Pharmacie Clinique Appliquée A La Sécurisation Du Circuit Des Anticancéreux Injectés Par Voie Intrathécale Au Sein D'un Centre Régional de Lutte Contre Le Cancer

Universit de Lille 2
Anne Universitaire 2010/2011
Facult des Sciences Pharmaceutiques

et Biologiques de Lille
MEMOIRE
POUR LE DIPLOME D'ETUDES SPECIALISEES
DE PHARMACIE HOSPITALIERE ET DES COLLECTIVITES
Soutenu publiquement le 22 juin 2011

Par M. Guillaume Marliot
Conformment aux dispositions du Dcret du 10 septembre 1990

tient lieu de
THESE EN VUE DU DIPLOME DETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
_____________________________
PHARMACIE CLINIQUE APPLIQUE A LA SCURISATION

DU CIRCUIT DES ANTICANCREUX INJECTS
PAR VOIE INTRATHCALE AU SEIN
DUN CENTRE RGIONAL DE LUTTE CONTRE LE CANCER
_____________________________
Membres du jury
Prsident :
Monsieur le Professeur Luc DUBREUIL
Assesseur(s) :
Monsieur le Professeur Jean-Louis CAZIN

Monsieur le Docteur Bernard LECLERCQ
Madame le Docteur milie LE RHUN
Madame le Docteur Pascale GUILLAIN

MEMOIRE
POUR LE DIPLOME D'ETUDES SPECIALISEES
DE PHARMACIE HOSPITALIERE ET DES COLLECTIVITES
Soutenu publiquement le 22 juin 2011

Par M. Guillaume Marliot
Conformment aux dispositions du Dcret du 10 septembre 1990

tient lieu de
THESE EN VUE DU DIPLOME DETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
_____________________________
PHARMACIE CLINIQUE APPLIQUE A LA SCURISATION

DU CIRCUIT DES ANTICANCREUX INJECTS
PAR VOIE INTRATHCALE AU SEIN
DUN CENTRE RGIONAL DE LUTTE CONTRE LE CANCER
_____________________________
Membres du jury
Prsident :
Assesseur(s) :


3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX
( 03.20.96.40.40 - : 03.20.96.43.64
http://pharmacie.univ-lille2.fr
Universit Lille 2 Droit et Sant

Prsident :
Vice- prsidents :
Professeur Christian SERGHERAERT

Professeur Vronique DEMARS
Professeur Marie-Hlne FOSSE-GOMEZ
Professeur Rgis MATRAN
Professeur Salem KACET
Professeur Paul FRIMAT
Professeur Xavier VANDENDRIESSCHE
Professeur Patrick PELAYO
Madame Claire DAVAL
Madame Irne LAUTIER
Monsieur Larbi AIT-HENNANI
Monsieur Rmy PAMART
Monsieur Pierre-Marie ROBERT
Secrtaire gnral :
Facult des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques

Doyen :
Vice-Doyen, 1er assesseur :
Assesseurs :
Chef des services administratifs :
Professeur Luc DUBREUIL

Professeur Damien CUNY
Mme Nadine ROGER
Professeur Philippe CHAVATTE
Monsieur Andr GENY
Liste des Professeurs des Universits :

Civ.
M.
Mme
M.
M.
M.
Mme
M.
M.
M.
M.
Mlle
M.
Mme
M.
M.
Mlle
M.
M.
Mme
M.
M.
Mme
M.
NOM
ALIOUAT
AZAROUAL
BAILLEUL
BERTHELOT
BROUSSEAU
CAPRON
CAZIN
CHAVATTE
COURTECUISSE
CUNY
DELBAERE
DEPREZ
DEPREZ
DUPONT
DURIEZ
GAYOT
GESQUIERE
GOOSSENS
GRAS
IMBENOTTE
LEMDANI
LESTAVEL
LUC
Prnom
El Moukhtar
Nathalie
Franois
Pascal
Thierry
Monique
Jean-Louis
Philippe
Rgis
Damien
Stphanie
Benot
Rebecca
Frdric
Patrick
Anne
Jean-Claude
Jean Franois
Hlne
Michel
Mohamed
Sophie
Gerald
Laboratoire
Parasitologie
Physique
Pharmacognosie
Chimie Thrapeutique 1
Biochimie
Immunologie
Pharmacologie Pharmacie clinique
Chimie Thrapeutique
Sciences vgtales et fongiques
Physique
Chimie Gnrale
Chimie Gnrale
Physiologie
Pharmacotechnie Industrielle
Chimie Organique
Chimie Analytique
Toxicologie
Biomathmatiques
Biologie Cellulaire
Physiologie
Anne 2010 2011 (mise jour 26 mai 2011)
Mme
Mme
Mme
Mme
Mlle
Mme
M.
M.
M
M.
M.
MELNYK
MUHR TAILLEUX
PAUMELLE-LESTRELIN
PERROY MAILLOLS
ROMOND
SAHPAZ
SIEPMANN
STAELS
TARTAR
VACCHER
VION
Patricia
Anne
Rjane
Anne Catherine
Marie Bndicte
Sevser
Juergen
Bart
Andr
Claude
Daniel
Chimie Gnrale
Biochimie
Biologie Cellulaire
Droit et dontologie pharmaceutique
Bactriologie
Pharmacognosie
Biologie Cellulaire
Chimie Organique
Chimie Analytique
Liste des Professeurs des Universits - Praticiens Hospitaliers

Civ.
M
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
NOM
BRUNET
DINE
DUBREUIL
DUTHILLEUL
GAMOT
GRESSIER
LHERMITTE
LUYCKX
ODOU
Prnom
Claude
Thierry
Luc
Patrick
Andr
Bernard
Michel
Michel
Pascal
Laboratoire
Pharmacologie
Pharmacie clinique
Bactriologie et Virologie Cliniques
Hmatologie
Chimie Analytique
Pharmacologie
Toxicologie
Pharmacie clinique
Pharmacie Galnique
M.
M.
DEPREUX
BONTE
Patrick
Jean-Paul
Chimie Organique (ICPAL)

Chimie Analytique et (ICPAL)
Liste des Maitres de Confrences

Civ.
Mme
Mme
Mme
Mme
Mme
M.
Mme
M.
M.
M.
M.
M.
M.
Mme
M.
M.
Mme
Mlle
Mlle
M
M.
Mlle
M.
Mme
Mlle
Melle
M.
NOM
AGOURIDAS
ALIOUAT
AUMERCIER
BANTUBUNGI
BARTHELEMY
BEGHYN
BEHRA
BERTHET
BERTIN
BLANCHEMAIN
BOCHU
BOUTILLON
BRIAND
CACHERA
CARATO
CARNOY
CARON
CHAB
CHARTON
CHEVALIER
COCHELARD
DANEL
DE FOUCAULT
DEMANCHE
DEMARQUILLY
DUMONT
FARCE
Prnom
Laurence
Ccile Marie
Pierrette
Kadiombo
Christine
Terence
Josette
Jrme
Benjamin
Nicolas
Christophe
Christophe
Olivier
Claude
Pascal
Christophe
Sandrine
Magali
Julie
Dany
Dominique
Ccile
Bruno
Christine
Catherine
Julie
Amaury
Laboratoire
Chimie Gnrale
Parasitologie
Biochimie
Biologie cellulaire
Pharmacie Galnique
Bactriologie
Physique
Immunologie
Pharmacotechnie industrielle
Physique
Chimie Organique
Biochimie
Biochimie
Immunologie
Biologie cellulaire
Parasitologie
Chimie Organique
Toxicologie
Biomathmatiques
Chimie Analytique
Parasitologie
Biomathmatiques
Biologie cellulaire
Mlle
Mlle
Mme
Melle
M.
M.
Mme
Mme
Mme
Mme
Mme
M.
M.
M.
M.
Mlle
M.
Mme
Mme
Mme
M.
Melle
Mme
Mme
M.
M.
Mme
M.
Mme
M.
M.
Mme
Mlle
M.
Mme
Mme
Mme
M.
M.
FLAMENT
FLIPO
FOULON
GARAT
GELEZ
GERVOIS
GOFFARD
GRAVE
GROSS
HANNOTHIAUX
HELLEBOID
HENNEBELLE
HERMANN
KAMBIA
KARROUT
LALLOYER
LEBEGUE
LIPKA
LORIN-LECOEUR
MARTIN
MOREAU
MUSCHERT
NEUT
PINON
PIVA
POMMERY
POMMERY
RAVAUX
ROGER
ROUMY
SERGHERAERT
SIEPMANN
SINGER
TAGZIRT
THUILLIER
VANHOUTTE
VITSE
WILLAND
YOUS
Marie-Pierre
Marion
Catherine
Anne
Philippe
Philippe
Anne
Batrice
Barbara
Marie-Hlne
Audrey
Thierry
Emmanuel
Kpakpaga Nicolas
Youness
Fanny
Nicolas
Emmanuelle
Marie
Franoise
Pierre Arthur
Susanne
Christel
Claire
Frank
Jean
Nicole
Pierre
Nadine
Vincent
Eric
Florence
Elisabeth
Madjid
Pascale
Genevive
Annie
Nicolas
Sad
Chimie Organique
Chimie Analytique
Toxicologie
Biomathmatiques
Biochimie
Virologie
Toxicologie
Biochimie
Toxicologie
Physiologie
Pharmacognosie
Immunologie
Pharmacologie
Biochimie
Chimie thrapeutique 1
Chimie Analytique
Chimie Analytique
Physiologie
Pharmacotechnie industrielle
Bactriologie
Biomathmatiques
Pharmacie Galnique
Toxicologie
Toxicologie
Biomathmatiques
Immunologie
Pharmacognosie
Bactriologie
Hmatologie
Hmatologie
Biochimie
Parasitologie
Chimie organique
M.
Mme
M.
FURMAN
GOOSSENS
MILLET
Christophe
Laurence
Rgis
Pharmacobiochimie (ICPAL)
Chimie Organique (ICPAL)
Chimie Thrapeutique (ICPAL)
Liste des Maitres de Confrences - Praticiens Hospitaliers

Civ.
Mme
M.
Mme
NOM
BALDUYCK
DECAUDIN
ODOU
Prnom
Malika
Bertrand
Marie Franoise
Laboratoire
Biochimie
Pharmacie Clinique
Bactriologie
Professeurs Agrgs
Civ.
Mme
M.
NOM
MAYES
MORGENROTH
Prnom
Martine
Thomas
Laboratoire
Anglais
Professeurs Certifis
Civ.
M.
Mlle
M.
NOM
HUGES
FAUQUANT
OSTYN
Prnom
Dominique
Soline
Gal
Laboratoire
Anglais
Anglais
Anglais
Professeurs Associ - mi-temps

Civ.
M.
NOM
ABADIE
Prnom
Eric
Laboratoire
Matres de Confrences ASSOCIES - mi-temps

Civ.
Mme
M.
NOM
BERTOUX
CAZALET
Prnom
Elisabeth
Jean Bernard
M.
CREN
Yves
M.
FIEVET
Pierre
M.
M.
FRIMAT
WATRELOS
Bruno
Michel
M.
ZANETTI
Sbastien
Laboratoire
Pharmacie Clinique
Pharmacie Clinique
Biomathmatiques
Information Mdicale
Biomathmatiques
Information Mdicale
Pharmacie Clinique
Biomathmatiques Pharmacie virtuelle
AHU
Civ.
M.
M.
NOM
LANNOY
SIMON
Prnom
Damien
Nicolas
Laboratoire
Pharmacie Galnique
Pharmacie Galnique

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX
Tel. : 03.20.96.40.40 - Tlcopie : 03.20.96.43.64
http://pharmacie.univ-lille2.fr
LUniversit nentend donner aucune approbation aux opinions mises

dans les thses ; celles-ci sont propres leurs auteurs.
A mon jury,
Monsieur le Professeur Luc Dubreuil,

Professeur de Microbiologie lUniversit de Lille II
Doyen de la Facult de Pharmacie de Lille
Praticien Hospitalier Service des Maladies infectieuses et du voyageur, Hpital Dron,
Tourcoing
Profesor Illustre Visitante de luniversit Inca Garcilaso de la Vega, Lima, Prou
Profesor Honorario de la Universidad Catlica Santa Maria, Arequipa, Prou
Secrtaire du Comit de lantibiogramme de la Socit Franaise de Microbiologie
Expert lAFSSAPS et Membre de la commission dautorisation de mise sur le march des
medicaments anti-infectieux
Chevalier des Palmes acadmiques
Je vous remercie de me faire lhonneur de prsider le jury de cette thse.

Veuillez trouver ici lexpression de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Jean-Louis Cazin,

Conseiller de thse
Professeur de Pharmacologie et Pharmacie Clinique la Facult de Pharmacie de Lille
Docteur de Troisime Cycle en Gnie Biologique et Mdical
Docteur s Sciences Pharmaceutiques
Chef du Dpartement de Pharmacie Clinique du Centre Oscar Lambret
(Centre de Lutte Contre le Cancer de la Rgion Nord-Pas-de-Calais)
Je vous remercie de la confiance que vous avez su maccorder tout au long de mon
internat. Par ce travail, jespre faire honneur vos enseignements.
Soyez assur de ma respectueuse gratitude.
Monsieur le Docteur Bernard Leclercq,

Directeur Gnral du Centre de Lutte Contre le Cancer OSCAR LAMBRET
Je suis trs sensible lhonneur que vous me faites en acceptant de juger ce travail.
Veuillez trouver ici lexpression de mon profond respect.
Madame le Docteur Emilie Le Rhun,

Praticien Hospitalier au CHRU de Lille
Tu tes trs vite implique dans mon travail. Tes remarques et explications ont enrichi
cette rflexion. Permets-moi de texprimer tous mes vifs remerciements.
Madame le Docteur Pascale Guillain,

Praticien Hospitalier
Pharmacien Chef du Service de Pharmacie du Centre Hospitalier de Douai
Prsident de la Commission Mdicale dtablissement
Jai pu acqurir normment de connaissances lors de mon stage dans votre

service. Je vous remercie de la confiance que vous mavez tmoigne.
Je remercie
Le Professeur Jacques Bonneterre
Chef du Dpartement de Snologie du Centre Oscar Lambret
Pour sa collaboration avec le Dpartement de Pharmacie Clinique.
Je remercie trs sincrement

Le Docteur Patricia Gosselin,
Docteur de Troisime Cycle en Pharmacologie
Docteur s Sciences Pharmaceutiques
Habilitation Diriger les Recherches
Pharmacien grant du Centre Oscar Lambret
Pour mon intgration dans lquipe pharmaceutique

ainsi que pour son soutien et ses conseils aviss tout au long de mes stages.
Je remercie
Toute lquipe du Dpartement de Pharmacie Clinique
du Centre Oscar Lambret
Pour son accueil chaleureux et sa collaboration lors de mes stages au Centre.
Je remercie
Madame Jeannine Hapka
Pour son aide prcieuse lors de mes recherches bibliographiques.
Je remercie
Monsieur Peter Gilbar
Monsieur Patrick Nisse
Monsieur Douglas Noble
Madame Lisa Schulmeister
Monsieur Gilles Tournel
Pour leur aide et la confiance quils mont accorde lors de mes recherches
bibliographiques.
9
Je remercie galement
Charline
Qui a su mpauler au quotidien tout au long de mon travail. Dici peu, les rles
sinverseront et jespre pouvoir lui rendre tout ce quelle ma apport.
Ma sur Cline
A qui je ddie mon travail.
Toute ma famille
Qui a toujours t mes cts et qui a su mpauler dans les moments les plus durs.
Ilyes
Collgue et surtout ami avec qui jai pu partager de nombreux semestres.
Je le remercie pour son aide prcieuse.
Sbastien et Elodie
Loin des yeux mais prs du cur. Je sais pouvoir compter sur eux en toutes
situations. Je souhaite tre toujours l pour eux.
Jean
Avec qui jai pass de nombreuses heures musicales et avec qui jespre en passer
encore de nombreuses.
Ccile, Marion, Nomie
Co-internes, amies et futures collgues, cest le dbut dune grande aventure.
Enfin tous mes amis que je ne citerai pas,

mais qui sauront se reconnatre sans difficult.
10
Ce travail a donn lieu la publication :

-
dune communication affiche en 2008 dans le cadre du DES de Pharmacie

Hospitalire, rcompense par le Prix de la Formation Pharmaceutique
Continue :
Marliot G, Queruau-Lamerie T. Recommandations destines prvenir les risques

derreur dadministration intrathcale de vinca-alcalode.
-
dune communication affiche en 2010 lors du Congrs de lInternational

Society of Oncology Pharmacy Practitionners :
Marliot G, Sakji I, Cazin J.L. Cancer Drugs and intrathecal administration Analysis
of the international recommendations.
-
dune communication affiche en 2011 lors du Congrs de lAssociation des

Neuro-Oncologues dExpression Franaise :
Roussel M, Coppens C, Marchal N, Francisco S, Marliot G, Cazin J.L, Le Rhun E.

