Tema 23. Biosntesis de lpidos. Sntesis de cidos grasos; topologa.

Reacciones de la
sntesis de cidos grasos, complejo de la cido graso sintasa. Sistema de lanzadera del
citrato. Analoga y diferencias entre la oxidacin y la sntesis de cidos grasos de
cadena saturada. Sntesis de cidos grasos de cadena larga. Sntesis de cidos grasos de
cadena no saturada. Regulacin de la sntesis de cidos grasos. Biosntesis de
triacilgliceroles. Regulacin. Biosntesis de fosfolpidos de membrana: vas procariticas
y eucariticas; Interrelacin de las vas de sntesis de fosfolpidos. Sntesis de
plasmalgenos y glicerofosfolpidos. Metabolismo de icosanoides.

Jos C Rodrguez Rey

Departamento de Biologa Molecular

La carboxilacin de Acetil-CoA proporciona un precursor para la sntesis de cidos

grasos

Acetil CoA

Biotina

Biotin
carboxilasa

MALONIL CoA

Transcarboxilasa

Lys
PPB

PPB- Protena portadora de Biotina

De Nelson et al. Principles of

Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La Acetil CoA carboxilasa de mamferos es una protena con tres actividades

Biotina
carboxilasa
Biotina

PPB

transcarboxilasa

Acetil CoA

MALONIL CoA
De Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La condensacin de malonil CoA y acetil CoA est catalizada por la -cetoacilACP sintasa

Malonilo
Grupo acetilo
inicial

Sintasa de cidos
grasos

Condensacin

cetoacil-ACP

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Los cetoacilos formados se reducen en un proceso catalizado por la cetoacilACP reductasa

cetoacil-ACP

Reduccin

hidroxiacil- ACP

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La deshidratacin de los hidroxiacilos est catalizada por la hidroxiacil-ACP

deshidratasa

hidroxiacil- ACP

Deshidratacin

Enoil- ACP

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La reduccin catalizada por la Enoil- ACP reductasa es el ltimo paso del

ciclo

Enoil- ACP

Reduccin
Cadena saturada con 2
nuevos carbonos

Butiril -ACP

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En posteriores ciclos se van aadiendo grupos de dos tomos de carbono

hasta llegar al palmitato, punto final de la sntesis.

1er ciclo
Sintasa de
cidos grasos

2 ciclo
3er ciclo

4 ciclos

Palmitato
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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Estructura de la Sintasa de cidos grasos de E. Coli

Protena portadora de acilos

- cetoacil-ACP sintasa

Acetil CoA-ACP
transacetilasa

Enoil ACP reductasa

Malonil CoA-ACP
transferasa

- cetoacil-ACP
reductasa

- hidroxiacil-ACP
deshidratasa
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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La - cetoacil- ACP sintasa une un resto de acetil- CoA a travs de un resto de Cistena

Acetil CoA

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La Malonil CoA -ACP transferasa activa al malonilo por unin al grupo SH de

la Fosfopantetena

Cadena lateral
(Ser)

acido
pantotnico

4-fosfopantetena

Malonil CoA

Sitio de unin
del malonilo

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Reaccin de condensacin
Malonil CoA

1. Condensacin

- cetobutiril-ACP

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Reduccin del grupo ceto

- cetobutiril-ACP

Reduccin del
grupo ceto
- hidroxibutiril-ACP
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Deshidratacin

Trans 2- butenoil-ACP

deshidratacin
- hidroxibutiril-ACP

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Hidrogenacin del doble enlace

Butiril-ACP

Saturacin del doble enlace

Trans 2- butenoil-ACP

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Translocacin del cido graso a la cistena de la sintasa

Butiril-ACP
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La estructura de la sintasa se ha conservado a lo largo de la evolucin

BACTERIAS, PLANTAS
7 polipptidos diferentes

LEVADURAS
7 actividades
2 polipptidos

VERTEBRADOS
Una protena (240.000)
Con las 7 actividades

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Origen del NADPH utilizado en la sntesis de cidos grasos

Enzima mlico

G6PDH

6-fosfogluconato DH

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El acetil CoA abandona la mitocondria en forma de citrato

