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1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

Anomalies chromosomiques : gnralits

Anne Universitaire 2010-2011

DEFINITIONS (1)

Anomalies
Chromosomiques
en Pathologie Humaine :
Gnralits

Anomalies constitutionnelles et acquises


- constitutionnelle prsente la naissance;
accident avant la fcondation ( gamtes) ou dans
les premires divisions du zygote.
Ex. : trisomie 21
- acquise anomalie somatique qui apparat
secondairement durant la vie. Acquis par rapport
au caryotype constitutionnelle.
constitutionnelle En gnral lie
un processus de transformation maligne et limit
lorgane concern.
Ex. : t(9;22) de la leucmie mylode chronique

DEFINITIONS (2)
Anomalies constitutionnelles homognes ou en
mosaques :
- homogne anomalie prsente dans toutes les
cellules examines (dun individu ou dun tissus)
- en mosaque prsence de plusieurs populations
cellulaires dans un tissus ou chez un individu issu
d zygote unique
dun
i
Ex. : caryotype lymphocytaire : 46,XX
caryotype sur fibroblaste : 47,XX,+21
Ex. : caryotype lymphocytaire : mos 47,XXX / 46,XX

G.LEFORT

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

Anne Universitaire 2010-2011

Cas particulier : chimre


Fusion post-zygotique de deux zygotes en un seul
embryon : chimre ttragamtique
Diffrent du chimrism sanguin :

DEFINITIONS (3)

thrapeutique : chimrism par greffe de cellules


hmatopoietics
(ex. greffe allogne dans les leucmies)

Anomalies chromosomiques quilibres ou


dsquilibres: dfinition relative au caryotype classique
- quilibre pas de perte ni de gain de matriel
gntique ( apparemment quilibre au
caryotype classique)
- dsquilibre perte ou gain de matriel
gntique (visible au caryotype classique) qui
constitue une monosomie et/ou trisomie pour les
rgions concernes

DEFINITIONS (4)

ANOMALIE DE NOMBRE (1)

change de cellules sanguines entre deux jumeaux par


des anastomoses vasculaires placentaires
( ex.transfuseurs-transfuss)

chimrism transplacentaire
p
par
p transfert de cellules
maternelles et ftales (ex. microchimerism des cellules
ftales dans le sang maternel)

ANEUPLOIDIE ET POLYPLOIDIE
Anomalies de nombre et de structure
- de nombre nombre de chromosomes
diffrents de 46 (dans lespce humaine)
- de structure anomalie qui modifie la
structure dun ou pplusieurs chromosomes

G.LEFORT

No. Haplode n=23 (gamtes)


No. Diplode 2n=46 (somatique)
Aneuplodie 2n +/- 1,2,3
ex. 2n
2n+1=47
1 47 trisomie
ex. 2n-1=45 monosomie
ex. 2n+2=48 ttrasomie
Polyplodie
3n=69 triplodie
4n=92 ttraplodie

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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ANOMALIE DE NOMBRE (2)

ANOMALIE DE NOMBRE (3)

ANEUPLOIDIE (1)

ANEUPLOIDIE (2)

Les aneuplodies sont dues des accidents de la


sgrgation pendant la miose ou mitose.
mitose

Aneuplodie homogne : accident de sgrgation en


miose I ou II. Toutes ne sont pas compatibles avec la
survie :

Toutes ne sont pas compatibles avec la survie.