Prvention des risques lis la ralisation dune chimiothrapie par voie intrathcale.
-
dun article en 2010 dans le Journal of Oncology Pharmacy Practice :
Marliot G, Le Rhun E, Sakji I, Bonneterre J, Cazin JL. Securing the circuit of

intrathecally administered cancer drugs: example of a collective approach. J Oncol
Pharm Pract. 2010 Jun 4. [Epub ahead of print]
11
Index des figures

Figure 1 : Schma du rachis humain [Personnel] ..................................................... 24
Figure 2 : Coupe transversale des mninges [Personnel] ........................................ 24
Figure 3 : Circulation du LCR [Personnel] ................................................................ 26
Figure 4 : Image dun blocage du flux du LCR au niveau cortical [Personnel Dr. E. Le
Rhun] ........................................................................................................................ 30
Figure 5 : Injection intraventriculaire [Personnel Dr. E. Le Rhun] ............................. 31
Figure 6 : Injection lombaire [Personnel] .................................................................. 32
Figure 7 : Structure chimique de la cytarabine ......................................................... 35
Figure 8 : Flacon de Depocyte [Personnel] ............................................................. 35
Figure 9 : Structure chimique du mthotrexate ......................................................... 36
Figure 10 : Flacon de Mthotrexate dos 25 mg/mL [Personnel] .......................... 37
Figure 11 : Structure chimique du thiotpa ............................................................... 38
Figure 12 : Flacon de thiotpa [Personnel] ............................................................... 38
Figure 13 : Les EFfets Indsirables des mdicaments - EFI [33] ............................. 41
Figure 14 : Les Erreurs Mdicamenteuses - EM [33] ............................................... 42
Figure 15 : Les Evnements Indsirables Mdicamenteux - EIM [33] ...................... 42
Figure 16 : Modle du Swiss cheese ou Gruyre [Personnel] .................................. 45
Figure 17 : Nombre de cas d'injections accidentelles de vinca-alcalodes par voie
intrathcale par pays [Personnel] ............................................................................. 48
Figure 18 : Structure chimique de la vincristine ........................................................ 49
Figure 19 : Structure chimique de la vinorelbine ....................................................... 50
Figure 20 : Structure chimique de la vinblastine ....................................................... 50
Figure 21 : Structure chimique de la vindsine ......................................................... 51
Figure 22 : Structure chimique de la vinflunine ......................................................... 52
Figure 23 : Frquence des signes cliniques dcrits [Personnel] ............................... 53
Figure 24 : Dlai d'apparition des premiers signes cliniques en fonction de la dose
administre de vincristine en l'absence de prise en charge aprs dcouverte de
laccident [Personnel] ............................................................................................... 54
Figure 25 : Dlai d'apparition des premiers signes cliniques en fonction de la dose
administre de vincristine en cas de prise en charge aprs dcouverte de laccident
[Personnel] ............................................................................................................... 54
Figure 26 : Embouts luer mle et luer-lock mle [Personnel] ................................... 58
12
Figure 27 : Evolutions des injections accidentelles intrathcales et des

recommandations [Personnel] .................................................................................. 61
Figure 28 : Nombre de recommandations relatives la prescription par pays
[Personnel] ............................................................................................................... 62
Figure 29 : Nombre de recommandations relatives la dispensation par pays
[Personnel] ............................................................................................................... 65
Figure 30 : Nombre de recommandations relatives ladministration par pays
[Personnel] ............................................................................................................... 71
Figure 31 : Etiquetage des casiers de stockage des diffrentes spcialits de
mthotrexate en isolateur [Personnel] ...................................................................... 77
Figure 32 : Etiquetage des prparations intrathcales [Personnel] .......................... 79
Figure 33 : Conteneur spcifique de transport des chimiothrapies intrathcales
[Personnel] ............................................................................................................... 80
Figure 34 : Rpartition des prparations de vinca-alcalodes chez les patients adultes
(a) et pdiatriques (b) [Personnel] ............................................................................ 81
Figure 35 : Etiquetage du dispositif d'administration [Personnel] ............................. 81
Figure 36 : Etiquetage du premier emballage [Personnel] ........................................ 82
Figure 37 : Prparation de vinca-alcalode en pdiatrie [Personnel] ........................ 84
Figure 38 : Prparation de vincristine et vinblastine en pdiatrie [Personnel] .......... 85
Figure 39 : Prparation intraveineuse pdiatrique de vinca-alcalode ( gauche) et
prparation intrathcale ( droite) [Personnel].......................................................... 85
13
Index des tableaux

Tableau 1 : Composition normale du LCR et du plasma [2] ..................................... 25
Tableau 2 : Ratio de concentration LCR/Plasma aprs administration intraveineuse
ou orale de diffrents mdicaments [5] ..................................................................... 27
Tableau 3 : Mdiane de survie selon la localisation de la tumeur primitive .............. 30
Tableau 4 : Survie sans progression aprs injection de chimiothrapie par voie
lombaire ou ventriculaire [24].................................................................................... 33
Tableau 5 : Cas d'injections accidentelles de vinca-alcalodes par voie intrathcale
[Personnel] ............................................................................................................... 47
Tableau 6 : Synthse des recommandations relatives la dilution des vincaalcalodes [Personnel] .............................................................................................. 68
Tableau 7 : Stabilit des prparations intrathcales au COL [Personnel] ................. 79
Tableau 8 : Prparation des vinca-alcalodes au COL avant novembre 2009
[Personnel] ............................................................................................................... 82
Tableau 9 : Prparation des vinca-alcalodes au COL partir de novembre 2009
[Personnel] ............................................................................................................... 83
Tableau 10 : Prparation des vinca-alcalodes au COL partir de mars 2011
[Personnel] ............................................................................................................... 84
14
Index des annexes

Annexe 1 : Liste des mdicaments ayant une AMM par voie intrathcale (Base de
donnes Thriaque, consulte le 31 janvier 2011) ................................................... 90
Annexe 2 : Cas d'injections accidentelles de vinca-alcalodes par voie intrathcale 91
Annexe 3 : Recommandations relatives la scurisation de la prescription ............ 92
Annexe 4 : Recommandations relatives la scurisation de la dispensation ........... 93
Annexe 5 : Recommandations relatives la scurisation de ladministration ........... 94
Annexe 6 : Fiche dinformation cytarabine liposomale destination des patients
[PROJET] ................................................................................................................. 95
Annexe 7 : Fiche dinformation mthotrexate destination des patients [PROJET] . 96
Annexe 8 : Fiche dinformation thiotpa destination des patients [PROJET] ......... 97
Annexe 9 : Liste des anticancreux pouvant tre administrs par voie intrathcale au
COL .......................................................................................................................... 98
15
Abrviations
AFFSAPS
Agence Franaise de Scurit SAnitaire des Produits de Sant
ANAES
Agence Nationale de lAccrditation et de lEvaluation en Sant
ANOCEF
Association des Neuro-OnCologues dExpression Franaise
ASCO
American Society of Clinical Oncology
ASHP
American Society of Health-system Pharmacists
BHC
Barrire Hmato-Crbrale
BHE
Barrire Hmato-Encphalique
BHM
Barrire Hmato-Mninge
BPP
Bonnes Pratiques de Prparation
COL
Centre Oscar Lambret
COMEDIMS
COmmission du MEdicament et des DIspositifs Mdicaux Striles
CPO
Centrale de Pharmacotechnie Oncologique
CRLCC
Centre Rgional de Lutte Contre le Cancer
DCI
DREES
Dnomination Commune Internationale

Direction de la Recherche, des Etudes, de lEvaluation et des Statistiques
EFI
EFfets Indsirables des mdicaments
EIG
Evnement Indsirable Grave
EIM
Evnement Indsirable Mdicamenteux
EM
Erreur Mdicamenteuse
ESPIC
FFCLCC
Etablissement de Sant Priv dIntrt Collectif

Fdration Franaise des Centres de Lutte Contre le Cancer
HAS
Haute Autorit de Sant
IDE
Infirmier Diplm dEtat
IPP
Identifiant Permanent du Patient
LCR
Liquide Cphalo-Rachidien
NPSA
National Patient Safety Agency
OMS
Organisation Mondiale de la Sant
ONS
Oncology Nursing Society
PUI
Pharmacie Usage Intrieur
REEM
Rseau Epidmiologique de lErreur Mdicamenteuse
SFPC
Socit Franaise de Pharmacie Clinique
SNC
Systme Nerveux Central
16
Table des matires

I.
Introduction .................................................................................... 19
II.
Injections intrathcales .................................................................. 22

II.1.
Historique ................................................................................................ 23
II.2.
Rappels anatomiques .............................................................................. 23
II.3.
Principe des injections intrathcales ........................................................ 27
II.4.
Injections intrathcales danticancreux .................................................. 28
II.4.1.
Indication ........................................................................................... 28
II.4.1.1. Physiopathologie .......................................................................... 28

II.4.1.2. Signes cliniques ............................................................................ 29
II.4.1.3. Diagnostic ..................................................................................... 29
II.4.1.4. Pronostic ....................................................................................... 30
II.4.2.
Objectif des injections intrathcales danticancreux ........................ 31
II.4.3.
Techniques dinjection ....................................................................... 31
II.4.3.1. Comparaison des diffrentes techniques ...................................... 32

II.4.3.2. Limites des injections intrathcales .............................................. 33
II.5.
Injections intrathcales danticancreux au Centre Oscar Lambret ......... 34
II.5.1.
Le Centre Oscar Lambret .................................................................. 34
II.5.2.
Protocoles anticancreux .................................................................. 34
II.5.2.1. Cytarabine liposomale .................................................................. 35

II.5.2.2. Mthotrexate ................................................................................. 36
II.5.2.3. Thiotpa ........................................................................................ 38
III. Iatrognse et injections accidentelles par voie intrathcale .......... 40

III.1.
Iatrognse .............................................................................................. 41
III.1.1.
Dfinitions .......................................................................................... 41
III.1.2.
Management des erreurs mdicamenteuses ..................................... 43
III.1.2.1. Approche personnelle ................................................................... 43

III.1.2.2. Approche systmique ................................................................... 43
III.1.3.
Modle du Swiss Cheese ou Gruyre .................................. 44
III.1.3.1. Erreurs actives .............................................................................. 45

III.1.3.2. Erreurs latentes ............................................................................ 45
III.2.
Etude des erreurs mdicamenteuses lies aux injections accidentelles
danticancreux par voie intrathcale ................................................................... 47
III.2.1.
Les cas dclars ................................................................................ 47

17
III.2.2.
La famille des vinca-alcalodes .......................................................... 48
III.2.2.1. Vincristine ..................................................................................... 49

III.2.2.2. Vinorelbine .................................................................................... 50
III.2.2.3. Vinblastine .................................................................................... 50
III.2.2.4. Vindsine ...................................................................................... 51
III.2.2.5. Vinflunine ...................................................................................... 52
III.2.3.
Les injections intrathcales de vincristine .......................................... 52
III.2.3.1. Signes cliniques ............................................................................ 52

III.2.3.2. Physiopathologie de la myloencphalopathie ............................. 55
III.2.3.3. Prise en charge............................................................................. 56
III.2.4.
Causes .............................................................................................. 57
IV. Recommandations relatives la scurisation du circuit des

anticancreux injects par voie intrathcale .......................................... 60
IV.1.
Prescription .............................................................................................. 62
IV.2.
Dispensation ............................................................................................ 65
IV.2.1.
Analyse pharmaceutique ................................................................... 65
IV.2.2.
Prparation ........................................................................................ 66
IV.2.3.
Dlivrance au service ........................................................................ 70
IV.3.
Administration .......................................................................................... 70
V. Scurisation du circuit des anticancreux injects par voie

intrathcale au Centre Oscar Lambret .................................................. 73
V.1.
Prescription .............................................................................................. 74
V.2.
Dispensation ............................................................................................ 76
V.2.1. Scurisation commune aux chimiothrapies administres par voie

intrathcale et aux vinca-alcalodes ................................................................. 77
V.2.2. Scurisation spcifique aux chimiothrapies administres par voie
intrathcale....................................................................................................... 78
V.2.3. Scurisation spcifique aux vinca-alcalodes administrs par voie
intraveineuse .................................................................................................... 80
V.3.
Administration .......................................................................................... 86
VI. Conclusion ..................................................................................... 87

VII. Annexes ......................................................................................... 89
VIII. Bibliographie .................................................................................. 99
18
I. INTRODUCTION
19
Lesprance de vie augmentant, la survenue des cancers est devenue lune des
problmatiques majeures de Sant Publique ; en tmoignent les deux Plans Cancer
mis en uvre en France (2003-2007 et 2009-2013). De nouvelles thrapies
anticancreuses ont permis une augmentation globale de la survie des patients, mais
ont, en raison dune mauvaise diffusion au niveau de SNC, favoris une
augmentation des atteintes de celui-ci, dont les mningites tumorales par
propagation de cellules cancreuses au niveau mning. Ces atteintes, encore trop
souvent sous diagnostiques et sous traites, ncessitent cependant une prise en
charge optimale en raison de leur incidence croissante et de la svrit de leur
pronostic fonctionnel et vital. Actuellement, leur traitement implique, en raison du
passage mning insuffisant de nombreux anticancreux systmiques, lassociation
danticancreux (chimiothrapie et/ou agents cibls) administrs par voie systmique
et par voie intrathcale.
Alors que les injections intraveineuses sont une pratique ancienne et courante dans
le domaine mdical, les premires injections intrathcales danticancreux ne
remontent quau milieu du XXme sicle. Ces actes hautement risque, aussi bien
dun point de vue infectieux que iatrogne, ncessitent la plus grande des rigueurs.
Ces injections intrathcales danticancreux, indiques dans le traitement des
tumeurs hmatologiques et solides, sont en cours dvaluation dans la prise en
charge des gliomes.
Depuis
1968,
de
nombreux
cas
dinjections
intrathcales
accidentelles
danticancreux ont t rapportes travers le monde. Parmi les incidents les plus
rapports, des injections danticancreux destins une administration intraveineuse
stricte : la famille des vinca-alcalodes. La mortalit quasi inluctable induite par ces
incidents a pouss de nombreuses socits savantes et autorits de sant
internationales mettre des recommandations visant scuriser ce type de
pratiques.
Le Centre Oscar Lambret, Centre de Lutte Contre le Cancer de la Rgion Nord-Pasde-Calais, est un tablissement rfrent en matire de prise en charge du patient
cancreux. La PUI, prparant lensemble des 28.000 anticancreux injectables
annuels, sinscrit dans une volont de scurisation globale du circuit des
anticancreux au sein de ltablissement. Aprs larrive en 2007 dun neurooncologue au Centre, une rflexion relative la scurisation spcifique du circuit des
anticancreux injects par voie intrathcale fut initie.
20
Lobjectif de ce travail fut donc danalyser lensemble des recommandations

internationales traitant de ce sujet, dappliquer au COL les recommandations les plus
pertinentes et de dvelopper, de faon pluridisciplinaire, les outils garantissant le bon
usage des anticancreux injects par voie intrathcale.
21
II. INJECTIONS INTRATHCALES
22
II.1.
Historique
Jusquau XVIIIme sicle, le cur humain tait considr comme le sige de lesprit.
Ainsi, la douleur perue comme loppos du plaisir, manait tout naturellement de cet
endroit. Il fallut attendre le dbut du XIXme sicle afin de voir se dvelopper le
concept de transmission nerveuse sensitive. La premire description srieuse du
LCR fut tablie en 1825 [1]. Soixante dix ans plus tard, la ponction lombaire fut enfin
considre comme une technique mdicale valide. La mdecine et la connaissance
du systme nerveux central volurent alors nettement. En 1899, lintrt de
lanesthsie rachidienne fut dcouvert, avec les premires injections intrathcales de
cocane.
Il fallut cependant attendre 1940 pour voir la validation de la premire technique
pratique danesthsie rachidienne. Cette technique se dveloppa alors largement,
ainsi que le contrle de la douleur.
Puis, au milieu du XXme sicle, la voie intrathcale fut utilise afin damliorer la
diffusion au SNC des mdicaments ne passant pas suffisamment la BHE. En 1950,
on nota les premires injections dantibiotiques (Polymyxine B) pour lutter contre des
infections mninges. A la fin des annes 60, les premires injections de
chimiothrapies intrathcales furent pratiques pour combattre des atteintes
mninges noplasiques. Enfin, au dbut des annes 80, le baclofne par voie
intrathcale fut employ afin de lutter contre les spasticits svres [1].
II.2.
Rappels anatomiques
Le SNC comprend 2 segments :

-
lencphale, intracrnien, qui est compos du cerveau, du tronc crbral et du

cervelet
la moelle pinire qui est intrarachidienne.
Le rachis humain est compos de 4 grands segments (Figure 1) :

-
le rachis cervical, compos de 7 vertbres (C1 C7)
le rachis thoracique, compos de 12 vertbres (D1 D12)
le rachis lombaire, compos de 5 vertbres (L1 L5)
le segment sacro-coccygien, compos de 5 vertbres sacres et 4 vertbres

coccygiennes soudes.
23
Figure 1 : Schma du rachis humain [Personnel]
Au centre de la colonne vertbrale, se trouve le canal rachidien, occupant toute la

hauteur du rachis lexception du coccyx. Ce canal abrite la moelle pinire. Celle-ci
se termine, chez un adulte au niveau des vertbres L1/L2 et, chez un enfant, au
niveau des vertbres L3/L4. La moelle pinire est protge par les mninges,
divises en trois feuillets (Figure 2) :
-
la dure mre : lenveloppe la plus extrieure et la plus paisse
larachnode : lenveloppe la plus fragile
la pie mre : lenveloppe la plus interne, au contact de la moelle pinire.
Figure 2 : Coupe transversale des mninges [Personnel]
Lespace sous arachnodien correspond lespace situ entre larachnode et la pie

mre. Il contient 80 % du LCR. Les 20 % restant sont retrouvs dans lespace
24
ventriculaire. Dun volume moyen de 120 140 mL chez un adulte, le LCR est
produit 60 % par les plexus chorodes et 40 % par diffusion partir des espaces
extracellulaires du SNC. La production de LCR tant approximativement de 20 mL/h,
celui-ci est donc renouvel 3 4 fois par jour. La composition du LCR est diffrente
de celle du plasma. Son pH est de 7,35. Les taux de protines et de glucose sont
moindres que dans le plasma. En revanche, le taux de chlorures y est plus important
(Tableau 1).
LCR
Plasma
Sodium
141 mmol/L
141 mmol/L
Potassium
3 mmol/L
4,5 mmol/L
Calcium
1,15 mmol/L
1,5 mmol/L
Magnsium
1,12 mmol/L
0,8 mmol/L
Chlorures
120 mmol/L
105 mmol/L
Bicarbonates
23,6 mmol/L
24,9 mmol/L
Glucose
3,7 mmol/L
4,5 mmol/L
Protines
0,18 g/L
75 g/L
pH
7,35
7,42
Tableau 1 : Composition normale du LCR et du plasma [2]
Le LCR, circulant de manire passive sur 6 heures, est rsorb principalement par
les granulations de Pacchioni (Figure 3). La pression intracrnienne, lie au volume
de LCR, est de lordre de 10 mmHg chez un sujet en dcubitus [3].
Cest dans cet espace sous-arachnodien que sont pratiques les injections
intrathcales.
25
Figure 3 : Circulation du LCR [Personnel]
Le cerveau et le LCR sont protgs des variations ioniques et des neurotoxiques par
la BHE, elle-mme compose de la BHC (entre le sang et le cerveau) et la BHM
(entre le sang et les mninges). Ces barrires, composes de jonctions serres entre
cellules endothliales et de pompes ATPases, limitent notamment le passage de
nombreux mdicaments. La BHC et la BHM ne sont cependant pas identiques,
notamment au niveau de la diffusion des molcules. Les jonctions serres de la BHM
sont plus lches que celles de la BHC. De plus, un travail rcent [4] a dmontr que
le sens des pompes ATPases tait diffrent entre la BHC et la BHM. En effet, il
semblerait que les pompes ATPases filtreraient les toxines en dehors du cerveau
vers le LCR. Ces pompes ATPases limiteraient donc le passage des mdicaments
vers le cerveau au profit dun passage dans le LCR [5,6].
Le passage dune molcule travers la barrire hmato-encphalique (BHE) est rgi
par plusieurs paramtres : sa masse molculaire, sa polarit, sa liposolubilit, son
taux de liaison aux protines plasmatiques, de mme que ltat de la barrire en ellemme [7]. Ainsi, nombre de mdicaments administrs par voie systmique narrivent
pas franchir cette barrire ou en concentration insuffisante pour une relle
efficacit, mme si des modifications de permabilit peuvent tre observes en cas
de tumeurs crbrales ou sous leffet de certains traitements (ex : corticodes)
(Tableau 2).
26
Tableau 2 : Ratio de concentration LCR/Plasma aprs administration intraveineuse

ou orale de diffrents mdicaments [5]
II.3.
Principe des injections intrathcales
Les injections intrathcales, encore appeles injections intrarachidiennes ou

spinales, permettent ladministration locale de mdicaments dans le LCR.
Ralises par un mdecin, dans des conditions dasepsie stricte, ces administrations
peuvent tre de trois ordres :
-
en bolus, via une aiguille spinale
en bolus, via un cathter spinal ou ventriculaire
en perfusion continue, via une pompe implantable.
Les mdicaments ayant une autorisation de mise sur le march pour cette modalit
dadministration sont relativement peu nombreux (Annexe 1). On y retrouve des
produits de contraste, des antibiotiques, des anti-spastiques, des anesthsiques, des
analgsiques, des anti-inflammatoires et enfin des anticancreux. Les exigences
lies aux prparations injectes par voie intrathcale sont multiples : la prparation,
dun volume compris entre 1 et 10 mL (hors perfusion continue), doit tre strile,
27
avoir un pH compris entre 4 et 8 (en raison du faible pouvoir tampon du LCR) et ne

contenir aucun adjuvant de type conservateurs ou antioxydants qui peuvent causer
irritation, inflammation, fibrose du tissu rachidien ou complications neurologiques [8].
II.4.
Injections intrathcales danticancreux
II.4.1. Indication
Les injections intrathcales de chimiothrapie sont indiques dans le traitement des
mningites noplasiques. Celles-ci correspondent la dissmination dun cancer
primitif la pie mre, lespace sous arachnodien, au LCR ou larachnode [7].
Ces atteintes mninges peuvent tre secondaires :
-
une tumeur solide systmique (mningite noplasique ou tumorale) et sont

diagnostiques chez 4 15 % des patients
un gliome (mningite gliale) et sont diagnostiques chez 10 20 % des patients
une
leucmie
ou
un
lymphome
(mningite
lymphomateuse)
et
sont
diagnostiques chez 5 15 % des patients [9-11].

