Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
8,9
10
Varias
lneas de evidencia indican una importante relacin entre la depresin y las enfermedades
cardiovasculares, junto con el aumento de las tasas de mortalidad. Algunos estudios han
13 , 14
15
acontecimientos de la vida
16
existe un
17
El
hecho de que la depresin mayor es ms probable en las mujeres que en los hombres
puede, sin embargo, no se explica por las diferencias en las tasas o sensibilidades a los
acontecimientos estresantes de la vida.
Aunque las mujeres reportaron los acontecimientos vitales estresantes interpersonales y
de los hombres ms jurdico-o laborales ms, esto no se puede atribuir a la mayor
prevalencia de depresin mayor en las mujeres.
18
19
Sin
embargo, la herencia no sigue el patrn mendeliana clsica, lo que sugiere que una sola
gran locus del gen puede no - o al menos slo en pocas familias - cuenta del aumento del
riesgo intrafamiliar para el trastorno. Lo ms probable es un modelo de un trastorno
complejo, que postula que varios genes de efecto modesto interactan unos con otros o
con una variedad de factores ambientales para aumentar la susceptibilidad familiar para el
trastorno.20 Los factores adicionales complican an ms ambos estudios epidemiolgicos
genticos y moleculares. Entre ellos se encuentran varios mecanismos genticos, que se
refieren principalmente a la interaccin de diferentes genes que no son suficientes o lo
suficientemente fuerte por s solo para dar lugar a una susceptibilidad a la
enfermedad.Otros problemas surgen debido a dificultades para determinar el fenotipo
clnico, ya que existen fenocopias.
21
considerables realizados en los ltimos aos en los estudios de ligamiento con trastorno
bipolar y regiones prometedoras se han identificado en los cromosomas 4, 5, 12, 18, y 21,
y el cromosoma X. 19 , 21
La influencia de los genes en la depresin mayor unipolar es menos claro que para el
trastorno bipolar. Aunque los estudios de gemelos basado en registros poblacionales y
hospitalarios han encontrado una heredabilidad sustancial en la depresin mayor,
20
la
de
los
anlisis
de
ligamiento
son
menos
convincentes
para
esta
enfermedad, 21 sino que cada vez ms se est proponiendo que las medidas ambientales y
acontecimientos de la vida tienden a ser contaminado por componentes genticos.
22
subyacentes
en
la
seleccin
de
los
controles
emparejados
21 , 24 , 25
2A
27 de
La transmisin sinptica
Uno de los avances ms importantes en la neurociencia era el trabajo pionero de Otto
Loewi y otros cientficos, es decir, que la transmisin qumica es el principal medio por el
que los nervios se comunican entre s. Hoy en da, es bien sabido que los eventos pre y
postsinpticos estn altamente regulados y son la base para la plasticidad y el aprendizaje
en el sistema nervioso central (SNC). La transmisin qumica requiere varios pasos,
incluyendo la sntesis de los neurotransmisores, su almacenamiento en vesculas
secretoras, y su liberacin regulada en la hendidura sinptica entre neuronas pre y
postsinpticos, pero tambin la terminacin de la accin de neurotransmisores y la
induccin de las respuestas celulares finales a travs de diferentes pasos en la cascada de
transduccin de seales.
La Figura 1 es una representacin esquemtica de una sinapsis de neurotransmisores
clsicos. El paso inicial de la sntesis es el transporte facilitado de aminocidos de la
sangre al cerebro, donde los precursores se convierten a travs de reacciones enzimticas
en los transmisores, que se almacenan en vesculas sinpticas, y finalmente liberan en la
hendidura sinptica por un Ca
2+
neurotransmisores depende de la tasa de disparo de las neuronas, lo que significa que las
condiciones o frmacos que alteran la velocidad de disparo modificar la liberacin del
transmisor. Un
mecanismo
regulador
ms
importante
de
liberacin
implica
los
30
32 , 33
ms pasos de esta transmisin qumica puede ser una depresin importante mecanismo
subyacente. Por otro lado, est ahora bien establecido que estos mecanismos son
objetivos de la accin antidepresiva.
Hiptesis de la monoamina
La primera hiptesis principal de la depresin fue formulada hace unos 30 aos y propone
que los principales sntomas de la depresin se deben a una deficiencia funcional de la
norepinefrina transmisores monoaminrgicas cerebro (NE), 5-HT, y / o dopamina (DA),
mientras que la mana es causada por un exceso funcional de monoaminas en las sinapsis
crticos en el cerebro. 34 - 36 La evidencia de esta hiptesis proviene de las observaciones
clnicas y los experimentos con animales, que mostraron que la reserpina frmaco
antihipertensivo, lo que provoca un agotamiento de las reservas presinpticas de NE, 5-HT
y DA, indujo un sndrome que se asemeja depresin. En contraste con los efectos
obtenidos con reserpina, euforia y el comportamiento hiperactivo se observaron en algunos
pacientes tratados con iproniazida, un compuesto sintetizado para el tratamiento de la
tuberculosis, que aument las concentraciones cerebrales de NE y 5-HT mediante la
inhibicin de la enzima metablica MAO.