Les accidents responsables des monosomies et trisomies


sont galement frquents.
frquents
Pour monosomies : pression slective ds aprs conception
Pour trisomies : survie dpend de la taille et du contenu
gntique des chromosomes impliqus

Autosomes :

trisomies 13, 18, 21 : compatibles


monosomie : non compatible
G
Gonosomes
: trisomies
i
i X et Y : compatibles
ibl
monosomie X : compatible
ttra et pentasomies X et Y : compatibles

ANOMALIE DE NOMBRE (4)

Principales tapes de la miose

ANEUPLOIDIE (3)
Aneuplodie en mosaque (non homogne) : accident
de sgrgation lors des mitoses post-zygotiques
( ou parfois accident miotique suivi dun
sauvetage zygotique mitotique).
Autosomes : - trisomies en mosaques 8,9,20,22, sont
compatibles avec la survie (en plus des 21,13,18)
- monosomie : non compatible
Gonosomes : - trisomies, ttrasomies, pentasomies X et
Y sont compatibles avec la survie
- monosomie : compatible pour X
Linactivation du chromosome X et le faible contenu
gntique du chromosome Y jouent un rle dans la
survie des aneuplodies des gonosomes

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Anomalies chromosomiques : gnralits

ANEUPLOIDIE (homogne)
MEIOSE et NON DISJONCTION MEIOTIQUE
MEIOSE I

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ANEUPLOIDIE (mosaque)
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (1)

MEIOSE II

46
47
45

ANEUPLOIDIE (mosaque)
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2)

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Origines des trisomies

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Anomalies chromosomiques : gnralits

ANOMALIE DE NOMBRE (5)

ANOMALIE DE NOMBRE (6)

POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (1)

POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (2)

3n=69 chromosomes
Prsence dun complment haplode en plus
En gnral : accident de la fcondation
Parfois : accident de la gamtogense
Slection naturelle : +++
- 15% des anomalies chromosomiques des
avortements du 1er trimestre
- rares 3n en diagnostic prnatal
- 3n exceptionnel la naissance

2 types :
- digynie : n pat +2n mat
- diandrie : n mat+2n pat
Phnotype variable selon lorigine maternelle
ou paternelle du lot supplmentaire.
Rle de lempreinte parentale
ISCN : 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY

ANOMALIE DE NOMBRE (7)

ANOMALIE DE NOMBRE (8)

POLYPLOIDIE : DIANDRIE

POLYPLOIDIE : DIGYNIE

Fcondation ddun
un uf n par deux spzodes n + n
Plus rarement : fcondation dun uf par un
spermatozode diplode 2n
69,XYY ou 69,XXY ou 69,XXX
Phnotype : placenta hypertrophique et
multikystique
ltik ti
Rle du gnome paternel dans le dveloppement
du placenta

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Fcondation ddun
un uf diplode 2n par un
spermatozode n
Fcondation dun uf n ayant retenu son globule
polaire n par un spermatozode n
Pas de rle de lge maternel
69,XXX ou 69,XXY
Phnotype : retard de croissance svre ; placenta
hypotrophique
Rle du gnome maternel dans le dveloppement
embryonnaire prcoce

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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Les 3 principales voies de la triplodie

ANOMALIE DE NOMBRE (9)


POLYPLOIDIE : TETRAPLOIDIE
4n=92 chromosomes
Endomitose : duplication de lADN non suivie
dune division cellulaire cytoplasmique
Non viable

G.LEFORT

ANOMALIE DE STRUCTURE (1)


Cassure(s) de lADN suivie dune rparation
anormale (change, perte, inversion,) qui
produit un recollement anormal (translocation,
dltion, inversion,)
Alatoire mais il existe certaines rgions
prfrentielles (anomalies rcurrentes)
Equilibre ou dsquilibre
Un,
U 2 ou plusieurs
l i
chromosomes
h
(
(remaniements
i
t
chromosomiques complexes)
Familial (anomalie quilibre) ou de novo (le
plus souvent pendant la miose masculine)

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Anomalies chromosomiques : gnralits

ANOMALIE DE STRUCTURE (2)


UN SEUL CHROMOSOME

Dltion (del)
Inversion (inv)
Duplication (dup)
Isochromosome (i)
Anneau (r pour ring )

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ANOMALIE DE STRUCTURE (3)


DELETION
Une dltion rsulte dune cassure chromosomique avec
perte du segment distal ( dltion terminale ) ou de deux
cassures sur un mme bras avec perte du segment
intercalaire ( dltion interstitielle ou intercalaire ).
Une dltion est une anomalie chromosomique
dsquilibre qui entrane une monosomie partielle.
La dltion est le plus souvent de novo cest--dire,
absente chez le parent, et se produit au moment de la
miose chez lun des parents.
Nomenclature ISCN : del(5)(q14q34).