Dans la cadre de notre travail, nous ne traiterons que des mningites secondaires
une tumeur solide systmique, car il sagit de la seule histologie prise en charge au
Centre Oscar Lambret.
Ladnocarcinome est le type histologique le plus frquemment rencontr dans les
atteintes de tumeurs solides systmiques. Les cancers les plus impliqus dans les
mningites tumorales sont les cancers du sein (avec 5 % de propagation), du
poumon (avec 11 % de propagation) et les mlanomes (avec 20 % de propagation).
Cependant, les cancers du sein sont le plus souvent incrimins en raison de leur
incidence leve [5,9].
Les mningites noplasiques sont trs souvent lies un cancer dissmin et
progressif (> 70 %), mais peuvent aussi apparaitre aprs un intervalle sans signes
cliniques (20 %), voire tre la premire manifestation du cancer (5 10 %) [12].
II.4.1.1.
Physiopathologie
La propagation des cellules cancreuses vers le systme nerveux central peut se

faire selon diffrentes modalits :
-
par voie sanguine
par extension directe depuis une tumeur contigu
28
par migration centripte de tumeurs dans le systme et les espaces prinerveux

ou privasculaires.
Une fois au niveau du systme nerveux central, les cellules cancreuses sont alors
transportes par le flux du LCR.
II.4.1.2.
Signes cliniques
Les signes cliniques peuvent tre trs varis selon le site de latteinte du systme
nerveux central [13]. Gnralement, ceux-ci sont regroups en 3 catgories :
-
atteinte crbrale
atteinte de la fosse postrieure et des nerfs crniens
atteinte radiculo-spinale.
Un dysfonctionnement des hmisphres crbraux se traduira par des cphales,

des troubles neuropsychologiques, des troubles de la marche, des nauses et
vomissements ainsi que des troubles de la coordination. Une atteinte des nerfs
crniens pourra provoquer une diplopie, une baisse de lacuit visuelle, une paralysie
faciale et une baisse de lacuit auditive. Enfin, une atteinte mdullaire se traduira
par un dficit moteur, des paresthsies, des radiculalgies, des douleurs cervicales,
ainsi que des troubles sphinctriens.
II.4.1.3.
Diagnostic
Il est ncessaire dvoquer le diagnostic en cas datteinte neurologique chez un

patient prsentant un cancer, surtout en cas daggravation rapide. Le diagnostic de
mningite noplasique est affirm par la prsence de cellules tumorales dans un
prlvement de LCR ou, en labsence de cellules tumorales dans le LCR, par la
prsence de signes cliniques vocateurs et la prsence danomalies caractristiques
sur limagerie crbrale et/ou mdullaire.
LIRM crbro-spinale doit tre ralise, le plus rapidement possible, mais si possible
de prfrence avant la ponction lombaire, en raison des risques de rehaussement
des mninges aprs le geste. Une tude du flux isotopique du LCR doit tre
pratique, surtout en cas de suspicion de trouble de la circulation du LCR (Figure 4).
29
Figure 4 : Image dun blocage du flux du LCR au niveau cortical [Personnel Dr. E. Le Rhun]
Lanalyse du LCR doit se faire par le biais dune ponction lombaire avec prlvement
de LCR ralis dans des conditions optimales pour analyse cytologique. Les
anomalies suivantes pourront tre retrouves, mais sont non spcifiques dune
atteinte leptomninge secondaire :
-
leucocytes > 2 /mm3 (60 % des cas)
hyperprotinorachie > 0,5 g/L (80 % des cas)
hypoglycorachie < 0,6 g/L (40 % des cas).

II.4.1.4.
Pronostic
Entre 24 et 34 % des patients prsentant une volution mninge de leur cancer

solide systmique dcderont de latteinte mninge, 22 25 % dcderont de
latteinte mninge et de lvolution systmique, 19 44 % dcderont de la maladie
systmique et enfin 10 % dcderont dune autre cause [5].
Lesprance de vie des patients atteints de mningites carcinomateuses est de 4 6
semaines sans traitement. Les meilleurs rpondeurs au traitement intrathcal sont
les patients prsentant un cancer du sein (Tableau 3).
Type de cancer
Mdiane de survie
Rfrences
4 6 semaines
[5,14]
2,3 mois
[15]
Sein aprs intervention standard
4,5 6 mois
[16-18]
Mlanome aprs intervention standard
10 semaines
[19]
4 6 semaines
[20,21]
Tous primitifs sans traitement

Tous primitifs aprs intervention standard
Poumon aprs intervention standard
Tableau 3 : Mdiane de survie selon la localisation de la tumeur primitive
Etant donn le trs mauvais pronostic de cette pathologie, lobjectif du traitement des
atteintes mninges tumorales est avant tout damliorer la qualit de vie en
30
stabilisant les dficits neurologiques et en prvenant ou en retardant lapparition de

nouveaux symptmes neurologiques limitant les capacits fonctionnelles des
patients. Enfin, dans un second temps, lamlioration de la survie sera recherche
[13].
Enfin, le traitement par chimiothrapie intrathcale sera bien videmment apprcier
selon ltat du patient.
II.4.2. Objectif des injections intrathcales danticancreux
Gnralement, les agents systmiques ont une mauvaise diffusion mninge et
natteignent pas des taux thrapeutiques efficaces dans le LCR. Quelques
mdicaments administrs forte dose en systmique (dont le mthotrexate, la
cytarabine ou le thiotpa), peuvent atteindre des taux suffisants dans le LCR, mais
au prix dune toxicit importante et dune difficult les associer un traitement
systmique du primitif. Lobjectif des injections intrathcales est donc de pouvoir
atteindre une concentration leve de chimiothrapie dans le LCR sans augmenter
la toxicit systmique. De plus, la demi-vie des chimiothrapies dans le LCR est
allonge par un mtabolisme moindre, llimination des mdicaments tant
principalement d au renouvellement du LCR un taux moyen de 0,35 mL/min [22].
II.4.3. Techniques dinjection
Deux types dinjections sont pratiqus pour les administrations danticancreux :
-
les injections intraventriculaires par le biais dun dispositif ventriculaire, le patient

tant alors en dcubitus (Figure 5). Ce type dadministration est contre-indiqu en
cas dinfection en regard du rservoir ventriculaire.
Figure 5 : Injection intraventriculaire [Personnel Dr. E. Le Rhun]
Les injections lombaires par une aiguille spinale (Figure 6) insre dans le LCR
au niveau de lespace sous arachnodien, chez ladulte entre les vertbres L3/L4,
31
L4/L5 ou L5/S1, chez lenfant entre les vertbres L4/L5 ou L5/S1, afin de ne pas
endommager la moelle pinire. Le patient peut tre assis ou en dcubitus latral
gauche. Aprs mise en place de laiguille spinale, afin de vrifier son bon
positionnement sous arachnodien, lcoulement du LCR est vrifi par retrait du
stylet. La ponction lombaire est cependant contre-indique en cas :
o de symptmes neurologiques focaux vocateurs dune hypertension
intracrnienne (imagerie crbrale prioritaire)
o de syndrome mdullaire dorigine inexplique
o de lsion crbrale avec effet de masse
o de troubles majeurs de lhmostase
o dinfection cutane en regard de la rgion lombaire.
Figure 6 : Injection lombaire [Personnel]
Dans tous les cas, linjection de lanticancreux est ralise par un mdecin en bolus
lent de 1 5 minutes aprs avoir prlev un volume de LCR de 5 10 mL ; volume
au moins gal au volume danticancreux inject. Aprs administration de la
chimiothrapie, il est conseill au patient de rester allong 1 heure pour permettre
une meilleure distribution des mdicaments au niveau des ventricules crbraux.
II.4.3.1.
Comparaison des diffrentes techniques
Dans le cas dune administration par le biais dune ponction lombaire, une
absence de distribution de lanticancreux inject au niveau de lespace sousarachnodien peut tre observe dans environ 10 % des cas, mme en
prsence dun retour de LCR linsertion de laiguille [23].
Dans le cas dune injection intraventriculaire, la
distribution de la
chimiothrapie dans lespace sous-arachnodien est plus homogne, ce qui

semblerait contribuer un effet thrapeutique plus important que par ponction
lombaire et probablement amliorer la survie sans progression (Tableau 4).
32
De plus, au niveau des ventricules, une accumulation de cellules tumorales

peut tre souvent observe. Les agents demi-vie courte (mthotrexate et
thiotpa) ayant une faible diffusion dans les ventricules, leur effet
thrapeutique par voie intraventriculaire est donc plus important que par
ponction lombaire.
Site d'administration
Survie sans progression

(jours)
Cytarabine liposomale
Injection lombaire
29
Injection ventriculaire
43
Mthotrexate
Injection lombaire
19
Mthotrexate
Injection ventriculaire
43
p
0,35
0,048
Tableau 4 : Survie sans progression aprs injection de chimiothrapie

par voie lombaire ou ventriculaire [24]
Au niveau de la qualit de vie et de la douleur lors des injections, la voie

intraventriculaire permet des injections plus confortables pour le patient. En
France, lANOCEF recommande, en cas dadministration par cathter
intraventriculaire,
une
simple
antalgie
par
application
locale
de
lidocane/prilocane. En cas de ponction lombaire, en plus de lapplication

locale de lidocane/prilocane, une administration de mlange quimolaire
doxygne et de protoxyde dazote peut tre propose au patient [13]. Une
mise en condition psychologique du patient peut tre utile, surtout en cas de
ponction lombaire.
Enfin, les contre-indications lies la ponction lombaire et non retrouves

avec un cathter ventriculaire sont un lment supplmentaire prendre en
compte.
II.4.3.2.
Limites des injections intrathcales
Les injections intrathcales ont cependant quelques limites. Tout dabord, les agents
utiliss ont une pntration limite 2-3 mm dans les nodules mnings. De plus,
une chimiothrapie intrathcale est contre-indique en premire intention en cas de
blocage complet du flux du LCR. En effet, trois essais cliniques ont dmontr une
diminution de la survie en cas de blocage du LCR non trait ainsi quune toxicit plus
importante [16,25,26].
33
II.5.
Injections intrathcales danticancreux au Centre Oscar

Lambret
II.5.1. Le Centre Oscar Lambret

Le COL, situ Lille (Nord, France), a le statut dESPIC. Il fait partie des vingt
CRLCC crs par lordonnance n 45.2221 du 1er octobre 1945. Ces Centres,
regroups au sein de la FFCLCC (Unicancer), ont une mission la fois de soins, de
recherche mais aussi denseignement. Formant un rseau national, ils sont aussi,
lchelon rgional, porteurs d'un modle reconnu de prise en charge globale et
multidisciplinaire des malades atteints du cancer.
Dune capacit de 212 lits, le COL est divis en 6 dpartements dhospitalisation
(uro-digestif, gyncologie, cancrologie gnrale, snologie, cancrologie cervicofaciale et pdiatrie) et 2 hpitaux de jour (adulte et pdiatrique). La PUI, bnficiant
dune CPO depuis 1997, prpare les 28.000 prparations anticancreuses annuelles
relatives aux 350 protocoles de ltablissement [27].
Depuis 2007 et larrive dun neuro-oncologue au COL, la PUI est amene
prparer 220 chimiothrapies intrathcales annuelles, indiques dans le traitement
des mningites noplasiques. Une analyse de la cohorte des patients traits par
chimiothrapie intrathcale entre 2007 et 2008 a permis de retrouver 52 patients
traits, reprsentant un total de 391 prparations : 292 cytarabine liposomale, 79
thiotpa et 20 mthotrexate [28]. Une nouvelle analyse ralise en 2011, a permis de
recenser 156 patients traits depuis 2007 (110 cancers primitifs du sein et 46 autres
cancers primitifs), pour un total de 919 injections intrathcales (686 pour les cancers
primitifs du sein et 233 pour les autres cancers primitifs) [29]. Cette srie, reconnue
lchelon
mondial,
fait
lobjet
de
publications
internationales
et
de
communications dans de nombreux congrs, dont celui de lASCO [29-32]. Peu

dtablissements de sant rapportent un nombre aussi important de patients traits
par voie intrathcale. Cest donc tout naturellement que le Dpartement de
Pharmacie Clinique sest intgr volontairement dans loptimisation de ce type de
prise en charge.
II.5.2. Protocoles anticancreux
Au COL, 3 molcules anticancreuses sont rfrences pour un usage intrathcal
pour un total de 10 protocoles : cytarabine liposomale, mthotrexate et thiotpa.
34
II.5.2.1.
Figure 7 : Structure chimique de la cytarabine
La cytarabine est un anticancreux de la classe des antimtabolites analogues de la

pyrimidine (Figure 7). Son action est spcifique de la phase S du cycle cellulaire. La
cytarabine doit tre convertie en triphosphate 5-cytarabine dans la cellule afin de
devenir active et inhiber la synthse de lADN. Son action tant spcifique de la
phase S du cycle cellulaire, son efficacit sera lie son temps de contact avec les
cellules noplasiques. Pour cela, la cytarabine liposomale (Depocyte ) est une
formulation libration prolonge de la cytarabine destine la voie intrathcale.
Aprs administration, sa demi-vie dans le LCR est de lordre de 14 21 jours.
Depocyte se prsente sous forme dune suspension blanchtre conditionne en
flacon de 50 mg/5 mL (Figure 8). Il est prpar par la PUI en seringue. Son
administration peut tre lombaire ou intraventriculaire en bolus lent de 1 5 minutes.
Figure 8 : Flacon de Depocyte [Personnel]
Depocyte ne possde actuellement pas dautorisation de mise sur le march en

France pour le traitement des mningites tumorales noplasiques de tumeurs
solides. Le patient devra donc en tre inform avant tout traitement. La cytarabine
liposomale possde cependant cette AMM en Suisse et au Canada.
Un traitement intrathcal par cytarabine liposomale suit le schma thrapeutique
suivant :
35
phase dinduction : 50 mg par injection. Deux injections ralises 14 jours

dintervalle
phase de consolidation : 50 mg par injection. Trois injections ralises 14 jours

dintervalle, suivies dune injection un mois dintervalle
phase dentretien : 50 mg par injection. Quatre injections ralises un mois

dintervalle ou une par mois jusqu rcidive.
Leffet indsirable principal est une arachnodite aseptique inflammatoire avec

cphales, nauses, vomissements. Dautres effets indsirables peuvent tre
frquents : fivre, raideur de nuque, douleurs dans la nuque ou dans le dos,
mningisme, convulsions, hydrocphalie, plocytose du LCR, avec ou sans
altration de la conscience. Plus rarement sont observes des neutropnies. Ces
effets indsirables peuvent tre prvenus par la prise de corticodes per os pendant
au moins 5 jours.
II.5.2.2.
Mthotrexate
Figure 9 : Structure chimique du mthotrexate
Le mthotrexate est un anticancreux de la classe des antimtabolites analogues de

lacide folique (Figure 9). Son action est dpendante de la phase S du cycle
cellulaire. Son mode daction est li linhibition de la dihydrofolaterductase,
enzyme ncessaire la rduction de lacide dihydrofolique. Linhibition de cette
tape engendrera un blocage de la synthse dADN. Aprs administration, sa demivie dans le LCR est de lordre de 4,5 8 heures. Le mthotrexate, en solution prte
lemploi de couleur jaune, existe sous deux prsentations : une formulation dose
100 mg/mL et une autre dose 25 mg/mL. Seule la formulation 25 mg/mL peut
tre employe pour les prparations intrathcales en raison de sa faible
concentration et de sa faible teneur en excipients par rapport la spcialit dose
100 mg/mL (Figure 10). Il est prpar par la PUI en seringue. Son administration
peut tre lombaire ou intraventriculaire en bolus lent de 1 5 minutes.
36
Figure 10 : Flacon de Mthotrexate dos 25 mg/mL [Personnel]
Actuellement, le mthotrexate est le seul anticancreux possder une

dautorisation de mise sur le march en France pour le traitement des mningites
tumorales noplasiques, sans que son efficacit nait t prouve dans des tudes
randomises.
Un traitement intrathcal par mthotrexate suit le schma thrapeutique suivant :
-
phase dinduction : 10 mg par injection. Deux injections par semaine pendant 2

semaines
phase de consolidation : 10 mg par injection. Une injection par semaine pendant

4 semaines ou 1 injection tous les 14 jours
phase dentretien : 15 mg par injection. Une injection par mois jusqu volution.
Il est prfrable de ne pas dpasser la dose cumule de 150 mg (10 injections) en

raison dun risque accru de leucoencphalopathie, en particulier en cas de
radiothrapie crbrale totale pralable [13].
Les effets indsirables principaux sont lapparition darachnodite (cphales,
nauses et vomissements), troubles sensori-moteurs, toxicit hmatologique
(thrombopnie, neutropnie) et fivre. Plus rarement sont observs des troubles
visuels, somnolence, encphalopathie, convulsions, ataxie, complications cutanes
et muqueuses.
Ces effets indsirables cliniques peuvent tre prvenus par la prise dacide folinique
et de corticodes per os.
37
II.5.2.3.
Thiotpa
Figure 11 : Structure chimique du thiotpa
Le thiotpa est un anticancreux de la classe des agents alkylants thylneimines

