MICHA JANERKA1, PAWE JONCZYK1, MAGDALENA POTEMPA1, MAREK KUCHARZEWSKI2

PATOFIZJOLOGIA GRELINY: ODKRYWANIE NOWYCH

MECHANIZMW REGULACJI WANYCH FUNKCJI
YCIOWYCH Z PERSPEKTYW ZASTOSOWA
KLINICZNYCH
PATHOPHYSIOLOGY OF GHRELIN: DISCOVERING THE NEW REGULATORY
INFLUENCES ON THE IMPORTANT LIFE FUNCTIONS WITH PERSPECTIVE
OF CLINICAL APPLICATIONS
Studenckie Koo Naukowe przy Katedrze i Zakadzie Anatomii Opisowej
i Topograficznej lskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu
2
Katedra i Zakad Anatomii Opisowej i Topograficznej lskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu
1

STRESZCZENIE. Grelina jest polipeptydowym hormonem produkowanym przede wszystkim w komrkach X/A bony luzowej odka i wydzielanym do ukadu krenia gwnie w sytuacji ujemnego bilansu energetycznego.
Wpywa na rnorakie procesy metaboliczne organizmu, m.in. gospodark wglowodanowo-lipidow, produkcj i wydzielanie insuliny, procesy reprodukcyjne. Stanowi jeden z gwnych zwizkw regulujcych apetyt i przyjmowanie pokarmu. W niniejszej pracy przedstawiono
wpyw greliny na ukad immunologiczny, sercowo-naczyniowy i kostny oraz sen i pami.
Tematem artykuu jest take jej wpyw na sekrecj i dziaanie innych hormonw z wyszczeglnieniem hormonu wzrostu, a take jej zdolno
do regulacji proliferacji, rnicowania i apoptozy komrek.
W ten sposb przybliono mechanizmy oddziaywania tego, nie do koca jeszcze poznanego, ludzkiego hormonu w licznych narzdach
i tkankach organizmu.
Sowa kluczowe adypocyty, struktura, fizjologia, patogenetyczne zaburzenia, kliniczne znaczenie, adypokiny, metabolizm energii, otyo.
SUMMARY. Ghrelin is a polypeptide hormone produced mostly in the X/A mucosal cells of the stomach and secreted into the circulatory
system - mainly in the case of negative energy balance.
Ghrelin regulates many metabolic processes, as carbohydrate and lipids utilization, insulin secretion, reproduction and pregnancy. It markedly influences the appetite and food consumption. This review presents regulatory effects of ghrelin on the immunological and inflammatory reactivity, function of the cardiovascular system, sleep and memory.
The discussed problem is also the adjustments to the influence of ghrelin on function of the selected endocrine glands and cells vitality.
In this way, the physiology of ghrelin and its possible pathogenic disturbance were presented as the potential for therapy.
Key words Ghrelin, influence on function of brain, digestive system, insulin secretion, cardiovascular system, cell apoptosis, immunological reactivity, potential of clinical application.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

71

WPROWADZENIE
Grelina (GRE) jest zwizkiem chemicznym o budowie polipeptydowej, skadajcym si z 28 aminokwasw,
produkowanym przez specjalny typ komrek bony luzowej trzonu i dna odka komrki X/A wywierajcym szeroki wpyw na hormonaln regulacj czynnoci
narzdw. Gen kodujcy GRE oraz specyficzny dla niej
receptor GHS-R1a znajduj si u czowieka na chromosomie trzecim.
Naley ona do grupy hormonw przewodu pokarmowego zaangaowanych w szeroko pojt regulacj homeostazy ustroju. Wydzielanie GRE zwiksza si podczas
godu. Zmniejsza si po posiku i w stanach hiperglikemii.
Za porednictwem swoistego receptora, zlokalizowanego w rnych narzdach organizmu, midzy innymi
w podwzgrzu i przysadce mzgowej, w trzustce, sercu,
tkance tuszczowej i innych, hormon ten wpywa na liczne procesy metaboliczne (tab. 1).
Grelina jest jednym z najsilniej stymulujcych apetyt
endogennych peptydw, bierze udzia w regulacji gospodarki wglowodanowo-lipidowej organizmu, wpywa na
sekrecj insuliny w trzustce. Jednake jej aktywno biologiczna nie ogranicza si wycznie do wymienionych
wyej funkcji. GRE uczestniczy ponadto w regulacji: wydzielania innych hormonw, sekrecji soku odkowego,
motoryki przewodu pokarmowego, proliferacji i przeywalnoci komrek, funkcji reprodukcyjnych, reakcji zapalnych w ustroju, pracy ukadu sercowo-naczyniowego,
procesw kociotworzenia i procesw zapamitywania
oraz stanu snu i czuwania (1-6).

WPYW GRELINY NA OGLNE PROCESY

FIZJOLOGICZNE
1. Wpyw na procesy pamiciowe
Wiele przeprowadzonych w ostatnich latach bada
behawioralnych u gryzoni sugeruje, e GRE promuje procesy uczenia si i pamici (7-10). Dziki wykorzystaniu
metod immunohistochemii moliwe stao si wykazanie,
e u szczurw receptory GHS-R1a najobficiej wystpuj
w czci bocznej jdra migdaowatego, natomiast w nieco
mniejszym zagszczeniu w jego czci rodkowej. Dowody sugeruj, e GRE poprzez swoje receptory wystpujce w tym obszarze OUN moe modulowa aktywno
neuronw kompleksu ciaa migdaowatego, a tym samym
wpywa na awersyjne procesy pamiciowe (ryc. 1).
Podobny wpyw tego hormonu obserwuje si w stosunku do innych orodkw OUN, przede wszystkim
hipokampa oraz jdra grzbietowego szwu (7). Zarwno
bezporednie wstrzyknicie hormonu do wntrza jdra,
jak i oglnoustrojowe oraz dokomorowe jego podanie skutkuje, zalenie od dawki, zwikszeniem retencji pamici u gryzoni w modelu badawczym zadaniu

72

biernego unikania. Warto wspomnie, e efekt ten mona

byo zaobserwowa tylko wtedy, gdy wstrzyknito GRE
przed treningiem, ale nie przed samym wykonaniem badania i dotyczy tylko pamici dugoterminowej (7,9,10).
Wykazano rwnie, e w przypadku deficytu receptora dla GRE, orientacja i pami przestrzenna jest upoledzona. Myszy z deficytem receptora GHS-R, ktre
umieszczono w basenie nie byy w stanie dotrze do wyznaczonej, znajdujcej si 1 cm poniej poziomu wody
platformy (11). Obserwacje te potwierdzaj wczeniejsze
badania, wedug ktrych GRE, wic si ze strukturami
hipokampa, zwiksza wydajno pamici przestrzennej
przez jej dugoterminowe nasilenie oraz przyczynia si
do powstawania liczniejszych pocze dendrytycznych
w tym regionie (12). Poza tym hormon ten oddziauje
z synapsami glutaminergicznymi w hipokampie i wpywa tym samym modulujco na ich aktywno. Ma to
zwizek z wpywem na ukad nagrody i uzalenienia.
Do cakowitego poznania tych procesw potrzeba jednak
wicej informacji o komrkowych sygnaach przekanictwa, dotyczcych w gwnej mierze aktywnoci jonw
Ca2+ (8).
Poza tym wykazano rol GRE w sygnalizacji w OUN
i utrzymaniu prawidowej funkcji pamici w grupie chorych cierpicych na chorob Alzheimera (AD). Z bada
klinicznych (13) wynika, e poziomy GRE w mzgu
zmieniaj si u pacjentw z AD, co sugeruje, e GRE
modyfikujc system sygnalizacji w OUN moe przyczyni si do poznania patofizjologii tej jednostki chorobowej. Ostatnio ukazano, e dwa niepeptydowe zwizki,
bdce agonistami receptora greliny (GSK894490A
i CP-464709-18) znacznie poprawiaj wydajno rozpoznawania nowych obiektw u zwierzt laboratoryjnych.
Badania te sugeruj, e hormon ten odgrywa istotn
rol nie tylko w regulacji metabolizmu OUN, ale take
w regulacji funkcji poznawczych i pojemnoci pamici.
Zaburzenia ste GRE w OUN mog by zatem jedn
z przyczyn choroby Alzheimera bd nasila symptomy
choroby (13).
2. Wpyw na proces snu i czuwania
Proces snu i czuwania mocno oddziauje i jest cile
zwizany z tempem procesw metabolicznych w organizmie. W czasie snu i czuwania, zalenie od potrzeb organizmu zmienia si aktywno i poziom wielu hormonw. Do utrzymania homeostazy organizmu wane jest
zachowanie w cigu doby waciwych okresw trwania:
aktywnoci organizmu czuwania oraz spoczynku
snu. W ostatnich latach du popularno zyskay badania majce na celu poznanie fizjologicznej roli GRE i innych hormonw zaangaowanych w metabolizm ustroju
w regulacji rytmw biologicznych. Mianowicie odkryto,
e w miar naturalnie przebiegajcego snu poziom GRE
cakowitej i w formie acetylowanej ronie. Najwiksze