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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ANOMALIE DE STRUCTURE (4)


INVERSION
Une inversion rsulte de deux cassures sur un mme
chromosome suivies de recollement aprs inversion du
segment intermdiaire.
intermdiaire
Linversion est paracentrique si les points de cassure sont
localiss sur un mme bras chromosomique.
Linversion est pricentrique si les points de cassure sont
localiss de part et ddautre
autre du centromre.
centromre
Linversion est une anomalie quilibre mais entraine des
difficults dappariement la miose.
Nomenclature ISCN : inv(3)(p13p21) ou (p13q21)

1
1

Inversion paracentrique

G.LEFORT

2
3
4
5
6

1
2
5
4
3
6

1
1

3 4
2 3 45 5 6
2
6

Boucle dinversion
au cours de la miose

Inversion paracentrique

Gamte
normal porteur
de linversion
quilibre

1
2

5
4
3
6

3
4
5
6

Gamte normal

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1
1

3 4
2 3 45 5 6
2

Crossing-over en dehors
de la boucle dinversion

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Anomalies chromosomiques : gnralits
1
2

1
2

3
4
5
6

5
4
3
6

4
3
1 2 3 45 5 6
1
2
6
Boucle dinversion

Inversion paracentrique

1
2
3
4
5
2
1

1
2

1
2

3
4
5
6

5
4
3
6

1
3
4
4
1 2 3 5 5 6
1 2
6

Fragment acentrique

3 6

1 Crossing-over lintrieur de
la boucle dinversion

3
4
5
6

5
4
3
6

1
1

B
Boucle
l di
dinversion
i

3 4
4
2 3 5 5 6
1 2
6

Gamte normal porteur


de linversion quilibre

1
2
3
4
5
6

1
2

Gamte normal

BLOCAGE DE LA MEIOSE

3 4
2 3 45 5 6

Inversion paracentrique

5 6

Chromosome dicentrique

1
2
4
3
5
6

2 Crossing-over lintrieur de
la boucle dinversion

1
1

Daprs C. Abadie

1
2

3
4
5
6

4
3
5
6

Gamte normal

au cours de la miose

Gamte normal porteur


de lanomalie quilibre

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

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3 4
2 3 4 5 6
5 6
2

Boucle dinversion

Inversion pricentrique

Inversion pricentrique

G.LEFORT

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1
1

3 4
2 3 4 5 6
2

Crossing-over en dehors
de la boucle dinversion
Daprs C. Abadie

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Anomalies chromosomiques : gnralits

1
2
3
4
5
6

3 4
2 3 4 5 6
5 6
1 2

1
2
4
3
5
6

Boucle dinversion
au cours de la miose

Inversion pricentrique

1
2
3
3
5
6

Fragment acentrique

1
2
3
4
5
6

1
2
4
3
5
6

Chromosome
dicentrique

3
4
1 2 3 4 5 6
5 6
1 2
1 Crossing-over lintrieur de
la boucle dinversion

1
2
3
4

1
2
4
3

5
6

5
6

Gamte normal

BLOCAGE DE LA MEIOSE

Daprs C. Abadie

Gamte normal porteur


de linversion quilibre

ANOMALIE DE STRUCTURE (5)


DUPLICATION
Une duplication se dfinit comme la rptition une ou
plusieurs fois dun segment de chromosome.
Le segment dupliqu peut tre :
- dans la mme orientation que le segment dorigine
cest une duplication directe (en tandem),
- invers 180 par rapport au segment d origine
cest une duplication indirecte ( en miroir ).
Une duplication est une anomalie chromosomique
dsquilibre.
Nomenclature ISCN : dup(2)(p14p23) ; dup(8)(p23p21)