(Figure 11). Son action est indpendante des phases du cycle cellulaire. Son mode
daction est li lalkylation de lADN, induisant ainsi des lsions de celui-ci et
provoquant la mort cellulaire. Aprs administration, sa demi-vie dans le LCR est de
moins dune heure. Le thiotpa est prsent sous la forme dune poudre blanche
conditionne dans des flacons de 15 mg. Reconstitue avec 1,5 mL deau pour
prparation injectable sans conservateur, elle permet lobtention dune solution
incolore dose 10 mg/mL (Figure 12). Il est prpar par la PUI en seringue. Son
administration peut tre lombaire ou intraventriculaire en bolus lent de 1 5 minutes.
Figure 12 : Flacon de thiotpa [Personnel]
Le thiotpa ne possde actuellement pas dautorisation de mise sur le march en

France pour le traitement des mningites tumorales noplasiques. Le patient devra
donc en tre inform avant tout traitement.
Un traitement intrathcal par thiotpa suit le schma thrapeutique suivant :
-
phase dinduction : 10 mg par injection. Deux injections par semaine pendant 4

semaines
phase de consolidation : 10 mg par injection. Une injection par semaine pendant

4 semaines ou 1 injection tous les 14 jours
phase dentretien : 10 mg par injection. Une injection par mois jusqu volution.
38
Les effets indsirables principaux sont lapparition dune toxicit hmatologique

(thrombocytopnie), de nauses, vomissements, mningite aseptique (cphale,
nauses, vomissements, mningisme, photophobie), fivre. Ces effets indsirables
cliniques peuvent tre prvenus par la prise de corticodes per os.
Aprs avoir dvelopp le principe et la place thrapeutique des injections

danticancreux par voie intrathcale dans la prise en charge des mningites
noplasiques, nous allons maintenant voquer les risques iatrognes lis lemploi
dune telle voie dadministration. Nous commencerons par une dfinition de ces
risques, puis nous analyserons les erreurs mdicamenteuses lies ce type
dinjection dcrites dans la littrature.
39
III. IATROGNSE ET INJECTIONS

ACCIDENTELLES PAR VOIE
INTRATHCALE
40
III.1.
Iatrognse
III.1.1. Dfinitions
La SFPC dfinit par le terme iatrogne toute consquence indsirable ou ngative
sur ltat de sant individuel ou collectif de tout acte ou mesure pratiqu ou prescrit
par un professionnel de sant et qui vise prserver, amliorer ou rtablir la sant
[33]. Cette dfinition englobe alors totalement le circuit du mdicament. Ce
processus tant interdisciplinaire, les acteurs de cette iatrognse sont nombreux :
mdecins, pharmaciens, infirmiers, prparateurs, malades
Une tude de la DREES a montr, en 2004, que sur 8.754 sjours regroupant
35.234 journes dhospitalisation en France, 450 EIG, c'est--dire prolongeant la
dure dhospitalisation dau moins un jour, taient observs. Au sein mme de ces
EIG, 195 taient lorigine mme de lhospitalisation. Parmi ceux-l, 94 taient dus
des produits de sant, dont 73 taient des mdicaments. Par extrapolation, au
niveau national, ces chiffres pourraient reprsenter 350.000 460.000 EIG survenus
pendant une hospitalisation par an [34].
La SFPC dfinit un EFI comme une
raction nocive et non voulue un
mdicament, se produisant aux posologies normalement utilises chez lhomme pour

la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement dune maladie ou pour la restauration, la
correction ou la modification dune fonction physiologique ou rsultant dun
msusage du mdicament ou produit [33]. Ces EFI peuvent alors tre classifis en
3 catgories (Figure 13).
Figure 13 : Les EFfets Indsirables des mdicaments - EFI [33]
La SFPC dfinit comme EM tout cart par rapport ce qui aurait d tre fait au
cours de la prise en charge thrapeutique mdicamenteuse du patient. Lerreur
mdicamenteuse est lomission ou la ralisation non intentionnelle dun acte relatif
un mdicament, qui peut tre lorigine dun risque ou dun vnement indsirable
pour le patient . Les EM sont donc, par dfinition, vitables. Elles peuvent tre de
plusieurs ordres, selon leur impact sur le patient (Figure 14).
41
Figure 14 : Les Erreurs Mdicamenteuses - EM [33]
En associant les notions dEFI et dEM, il est alors possible de dfinir les diffrents
cas dEIM : dommages survenant chez le patient, lis aux soins plutt qu sa
maladie sous-jacente et rpondant certains caractres de gravit, tels que dcs,
mise en danger de la vie du patient, hospitalisation ou prolongation de
lhospitalisation, entranant une incapacit ou un handicap la fin de lhospitalisation,
ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congnitale . (Figure 15).
Figure 15 : Les Evnements Indsirables Mdicamenteux - EIM [33]
Les erreurs mdicamenteuses tant par dfinition vitables, celles-ci nous incitent
donc scuriser le circuit du mdicament afin de rduire les vnements
indsirables mdicamenteux quelles engendrent. Plusieurs approches interviennent
dans le cadre de cette scurisation, ainsi que dans le management de ces erreurs
mdicamenteuses.
42
III.1.2. Management des erreurs mdicamenteuses

III.1.2.1.
Approche personnelle
Lapproche personnelle est le mode de management le plus ancien et le plus

dvelopp dans le domaine mdical. Elle considre que les erreurs sont des actes
issus de processus mentaux aberrants : distraction, tourderie, inattention, manque
de motivation, ngligence [35]. De manire trs simplifie : les mauvaises choses
arrivent cause de mauvaises personnes . Cette approche va se focaliser
uniquement sur la personne responsable.
Afin donc de prvenir les erreurs, les mesures prventives seront directement
voues rduire les variations du comportement humain :
-
campagnes daffichage
sensibilisation des acteurs de sant
rdaction de nouvelles procdures
mesures disciplinaires
menaces
blmes.
Cette approche, bien que trs rpandue dans le domaine mdical, est mal adapte
ce milieu. En effet, ce management ne permet que de rduire les erreurs court
terme. Les limites de cette approche sont nombreuses. Par labsence dune culture
crite, sans rapport derreur et danalyse de risque, il est impossible de mettre en
vidence les failles du systme. De plus, en se focalisant sur la personne
responsable, on retire totalement lerreur de son contexte. Ainsi, sans rsoudre la
cause, il est frquent que des erreurs identiques se reproduisent selon les mmes
schmas.
III.1.2.2.
Approche systmique
Ce mode de management est employ largement dans lindustrie. Cette approche

considre les erreurs comme lies une multitude de failles dans un systme, plutt
que lies la seule action dun individu. Un systme tant dfini comme un
ensemble dlments interdpendants interagissant pour atteindre un objectif
commun, il comprend la fois des lments humains et non humains [36].
La base de cette approche est de considrer que les humains sont faillibles et que
des erreurs sont donc possibles ; il faut donc anticiper linattendu. Plutt que de
chercher changer les tres humains, ce management va chercher optimiser les
43
conditions dans lesquelles ils travaillent [35]. Pour cela, ds quune erreur ou une
dfaillance arrive, limportant nest pas de chercher qui est le responsable, mais
plutt de savoir comment lerreur a pu se produire. Pour cela, une analyse des
causes profondes est essentielle la comprhension des faiblesses du systme en
vue de les corriger.
Ainsi, les mesures correctives vont incorporer le respect des limites des capacits
humaines [37] :
-
organiser les tches en vue de leur scurit
viter les recours la seule mmoire
utiliser des procdures obligatoires
standardiser les procdures
viter les recours des efforts dattention
simplifier les tches cruciales.
La mise en place de verrous et scurits permet de scuriser le systme.

III.1.3. Modle du Swiss Cheese ou Gruyre
Afin de schmatiser lapproche systmique, le modle du gruyre a t dcrit par
Reason [35]. Un systme est scuris par un ensemble de barrires. Idalement, les
scurits mises en place dans le systme sont considres comme intactes. Or, en
ralit, ces barrires comportent des failles et des trous, tout comme des tranches de
gruyre (Figure 16). En revanche, contrairement au gruyre o les trous sont
statiques, les failles prsentes dans les scurits du systme souvrent et se
referment en permanence en changeant de place. La prsence dun trou dans une
tranche ou une scurit nest pas gnant, car des barrires supplmentaires sont l
pour stopper le risque. En revanche, si les failles sont toutes alignes, alors le risque
peut voluer en vnement indsirable.
44
Figure 16 : Modle du Swiss cheese ou Gruyre [Personnel]
Lapparition des trous et des failles dans les scurits du systme sont lies deux
raisons :
-
les erreurs actives
les erreurs latentes.

III.1.3.1.
Erreurs actives
Les erreurs actives sont dcrites comment tant des erreurs associes lactivit
risque des oprateurs qui sont en premire ligne sur un systme complexe et dont
les effets se font sentir presque immdiatement. Lerreur active est lerreur de
lacteur de premire ligne qui va tre en lien direct avec laccident. [33]
Ces erreurs nont quune porte court terme sur lintgrit des dfenses. Elles
peuvent tre classes en trois types :
-
les erreurs dattention
les erreurs de raisonnement
les infractions.
Lapproche personnelle se focalise uniquement sur ce type derreurs et laisse les

erreurs latentes prsentes dans le systme ; leur accumulation rend le systme
encore plus sujet de futures dfaillances [37].
III.1.3.2.
Erreurs latentes
Les erreurs latentes sont dfinies comme la pression lerreur par insuffisance de
conception et dorganisation du systme. Lerreur lattente est associe lactivit
doprateurs en retrait du systme (dcideurs, concepteurs, gestionnaires, etc)
[33].
45
Ces erreurs peuvent engendrer des risques dans les conditions de travail, ainsi que
des failles lies des barrires ou scurits non efficaces. Les erreurs latentes sont
difficiles identifier, car elles se cachent dans des processus de routine, dans des
programmes informatiques ou dans le management. Elles peuvent ainsi rsulter en
de multiples erreurs actives [37].
Elles peuvent aussi rester longtemps sans tre problmatiques avant de se lier des
erreurs actives. Cependant, contrairement aux erreurs actives, les erreurs latentes
peuvent tre anticipes et corriges avant la survenue de problmes.
Les erreurs latentes peuvent rsider dans :
-
des facteurs lis la tche accomplir (absence de protocoles, planification des

tches mal adapte, manque dinformation)
des
facteurs
individuels
(insuffisance
dchange
dinformations
entre
professionnels de sant et patient, dfaut de qualification, mauvaise disposition

physique ou mentale)
-
des facteurs environnementaux (charge de travail importante, quipement non

adapt, formation insuffisante, locaux inadapts, conditions de travail difficiles)
des facteurs lis lquipe (dfaut de communication interne, collaboration

insuffisante, supervision inadapte, mauvaise composition de lquipe, conflits)
des facteurs organisationnels (dfaut de coordination, gestion de personnel

inadquat, dfaut dadaptation dune situation imprvue, changements rcents
dorganisation interne, mauvaise dfinition des responsabilits, des tches)
des facteurs institutionnels (absence de culture du signalement, contraintes

financires, faiblesse des changes ou des relations avec les autres
tablissements) [34].
46
III.2.
Etude des erreurs mdicamenteuses lies aux injections

accidentelles danticancreux par voie intrathcale
III.2.1. Les cas dclars

Depuis 1968, de nombreuses erreurs mdicamenteuses relatives linjection
accidentelle de vinca-alcalodes par voie intrathcale ont t rapportes. En 2007, un
bulletin dalerte de lOMS [38] relevait 55 cas travers le monde. Une recherche
dans la littrature jusque dbut 2011 na permis den retrouver que 52 (Tableau 5).
AMERIQUE DU NORD
Cas
Rfrences
1960-1969
[39]
1970-1979
[40]
1980-1989
1990-1999
AMERIQUE DU SUD
Cas
EUROPE
OCEANIE
Cas
Rfrences
Cas
Rfrences
Cas
Rfrences
[41-45]
[46,47]
[47]
[48]
[49-53]
[54-58]
[47,59-63]
[64]
2000-2009
[65-67]
[68]
12
[63,69-77]
[78]
2010-2011
[79]
Rfrences
ASIE
[80]
Tableau 5 : Cas d'injections accidentelles de vinca-alcalodes par voie intrathcale [Personnel]
Ce nombre de cas nest pas exhaustif en raison dun phnomne de sous

dclaration sans doute non ngligeable [81]. Ce phnomne peut sexpliquer en
partie par la crainte de sanctions et poursuites lgales [59,70,82]. La plupart des
continents sont concerns par ces incidents (Figure 17). Les Etats-Unis sont les
premiers en avoir dclar et sont, avec lAngleterre, les plus touchs.
47
Figure 17 : Nombre de cas d'injections accidentelles de vinca-alcalodes par voie intrathcale

par pays [Personnel]
Sur 52 cas dclars, 49 cas taient relatifs linjection de vincristine par voie
intrathcale. Les 3 restants concernaient la vindsine. En 2001, le Department of
Health, autorit de sant anglaise, annonait que 3 injections accidentelles
survenaient toutes les 100.000 injections intrathcales. Ces incidents sont
gravissimes et Lagman annonce une mortalit dans 85 % des cas [83]. Aprs
analyse des cas mondiaux dclars (Annexe 2) nous retrouvons une mortalit de 88
%, valeur trs similaire. La mdiane de survie retrouve aprs injection est de 17
jours (allant de 3 jours 1 an). La moyenne dge des patients concerns est de 22
ans (variant de 2 ans 77 ans).
Il est intressant de remarquer, quen parallle de la famille des vinca-alcalodes qui
est majoritairement incrimine dans les injections intrathcales accidentelles, de
rares cas similaires sont dclars pour dautres anticancreux comme la
doxorubicine [84].
III.2.2. La famille des vinca-alcalodes
Les vinca-alcalodes sont des alcalodes vgtaux appels aussi poisons du
fuseau . Ils exercent leur activit antinoplasique en se fixant la tubuline,
empchant ainsi sa polymrisation. Les cellules se retrouvent alors bloques en
mtaphase. Ce mcanisme sexplique par trois phnomnes :
48
la fixation sur la tubuline libre empchant la formation de microtubules
la fixation sur la tubuline incorpore dans les microtubules, inhibant ainsi

lincorporation de tubuline supplmentaire
la fixation sur la paroi des microtubules, entranant ainsi leur dpolymrisation.
Leurs effets indsirables majeurs sont la survenue de : bronchospasmes,

neuropathies rversibles dose dpendantes, paresthsies, parsies, vision floue,
dyspne, nauses, vomissements, alopcie, rtention urinaire. Ces effets sont lis
leur neurotoxicit.
En cas dextravasation, ils sont considrs comme vsicants et ncessitent donc une
surveillance particulire lors de leur administration.
III.2.2.1.
Vincristine
Figure 18 : Structure chimique de la vincristine
La vincristine est extraite de la pervenche Vinca rosea Linn (Figure 18). Initialement
commercialise en 1963, elle se prsente sous la forme dune solution incolore
dose 1 mg/mL. Elle doit tre administre par voie intraveineuse stricte.
Aprs injection intraveineuse, plus de 90 % du mdicament est distribu dans les
tissus ou composants sanguins o il reste li de faon rversible. La fixation de la
vincristine aux composants sanguins est rapide et importante : 50 % aprs 20
minutes. Son mtabolisme est hpatique et fait intervenir le cytochrome CYP3A.
Quatre-vingt pour cent de la dose injecte sera excrte dans les fces et 20 % dans
les urines.
La vincristine est indique, seule ou en association, notamment dans le traitement
des :
-
leucmie aigu lymphoblastique
lymphome Hodgkinien et non Hodgkinien
mylome multiple
sarcome dEwing
49
mdulloblastome
neuroblastome.
La vincristine a le profil de neurotoxicit le plus lev des vinca-alcalodes. Aprs

injection intraveineuse de vincristine, une concentration dans le LCR infrieure 0,1
g/L est retrouve [85]. Ce faible passage pourrait cependant expliquer cette
neurotoxicit centrale.
III.2.2.2.
Vinorelbine
Figure 19 : Structure chimique de la vinorelbine
La vinorelbine se prsente sous la forme dune solution incolore dose 10 mg/mL

(Figure 19). Elle a t initialement commercialise en 1989 et doit tre administre
par voie intraveineuse stricte.
Aprs injection intraveineuse, la fixation de la vinorelbine aux cellules sanguines et
particulirement les plaquettes est rapide et importante (78 %). Sa fixation aux
protines du sang est faible (13,8 %). Son mtabolisme est hpatique et fait
intervenir le cytochrome CYP3A4. Lexcrtion biliaire est la voie principale, moins de
20 % sont retrouvs dans les urines.
La vinorelbine est indique, seule ou en association, notamment dans le traitement
des :
-
cancer du poumon non petite cellule
cancer du sein.
III.2.2.3.
Vinblastine
Figure 20 : Structure chimique de la vinblastine
50
La vinblastine se prsente sous la forme dun lyophylisat blanchtre (Figure 20).

Chaque flacon, reconstitu avec 10 mL de chlorure de sodium 0,9 %, permet
lobtention dune solution incolore 1 mg/mL. Elle a t initialement commercialise
en 1963 et doit tre administre par voie intraveineuse stricte.
Aprs injection intraveineuse, la fixation de la vinorelbine aux lments sanguins est
rapide et importante. Son mtabolisme est hpatique et fait intervenir le cytochrome
CYP3A. Lexcrtion biliaire est la voie principale.
La vinblastine est indique seule ou en association notamment dans le traitement
des :
-
lymphome Hodgkinien et non Hodgkinien
cancer des testicules
cancer du rein
cancer de la vessie.
III.2.2.4.
Vindsine
Figure 21 : Structure chimique de la vindsine
La vindsine se prsente sous la forme dun lyophylisat blanchtre (Figure 21).

