Antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs)

Os ISRSs, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina so o resultado de pesquisa

racional para encontrar medicamentos to eficazes quanto os ADTs, mas com poucos problemas de
tolerabilidade e segurana. Os ISRSs inibem de forma potente e seletiva a recaptao de serotonina,
resultando em potencializao da neurotransmisso serotonrgica. Embora compartilhem o principal
mecanismo de ao, os ISRS so estruturalmente distintos com marcadas diferenas no perfil
farmacodinmico e farmacocintico. A potncia da inibio de recaptao da serotonina variada, assim
como a seletividade por noradrenalina e dopamina. Sertralina e paroxetina so os mais potentes
inibidores de recaptao. A potncia relativa da sertralina em inibir a recaptao de dopamina a diferencia
farmacologicamente dos outros ISRSs. A afinidade por neuroreceptores, tais como sigmal, muscarnicos e
5-HT2c, tambm difere muito. Mais ainda, a inibio da sintetase xido-ntrica pela paroxetina e
possivelmente por outros ISRSs, pode ter efeitos farmacodinmicos significativos. Fluoxetina possui
metablito de ao prolongada e farmacologicamente ativo. Os ISRSs tambm possuem perfis
farmacocinticos variados, que incluem meia vida, farmacocintica linear versus no linear, efeito da
idade na sua depurao e no seu potencial de inibir isoenzimas metabolizadoras de medicamentos do
citocromo P450 (CYP). Estas diferenas farmacolgicas e farmacocinticas sustentam as diferenas
clnicas cada vez mais importantes dos ISRSs.
Farmacocintica
Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ao, as diferenas entre as estruturas
moleculares fazem com que os diferentes compostos apresentem perfis farmacocinticos diversos. Todos
os ISRSs apresentam alta ligao proteica (fluvoxamina e citalopram em menor grau). A fluoxetina a
nica que apresenta metablito com atividade clnica significativa (inibio da recaptao de serotonina e
inibio de isoenzimas do citocromo P 450), a norfluoxetina. A meia-vida prolongada da fluoxetina e da
norfluoxetina e o tempo necessrio para se atingir o estado de equilbrio apresentam significado clnico,
como a maior latncia para o incio da ao antidepressiva. As concentraes plamticas de sertralina e
citalopram so proporcionais s doses administradas (farmacocintica linear), o que no ocorre com
fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina, cuja farmacocintica no linear. Estes ISRSs diminuem seu
metabolismo por ao inibitria dose-dependente das isoenzimas do citocromo P450 (CYP), o que
significa que aumentos na dose administrada de fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina levam a aumentos
desproporcionais nos nveis plasmticos, meias-vidas e possivelmente efeitos colaterais. Os ISRSs so
rapidamente absorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem, se ligam fortemente
a protenas plasmticas, todos (em menor proporo fluvoxamina) deslocam outras drogas da ligao
proteica, aumentando seu nvel plasmtico. Metabolizados primariamente pelo fgado, todos os ISRSs
afetam as enzimas metabolizadoras do citocromo P-450 (em menor proporo sertralina) e podem
comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por este sistema. Tem-se demonstrado que
fluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo. O pico plasmtico da sertralina aumenta
30% quando o medicamento ingerido com alimentos, pela diminuio do metabolismo de primeira
passagem.
Efeitos colaterais
Em funo de sua ao seletiva, apresentam perfil mais tolervel de efeitos colaterais, existindo tambm
diferenas entre os principais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs. De forma geral, os efeitos colaterais
mais frequentemente relatados so: gastrintestinais (nuseas, vmitos, dor abdominal, diarria),
psiquitricos (agitao, ansiedade, insnia, ciclagem para mania, nervosismo), alteraes do sono, fadiga,
efeitos neurolgicos (tremores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso, disfunes sexuais,
reaes dermatolgicas.
Gastrintestinais: os efeitos anticolinrgicos da paroxetina podem levar a maior incidncia de obstipao
intestinal em detrimento de diarria; por outro lado, alguns estudos sugerem maior incidncia de diarria
com a sertralina em relao fluoxetina, e citalopram.
Reaes dermatolgicas: mais frequentes com a fluoxetina. Frequentemente aparecem na forma de
urticria, que pode estar acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia.