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 1. Gwne fizjologiczne funkcje GRE w organizmie czowieka oraz kierunki powstawania patogennych zaburze.
1. Pobudzanie apetytu (zwikszenie spoycia pokarmw), inne wpywy na funkcje centralnego ukadu nerwowego sprawno pamici,
wpyw na funkcje snu i czuwania
2. Aktywno motoryki przewodu pokarmowego, zwikszenie sekrecji soku odkowego
3. Wpyw na stan czynnoci komrek beta trzustki i wydzielanie insuliny
4. Wpyw na stan czynnociowy przysadki mzgowej, nadnerczy, tarczycy
5.Ryc
Bezporednie
oddziaywanie
proliferacj
i przeywalno komrek i na przebieg odczynw zapalnych
1. Wpyw
greliny na na
procesy
pamiciowe.
6. Dziaanie regulacyjne na metabolizm wglowodanw, lipidw, nowotworzeni koci
7. Oddziaywanie na ukad sercowo-naczyniowy
8. Pobudzanie funkcji reprodukcyjnych i przebieg ciy

Ryc. 1. Wpyw greliny na procesy pamiciowe.

poziomy tego hormonu obserwuje si wczesn noc

(14). Natomiast zmniejszaj si w drugiej czci nocy,
sugerujc efekt hamujcy sen (15). Miejscem w OUN,
gdzie GRE spenia swoj funkcj w regulacji rytmu snu
i czuwania, jest jdro nakrywkowe boczno-grzbietowe.
Dziki znajdujcym si tam receptorom dla GRE, bierze ona udzia w procesach elektrofizjologicznych prowadzcych do spadku jonw K+ w tym regionie mzgu (16). Efekt wzrostu poziomu tego hormonu w nocy
jest zniesiony, gdy obecna jest deprywacja snu. Wtedy
bowiem poranne poziomy GRE s podwyszone po
nieprzespanej jednej nocy u zdrowych pacjentw lub
u tych pacjentw, ktrzy przez dwie ostatnie noce spali
ok. 4-5 h. Ponadto zaobserwowano take u nich zwikszenie apetytu w cigu dnia (14,17). Stale postpujcy
wzrost liczby osb otyych, zarwno wrd dzieci jak
i dorosych kae spojrze na poziom otyoci w szerokich aspektach przyczynowych i patofizjologicznych.
Najnowsze badania na ten temat widz duy zwizek
midzy iloci i jakoci snu oraz steniem GRE (oraz
innych hormonw regulujcych metabolizm organizmu)
w ustroju, a skonnoci i utrzymywaniem si otyoci.
Nedeltcheva i wsp. (18) wykazali, e rednie 24-godzinne poziomy acetylowanej GRE okazay si wysze u osb z nadwag (BMI= 27,4 kg/m2), ktre spay
w nocy ok. 5,5 h w trakcie ostatnich 2 tygodni przed

badaniem stenia hormonu. Zaobserwowano take

u tych chorych spadek utraty wagi (przez spadek utraty
masy tuszczowej o 55%). Wikszy apetyt obserwowany w cigu dnia ma cisy zwizek ze zwikszeniem si
poziomu GRE we krwi obwodowej (14,18). Fluktuacje
poziomu GRE nie s jedynie krtkoterminowe, poniewa rwnie pacjenci z przewlek bezsennoci maj
zmodyfikowane poziomy tego hormonu we krwi (16).
Odwrotnie jest u pacjentw onkologicznych, w zaawansowanym stadium nowotworu, gdzie metabolizm pacjenta nastawiony jest na kacheksj. W tym przypadku
wyszy poziom GRE w cigu dnia jest czynnikiem pozytywnym. Podanie tego hormonu podskrnie chorym
z nowotworami przewodu pokarmowego poprawia ich
metabolizm, wzmaga apetyt i osabia procesy kataboliczne. Skutkuje to popraw stanu pacjenta (19).
3. Wpyw na przeywalno i proces proliferacji komrek
Grelina podawana przed zadziaaniem czynnikw
uszkadzajcych wykazuje efekt cytoprotekcyjny wobec licznych narzdw, m.in. mzgu, serca, nerek, puc,
trzustki, czy wspomnianego ju wczeniej odka. T
waciwo przypisuje si hormonowi w zwizku z hamowaniem odczynu zapalnego tkanek; GRE zmniejsza
take uszkodzenia narzdw w stanach hipoksemicznych
(tab. 2) (4).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

73

Tab. 2. Wpyw greliny na proces proliferacji komrek oraz ich przeywalno.

Rodzaj tkanki

Komrki OGD

Mechanizm dziaania GR

Obnienie syntezy produktw genu

BAX
Wzrost ekspresji biaek Bcl-2
Osabienie uwalniania cytochromu
z mitochondriw
Zmniejszenie indukowanej przez cytokiny
syntezy NO w komrkach trzustki

Trzustka

Komrki eksponowane na cytokiny

prozapalne oraz stres zwizany
z niedoborem substratw energetycznych
Komrki rdbonka naczyniowego
siatkwki

Hamowanie kinazy JNK

Blokada szlakw mitochondrialnych
Zmniejszenie transkrypcji jdrowego
regulatora FOXO1
Modyfikacje szlaku cAMP/PKA
Modyfikacje szlaku kinazy proteinowej B
Modyfikacje szlaku kinaz
zewntrzkomrkowych ERK1 i ERK2
Stymulacja wytwarzania IGF-1 i VEGF

W badaniach hodowli linii komrkowej komrek

OGD (ang. Oxygen-Glucose Depravation, niedotlenione
i pozbawione glukozy) grelina w sposb istotny zmniejszaa liczb komrek wchodzcych na szlak apoptozy
(4). Egzogenna poda hormonu do hodowli komrkowej
zapobiega take typowym dla OGD zmianom metabolicznym: indukcji syntezy biaek BAX (ang. Bcl-2-Associated X proteins; proapoptotycznych) z jednoczesnym
obnieniem ekspresji biaek Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma
2 proteins; antyapoptotycznych) oraz uwalnianiu cytochromu C z mitochondriw (4).
W wyspach trzustkowych szczurw ekspresja biaek
greliny acylowanej i nieacylowanej, O-acyltransferazy
greliny (Ghrelin O-acyltransferase; GOAT), receptora
GHS-R1a oraz obestatyny i jej miejsc wicych utrzymuje si od okresu podowego a po doroso. U tych
zwierzt, ktrym podawano streptozotocyn (substancj
o znacznej pankreatotoksycznoci), GRE wspomagaa regeneracj komrek wysp trzustki i wytwarzanie przez
nie insuliny. Ponadto w trzustce grelina zmniejsza indukowan przez cytokiny syntez NO, ktry w przeciwiestwie do ochronnej roli, jak odgrywa w odku, wspuczestniczy w uszkadzaniu komrek (20).
Grelina bierze take udzia w regulacji procesw
proliferacji, rnicowania i apoptozy. Stymuluje proliferacj zarwno zdrowych komrek, jak i komrek nowotworowych (21). W mechanizmie zalenym od dawki GRE hamuje apoptoz komrek eksponowanych na
cytokiny prozapalne oraz stres zwizany z niedoborem
substratw energetycznych. Szlak cAMP/PKA (cyklicznego adenozyno-monofosforanu/kinazy biakowej A)
odpowiada porednio za efekt proproliferacyjny, cytoprotekcyjny i antyapoptotyczny greliny (22). Ponadto

74

Efekt fizjologiczny

Zmniejszenie liczby komrek

wchodzcych na szlak apoptozy
Nasilenie procesu regeneracji komrek
wysp trzustki i wytwarzania przez nich
insuliny
Zapobieganie apoptozie indukowanej
lipotoksycznoci

Efekt proproliferacyjny, cytoprotekcyjny

i antyapoptotyczny
Efekt wazoprotekcyjny we wczesnej
retinopatii

hamowanie apoptozy zachodzi te przez szlak Akt (kinazy proteinowej B) oraz ERK1 i ERK2 (Extracellular
signal-regulated kinases; zewntrzkomrkowe kinazy
regulowane sygnaem, klasyczne kinazy biakowe aktywowane przez mitogen). Fosforylacj ERK1/2 w zalenoci od stenia i czasu dziaania obserwuje si m.in.
w adipocytach, neuronach czy komrkach trzustki.
Blokada MAPK, PI3K, PKA oraz PKC powoduje zniesienie tego efektu greliny (4). Wyej wymienione kaskady biochemiczne speniaj rne funkcje, w zalenoci
od typu komrki oraz mog wzajemnie regulowa swoje
dziaanie (22).
W komrkach wysp trzustki linii MIN6 GRE acylowana zapobiega apoptozie indukowanej lipotoksycznoci. Efekt ten jest zwizany z aktywacj kinazy biakowej,
hamowaniem kinazy N-kocowej jun (JNK), szlakw mitochondrialnych i zmniejszeniem transkrypcji jdrowego
regulatora FOXO1 (Forkhead Box O1 gene) (20).
Grelina odpowiada rwnie za proliferacj i rnicowanie komrek progenitorowych rnego typu, m.in.
komrek osteoprogenitorowych, czy neuronalnych komrek macierzystych rdzenia krgowego. Przypuszcza
si, e pobudzajc potencja regeneracyjny komrek neuroprogenitorowych hipokampa GRE uczestniczy w tworzeniu nowych neuronw (23). Fakt uzasadnia ekspresja receptora GHS-R1a w komrkach hipokampa oraz
jego dowiadczalne hamowanie za pomoc antagonisty,
D-[Lys3]-GHRP-6 (4).
Grelina hamuje proliferacj komrek jednojdrzastych oraz ich zdolno wizania z antygenem. Zmniejsza
wydzielanie cytokin prozapalnych przez limfocyty T, monocyty i makrofagi, jak rwnie ekspresj endoteliny-1
(ET-1) (24).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

