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10)Coxibs: Palabra nueva que se utiliza para denominar los ultimos aportes de la industria
farmaceutica
El mayor representante los Anilinicos es el Paracetamol y de los Pirazolonicos es la Dipirona.
Estos 2 grupos de medicamentos se mantienen por tradicin en el grupo de los AINES por que
carecen de efecto antinflamatorio, quiere decir que tiene solamente efecto anagesico y
antipiretico.
Mecanismo de accion: Teoria previa
ACIDO ARAQUIDONICO
Cox
AINES
PGS
Mediodoras de dolor, inflamacin, fiebre y proteccion gastrointestinal
Se el llama teora previa ya que se mantuvo hasta 1990, dice que todos los AINES son
medicamentos que bloquean la sntesis de Prostaglandinas, y estas son metabolitos del cido
araquidonico . El cido araquidonico por la accin de una enzima COX (Ciclooxigenasa) da lugar a
la formacin de las prostaglandinas. Y lo importante de las prostaglandinas es que tiene
funciones patolgicas como mediadoras del dolor, en la inflamacin , fiebre. Adems tambin
tienen una serie de funciones fisiolgicas como un rol citoprotector a nivel gastrointestinal,
actan a nivel del rin, participa en la agregacin plaquetaria.( tambin participa en el parto)
El Dr. Vane en 1969 demostr que la aspirina (cido acetil Salicilico) acetila irreversiblemente a la
COX con esto bloquea la sntesis de prostaglandinas y al bloquearla se produce el efecto
analgsico, antipirtico, y antinflamatorio. Pero en forma paralela se producen problemas por
bloquear las acciones fisiolgicas de las PGS. Los medicamentos que se introdujeron despus
(Hasta 1998 ) son medicamentos que bloquean en forma inespecfica a la nica cicloxigenasa
descrita hasta el momento, y por consiguiente tiene efectos benficos (analgsico, antipirtico, y
antinflamatorio) y potencialmente efectos inconvenientes (Irritacin gastrointestinal, problemas
renales, etc.).
Mecanismo de accin: Nueva hiptesis
La teora previa sufre una cambio ya que se vio que no era una sola ciclooxigenasa la
responsable de la formacin de todas las prostaglandinas , sino que haban unas pequeas
diferencias . Se identificaron 2 cicloxigenasas la COX 1 y la COX 2.
La COX1 es constitutiva, es decir que siempre esta presente en nuestro organismo, forma las
prostaglandinas asociadas a la funcin fisiolgica.
La COX 2 no es constitutiva es inducida, da lugar a la sntesis de las prostaglandinas asociadas a
las funciones patolgicas.
FOSFOLPIDOS
c. Araquidnico
COX
COX-1
(estmago, intestino,
rin, plaquetas)
Constitutiva
(Siempre presente)
PGS
Funciones Fisiolgicas
- Citoproteccion GI
- Agregacin plaquetaria
- Rin
AINEs
COX-2
(clulas inflamatorias, rin,
seo, reproduccin)
Inducible (se cree que tambin hay una
constitutiva)
PGS
Funciones patolgicas
- Inflamacin
- Dolor
- Fiebre
Con esto se puede explicar el gran rol irritante gstrico de los AINES.
Reacciones adversas de los AINES
A) Efecto irritante Gastro intestinal de los AINES
La mayora de los AINES bloquea las 2 COX y por esto son irritantes gastrointestinales, esto
ocurre por 2 mecanismos:
1) Accin Directa: Ya que son cidos Orgnicos, significa que la molcula tiene grupos cidos
(aceticos, enolicos, etc ), estos cidos directamente irritan la mucosa gstrica
2) Accin Indirecta: Inhibe el rol citoprotector de las prostaglandinas a nivel de la mucosa
gstrica. Las PGS tiene un rol citoprotector a nivel gastrico, esto consiste en que son necesarias
para que se forme la capa de mucus que reviste la mucosa, este mucus es una barrera natural
para neutralizar la gran acidez gstrica. Si no hay prostaglandinas no se forma la capa protectora
de mucus, y por otro lado las PGS son inhibidores naturales de la secrecin de cido. Si uno
administra un medicamento que bloque la sntesis de PGS, va a haber menos cantidad de mucus
en la mucosa y por otro lado va a haber una menor secrecin gstrica. Esto va a ocurrir
cualquiera que sea la va de administracin del medicamento. Se podra pensar que si se
administra un medicamento por va oral y provoca irritacin gstrica por que no se administra por
otra va (Intramuscular, supositorios, etc). Cuando uno administra un medicamento por una va
diferente a la va oral no pasa directamente por el estomago, ni por el duodeno, pero tarde o
temprano el medicamento se va a absorber desde su reservorio va a pasar al sangre y se va a
distribuir por el organismo, y va a bloquear la sntesis de la COX1 , y con ello va a afectarlos roles
fisiolgicos de las PGS.