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Regulacin de la sintasa de cidos grasos

Insulina
Insulina

Las molculas de
enzima activo se
asocian en
filamentos

Glucagn
Adrenalina

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Comparacin entre la sntesis y la degradacin de cidos grasos

SINTESIS
Proceso activo

despus de las comidas

estado de buena alimentacin

DEGRADACION
ayuno y ejercicio

Principales tejidos

hgado y tejido adiposo

hgado y msculo

Compartimento

Citosol

Mitocondria

Donador de C/producto

malonil CoA(Acetil CoA)

Oxidante/reductor

NADPH

Control alostrico

Citrato y palmitil CoA

Control hormonal

AcetilCoA carboxilasa
(Insulina/Glucagn)

Producto

Acetil CoA
NAD y FAD
Malonil CoA
A nivel de la lipasa
(Insulina/Glucagn/adrenalina)

Palmitato

Acetil CoA

El palmitato es el precursor de los otros cidos grasos

ER

ER

Acidos grasos
esenciales

ER
ER

ER
Citoplasma
ER
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Reacciones de elongacin de cidos grasos

1. Acido graso elongasa del RE

1. Utiliza malonil CoA
2. Las cadenas estn unidas a CoA en vez de a ACP
3. Las actividaddes enzimticas estn localizadas en protenas diferentes.
2. Elongacin en el citoplasma
1. Los sustratos son los cidos grasos de 10 atomos de carbono y los
insaturados.
2. En el cerebro los sustratos son los cidos grasos de cadena muy larga,
que se utilizan en la sntesis de esfingolpidos. Esta actividad aumenta
mucho durante la mielinizacin.
3. Elongacin mitocondrial
1. Es el proceso inverso de la -oxidacin
2. El donador es el acetil CoA

La desaturacin de cidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una

oxidasa de funcin mixta

Acil graso-CoA
saturado

Acil graso CoA

desaturasa

Acil graso-CoA
monoinsaturado

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ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS

Lpidos de membrana (polares)

Lpidos de
almacenamiento
(neutros)

Fosfolpidos

Glicerofosfolpidos

Triacilgliceroles

Esfingolpidos

Esfingolpidos

Acido graso

PO4 Alcohol

Acido graso

Acido graso

PO4 Colina

Esfingosina

Acido graso

Esfingosina

Acido graso
Glicerol

Glicerol

Acido graso

Glucolpidos

Acido graso

Mono/oligosacrido

EL GLICEROL- 3- FOSFATO ES UNO DE LOS PRECURSORES DE LOS

TRIACIL-GLICEROLES y GLICEROFOSFOLIPIDOS

GLUCOSA

GLICEROL

DHAP

GLICEROL 3 P
DH

GLICEROL
QUINASA
(no en tejido adiposo)
GLICEROL 3 FOSFATO

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La Glicerognesis es una versin abreviada de la gluconeognesis que tiene lugar en

el tejido adiposo

G3P
G3P DH
DHAP

PEP
PEP
Carboxiquinasa
OAA
Piruvato
Carboxilasa
PIRUVATO

PEP

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Para la sntesis de triacil- gliceroles los cidos grasos se unen al glicerolfosfato para formar cido fosfatdico

L-Glicerol-3- fosfato

Acil transferasa

Acil transferasa

ACIDO FOSFATIDICO

Acil-CoA
sintasa

Acil-CoA
sintasa

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El cido fosfatdico es un precursor de TAGs y glicerofosfolpidos

ACIDO FOSFATIDICO

Acido fosfatdico
fosfatasa

Unin del grupo de cabeza

(etanolamina, colina, serina)

DIACILGLICEROL

Grupo de Cabeza

Acil transferasa

GLICEROFOSFOLIPIDO

TRIACILGLICEROL

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La Insulina es el principal regulador de la sntesis de Triacilgliceroles