w badaniach in vitro. Z kolei jej dziaanie immunosupresyjne in vivo wykazano w kilku modelach zwierzcych; dotyczyy one takich chorb jak: nieswoiste choroby zapalne jelit, zapalenie staww, czy posocznica
i endotoksemia (26,27). Dziaanie przeciwzapalne GRE
zwizane jest gwnie z zahamowaniem w monocytach
i limfocytach T (w wtrobie, pucach i krezkowych wzach chonnych) ekspresji cytokin prozapalnych: IL-1,
IL-6 i TNF- (26-30). W ledzionie GRE hamuje proliferacj limfocytw T, a take zmniejsza ekspresj cytokin: IL-2 i interferonu- oraz IL-4 i IL-10 (26). Poza tym
poprzez blokowanie czynnika transkrypcyjnego NF-B
moe by tumaczony potencjalny mechanizm dziaania
GRE, umoliwiajcy modulacj reakcji zapalnych ustroju (27,30). Badania Deng i wsp. (31) wykazay, e GRE
powoduje zahamowanie, indukowanej przez angiotensyn II, produkcji czynnikw prozapalnych przez komrki mini gadkich cian naczy krwiononych dziki
inhibicji aktywacji szlaku kinaz wewntrzkomrkowych
4. Wpyw na ukad immunologiczny i reakcje zapalne
MAPK/ERK1/2. Dodatkowo redukuje ona wywoane
Obecno greliny oraz jej receptora stwierdzono
przez reakcj zapaln uszkodzenie rdbonka naczyw 2001 roku (26,27) w komrkach odpornociowych
niowego (31). Grelina zapobiega rwnie przyleganiu
i tkankach limfatycznych, gwnie w limfocytach typu
monocytw krwi do komrek rdbonka oraz zmniejsza
T i B oraz neutrofilach, makrofagach. Pocztkowo GRE
syntez chemokin IL-8 oraz MCP-1 (30). Ciekawe s takbya uwaana za czynnik wspomagajcy ukad immue wyniki bada Patel i wsp. (32,33), ktrzy analizowali
nologiczny. Zauwaono bowiem, e pod jej wpywem
wpyw zwizku [D-Lys3]-Growth Hormone Releasing
nastpuje podwyszenie liczby limfocytw we krwi obPeptide-6 (DLS) (peptyd uwalniajcy hormon wzrostu),
wodowej (gwnie cytotoksycznych), a ponadto dochodzi
bdcego antagonist GHS-R na zdolno do blokowania
do nasilenia proliferacji i rnicowania komrek grasicy
funkcji chemokin i wizania ligandu do receptora CCR5
Ryc 2.
Wpyw
grelinycoraz
na ukad
immunologiczny
zapalne.
(26,27).
Jednake
ostatnio
czciej
podkrela sii reakcje
jej
oraz
CXCR4 na limfocytach T. Ot czsteczki CCR5
rol immunosupresyjn (ryc. 2).
i CXCR4 stanowi gwny koreceptor dla wirusa HIVFunkcje przeciwzapalne GRE po raz pierwszy opi1, umoliwiajc mu wejcie do wntrza limfocytw T
sa Dixit i wsp. (28) wobec komrek T i makrofagw
CD4+ gospodarza. W zwizku z tym podejrzewa si, e
Podawanie egzogennej GRE zmniejszao aktywno
zapaln oraz uszkodzenia nerek zwizane z endotoksemi.
U pacjentw z glomerulopati w stadium proliferacyjnym
wykazano mniejsz cewkow immunoreaktywno greliny ni u osb zdrowych lub chorych na nieproliferacyjne choroby kbuszkw nerkowych. Niskiemu steniu
greliny przypisuje si udzia w powstawaniu uszkodze
nerek, z powodu podwyszenia osoczowego stenia endoteliny-1 i rdmiszow akumulacj komrek jednojdrzastych (24).
Grelina i inne sekretagogi hormonu wzrostu dziaaj
proproliferacyjnie nie tylko wzgldem tkanek zdrowych,
lecz take wobec nowotworw, np. prostaty (PC-3), nadnerczy, czy tarczycy (rak anaplastyczny). Z drugiej strony
obserwuje si jej dziaanie hamujce wzrost takich nowotworw, jak rak pcherzykowy i rak brodawkowaty
tarczycy, raki puc (CALU-1), czy piersi (m.in. MCF7,
T47D) (25).

Ryc. 2. Wpyw greliny na ukad immunologiczny i reakcje zapalne.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

75

Ryc. 3. Grelina a gospodarka hormonalna ustroju.

DLS moe w przyszoci wykaza kilka potencjalnych

zastosowa klinicznych, m.in. w redukcji zakanoci
wirusem HIV, a take redukujc rozwj stanu zapalnego
w rnych zapalnych stanach chorobowych (32,33).
Interakcje greliny w ukadzie endokrynnym
Grelina wywiera istotny wpyw na stan czynnociowy niektrych podstawowych gruczow wewntrznego
wydzielania i dziaanie ich hormonw (ryc. 3). Efekty
powysze maj zoone uwarunkowania, mog mie znaczenie patogenne.
Hormon wzrostu (GH)
Grelina naley do endogennych sekretagogw hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone Secretagogues, GHS),
czyli wystpujcych fizjologicznie substancji stymulujcych wydzielanie GH. Udowodniono, e GRE wykazuje
efekt somatotropowy poprzez oddziaywanie synergistyczne z wydzielanym przez komrki jdra ukowatego
podwzgrza hormonem uwalniajcym hormon wzrostu
(GHRH). Grelina nasila ekspresj genu c-Fos w ukadzie
neuronw wydzielajcych GHRH (21,34). Wpyw GRE,
jak rwnie syntetycznych sekretagogw hormonu wzrostu (m.in. heksareliny, ipamoreliny, GHRP-1, GHRP-2,
czy GHRP-6) na sekrecj hormonu wzrostu tumaczy
si ich dziaaniem na receptor GHS-R1a (5,21). Stenie
GH w osoczu po podaniu i.v. bolusa greliny osiga maksymaln warto po ok. 1520 minutach i utrzymuje si
ono do jednej godziny. Nie jest pewne, czy wpyw GRE
na wydzielanie hormonu wzrostu w warunkach fizjologicznych jest rwnie wyrany, co w badaniach farmakologicznych. Efekt somatotropowy greliny osigany jest
prawdopodobnie przez dziaanie hormonu wzrostu oraz
jego mediatora insulinopodobnego czynnika wzrostu
(IGF1) (35).
Porednie oddziaywanie GRE na sekrecj hormonu
wzrostu obserwuje si take poprzez zwikszenie ekspresji
czynnika PIT-1 (Pituitary-specific transcription factor 1;
specyficzny przysadkowy czynnik transkrypcyjny 1), ktry wpywa pozytywnie na rozwj komrek somatotropowych przedniego pata przysadki (36).

76

Synteza greliny w komrkach pcherzyka jajnikowego stymulowana jest przez GH; sama grelina nie wpywa
jednak na stenie hormonu wzrostu w pcherzyku jajnikowym. Nie wystpuj te interakcje greliny i GH w regulacji funkcji komrek pcherzyka jajnikowego (30).
U chorych z zaburzeniami neurologicznymi w obrbie
podwzgrza i przysadki zaobserwowano osabienie dziaania somatotropowego opisywanego hormonu. Stymulacja komrek somatotropinowych in vivo jest skuteczniejsza ni stymulacja in vitro. Pobudzenie nerwu bdnego
take uznaje si za skadow mechanizmu dziaania GRE
w tym ukadzie hormonalnym (21).
Co ciekawe, stenie GRE u chorych z jadowstrtem
psychicznym wykazuje wartoci wysze od przecitnych. Ta
choroba ponadto zwizana jest z podwyszonym steniem
GH z jednoczesnym obnieniem wartoci IGF-1, co mona
traktowa jako nabyt oporno organizmu na GH (37).
Prolaktyna (PRL)
Grelina powoduje niewielki wzrost sekrecji prolaktyny poprzez bezporedni wpyw na komrki laktotropowe
(5). Grelina stymuluje wytwarzanie i wydzielanie PRL
w mechanizmie zwikszenia stenia wewntrzkomrkowego cAMP. Jednak podawanie cAMP w poczeniu
z GRE skutkuje obnieniem syntezy prolaktyny. Moliwe, e dzieje si tak w zwizku z wyczerpaniem zdolnoci do produkcji wikszej iloci hormonu przez organizm, bd poprzez wpyw GRE na stabilno czsteczek
cAMP przez aktywacj enzymu fosfodiesterazy (38).
Przypuszczalnie PRL reguluje ekspresj jajnikowej GRE
we wczesnym stadium ciy (39).
Adrenokortykotropina (ACTH)
Grelina stymuluje sekrecj ACTH podobnie do
kortykotropiny (CRH) produkowanej przez podwzgrze. Za przyczyn dziaania uznaje si wpyw GRE
na wydzielanie CRH, neuropeptydu Y (NPY) i kwasu
-aminomasowego (GABA) w orodkowym ukadzie
nerwowym, gwnie komrkach przysadki i podwzgrza
(5). Doylna iniekcja greliny powoduje wzrost stenia
zarwno ACTH, jak i kortyzolu (21).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