La Aspirina afecta mas a la COX 1 que la COX 2, por eso es irritante gstrico, es el mas potente
irritante de los AINES, junto con la Indometacina.
Los medicamentos que surgieron con el tiempo afectaban a la COX 2 y COX 1 por igual , por esto
son menos irritantes gstricos y son mejor tolerados que la aspirina y indometacina.
Esto es una ventaja para pacientes que tiene una artritis reumatoidea, que requieren de un
tratamiento crnico y deben tomar aspirina 1gr cada 6 horas durante 2 a 6 meses, por esto los
laboratorios crearon en los aos 70 el Ibuprofeno, Diclofenaco, etc.
Los laboratorios centraron sus fuerzas para encontrar molculas que afectaran al COX2, pero no
afectaran a la COX1, y estos medicamentos ya estn disponibles en el mercado y se resumen en
la familia de los Coxibs.
B) Efectos renales potenciales asociados con AINES tradicionales no selectivos (Frmaco
que bloque a la COX 1 y COX2)
1) Efectos renales de los AINES:
Producen desbalance de lquidos y electrolitos, por que retienen Na, ya que las PGS son
Natriureticas y ejercen un rol vasodilatador en el niearon y al retener Na pueden generar
Hiperkalemia y falla renal aguda.
2) Los efectos adversos ocurren principalmente en pacientes de alto riesgo, no
ocurren en cualquier paciente:
- Depletados de volumen o hipovolemicos , causado por una insuficiencia cardiaca
congestiva
- Hipertensos, con insuficiencia cardiaca congestiva, diabticos
- Ancianos con enfermedades concomitantes, particularmente la funcin renal
disminuida (El uso crnico de los medicamentos puede producir dao renal)
El uso de estos medicamentos en odontologa va a ser por periodos cortos, por esto nosotros no
corremos riesgo de causar dao renal.
Bajo ciertas condiciones los AINES tradicionales no selectivos cusan dao renal.
Las molculas que son selectivas para bloquear la COX2, no debieran producir ningn dao renal,
pero, lamentablemente se ha demostrado que tambin lo hacen. En los pacientes de mayor riesgo
los Coxibs producen problemas renales, pero el dao renal que causan los Coxibs es mucho
menor que los tradicionales.
Efectos centrales de los AINES: Antecedentes
Se a postulado que hay un mecanismo adicional para explicar la accin analgsica de los AINES,
no todo es bloquear la sntesis de prostaglandinas, a travs de la historia se han generado
distintos descubrimientos :
1) Lim (1970) Evidencia la accin central de la morfina y la accin perifrica de la aspirina,
hoy en dia se ha visto que la morfina no solo acta a nivel central una accin periferia a
traves de los nocioceptores.
2) Vane (1971) Demuestra que la aspirina inhibe la sntesis de prostaglandinas
3) Distintos investigadores en la dcada de los 80 demostraron que algunos AINES como
Dipirona, Paracetamol, Diclofenaco, derivados fenil propionicos, Ketoprolaco tiene un
efecto central.
4) Mccormack y Brune (1991) Sin embrago no existe una relacin directa entre la capacidad
inhibitoria de las prostaglandinas y la actividad analgsica en ciruga oral. Esto quiere decir
que la Indometacina que es uno de los mas potentes bloqueadores de la sntesis de
prostaglandinas no es el mejor efecto analgsico, quiere decir que hay algo mas y ese es el
efecto central.
Familias de AINES
1) SALICLICOS:
1) Edmud Stone (1970) : Reporto el efecto antipirtico de un preparado obtenido de la corteza
de sauce
2) Leroux (1829) : Aisl el ingrediente activo SALICILINA
3) Al hidrolizar la Salicilina se libera glucosa y alcohol salicilico
Hoffman le incorporo el grupo acetilo al Acido ortohidroxibenzoico para que fuera menos irritante,
hizo el reempalzo en el hidroxilo y asi se obtiene el acido acetil salicilico que es mejor que tolerado
que el salicilato de Na, pero sigue siendo muy irritante gastrico por que afecta en gran medida a la
COX1 y con esto bloquea la sintesis de PGS.