Carbohidratos de la dieta

Protenas de la dieta

GLUCOSA

AMINOACIDOS

INSULINA
ACETIL CoA

ACIDOS GRASOS

TRIACILGLICEROLES
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CICLO DEL TRIACIL GLICEROL

GLICEROL
LPL
GLICEROL
TAG
100
TAG

ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P

75
ACIDO GRASO
GLICEROL-3- P

TEJIDO
ADIPOSO

HIGADO

SANGRE

Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresin del gen
de la PEPCK
SANGRE

TEJIDO
ADIPOSO
LPL

HIGADO

GLICEROL

GLICEROL
TAG

ACIDO GRASO

TAG

GLICEROL-3- P
ACIDO GRASO
TEJIDOS

GLICEROL-3- P
PEPCK

PEPCK
PIRUVATO

PIRUVATO
Gen de
PEPCK

Glucocorticoides

ESTRUCTURA DE LAS PRINCIPALES TIAZOLIDINODIONAS

PIOGLITAZONA

ROSIGLITAZONA

TROGLITAZONA

Las Tiazolidinodionas regulan la glicerognesis en el tejido adiposo

SANGRE

TEJIDO
ADIPOSO
LPL

HIGADO

GLICEROL

GLICEROL
TAG

ACIDO GRASO

TAG

GLICEROL-3- P
ACIDO GRASO
TEJIDOS

GLICEROL-3- P

PEPCK

PEPCK

+
PIRUVATO

PIRUVATO
Gen de
PEPCK

TIAZOLIDINODIONAS

Dos posibles estrategias para la sntesis de glicerofosfolpidos

1. DAG activado
con CDP

2. Grupo de cabeza activado

con CDP

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Sntesis de CDP- diacilglicerol a partir de cido fosfatdico

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El CDP-Diacilglicerol es el precursor del fosfatidil-inositol y las cardiolipinas

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

ESFINGOLIPIDOS MAS COMUNES

Ceramida

Ceramida

Ceramida

ESFINGOMIELINA (el nico esfingolpido con fosfato)

Fosfocolina

GLUCOCEREBROSIDO (neutro)

Glucosa

Sulftido

Galactosa

Esfingolpidos
cidos

OSO3H

Ceramida

Glucosa

GANGLIOSIDO

Galactosa
NANA

ESFINGOLIPIDOSIS

Devlin. Bioqumica. 4Ed. Ed Revert

Sntesis de novo de cido araquidnico

Linoleil-CoA (18:2 9,12)

6 desaturasa
-Linolenil-CoA (18:3 6,9,12)
Malonil CoA

Di-homo--Linolenil-CoA (20:3 8,11,14)

5 desaturasa
Araquinodil-CoA (20:4 5,8,11,14)

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

NOMENCLATURA DE FOSFOLIPASAS

Fosfolipasa A1

Fosfolipasa A2

Fosfolipasa C

Fosfolipasa D

LOS FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA SON LA PRINCIPAL RESERVA DE ACIDO

ARAQUIDONICO
Estmulo (citoquinas, histamina)
Membrana celular
PIP2

Fosfatidil colina

Fosfolipasa A2

Acido araquidnico

Fosfolipasa C

1,2 DAG
MAG

Lipocortinas
Macrocortinas
Acido araquidnico

Corticoides

Acido araquidnico

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.1

PGE2
Indica la serie a la que pertenece
Indica el tipo de anillo

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.2

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.3

Serie 1

Serie 2

Serie 3

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

PG Sintasa

Enzimas especficas de tejidos

PGI2 (Prostaciclina)
Endotelio vascular
Vasodilatacin
Inhibe agregacin plaquetaria

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

Tromboxano (TXA2)
Plaquetas
Estimula agregacin plaquetaria
Produce vasoconstriccin

VIA DE LA LIPOXIGENASA

Acido 5-hidroperxido-Icosatetraenoico

Acido 5-hidroxi-icosatetraenoico

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

5-HPETE como precursor de LEUCOTRIENOS

Leucotrieno A4
Nmero de dobles enlaces

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES

Va P450
Epxidos
(HETE, di HETE)

Va Lipoxigenasa
Va Ciclooxigenasa

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS

COX

Aspirina
Acetil-saliclico

COX acetilada
(inactiva)

Salicilato

COX 1

Membrana
ER

IBUPROFENO
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