Gonadoliberyna (GnRH) i hormony gonadotropowe

Grelina poprzez hamowanie osi podwzgrze przysadka gonady zmniejsza wydzielanie GnRH i osabia
odpowied hormonu luteinizujcego (LH) na gonadoliberyn (21). Podawanie GRE nie wpywa na sekrecj
hormonu folikulotropowego (FSH) ani hormonu luteinizujcego (LH) (36).
Hormony tarczycy
Stenie greliny u chorych z nadczynnoci tarczycy
jest nisze, ni u osb zdrowych; wystpuje normalizacja
po leczeniu tyreostatykiem (21). Nadczynno tarczycy
przyczynia si do nasilenia ekspresji receptora dla sekretagogw hormonu wzrostu (GHS-R). W niedoczynnoci
tego narzdu obserwuje si z kolei nieznacznie podwyszone stenie GRE w osoczu (prawdopodobnie wskutek
wzrostu ekspresji genu dla hormonu), ktre powraca do
wartoci przecitnych po normalizacji hipotyreozy (40).
U chorych na zapalenie tarczycy typu Hashimoto w fazie
niedoczynnoci stenie GRE jest nisze od stenia u ludzi zdrowych i nie ulega ono zmianom po wprowadzeniu
leczenia (21).
Warto rwnie zaznaczy, e zdaniem czci badaczy
rnice stenia GRE w przebiegu schorze tarczycy nie
s istotne statystycznie (21). Grelina nie wpywa bezporednio na wydzielanie hormonu tyreotropowego (36).

SPECJALNE WPYWY REGULACYJNE

GRELINY W WYBRANYCH UKADACH
NARZDOWYCH
Grelina a ukad sercowo naczyniowy
Za spraw obecnych w ukadzie sercowo naczynio4. Rola dla
greliny
w ukadzie
krenia.
wymRyc
receptorw
greliny
(GHS-R)
dochodzi do szeregu zmian w funkcjonowaniu ukadu krenia (ryc. 4).

Po pierwsze efektem dziaania GRE jest zwikszenie

frakcji wyrzutowej lewej komory oraz wzrost jej masy
przy zachowanej czstoci pracy serca. Dodatkowo obserwuje si obnienie objtoci kocowoskurczowej.
Zmiany te skutkuj popraw wydolnoci minia sercowego (2,4,5,6,30,35). Inne badania dowiody, e hormon
ten wpywa take na wzrost frakcji wyrzutowej prawej
komory serca, a jej niskie stenia koreluj z kolei ze
zmniejszon mas tej czci serca (35). GRE wykazuje take dziaanie hipotensyjne (4-6,30,35,41). Wynika
ono czciowo z obwodowego dziaania GRE na komrki rdbonka i minie gadkie naczy krwiononych,
a czciowo (dziki zdolnoci przenikania bariery krew
mzg) poprzez jej wpyw na orodki jdra pasma samotnego, powodujc zmniejszenie aktywnoci ukadu
wspczulnego (5,6,41). W badaniach Callaghan`a i wsp.
(41) udowodniono take, e obnienie cinienia ttniczego spowodowane tym hormonem jest niezalene od funkcji nerek (30,35,41). Ponadto w komrkach rdbonka
pod wpywem GRE dochodzi do nasilenia ekspresji izoenzymu rdbonkowej syntetazy tlenku azotu (eNOS),
w wyniku czego powstaj wiksze iloci tlenku azotu
(NO) (ryc. 5) czynnego zwizku regulujcego napicie
naczy krwiononych (5,6,30,31,35).
Grelina hamuje rwnie agregacj pytek krwi (30).
Wykazuje poza tym efekty kardioprotekcyjne. Przede
wszystkim powoduje zmniejszenie apoptozy kardiomiocytw oraz komrek rdbonka (2,5,6,30). Mechanizm
tego zjawiska nie jest do koca wyjaniony; podejrzewa
si ingerencj GRE w procesy zwizane z zabezpieczeniem energetycznym komrki oraz komrkowe szlaki antyapoptotyczne (6). Oprcz tego Matsumoto i wsp. (42)
wykazali, e poziom GRE w surowicy u chorych z ostrym
zawaem minia sercowego jest znacznie obniony

Ryc. 4. Rola greliny w ukadzie krenia.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

77

Ryc 5.

Reakcja katalizowana przez syntez tlenku azotu.

Ryc. 5. Reakcja katalizowana przez syntetaz tlenku azotu.

Ryc 6.

Rola greliny w przewodzie pokarmowym.

Ryc. 6. Rola greliny w przewodzie pokarmowym.

i pozostaje w cisym zwizku z wielkoci zawau i spadkiem funkcji serca (42). W fazie odbudowy po zawale serca hormon ten hamuje nadmiern aktywno sympatyczn
poprzez zmniejszenie wpywu adrenaliny i noradrenaliny
na kardiomiocyty, co poprawia prac minia sercowego
(43). Istniej take doniesienia, e podawanie GRE pacjentom zabezpiecza przed niedokrwieniem serca i uszkodzeniom spowodowanym zjawiskiem reperfuzji (44,45).
Ponadto GRE moe zapobiega tachyarytmii komorowej,
zmniejsza miertelno (42) oraz rozlego blizny pozawaowej (2). Badania przeprowadzone na gryzoniach

78

(model zawau serca) wykazay, e podawanie GRE powoduje zmiany w ukadzie krenia, ktre promuj zjawisko angiogenezy gwnie dochodzi do zwikszenia
ekspresji czynnika wzrostu rdbonka naczyniowego
(VEGF) (43). Schwenke i wsp. (46) w dowiadczeniach
na zwierztach laboratoryjnych dowiedli, e w grupie
szczurw, ktrej podawano GRE, rozwj indukowanego
niedotlenieniem ttniczego nadcinienia pucnego oraz
remodelingu naczyniowego puc by istotnie mniejszy:
wzrost 110% w grupie kontrolnej vs. 48% wzrost w grupie, w ktrej podawano hormon (45,46). Przytoczone

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

przykady pokazuj, e GRE moe sta si obiecujc alternatyw w leczeniu chorb serca, jednak jej stosowanie
u ludzi wymaga cigle wielu dalszych bada.
Wpyw na funkcje ukadu pokarmowego
Grelina w zalenoci od dawki pobudza wydzielanie
gastryny i soku odkowego oraz zwiksza motoryk
miniwki odka i jelit, poprzez dziaanie obwodowe
i centralne (ryc. 6).
Efekt prokinetyczny centralny GRE odbywa si za
porednictwem neuronw przywspczulnych nerwu X
(bdnego), a miejscowy poprzez sploty rdcienne (5).
Powysze dziaanie przypisuje si GRE w postaci acylowanej, natomiast posta nieacylowana spowalnia aktywno skurczow odka (47). Dziaania odmienne dziaaniu greliny uzyskuje si u zwierzt poprzez wykonanie
wagotomii lub podanie atropiny (4).
Podawanie greliny pod koniec I fazy i w II fazie cyklu MMC (ang migrating motor/myoelectric complex,
cyklu wdrujcych kompleksw motorycznych/ mioelektrycznych) zwiksza amplitud i czstotliwo skurczw
odka. Efekt ten zachodzi poprzez stymulacj z aferentnych neuronw nerwu bdnego (48). Due dawki egzogennej greliny (40 g) podawane doylnie osobom zdrowym inicjuj przedwczesn faz III MMC i zwikszaj
napicie miniwki odka (47).
U pacjentw z neurogennym poraeniem motoryki odka grelina pobudza jego oprnianie oraz zmniejsza dolegliwoci dyspeptyczne wystpujce podczas przyjmowania posiku (47). Podanie doylne GRE skutecznie odwraca
pooperacyjn niedrono odka u zwierzt (21).
Zaburzenia aknienia w trakcie przeciwnowotworowej terapii cisplatyn s zwizane ze zmniejszeniem stenia greliny acylowanej (47).
Grelina powoduje take zmniejszenie wydzielanie
soku trzustkowego zalene od cholecystokininy (5). Ceranowicz i wsp. (49) wykazali hamujce dziaanie GRE
na rozwj ostrego zapalenia trzustki wywoanego niedotlenieniem narzdu z nastpow reperfuzj. W hodowlach komrkowych komrek wysp trzustki linii HIT-T15 oraz INS-1E hormon ten stymuluje proliferacj
(20). W hiperglikemii grelina oddziauje cytoprotekcyjnie
wobec trzustkowych komrek mikroendotelium, ktre
s wraliwe na podwyszone osoczowe stenia glukozy (22). Ponadto podawanie acylowanej GRE wykazuje
efekt hipoglikemizujcy (20). Z uwagi na brak ekspresji
mRNA i biaek receptora GHS-R1a w komrkach linii
HIT-T15, powysze dziaanie wie si z wpywem greliny na szlaki kinaz biakowych, m.in. cAMP/PKA, o ktrych bdzie mowa w dalszej czci pracy.
Grelina pobudza ponadto syntez NO oraz prostaglandyn, co wspomaga regeneracj warstwy nabonkowej odka i jelit, a take poprawia ukrwienie bony luzowej
(5,50).