Chaque flacon, reconstitu avec du chlorure de sodium 0,9 %, permet lobtention
dune solution incolore 1 mg/mL. Elle a t initialement commercialise en 1984 et
doit tre administre par voie intraveineuse stricte.
Aprs injection intraveineuse, son mtabolisme est hpatique et fait intervenir le
cytochrome CYP3A. Lexcrtion biliaire est la voie principale, moins de 6 % sont
retrouvs dans les urines.
La vindsine est indique, seule ou en association, notamment dans le traitement
des :
-
leucmie aigu lymphoblastique
lymphome malin.
51
III.2.2.5.
Vinflunine
Figure 22 : Structure chimique de la vinflunine
La vinflunine se prsente sous la forme dune solution incolore dose 25 mg/mL

(Figure 22). Elle a t initialement commercialise en 2010 et doit tre administre
par voie intraveineuse stricte.
Aprs injection intraveineuse, la fixation de la vinflunine aux lments sanguins est
faible. Sa fixation aux protines du sang est modre (67 %). Son mtabolisme est
hpatique et fait intervenir le cytochrome CYP3A4. Lexcrtion biliaire est la voie
principale, moins de 30 % sont retrouvs dans les urines.
La vinflunine est indique seule dans le traitement du carcinome urothlial avanc ou
mtastatique.
III.2.3. Les injections intrathcales de vincristine
Sur les 54 cas retrouvs dinjections accidentelles de vinca-alcalodes par voie
intrathcale, la vincristine reprsente 94 % de ces cas.
III.2.3.1.
Signes cliniques
Les signes cliniques retrouvs dans les cas dcrits dans la littrature sont ceux dune
myloencphalopathie ascendante. De mme avec la vindsine. Le tableau clinique
dcrit dans chaque incident est sensiblement le mme (Figure 23).
52
Convulsions
Baisse du niveau de conscience
Dysesthsies
Incontinence urinaire
Dysfonction sensorimotrice
Irritabilit
Bardycardie
Tachycardie
Incontinence anale
Vomissements
Cphales
Evolution vers complte paraplgie
Opisthotonos
Paraparsie
Arrt respiratoire
Coma
Confusion
Paralysie des membres infrieurs
Perception sensitive diminue
Fivre leve, raideur de la nuque
Nystagmus
Insuffisance respiratoire
Douleur et faiblesse des extrmits infrieures
Rtention urinaire
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Figure 23 : Frquence des signes cliniques dcrits [Personnel]
Le dlai dapparition des premiers signes cliniques dpend de la prise en charge du

patient. Sans prise en charge spcifique, ceux-ci apparaissent en moyenne dans les
12 heures suivant linjection accidentelle (Figure 24). En labsence dun nombre
suffisant de cas (uniquement 4 cas retrouvs), il nous est difficile dtablir une
corrlation significative entre dose administre et dlai dapparition des signes mais il
semblerait pourtant, selon la Figure 24, que ces items soient lis.
53
Dlai d'apparition des premiers

signes cliniques (h)
14
12
10
8
6
4
2
0
0
0,5
1,5
Dose administre de vincristine (mg)
Figure 24 : Dlai d'apparition des premiers signes cliniques en fonction de la dose administre
de vincristine en l'absence de prise en charge aprs dcouverte de laccident [Personnel]
En cas de prise en charge, les premiers signes cliniques apparaissent plus

tardivement, mais il ne semble plus y avoir de corrlation entre dose administre et
Dlai d'apparition des premiers

signes cliniques (h)
dlai dapparition des signes cliniques (Figure 25).

140
120
100
80
60
40
20
0
0
0,5
1,5
Dose administre de vincristine (mg)
Figure 25 : Dlai d'apparition des premiers signes cliniques en fonction de la dose administre
de vincristine en cas de prise en charge aprs dcouverte de laccident [Personnel]
Ce qui pourrait sexpliquer par labsence de prise en charge standardise. A cela

sajoute la notion de dcouverte de lincident qui peut intervenir diffrents
moments.
Les premiers signes pouvant apparatre ne sont pas spcifiques de ce type
daccident et peuvent ne pas attirer lattention : cphales, nauses et vomissements
[41,46,49,52,63]. Latteinte du systme nerveux va ensuite se traduire par des
douleurs dans les extrmits infrieures accompagnes dune faiblesse motrice
[42,46,49,52,54,55,63].
Un
nystagmus
est
dcrit
chez
plusieurs
patients
[46,49,51,52,54]. Rapidement, un syndrome mning peut apparatre : fivre, raideur

dans la nuque et le dos [42,46,54,58,63]. Sensuit une baisse de la perception
sensitive, puis une paraparsie voluant en une complte paralysie des membres
54
infrieurs [41,46,49,51,54,55,58,63,69,76]. Quasi systmatiquement, une rtention

urinaire est observe ncessitant un sondage [41,42,46,49,51,54,55,58,63,76].
Plusieurs cas dopisthotonos ont t dcrits [46,54,58,69]. Latteinte du systme
nerveux central se traduit ensuite par un tat de confusion avanc et une volution
de
la
paralysie
des
membres
infrieurs
vers
une
complte
paraplgie
[41,46,51,54,55,58,63,69]. Apparaissent enfin une insuffisance respiratoire et un

coma, puis le dcs par arrt respiratoire [41,42,46,49,51,54,58,63]. Celui-ci
intervient aprs une mdiane de 17 jours (Annexe 2).
III.2.3.2.
Physiopathologie de la myloencphalopathie
La neurotoxicit centrale observe aprs injection intrathcale de vincristine

sexplique par le mcanisme daction de la vincristine en elle-mme. Par voie
intraveineuse, celle-ci se fixe sur les microtubules des cellules tumorales, engendrant
ainsi leur mort. Par voie intrathcale, la vincristine va se fixer sur les microtubules
des cellules nerveuses. Une dgnrescence axonale et une perte massive de
myline dans tout le systme nerveux central peuvent tre observes [58].
Une tude sur leffet de la vincristine intrathcale chez des rats a dmontr la
prsence dinclusions cristallodes dans le cytoplasme des neurones anormaux, des
axones avec ou sans myline, des dendrites et terminaisons synaptiques [86]. Ces
inclusions, dune taille variable de 0,1 6,5 m de diamtre, sont constitues de
filaments en paires torsades. Elles sont le rsultat de la dgnrescence des
microtubules lis la vincristine.
Une atteinte de tout le systme nerveux est observe. Cependant, toutes ses
composantes ne sont pas touches de la mme manire. Les dommages les plus
importants surviennent au niveau du site dinjection et dans la moelle pinire
thoracique. En revanche, ils sont un peu moins marqus au niveau de la moelle
pinire cervicale, du cerveau et du cervelet. Ceci peut sexpliquer par le flux du
LCR et la dilution progressive naturelle de la vincristine [76]. De plus, les effets
observs semblent dpendre de la dose injecte de vincristine.
Au niveau des nerfs spinaux, une dgnrescence diffuse axonale avec perte de
myline peut tre observe. Au niveau de la moelle pinire, la prsence ddmes
avec dgnrescence axonale et la destruction massive de matire grise et blanche
(principalement des neurones moteurs de la corne antrieure) sont dcrites. Au
niveau du cervelet, une perte de cellules de Purkinje et des dmes au niveau de la
matire blanche sont rapports. Enfin, au niveau du tronc crbral, des dmes
55
diffus avec une atteinte de matire blanche expliquent larrt respiratoire provoquant
le dcs des patients [58]. Ces dommages au niveau du systme nerveux central
sont irrversibles.
III.2.3.3.
Prise en charge
Face la toxicit de la vincristine administre par voie intrathcale et la mortalit

quelle entrane, il a vite t ressenti quune prise en charge rapide tait ncessaire.
Ds les premiers incidents dclars, des tentatives de sauvetage sont ralises. Les
premires sont plutt sommaires et empreintes de bon sens. Aprs injection de
vincristine, laspiration dun certain volume de LCR en bolus est ralise, afin de
retirer le volume de vinca-alcalode inject [41]. Le volume de LCR retir est alors
chang contre une solution de chlorure de sodium 0,9 %. Le patient est
positionn assis, afin de ralentir lafflux de vincristine vers le cerveau. Une
complmentation orale par dexamthasone 20 mg/j est dcrite par Slyter en 1980.
Malgr cette prise en charge, le patient dcde en 14 jours.
En 1983, Gaydis [44] dcrit une prise en charge similaire, mais plus approfondie. Un
change de LCR avec du chlorure de sodium est ralis, mais un volume plus
important de LCR que dans lincident dcrit par Slyter est retir (645 mL). Une
complmentation en acide folinique intraveineux est ralise. Malgr ces efforts, le
patient dcde 6 jours plus tard.
En plus de la dexamthasone ou de lacide folinique, dautres auteurs dcrivent des
complmentations intraveineuses en vitamine B12, thiamine et pyridoxine malgr
labsence dtudes dmontrant de rels bnfices [49]. Des injections intrathcales
dhydrocortisone sont aussi dcrites par Al Fawaz en 1992 [54].
Cest au milieu des annes 90 que va voluer la prise en charge de ce type
daccident. Lchange du LCR souill contre du chlorure de sodium 0,9 % est
remplac par un change contre une solution de Ringer lactate associe du
plasma frais congel. De plus, cet change nest plus ralis en bolus, mais en
continu sur 24 heures [55,56]. Lintrt du plasma frais congel est de palier la perte
en protines du LCR due lchange. De plus, la vincristine se liant fortement aux
protines, le plasma frais congel semble permettre une meilleure puration du LCR.
En raison dun risque dalcalose respiratoire induite par le Ringer lactate pouvant
modifier le pH du LCR, une surveillance toute particulire est ncessaire [76].
56
Lintrt de lpuration continue du LCR avait dj t suggr par Gaydis [44]. En

effet, aprs plusieurs aspirations de LCR en bolus, le taux de vincristine dans le LCR
avait chut fortement. Cependant, aprs transfert du patient en unit de soins
intensifs et arrt momentan de lpuration du LCR, le taux de vincristine tait
fortement augment. Cela sexplique par la liaison rversible de la vincristine aux
tissus et de lexistence dun quilibre forme libre - forme lie, do la ncessit dune
puration continue. Celle-ci est ralise par la pose dun cathter intraventriculaire et
dun drain au niveau lombaire. Grce ce type de prise en charge, plusieurs patients
survivent [50,55,56,61,64]. Les diffrents cas dcrits montrent nettement la ncessit
dune prise en charge immdiate, ds la dcouverte de lincident.
Sans antidote efficace contre la vincristine administre par voie intrathcale, des
recherches chez le lapin ont t ralises. Ozgen dcrit lemploi dacide
hypochloreux administr par voie intrathcale pour inhiber la vincristine [87]. Les
rsultats prsents semblent montrer une rduction des foyers ncrotiques aprs
injection dacide hypochloreux et une diminution des comas, paraplgies et dyspnes
observes, mais les applications chez lhomme restent encore hypothtiques.
Le cumul des expriences lies aux injections intrathcales de vincristine ont permis
la rdaction, par un rseau australien doncologie pdiatrique, dune prise en charge
type afin de ragir au plus vite. Il ne sagit pas dune procdure suivre la lettre,
mais plutt dun guide pour les cliniciens impliqus dans ce type de prise en charge
afin de prendre rapidement les meilleures dcisions [88].
Malgr cela, la mortalit en cas dinjection intrathcale de vincristine reste trs
importante. Les patients survivant la lourdeur de la prise en charge souffrent de
squelles trs svres. Certains rcuprent de lgres fonctions motrices au niveau
des membres suprieurs, mais restent paraplgiques. De plus, les effets au niveau
vsical demeurent souvent prononcs, ncessitant des sondages urinaires
quotidiens [50].
III.2.4. Causes
Ces cas dinjections accidentelles de vinca-alcalodes par voie intrathcale font partie
des erreurs de voie dadministration. La cause profonde, ou racine, de ces incidents
est lie aux dispositifs dadministration de la vincristine. Celle-ci a, historiquement,
toujours t prpare pure, sans dilution dans des seringues de faible volume (la
posologie maximum de la vincristine tant de 2 mg et la concentration de la
vincristine non dilue tant de 1 mg/mL). Ces mmes seringues sont utilises pour
57
les prparations destines tre injectes par voie intrathcale. Il y a donc risque de
confusion entre ces deux types de prparations. De plus, les connectiques de ces
dispositifs tant identiques (luer ou luer-lock), toutes les connexions sont possibles
(Figure 26). Le luer est un mode de connexion brevet en 1896 caractris par une
conicit 6 %. Il a permis de standardiser les connexions de la quasi-totalit des
dispositifs mdicaux conus pour injecter des mdicaments. En contrepartie, il facilite
aussi les erreurs dadministration, en permettant de connecter nimporte quel
dispositif sur nimporte quelle voie.
Figure 26 : Embouts luer mle et luer-lock mle [Personnel]
Cette cause profonde, que lon peut considrer comme une erreur latente lie un
dispositif, peut alors se combiner avec dautres erreurs latentes lies aux structures
hospitalires, ainsi quaux erreurs actives lies lactivit des acteurs de sant.
Dans un article de 2007, Lagman identifie les injections accidentelles de vincaalcalodes par voie intrathcale comme tant :
-
69 % dues aux mdecins, infirmires et la pharmacie
19 % dues la pharmacie seule
12 % dues aux mdecins et infirmires seuls [83].
En ce qui concerne les cas dclars dinjections accidentelles de vinca-alcalodes

par voie intrathcale, les origines de lincident sont relativement difficiles obtenir
[89]. Trs souvent, sont dcrits les signes cliniques, ainsi que les dmarches
entreprises dans le cadre de la prise en charge de laccident. Peu danalyses des
causes sont ralises. On peut cependant retrouver plusieurs circonstances
semblables rcurrentes. Dans la majorit des cas, les incidents surviennent alors
que le patient bnficie dun protocole associant injections intrathcales de
mthotrexate et injections intraveineuses de vincristine [44,55,56]. Ces deux
thrapeutiques, malgr leur diffrence de couleur, sont trs souvent confondues,
surtout quand elles sont dispenses dans le mme conditionnement [68]. Dautres
sources derreurs rencontres proviennent de ltiquetage des prparations qui peut
58
tre
manquant
ou
peu
clair
[42,43].
Enfin,
les
accidents
surviennent
prfrentiellement dans un contexte o loncologue habituel est absent ou

indisponible, et linjection doit alors tre ralise par un mdecin non habitu ce
type dinjection ou un interne [48,69,72].
Ces causes sont retrouves de faon similaire par le REEM qui a analys dans leur
globalit les causes derreurs mdicamenteuses [33]. On y retrouve :
-
les problmes de communication
les confusions de dnominations
les problmes dtiquetage et/ou dinformation
les facteurs humains
les problmes de conditionnement ou de conception.
Lassociation de tous ces facteurs peut expliquer dans sa grande majorit les cas
dinjections accidentelles de vinca-alcalodes par voie intrathcale.
Comme nous venons de le voir, les consquences des injections intrathcales de

vinca-alcalodes sont catastrophiques et, lheure actuelle, aucune prise en charge
ne permet un sauvetage rellement efficace. Les causes de ces accidents tant
multifactorielles et face limportance de la mortalit et la svrit des squelles,
de nombreuses autorits de sant et socits savantes internationales ont donc
publi des recommandations visant rduire lincidence de tels accidents. Nous
allons maintenant aborder ce thme en dtaillant chaque tape du circuit du
mdicament.
59
IV. RECOMMANDATIONS RELATIVES

LA SCURISATION DU CIRCUIT
DES ANTICANCREUX INJECTS
PAR VOIE INTRATHCALE
60
Alors que le premier incident dcrit dans la littrature survenait en 1968, les
premires recommandations internationales ne furent publies quau dbut des
annes 2000 (Etats-Unis, Angleterre, Canada) [53,90,91] (Figure 27).
4
0
1968
1973
1978
1983
1988
1993
Nombre
Nombrede
de pays
pays ayant
ayant mis
misdes
des recommendations
recommandations
1998
2003
2008
Nombre d'incidents dclars
Figure 27 : Evolutions des injections accidentelles intrathcales et des recommandations [Personnel]
Devant la persistance dincidents, lAngleterre actualise ses recommandations en

2003 [92]. En 2005, dautres pays publient leur tour leurs recommandations, dont la
France [93]. Ce nest quen 2007 que lOMS sempare du problme et met son
tour des recommandations [38]. Dans cette optique, la France publiera la mme
anne une lettre destination des professionnels de sant [94]. Au total, 11 socits
savantes et autorits de sant ont act dans le sens de la scurisation du circuit des
chimiothrapies intrathcales, pour un total de 10 recommandations relatives la
prescription, 21 relatives la dispensation et 9 relatives ladministration.
En parallle de ces recommandations spcifiques, des recommandations gnrales
relatives au circuit des anticancreux injectables peuvent tre appliques la
scurisation du circuit des chimiothrapies intrathcales, notamment celles de
lASHP et celles de lASCO / ONS [95,96].
Afin danalyser au mieux lensemble des ces recommandations, nous avons scind
le circuit des anticancreux en trois grandes tapes :
-
prescription
61
dispensation (dfinie selon le code de dontologie des pharmaciens [97])
o analyse pharmaceutique de lordonnance mdicale

o prparation ventuelle des doses administrer
o mise disposition des informations et des conseils ncessaires au bon
usage des mdicaments (la PUI ne dlivrant pas directement le
traitement au patient, mais au service dans lequel le mdecin ralisera
linjection, cette tape a t intgre, dans le cadre de notre travail,
dans la partie relative la prescription o le mdecin est en mesure
dinformer le patient).
o dlivrance au service
administration.
Enfin, nous avons tudi, pour chacune dentre elles, les axes damlioration
pouvant y tre apports.
IV.1. Prescription
Lensemble des recommandations internationales spcifiques la scurisation de la
prescription des chimiothrapies intrathcales est rsum dans lannexe 3.
LAngleterre et la Nouvelle Zlande sont les pays ayant mis le plus de
recommandations relatives la prescription. En France, lAFSSAPS a mis un total
de cinq recommandations. En revanche, certains pays tels que le Canada, les EtatsUnis et lIrlande, nen ont mis aucune, de mme que lOMS (Figure 28).
7
6
5
4
3
2
1
0
Figure 28 : Nombre de recommandations relatives la prescription par pays [Personnel]
62
La prescription de chimiothrapies intrathcales ne devrait tre ralise que

par un mdecin form. Cette dmarche doit sinscrire dans le cadre dune
formation mdicale continue afin de sensibiliser les prescripteurs aux risques
lis aux injections intrathcales de chimiothrapie. Six autorits de sant sur
les onze tudies insistent sur cette ncessit de formation. Il sagit de la
recommandation la plus largement retrouve.
Dans ce cadre, lOMS a publi un package de formation contenant un livret

ainsi quun DVD [107]. Celui-ci contient un film dont le scnario se droule
dans un tablissement de sant. On y voit comment une injection accidentelle
de vinca-alcalode par voie intrathcale peut se produire. On assiste,
impuissants, aux circonstances qui mnent lerreur mdicamenteuse et
lissue que lon devine fatale. Ce film, par son ralisme, doit amener les
professionnels de sant rflchir et dbattre sur les risques lis ce type
dinjections et trouver des scurits efficaces mettre en place. Un livret
accompagnant le DVD propose des pistes de rflexions, ainsi quun plan type
de formation.
Cette formation doit aboutir une liste des prescripteurs habilits prescrire
des chimiothrapies intrathcales au sein de ltablissement de sant.
Certains pays prconisent lvaluation annuelle des connaissances des
professionnels de sant afin de valider leur aptitude rester inscrits sur cette
liste. Chaque professionnel de sant arrivant dans un nouvel tablissement
devrait suivre la formation institutionnelle prvue, afin de valider son
habilitation
mme
sil
tait
antrieurement
habilit
dans
un
autre
tablissement.
La prescription de chimiothrapies intrathcales doit se faire dans le cadre de

protocoles
thrapeutiques
valids
mdico-pharmaceutiquement.
Cette
approche permet une scurisation pluridisciplinaire de ces pratiques. Les

protocoles ainsi valids permettent de standardiser les doses protocolaires,
les modalits de prparation et dadministration.
Une fois les protocoles thrapeutiques valids, la cration dordonnances prtablies pour les chimiothrapies intrathcales permet au prescripteur davoir
sous la main tous les lments ncessaires la prescription et, ainsi, de ne
pas faire appel sa simple mmoire.
63
Loncologue doit rdiger la prescription de chimiothrapies intrathcales sans

abrviations. La prescription doit se faire en DCI et le nom de lanticancreux,
ainsi que la voie dadministration, doivent tre indiqus en toutes lettres.
Enfin, linformatisation permet une scurisation optimale de la prescription.

