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Gros plan sur

Les incrtines et lhomostasie glucidique


Les incrtines sont responsables de 70% de la scrtion dinsuline.
On sait dsormais utiliser les effets de ces hormones intestinales pour traiter le diabte de type 2.

nsuline et glucagon rgulent lhomostasie du glucose. Mais dans les


annes soixante, deux quipes apportent la preuve que ces hormones
sont elles-mmes largement dpendantes dun troisime groupe hormonal : les incrtines.

Les incrtines sont secrtes par lintestin en rponse


lingestion de glucides. Elles amplifient la scrtion
dinsuline induite par le glucose.
Si on injecte un sujet du glucose directement dans la circulation
sanguine sans passer par lintestin,
laugmentation de la glycmie entrane
une scrtion dinsuline (Fig. 1).
Fig.2

Insuline

Glucose

Fig.1

Exprience chez les sujets sains


(n = 8)
80

IR-Insuline (mU/L)

Glucose

Mais si on administre le glucose par une canule au dpart de


lintestin, la scrtion dinsuline
est trs amplifie (Fig. 2).

Glucose oral
(50 g/400 ml)
IV de glucose
isotonique

Les incrtines sont dgrades en quelques minutes


par lenzyme DPP-4

Le GPL-1 agit sur un rcepteur membranaire coupl une protine G


(le GLP1R), qui accrot la scrtion dinsuline de manire glucose
dpendante. Mais le GLP-1 augmente galement la transcription du gne
de la pro-insuline, levant ainsi les rserves dinsuline disponibles des
cellules bta pancratiques

Elles passent dans la circulation et, avant dtre rapidement


mtabolises, elles amplifient la scrtion dinsuline par le pancras
en rponse au signal du glucose

Les incrtines, le
GLP-1 et le GIP, sont
secrtes par lintestin
aprs ingestion daliments

Une protase prsente sur les membranes cellulaires des villosits intestinales, des cellules endothliales des capillaires ou, sous forme soluble dans la circulation sanguine, la DPP-4 (dipeptyl peptidase-4), dgrade trs rapidement les deux incrtines dont la demi-vie plasmatique
nest que de 1 2 minutes.

Cellule bta

GLP-1

Glucose

Glucose
Glucose

Insuline

1/2 vie =
1 2 minutes

60

GLP-1
Effet incrtines
normal

40

GLP-1

PANCRAS
20

* *
*

Insuline

Glucagon

Analogues des incrtines et inhibiteurs de la DPP-4

Compte tenu du rle des incrtines sur lhomostasie glucidique et de


leur mode daction glucose-dpendant, peu susceptible dentraner des
hypoglycmies, de nombreux laMolcules
boratoires de Recherche se sont DPP-4
qui miment
lancs dans la voie des incrtines
GLP-1
laction
pour mettre au point de nouveaux traitements du diabte.
Deux approches ont t exploExenatide
res :

0
-10

Insuline

-5

50

120

FOIE

180

Temps en mn

IR = Immunoractive * p 0,05 Daprs Nauck M et al.1

Cette diffrence de scrtion de linsuline est due au passage du


glucose dans lintestin 1 : le glucose active 2 hormones intestinales qui,
en passant dans le sang, stimulent des rcepteurs des cellules bta des
lots de Langerhans du pancras et amplifient la scrtion dinsuline.
Deux hormones principales, appeles incrtines, sont responsables de
ce que lon appelle leffet incrtine :
- le GLP-1 (Glucagon Like peptide-1), secrt par des cellules de
lilon et
- le GIP (Glucose - dependent Insulinotropic Polypeptide), secrt
dans le duodnum.

Glucose

Linhibition du glucagon par les


incrtines induit la diminution de
la noglucognse et la glycognse
hpatiques

INTESTIN

Laugmentation de linsulinmie permet au glucose de pntrer dans les


muscles squelettiques

Des analogues du GLP-1


qui rsistent linactivation par
la DPP-4,

Des inhibiteurs de lenzyme DPP-4 qui permettent de


prolonger la vie et leffet du
GLP-1 et du GIP endognes. Les
inhibiteurs de la DPP-4 sont de
petites molcules qui peuvent
tre administres oralement tandis que les analogues du GLP-1
sont injectables.

Les incrtines diminuent la scrtion de glucagon

Les incrtines sont dficientes chez le sujet diabtique

IR-Insuline (mU/L)

Chez le diabtique de type 2 1, la scrtion de GLP-1 est diminue de


20% 25%. Les niveaux de GIP sont normaux, mais la stimulation de la
production dinsuline
Exprience chez les
par celui-ci est dimiGlucose oral (50 g/400 ml
60
patients diabtiques
nue.
IV de glucose isotonique
de type 2 (n = 14)
Ainsi, la dfi40
cience des incrtines
va de pair avec lin*
*
suffisance de linsu*
20
Effet incrtines
lino scrtion et avec
rduit
une scrtion inadquate de glucagon, qui
0
-10 -5
50
120
180
rendent comptent du
Temps en mn
dsquilibre glycIR = Immunoractive
* p 0,05
Daprs Nauck M et al.1
mique du diabtique.

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MUSCLE

Inhibiteur
de la DPP-4

GLP-1

Glucose

Ces nouvelles gnrations de produits antidiabtiques, dont lvaluation de lefficacit clinique et de la scurit demploi sont en cours, devraient tre disponibles dans les prochains mois. A suivre, donc.

La glycmie
est normalise

Dr Guillaume Charpentier
CH-Sud-Francilien, Evry

a.i.m

Le glucagon, secrt par les cellules alpha du pancras, lorsque la glycmie est trop basse, stimule la production de glucose par le foie en activant
la glycognolyse et la noglucognse. Le GLP-1 inhibe la scrtion de glucagon par les cellules alpha-pancratiques, contribuant ainsi supprimer la
production de glucose par le foie ds que lingestion de glucides commence.

DPP-4

Les incrtines nagissent quen prsence de glucose

Dautres effets mtaboliques

Laction des incrtines est dpendante du glucose. Non seulement les incrtines sont
secrtes en rponse lingestion de glucides mais leur action sur leurs rcepteurs ne stimulent la production dinsuline et ne rduisent la production du glucagon que lorsquil y
a une hyperglycmie : elles ne stimulent pas la production dinsuline si la glycmie est normale. Do le faible risque dhypoglycmie que devraient reprsenter les thrapeutiques
visant amplifier leur action.
A.I.M. 124 - 2007

Chez lanimal, il a t montr que les incrtines ralentissent la vidange gastrique, retardant
ainsi labsorption du glucose. Il est possible quelles augmentent aussi laction de linsuline
sur le muscle squelettique. Enfin, il existe des rcepteurs au GLP-1 dans lhypothalamus qui,
lorsquils sont stimuls, rduisent lapptit et la prise alimentaire. En dehors de ces effets mtaboliques, il a t montr, chez lanimal et sur des cultures dlots de Langerhans humains,
que le GLP-1 induisait laugmentation de la masse de cellules bta et rduisait leur apoptose2.

2007 A.I.M. 124

Rfrences
1 - Nauck M., and al. Reduced incretin effect in diabete in type 2 (non-insulindependent) diabetes. Diabetologia 1986 ; 29 : 46-52.
2 - James Mu and al. Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitaglipin analog
preserves pancreatic -cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes.
Diabetes 2006; 55 : 1695-1704.

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