Osoczowe stenie greliny zmniejsza si w infekcji

Helicobacter pylori. W przewlekym procesie zapalnym
bony luzowej odka uszkodzeniu ulegaj gruczoy
trzonu odka i komrki X/A. Po eradykacji tego drobnoustroju stwierdzono wzrost stenia GRE w osoczu
krwi, popraw apetytu, a tym samym stanu odywienia
pacjentw (30). Niektrzy badacze sugeruj zatem wyrane powizanie pomidzy steniem hormonu a stopniem atrofii luzwki odka u chorych z przewlekym
zapaleniem bony luzowej odka (gastritis chronica),
szczeglnie w infekcji H. pylori im wyszy stopie
atrofii bony luzowej, tym nisze stenia tego hormonu.
W swojej pracy Ersoy i wsp. (51) ukazali, e sama obecno H. pylori, czy agodne uszkodzenia bony luzowej
nie prowadz do rnicy osoczowego stenia GRE. Jest
ono za to zdecydowanie mniejsze w przypadku wystpowania polipw hiperplastycznych odka ni u chorych
z gastritis chronica
Brzozowski i wsp. (50) udowodnili, e egzogenne
podanie GRE pozwala zmniejszy uszkodzenia luzwki odka wywoane przez czynniki chemiczne (np.
75% etanol) i fizyczne (np. zimno). W stopniu zalenym
od dawki hormon ten wspomaga gojenie przewlekych
owrzodze odka; podobny efekt wywieraj inne hormony oreksygenne, np oreksyna-A i obestatyna Na
obrzeu owrzodzenia dochodzi do miejscowej syntezy
GRE przez komrki bony luzowej. Grelina oddziauje
parakrynnie poprzez aktywacj czynnikw takich jak NO,
czy endogenne prostaglandyny (PGE2) oraz zmniejszenie syntezy i uwalniania przez luzwk takich cytokin
prozapalnych, jak IL-1, IL-6 czy TNF- (50). Dziaanie
gastroprotekcyjne GRE wie si rwnie ze stymulacj
proliferacji i rnicowania komrek epitelium, co sprzyja
spjnoci warstwy ochronnej. Sugeruje si suplementacj
samej greliny rwnolegle z chemioterapi, np. za pomoc
doksorubicyny (23).
Dong i wsp. (52) wykazali na modelu zwierzcym
wpyw GRE na proliferacj adipocytw i hepatocytw.
Hormon ten poprzez stymulacj replikacji DNA przyczynia si do wzrostu hodowli komrkowych preadipocytw linii 3T3L1. Grelina wykazuje efekt adipogeniczny
i zwiksza magazynowanie tuszczw (53).
Wpyw na funkcje ukadu pciowego
Grelina uczestniczy w regulacji czynnoci gonad; stanowi most pomidzy zdolnociami reprodukcyjnymi i bilansem energetycznym organizmu.
W jdrach ten hormon peni nastpujce funkcje
(21,30,54):
bierze udzia w regulacji procesu steroidogenezy,
hamuje wytwarzanie SCF (ang. Stem Cell Factor; czynnika komrek pnia) w kanalikach nasiennych, przez co
porednio, parakrynnie hamuje spermatogenez oraz
kontroluje proliferacj komrek Leydiga,

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

79

 zmniejsza w komrkach Leydiga sekrecj testosteronu,

zalen zarwno od hCG, jak i od cAMP; pozostajc
pod wpywem stenia przysadkowego hormonu luteinizujcego (LH), GRE przypuszczalnie peni rol lokalnego regulatora jdrowej ekspresji testosteronu,
prawdopodobnie reguluje bezporednio czynno kanalikw nasiennych, o czym wiadczy obecno specyficznych receptorw GHS-R1a, potwierdzona technikami immunohistochemicznymi na poziomie swoistego mRNA.
Za jdrow produkcj greliny odpowiedzialne s przede wszystkim komrki Leydiga, ale w pewnym stopniu
take komrki Sertoliego (39,54). Specyficzne mRNA
receptora GHS-R1a wykryto w obu powyszych typach
komrek, jak rwnie w komrkach rozrodczych, zwaszcza w spermatocytach w stadium pachytenu (25). Grelin
syntezuj tylko dojrzae, dobrze zrnicowane komrki
Leydiga, zatem badanie poziomu jdrowej ekspresji tego
hormonu moe przysuy si diagnostyce niskozrnicowanych nowotworw rdmiszowych jdra (54). Poza
bezporednim wpywem na gonady GRE zmniejsza wraliwo ustroju na hormon gonadotropowy (GnRH) oraz
hamuje wydzielanie LH, nie wpywa przy tym na sekrecj
hormonu folikulotropowego (FSH) (55).
U mczyzn stenie greliny jest nisze ni u kobiet;
obserwuje si rwnolegy do stenia testosteronu spadek wraz z wiekiem. U kobiet osoczowe stenia GRE
i androgenw wykazuj ujemne sprzenie. Estrogeny
uczestnicz w regulacji syntezy greliny i porednio
przyjmowania pokarmu (56).
U kobiet GRE syntetyzowana jest w komrkach oyska i pcherzyka jajnikowego, a jej specyficzny receptor,
GHS-R1a, podlega ekspresji w wyej wymienionych
Ryc 7. Wpyw greliny na funkcje narzdw rozrodczych.
komrkach oraz w komrkach wnkowych i ciaku tym. W pocztkowym stadium ciako te nie wykazuje
aktywnoci grelinowej, zyskujc j w miar rozwoju,

ze szczytem przy penej dojrzaoci. Widoczne s zmiany osoczowego stenia mRNA dla GRE w zalenoci
od fazy cyklu miesicznego, przy czym najwysze notuje
si w fazie lutealnej (39). Wahania immunoreaktywnych
wskanikw dla GRE obserwuje si take w przebiegu
ciy: na wczesnym etapie ulegaj znacznemu podwyszeniu i stopniowo malej, osigajc najniszy poziom
pod koniec ciy. W jajnikach grelina moduluje steroidogenez, a poprzez aktywacj szlaku kinazy fosfatydyloinozytolu (Inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase; IP3K)
wykazuje waciwoci antyapoptotyczne i proproliferacyjny (ryc. 7) (30, 57).
Ekspresj receptora GHS-R1a wykazuj ponadto komrki epitelium na powierzchni jajnika, a take komrki
rzskowe wewntrz jajowodw. Co wicej, agodne nowotwory pochodzce z tych tkanek pozostaj w dalszym
cigu GHS-R1a-pozytywne (25).
Grelina wpywa na proces rozmnaania przez blokowanie uwalniania GnRH z podwzgrza. Wysokie stenia greliny, jak rwnie niedobr lub oporno na inne
regulujce metabolizm hormony (leptyna, insulina) mog
przyczynia si do opnienia dojrzewania pciowego,
a do jego cakowitego zatrzymania pod postaci hipogonadyzmu hipogonadotropowego. W stanach godu o
podwzgrze przysadka gonady, a w konsekwencji
take rozrd, ulegaj zahamowaniu przez grelin (57).
Z drugiej strony, myszy pozbawione genu GRE nie wykazyway adnych zaburze masy, wielkoci, czy budowy
ciaa, za wyjtkiem mniejszej iloci tkanki tuszczowej.
Kae to przypuszcza o istnieniu innych mechanizmw
kompensacyjnych (39,57).
Regulacja steroidogenezy i dojrzewania oocytu przez
hormony metaboliczne, takie jak leptyna, rezystyna, adiponektyna i grelina, zachodzi za porednictwem szlaku
kinazy biakowej aktywowanego 5AMP (AMPK). Szlak

Ryc. 7. Wpyw greliny na funkcje narzdw rozrodczych.