Acido Salicilico
Acido acetilsalicilico
A) Aspirina
1) Utilizado por mas de 100 aos en la clnica: Es un buen
- Analgsico: 500 mg c/ 6 horas
- Antipirtico: 500 mg c/ 6 horas
- Antinflamtorio: 1g c/ 6 horas
2) Es inhibidor de la agregacin plaquetaria, se utilaza la aspirina en dosis bajas como
frmaco antitrombotico
3) Bajo costo
4) Habitual estndar de comparacin con otros AINE
Tiene varios usos, cada vez se descubren nuevos roles, se esta investigando su rol en los
procesos de metstasis en cierto tipos de tumores ya que se expresa la COX2 en los tumores,
tambin se estn investigando en el tratamiento del alzaimer ya que la COX2 tiene una gran
expresin.
B) Metabolismo de la aspirina
1) La aspirina ( Ac. acetil salicilico) se hidroliza rpidamente gracias a una esterasa liberando
Ac.acetico y un Ion salicilato
2) Este ion Salicilato:
Se conjuga con Ac. Glucuronico y forma un conjugado que se puede elimina por el rin
o puede conjugarse con Glicina pero una fraccin sufre un proceso de oxidacin en el
sistema microsomal y se genera un metabolito el Acido gentisico
Oxidacion
Ac.gentisico
C) Otros efectos de la familia de los Salicilicos
1) Inhibidor de la agregacin plaquetaria, ya que los medicamentos que inhiben la sntesis
de PGS pueden afectar la sntesis de tromboxano A2 en la plaqueta. La COX plaquetaria
que es una COX1 es muy sensible al cido acetil salicilico, por esta razn la aspirina se
utiliza como frmaco antitrombotico, en dosis inferiores que las ocupadas en analgesia
2) Hipoprotrombinemia (Solo en dosis altas), ya que la molcula de la aspirina se parece
mucho a la vitamina K ,y esta es necesaria para la sntesis de protrombina .Y la aspirina
compite con la vitamina K por la sntesis de protrombina y por esto puede producir
Hipoprotrombinemia, pero afortunadamente en clnica esto se manifiesta solo en dosis altas
o toxicas .
3) Efecto uricosurico (Altas dosis 4.-5 gr) Acelera la excrecin de cido urico por el rin y
por consiguiente til para el tratamiento de la gota
6)
7)
8)
9)
3) PIRAZOLNICOS:
1) El ms importante es la Dipirona o metamizol (tiene dos nombres genricos).
Comprimidos de 300mg, ampollas 1gr.
Es un buen Analgsico esta es su principal accin farmacolgica. Es uno de los pocos
AINES inyectables y es el analgsico ms utilizado en los servicios hospitalario de nuestro
pas. La dipirona esta prohibida en otros pases, por que tiene un efecto depresor medular.
Si se reemplazara la dipirona se tendra que cambiar por un medicamento igual de bueno,
pero mucho ms caro (ketoprofeno y diclofenato)
2) Propifenazona: Supositorios 440mg su accin principal es Antipirtico. La
propifenazona viene asociada con un anticolinrgico (alifenina) pensando en un efecto
antiespasmdico
3) Fenilbutazona Oxifenbutazona (Metabolito). Estos dos medicamentos no se usan
porque como analgsicos tiene un efecto bastante discreto y como Antinflamatorios han
sido superados por otros medicamentos.
A) Reacciones adversas
1) Todos los derivados pirazolnicos son Depresores medulares pudiendo producir
Leucopenia, agranulocitosis, anemia aplstica, pero el potencial mayor lo tiene la dipirona,
luego la Propifenazona y por ltimo la Fenilbutazona Oxifenbutazona , por esto estas
dos ltimas no han sido prohibidas por la FDA en EE.UU.
2) Reacciones de Hipersensibilidad: son cruzadas para los miembros de la familia,
quiere decir que si un paciente es alrgico a la dipirona, no se le puede dar dipirona ni
fenilbutazona y oxibutazona ( Propios de la fenilbutazona y oxibutazona ).
3) Irritacin gastrointestinal: es producida por la dipirona. En cambio la fenilbutazona y
oxibutazona no irrita la mucosa gstrica y es el medicamento de primera eleccin en un
paciente ulceroso.
4) Retencin de Na y H2O en el rin: los derivados pirazolnicos son muy eficaces para
bloquear el rol de las PGS en el rin
5) Hepatotoxicidad en nios y adolescentes por esta razn ya no se estn ocupando.
4) DERIVADOS DEL INDOL:
A) Indometacina
1) Es muy antiguo, en odontologa no ha tenido mucha importancia.
2) Tiene una importancia histrica por su marcado efecto inhibitorio sobre la COX, se utiliza en
farmacologa experimental. Es una de las ms eficaces para bloquear COX1 y COX2
3) Tiene ms marcado el efecto antinflamatorio que el analgsico (Menor actividad
analgsica)