G.LEFORT

3 4
2 3 4 5 6
5 6
1 2

Boucle dinversion
au cours de la miose

Inversion pricentrique

1
2
4
4
5
6

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(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

3 4
3
1 2
4 5
5
1
2

6
6

2 Crossing-over lintrieur de
la boucle dinversion
Daprs C. Abadie

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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ANOMALIE DE STRUCTURE (6)


ISOCHROMOSOME
Un isochromosome est un chromosome anormal form de
deux bras longs ou de deux bras courts dun mme
chromosome avec perte de llautre
autre bras.
bras
Il peut avoir un centromre (monocentrique) ou deux
centromres (dicentrique ) selon le mcanisme de sa
formation
Un isochromosome est une anomalie chromosomique
dsquilibre.
Nomenclature ISCN : i(X)(p10) ou i(X)(q10).

Exemple dun isochromosome du chr. 5p (mosaque)

i(X)(q10)

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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ANOMALIE DE STRUCTURE (7)


CHROMOSOME EN ANNEAU
Un chromosome en anneau rsulte dune cassure chaque
extrmit dun chromosome suivie par un recollement avec perte
des segments distaux.
Un anneau est une anomalie dsquilibre, le plus souvent de
novo.
Un anneau est une structure instable en mitose et lors de la
gamtogense.
Nomenclature ISCN : r(16)(p13q22)

ANOMALIE DE STRUCTURE
(8)
Portant sur deux ou plusieurs chromosomes :
Translocations rciproques
Translocations Robertsoniennes

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1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

ANOMALIE DE STRUCTURE (9)


Surtout les translocations quilibres
Frquence globale de ~1/500-1/600 c..d. un couple
sur 250
250-300
300
Impliquent le plus souvent deux chromosomes mais
parfois plus complexes
Consquence : risque variable de dsquilibre pour
la descendance +++ conseil gntique
Dpistage
p g :
- enfant avec association RM + syndrome
polymalformatif, reconnaissable ou non (ex. : T21)
- avortements rptition
- hypofertilit ou strilit masculine

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ANOMALIE DE STRUCTURE (10)


TRANSLOCATION RECIPROQUE (1)
Les translocations rciproques se caractrisent par deux
cassures sur deux chromosomes diffrents et
recollement aprs change des segments distaux.
Peuvent impliquer nimporte quel chromosome
Dans la majorit des cas, une translocation rciproque
est apparemment quilibre et le phnotype de
lindividu porteur est normal.
Elles
Ell sontt transmises
t
i ou de
d novo
Parfois
phnotype
anormal
et
translocation
apparemment quilibre : possibilit de dltion ou
duplication au niveau du point de cassure, cassure dans
un gne de structure, effet de position,

ANOMALIE DE STRUCTURE (11)


TRANSLOCATION RECIPROQUE (2)
La frquence des translocations rciproques est de
1/1200 dans la population gnrale cest--dire
concerne 1/600 couple.
Nomenclature ISCN: t(2;6)(p13;q32) : t suivi des
2 chromosomes impliqus spars par ; et ( ) suivi
des points de cassures spars par ; et ( ).

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TRANSLOCATION RECIPROQUE

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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ANOMALIE DE STRUCTURE (12)


TRANSLOCATION RECIPROQUE (3)
Les translocations rciproques sont responsables
d
danomalie
li de
d la
l reproduction
d ti
car les
l
t
translocations
l ti
empchent le droulement normal de la miose.
Les translocations rciproques peuvent tre responsables
de strilit, dinterruptions de grossesse spontanes
rptes ou de la naissance dun enfant polymalform.
Au moment de la miose, lors de lappariement des
chromosomes, les chromosomes transloqus vont former
un ttravalent ce qui entrane des difficults de sgrgation.
SEGREGATION DUNE TRANSLOCATION RECIPROQUE

ANOMALIE DE STRUCTURE (13)

ANOMALIE DE STRUCTURE (14)

TRANSLOCATION RECIPROQUE (4)

TRANSLOCATION RECIPROQUE (5)

La sgrgation miotique ddune


une translocation rciproque
peut se faire de diffrentes manires.

