Bases Fisiopatolgicas del

Cncer

Dr. Gastn Figueroa M

Seccin de Hematologa
Hospital Clnico Universidad de Chile

Temario
Conceptos generales
Mecanismos de dao y reparacin del
genoma.
Tipos de alteraciones genticas en cncer
Oncognesis
Metstasis

Cncer es una enfermedad del genoma

Cncer comienza con la

acumulacin de
alteraciones genticas y
epigenticas que provocan
un cambio fenotpico
caracterstico en la clulas
cancergenas.

Epigentica

Epigentica

La oncognesis es un proceso
progresivo

Mecanismos de dao al DNA

Hidrlisis espontnea.
Fuentes endgenas: ROS, productos
peroxidacin lipdica, metabolitos del
colesterol, productos carbonilos.
Fuentes exgenas: UV, radiaciones
ionizantes, qumicos.
105 lesiones/da por clula

Tipos de dao

Mecanismos de reparacin del DNA

Mecanismos de reparacin del DNA

POTENCIAL ONCOGENICO !

Respuesta al dao de DNA

Respuesta al dao de DNA

P53, en el centro de la respuesta al dao

del DNA

Rol de p53

Alteraciones genticas y cncer

Mltiples y complejas
En general pueden ser: Mutaciones y
alteraciones cromosmicas (estructurales)
Inducen la expresin de oncogenes y/o reducen
la expresin de genes supresores de tumores.
Se modifica la expresin de cientos de genes.
Progresivo estado de inestabilidad gentica.

Anormalidades cromosmicas

Mutaciones en cncer

Frecuencia de mutaciones en protenas regulatorias del ciclo celular

Mutaciones en cncer

Frecuencia de mutaciones en carcinoma de vejiga

Mutaciones en cncer

Oncogenes cncer

Anormalidades en la expresin de genes

en cncer

Oncogenesis

Oncognesis

Alteraciones genticas y cncer

Mutacin
H-ras
Piel normal

Papiloma

Expansin
clonal

Duplicacin
Mutacin
mutacin
p53
H-ras
Carcinoma epidermoide Carcinoma fusocelular

Progresin
maligna

Alteraciones genticas y cncer

Cncer asociado a infeccin

Cncer asociado a infeccin

Virus Epstein Barr

Virus Hepatitis B
Virus hepatitis C
HTLV-1
Helicobacter pylori

Linfoma
Hepatocarcinoma
Hepatocarcinona, linfoma
Leucemia/linfoma
Carcinoma y linfoma
gstrico

VEB y linfomagnesis

Carcinognesis y seleccin clonal

Clula normal

Modificaciones genticas progresivas

Reactivacin o modificacin de programas celulares:
proliferacin, migracin, polaridad, apoptosis, homeostasis tisular

Seleccin Darwiniana (clonal)

Clula
cancergena

Caractersticas de la clula oncognica

Evasin
vigilancia
inmunolgica

Autosuficiente
de seales
proliferativas

Insensible a
seales
antiproliferativas

Evasin
apoptosis

Angiogenesis
autosostenida

Potencial replicativo
ilimitado

Invasin
tisular y
metstasis

Alteraciones proliferativas
Seales proliferativas patolgicas
Factores de crecimiento: PDGF, TGF
Tirosina-quinasas: EGF-R/erbB, HER2/neu,
EPO-R, FLT-3

Alteraciones proliferativas
Desregulacin de los mecanismos de
control del ciclo celular.

Alteraciones proliferativas
Alteraciones en los mecanismos de
apoptosis
Sobreexpresin de genes o molculas
antiapoptticos.
Inactivacin de genes o molculas
proapotticas

Evasin del sistema inmune

Expresin disminuida de molculas MHC
clase I Inmunoedicin.
Estado de inmunosupresin local y
sistmica:
TGF-, IL-10
Clulas CD4 reguladoras

Switch angiogenico y metastasis

Hipoxia y angiognesis

Proceso de metstasis

Metstasis, plaquetas y coagulacin

Otras importantes caractersticas de la

clula cancergena
Inestabilidad gentica:
Rpida evolucin
Desarrollo de resistencia al tratamiento

Cancer stem cells

Resistentes al tratamiento
Recada luego de la remisin completa

Diversidad clonal - heterogeneidad

Diversidad clonal

Heterogeneidad tumoral

Otra caracterstica del proceso

oncognico
Coagulacin y cncer

Enfermedad metastsica

Enfermedad regional
Hew HK, et al. Arch Intern Med. 2006;166:458-464

La activacin de la coagulacin forma parte

de la oncognesis

Intensa expresin de Factor Tisular en clulas de carcinoma no invasor de

pncreas (
), comparado con clulas morfolgicamente normales del
mismo conducto (
). Khorana AA, et al. Clin. Cancer Res 2007;13: 2870.
GC

Expresin de FT en clulas de carcinoma

de colon en relacin a dos eventos
oncognicos (mutacin de K-ras y delecin
de p53). Yu J, et al. Blood 2005;105:1743

Velocidad de crecimiento in vivo de 3 lneas

celulares de carcinoma de colon con
distinto grado de expresin de FT.
Yu J, et al. Blood 2005;105:1743

Cncer y hemostasia
Angiognesis
Carcinognesis
Crecimiento tumoral

Diseminacin

Coagulacin
Factor Tisular
Trombina
Fibrina
Plaquetas
Complicaciones
tromboemblicas

Metstasis