Efeitos psiquitricos: a fluoxetina parece estar mais relacionada ao aparecimento de efeitos colaterais
como agitao, insnia, ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Entretanto, os outros ISRSs
podem apresentar os mesmos efeitos com o emprego de doses mais elevadas.
Alteraes de peso: a sertralina est associada a uma discreta perda de peso no incio do tratamento; a
fluoxetina parece ser mais potente na inibio do apetite, com maior perda de peso no incio do
tratamento; a paroxetina, ao contrrio, foi associada a ganho de peso, o que tambm foi relatado com o
citalopram.
Disfuno sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmente a retardo ejaculatrio em homens e
anorgasmia em mulheres; a paroxetina est associada a uma maior incidncia desses efeitos colaterais, o
que poderia ser explicado por sua potncia na inibio da recaptao de serotonina e sua mnima
atividade dopaminrgica.
Sndrome serotonrgica: A seletividade de ao dos ISRSs, que explica a reduo no perfil de efeitos
colaterais, pode, por outro lado, aumentar o risco de interao com outras substncias que afetem a
transmisso serotonrgica, levando ao aparecimento de sintomas que so frequentemente descritos
como sndrome serotonrgica. Os sintomas podem aparecer em casos de intoxicao por ISRSs ou
mesmo com o emprego de doses teraputicas de substncias serotonrgicas associadas, como ADTs,
IMAOs, ISRSs e ltio. Tambm podem ocorrer na substituio entre substncias, quando no se observa
perodo de wash-out adequado para a total eliminao da substncia. Foram descritos: alteraes
cognitivas e comportamentais (confuso, hipomania, agitao), do sistema nervoso autnomo (diarria,
febre, diaforese, efeitos na presso arterial, nuseas e vmitos) e neuro-musculares (mioclonias,
hiperreflexia, incoordenao e tremores).
Sintomas de retirada (descontinuao): Os sintomas que aparecem na retirada dos ISRSs so
clinicamente benignos, podem aparecer dentro de 1 a 10 dias aps a retirada da medicao (embora no
caso da fluoxetina possam aparecer vrias semanas depois, em funo de seu perfil farmacocintico.), e
persistir por at 3 semanas. Os sintomas mais frequentes so tonturas, vertigens, ataxia, sintomas
gastrintestinais (nuseas e vmitos), sintomas gripais, distrbios sensoriais (parestesias), alteraes de
sono (insnia, sonhos vvidos), e sintomas psquicos (irritabilidade, agitao, ansiedade). Assim como
acontece com outras substncias psicoativas, estes sintomas podem ser o resultado de alteraes
adaptativas que mais frequentemente envolvem o ajustamento de receptores para compensar a atividade
farmacolgica da droga (efeito rebote). O aparecimento dos sintomas correlaciona-se com a queda nos
nveis plasmticos dos ISRSs, o que explica sua maior incidncia na retirada de paroxetina e fluvoxamina
do que durante a retirada de fluoxetina. Entretanto, a maior ocorrncia desses sintomas com a paroxetina
pode ser explicada no apenas pelo perfil farmacocintico, mas tambm por seus efeitos anticolinrgicos.
Cuidados a considerar em casos especiais
Uso na gestao e lactao: no h evidncias de teratogenicidade em seres humanos. Foi relatada
maior incidncia de partos prematuros com o uso de ISRSs no terceiro trimestre de gestao. Sintomas
de abstinncia em neonatos, tais como tremores, irritabilidade, inquietao e nervosismo puderam ser
observados (no caso da fluoxetina esto relacionados a nveis plasmticos de fluoxetina e norfluoxetina).
A fluoxetina e o citalopram so distribudos para o leite materno em nveis teraputicos e seu uso em
lactantes no recomendado. O lactente pode receber at 17% da dose materna de fluoxetina; com
sertralina, paroxetina e fluvoxamina as concentraes encontradas so muito pequenas. Entretanto, devese pesar individualmente a relao risco/benefcio de seu uso. Para os demais ISRSs no h estudos
conclusivos em humanos.
Uso em hepatopatas: a reduo na metabolizao dos ISRSs em pacientes com comprometimento
heptico pode implicar na necessidade de usar doses mais baixas. Pacientes com cirrose heptica
alcolica apresentam depurao reduzida de fluoxetina, sertralina e fluvoxamina.
Interaes medicamentosas

Assim como o perfil farmacocintico, o potencial para interaes medicamentosas difere entre os vrios
ISRSs. O principal mecanismo das interaes medicamentosas dos ISRSs envolve a inibio de
diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6, CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C19.