La sgrgation alterne produit un gamte normal et un


gamte porteur des 2 chromosomes remanis par la
t
translocation.
l ti
A fcondation,
Aprs
f d ti
on aboutit
b tit un embryon
b
normal, avec un caryotype normal ou porteur de la
translocation.

G.LEFORT

La sgrgation adjacente 1 aboutit un gamte porteur dun


chromosome normal dune paire transloque et un
chromosome anormal de lautre paire transloque. Aprs
fcondation de ce gamte, on a une duplication partielle et
une dltion partielle. Lenfant natre est porteur dune
translocation dsquilibre et prsente des anomalies.
Exemple : t(2;6)(p13;q21)
Sgrgation adjacente 1 :

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2 transloqu et 6 normal /
6 transloqu et 2 normal.

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Anomalies chromosomiques : gnralits

ANOMALIE DE STRUCTURE (15)

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ANOMALIE DE STRUCTURE (16)


TRANSLOCATION RECIPROQUE (7)

TRANSLOCATION RECIPROQUE (6)

CONSEIL GENETIQUE

La sgrgation adjacente 2 aboutit un gamte porteur


dun chromosome remani dune paire transloque et un
chromosome homologue normal. Aprs fcondation de ce
gamte, on a une duplication partielle et une dltion
partielle. Lenfant natre est porteur dune translocation
dsquilibre et prsente des anomalies.

Slection naturelle ppostzygotique


yg q ppar avortement
spontan.
Risque davortement spontan : fonction de la
taille des morceaux et des chromosomes concerns
= un lment important du conseil gntique et de
lindication et du mode du diagnostic prnatal.
Serveur HC Forum : apprcie partir du
diagramme du pachytne de la translocation le
risque de dsquilibre terme.

Exemple : t(2;6)(p13;q21)
Sgrgation adjacente 2 : 2 transloqu et 2 normal /
6 transloqu et 6 normal.

DONNEES HCForum

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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q11.1

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q21.2

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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ANOMALIE DE STRUCTURE (17)


TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (1)
Une translocation Robertsonienne se dfinit comme la
fusion centrique (prs du centromre) de 2 chromosomes
acrocentriques (13,14,15,21,22).
La translocation porte les 2 bras longs des chromosomes
impliqus (squences codantes) avec la perte dune partie
des bras courts (htrochromatine, ADN satellites).
Lindividu
porteur
de
la
translocation
est
phnotypiquement normal car il ny a pas de perte de
matriel gntique.

G.LEFORT

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Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

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Translocation robertsonienne
Fusion de 2 chr. acrocentriques

13
14 +++

21 +++

15

22

Groupe D

Groupe G

ANOMALIE DE STRUCTURE (18)


TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (2)
Un caryotype avec une translocation Robertsonienne
quilibre a 45 chromosomes: 45,XX,der(14;21)(q10;q10)
Un caryotype avec une translocation Robertsonienne
dsquilibre a 46 chromosomes : trisomie 46
chromosomes.
Risque pour la descendance : risque dune trisomie par
malsgrgation miotique du chromosome transloqu.
Le gamte sera porteur du chromosome transloqu,
(exemple:der(14;21)) et dun chromosome 21. Aprs
fcondation, on aura un embryon avec une trisomie 21 et
46 chromosomes. De mme, il y a risque dune trisomie 13
secondaire une translocation der(13;14).