80

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

ten steruje iloci wewntrzkomrkowego ATP, stanowi

niejako acuch pomidzy rozrodem a bilansem energetycznym. cise powizania obu ukadw s szczeglnie
wyranie widoczne u kobiet z zespoem policystycznych
jajnikw (ang. Polycystic Ovary Syndrome; PCOS), gdzie
zaburzenia gospodarki hormonalnej cz si z dyslipidemi czy insulinoopornoci (55,56).
Endometrium u kobiet wykazuje ekspresj GRE oraz
jej specyficznego receptora, GHS-R1a, zalen od fazy
cyklu miesicznego. Osiga wartoci najnisze w fazie
krwawienia, a najwysza aktywno grelinow prezentowana jest przez komrki nabonka gruczoowego
w fazie wydzielniczej, kiedy endometrium gotowe jest
na implantacj zarodka. Rwnoczesna ekspresja hormonu wraz z jego receptorem wskazywa moe na rol
w autokrynnej lub parakrynnej regulacji procesu decidualizacji luzwki macicy. Grelina produkowana przez komrki nabonka gruczoowego oraz komrki zrbu moe
przypuszczalnie mie wpyw na aktywno leukocytw.
Dodanie greliny wraz ze steroidowymi hormonami pciowymi do hodowli in vitro ludzkich zarodkowych komrek macierzystych (HESC) znaczco przyspiesza proces
decidualizacji, prawdopodobnie za porednictwem uwalniania GH (57). Sugeruje si w tym przypadku take synergizm dziaania GRE z progesteronem. Rozpoczcie
decidualizacji wymaga aktywacji szlakw cAMP i PKA,
z ktrymi, jak ju wspomniano we wczeniejszej czci
pracy, powizane jest dziaanie GRE (38). Natomiast zbyt
wysokie osoczowe stenie GRE, wystpujce na przykad podczas godzenia, utrudnia implantacj zarodka
w bonie endometrium (2,58).
Rola w rozwoju podu i noworodka
Grelina wykazuje poredni wpyw na wzrost i rozwj
organizmu poprzez wspomnian ju w pracy aktywacj
ekspresji czynnika PIT-1 w komrkach przedniego pata
przysadki, a w efekcie stymulacj proliferacji i rnicowania komrek somatotropowych (36).
U szczurw podanie greliny w pnej fazie ciy
skutkuje znaczcym podwyszeniem masy urodzeniowej
(59). Ju po urodzeniu, midzy pierwszym a drugim tygodniem ycia obserwowano gwatowny wzrost ekspresji mRNA greliny, a najwysze osoczowe stenia tego
hormonu wystpoway u samic i u samcw odpowiednio
w sidmym i smym tygodniu ycia (2). Taki profil osoczowego stenia GRE wie si niejako z rozpoczciem
doustnego odywiania (58). Dodatkowo wykazano, e
w pierwszych dniach ycia podawanie egzogennej greliny moe spowalnia rozwj jelit (szczeglnie kosmkw
nabonka jelitowego) oraz utrzymywa nieszczelno bariery jelitowej (2), przyczyniajc si tym samym do rozwinicia alergii pokarmowej. Rola greliny w inicjowaniu
odruchu ssania i ksztatowaniu zachowa ywieniowych
dziecka rwnie podlega dyskusji (59).

Warto jednak wspomnie, e u noworodkw mysich

pozbawionych genu dla GRE lub jej receptora nie stwierdzono zaburze wzrostu i rozwoju (60,61). Dowodzi to
faktu, e istniej szlaki przystosowujce organizm do braku hormonu i przejmujce jego rol. Uczestnictwo greliny
w ksztatowaniu systemw metabolicznych potwierdzono
dowiadczalnie u myszy, ktre nie wykazuj ekspresji
GHS-R1a. Pozostay one odporne na otyo indukowan diet wysokotuszczow w przypadku, gdy tak diet
wczono wkrtce po zakoczeniu karmienia piersi (60).
Przypuszcza si, e pd reguluje metabolizm i apetyt
matki dziki wytwarzaniu GRE, ktra w postaci acylowanej posiada zdolno do przenikania bariery oyskowej
(2,61). oysko samo w sobie jest narzdem syntetyzujcym grelin, czemu przypisuje si wpyw na sekrecj
GH u podu, rozwj orodkowego ukadu nerwowego, czy
proces kociotworzenia. Stenia podowej i matczynej
greliny ulegaj zwikszeniu proporcjonalnemu do dugoci ciy (37). Stenie greliny u noworodkw wzrasta
szybko, w sposb odwrotnie proporcjonalny do masy urodzeniowej i stenia IGF-1 (2). Wraz z wiekiem dziecka
obserwuje si wzrost wydzielania IGF-1 oraz rwnolegle
postpujcy spadek stenia greliny w osoczu. Ze wzgldu na udzia greliny w procesie wzrostu i dojrzewania oraz
zdecydowanie dominujcy charakter jej wydzielania przez
komrki trzonu odka na pocztku ycia, skpo objawowe zaburzenia funkcji odka u dzieci powinny by rozwaane jako potencjalna przyczyna niskorosoci (34).
W badaniach ste GRE w zalenoci od czasu trwania ciy nie zaobserwowano znaczcej rnicy. Jednak
u podw o niskiej masie urodzeniowej stwierdzono wysze od prawidowego stenia tego hormonu, co okrela si jako podowy sygna godu skutkuje to m.in.
znacznym apetytem i hiperfagi u tych noworodkw ju
po urodzeniu, szczeglnie w wewntrzmacicznym zahamowaniu wzrostu (Intrauterine Growth Restriction;
IUGR) (53,58,62). W IUGR podwyszeniu ulega stenie
GH, a obnieniu stenia leptyny oraz glukozy. Podobnie podwyszone stenie GRE obserwuje si u nowo narodzonych dzieci matek palcych w czasie ciy (37,62).
Bellone i wsp. (63) wykazali, e mimo podobnie wysokich ste greliny po caonocnym godzie u dorosych
i dzieci, po zjedzeniu posiku u modszych badanych nie
wystpowao charakterystyczne dla dorosych zmniejszenie stenia GRE w osoczu krwi. Hormon ten ma istotne znaczenie dla rozwoju modego organizmu, poprzez
wspieranie dostarczania zasobw energetycznych do
procesw anabolicznych regulowanych przez hormon
wzrostu; tumaczy to utrzymywanie si stenia greliny
u dzieci na stale podwyszonym poziomie (57).
Wykazano ekspresj greliny w strefie podowej kory
nadnerczy u podu od sidmego tygodnia ciy. Ulega ona
dalszemu zwikszeniu w przebiegu ciy. W badaniach
in vitro zosta potwierdzony wpyw GRE na proliferacj

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

81

i dojrzewanie komrek nadnerczy, bez aktywnoci antyapoptotycznej. Grelina reguluje bezporednio wytwarzanie katecholamin przez rdze nadnerczy. Nie znaleziono
natomiast korelacji midzy steniem nadnerczowej greliny ze steniem gwnego produktu strefy podowej
tego narzdu w trakcie ycia wewntrzmacicznego siarczaniu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) (64). Lnyi E
i wsp. (62) wykazali wpyw kortyzolu podowego na acylowanie greliny za porednictwem procesw bonowych,
niezwizanych z ekspresj genw.
Grelina a ukad kostny
Grelina bierze take udzia w regulacji metabolizmu
koci (ryc. 8).
Swoje dziaanie wykazuje w sposb bezporedni poprzez wpyw na chondrocyty i osteocyty oraz porednio,
wskutek oddziaywania na przysadk mzgow, pobudzajc sekrecj hormonu wzrostu najsilniejszego czynnika
pobudzajcego wzrost koca (30,65-70). W chondrocytach pod wpywem GRE dochodzi do zwikszonej syntezy cAMP, co skutkuje nasilon produkcj przez te komrki kwasu hialuronowego oraz proteoglikanw GRE
zwiksza gwnie ekspresj genu dla siarczanu chondroityny typu IV (30). Poza tym hormon ten w hodowlach
komrkowych manifestuje rwnie swoje anaboliczne
dziaanie na osteoblasty. Pobudzenie zlokalizowanych na
powierzchni komrek koci receptorw GHS-R powoduje zintensyfikowanie procesu proliferacji i rnicowania
osteoblastw (66,67,69-71). Ponadto stymulowane GRE
osteoblasty wykazuj wzmoon aktywno enzymu fosfatazy
- alkaline
(66,68).
Ryczasadowej
8. Wpyw(ALP
greliny
na ukadphosphatase)
kostny.
Izoenzym kostny ALP, stanowicy okoo 60% wszystkich

jej form, syntetyzowany jest tylko przez aktywne osteoblasty. Bierze udzia w tworzeniu osteoidu i procesie
mineralizacji koci. Stenie ALP w surowicy ma cisy
zwizek z aktywnoci osteoblastw i dlatego te biako
te stanowi jeden ze specyficznych i czuych wskanikw,
tzw. markerw kociotworzenia (72,73). Jednake rola
GRE w procesach metabolicznych koci nie jest jednoznaczna. Wykazano bowiem, e wysoki poziom hormonu
obserwowany u chorych na jadowstrt psychiczny anorexia nervosa (prawdopodobnie jako zmiana adaptacyjna
majca na celu zwikszenie apetytu i tym samym iloci
przyjmowanych kalorii) moe przyczyni si do stanu
hipogonadalnoci, a nastpnie do niskiej gstoci koci
(67,70). W badaniu Russell i Misra (67), dotyczcym dorastajcych kobiet z zaburzeniami miesiczkowania uprawiajcymi wyczynowo sport, wykazano, e grelina jest
zaangaowana w szlaki metaboliczne zarwno szkodliwe,
jak i korzystne dla procesu obrotu kostnego. Podczas gdy
wysoki poziom greliny moe przyczyni si do stanu hipogonadalnoci, a nastpnie do niskiej gstoci koci, grelina
moe take stymulowa aktywno osteoblastw na drodze zalenej bd niezalenej od hormonu wzrostu. Oglny wpyw tych procesw nie jest jeszcze do koca poznany, jednak wydaje si, e wysoki poziom hormonu moe
przyczyni si do wystpienia ujemnego obrotu kostnego
u kobiet sportowcw z brakiem miesiczki (67). Z drugiej strony inne badania (Gonnelli i wsp. (74)) pokazay, e
GRE moe, czciowo, poredniczy w pewnym efekcie
ochronnym wobec tkanki tuszczowej obecnej w szkielecie u starszych mczyzn i kobiet (68,74). Jednak po
dostosowaniu danych do wskanikw otyoci centralnej,
zwizek midzy steniem greliny w osoczu i wartoci

Ryc. 8. Wpyw greliny na ukad kostny.