Les erreurs lies la mauvaise interprtation de lcriture manuscrite sont
supprimes.
Les
avantages
de
linformatisation
sont
nombreux :
programmation et planification des cures, calcul automatique et standardis

des doses et des constantes biologiques du patient, mise en place de bornes
limites et enfin accs limit aux personnes autorises.
Linformatisation de la prescription permet facilement de renseigner les
champs suivants :
-
date de la prescription
nom complet du patient et deuxime identifiant (ex : IPP)
donnes du patient aidant au calcul de dose
nom de lanticancreux en DCI
dose protocolaire
dose prescrite
motif en cas de rduction de dose
solvant et volume de dilution
voie dadministration
frquence dadministration
plan de la cure.
Linformatisation permet aussi la mise en place de verrous et blocages : doses

maximales, voies dadministration interdites. Ces blocages doivent pouvoir
tre adapts selon les protocoles.
La notion de consentement du patient et dinformation au patient lors de la

prescription est un item retrouv uniquement au Royaume-Uni. Cette
recommandation a pour but de faire adhrer le patient son traitement ds la
prescription afin den faire un acteur de son traitement.
En
plus
des
recommandations
spcifiques
cites
ci-dessus,
dautres
recommandations non spcifiques la voie intrathcale peuvent tre adaptes ce

type de pratique.
64
LASCO et lONS rappellent le principe important selon lequel toute prescription doit
tre crite ; aucun ordre oral ne doit tre accept [96]. De plus, lors de la rdaction
de la dose prescrite, des critres sont respecter :
-
en cas de dose comportant une virgule, il ne faut pas ajouter de trailing zero
la fin (Ex : 1,1 mg et non pas 1,1000 mg).
en cas de dose infrieure 1 mg, il est important de commencer la dose par un

leading zero (Ex : 0,15 mg et non pas ,15 mg).
Ce principe permet, en cas doubli de la virgule, dviter une erreur importante de

dose.
IV.2. Dispensation
Lensemble des recommandations internationales spcifiques la scurisation de la
dispensation des chimiothrapies intrathcales est rsum dans lannexe 4. Une des
particularits de la scurisation des chimiothrapies administres par voie
intrathcale est quelle passe par la scurisation simultane des vinca-alcalodes
administrs par voie intraveineuse. Contrairement la prescription, tous les pays ont
mis des recommandations relatives cette tape du circuit du mdicament (Figure
29). Les seules recommandations de lOMS concernent cette tape.
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Figure 29 : Nombre de recommandations relatives la dispensation par pays [Personnel]
IV.2.1. Analyse pharmaceutique
Tout comme la prescription avec le mdecin, lanalyse pharmaceutique doit

tre ralise par un pharmacien form et autoris. La formation est vraiment la
base de la sensibilisation des professionnels de sant. Les pharmaciens
65
doivent parfaitement connatre les contraintes et les risques inhrents la

prparation de chimiothrapies intrathcales. Cette notion de validation
pharmaceutique est de plus clairement dfinie par lASCO et lONS, qui
insistent sur le fait que le pharmacien doit pouvoir avoir accs facilement
toutes les donnes du patient, lui permettant une validation claire de la
prescription [96].
Un registre des pharmaciens forms et habilits devrait tre tabli dans

chaque tablissement de sant amen prparer des chimiothrapies
intrathcales.
IV.2.2. Prparation
La prparation des chimiothrapies doit tre centralise et ralise par la

Pharmacie Usage Intrieur (PUI) de ltablissement de sant. La France la
notamment rappel dans sa lettre aux professionnels de sant en 2007, en
conformit avec les BPP [108].
Sauf en cas durgence, la prparation des prparations intrathcales doit tre

ralise pendant les heures douverture de la PUI.
La prparation des chimiothrapies intrathcales doit tre ralise par des

prparateurs en Pharmacie forms et habilits. Encore une fois, la formation
est montre comme lun des lments cls de la scurisation.
Un registre des prparateurs forms devrait tre instaur, afin de sassurer

quun prparateur non habilit ne puisse pas raliser ce type de prparation.
Des procdures de manipulation doivent tre disponibles, afin de dfinir et

standardiser les modalits de prparation.
Au sein mme de la PUI, les spcialits destines tre utilises pour les
prparations intrathcales doivent tre stockes sparment des prparations
destines tre administres par voie intraveineuse.
Une recommandation retrouve uniquement en Angleterre est lemploi dun

code couleur afin didentifier les prparations selon leur voie dadministration.
Ltiquetage des chimiothrapies intrathcales doit tre clair et prciser Pour

usage intrathcal .
La stabilit des prparations intrathcales doit tre la plus courte possible, afin
de sassurer quune prparation ne soit utilise quextemporanment.
66
Lune des recommandations les plus importantes, celle promue principalement

par lOMS, est le dveloppement de scurits rendant impossible la connexion
dune seringue intraveineuse avec une aiguille spinale.
Ce principe avait dj t tudi par le Royaume-Uni en parallle des

recommandations de 2001 et 2003 [90,92]. Un programme de recherche et de
dveloppement dune connexion non luer destine aux injections intrathcales avait
alors t mis en place [47]. Trois concepts avaient alors t voqus en 2004 :
-
projet 1 : dvelopper un connecteur non luer pour les administrations

intrathcales seulement
projet 2 : dvelopper un connecteur non luer pour toutes les injections spinales
(pas seulement intrathcales)
projet 3 : dvelopper un connecteur non luer pour les injections intraveineuses de

vincristine.
Chacun de ces concepts a fait lobjet dune analyse de risque.

Le projet 1 tait le concept ayant le plus dinconvnients :
-
que faire en cas de problmes de livraison des nouveaux dispositifs mdicaux ?
les seringues intraveineuses de vincristine pourraient toujours tre administres

accidentellement par une voie spinale autre que intrathcale (ex : pridurale)
ladministration demeure possible par voie intrathcale en utilisant par erreur une
aiguille spinale luer
il existe un risque de confusion dans les services par coexistence des deux types
daiguille spinale luer et non luer
quid de la problmatique des patients pdiatriques ncessitant une anesthsie

gnrale via une aiguille spinale luer et devant recevoir une injection intrathcale
de chimiothrapie via une aiguille spinale non luer ?
Le projet 2 semblait tre le concept ayant le moins dinconvnients :

-
que faire en cas de problmes de livraison des nouveaux dispositifs mdicaux ?
Le projet 3 en lui-mme na pas sembl rsoudre le problme des injections

intrathcales :
-
il y a ncessit dun adaptateur luer pour connecter la seringue sur une voie
veineuse. Cet adaptateur pourrait aussi tre connect sur une aiguille spinale.
Les projets 1 et 3, nempchant pas les administrations accidentelles par voie

intrathcale, ont donc t rejets. Le projet 2 a t slectionn pour dveloppement.
67
Sur cette base, des essais ont t raliss en collaboration avec plusieurs
laboratoires industriels afin de mettre en place un modle de connecteur non luer
[109].
Deux prototypes ont t valus dans trois simulations de scnarios cliniques :
anesthsie
rachidienne,
analgsie
pridurale
et
injection
intrathcale
de
chimiothrapie. Ces tests se sont drouls en deux phases. A la fin de la premire

phase, les laboratoires ont pu modifier leur dispositif selon les premiers rsultats
trouvs. A la fin des deux phases, un des deux prototypes a sembl le plus adapt
la clinique : le systme Neurax dvelopp par la socit britannique B-Link. En
France, ce type de dispositif na pas encore t implant en pratique clinique.
Une autre recommandation largement sollicite par lOMS et relaye par

lensemble de tous les pays ayant mis des recommandations, est la dilution
des vinca-alcalodes. Le but est de les diluer dans un volume trop important
pour une relle injection intrathcale.
La stabilit de la vincristine dilue a t tudie par Trissel qui a dmontr une

stabilit physique et chimique aprs dilution dans une solution de chlorure de sodium
0,9 %, la fois dans un contenant en polychlorure de vinyle ou polypropylne
[110].
Mme si la dilution est plbiscite par tous les pays, les modalits de dilutions ne
sont pas homognes selon les pays et selon lge du patient (Tableau 6).
OMS
Adulte
Grand enfant
Angleterre
Poche 50 mL
Poche
(ex : 50 mL)
Petit enfant
Autralie
Etats-Unis
Espagne
Poche 50 mL
Poche 20 50 mL
Seringue < 20 mL
France
Poche
50 100 mL
Poche
Hong-Kong
Ecosse
Poche
Poche 50 mL
Poche
Seringue
10 20 mL
Seringue > 10 mL
Nouvelle
Zlande
Irlande
Canada
Poche
50 mL
Poche
Poche
Seringue > 10 mL
Tableau 6 : Synthse des recommandations relatives la dilution des vinca-alcalodes [Personnel]
Certains pays et organisations de sant, dans le cadre de leurs recommandations,

ne vont pas distinguer les patients adultes des patients pdiatriques (OMS, France,
Etats-Unis, Espagne, Nouvelle-Zlande, Irlande et Canada). La recommandation
alors promue est la dilution de tous les vinca-alcalodes en poche dun volume dau
moins 50 mL.
En revanche, dautres vont clairement distinguer une prise en charge diffrencie
chez ladulte et chez lenfant (Angleterre, Australie, Hong-Kong, Ecosse). Chez
68
ladulte, la dilution en poche dau moins 50 mL est retrouve, mais, en pdiatrie, la

dilution est prconise dans des seringues de volume suprieur 10 mL.
Ltiquetage des prparations base de vinca-alcalodes est aussi un item

retrouv dans la quasi-totalit des pays. Parmi les onze autorits de sant
tudies, dix prconisent un contre-tiquetage des prparations mentionnant :
Voie intraveineuse stricte Fatal si administr par dautres voies . Seule la
France ne prconise pas ce type dtiquetage choc , mais prfre un
tiquetage clair des prparations. Cette notion dtiquetage est retrouve dans
les recommandations gnrales de lASHP, qui prconise lemploi dtiquettes
supplmentaires afin dalerter sur une mise en garde particulire [95].
La formulation de ltiquetage des prparations est aussi un lment important

de scurisation. Il est recommand de ne pas utiliser de forme ngative dans
ltiquetage, afin dviter tout risque de confusion ou dinterprtation errone
(ex : Pour les vinca-alcalodes, prfrer Voie intraveineuse stricte Ne
pas administrer par voie intrathcale ).
Une
fois
prpare,
la
chimiothrapie
doit
tre
emballe
dans
un
conditionnement devant comporter une tiquette identique celle du dispositif

dadministration.
En parallle de ces recommandations, lASHP, lASCO et lONS ont mis des
recommandations relatives la prparation de chimiothrapies et de leur tiquetage
[85,86]. Il est prcis que ce dernier doit tre imprim et non manuscrit et quil doit
tre ralis au plus prs de la prparation. Cet tiquetage doit comprendre diffrents
items, dont :
-
le nom complet du patient, ainsi quun deuxime identifiant
le nom de lanticancreux en DCI
la voie dadministration
la dose prpare
le volume total
la date dadministration
la premption.
69
IV.2.3. Dlivrance au service
Une recommandation retrouve dans 8 pays est le principe simple de sparer,

dans le temps et lespace, la dlivrance des chimiothrapies intraveineuses et
intrathcales. Le but est videmment de mettre en place deux circuits de
dlivrance bien distincts, afin de sassurer qu aucun moment des
prparations intraveineuses et intrathcales ne se retrouvent mlanges. Il est
recommand de dlivrer la chimiothrapie intrathcale en premier et
seulement aprs de dlivrer la chimiothrapie intraveineuse.
Afin de sparer physiquement la dlivrance des chimiothrapies intrathcales

et intraveineuses, 5 pays recommandent lemploi de containers spcifiques
pour la dispensation des chimiothrapies intrathcales.
La dlivrance des chimiothrapies intrathcales devrait se faire au moment de

linjection, afin de sassurer que celles-ci ne soient pas stockes dans le
service.
Cette dlivrance doit tre ralise par un agent form et habilit afin de
sassurer quil soit conscient des risques inhrents aux chimiothrapies
intrathcales.
Deux pays prconisent la mise en place daccuss de rception lors de la

dlivrance dans les services des chimiothrapies intrathcales.
IV.3. Administration
Lensemble des recommandations internationales spcifiques la scurisation de
ladministration des chimiothrapies intrathcales est rsum dans lannexe 5. Trois
pays et autorits de sant nont pas mis de recommandations relatives cette
tape du circuit : le Canada, lIrlande et lOMS (Figure 30).
70
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Figure 30 : Nombre de recommandations relatives ladministration par pays [Personnel]
Le personnel de sant intervenant dans ladministration des chimiothrapies

intrathcales doit tre form et habilit raliser ce type dacte.
Une injection intrathcale est un acte mdical ; seuls les mdecins sont donc
autoriss pratiquer ce type dinjections.
Huit autorits de sant prconisent la mise en place dune procdure crite

dadministration intrathcale de chimiothrapie avec double contrle. Celui-ci
peut avoir la forme dun binme mdecin-mdecin ou mdecin-infirmire.
Cette recommandation a pour but dassurer une vrification optimale de la
cohrence entre prescription et chimiothrapie prpare avant administration.
Il est conseill dadministrer les chimiothrapies intrathcales dans une pice

distinctive prvue cet effet et dans laquelle aucun autre anticancreux nest
prsent.
Le nombre de mdicaments pouvant tre administrs par voie intrathcale

tant trs faible, il est recommand dtablir, dans ltablissement de soins, la
liste des mdicaments pouvant tre administrs par voie intrathcale. Cette
liste doit tre affiche dans tous les services de ltablissement, ainsi que
dans la pharmacie et mise jour rgulirement.
Tout comme pour la dispensation, les administrations des chimiothrapies

intraveineuses et intrathcales doivent tre spares dans le temps et
lespace. Il est conseill dadministrer les chimiothrapies intrathcales avant
les chimiothrapies intraveineuses, afin dviter tout risque de confusion.
71
Ces administrations doivent tre traces. Certains pays recommandent le fait

que, sans la validation de ladministration de la chimiothrapie intrathcale, la
chimiothrapie intraveineuse ne doit pas tre prpare.
Comme vu prcdemment lors de la dispensation, ltiquetage des

prparations et de leur emballage est primordial. Ainsi, il est conseill de ne
dconditionner la prparation quau lit du patient, afin que les tiquetages
accompagnent la prparation jusquau plus prs du malade.
Enfin, quatre pays prconisent linclusion du patient dans les phases de

vrification avant administration.
Aprs compilation et analyse des recommandations destines scuriser le circuit

des chimiothrapies administres par voie intrathcale, nous avons mis en uvre,
au Centre, les recommandations les plus pertinentes. Cette dmarche collective,
longue mais ncessaire, est le sujet de la prochaine partie.
72
V. SCURISATION DU CIRCUIT DES

ANTICANCREUX INJECTS
PAR VOIE INTRATHCALE
AU CENTRE OSCAR LAMBRET
73
Suite lanalyse des recommandations spcifiques la scurisation du circuit des

chimiothrapies intrathcales, ainsi que celles de lASHP et lASCO/ONS, nous
avons cherch mettre en place un circuit scuris bas sur une exprience
multidisciplinaire.
Notre projet sest bas, la fois sur une dmarche de scurisation proactive (dite de
conception ), et sur une scurisation ractive (dite de correction ) [111]. Nous
avons dabord cherch scuriser les flux physiques et dinformation et accrotre la
vigilance des quipes de soins. Enfin, dans une dmarche collective, nous avons
rflchi loptimisation de notre scurisation aprs retour dexprience.
La mise en place des recommandations sest droule en deux phases, chacune
dentre elle ayant fait lobjet dune prsentation en COMEDIMS. Cette Commission,
malgr son absence dans la loi HPST de 2009, a t conserve au Centre [112]. En
effet, cette instance pluridisciplinaire de concertation, de par son rle majeur dans la
politique du mdicament et des dispositifs mdicaux et ses avis relatifs au bon
usage, est clairement inscrite au sein de ltablissement.
La premire phase de scurisation sest droule en Novembre 2009 et a consist
en une mise en conformit vis--vis des recommandations de lAFSSAPS.
En mars 2011, la deuxime phase, base sur lexploitation des recommandations
internationales les plus pertinentes et sur notre retour dexprience suite la
premire phase, a t enclenche. Lensemble de ces deux phases ayant scuris
lintgralit du circuit des anticancreux administrs par voie intrathcale est
prsent ci-dessous.
V.1.
Prescription
Le circuit des chimiothrapies, au Centre Oscar Lambret, est intgralement

informatis sur la base du logiciel CHIMIO (Computer Engineering). La mise en
place dun nouveau protocole thrapeutique informatis suit un processus bien
dfini. Aprs une analyse bibliographique du protocole avec le mdecin rfrent, puis
une analyse de la faisabilit de la prparation, un pharmacien form et habilit cre
la fiche informatique de la DCI. Celle-ci reprend diffrents items relatifs la DCI et
permet de dfinir et bloquer une voie dadministration spcifique, la dose maximale,
ainsi que le mode opratoire de prparation. La validation dfinitive des protocoles
implique un pharmacien diffrent de celui qui les a saisis, ainsi que le mdecin
74
rfrent CHIMIO dsign par le chef du Dpartement concern. Nos protocoles

ainsi valids mdico-pharmaceutiquement donnent accs des prescriptions
nominatives informatises pr-tablies.
Ces prescriptions comprennent :
-
la date de la prescription
le service dhospitalisation
le nom complet du patient, ainsi quun deuxime identifiant (son IPP)
les donnes du patient (sexe, ge, taille, poids, cratininmie, clairance)
le nom de lanticancreux en DCI
la dose protocolaire
la dose prescrite
le motif en cas de rduction de dose
le dispositif dadministration, le solvant et le volume de dilution si ncessaire
la voie dadministration
la frquence dadministration.
Dans le cadre de nos protocoles de chimiothrapie par voie intrathcale, les doses
protocolaires tant fixes pour chaque spcialit, la standardisation des modes
opratoires crs a t rendue possible. Autant de protocoles ont t crs que de
doses protocolaires pour une DCI, de mme que pour les diffrentes dures de
cycle. Le blocage de la voie dadministration, au niveau informatique, nous assure
quaucune chimiothrapie destine tre administre par voie intraveineuse ne
pourra tre prescrite par voie intrathcale. Le COL compte actuellement 9 protocoles
thrapeutiques impliquant des injections intrathcales.
Linformatisation nous a permis de nous assurer que seuls les prescripteurs
autoriss
pouvaient
prescrire
des
chimiothrapies.
Pour
pouvoir
prescrire
informatiquement, le neuro-oncologue doit sidentifier numriquement sur le logiciel

laide dun identifiant et dun mot de passe personnels. Il accde alors aux
prescriptions relatives au protocole dans lequel il a inclus son patient. Sur cette
prescription informatique figurent en toutes lettres le nom de la DCI, ainsi que la
mention
voie
intrathcale .
Ne
modifiant
que,
si
ncessaire,
la
date
dadministration ou la dose, le neuro-oncologue effectue la demande la pharmacie,

par une validation de sa prescription et un OK Cure .
En concertation avec le neuro-oncologue, des fiches destination des patients ont
t rdiges et valides en COMEDIMS. Ces fiches, remises lors de leur premire
75
consultation, informent les patients sur le type de chimiothrapie dont ils vont
bnficier et le droulement des soins, sur lobjectif et lutilit dune injection
intrathcale et sur les effets indsirables majeurs quils peuvent rencontrer. Enfin,
des conseils et recommandations pour grer au mieux ces effets indsirables y sont
renseigns. La finalit de ces fiches est dtre un complment linformation orale,
dlivre par loncologue, qui doit rester primordiale. Un total de trois fiches patient
ont t rdiges : pour la cytarabine liposomale (Annexe 6), le mthotrexate (Annexe
7) et le thiotpa (Annexe 8). Ces fiches ont pour but de sensibiliser les patients et de
les faire adhrer au mieux leur traitement, tout en instaurant une relation de
confiance entre mdecin et patient. Ces fiches, en cours de validation par la Ligue
contre le cancer, sont aussi transmises au mdecin traitant suivant le patient.
Notre travail de rdaction sest appuy sur le guide de lANAES relatif linformation
des patients [113]. Les qualits requises pour ces fiches sont quelles doivent :
-
reposer sur des donnes valides
prsenter les avantages du traitement avant ses inconvnients
prciser les risques graves
informer les patients quant aux moyens de faire face aux complications
ventuelles et les signes dalerte
tre claires et synthtiques (maximum de 4 pages)
tre comprhensibles par le plus grand nombre
tre, si possible, valides par des socits savantes
mentionner que le patient est invit formuler toute question quil souhaite poser
tre mises jour.
V.2.
Dispensation
Aprs validation mdicale de la prescription, celle-ci apparat dans le logiciel