G.LEFORT

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

ANOMALIE DE STRUCTURE (19)


TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (3)
CONSEIL GENETIQUE
Conseil gntique : dpend des chromosomes
impliqus et du parent porteur.
EXEMPLES:
45,XX,der(14;21)mat = risque T21 ~15%
45,XY,der(14;21)pat = risque T21~ 2%
45,XY,der(13;14)mat/pat = risque T13~1-2%
45,XX,der(13;13) = risque T13 100% !! car
translocation entre chromosomes homologues

t(14;21)

Normal

G.LEFORT

Normal

T21

Ltal

Ltal

Ltal

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

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Anomalies chromosomiques : gnralits

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ANOMALIE DE STRUCTURE (20)


Chromosomes surnumraires
Insertion
Remaniements chromosomiques complexes
au moins 3 cassures impliquant au moins 3
chromosomes
Nocentromeres

G.LEFORT

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits
BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS
CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(1)
Rptitions segmentaires ou duplicons ou
py Repeats):
p
)
LCR ( Low Copy

blocs dADN (1 400 kb)


prsents en plusieurs copies dans le gnome
constituent 5% du gnome humain
homologie de squence trs leve ( > 95% )
distribution ingale dans le gnome
nombreux dans rgions pricentromriques et
subtlomriques

Duplications et dltions complmentaires

I
Inversions
i

G.LEFORT

Anne Universitaire 2010-2011

BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS


CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(2)
Forte homologie de squence des duplicons favorise
la recombinaison homologue non-alllique
non alllique
(NAHR):
- entraine un remaniement (duplication, dltion,
inversion, ) des segments gnomiques au niveau
des duplicons
- explique
p q la rcurrence des
dsordres gnomiques:

certaines maladies mendliennes,


syndromes de gnes contigus,
remaniements intrachromosomiques.

Dltion et ring

T
Translocations
l
ti

A.

Recombinaison entre rptitions non-allliques directes sur chr. homologues

B.

Recombinaison entre rptitions non-allliques directes sur chromatides surs

C.

Recombinaison entres rptitions directes en diffrents sites au sein dune


mme chromatide

D.

Recombinaison entre rptitions inverses au sein dune mme chromatide

E.

Recombinaison entre chromosomes non homologues

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

Exemples de dsordres
gnomiques

Anne Universitaire 2010-2011

Syndromes de gnes contigus et


dsordres gnomiques(1)
Les syndromes de gnes contigus : dosage gnique anormal
I - Structurel : microdltion/duplication chromosomiques
II - Fonctionnel : disomie uniparentale

I - Microremaniements chromosomiques
De petite taille (<3 Mb)
yp q
rcurrents : diagnostic
g
Remaniements cryptiques
exceptionnel par cytogntique classique ( limite de
rsolution pour 400-550 bandes : 3-5Mb)
Permet de rattacher une microanomalie chromosomique
un syndrome clinique connu

Syndromes de gnes contigus et dsordres


gnomiques microdltionnels(2)
Le diagnostic des microremaniements
chromosomiques se fait par cytogntique
molculaire:
FISH avec sonde oriente si clinique vocatrice
Ex.: dltion 22q11.2 (syndrome de Di George)
Ex.: dltion 7q11.23 (syndrome de Williams)
Ex.: dltion 15q11-q12 (syndrome Prader-Willi et
Angelman)

puces ADN ( tude globale du gnome)

G.LEFORT

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

Syndromes de gnes contigus et disomie


uniparentale(3)
Dosage gnique anormal
I - Structurel : microdltion/duplication

II - Fonctionnel : disomie uniparentale


p
II - Disomie uniparentale et empreinte parentale

En gnral : contribution bi-parentale des


chromosomes de chaque paire (un chromosome de la
mre et un chromosome du pre)
Exceptionnellement les deux chromosomes dune paire
proviennent
i
t dun
d mme

parentt non contribution


t ib ti de
d
lautre parent = disomie uniparentale
Souvent pas de consquences
Parfois rvlation dune maladie rcessive ou
pathologie si des gnes sont soumis empreinte

Anne Universitaire 2010-2011

Situations chromosomiques et
Disomie Uniparentale
Certains
anomalies
chromosomiques
constituent des situations risque de
disomie uniparentale
Mosaques chromosomiques,
Translocation Robertsoniennes,
Petits chromosomes surnumraires.