82

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

mineraln koci znikn u starszych kobiet (68,74). Ponadto zauwaono, e GRE moe hamowa absorpcj kwasw
tuszczowych w chondrocytach, dziki czemu zmniejszeniu ulega ilo dostpnych zwizkw prekursorowych dla
eikozanoidw. Te z kolei bior udzia w patogenezie wielu
zapalnych chorb koci. Dlatego te podejrzewa si, e
GRE moe zosta w przyszoci wykorzystana jako inhibitor syntezy prostaglandyn i leukotrienw w leczeniu m.in.
artretyzmu, czy reumatoidalnego zapalenia staww (30).
Warto take wspomnie, e receptory dla GRE znajduj
si ponadto w komrkach zbw. Niewykluczone, e hormon ten poprzez wpyw na odontoblasty odgrywa pewn
rol w dentinogenezie i procesie mineralizacji, skutkujc
wytworzeniem dojrzaej zbiny (71).

PODSUMOWANIE
Grelina jest hormonem przewodu pokarmowego,
ktrego rola w fizjologicznych procesach zachodzcych
w organizmie ma znaczny zakres i jest bardzo istotna.
Hormon ten nie tylko modyfikuje apetyt i wpywa na
przyjmowanie pokarmu, regulujc metabolizm wglowodanw i tuszczw oraz sekrecj insuliny w trzustce,
ale ingeruje w liczne pozametaboliczne procesy fizjologiczne. Zaliczy mona do nich m.in. wpyw na motoryk
i wydzielanie przewodu pokarmowego, efekt przeciwzapalny i immunosupresyjny, obnianie cinienia ttniczego
krwi oraz funkcj ochronn na komrki minia sercowego. Ponadto grelina poprzez oddziaywanie na chondrocyty i osteoblasty pobudza procesy kociotworzenia, nasilajc produkcj kwasu hialuronowego i proteoglikanw
oraz enzymu fosfatazy zasadowej. Jest take hormonem
biorcym udzia w regulacji rytmu okoodobowego oraz
formowania ladw pamiciowych w hipokampie. Z tych
wzgldw niezmiernie wane wydaje si prowadzenie
dalszych bada majcych na celu odkrycie innych jeszcze funkcji GRE oraz potencjalnego wykorzystania tych
odkry w farmakoterapii w takich jednostkach chorobowych, jak np. niewydolno serca, choroby zapalne koci
i staww, choroby neurodegeneracyjne lub otyo, cukrzyca typu 2, hiperlipidemia, miadyca lub niepodno.

PIMIENNICTWO
1 Korek E, Krauss H, Pitek J, i wsp.: Regulacja hormonalna aknienia. Med Og Nauk Zdr. 2013; 19,
211217
2 Dembiski A, Warzecha Z: GRE hormon arocznoci? Kosmos problemy nauk biologicznych. 2010;
288-289: 297-304
3 Otto-Buczkowska E, Chobot A: Role of ghrelin and
leptin in the regulation of carbohydrate metabolism
Part I. Ghrelin. Postepy Hig Med Dosw (online).
2012; 66, 795-798

4 Pietrzak P, Kotunia A, Godlewski M. M, i wsp.:

Wpyw GRE na przewd pokarmowy. Przegld Gastroenterologiczny. 2007; 4, 185191.
5 Olszewski W, Guszek J: Antagonici GRE w terapii
cukrzycy typu 2 czy jest to bezpieczna droga? Przegld Kardiodiabetologiczny. 2010; 5, 98105.
6 Sitkiewicz D, Sygitowicz G, Biaek S, i wsp.: GRE
czyli przez odek do serca. In Vitro Explorer. Przegld medycyny laboratoryjnej. 2010; 10, 9-14.
7 Song L, Zhu Q, Liu T i wsp.: Ghrelin Modulates Lateral Amygdala Neuronal Firing and Blocks Acquisition
for Conditioned Taste Aversion. PLOS ONE. 2013; 8,
e65422
8 Isokawa M Cellular Signal Mechanisms of Reward-Related Plasticity in the Hippocampus Neural Plasticity 2012; Article ID 945373
9 Gahete M.D, Crdoba-Chacn J, Kineman R.D,
i wsp: Role of ghrelin system in neuroprotection
and cognitive functions: implications in Alzheimers
disease Peptides 2011; 32, 22252228
10 Albarran-Zeckler R.G, Sun Y, Smith R.G. Physiological roles revealed by ghrelin and ghrelin receptor deficient mice Peptides 2011; 32, 22292235
11 Davis JF, Choi DL, Clegg DJ, i wsp: Signaling
through the ghrelin receptor modulates hippocampal
function and meal anticipation in mice Physiol Behav 2011; 103, 39-43
12 Diano S ,Farr S.A, Benoit S.C, i wsp.: Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory
performance Nat Neurosci 2006; 9, 381-8
13 Cai H, Cong WN, Ji S, i wsp: Metabolic dysfunction
in Alzheimers disease and related neurodegenerative
disorders. Curr Alzheimer Res. 2012; 9, 5-17.
14 Lucassen E.A, Rother K.I, Cizza G: Interacting epidemics? Sleep curtailment, insulin resistance, and obesity. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012; 1264, 110-134.
15 Leproult R, Cauter EV: Role of Sleep and Sleep Loss
in Hormonal Release and Metabolism Endocr Dev
2010; 17, 1121
16 Chen C.Y, Asakawa A, Fujimiya M, i wsp.: Ghrelin
gene products and the regulation of food intake and
gut motility Pharmacol Rev 2009; 61, 430-81
17 Schmid SM, Hallschmid M, Jauch-Chara K, i wsp:
A single night of sleep deprivation increases ghrelin
levels and feelings of hunger in normal-weight healthy men J Sleep Res 2008; 17, 331-4
18 Nedeltcheva AV, Kilkus JM, Imperial J, i wsp: Insufficient sleep undermines dietary efforts to reduce
adiposity Ann Intern Med 2010; 153, 43541
19 Lundholm K, Gunnebo L, Krner U, i wsp.: Effects
by daily long term provision of ghrelin to unselected
weight-losing cancer patients: a randomized double-blind study Cancer 2010; 116, 2044-52

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

83

20 Granata R, Baragli A, Settanni F, i wsp.: Unraveling

the role of the ghrelin gene peptides in the endocrine
pancreas J Mol Endocrinol 2010; 45, 107-18
21 Gurgul E: Ekspresja ghreliny i obestatyny w rnych
stanach funkcjonalnych tarczycy. Rozprawa doktorska. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Pozna, 2011.
22 Favaro E, Granata R, Miceli I, i wsp.: The ghrelin
gene products and exendin-4 promote survival of human pancreatic islet endothelial cells in hyperglycaemic conditions, through phosphoinositide 3-kinase/
Akt, extracellular signal-related kinase (ERK)1/2 and
cAMP/protein kinase A (PKA) signalling pathways.
Diabetologia 2012; 55, 1058-70
23 Fahim M.A, Kataya H, El-Kharrag R, i wsp.: Ghrelin attenuates gastrointestinal epithelial damage induced by doxorubicin. World J Gastroenterol. 2011; 33,
3836-41
24 Danilewicz M, Wagrowska-Danilewicz M: Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies Nefrologia 2010; 30, 633-8
25 Garca M.C, Lpez M, Alvarez C.V i wsp.: Role of
ghrelin in reproduction Reproduction 2007; 133,
531-40
26 Godziewicz T: Rola greliny i leptyny w etiopatogenezie endometriozy. Rozprawa doktorska. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Pozna,
2013
27 Miyake S, Yamamura T: Ghrelin: friend or foe for
neuroinflammation. Discov Med. 2009; 41, 64-7.
28 Dixit V.D, Schaffer E.M, Pyle R.S, i wsp.: Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory
cytokine expression by human monocytes and T cells.
J Clin Invest 2004; 114, 57-66
29 De Winter B.Y, De Man J.G: Interplay between inflammation, immune system and neuronal pathways: effect
on gastrointestinal motility. World J Gastroenterol.
2010; 44, 5523-35
30 Poliska B, Matowicka-Karna J, Kemona H: Rola
greliny w organizmie. Postepy Hig Med Dosw (online). 2011; 65, 1-7.
31 Deng B, Fang L, Chen X, i wsp.: Effect of ghrelin on
angiotensin II induced human umbilicus vein endothelial cell oxidative stress and endothelial cell injury J
Cent South Univ (Med Sci). 2010; 35, 1037-1047.
32 Patel K, Dixit V.D, Lee J.H, i wsp.: The GHS-R blocker D-[Lys3] GHRP-6 serves as CCR5 chemokine
receptor antagonist Int J Med Sci 2012; 9, 51-8
33 Patel K, Dixit V.D, Lee J.H, i wsp.: Identification
of ghrelin receptor blocker, D-[Lys3] GHRP-6 as
a CXCR4 receptor antagonist. Int J Biol Sci. 2012; 8,
108-17
34 Stawerska R, Smyczyska J, Lewiski A, i wsp.:
Evaluation of Correlations among Secretion Rates