CHIMIO.
Un
pharmacien
ou
un
interne
en
pharmacie
analyse
alors
systmatiquement la prescription et la valide si celle-ci est conforme. Cette tape de

validation pharmaceutique a t instaure comme un verrou dans le logiciel
CHIMIO. En effet, seules les prescriptions valides permettent ldition de fiches de
fabrications et dtiquettes dans les isolateurs au plus prs de la prparation.
76
V.2.1. Scurisation commune aux chimiothrapies administres par voie

intrathcale et aux vinca-alcalodes
Comme recommand par lAFSSAPS et en accord avec les BPP, lintgralit des
28.000 prparations annuelles de chimiothrapie sont ralises par la PUI dans la
CPO dans des isolateurs [94,108].
Les prparateurs impliqus dans la prparation des chimiothrapies sont forms et
sensibiliss aux risques et exigences lis la manipulation des chimiothrapies. Des
modules de formation interne la PUI (9 actuellement) sont organiss
mensuellement et une liste permet de connatre tout moment ltat davancement
de formation dun prparateur. Ainsi, seuls les prparateurs forms sont habilits
prparer
des
chimiothrapies.
Des
modules
spcifiques
aux
prparations
intrathcales et aux vinca-alcalodes sont raliss.

Dans la CPO, les spcialits destines tre administres par voie intrathcale sont
spares physiquement des spcialits destines tre administres par voie
intraveineuse. Ainsi, les risques de confusion entre spcialits sont rduits. Une
particularit concerne le mthotrexate. Celui-ci existe sous la forme de deux
spcialits ayant une concentration diffrente :
-
5000 mg / 50 mL soit 100 mg/mL rserv la voie intraveineuse
50 mg / 2 mL soit 25 mg/mL pouvant tre utilis par voie intraveineuse et

intrathcale.
Nous avons pris le parti, dans la CPO, pour chaque anticancreux, de ne garder que
des spcialits ayant la mme concentration, afin dviter tout risque de confusion ou
surdosage accidentel. Conscients que cette dmarche ne pouvait tre applique
pour le mthotrexate, chacune de ces deux spcialits est stocke dans un
emplacement diffrent clairement identifi par un tiquetage (Figure 31). Les
prparateurs en pharmacie ont t forms et sensibiliss ce type de risque.
Figure 31 : Etiquetage des casiers de stockage des diffrentes spcialits de mthotrexate

en isolateur [Personnel]
77
Les fiches de fabrication imprimes dans les isolateurs comprennent ltiquetage de

la prparation. Ces tiquettes reprennent :
-
le nom complet du patient, ainsi quun deuxime identifiant (son IPP)
le nom de lanticancreux en DCI en toutes lettres
la voie dadministration en toutes lettres
la dose prpare
le volume total
la date dadministration
la premption.
Ces tiquettes sont colles directement sur le dispositif dadministration (poche ou

seringue).
Chaque fiche de fabrication reprend aussi le mode opratoire de prparation de la
chimiothrapie concerne, ainsi que la liste du matriel ncessaire. Ainsi, chaque
prparateur a accs facilement aux informations sans devoir faire appel sa seule
mmoire.
Une recommandation retrouve uniquement en Angleterre na pas t retenue,
savoir lemploi dun code de couleur pour distinguer les prparations destines
diffrentes voies dadministration. En effet, en labsence actuelle de code de couleurs
standardiss, nous navons pas souhait opter pour ce choix afin que les mdecins
et infirmiers impliqus dans ladministration des chimiothrapies ne se fient qu
ltiquetage clair des prparations plutt qu une simple couleur. En effet, il est
prfrable que les tapes de contrle restent tablies sur une rflexion plutt que sur
une habitude visuelle. Les autorits cossaises dsapprouvent mme lemploi dun
code de couleur qui peut tre source derreurs [104].
V.2.2. Scurisation spcifique aux chimiothrapies administres par voie
intrathcale
Un contre-tiquetage des chimiothrapies intrathcales a t mis en place. Le
modle dtiquette a t conu pour rpondre aux recommandations de la NPSA
(Royaume-Uni), savoir [114] :
-
taille de ltiquette suffisante
police dcriture facile lire (ex : Arial)
taille des caractres en fonction de limportance de linformation
diffrentes tailles dcriture afin de faire ressortir linformation importante
absence de filigrane
78
pas de texte entirement en majuscules
papier de bonne qualit
type dimpression permettant une bonne lecture des caractres.
De plus, lemploi de formes ngatives a t proscrit afin dviter tout risque de

confusion lors de la lecture de ltiquette. Ces tiquettes sont imprimes par notre
service de reprographie sur des planches de papier autocollant prdcoup avec
une impression laser assurant une qualit optimale des caractres. Ces planches
sont alors strilises afin de permettre une utilisation dans nos isolateurs.
Figure 32 : Etiquetage des prparations intrathcales [Personnel]
Ce contre-tiquetage comporte la mention Voie INTRATHCALE et est coll sur

le premier emballage du dispositif dadministration (Figure 32) et vient sajouter la
voie dadministration, crite en toutes lettres sur ltiquetage du dispositif
dadministration. Cet tiquetage est ralis dans les isolateurs ; ainsi, lors du contrle
final des prparations, la conformit de ltiquetage est vrifie.
La stabilit des prparations a t tudie de faon ce quelle soit la plus courte
possible, tout en permettant une utilisation clinique raliste (Tableau 7).
DCI
STABILITE
CONDITIONS DE CONSERVATION
4 heures 30 minutes
Temprature ambiante
Thiotepa
12 heures
Temprature ambiante
Methotrexate
12 heures
Temprature ambiante
Tableau 7 : Stabilit des prparations intrathcales au COL [Personnel]
Cette stabilit nous assure que toute prparation non administre le jour de cure
prvu ne soit pas conserve dans le service pour une administration ultrieure. Toute
79
prparation non administre est alors retourne systmatiquement la PUI. De plus,

nous avons volontairement slectionn une stabilit valable temprature ambiante
en opposition tous nos vinca-alcalodes, qui doivent se conserver entre +2 et
+8C. Ainsi, aucun moment, prparations intrathcales et intraveineuses ne seront
stockes au mme endroit.
Le transport des prparations intrathcales depuis la PUI vers les services de soins
est assur par un agent de Pharmacie form et clairement identifi comme prconis
par lHAS [115]. Afin de sparer physiquement lacheminement des prparations
intraveineuses et intrathcales, les chimiothrapies intrathcales sont dlivres dans
des conteneurs spcifiques ferms clairement identifis et tiquets. Chaque
conteneur ne contient quune seule seringue intrathcale pour un patient donn
(Figure 33).
Figure 33 : Conteneur spcifique de transport des chimiothrapies intrathcales [Personnel]
Lagent de Pharmacie dpose alors chaque conteneur dans le service de soins

concern. Tous les soirs, les conteneurs dlivrs sont alors rapatris la PUI. Un
total de 10 conteneurs a t command par la PUI afin de pouvoir grer lensemble
des chimiothrapies intrathcales pouvant tre dispenses un mme jour.
V.2.3. Scurisation spcifique aux vinca-alcalodes administrs par voie
intraveineuse
Au COL, quatre vinca-alcalodes sont rfrencs (vincristine / vinblastine /
vinorelbine / vinflunine), pour un total de 950 prparations annuelles. Ces
prparations sont prescrites, part gale, en pdiatrie, et chez ladulte
80
(respectivement 52 % et 48 %). En revanche, la rpartition de prescription varie chez

ladulte et en pdiatrie (Figures 34a et 34b).
Figure 34 : Rpartition des prparations de vinca-alcalodes chez les patients adultes (a)
et pdiatriques (b) [Personnel]
Comme recommand par de nombreux pays, nous avons tabli un contre-tiquetage

des prparations de vinca-alcalodes. Pour cela, nous nous sommes bass, comme
pour les chimiothrapies intrathcales, sur le guide de la NPSA. Nous avons opt
pour ltiquetage
recommand par dix autorits de sant sur les onze
analyses : Voie INTRAVEINEUSE stricte Fatal si administr par dautres

voies .
Ce principe dtiquetage est conseill par les BPP qui prconisent un tiquetage
complmentaire mentionnant les risques encourus [108].
Figure 35 : Etiquetage du dispositif d'administration [Personnel]
81
Cet tiquetage est appos dans lisolateur sur le dispositif dadministration (Figure
35), ainsi que sur le premier sachet demballage (Figure 36).
Figure 36 : Etiquetage du premier emballage [Personnel]
La conformit de cet tiquetage est vrifie lors du contrle final des prparations.
Une des recommandations majeures, en labsence de dispositif rendant impossible
la connexion dune seringue intraveineuse sur un dispositif spinal, est la dilution des
vinca-alcalodes.
Nous avons appliqu cette recommandation en Novembre 2009. Nous nous sommes
alors bass sur les recommandations de lAFSSAPS et de lOMS, savoir la dilution
en poche de tous les vinca-alcalodes chez ladulte et en pdiatrie [38,94].
Avant mise en place des recommandations, les vinca-alcalodes taient prpars
selon les modalits dcrites dans le Tableau 8.
VINCRISTINE
VINBLASTINE
VINORELBINE
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
ADULTE
Seringue
Seringue
Poche
NaCl 0,9% 100 mL
PEDIATRIE
Seringue
Seringue
Poche
NaCl 0,9% 50 mL
Tableau 8 : Prparation des vinca-alcalodes au COL avant novembre 2009 [Personnel]
Les modifications appliques lors de la premire phase de scurisation en Novembre

2009 furent relatives la dilution en poche de la vincristine et de la vinblastine, la
vinorelbine tant dj dilue en poches (Tableau 9). La vinflunine na t introduite
au livret du COL quen 2010 et fut directement dilue en poche de 100 mL de NaCl
0,9 %.
82
VINCRISTINE
VINBLASTINE
VINORELBINE
VINFLUNINE
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
ADULTE
Poche
NaCl 0,9% 50 mL
Poche
NaCl 0,9% 50 mL
Poche
NaCl 0,9% 100 mL
Poche
NaCl 0,9% 100 mL
PEDIATRIE
Poche
NaCl 0,9% 20 mL
Poche
NaCl 0,9% 20 mL
Poche
NaCl 0,9% 50 mL
NC
NC
Tableau 9 : Prparation des vinca-alcalodes au COL partir de novembre 2009 [Personnel]
Ce changement de pratique fut valid en COMEDIMS. Chez ladulte, cette

modification fut accepte sans rels problmes. En pdiatrie, de par les exigences
lies cette discipline, de nombreux points furent soulevs.
Tout dabord, la crainte dune augmentation du risque dextravasation fut voque.
Plusieurs tudes ont alors montr que le risque dextravasation ntait pas augment
aprs dilution en poches. Yoh na pas dmontr de diffrence significative pour la
vinorelbine [116]. Des rsultats similaires ont t dmontrs par Gilbar pour la
vincristine et la vinblastine [117]. Au COL, une procdure suivre en cas
dextravasation est disponible sur lintranet, permettant ainsi un accs rapide et ais
aux informations. Une prise en charge spcifique des extravasations de vincaalcalodes y est prcise, reprenant notamment la notion dapplication de
compresses chaudes au point dinjection [118].
Un autre argument contre la dilution en poche fut le risque de perdre une partie non
ngligeable de la chimiothrapie dans la tubulure en labsence de rinage. Le volume
des poches en pdiatrie tant principalement de 20 mL et le volume mort dune
tubulure tant en moyenne de 15 20 mL, la problmatique tait bien relle. Dans
ce cadre, un dispositif scuris pour administration multiple de chimiothrapie fut mis
en place en pdiatrie, permettant une administration scurise des poches de
chimiothrapie et permettant un rinage total de la ligne entre chaque poche (Figure
37). Grce ce dispositif, lintgralit de la dose est bien administre au patient.
La dilution des vinca-alcalodes en poche aussi bien chez ladulte quen pdiatrie fut
donc effective partir de Novembre 2009.
83
Figure 37 : Prparation de vinca-alcalode en pdiatrie [Personnel]
Un an prs la mis en place de cette recommandation, les oncopdiatres revinrent

vers nous afin de nous faire part dune nouvelle problmatique lie la dilution des
vinca-alcalodes en poche. Ladministration des vinca-alcalodes se faisant sur une
courte priode (5 10 minutes), le volume de la poche additionn au volume de
rinage (50 mL) tait trop important chez les jeunes patients pdiatriques. Suite ce
retour dexprience, nous avons alors cherch une solution ce problme. Nous
avons donc opt pour une recommandation propose en Angleterre, Australie, HongKong et en Ecosse, savoir la dilution des vinca-alcalodes en pdiatrie dans un
volume dau moins 20 mL, mais prpar en seringue.
VINCRISTINE
VINBLASTINE
VINORELBINE
VINFLUNINE
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
Dispositif
d'administration
Solvant et volume
de dilution
ADULTE
Poche
NaCl 0,9% 50 mL
Poche
NaCl 0,9% 50 mL
Poche
NaCl 0,9% 100 mL
Poche
NaCl 0,9% 100 mL
PEDIATRIE
Seringue
NaCl 0,9% 20 mL
Seringue
NaCl 0,9% 20 mL
Poche
NaCl 0,9% 50 mL
NC
NC
Tableau 10 : Prparation des vinca-alcalodes au COL partir de mars 2011 [Personnel]
Cette modification de pratique fut entrine en mars 2011 lors dune runion de la
COMEDIMS (Tableau 10). Elle ne concerne que la vincristine et la vinblastine,
ladministration de vinorelbine ne posant pas de problme. Ces seringues de
vincristine et vinblastine sont alors administres, en injection intraveineuse directe
par voie centrale au niveau de la chambre implantable du patient et non plus en
perfusion via le dispositif scuris pour administration multiple de chimiothrapie.
Ceci permet de rincer uniquement la chambre implantable avec un trs faible volume
de solvant. Afin de scuriser la dconnexion de la seringue aprs administration et
84
limiter le contact des infirmires avec la chimiothrapie, ces seringues sont quipes
de valves scurises Spiros (commercialises par la socit Hospira) (Figure 38).
Figure 38 : Prparation de vincristine et vinblastine en pdiatrie [Personnel]
Des cas dinjections accidentelles de vinca-alcalodes dilus dans des seringues de

20 mL ayant t rapports dans le monde, nous avons choisi des modles de
seringues de 60 mL opaques afin de rduire toute confusion avec les seringues
intrathcales [71,74] (Figure 39).
Figure 39 : Prparation intraveineuse pdiatrique de vinca-alcalode ( gauche)

et prparation intrathcale ( droite) [Personnel]
La dilution en poches des vinca-alcalodes semble donc adapte chez ladulte, mais
beaucoup moins en Pdiatrie. Certains auteurs commencent publier le fait que la
dilution en poche ne soit pas la solution idale [119,120].
85
V.3.
Administration
Les administrations intrathcales de chimiothrapie, contrairement aux injections

intraveineuses, sont des actes mdicaux. Lors de chaque injection, loncologue est
accompagn dune infirmire spcialise et forme ce type de pratique, ce qui
permet un double contrle avant tout geste. Au Centre, deux IDE sont actuellement
formes et accompagnent le neuro-oncologue lors des injections, aussi bien en
hpital de jour quen service dhospitalisation. Une procdure de double lecture a t
instaure afin doptimiser le contrle avant injection.
Le dconditionnement de la seringue est ralis au lit du patient. De ce fait,
ltiquetage Voie INTRATHCALE accompagne la seringue au plus prs du
patient.
Les injections intrathcales nont pas lieu dans une pice spcifique, mais aucun
autre anticancreux nest prsent au moment de linjection, ce qui diminue le risque
de confusion entre les prparations. De mme, le binme neuro-oncologue/IDE, ne
ralise que les injections intrathcales, le jour o il y en a.
Dans chaque service de soins, la liste des anticancreux pouvant tre administrs
par voie intrathcale est disponible. Celle-ci est mise jour par la Pharmacie
(Annexe 9).
Le neuro-oncologue ne prescrit et nadministre que les anticancreux par voie
intrathcale. Les chimiothrapies systmiques sont, quant elles, prises en charge
par loncologue rfrent.
Limplication des patients dans les phases de contrle recommande par le
Royaume-Uni et Hong-Kong na pas t retenue, dans le sens o nous ne voulions
pas responsabiliser excessivement les patients. De plus, de par leur pathologie, 62
% dentre eux souffrent de troubles cognitifs les rendant inaptes participer aux
procdures de contrle [7].
Aprs administration, celle-ci est trace informatiquement dans notre logiciel
CHIMIO. Par paramtrage de celui-ci, seuls les mdecins sont habilits valider les
administrations intrathcales.
86
VI. CONCLUSION
87
Depuis 1968, de nombreux cas dinjections accidentelles de vinca-alcalodes par