Teniendo en cuenta el origen de los noradrenrgicos, serotoninrgicos y neuronas
dopaminrgicas en el cerebro y sus proyecciones en muchas reas del cerebro, est claro
que los sistemas monoaminrgicos son responsables de muchos de los sntomas de
comportamiento, como el estado de nimo, la vigilancia, la motivacin, la fatiga, y
psicomotor
agitacin
retraso. La
funcin
anormal
las
consecuencias
del
37
38
los
resultados son inconsistentes. 39Al igual que en el sistema noradrenrgico, los datos sobre
las determinaciones de 5-HT y su metabolito cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) no
pudieron
demostrar
la
hiptesis
de
reducida
exclusivamente
la
transmisin
40 ,41
sugieren que la reduccin de la funcin 5-HT puede no estar presente en todos los
pacientes deprimidos. 42 Estas discrepancias entre los estudios pueden reflejar tanto los
problemas metodolgicos, como la dificultad de medir la aminas despus de varios
retrasos postmortem, y el hecho de que las determinaciones de los neurotransmisores o
sus metabolitos en el LCR o sangre reflejan una suma de muchos eventos en muchas
reas del cerebro y no en los ncleos restringidas.
43
42
42 , 49
resultados con muestras postmortem no son tan convincentes como los que tienen las
plaquetas, 49 posiblemente debido a inconsistencias en la seleccin de temas o los
problemas muy discutidas de la investigacin de las protenas que degradan rpidamente
despus de varios retrasos postmortem.
Los problemas de las investigaciones post mortem se pueden superar mediante tcnicas
de imagen funcionales que permiten una investigacin no invasiva del transportador de 5HT en el cerebro humano. Utilizando el mtodo de emisin de fotn nico tomografa
computarizada (SPECT) y el trazador radiomarcado
123
50 , 51
una base gentica para esta disfuncional de transporte 5-HT, ya que un polimorfismo
comn dentro de la regin promotora del gen del transportador de 5-HT conduce a la
actividad transcripcional alterada y por lo tanto a la expresin disminuida del
gen. 52 Curiosamente, este polimorfismo para "funciones inferior" se encuentra con mayor
frecuencia en los pacientes deprimidos.
53
En cuanto al transportador NE, se han realizado pocos estudios para medir los sitios de
recaptacin de NE. Sin un modelo perifrica ideales, la mayora de los experimentos se
llevaron
cabo
en
controvertidos. 54Tampoco
muestras
hubo
post
relacin
mortem
a
las
los
variantes
pocos
resultados
genticas
de
la
son
NF:.
transportador 55
Receptores de neurotransmisores
Adems de la deficiencia de monoamina, una anormalidad en la transmisin tambin
puede surgir de cambios en la funcin del receptor, lo que significa cualquiera de los
cambios en el acoplamiento entre los transmisores y receptores o cambios en la cascada
de transduccin de seal aguas abajo. Por tanto el noradrenrgico y serotonrgico
sistema, una multiplicidad de receptores han sido identificados hasta el momento, cada
clasificados de acuerdo a sus caractersticas farmacolgicas o moleculares. Transmisin
de NE se regula a travs de - o -adrenoccptors y sus diferentes subtipos, con las
mismas propiedades farmacolgicas en el cerebro y la periferia.
29
clasificacin Receptor
42
, as como los
58
El uso
61
59
en mltiples sitios
formulacin de una hiptesis molecular y celular de la depresin, que propone que las vas
de transduccin de seales estn en una posicin central en el SNC, ya que afectan el
equilibrio funcional entre mltiples sistemas de neurotransmisores y los procesos
fisiolgicos.
central
la
periferia,
por
ejemplo,
la
histaminrgicos
sistemas
sobredosis,
especialmente
debido
sus
efectos
sobre
el
sistema
62
preclnicos y clnicos han demostrado que la estimulacin crnica del sistema 5-HT
tambin afecta al sistema NE y viceversa,
64
62
66
El efecto de los antidepresivos sobre los sistemas receptores NE y 5-HT ha sido conocido
durante mucho tiempo, y las sensibilidades disminuidos de -adrenoceptores y 5-HT
corticales 2A receptores a menudo se han sugerido para ser un requisito previo para la
accin antidepresiva. 67 El retraso en la respuesta antidepresiva deja claro que los efectos
inmediatos de estos frmacos no son la principal explicacin de su accin antidepresiva,
pero los cambios adaptativos graduales en las respuestas neuronales podra ser el
responsable ltimo de los beneficios teraputicos.