84

of Ghrelin, the Growth Hormone and the Insulin-like

Growth Factor I in Children with Short Stature. Endokrynol Ped 2009; 29, 9-16
35 Michalski B, Krzemiska-Pakua M, Kasprzak J.D.:
Przez odek do serca znaczenie GRE w patogenezie schorze ukadu krenia. Kardiol Pol 2008; 66,
564-568
36 Kdzia A, Przybyszewska W: GRE nowy hormon zaangaowany w regulacj wzrastania i homeostaz metaboliczn ustroju. Endokrynol. Ped. 2007; 20, 53-60.
37 Chiesa C, Osborn J.F, Haass C, i wsp.: Ghrelin, leptin,
IGF-1, IGFBP-3, and insulin concentrations at birth:
is there a relationship with fetal growth and neonatal
anthropometry? Clin Chem 2008; 54, 550-8
38 Tawadros N, Salamonsen L.A, Dimitriadis E, i wsp.:
Facilitation of decidualization by locally produced
ghrelin in the human endometrium Mol Hum Reprod
2007; 13, 483-9
39 Szulc M: Rola GRE w ocenie skutecznoci rodkw
przeciwalkoholowych. Rozprawa doktorska. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Pozna, 2011.
40 Gjedde S, Vestergaard E T, Gormsen L C, i wsp.: Serum Ghrelin Levels Are Increased in Hypothyroid Patients and Become Normalized by L-Thyroxine Treatment. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(6): 227780.
41 Callaghan B, Hunne B, Hirayama H, i wsp: Sites of
action of ghrelin receptor ligands in cardiovascular
control Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012; 303,
H1011-21
42 Matsumoto M, Yasuda S, Miyazaki S, i wsp:. Decreased serum ghrelin levels in patients with acute myocardial infarction. Tohoku J Exp Med. 2013; 231,
235-42
43 Pradhan G, Samson SL, Sun Y. Ghrelin: much more
than a hunger hormone Curry Opin Clin Nutr Metab
Care 2013; 16, 619-24
44 Chang L, Ren Y. Liu. X, Li W.G. i wsp.: Protective effects of ghrelin on isch-emia/reperfusion injury in the
isolated rat heart. T. Cardio-vasc. Pharmaccol. 2004;
43, 165-170
45 Kishimoto I, Tokudome T, Hosoda H, i wsp.: Ghrelin
and cardiovascular diseases J Cardiol 2012; 59, 8-13
46 Schwenke D.O, Tokudome T, Shirai M, i wsp.: Exogenous ghrelin attenuates the progression of chronic
hypoxia-induced pulmonary hypertension in conscious rats Endocrinology 2008; 149, 237-44
47 Futagami S, Shimpuku M, Yin Y, i wsp.: Pathophysiology of functional dyspepsia J Nippon Med Sch
2011; 78, 280-5
48 Miyano Y, Sakata I, Kuroda K, i wsp.: The role of the
vagus nerve in the migrating motor complex and ghrelin- and motilin-induced gastric contraction in suncus
PLoS One 2013; 8, e64777

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

49 Ceranowicz P, Warzecha Z, Dembinski A, i wsp.: Podawanie greliny ogranicza rozwj zapalenia trzustki
wywoanego niedotlenieniem z nastpow reperfuzj.
Clin Exp Med. L Ett 2005; 46(4): 51-55.
50 Brzozowski T, Szlachcic A, Pajdo R, i wsp.: Role of
New Appetite Hormones Ghrelin, Orexin-A and Obestatin in the Mechanism of Healing of Chronic Gastric
Ulcers. In: Chai J.: Peptic Ulcer Disease. InTech, Croatia, 2011
51 Ersoy O, Ersoy R, Akin E, i wsp: Evaluation of serum ghrelin levels in patients with hyperplastic gastric
polyps. Turk J Gastroenterol. 2012; 23, 444-7.
52 Dong X.Y., Xu J., Tang S.Q. i wsp.: Ghrelin and its
biological effects on pigs. Peptides 2009; 30(6): 12031211
53 Briana DD, Malamitsi-Puchner A Intrauterine growth restriction and adult disease: the role of adipocytokines Eur J Endocrinol 2009; 160, 337-47
54 Svechnikov K, Landreh L, Weisser J, i wsp: Origin,
development and regulation of human Leydig cells
Horm Res Paediatr 2010; 73, 93-101
55 Moshtaghi-Kashanian G.R, Razavi F: Ghrelin and
leptin levels in relation to puberty and reproductive
function in patients with beta-thalassemia Hormones
(Athens). 2009; 8, 207-13.
56 56. Kedzia A, Tarka A, Petriczko E, i wsp.: Placental growth hormone (PGH), pituitary growth hormone
(GH1), insulin-like growth factor (IGF-I) and ghrelin
in pregnant womens blood serum. Ginekol Pol. 2013;
84, 620-3
57 Navarro V.M, Kaiser U.B: Metabolic influences on
neuroendocrine regulation of reproduction Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20, 335-41
58 Krakowczyk H: Znaczenie GRE w stanach fizjologii
i patologii u dzieci. Pediatr. Wspcz. Gastroenterol.
Hepatol. ywienie Dziecka. 2008; 10, 146-149.
59 Kulik-Rechberger B, Mora-Janiszewska O: Stenia
GRE i insuliny w surowicy krwi matek i krwi ppowinowej a parametry urodzeniowe noworodkw. Endokrynol Ped 2011; 34, 9-16
60 Steculorum S.M, Bouret S.G: Developmental effects
of ghrelin Peptides 2011; 32, 2362-6
61 Yokota I, Kitamura S, Hosoda H, i wsp.: Concentration of the n-octanoylated active form of ghrelin in fetal and neonatal circulation Endocr J 2005; 52, 271-6
62 Lnyi E, Vrnagy A, Kovcs K.A, i wsp.: Ghrelin and
acyl ghrelin in preterm infants and maternal blood: relationship with endocrine and anthropometric measures Eur J Endocrinol 2008;158, 27-33
63 Bellone S, Prodam F, Savastio S, i wsp.: Acylated/
unacylated ghrelin ratio in cord blood: correlation
with anthropometric and metabolic parameters and
pediatric lifespan comparison

64 Obara-Moszyska M, Kedzia A, Chmielnicka-Kopaczyk M: Expression of ghrelin in human fetal adrenal

glands and paraadrenal nerve ganglions Folia Histochem Cytobiol 2009; 47,25-8
65 Nikolopoulos D, Theocharis S, Kouraklis G. Ghrelin,
another factor affecting bone metabolism Med Sci
Monit 2010; 16, 147162
66 Pacheco-Pantoja E.L, Ranganath L.R, Gallagher J.A,
i wsp: Receptors and effects of gut hormones in three
osteoblastic cell lines BMC Physiol 2011; 11, 12
67 Russell M, Misra M. Influence of ghrelin and adipocytokines on bone mineral density in adolescent female
athletes with amenorrhea and eumenorrheic athletes
Med Sport Sci 2010; 55, 103-13
68 Jrime J, Kums T, Jrime T. Adipocytokine and
ghrelin levels in relation to bone mineral density in
physically active older women: longitudinal associations Eur J Endocrinol 2009; 160, 381-5
69 Delhanty PJ, van der Eerden BC, van der Velde M,
i wsp.: Ghrelin and unacylated ghrelin stimulate human osteoblast growth via mitogen-activated protein
kinase (MAPK)/phosphoinositide 3-kinase (PI3K)
pathways in the absence of GHS-R1a. J Endocrinol.
2006;188, 37-47
70 Misra M, Klibanski A Anorexia nervosa and bone J
Endocrinol 2014; 221, 163-76
71 Aydin S, Ozercan I.H, Geckil H, i wsp.: Ghrelin is present in teeth J Biochem Mol Biol 2007; 40, 368-72
72 Rahnama M, Jachewicz T, obacz M, i wsp.: Wpyw
stosowania hormonoterapii zastpczej na stenie
fosfatazy zasadowej i fosfatazy kwanej w surowicy
i linie u kobiet z niedoborem estrogenw. Przegld
Menopauzalny. 2012; 6, 506509.
73 witochowska E, Ostrowska Z. Diagnostyka laboratoryjna obrotu metabolicznego koci. W: Ostrowska
Z, Mazur B, red. Diagnostyka laboratoryjna dla studentw medycyny. Wydawnictwo lskiego Uniwersytetu Medycznego, Katowice, 113-126.
74 Gonnelli S, Caffarelli C, Del Santo K, i wsp.: The relationship of ghrelin and adiponectin with bone mineral density and bone turnover markers in elderly men
Calcified Tissue International. 2008; 83, 5560.
Adres do korespondencji:
Micha Janerka
Katedra i Zakad Anatomii Opisowej i Topograficznej,
lski Uniwersytet Medyczny w Zabrzu,
ul Jordana 19,
41-808 Zabrze,
e-mail: michalnjanerka@gmailcom

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2

www.medycyna-metaboliczna.pl

85