Antidepressivos Inibidores da Monoaminooxidase (IMAOs)

Mecanismo de ao
O mecanismo de ao dos IMAOs foi pouco estudado e ainda no est totalmente esclarecido. Sabe-se
que a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO) est inibida. Os subtipos da MAO, A e B, esto

envolvidos no metabolismo de serotonina, noradrenalina e dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e

tranilcipromina so IMAOs no seletivos que se ligam de forma irreversvel s MAOs A e B. A reduo na
atividade da MAO resulta em aumento na concentrao desses neurotransmissores nos locais de
armazenamento no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simptico. O incremento na
disponibilidade de um ou mais neurotransmissores tem sido relacionado ao antidepressiva dos
IMAOs. A inibio no seletiva dos IMAOs fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina resulta em
subsensibilizao de receptores a2- ou b-adrenrgicos e de serotonina. Possivelmente as mudanas nas
caractersticas dos receptores produzidas pela administrao crnica de IMAOs se correlacionam melhor
com a atividade antidepressiva do que o aumento na atividade do neurnio secundria ao aumento na
concentrao de neurotransmissores, e pode explicar a demora para incio da ao teraputica.6
Mais recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da MAO-A e da MAO-B, alm de compostos
reversveis, que contornam o problema das crises hipertensivas. A moclobemida um antidepressivo
inibidor seletivo da MAO-A e reversvel, que desamina 5-HT e NA, ao passo que inibidores seletivos da
MAO-B, como a selegilina, no possuem ao antidepressiva significativa.
Farmacocintica
Os IMAOs so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformao heptica rpida por
oxidao e possivelmente tm metablitos ativos. O incio de ao se d entre 7 a 10 dias com doses
apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para atingir o efeito teraputico
pleno. O pico de concentrao plasmtica de 3 a 5 horas para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a
3,5 para tranilcipromina. Em mdia so necessrios 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, j
que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversveis inibem as MAOs A e B de forma permanente. Elas voltam a ser
produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnervel ao
desencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento da concentrao de aminas provenientes da
dieta ou de medicamentos aminrgicos. A eficcia da fenelzina se correlaciona com a inibio de 80 % da
MAO plaquetria, ao passo que o melhor preditor de resposta teraputica da tranilcipromina parece ser a
rea sobre a curva cintica. A eliminao renal, inclusive dos metablitos.
A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos prolongado (aproximadamente 24 horas
apenas) e de forma reversvel. Consequentemente, no necessrio aguardar duas semanas at que a
MAO volte a ser produzida e outros antidepressivos possam ser prescritos.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais descritos a seguir foram selecionados ordem de relevncia clnica.
Necessidade de ateno mdica
Frequentes: hipotenso ortosttica grave (vertigens e tonturas, especialmente ao levantar; podem ocorrer
quedas); dividir ou reduzir as doses quando necessrio.
Menos frequentes: diarria, edema nos ps e tornozelos (pode ceder espontaneamente em semanas);
caso persista, monitorar eletrlitos para verificar a existncia da sndrome de secreo inadequada do
hormnio antidiurtico; estimulao simptica (taquicardia e palpitao), menos frequentemente
nervosismo e excitao.
Raros: hepatite, leucopenia, sndrome de Parkinson, sndrome serotonrgica na combinao com
medicamentos serotonrgicos (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina; fluoxetina, sertralina,
paroxetina ou trazodona). A sndrome pode se manifestar por confuso mental, hipomania, inquietao,
mioclonias, hiperreflexia, arrepios, calafrios, tremores, diarria, incoordenao e febre. A melhora rpida
com a retirada das substncias.
Necessidade de ateno mdica se persistirem

Menos frequentes: efeito anticolinrgico, sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico

(levando diminuio na produo de urina); viso turva; estimulao do SNC (mioclonias durante o
sono, inquietao ou agitao, dificuldades no sono) mais frequente com tranilcipromina; disfuno sexual
(anorgasmia em homens e mulheres, alteraes ejaculatrias, raramente impotncia masculina);
sonolncia (mais frequente com fenelzina e isocarboxazida); cefalia leve sem aumento da presso
arterial; aumento de apetite e peso relacionado fissura por carboidratos; aumento da sudorese;
hipotenso ortosttica; vertigens, tontura, cansao ou fraqueza leve; abalos musculares ou tremores.
Raros: anorexia; calafrios; constipao; boca seca.
Interaes medicamentosas
Pelo fato de os IMAOs inibirem a MAO de forma permanente, necessrio adotar dieta pobre em
tiramina, aminocido precursor de catecolaminas, de modo a evitar uma crise hipertensiva potencialmente
fatal.

Sintomas da crise hipertensiva

Cefalia intensa, palpitaes, dor torcica intensa, dilatao das pupilas, taquicardia ou bradicardia,
aumento da fotossensibilidade, pode haver aumento da sudorese, febre ou sensao de frio, pele viscosa,
nusea ou vmitos, rigidez de nuca. Existem relatos de hemorragia intracraniana (algumas vezes fatal)
em consequncia das crises hipertensivas. Palpitao ou cefalia frequente constituem sintomas
prodrmicos da reao hipertensiva.