68
69
71
72
Otros objetivos
para los frmacos incluyen el factor liberador de corticotropina (CRF; vase el artculo de
Holsboer en este nmero 73 ) o la melatonina (vase el artculo de Pevet en este
nmero 74 ); stos estn actualmente bajo investigacin y los resultados clnicos estarn
disponibles en el futuro cercano. Sin embargo, el antidepresivo "ideal" que queda por
descubrir: que no slo debe ser eficaz y seguro, sino tambin ser bien tolerado y contribuir
al bienestar general del paciente.
Mediadores neuroinmunes
El curso clnico de la depresin es la de una enfermedad variable, con largos perodos de
recuperacin entre perodos de depresin en muchos pacientes, pero tambin puede
implicar episodios estrechamente espaciados que finalmente conducen a un curso grave y
continua. Se ha sugerido en varias ocasiones que este curso variable de la enfermedad
10
depresin han sido asociados con sistemas inmunitarios deficientes y una mayor
susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y neoplsicas.
92
93
94
95
96 , 97
administracin Experimental de la
Ir:
Las neurotrofinas y depresin
Una hiptesis para la fisiopatologa y el tratamiento de la depresin implica la adaptacin o
la plasticidad de los sistemas neuronales. Tanto, la depresin podra ser el resultado de
una incapacidad para tomar las respuestas de adaptacin adecuadas al estrs u otros
estmulos aversivos, y antidepresivos puede actuar mediante la correccin de esta
disfuncin o induciendo directamente las respuestas de adaptacin adecuadas.
98
Los factores neurotrficos son algunos de los factores de crecimiento que han sido
estudiados por su papel en el sistema nervioso adulto. De estas protenas endgenas,
brainderived factor neurotrfico (BDNF) y la neurotrofina-3 (NT-3) se han demostrado para
promover la funcin y el crecimiento de las neuronas que contienen 5-HT en el cerebro
adulto. 99 crnica, pero no aguda, infusiones de estas sustancias tienen efectos
impresionantes en la neurona serotonrgica crecimiento y la regeneracin, y an ms la
germinacin inducida de las terminales nerviosas de 5-HT. 99 En experimentos con
animales, BDNF mejorado indefensin aprendida, un efecto que se observa normalmente
con el tratamiento antidepresivo.
100
demostr que el tratamiento con antidepresivos, incluyendo inhibidores especficos de 5HT o NE captacin, as como inhibidores de la MAO, eleva los niveles de mRNA del BDNF
en el hipocampo de rata a travs de la 5-HT
2A
101
103
Ir:
Interaccin entre monoaminas y otros neurotransmisores y neuropptidos
Tres dcadas despus de su formulacin, la hiptesis de la monoamina en la depresin
sufri varias adaptaciones. A pesar de que ha contribuido a nuestra comprensin de la
regulacin de la funcin neuronal en general, no hay duda de que una disfuncin en uno de
los sistemas monoaminrgicos sola no proporciona una explicacin adecuada de la
fisiopatologa de la depresin o el mecanismo de accin del frmaco. Uno de los
problemas intrigantes de la terapia es el hecho de que se tarda varios das a semanas
antes de que el efecto antidepresivo se hace evidente, aunque las concentraciones de
neurotransmisores se incrementan las pocas horas de una sola dosis de inhibidor de la
recaptacin. Los resultados de estudios de deplecin apoyan la hiptesis de que un simple
cambio en el nivel de una de las monoaminas o de su afinidad por el receptor es suficiente
para inducir o aliviar la depresin.
104
comportamiento
que
reflejan
las
interacciones
entre
estos
selectivos
de
la
recaptacin
incluso
selectivos
afectan
ambos
sistemas, 106 , 107 que conduce a alteraciones de la descarga neuronal y las respuestas de
los receptores postsinpticos, una asignacin clara a varios sntomas o respuesta al
tratamiento parece imposible. Sistemas monoaminrgicos tambin son modulados por
otros factores, por ejemplo, CRH, vasopresina, neuropptido Y, citoquinas, aminocidos
excitadores, o factores neurotrficos.
83
que es, sin duda, un importante factor precipitante en la depresin, tiene muchos efectos,
no slo en el comportamiento, sino tambin en el sistema endocrino, y los sistemas de
neurotransmisores inmunes,
108
los cambios en la eje HPA y el sistema NE central. Por consiguiente, la depresin puede
ser el resultado de disfunciones en las reas del cerebro que son modulados por estos
sistemas, tales como la corteza frontal, hipocampo, amgdala, y los ganglios
basales. Tambin es bien sabido que estas reas son muy sensibles a los efectos del
estrs, posiblemente teniendo en cuenta el impacto adverso de los acontecimientos de la
vida sobre la depresin. 105 Por lo tanto, muchos factores podran conducir a una disfuncin
selectiva o generalizada en estas reas del cerebro, lo que representa la heterogeneidad
probable de la depresin.