Exemple : translocation Robertsonienne 14;21

ANEUPLOIDIE (mosaque)
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2)

G.LEFORT

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

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1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

Exemples de dsordres
gnomiques

Anne Universitaire 2010-2011

Polymorphismes chromosomiques
Ne pas confondre avec une anomalie
Sans consquence phnotypique reconnue
Transmission familiale comme un trait autosomique
dominant
Pas denqute chromosomique familiale
Exemple:
Inversion pericentrique du chromosome 9 : chez 1% de la
population
Longueur
L
du
d bras
b long
l
du
d chromosome
h
Y
Longueur et morphologie des bras courts des chromosomes
acrocentriques
Taille de constriction secondaire des chromosomes 1,9,16,
1qh+

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ET
SELECTION NATURELLE

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
INCIDENCE

~ 20% ovocytes aneuplodes (% variable avec llge


ge
maternel)
~ 10% spermatozodes
~ 30% des conceptions
~ 50% des embryons Jour 3 (mosacisme +++)
~ 10% des
d ftus
f
du
d premier
i trimestre
i
~ 0,4% des nouveaux-ns ont une anomalie chromosomique
dsquilibre (variable en fonction de la rsolution de la
mthode cytogntique)

15-20% des grossesses recenses se terminent par


une fausse couche.
60% des avortements spontans du premier
trimestre ont une anomalie chromosomique..
Lincidence des anomalies chromosomiques la
conception est de 30%.
30%
Lincidence des anomalies chromosomiques la
naissance est de 0,4-1%.

G.LEFORT

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits
Anomalies
chromosomiques
Trisomie 13
Trisomie 16
Trisomie 18
Trisomie 21
Autres
Sexe fminin
Sexe masculin

45,X
47,XXX
47,XXY
47,XYY

Triplodie
Ttraplodie
Autres

Avortements
spontans
Incidence
(% du total)

A terme
Pour 1000
naissances
*

Total

2
15
3
5
25

0,08

1,4

20

0,3
1,1
1,2
1,2

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
A TERME ( Cytogntique classique)

0,15
1,2

Anomalies dsquilibres
1,4

= 1/250

Anomalies de structure quilibres

4,3

TOTAL

8,3 = 1/120

2,5

0,3
0,4

* Hook (1992) et
Jacobs et al. (1992)

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DESEQUILIBREES


ET TRADUCTION CLINIQUE

Autosomes
Retard mental
Dysmorphie
Malformation (s)
Souvent retard de croissance

Cas particulier : traduction clinique


dans les mosaques
Les consquences phnotypiques des anomalies
chromosomiques
h
i
en mosaque

d d t de
dpendent
d
plusieurs facteurs difficiles apprcier au caryotype:
% de cellules anormales
distribution tissulaire des cellules anormales
moment de survenue de lanomalie

Gonosomes
Pas de retard mental
Retard de croissance et malformation (s) seulement
45,X
Parfois strilit
Parfois anomalies du dveloppement

G.LEFORT

15
5
10

AN structure dsquilibres
Chr. Marqueurs surnumraires

Anne Universitaire 2010-2011

Pas de relation directe entre les % tissulaires


apparents et la gravit du phnotype : attention au
pronostic en diagnostic prnatal

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Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

Anne Universitaire 2010-2011

DE lANOMALIE CHROMOSOMIQUE
AU PHENOTYPE
Anomalies apparemment quilibres des
autosomes
t
:
Le plus souvent pas de traduction phnotypique mais
risque variable pour la descendance
Parfois traduction clinique