voie intrathcale ont t rapports travers le monde. Face au taux de mortalit
important (prs de 85 %) et la svrit des squelles pour les patients survivant
une prise en charge trs lourde, de nombreuses recommandations ont t mises
par les autorits de sant internationales.
Aprs analyse de ces donnes, nous avons appliqu au Centre Oscar Lambret les
recommandations les plus pertinentes. Cette dmarche multidisciplinaire a t
loccasion de riches changes cliniques profitables lensemble des professionnels
de sant et principalement la scurit des patients. Cette scurisation, longue mais
ncessaire, nous a permis de confronter les pratiques internationales aux ntres et
de bnficier dune vision plus globale et adapte la pratique. Le rle du
pharmacien et de la pharmacie clinique est tout--fait au centre de cette rflexion et,
en collaboration avec les diffrents professionnels de sant (mdecins et infirmiers),
a permis une scurisation optimale du circuit des anticancreux administrs par voie
intrathcale.
Malgr toutes ces prcautions, il nexiste cependant pas de risque zro et toutes ces
recommandations sont un complment lindispensable vigilance des quipes
soignantes.
Comme le recommande lOMS, le dveloppement de seringues et cathters spinaux
spcifiques est une piste intressante de prvention. La commercialisation de tels
dispositifs mdicaux pourrait certainement rduire le risque derreur par une
incompatibilit de connexion avec les dispositifs employs pour la voie intraveineuse.
Cette dmarche tant en plein dveloppement au Royaume-Uni, il est fort probable,
en cas de retour positif, de voir arriver sur le march franais dici quelques annes
ce type de dispositifs.
En conclusion, il est galement indispensable dinsister sur limportance de la
scurisation des process en amont des tablissements de soins ; savoir dans
lindustrie pharmaceutique [121]. En 2007, le gouvernement chinois a rappel
plusieurs lots de mthotrexate et de cytarabine suite la dcouverte de traces de
vincristine dans ces spcialits lies une contamination croise lors de la
production. Cela avait alors men 193 cas dinjections non volontaires de
vincristine par voie intrathcale travers le monde [122].
Il est donc important de rappeler la ncessit des systmes de pharmacovigilance.
88
VII. ANNEXES
89
AMIKACINE AGT 250MG PDR INJ
METHOTREXATE BLN 25MG/1ML SOL INJ
AMIKACINE AGT 500MG PDR INJ
AMIKACINE MYL 250MG PDR INJ
AMIKACINE MYL 500MG PDR INJ
METHOTREXATE MYL 50MG/2ML SOL INJ
AMIKACINE MYL 50MG/1ML SOL INJ
METHOTREXATE MYL 5MG/2ML SOL INJ
AMIKACINE WTR 250MG PDR INJ
METHOTREXATE TVC 50MG/2ML SOL INJ
MORPHINE CHL AGT 0,1MG/ML INJ 5ML
MORPHINE CHL AGT 10MG/ML INJ 10ML
ARACYTINE 100MG PDR ET SOL INJ
BACLOFENE SUN 0,05MG/1ML SOL INJ AMP
BACLOFENE SUN 10MG/20ML SOL INJ AMP
BACLOFENE SUN 10MG/5ML SOL INJ AMP
BUPIVACAINE AGT 2,5MG/ML INJ 20ML
MORPHINE CHL CPF 10MG/ML INJ 10ML
BUPIVACAINE AGT 5MG/ML INJ 20ML
BUPIVACAINE AGT RACHI 5MG/ML INJ 4ML
BUPIVACAINE MYL RACHI 5MG/ML INJ 4ML
CHIROCAINE 2,5MG/ML INJ AMP 10ML
MORPHINE CHL LAV 10MG/ML INJ 1ML
CHIROCAINE 2,5MG/ML INJ AMP 10ML PLQ
CHIROCAINE 5MG/ML INJ AMP 10ML
CHIROCAINE 5MG/ML INJ AMP 10ML PLQ
MORPHINE CHL REN 10MG/ML INJ 1ML
COLIMYCINE 1MUI PDR INJ
CYTARABINE EBW 100MG/5ML SOL INJ
CYTARABINE EBW 500MG/10ML SOL INJ
DEPOCYTE 50MG/5ML SUSP INJ FL
HYDROCORTANCYL 2,5% SUSP INJ FL 5ML
INDIUM 111 PENTET. MLK 37MBq/ML INJ
MORPHINE SULF LAV 1MG/ML INJ 1ML
IOMERON 200 SOL INJ FL 100ML
NAROPEINE 5MG/ML SOL INJ AMP 10ML
OMNIPAQUE 180MG SOL INJ FP 15ML
OMNIPAQUE 180MG SOL INJ FV 10ML
IOMERON 250 SOL INJ FL 150ML ME
IOMERON 300 SOL INJ FL 150ML AN
IOMERON 300 SOL INJ FL 150ML ME
OMNIPAQUE 300MG INJ FV 50ML + NEC
IOMERON 300 SOL INJ FL 50ML + NEC
IOPAMIRON 200 SOL INJ FL 10ML
PRIALT 100MCG/1ML SOL INJ
IOPAMIRON 300 SOL INJ FL 100ML + NEC
PRIALT 500MCG/5ML SOL INJ
STREPTOMYCINE PAN 1G PDR INJ
TEMGESIC 0,3MG/ML SOL INJ AMP 1ML
VISIPAQUE 270MG/ML SOL INJ FP 100ML
IOPAMIRON 300 SOL INJ FL 50ML + NEC
KIDROLASE 10000UI PDR INJ
KIDROLASE 10000UI/2,5ML PDR+SOL INJ
LEDERTREXATE 25MG/1ML SOL INJ
VISIPAQUE 270MG/ML SOL INJ FV 20ML
LIORESAL 0,05MG/1ML SOL INJ AMP
LIORESAL 10MG/20ML SOL INJ AMP
LIORESAL 10MG/5ML SOL INJ AMP
VISIPAQUE 320MG/ML SOL INJ FV 20ML
ANTICANCEREUX
Annexe 1 : Liste des mdicaments ayant une AMM par voie intrathcale (Base de donnes Thriaque, consulte
le 31 janvier 2011)
90
Rfrences
Anne
Pays
Sexe
[39]
1968
Etats-Unis
[40]
1978
Etats-Unis
[41]
1980
Etats-Unis
[42]
1980
Etats-Unis
[46]
1982
Israel
Age
(ans)
Pathologie
sous-jacente
Vinca-alcalode
inject
Dose injecte
(mg)
Volume inject
(mL)
Dcs
Temps avant
dcs
LAL
Vincristine
oui
3 jours
LAL
Vincristine
1,2
oui
12 jours
29
LAL
Vincristine
oui
14 jours
16
LAL
Vincristine
oui
36 jours
LAL
Vincristine
0,9
oui
17 jours
[43]
1982
Etats-Unis
Vincristine
oui
[43]
1982
Etats-Unis
Vincristine
oui
[44]
1983
Etats-Unis
[47]
1984
Irlande
Vincristine
oui
[47]
1984
Angleterre
Vincristine
oui
[48]
1986
Australie
17
Vincristine
oui
[47]
1988
Angleterre
56
Vincristine
oui
[45]
1989
Etats-Unis
adulte
[47]
1989
Israel
[47]
1990
Angleterre
[47]
1990
Angleterre
[47]
1990
[59]
LAL
Lymphome Burkitt
Vincristine
Vincristine
0,68
6,8
oui
6 jours
8 jours
non
Vincristine
oui
56
Vincristine
oui
16
Vincristine
oui
Angleterre
16
Vincristine
oui
1991
Angleterre
15
Vincristine
[49]
1991
Etats-Unis
23
Lymphome B
Vincristine
oui
1 an
[60]
1991
Angleterre
56
LAL
Vincristine
0,3
oui
30 jours
[54]
1992
Arabie Saoudite
LAL
Vincristine
0,7
oui
75 jours
[64]
1995
Australie
27
oui
Vincristine
15 jours
non
[50]
1995
Etats-Unis
LAL
Vincristine
[55;56]
1995
Arabie Saoudite
LAL
Vincristine
0,5
non
[57]
1996
Singapour
27
LAL
Vincristine
[61]
1997
Angleterre
10
[62]
1997
Angleterre
12
LNH
Vincristine
[51]
1997
Canada
LAL
Vincristine
1,5
[52]
1998
Etats-Unis
59
LAL
Vincristine
[62]
1998
Pays-Bas
LAL
Vincristine
oui
8 jours
[53]
1999
Etats-Unis
Lymphome Burkitt
Vincristine
oui
10 semaines
[58]
1999
Core
LAL
Vincristine
oui
6 jours
[63]
1999
Pays-Bas
LAL
Vincristine
oui
17 jours
non
oui
Vincristine
10 jours
non
oui
10
oui
13 jours
oui
40 jours
[69]
2000
Allemagne
LAL
Vincristine
oui
7 jours
[69]
2000
Allemagne
57
LAL
Vincristine
oui
4 semaines
[63]
2000
Pays-Bas
3,5
LAL
Vincristine
oui
8 jours
[70]
2001
Angleterre
18
Leucmie
Vincristine
oui
[71]
2002
Espagne
12
LAL
Vincristine
[72]
2002
France
Leucmie
Vincristine
[73]
2002
France
24
LNH
Vindsine
[78]
2003
Australie
28
Lymphome Burkitt
Vincristine
[65]
2003
Etats-Unis
[66]
2003
Etats-Unis
49
[67]
2005
Etats-Unis
21
LNH
Vincristine
<5
oui
3 jours
[74]
2005
Espagne
58
LNH
Vincristine
20
oui
100 jours
[75]
2006
France
25
LNH
Vindsine
oui
6 semaines
[68]
2007
Hong Kong
21
LAL
Vincristine
oui
3 semaines
[76]
2007
Allemagne
32
Lymphome Burkitt
Vincristine
[73]
2007
France
45
Lymphome B
Vindsine
[77]
2008
France
77
LNH
Vincristine
[80]
2010
Argentine
33
LAL
Vincristine
oui
[79]
2010
Etats-Unis
Vincristine
oui
20
3,2
2
Vincristine
83 jours
8 semaines
oui
45 jours
oui
28 jours
oui
Vincristine
oui
Annexe 2 : Cas d'injections accidentelles de vinca-alcalodes par voie intrathcale
91
oui
oui
non
oui
10
21 jours
oui
20 jours
Annexe 3 : Recommandations relatives la scurisation de la prescription
92
PRESCRIPTION
INFORMATION
AU PATIENT
Registre des prescripteurs autoriss
Nom de l'anticancreux et voie

d'administration en toutes lettres
Pas d'abrviation
Consentement
Angleterre
[36,90,92,98-100]
Information au patient
Prescription informatise
Ordonnance pr-tablie pour

chimiothrapies intrathcales
Prescription nominative
Validation mdico-pharmaceutique
des protocoles de chimiothrapie
France
[77,93,94]
Oncologue form et autoris
OMS
[38]
Etats-Unis
[81,101]
Canada
[91]
Espagne
[74]
Hong-Kong
[68]
Australie
[78,102]
Ecosse
[103,104]
Nouvelle
Zlande
[105]
Irlande
[106]
RECOMMANDATIONS
SPECIFIQUES
AUX PREPARATIONS
INTRAVEINEUSES
RECOMMANDATIONS
SPECIFIQUES
AUX PREPARATIONS
INTRATHECALES
RECOMMANDATIONS COMMUNES
AUX PREPARATIONS INTRAVEINEUSES ET INTRATHECALES
ANALYSE
PHARMACEUTIQUE
OMS
[38]
Pharmacien form et autoris
France
[77,93,94]
Angleterre
[36,90,92,98-100]
Canada
[91]
Espagne
[74]
Hong-Kong
[68]
Australie
[78,102]
Ecosse
[103,104]
Nouvelle
Zlande
[105]
Registre des pharmaciens autoriss
Stockage spar des chimiothrapies

intrathcales
Prparation centralise par la PUI
Procdures de manipulation
Prparateur form et autoris
Utilisation d'un code couleur pour identifier

les diffrents types de prparations
Registre des prparateurs autoriss
Prparation pendant les heures d'ouverture

de la pharmacie
Etiqueter clairement les chimiothrapies

intrathcales : "Pour usage intrathcal"
Stabilit courte approprie
Diluer la vincristine en poche
Etiqueter clairement les vinca-alcalodes :

"Pour usage intraveineux uniquement - Fatal
si administr par une autre voie"
Pas de forme ngative
Dispenser au moment de l'injection
Irlande
[106]
Rendre impossible la connexion d'une

seringue intraveineuse avec une aiguille
spinale
Etiquetage de l'emballage identique celui

du dispositif d'administration
DISPENSATION
Etats-Unis
[81,101]
Sparer dans le temps et l'espace la

dispensation des chimiothrapies
intraveineuses et intrathcales
Agent form et autoris
Accus de rception
Dispenser les chimiothrapies intrathcales

dans un container ddi
Annexe 4 : Recommandations relatives la scurisation de la dispensation
93
Annexe 5 : Recommandations relatives la scurisation de ladministration
94
ADMINISTRATION
Acte mdical
Procdure d'administration avec double

vrification
Sparer dans le temps et l'espace

l'administration des chimiothrapies
intraveineuses et intrathcales
Tracer l'administration
Dconditionner au lit du patient
Inclure le patient dans les procdures de

vrification
Liste des produits autoriss par voie

intrathcale
Pice distinctive
France
[77,93,94]
Personnel form et autoris
OMS
[38]
Angleterre
[36,90,92,98-100]
YES
Etats-Unis
[81,101]
Canada
[91]
Espagne
[74]
Hong-Kong
[68]
Australie
[78,102]
Ecosse
[103,104]
Nouvelle
Zlande
[105]
Irlande
[106]
Annexe 6 : Fiche dinformation cytarabine liposomale destination des patients [PROJET]
95
Annexe 7 : Fiche dinformation mthotrexate destination des patients [PROJET]
96
Annexe 8 : Fiche dinformation thiotpa destination des patients [PROJET]
97
Annexe 9 : Liste des anticancreux pouvant tre administrs par voie intrathcale au COL
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40-year journey. Qual Saf Health Care 2010. En cours de publication
109
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DE LILLE
MEMOIRE de DIPLOME DETUDES SPECIALISEES
(tenant lieu de Thse en vue du Diplme dEtat de Docteur en Pharmacie)
Nom : MARLIOT
Prnom : Guillaume
Titre du mmoire / thse : Pharmacie Clinique applique la scurisation des
anticancreux injects par voie intrathcale au sein dun Centre Rgional de Lutte
Contre le Cancer
Mots-cls : scurisation, circuit du mdicament, voie intrathcale, vincaalcalodes, mningite noplasique, anticancreux
Rsum :
Introduction : La prise en charge des mningites noplasiques implique
lassociation danticancreux administrs par voie systmique et intrathcale.
Depuis 1968, de nombreux cas dinjections accidentelles de vinca-alcalodes par
voie intrathcale ont t rapports travers le Monde. Face au taux de mortalit
important et la svrit des squelles, de nombreuses recommandations ont
t mises par les autorits de sant internationales. Objectif : Lobjectif de ce
travail fut dappliquer au Centre Oscar Lambret les recommandations les plus
pertinentes visant scuriser les injections intrathcales danticancreux.
Mthode : Nous avons analys lensemble des recommandations internationales
et nous avons scuris, de manire multidisciplinaire, lintgralit du circuit de ce
type de chimiothrapies. Rsultats : Cette dmarche multidisciplinaire a t
loccasion de trs riches changes cliniques, profitables lensemble des
professionnels de sant et la scurit des patients. Cette scurisation, longue
mais ncessaire, nous a permis de confronter les pratiques internationales aux
ntres et de bnficier dune vision encore plus globale et adapte la pratique.
Conclusion : Le rle du pharmacien et de la pharmacie clinique est tout fait au
centre de cette rflexion et, en collaboration avec les diffrents professionnels de
sant (mdecins et infirmiers), a permis une scurisation optimale du circuit des
anticancreux administrs par voir intrathcale. Malgr toutes ces prcautions, il
nexiste cependant pas de risque zro et toutes ces recommandations sont un
complment lindispensable vigilance des quipes soignantes.
Membres du jury
Prsident :
Assesseur(s) :


Pharmacie Clinique Appliquée A La Sécurisation Du Circuit Des Anticancéreux Injectés Par Voie Intrathécale Au Sein D'un Centre Régional de Lutte Contre Le Cancer

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Universit de Lille 2

Anne Universitaire 2010/2011

Facult des Sciences Pharmaceutiques

Soutenu publiquement le 22 juin 2011

Conformment aux dispositions du Dcret du 10 septembre 1990

PHARMACIE CLINIQUE APPLIQUE A LA SCURISATION

Monsieur le Professeur Luc DUBREUIL

Monsieur le Professeur Jean-Louis CAZIN

Facult des Sciences Pharmaceutiques

Soutenu publiquement le 22 juin 2011

Conformment aux dispositions du Dcret du 10 septembre 1990

PHARMACIE CLINIQUE APPLIQUE A LA SCURISATION

Monsieur le Professeur Luc DUBREUIL

Monsieur le Professeur Jean-Louis CAZIN

Facult des Sciences Pharmaceutiques

Universit Lille 2 Droit et Sant

Professeur Christian SERGHERAERT

Facult des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques

Professeur Luc DUBREUIL

Liste des Professeurs des Universits :

Anne 2010 2011 (mise jour 26 mai 2011)

Liste des Professeurs des Universits - Praticiens Hospitaliers

Chimie Organique (ICPAL)

Liste des Maitres de Confrences

Anne 2010 2011 (mise jour 26 mai 2011)

Liste des Maitres de Confrences - Praticiens Hospitaliers

Anne 2010 2011 (mise jour 26 mai 2011)

Professeurs Associ - mi-temps

Matres de Confrences ASSOCIES - mi-temps

Anne 2010 2011 (mise jour 26 mai 2011)

Facult des Sciences Pharmaceutiques

LUniversit nentend donner aucune approbation aux opinions mises

Monsieur le Professeur Luc Dubreuil,

Je vous remercie de me faire lhonneur de prsider le jury de cette thse.

Monsieur le Professeur Jean-Louis Cazin,

Monsieur le Docteur Bernard Leclercq,

Madame le Docteur Emilie Le Rhun,

Madame le Docteur Pascale Guillain,

Jai pu acqurir normment de connaissances lors de mon stage dans votre

Pour sa collaboration avec le Dpartement de Pharmacie Clinique.

Je remercie trs sincrement

Pour mon intgration dans lquipe pharmaceutique

Enfin tous mes amis que je ne citerai pas,

Ce travail a donn lieu la publication :

dune communication affiche en 2008 dans le cadre du DES de Pharmacie

Marliot G, Queruau-Lamerie T. Recommandations destines prvenir les risques

dune communication affiche en 2010 lors du Congrs de lInternational

dune communication affiche en 2011 lors du Congrs de lAssociation des

Roussel M, Coppens C, Marchal N, Francisco S, Marliot G, Cazin J.L, Le Rhun E.

dun article en 2010 dans le Journal of Oncology Pharmacy Practice :

Marliot G, Le Rhun E, Sakji I, Bonneterre J, Cazin JL. Securing the circuit of

Index des figures

Figure 27 : Evolutions des injections accidentelles intrathcales et des

Index des tableaux

Index des annexes

Agence Franaise de Scurit SAnitaire des Produits de Sant

Agence Nationale de lAccrditation et de lEvaluation en Sant

Association des Neuro-OnCologues dExpression Franaise

American Society of Clinical Oncology