Parmi les mcanismes pouvant expliquer


llapparition
apparition des anomalies du phnotype:
Effet de dosage gnique pour des gnes dosage
sensitif
Cassure dans un gne fonctionnel
Effet de position
Empreinte parentale

Indications du caryotype constitutionnel (1)

Indications du caryotype constitutionnel (2)

Pr-implantatoire
Autoris
A t i en France
F
Actuellement 3 centres Agrs
Indications limites en France :
remaniement chromosomique de structure chez un des
parents (surtout translocations rciproques et
Robertsoniennes)
diagnostic de sexe dans certaines situations prcises

G.LEFORT

Prnatal :
Antcdent chez le couple dun enfant avec une
anomalie chromosomique
Remaniement de structure chez un parent
Signes dappel chographiques +++
Signes dappel biologiques +++ : risque
combin au premier trimestre

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

Indications du caryotype constitutionnel (3)


Dcs en priode prinatale
Nouveau n :
Mort n
Tableau clinique vocateur dun syndrome connu
(phnotype T21,13,18, syndrome microdltionnel,)
Syndrome
y
dysmorphique
y
p q
Malformation (unique mais surtout multiples)
Dficit neurologique
Ambigut sexuelle

Indications du caryotype constitutionnel (5)


Adultes :
Enqute pour anomalie chromosomique familiale
Antcdents de pertes ftales et/ou malformations
rcurrentes
Parents d un enfant porteur dune anomalie
chromosomique
p
Bilan dinfertilit de couple
Fausses couches spontanes rptition (>3)
Azoospermie ou oligospermie
Amnorrhe primaire ou secondaire
Dons (ovocyte ou sperme)

G.LEFORT

Anne Universitaire 2010-2011

Indications du caryotype constitutionnel (4)


Enfance :
Retard psychomoteur
Retard de croissance
Dysmorphie
Malformations
Surtout : associations de ces signes +++
Adolescence :
Retard de croissance
Retard pubertaire
Hypogonadisme

Anomalies cytogntiques des


hmopathies malignes
Prlvement : mdullaire ou sang blastique pour les
leucmies; ganglionnaire pour les lymphomes
Anomalies :
Acquises : limites aux cellules malignes
Clonales :
2 cellules avec une mme anomalie surnumraire ou
d structure
de
t t
3 cellules avec la perte dun mme chromosome
Primaires ou secondaires
Non-alatoires

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement


Anomalies chromosomiques : gnralits

Intrt clinique dans la prise en


charge du patient
Diagnostic : anomalies primaires sont un critre de
classement des hmopathies
Ex. chromosome Philadelphie ou Ph : t(9;22)(q34;q11) : affirme le diagnostic de
Leucmie Mylode Chronique (LMC)

Pronostic : la cytogntique apporte un paramtre


pronostic et un lment de choix thrapeutique
Ex. LAL de lenfant : mauvais pronostic si Ph, t(4;11) ou t(1;19)
Ex LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)
Ex.

Suivi : la cytogntique tmoigne de lvolution de la


maladie et lefficacit du traitement
Ex. Mauvais pronostic li lapparition danomalies clonales pendant
lvolution dune LMC (+Ph,+8,iso17,-Y) ou bon pronostic li la
disparition du chromosome Ph

G.LEFORT

Anne Universitaire 2010-2011

Intrt dans la
connaissance de la maladie
Exemple de la LMC
Au niveau molculaire, translocation dune grande
partie du proto-oncogne c-abl situ en 9q34 sur la
rgion du point de cassure BCR en 22q11. La
fusion de abl et la partie 5 de bcr donne un gne
d ffusion
de
i dont
d
lARNm
lARN dde 88,5kb
5kb traduit
d i en
protine chimre avec une activit tyrosine-kinase
augmente. Possibilit thrapeutique par antityrosine kinase.

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes