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3B-3

MDULO DE APRENDIZAJE

EAP DE FARMACIA Y BIOQUMICA

ASIGNATURA: FARMACOLOGA I

Q.F. Esp. JULIO CESAR CATAO CARDENAS


Farmacutico Clnico
Docente Coordinador

F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015

ndice

Introduccin

Primera unidad:
Farmacologa. Aspectos bsicos.

Segunda unidad:
Farmacologa molecular y desarrollo de nuevos frmacos.

Tercera unidad:
Farmacologa bsica y clnica del sistema nervioso autnomo.

Cuarta Unidad:
Farmacologa del sistema nervioso somtico, inflamacin y del sistema nervioso central

Fuentes de informacin

F-CV3-3B-3
Rev. Marzo 2015

Introduccin
La farmacologa es la ciencia que estudia los frmacos en todos sus aspectos y constituye una de las
reas fundamentales en la formacin del Qumico Farmacutico.
La misin del Qumico Farmacutico es brindar Atencin Farmacutica integral a los pacientes,
entendindose que la Atencin Farmacutico es la provisin responsable de la terapia farmacolgica
con la finalidad de obtener resultados definidos que contribuyan a mejorar la calidad de vida de los
pacientes. Para la realizacin de esta misin profesional el Qumico Farmacutico debe adquirir
slidos conocimientos de farmacologa.
Las competencias generales que adquiere el alumno son las siguientes:
Establece comunicacin efectiva con pacientes, familiares, miembros de la comunidad y equipos
de salud.
Demuestra actitud crtica y reflexiva para emitir juicios y solucionar problemas.
Asume su labor profesional con sentido tico, con compromiso social y liderazgo.
Demuestra compromiso con su perfeccionamiento y auto desarrollo profesional de acuerdo a los
avances cientficos-tecnolgicos.
Aplica conocimientos cientficos tecnolgicos para promover el uso racional de los
medicamentos.
Realiza investigaciones orientadas a la produccin de nuevos conocimientos en el rea de la
farmacia, mejorando de esta manera la calidad de vida de la poblacin.

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I. PRIMERA UNIDAD:
Farmacologa. Aspectos bsicos.
I.1. Competencias a desarrollar
Define la farmacologa y esquematiza su relacin con otras ciencias de la salud para la
ubicacin precisa de los contenidos de la asignatura en el proceso de optimizacin de la
seguridad y efectividad de los esquemas teraputicos.
Calcula las dosis a administrar de acuerdo al peso y las administra utilizando las tcnicas
y vas de administracin de frmacos mediante una adecuada manipulacin de los
animales de experimentacin.
Conoce los diversos tipos de receptores de frmacos, explica los mecanismos
involucrados en los fenmenos de sinergismo, antagonismo y antidotismo y aplica los
conceptos de induccin e inhibicin enzimtica para explicar con precisin y seguridad
los efectos de los frmacos en los seres vivos y tomar conciencia de su importancia.
I.2.

Contenidos de la primera semana

Conceptual:
Farmacologa: resumen histrico, definicin y ubicacin dentro de las ciencias de la
salud.
Procedimental:
Elaboracin de un mapa conceptual sobre la farmacologa y su relacin con otras ciencias
de la salud.
Evaluacin de las ventajas y desventajas de las diferentes vas de administracin de
frmacos.
Manipulacin en forma adecuada los animales de experimentacin y utilizacin correcta
de las tcnicas de administracin de frmacos

Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo.
I.2.1.

Preguntas de aplicacin

Defina los siguientes trminos: Farmacologa, frmaco.

Explique las diferentes vas de administracin y sus caractersticas.

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Indique al menos 10 factores que influyen en la accin de los frmacos.

Cules son las principales vas de administracin?

Explique las variaciones del efecto farmacolgico en relacin a las diferentes vas
de administracin.

Explique el mecanismo de accin de los barbitricos.

Cules son las vas ms comnmente utilizadas para administrar vacunas o


realizar pruebas de hipersensibilidad (administracin de alrgenos)?. Cite al
menos un ejemplo en cada caso.

Cite frmacos administrados por la va sublingual y por va inhalatoria. Mencione


sus principales ventajas y desventajas.

Cmo se denominan las formas farmacuticas administradas por las vas oral,
parenteral, inhalatoria, rectal, vaginal y tpica?

1.2.2.

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Anexos

ESTRUCTURA
SUSTANCIAS QUMICAS FUENTE DE ENERGA
REGULACIN DE FUNCIN

SUSTANCIAS QUMICAS vs SISTEMAS VIVOS

CONOCIMIENTO DE PROCESOS BIOLGICOS

TRATAMIENTO, PREVENCIN Y DIAGNSTICO DE ENFERMEDADES

FRMACOS

EFECTOS FARMACOLGICOS

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FARMACOLOGA

Estudia las propiedades, interacciones y efectos de los frmacos


Disciplina vinculada con la fisiologa y la bioqumica.
Mecanismo de accin de las sustancias biolgicamente activas.
Disciplina independiente a fines del siglo XIX, en Alemania.

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA
FARMACOGNOSIA
FARMACOTECNIA O FARMACIA GALENICA
FARMACODINAMIA
FARMACOCINTICA
FARMACOGENTICA
FARMACOLOGA COMPARADA
FARMACOQUMICA
FARMACOLOGA CLNICA

FARMACOVIGILANCIA

FARMACOTERAPIA

INV. Y ENSAYOS CLNICOS

FARMACOCINTICA CLNICA

TOXICOLOGA

FARMACOLOGA: CONCEPTOS IMPORTANTES


SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS

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ENZIMAS
MOLCULAS TRANSPORTADORAS
CANALES INICOS
RECEPTORES

RECEPTOR
LIGANDO
AGONISTAS
ANTAGONISTAS
ACCIN FARMACOLGICA
EFECTO FARMACOLGICO
EFICACIA INTRNSECA
ESPECIFICIDAD
POTENCIA
RANGO TERAPUTICO
NDICE TERAPUTICO

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FARMACOLOGA
pharmakon = FARMACO, MEDICAMENTO O VENENO
logos= TRATADO

El objeto de la Farmacologa es el estudio de los frmacos en todos sus aspectos, abarcando


desde su historia hasta las pautas de utilizacin, pasando por el origen y las fuentes de obtencin de
los principios activos, propiedades fisicoqumicas, mecanismo de accin, efectos, accin conjunta
de varios frmacos, interacciones, mecanismos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin,
efectos secundarios, usos con fines teraputicos (o no), dosificacin, indicaciones,
contraindicaciones y cualquier otro aspecto relacionado con el frmaco.
Por lo indicado, la Farmacologa es una ciencia multidisciplinaria que abarca desde el estudio de
la interaccin celular y molecular del frmaco con el ser vivo, hasta la teraputica y los estudios
epidemiolgicos. Para ello, le resulta imprescindible apoyarse en los procedimientos y
conocimientos de otras disciplinas como la Fisiologa, Bioqumica, Biofsica, Biologa Molecular,
Estadstica, Microbiologa, Gentica, Epidemiologa, etc. La Farmacologa a su vez tambin
contribuye al progreso de stas y otras reas del conocimiento. Dado que el avance cientfico en
Farmacologa se basa fundamentalmente en la experimentacin, se debe aplicar el mtodo
cientfico en todos los estudios que tienen una base farmacolgica, tanto en los experimentos
moleculares como en los ensayos clnicos.

MEMBRANA CITOPLASMTICA
INTRODUCCION
La clula es una entidad altamente compleja y organizada con numerosas unidades y orgnulos
funcionales. Muchas de estas unidades estn separadas unas de otras por membranas que estn
especializadas para permitir que el orgnulo cumpla su funcin. Adems, las membranas cumplen
las siguientes funciones:

Protegen la clula o el orgnulo

Regulan el transporte hacia adentro o hacia afuera de la clula u orgnulo

Permiten una fijacin selectiva a determinadas entidades qumicas a travs de receptores lo


que se traduce finalmente en la transduccin de una seal

Permiten el reconocimiento celular

Suministran unos puntos de anclaje para filamentos citoesquelticos o componentes de la


matriz extracelular lo que permite mantener una forma

Permiten la compartimentacin de dominios subcelulares donde pueden tener lugar


reacciones enzimticas de una forma estable

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Regulan la fusin con otras membranas

Permiten el paso de ciertas molculas a travs de canales o ciertas junciones

Permite la motilidad de algunas clulas u orgnulos

ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA
En la dcada entre 1930 y 1940 Danielli y Davson observaron que al aadir triglicridos sobre agua,
estos se disponan con las cabezas polares hacia afuera. Sin embargo, estos triglicridos formaban
gotitas (aceite en agua) y la tensin superficial era mucho ms alta que las de las clulas.
Sin embargo, hacia 1950 al mejorar la microscopa electrnica el modelo de Danielli-Davison fue
descartado ya que no se observaron los poros. Adems, en 1966 Lenard y Singer demostr que ms
del 30% de las protenas de membrana tenan estructura de hlice alfa, lo que indicaba la presencia
de protenas esfricas. Con la llegada de la tcnica ultramicroscpica de congelacin y fractura se
demostr sin lugar a duda que los fosfolpidos forman una bicapa en la que se encuentran
incrustadas las protenas.
COMPOSICION DE LA MEMBRANA PLASMTICA
La membrana plasmtica de una tpica clula animal est compuesta por un 50% de lpidos y un 50%
de protenas. Sin embargo, como las protenas son mucho ms voluminosas que los lpidos hay 50
molculas de estos ltimos por cada molcula de protena.
LIPIDOS DE LA MEMBRANA
Aproximadamente el 75% de los lpidos son fosfolpidos, lpidos que contienen fsforo. En menores
proporciones tambin est el colesterol y los glicolpidos, que son lpidos que contienen un o varios
monosacridos unidos. Estos fosfolpidos forman una bicapa lipdica debido a su carcter
amfiptico, es decir por tener una cabeza hidrfila y una cola hidrfoba. La cabeza est formada
por un fosfato de un compuesto nitrogenado (colina o etanolamina) y se mezcla bien con el agua.
La cola est formada por cidos grasos que repelen en agua. Las molculas de la bicapa estn
orientadas de tal forma que las cabezas hidrfilas estn de cara al citosol y al lquido extracelular y
las colas se enfrentan hacia el interior de la membrana.

Hay cuatro tipos de fosfolpidos en la membrana celular:


o

fosfatidilcolina

esfingomielina (en este fosfolpido la glicerina ha sido sustituida por un aminoalcohol


llamado D-4-esfingenina)

fosfatidilserina

fosfatidiletanolamina

La composicin de la capa interna y externa de lpidos no es la misma, dependiendo de la presencia


de protenas que requieren unirse a determinados fosfolpidos
Los glicolpidos (5% de los lpidos de membrana) son tambin anfipticos y se encuentran slo en la
parte extracelular de la membrana. Son importantes para mantener la adhesin entre las clulas y
tejidos y pueden contribuir a la comunicacin y reconocimiento entre clulas. Son el blanco de
ciertas txinas bacterianas. Uno de los ms importantes glicolpidos de membrana es el
galactocerebrsido, uno de los principales componentes de la mielina, el aislamiento lipdico de las
fibras nerviosas Los restantes 20% de los lpidos de la membrana estn constituidos por molculas de
colesterol que se incluyen entre los fosfolpidos a ambos lados de la membrana. Las molculas de
colesterol confieren una mayor fortaleza a las membranas aunque disminuyen su flexibilidad. Las
membranas de las plantas carecen de colesterol.

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La capa de fosfolpido es dinmica porque las molculas de lpidos resbalan de un lado para otro e
intercambian su sitio dentro de la misma capa. Igualmente, la bicapa es autosellante: si se perfora
con una aguja, al retirar esta el orificio se cierra.
PROTEINAS DE MEMBRANA
Son de dos tipos:
Protenas integrales: son aquellas que cruzan la membrana y aparecen a ambos lados de la capa de
fosfolpidos. La mayor parte de estas protenas son glicoproteinas, protenas que tiene unidos uno
varios monosacridos. La parte de carbohidrato de la molcula est siempre de cada al exterior de
la clula
Protenas perifricas: estn no se extienden a lo ancho de la bicapa sino que estn unidas a las
superficies interna o externa de la misma y se separan fcilmente de la misma
La naturaleza de las protenas de membrana determina su funcin:
Canales: protenas integrales (generalmente glicoprotenas) que actan como poros por los
que determinadas sustancias pueden entrar o salir de la clula
Transportadoras: son protenas que cambian de forma para dar paso a determinados
productos.
Receptores: Son protenas integrales que reconocen determinadas molculas a las que se
unen o fijan. Estas protenas pueden identificar una hormona, un neurotransmisor o un
nutriente que sea importante para la funcin celular. La molcula que se une al receptor se
llama ligando.
Enzimas: pueden ser integrales o perifricas y sirven para catalizar reacciones a en la
superficie de la membrana
Anclajes del citolesqueleto: son protenas perifricas que se encuentran en la parte del
citosol de la membrana y que sirven para fijar los filamentos del citoesqueleto.
Marcadores de la identidad de la clula: son glicoprotenas y glicolpidos caractersticas de
cada individuo y que permiten identificar las clulas provenientes de otro organismo. Por
ejemplo, las clulas sanguneas tienen unos marcadores ABO que hacen que en una
transfusin slo sean compatibles sangres del mismo tipo. Al estar hacia el exterior las
cadenas de carbohidratos de glicoprotenas y glicolpidos forma una especie de cubierta
denominada glicocalix.

FISIOLOGIA DE LA MEMBRANA
La funcin de la membrana es la de proteger el interior de la clula frente al lquido extracelular
que tiene una composicin diferente y de permitir la entrada de nutrientes, iones o otros materiales
especficos. Tambin se intercomunica con otras clulas a travs de las hormonas,
neurotransmisores, enzimas, anticuerpos, etc.
GRADIENTE ELECTROQUIMICO
El gradiente electroqumico es debido a que el nmero de iones (partculas cargadas) del lquido
extracelular es muy diferente del citosol. En el lquido extracelular los iones ms importantes son
el Na+ y el Cl-, mientras que en el interior de la clula predomina el K+ y fosfatos orgnicos
aninicos. Como resultado de esto, existe una diferencia de potencial elctrico a travs de la
membrana (potencial de membrana) que se mide en voltios. El voltaje en las clulas vivas es de -20

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a -200 mV (milivoltios), representando el signo negativo que el interior es ms negativo que el


exterior. En algunas condiciones especiales, algunas clulas pueden tener un potencial de
membrana positivo.
PERMEABILIDAD SELECTIVA
La membrana plasmtica regula la entrada y salida de materiales, permitiendo la entrada de unos y
restringiendo el paso de otros. Esta propiedad se llama permeabilidad selectiva
La membrana es permeable cuando permite el paso, ms o menos fcil, de una sustancia. La
permeabilidad de la membrana depende de varios factores relacionados con las propiedades fsicoqumicas de la sustancia:

Solubilidad en los lpidos: Las sustancias que se disuelven en los lpidos (molculas hidrfobas,
no polares) penetran con facilidad en la membrana dado que esta est compuesta en su mayor
parte por fosfolpidos.

Tamao: la mayor parte de las molculas de gran tamao no pasan a travs de la membrana.
Slo un pequeo nmero de molculas no polares de pequeo tamao pueden atravesar la capa
de fosfolpidos

Carga: Las molculas cargadas y los iones no pueden pasar, en condiciones normales, a travs de
la membrana. Sin embargo, algunas sustancias cargadas pueden pasar por los canales proteicos
o con la ayuda de una protena transportadora.

Tambin depende la permeabilidad de una membrana de la naturaleza de las protenas de


membrana existentes:

Canales: algunas protenas forman canales llenos de agua por donde pueden pasar sustancias
polares o cargadas elctricamente que no atraviesan la capa de fosfolpidos.

Transportadoras: otras protenas se unen a la sustancia de un lado de la membrana y la llevan


del otro lado donde la liberan.

En general, estos canales y protenas transportadoras muy altamente selectivas permitiendo el paso
a una nica sustancia.
TRANSPORTE DE MATERIALES A TRAVES DE LAS MEMBRANAS PLASMTICAS
Los mecanismos que permiten a las sustancias cruzar las membranas plasmticas son esenciales para
la vida y la comunicacin de las clulas. Para ello, la clula dispone de dos procesos:

1. Transporte pasivo: cuando no se requiere energa para que la sustancia cruce la membrana
plasmtica

2. Transporte activo: cuando la clula utiliza ATP como fuente de energa pasa hacer atravesar
la membrana a una sustancia en particular
TRANSPORTE PASIVO
Los mecanismos de transporte pasivo son:

Difusin simple

Osmosis

Ultrafiltracin

Difusin facilitada

Difusin Simple
Las molculas en solucin estn dotadas de energa cintica y, por tanto tienen movimientos que se
realizan al azar. La difusin consiste en la mezcla de estas molculas debido a su energa cintica
cuando existe un gradiente de concentracin, es decir cuando en una parte de la solucin la
concentracin de las molculas es ms elevada. La difusin tiene lugar hasta que la concentracin

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se iguala en todas las partes y ser tanto ms rpida cuanto mayor sea energa cintica (que
depende de la temperatura) y el gradiente de concentracin y cuanto menor sea el tamao de las
molculas.
Algunas sustancias como el agua, el oxgeno, dixido de carbono, esteroides, vitaminas liposolubles,
urea, glicerina, alcoholes de pequeo peso molecular atraviesan la membrana celular por difusin,
disolvindose en la capa de fosfolpidos.
Algunas sustancias inicas tambin pueden cruzar la membrana plasmtica por difusin, pero
empleando los canales constituidos por protenas integrales llenas de agua. Algunos ejemplos
notables son el Na+, K+, HCO3, Ca++, etc. Debido al pequeo tamao de los canales, la difusin a
travs de estos es mucho ms lenta que a travs de la bicapa fosfolipdica
Osmosis
Es otro proceso de transporte pasivo, mediante el cual, un disolvente - el agua en el caso de los
sistemas biolgicos - pasa selectivamente a travs de una membrana semi-permeable. La membrana
de las clulas es una membrana semi-permeable ya que permite el paso del agua por difusin pero
no la de iones y otros materiales. Si la concentracin de agua es mayor (o lo que es lo mismo la
concentracin de solutos menor) de un lado de la membrana es mayor que la del otro lado, existe
una tendencia a que el agua pase al lado donde su concentracin es menor.
El movimiento del agua a travs de la membrana semi-permeable genera una presin hidrosttica
llamada presin osmtica. La presin osmtica es la presin necesaria para prevenir el movimiento
neto del agua a travs de una membrana semi-permeable que separa dos soluciones de diferentes
concentraciones.
La smosis puede entenderse muy bien considerando el efecto de las diferentes concentraciones de
agua sobre la forma de las clulas. Para mantener la forma de una clula, por ejemplo un hemate,
esta debe estar rodeada de una solucin isotnica, lo que quiere decir que la concentracin de
agua de esta solucin es la misma que la del interior de la clula. En condiciones normales, el suero
salino normal (0.9% de NaCl) es isotnico para los hemates.
Si los hemates son llevados a una solucin que contenga menos sales (se dice que la solucin es
hipotnica), dado que la membrana celular es semi-permeable, slo el agua puede atravesarla. Al
ser la concentracin de agua mayor en la solucin hipotnica, el agua entra en el hemate con lo
que este se hincha, pudiendo eventualmente estallar (este fenmeno se conoce con el nombre de
hemlisis.

Por el contrario, si los hemates se llevan a una solucin hipertnica (con una concentracin de
sales superior a la del hemate) parte del agua de este pasar a la solucin producindose el
fenmeno de crenacin y quedando los hemates como "arrugados".
Ultrafiltracin
En este proceso de transporte pasivo, el agua y algunos solutos pasan a travs de una
membrana por efecto de una presin hidrosttica. El movimiento es siempre desde el rea
de mayor presin al de menos presin. La ultrafiltracin tiene lugar en el cuerpo humano en
los riones y es debida a la presin arterial generada por el corazn. Esta presin hace que
el agua y algunas molculas pequeas (como la urea, la creatinina, sales, etc) pasen a
travs de las membranas de los capilares microscpicos de los glomrulos para ser
eliminadas en la orina. Las protenas y grandes molculas como hormonas, vitaminas, etc.,
no pasan a travs de las membranas de los capilares y son retenidas en la sangre.

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Difusin facilitada
Algunas molculas son demasiado grandes como para difundir a travs de los canales de la
membrana y demasiado insolubles en lpidos como para poder difundir a travs de la capa de
fosfolpidos. Tal es el caso de la glucosa y algunos otros monosacridos. Estas sustancias, pueden sin
embargo cruzar la membrana plasmtica mediante el proceso de difusin facilitada, con la ayuda
de una protena transportadora. En el primer paso, la glucosa se une a la protena transportadora, y
esta cambia de forma, permitiendo el paso del azcar. Tan pronto como la glucosa llega al
citoplasma, una quinaza (enzima que aade un grupo fosfato a un azcar) transforma la glucosa en
glucosa-6-fosfato. De esta forma, las concentraciones de glucosa en el interior de la clula son
siempre muy bajas, y el gradiente de concentracin exterior --> interior favorece la difusin de la
glucosa.
La difusin facilitada es mucho ms rpida que la difusin simple y depende:

del gradiente de concentracin de la sustancia a ambos lados de la membrana

del nmero de protenas transportadoras existentes en la membrana

de la rapidez con que estas protenas hacen su trabajo.

La insulina, una hormona producida por el pncreas, facilita la difusin de la glucosa hacia el
interior de las clulas, disminuyendo su concentracin en la sangre. Esto explica el porqu la
ausencia o disminucin de la insulina en la diabetes mellitus aumenta los niveles de glucosa en
sangre al mismo tiempo que obliga a las clulas a utilizar una fuente de energa diferente de este
monosacrido
TRANSPORTE ACTIVO Y OTROS PROCESOS ACTIVOS
Algunas sustancias que son necesarias en el interior de la clula o que deben ser eliminadas de la
misma no pueden atravesar la membrana celular por ser muy grandes, llevar una carga elctrica o
porque deben vencer un gradiente de concentracin. Para estos casos, la naturaleza ha desarrollado
el transporte activo, un proceso que consume energa y que requiere del concurso de protenas
integrales que actan como "bombas" alimentadas por ATP, para el caso de molculas pequeas o
iones y el transporte grueso especfico para molculas de gran tamao como protenas y
polisacridos e incluso clulas enteras como bacterias y hemates.
Transporte activo
Por este mecanismo pueden ser transportados hacia el interior o exterior de la clula los iones H+
(bomba de proones) Na+ y K+ (bomba de sodio-potasio), Ca++, Cl-, I, aminocidos y monosacridos.
Hay dos tipos de transporte activo:
Transporte activo primario: en este caso, la energa derivada del ATP directamente empuja a la
sustancia para que cruce la membrana, modificando la forma de las protenas de transporte
(bomba) de la membrana plasmtica. El ejemplo ms caracterstico es la bomba de Na+/K+, que
mantiene una baja concentracin de Na+ en el citosol extrayndolo de la clula en contra de un
gradiente de concentracin. Tambin mueve los iones K+ desde el exterior hasta el interior de la
clula pese a que la concentracin intracelular de potasio es superior a la extracelular. Esta bomba
debe funcionar constantemente ya que hay prdidas de K+ y entradas de Na+ por los poros acuosos
de la membrana.
Esta bomba acta como una enzima que rompe la molcula de ATP y tambin se llama bomba
Na+/K+-ATPasa. Todas las clulas poseen cientos de estas bombas por cada um2 de membrana. Su
mecanismo de accin se muestra esquemticamente en la figura

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Transporte activo secundario: La bomba de sodio/potasio mantiene una importante diferencia de


concentracin de Na+ a travs de la membrana. Por consiguiente, estos iones tienen tendencia a
entrar de la clula a travs de los poros y esta energa potencial es aprovechada para que otras
molculas, como la glucosa y los aminocidos, puedan cruzar la membrana en contra de un
gradiente de concentracin. Cuando la glucosa cruza la membrana en el mismo sentido que el Na+,
el proceso se llama Symporte o cotransporte; cuando los hacen en sentido contrario, el proceso se
llama Antiporte o contratransporte
Otros tipos de transporte
Algunas sustancias ms grandes como polisacridos, protenas y otras clulas cruzan las membranas
plasmticas mediante varios tipos de transporte:
Endocitosis: es el proceso mediante el cual la sustancia es transportada al interior de la
clula a travs de la membrana. Se conocen tres tipos de endocitosis:
Fagocitosis: en este proceso, la clula crea proyecciones de la membrana y
el citosol llamadas pseudopodos que rodean la partcula slida. Una vez
rodeada, los pseudopodos se fusionan formando una vescula alrededor de la
partcula llamada vescula fagoctica o fagosoma. El material slido dentro
de la vescula es seguidamente digerido por enzimas liberadas por los
lisosomas. Los glbulos blancos constituyen el ejemplo ms notable de
clulas que fagocitan bacterias y otras sustancias extraas como mecanismo
de defensa
Pinocitosis: en este proceso, la sustancia a transportar es una gotita o
vescula de lquido extracelular. En este caso, no se forman pseudpodos,
sino que la membrana se repliega creando una vescula pinoctica. Una vez
que el contenido de la vescula ha sido procesado, la membrana de la
vescula vuelve a la superficie de la clula.
De esta forma hay un trfico constante de membranas entre la superficie de
la clula y su interior.
Endocitosis mediante un receptor : este es un proceso similar a la
pinocitosis, con la salvedad que la invaginacin de la membrana slo tiene
lugar cuando una determinada molcula, llamada ligando, se une al
receptor existente en la membrana. Una vez formada la vescula endoctica
est se une a otras vesculas para formar una estructura mayor llamada
endosoma. Dentro del endosoma se produce la separacin del ligando y del
receptor: Los receptores son separados y devueltos a la membrana,
mientras que el ligando se fusiona con un liposoma siendo digerido por las
enzimas de este ltimo. Aunque este mecanismo es muy especfico, a veces
molculas extraas utilizan los receptores para penetrar en el interior de la
clula. As, el HIV (virus de la inmunodeficiencia adquirida) entra en las
clulas de los linfocitos unindose a unas glicoprotenas llamadas CD4 que
estn presentes en la membrana de los mismos.
Las vesculas endocticas se originan en dos reas especficas de la
membrana:

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1. Los "hoyos recubiertos" ("coated pits") son invaginaciones de la membrana donde se


encuentran los receptores
2. Los cavelos son invaginaciones tapizadas por una protena especializada llamada
caveolina, y parece que juegan diversos papeles:
La superficie de los cavolos dispone de receptores que pueden concentrar
sustancias del medio extracelular
Se utilizan para transportar material desde el exterior de la clula hasta el
interior mediante un proceso llamado transcitosis. Esto ocurre, por
ejemplo, en las clulas planas endoteliales que tapizan los capilares
sanguneos.
Estn implicados en el proceso de envo de seales intracelulares: la unin
de un ligando a los receptores de los cavelos pone en marcha un
mecanismo intracelular de envo de seales
Exocitosis Durante la exocitosis, la membrana de la vescula secretora se fusiona con la
membrana celular liberando el contenido de la misma. Por este mecanismo las clulas liberan
hormonas (p.ej. la insulina), enzimas (p.ej. las enzimas digestivas) o neurotransmisores
imprescindibles para la transmisin nerviosa.

1.3.

Contenidos de la segunda semana.

Conceptual:
Conceptos bsicos: accin y efecto farmacolgico, dosis, rango teraputico, ndice
teraputico y relacin riesgo-beneficio. Prueba de Irwin.
Procedimental:
Elaboracin de un mapa conceptual que ilustre la diferencia entre accin y efecto de
los medicamentos.
Analizar y explicar los parmetros principales de la Prueba de Irwin para la evaluacin
del efecto de los frmacos en animales de experimentacin
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra
1.3.2. Preguntas de aplicacin

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Definir ndice Teraputico Porqu es importante?


Diferencia entre ndice teraputico y margen teraputico
Fases en estudios preclnicos de frmacos.
Explique los mecanismos involucrados en la carcinognesis, mutagnesis y
teratognesis.
Usted est estudiando una planta de la Amazona peruana y desea iniciar los
estudios pre clnicos. Se sabe que los nativos la utilizan por sus efectos analgsicos.
Disee los experimentos que realizara para lograr su objetivo e indique de acuerdo
a la pruebe de Irwin que sistema se afectara.
Revisar en el diccionario mdico los trminos indicados cuyo significado no
comprende.
1.3.3.

Anexos

La investigacin farmacolgica y el uso de animales de experimentacin:


Desde que se descubre una nueva droga hasta que el medicamento comienza a comercializarse
pueden pasar aproximadamente entre 6 y 10 aos a un costo de entre 100 a 500 millones de
dlares. De 5 000 a 10 000 sustancias sintetizadas es posible que solo una llegue a convertirse en un
nuevo medicamento. La investigacin farmacolgica se divide en dos etapas: La Farmacologa
preclnica y la farmacologa clnica. La primera se realiza en animales de experimentacin y la
segunda en humanos. La investigacin preclnica en animales es condicin obligatoria para que
pueda ensayarse en humanos. Actualmente, en las primeras etapas de la investigacin
farmacolgica se utilizan con ms frecuencia los bioensayos in vitro, por ejemplo estimulacin o
inhibicin de reacciones bioqumicas (actividad antioxidante), debido a su menor costo, utilizacin
de pocas cantidades del frmaco, la simplicidad del manejo, etc. La desventaja de estos programas
que utilizan el bioensayo in vitro es que los resultados obtenidos a menudo no se repiten cuando se
hacen in vivo. Generalmente los hallazgos de estudios in vitro de tipo bioqumico o biolgico como
el de Artemia salina deben acompaarse de pruebas que demuestren sus efectos en un animal, ya
sea in vivo o in vitro o en el ser humano. El esquema general para el desarrollo de un nuevo
medicamento sigue las pautas sealadas en la esquema 1. La nueva droga ya sea de sntesis o de
origen vegetal o animal, debe pasar por estudios preclnicos de tipo farmacodinmico (lo que el

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frmaco le hace al organismo), farmacocintico (lo que el organismo le hace al frmaco) y


toxicolgicos cuyos datos sirven para posteriormente ensayarlos en el humano.
Los experimentos de farmacologa, efectuados para estudiar las propiedades biolgicas de las
substancias qumicas, se realizan en animales de laboratorio. En general, los experimentos son de
tres tipos:

In vivo: Cuando se utiliza el animal ntegro, vivo y consciente para registrar el cambio que
ocurre en el animal como un todo, en ella el efecto de la droga e consecuencia de su accin en
muchos sitios de modo simultneo. Esto depende en parte de la administracin, si llega la droga
al sitio de accin de modo inmediato o luego de un periodo prolongado
In situ: Cuando se utilizan animales conscientes o inconscientes, sometidos a ciruga para
exponer, sin separar, algunos de sus rganos o tejidos en que se intenta registrar algn efecto.
Habitualmente estn anestesiados, desmedulados y/o descerebrados, con respiracin asistida.
In vitro: Consiste en obtener de un animal, que fue sacrificado bajo el efecto anestsico o sin
l, un rgano completo o un fragmento y mantener dicho rgano en condiciones de temperatura
y nutricin similares a los fisiolgicos.
Independiente del tipo de experimentos de que se trate, es necesario, en primer lugar, manipular
los animales de laboratorio para administrarles algn medicamento, anestesiarlos, obtener
alguna muestra de tejido o someterlo a ciruga; por esta razn todos los individuos desde el
investigador formado hasta el estudiante, que van a efectuar un experimento farmacolgico deber
ser capaces de manejar apropiadamente los animales de uso comn en el laboratorio y estar
enterados de la manera de sacrificarlos.
Los experimentos biomdicos utilizan una gran variedad de especies animales; el tipo preciso
depende de la rama o rea de experimentacin biomdica de que se trate. As se han utilizado
desde grandes mamferos hasta clulas bacterianas o cultivadas de diferentes tejidos e inclusive
alguna estructura subcelular, enzimas o cofactores especficos (cuadro N 1). En los estudios
farmacolgicos es mas frecuente el empleo de vertebrados, particularmente de los mamferos, de
ellos destacan los siguientes: ratn, rata, cobayo, conejo, gato, perro y con menor frecuencia, los
primates. En casos particulares se emplea aves (pollo, paloma) y sapos.
Una de las razones para emplear diversas especies animales se refiere al hecho de que el efecto de
ciertos frmacos solo se observa en alguna de ellas. Por otro lado, en los estudios relativos al
desarrollo de nuevos medicamentos, y con el fin de determinar todas las posibles acciones
biolgicas de las substancias qumicas es necesario el empleo de por lo menos 4 5 especies
animales. El uso de varias especies animales es particularmente crtico en los estudios toxicolgicos,
ya que tales investigaciones son determinantes para la prueba posterior en el hombre (Cuadro N 2).
En un buen nmero de estudios farmacolgicos se busca utilizar aquellas especies que tengan una
mayor semejanza fisiolgica y bioqumica con los seres humanos.
Y cabe subrayar que no todos los efectos farmacolgicos que ocurre en los animales de laboratorio
son extrapolables al hombre; que ciertos efectos solo se pueden estudiar en la serie humana
(farmacologa clnica).
En relacin al uso de animales para la investigacin, conviene recordar su calidad de seres vivos,
que las distintas especies biolgicas han sido y son en extremo valiosas para el hombre y que se les
debe tratar con cuidado y respeto. No se tiene la certeza de que los animales mantengan una
estructura emocional equivalente a la del hombre, lo que s es incuestionable es que los estmulos
nociceptivos les causan dolor, que parece acompaarse de un sufrimiento similar al que ocurre en el

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hombre. Por ello, es absolutamente indispensable evitar su manejo inadecuado y el sufrimiento


innecesario.
Por otro lado, en la mayora de los casos, es necesario sacrificar a los animales que han sido
utilizados en el laboratorio. Existen diversos procedimientos: inhalacin de gases anestsicos,
inyeccin de barbitricos, golpe en la nuca, dislocamiento cervical, etc. estos procedimientos
debern llevarse a cabo con la rapidez y seguridad necesarias para que la muerte ocurra con el
menor sufrimiento.

ESQUEMA 1
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO
0

6 -10

TIEMPO (AOS)

DESCUBRI
MIENTO
DE LA NUEVA
DROGA

FARMACOLOGA
PRECLINICA

FARMACO
LOGIA
CLINICA

FASE I

FASE II
Farmacocintica
Farmacodinamia
Toxicologa

ESTUDIOS
FISICO QUIMICOS
ESTABILIDAD
MTODOS ANALTICOS

MUTAGNESIS
CARCINOGNESIS

FASE III

Toxicidad aguda
Toxicidad subaguda
Toxicidad crnica
Estudios especiales

EMBRIOTOXICIDAD

FASE IV
FARMACOVIGI
LANCIA

Cuadro N 1. Pruebas de perfiles farmacolgicos


Mtodo experimental u
rgano blanco
Molecular
Fijacin a receptores
(ejemplo: Receptores Badrenrgicos.
Actividad enzimtica
(ejemplos: Tirosina
hidroxilasa, dopamina Bhidroxilasa,
Monoaminooxidassa
Citocromo P450

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Especie o tejido

Va de
admin.

Medicin

Fracciones de membrana
In vitro
celular de rganos o clulas
cultivadas; receptores
clonados.
Nervios simpticos y
In vitro
glndulas suprarrenales;
enzimas purificadas

Afinidad del receptor y


selectividad.

Higado

Inhibicin enzimtica; efectos


sobre el metabolismo del
frmaco

In vitro

Inhibicin y selectividad
enzimtica

20

Celular

Funcionamiento celular

Clulas cultivadas

In vitro

Tejido aislado

Vasos sanguneos, corazn,


pulmn, leon (rata o
cobayo)

In vitro

Evidencia de actividad sobre


receptores:
agonismo
o
antagonismo (ejemplo: efecto
sobre nucleotidos cclicos
Efectos sobre contraccin y
relajacin
vascular;
selectividad por receptores
vasculares; efectos en otros
msculos lisos.

Sistemas y modelos de enfermedad


Presin arterial

Perro, gato, rata,


(anestesiados)
Rata hipertensa
Perro (consciente)
Perro (anestesiado)

Efectos cardacos

Parenteral

Cambios sistlicos y diastlicos

Oral
Oral
Parenteral

Efectos antihipertensivos

Sistema nervioso autnomo Pero anestesiado


perifrico

Parenteral

Efectos respiratorios

Perro, cobayo

Parenteral

Actividad diurtica

Rata, Perro

Oral,
parenteral

Efectos gastrointestinales

Rata

Oral

Hormonas circulantes

Rata, Perro

Coagulacin Sangunea

Conejo, ratn

Parenteral,
oral
Oral

Sistema nervioso Central

Ratn, rata

Parenteral,
oral

Electrocardiografa
Efectos inotrpicos y cronotrpicos,
gasto cardaco, resistencia
perifrica total
Efectos en la respuesta a frmacos
conocidos y a la estimulacin
elctrica de nervios autnomos
centrales y perifricos
Efectos en amplitud y frecuencia
respiratoria, tono bronquial
Diuresis de sodio, potasio y agua,
flujo sanguneo renal, velocidad de
filtracin glomerular
Motilidad y secrecin
gastrointestinal

Concentracin srica
Tiempo de coagulacin, retraccin
del
coagulo,
tiempo
de
protrombina
Grado de sedacin, relajacin
muscular, actividad locomotora,
estimulacin

Cuadro N 2. Pruebas de seguridad


Tipo de prueba
Criterio

Comentarios

Toxicidad
aguda
(DL50)

Dosis aguda mortal en cerca de 50 % de los Comparar


con
animales. Determinacin de la dosis mxima teraputica.
tolerada, por lo general en dos especies, por
dos vas, con una sola dosis.

Toxicidad subaguda Tres dosis, dos especies. Pueden requerirse


hasta seis meses antes de la prueba clnica.
Cuando ms prolongado sea el uso clnico
que se contempla, ms larga ser la prueba
subaguda

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la

dosis

Estudios de qumica clnica,


signo fisiolgicos, autopsia,
hematologa,
histologa,
microscopa
electrnica.
Identificar los rganos blanco
de la toxicidad.

21

Toxicidad crnica

Efectos sobre
reproduccin

1 a 2 aos. Necesario cuando se pretende


usar el frmaco en seres humanos por
periodos prolongados. Se efecta por lo
general junto con la prueba clnica.

Los objetivos de las pruebas


subaguda
y
crnica
son
determinar que rganos son
susceptibles a la toxicidad del
frmaco. Los estudios son los
mismos que los anotados para
toxicidad subaguda.

la Efectos en conducta de apareamiento, Examinar


fecundidad,
reproduccin, parto, descendencia, defectos teratologa, efectos perinatales
congnitos
y posnatales, lactacin.

Potencial
carcingeno

Dos aos, dos especies, es necesario cuando Estudios


de
hematologa,
se pretende usar el frmaco en seres histologa y autopsia.
humanos por periodos prolongados

Potencial
mutagnico

Efectos en la estabilidad gentica de Inters creciente


bacterias (prueba de Ames) o clulas de problema
mamfero en cultivo; prueba de letalidad
dominante en ratones

Toxicologa
investigacin

por

este

de Determinar las secuencias y los mecanismos Puede permitir el diseo lgico


de la actividad txica. Desarrollar nuevos y ms temprano de frmacos
mtodos para valorar la toxicidad.
ms seguros

Consideraciones generales sobre el manejo de animales.


El manejo adecuado facilita la recoleccin de datos, tanto de los animales control como de los
tratados; es decir, antes durante y despus de la administracin de los frmacos. Si el manejo no es
el indicado, este solo hecho puede condicionar respuestas anmalas o alteradas de los frmacos.
Habitualmente, los animales para experimentacin se obtienen de un bioterio, sitio en donde se
reproducen, cuidan y domestican; sin embargo se deben manipular con calma y precaucin para
evitar que ataquen por temor o desconfianza. Al manipular animales se debe tener en cuenta que la
conducta social en cautiverio es distinta a la conducta del estado libre, debido a la influencia
directa del medio ambiente. Los animales de laboratorio confinados en jaulas, estn imposibilitados
para procurarse agua y alimento, de vivir en el medio ambiente que ms le beneficia. Ello suele
inhibir una de las conductas de supervivencia ms caractersticas de todas las especies biolgicas
libres, la agresividad; que tambin disminuye por el contacto cotidiano de las personas que los
cuidan y alimentan. A pesar de ello, ninguna de las indicaciones especficas que se describen para
cada especie es innecesaria.
Por otro lado, cuando se efecta un experimento con varios animales es necesaria su identificacin.
Para los experimentos cuya duracin es slo de varias horas, el procedimiento ms sencillo es una
mancha de tinta en diversas zonas del cuerpo. En los experimentos crnicos es preferible el sistema
de perforacin o corte en las orejas.

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Uso de cepas genticas y animales transgnicos.


A partir de cruces selectivos se pueden obtener cepas puras de animales que expresen
anormalidades muy parecidas a una enfermedad humana; son muy tiles para caracterizar los
efectos de frmacos que pueden ser clnicamente relevantes. Los modelos genticos de este tipo
incluyen ratas con hipertensin espontnea, ratones genticamente obesos, perros y ratones
propensos a la epilepsia, y ratas con secrecin deficiente

de vasopresina, entre otros muchos

ejemplos.
Cada vez se utiliza ms la manipulacin gentica deliberada para generar animales transgnicos con
mutaciones definidas como mtodo para replicar las enfermedades humanas en animales
experimentales, proporcionando as modelos animales de los que se espera una mayor una mayor
prediccin de los efectos teraputicos de los frmacos en el hombre. Esta tecnologa, descrita
inicialmente en 1980, permite inactivar los genes existentes (Knock-outs) o introducir genes nuevos
(Knock-ins) en colonias de cruzamiento de animales. Un ejemplo lo constituyen ratones transgnicos
que sobreexpresan la protena precursora del amiloide, importante en la patogenia de Alzheimer.
Cuando tienen unos meses, estos ratones desarrollan lesiones patolgicas y cambios cognitivos
parecidos a la enfermedad de Alzheimer, y proporcionan un modelo muy til en un campo donde
hasta ahora no exista ninguno con el que probar posibles tratamientos nuevos-. Otro ejemplo son
ratones los que se ha desactivado el gen para el subtipo de receptor de adenosina concreto, con
distintas anomalas conductuales y cardiovasculares como aumento de la agresividad, reduccin de
las respuesta ante estmulos nocivos y aumento de la presin arterial. Estos hallazgos sirven para
concretar el papel fisiolgico de este receptor, cuya funcin hasta ahora se desconoca, y para
indicar nuevas vas para desarrollar agonistas y antagonistas de estos receptores para uso
teraputico (p.ej., para reducir la conducta agresiva o para tratar la hipertensin). La produccin
de nuevos animales transgnicos es una empresa importante que est mejorando con rapidez e,
indudablemente, en farmacologa se generalizar el uso el uso de estos modelos. Pero tienen varias
limitaciones. Una de ellas es que la interrupcin gentica puede provocar la muerte de los animales
durante la gestacin o cuando son recin nacidos. La segunda limitacin es que la ausencia o la
sobreexpresin de un gen concreto pueden compensarse mediante cambios adaptativos y complicar
la interpretacin de los cambios fenotpicos observados en los animales transgnicos. Para superar
estos problemas se estn desarrollando mtodos para conseguir mutagnesis condicionales, a partir
de las cuales los genes introducidos se manipulen de manera que slo se expresen en clulas
concretas (p.ej., las neuronas) o de manera que puedan activarse por medio de una seal externa
como la administracin de interfern-, que permiten que a partir de entonces el animal se
desarrolle con normalidad. Actualmente, la tecnologa se reduce principalmente al ratn, que se
reproduce con rapidez, pero para muchos fines experimentales es demasiado pequeo. A pesar de
esto, la importancia de esta tcnica aumenta con rapidez.

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Un ejemplo de animales transgnicos, es la rata hipotrictica (rata pelada) observada en la


cartula, la cual presenta caractersticas diferentes en cuanto a los mecanismos de control de la
temperatura corporal en comparacin con las ratas normales.
Algunas diferencias anatmicas y fisiolgicas de los animales de experimentacin (incluido el
hombre).
Entre los animales, incluido el hombre, existen diferencias relacionadas a la especie, que
producirn variaciones en la respuesta farmacolgica y por ende conllevar a fallas en el diseo de
los experimentos: por ejemplo, el ratn no vomita, la rata no tiene vescula biliar, el ciego (el
apndice en el hombre) es mucho ms grande en los ratones, ratas, cobayos (extremadamente
grande)., etc. Tambin diferencias en los sistemas de biotransformacin y excrecin, por ejemplo,
la presencia de una atropinaesterasa plasmtica evita, en la cabra y el conejo, la aparicin de
sntomas txicos debido a la atropina; debe considerarse el carcter de la orina, variable segn la
especie, especialmente su pH que puede influir sobre la eliminacin regulando la ionizacin de las
molculas medicamentosas o sus metabolitos.

1.4.

Contenidos de la tercera semana


Conceptual:
Dianas moleculares de frmacos. Receptores. Interaccin frmaco receptor. Curva
dosis respuesta. Agonismo. Sinergismo. Antagonismo. Antidotismo

Procedimental:
Identificacin de los diversos tipos de receptores, descripcin de sus caractersticas y
explicacin de los mecanismos involucrados en los fenmenos del sinergismo,

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antagonismo y el antidotismo. Explicacin de los efectos observados en los animales


de experimentacin

Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa
activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria
y tolerante adecundose al trabajo en equipo

1.4.1. Preguntas de aplicacin

Explique las bases moleculares de la accin de los frmacos.

Explique el concepto de Receptores. Clasificacin de receptores. Qu entiende por


interaccin frmaco receptor?
Cul es la utilidad de la Curva dosis respuesta?
Defina los siguientes trminos: Agonista, agonista parcial, antagonista, sinergismo,
antagonismo y antdotos.
1.4.2. Anexos

RECEPTORES
Definicin:
Son macromolculas que modifican sus propiedades bioqumicas y/o biofsicas como consecuencia
de su unin a un ligando endgeno o exgeno (drogas de uso farmacolgico). De las mencionadas
modificaciones se genera uno o ms efectos dependiendo de la naturaleza del receptor y sus
ligandos. Est claro que se trata de slo una definicin entre tantas. De hecho, se espera que
concluyendo el tema usted se encuentre en condiciones de dar una definicin tan o ms adecuada
que la que se ha presentado.
Historia del concepto:

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Abarca hoy ms de 100 aos, siendo algunos de sus principales hitos los siguientes:

Fines del siglo XIX: Paul Ehrlich, el gran qumico alemn, seala que ciertos agentes
antiparasitarios poseen una marcada accin, en tanto otros carecen de ella a pesar de
existir mnimas diferencias qumicas entre las molculas involucradas.

Langley: demuestra que el curare (bloqueante neuromuscular) bloquea las contracciones


provocadas por nicotina, pero no las producidas por estimulacin elctrica.

25 aos atrs: se hacen inferencias razonables en cuanto a la estructura, y aun la


existencia, de molculas receptoras a partir de la estructura qumica de las drogas
utilizadas.

En la actualidad: gran cantidad de receptores de diversos tipos, y cada da ms, han sido
purificados y caracterizados.

Consecuencias: hoy el concepto de receptor forma la base de nuestra comprensin de las acciones
y usos clnicos de la gran mayora de las drogas utilizadas en medicina.
Por qu son tan importantes?

Son fundamentales en la determinacin de las relaciones cuantitativas entre dosis y efectos


de una droga.

Son responsables por la selectividad de la accin de una droga.

Median la accin de los antagonistas farmacolgicos.

Entre los mejor caracterizados se encuentran las protenas regulatorias que median la
accin de seales endgenas (v.g. neurotransmisores, hormonas, autacoides)

Otros tipos de receptores:


o

Enzimas (v.g. dihidrofolatoreductasa: receptor para la droga antineoplsica


methotrexate)

Protenas de transporte (v.g. Na +, K+-ATPasa: receptor de membrana para glucsidos


cardiotnicos)

Protenas estructurales (v.g. tubulina: receptor del agente antiinflamatorio


colchicina).

REPRESENTACIN GRFICA DE RECEPTORES


Objetivo: establecer que los receptores ocupan un espacio fsico concreto y real, que poseen una
estructura, y que dicha estructura tiene que ver con su funcionamiento.
Existen diversos modos de representarlos, entre otros el topolgico, el esquemtico, el que los
incluye en una cadena de eventos disparados a partir de su estimulacin, entre otros. La
conveniencia entre una u otra de dichas representaciones depende de cul o cules aspectos se
quieran enfatizar. Veamos cada una de las representaciones mencionadas.

Topolgica: su nfasis est dirigido a mostrar, aunque esquemticamente, cul es la


estructura del receptor en s mismo, identificando sus diferentes dominios y sitios de
accin. Un ejemplo tpico podra ser el receptor "serpentino" (as llamado porque recuerda a
una serpiente plegada en s misma) de epinefrina, con siete dominios transmembrana.

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Receptor de epinefrina: se puede ver su estructura de siete dominios transmembrana (numerados


del I al VII), y los segmentos extra e intracelulares del receptor. AG= agonista; OH= hidroxilos; N=
extremo amino terminal (extracelular); C= extremo carboxiterminal (intracelular); Protena G=
seala al sitio de interaccin con el receptor.
Esquema de la transduccin de seales a partir del receptor: seala, simplemente, el o los
caminos (muchas veces hipotticos o en plena revisin a medida que se obtiene mayor evidencia
experimental) que sigue la transduccin de seales a partir de la estimulacin de un receptor dado.
En nuestro ejemplo mostramos la estimulacin de un receptor acoplado a protena G que estimula
posteriormente el sistema de la adenilciclasa.

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Definicin de abreviaturas: A= agonista; Rec= receptor de membrana; Gs= protena Gs de tipo


estimulatorio; AC= sistema de la adenilciclasa; ATP= adenosintrifosfato; cAMP= AMP cclico; PDE=
fosfodiesterasa (importante a la hora de metabolizar cAMP a 5'-AMP; R2C2= dominio regulatorio y
cataltico, respectivamente, de una proteinkinasa A, que por accin de cAMP deja en libertad al
dominio cataltico 2C*, que a travs de la energa provista por ATP acta sobre un sustrato (una
protena) que pasa de no estar fosforilada (S) a estar fosforilada (S-P) en serina y treonina, y as
ejercer su accin o respuesta (R). La reaccin, como puede verse, es reversible, pudiendo liberar en
su curso fsforo inorgnico (Pi) por accin de fosfatasas (P'ase).

Esquema de los sitios de accin presentes en un receptor: tiene por objetivo sealar cul
o cules son los dominios que se reconocen en la estructura de un receptor, pero de un
modo claramente esquemtico, tendiendo a enfatizar la funcin y no su estructura
topolgica. Como ejemplo vemos el receptor GABA, muy abundante en el SNC.

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Se observa los siguientes dominios del receptor GABA y sus sitios regulatorios. Las siglas representan
lo siguiente: Cl-= canal de cloro (aumentada por la activacin del receptor GABA, y al ingresar ms
cloro se refuerza la hiperpolarizacin de la clula -tpico receptor inhibitorio); BDZ=
benzodiacepinas (grupo muy conspicuo de drogas con propiedades ansiolticas, hipnoticas,
miorrelajantes y anticonvulsivantes). Tpicamente su unin a ligandos exgenos (tambin se han
propuesto ligandos endgenos) aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloro producida por
estimulacin GABA; BARB= barbitricos (v.g. fenobarbital, tiopental sdico, pentobarbital).
Prolongan la duracin de la apertura del canal de cloro producida por estimulacin GABA;
PICRO=picrotoxina. Disminuye el ingreso de cloro a la clula, cumpliendo el efecto contrario a la
estimulacin GABA.
RECEPTORES Y FARMACODINAMIA

A) Determinan relaciones cuantitativas:


Una de las primeras cosas a tener en cuenta en relacin al tema del que nos ocupamos, es que los
receptores (y por lo tanto los conceptos asociados a dicho trmino) determinan en gran medida las
relaciones cuantitativas que ejercen las drogas. Esto queda ilustrado en el siguiente grfico,
denominado del tipo curva dosis-respuesta:

Como se puede apreciar en la curva de la izquierda, se ha graficado en las abscisas la concentracin


creciente de una droga, de izquierda a derecha, en tanto las ordenadas sealan el efecto, tambin
creciente de dicha droga hipottica. A medida que se incrementa la dosis (C), tambin se va

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incrementando proporcionalmente la respuesta (E), hasta que se llega a una meseta en donde a
pesar de que se incremente la dosis la respuesta no aumentar. El punto en el cual se alcanza el
mximo de la respuesta para la droga en cuestin se denomina E mximo (E max). Por otra parte, la C
en la que se alcanza la mitad del Emax se denomina EC50. Sin embargo, lo dicho no nos dice nada
acerca de receptores. Sin embargo veamos la curva de la derecha, que repetimos abajo para mayor
comodidad:

La curva es, sin ninguna duda, muy similar a la que acabamos de mencionar, y sin embargo est
haciendo referencia a otro tema: la ordenada representa esta vez la cantidad de receptores (B) que
estn ocupados a cada concentracin dada (C) de una droga determinada. Nuevamente podemos
decir que existe algo llamado B mximo (B max), que representa la C en la que la totalidad de los
receptores presentes capaces de generar una respuesta estn ocupados por su ligando, en tanto el
KD representa la C en la cual la mitad de los receptores estn ocupados. La forma de una y otra
curva nos hacen prestar atencin, fundamentalmente, al hecho que a travs de su parecido
podemos comenzar a sospechar la existencia de una ntima relacin entre la concentracin de una
droga, los receptores que posee el organismo para esa droga, y el efecto que se obtendr de la
utilizacin de la misma, cosa que ampliaremos luego.

B) Determinan conceptos de afinidad y eficacia:

C) Permiten caracterizar los conceptos de agonismo y antagonismo:

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1.5.

Contenidos de la cuarta semana


Conceptual:
Biotransformacin de frmacos. Reacciones metablicas de fase I y de fase II. Induccin
e inhibicin enzimtica
Procedimental:
Elaboracin de un resumen de las principales reacciones de biotransformacin

de

frmacos e ilustrar con ejemplos en cada caso. Preparacin y demostracin del


fenmeno de induccin enzimtica de frmacos en animales de experimentacin
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo
1.5.1. Preguntas de aplicacin
Indique 3 frmacos que tengan efecto inductor enzimtico, que frmacos pueden
sufrir el efecto de la induccin y su importancia clnica
Indique 3 frmacos que tengan efecto inhibidor enzimtico, que frmacos pueden
sufrir el efecto de la inhibicin y su importancia clnica.
Diferencias entre tolerancia y dependencia.
Se puede considerar los fenmenos de induccin e inhibicin enzimtica como una
interaccin? De qu tipo? Por qu?

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Se pueden dar casos de toxicidad de un frmaco a dosis tericamente correctas, si


administramos simultneamente un frmaco inhibidor enzimtico? Por qu?.
Indique al menos un ejemplo.
Explique detalladamente la influencia de la motilidad gastrointestinal, el flujo
sanguneo esplcnico, formulacin y tamao de partculas, factores fisicoqumicos,
sobre la absorcin de los frmacos a nivel gastrointestinal.
Cmo acta la metoclopramida.
Qu frmacos pueden acelerar el vaciado gstrico?
Qu frmacos pueden retrasar el vaciado gstrico?
Mencione y explique factores fisiolgicos y patolgicos que influencian la velocidad
de vaciamiento gstrico.
Qu es la clorpromacina y que uso teraputico tiene?
1.5.2. Anexos
Biotransformacin de frmacos

Reacciones de Fase I y de Fase II

Modificaciones en la biotransformacin de los frmacos

Reacciones de Fase I y de Fase II.

Fase I: de funcionalizacin o fase no sinttica

Fase II: de conjugacin o fase sinttica

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Modificaciones en la biotransformacin de los frmacos

BIOTRANSFORMACIN DE FRMACOS
Los frmacos tan pronto ingresan al organismo, el organismo trata de destruirlos, con el fin de
liberarse de una sustancia que no es propia de l, y con este fin el organismo un sistema de
enzimas.
Estas enzimas transforman la estructura qumica del frmaco para que este, generalmente
liposoluble, se transforme en una sustancia hidrosoluble y as pueda ser excretada por el rin.
Biotransformacin: transformacin de frmacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles que
puedan ser excretados.

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Los frmacos que son hidrosolubles al llegar al rin, llegan al tbulo renal y sufren un proceso de
reabsorcin ya que estos son libres de traspasar por las membranas; de esta manera vuelven a la
circulacin.
Frmaco Liposoluble
Rin (Filtracin y reabsorcin)
Hgado (conversin enzimtica)
Por esto es que el organismo pone en juego unos sistemas de enzimas para transformarlos en
hidrosolubles.
Los frmacos al transformarse en metabolitos hidrosolubles muchas veces se inactivan, y es por esto
que la biotransformacin es un proceso que lleva a la inactivacin de frmacos.
Estas enzimas que transforman frmacos se encuentran principalmente en el hgado, pero tambin
hay una gran cantidad a nivel del tracto gastrointestinal (tanto en la pared como en las bacterias).
Entonces, un frmaco al ser administrado va oral puede sufrir una biotransformacin a nivel
gastrointestinal, o va porta llegar al hgado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja
biodisponibilidad.
Existen tambin enzimas que biotransforman frmacos a nivel del pulmn, rin, piel, cerebro,
corazn y placenta; siendo el sitio ms importante el hgado seguido del tracto gastrointestinal.
El proceso de biotransformacin consta de muchas reacciones qumicas, las que podemos agrupar
en:
1.- Fase 1 o no sinttica: esta es la primera etapa de transformacin. En esta fase estn presente a
su vez los procesos de:
1.1.-Oxidacin
1.2.-Hidrlisis
1.3.-Reduccin
2.-Fase 2 o sinttica: representadas fundamentalmente por reacciones de conjugacin.
Generalmente en la fase1 el frmaco se hace ms hidrosoluble pero no siempre excretable y no
siempre el frmaco se inactiva. En esta fase son introducidos al frmaco grupos hidroxilos,
carboxilos y aminos, lo que le dar ms polaridad pero no necesariamente lo har ms excretable.
Por esto muchos frmacos pasan despus por la fase 2 o sinttica en la que los metabolitos que
tengan grupos hidroxilos, carboxilos y aminos sufrirn un proceso de conjugacin que es realizado
por las transferasas, que consiste en la unin del frmaco con una sustancia endgena de tal forma
que se producir un metabolito de mayor peso molecular, hidrosoluble y generalmente inactivo.
A continuacin se ver cada uno de estos procesos con ms detalle:
1.1.- Oxidacin: el principal sistema de enzimas que oxidan frmacos se encuentra ubicado en la
membrana lipoflica del R.E.L de la clula, tambin conocido como sistema microsomal. La principal

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funcin de este sistema es oxidar frmacos, aunque tambin en algunos casos es capaz de reducir y
conjugar.
Durante este proceso el frmaco no siempre se inactiva y puede suceder que el frmaco se
transforme en otro metabolito que tambin es activo, ej: Diazepam.
Diazepam a Nordiazepam a Oxazepam
Puede ocurrir que el frmaco venga en la forma inactiva y despus de un proceso de oxidacin se
forme un metabolito activo, ej: L-dopa.
Levodopa a Dopamina.
Tambin existe la posibilidad que despus de la oxidacin se forme un metabolito de distinta
actividad al inicial, ej: Meperidina (anestsico central).
Meperidina a Normeperidina
Tambin puede ocurrir que en el proceso de oxidacin se formen metabolitos txicos como los
epxidos. Ejemplo de esto es el Paracetamol que en altas dosis producen epxidos que llevan a una
necrosis heptica.
En el sistema microsomal encontramos al citocromo P450, citocromo P450 reductasa y NADPH
(agente reductor). Adems en todo este proceso hay consumo de oxgeno.
FH2 + NADPH +O2 FOH + NADP+ H2O
(F=Frmaco)
Este sistema es inespecfico para frmacos liposolubles, los que podrn atravesar libremente la
membrana del R.E.L.
Otra caracterstica es que cuando se administra determinados frmacos (uso en forma crnica) que
tienen gran afinidad por el R.E.L, se produce una induccin del sistema donde existe una
proliferacin del R.E.L; hay un aumento del citocromo P450 y del citocromo P450 reductasa.
Ejemplo tpico de esto es el Fenobarbital. El uso crnico de este frmaco por unos 10 a 15 das ya es
capaz de inducir el sistema microsomal. Esto va a llevar a que el Fenobarbital se metabolice
rpidamente.
Otra caracterstica es que por el gran traspaso de electrones algunos frmacos en altas dosis, que
son policclicos, pueden formar metabolitos txicos como los epxidos o radicales libres, que
producen necrosis del tejido, ej.: Paracetamol.
Habamos dicho que este sistema es inespecfico ya que puede oxidar frmacos de distinta
estructura qumica como alifticos, aromticos, sustancias endgenas como esteroides,
prostaglandinas y cidos grasos. Esto se debe a que en el humano existen unas 12 familias de
citocromo P450, dentro de estas hay algunas que tienen mayor importancia en la oxidacin de
frmacos como son el citocromo P3A, P2D6 y P2C. Algunos frmacos slo utilizan un citocromo, y
hay otros que utilizan dos o ms.
Ejemplos de oxidaciones:

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Hidroxilaciones aromticas (Paracetamol, Amitona).


Hidroxilaciones alifticas (Barbitricos, Digoxina).
Desaminaciones (Anfetaminas, Diazepam).
Desalquilaciones (Morfina, Codena).
Desulfuraciones (Tiopental).
No slo existen sistemas de oxidacin a nivel microsomal, sino que tambin los hay en la
mitocondria, pero estas son ms especficas:
Monoaminoxidasa que oxida a la noradrenalina.
Aldehidodeshidrogenasa que oxida aldehidos.
Tambin hay oxidaciones especficas en el citosol :
Alcoholdeshidrogenasa que oxida alcoholes.
Xantinoxidasa que oxida xantina.
Estos sistemas de oxidacin especfica no son inducibles como el sistema microsomal.
1.2.- Hidrlisis: es realizada por enzimas que encontramos a nivel del hgado, plasma y tubo
digestivo:
Esterasas: que hidrolizan enlaces ster como es el caso de la acetilcolina.
Amidasas: que hidrolizan enlaces amidas como en el caso de la lidocana.
Peptidasas: que hidrolizan enlaces peptdicos como en el caso de la insulina.
Glucosidasas: no se ejemplifica.
Debido a que estas enzimas se encuentran en una gran cantidad en el tubo digestivo es que estos
frmacos no pueden ser administrados por va oral, porque son hidrolizados rpidamente por todas
estas enzimas.
1.3.- Reduccin: generalmente se realiza a nivel microsomal. Es una reaccin qumica que ocurre
en muy pocos frmacos, uno de ellos es el Cloramfenicol el que tiene un grupo NO2 que por este
proceso se transforma en un grupo amino el que le da la caracterstica hidrosoluble al frmaco.
2.- Conjugacin (fase 2): cuando los frmacos tienen en su estructura grupos hidroxilos, carboxilos
o aminos pueden unirse a sustancias endgenas que son :
cido glucurnico: es un derivado de la glucosa. Este cido se une a un metabolito por medio de la
glucuroniltransferasa. Este es uno de los principales procesos de conjugacin de frmacos, ej.:
Morfina, Oxazepam.

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Acetilos: vienen de la acetil Co-A. Estos acetilos se conjugan por la accin de la acetiltransferasa
con frmacos como la Isoniazida y Sulfamidas.
Radicales sulfatos: que vienen de la cistena. La enzima responsable es la sulfotransferasa, ej.:
Cloramfenicol.
Glutatin: a travs de la glutationtransferasa.
Metilos: por accin de la metiltransferasa, ej.: Dopamina, Anfetaminas.
Una caracterstica de todos estos procesos es que el metabolito aumenta su peso molecular y se
dificulta su paso a travs de las membranas; adems, los conjugados son siempre hidrosolubles,
inactivos y fcilmente excretables.
Ejemplo de biotransformacin:
Oxidacin Conjugacin
Aspirina cido Saliclico Glucurnido
Cuando se usa un frmaco, en el organismo vamos a encontrar varios metabolitos que se han
formado de manera simultnea o de forma sucesiva.
La biotransformacin sigue una cintica de 1 orden, es decir, la velocidad con que se biotransforma
un frmaco va a depender de la cantidad de frmaco que se encuentre en la sangre, o sea, a mayor
concentracin de frmaco en la sangre, mayor ser la velocidad con que se biotransforma.
La gran parte de los frmacos a dosis teraputicas no saturan el sistema de enzimas excepto:
alcohol, Fenitoina, Aspirina en altas dosis y otros.
Factores que modifican el sistema de enzimas:
1.- Edad: los recin nacidos tienen slo un 30% de la capacidad de biotransformar frmacos y
carecen de la capacidad de conjugar con el cido glucurnico. En el anciano la biotransformacin es
lenta tambin, pero en este caso se debe a que disminuye el flujo sanguneo hacia el hgado.
2.- Nutricin: los individuos que comen ms carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor
capacidad de metabolizar frmacos. Cuando se come carne asada con carbn se produce un agente
inductor de protenas, el que llevar a una metabolizacin ms rpida de los frmacos.
3.- Gentica: hay individuos que por gentica presentan un polimorfismo en determinada enzima.
Ej.: existen individuos que por polimorfismo tienen una baja actividad en la acetiltransferasa que
conjuga frmacos como la Isoniazida, la que en estos casos puede llegar a niveles txicos.
4.- Enfermedades hepticas: cualquier alteracin de este rgano va a alterar el metabolismo de los
frmacos.
5.- Inhibidores e inductores:
Inductores:
- Fenobarbital - Rifampicina
- Fenitoina - Progesterona

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Fenilbutazona - Alcohol
Glutetimida - Tabaco
Carbamazapina - Sol. orgnicos
Griseofulvina

Inhibidores :
- Alcohol (en forma aguda)
- Cimetidina
- Eritromicina
- Beta-bloqueadores

- Disulfiram
- Cloramfenicol
Siendo el hgado uno de los principales rganos que elimina frmacos por biotransformacin, juega
un papel fundamental en la depuracin de los frmacos en el organismo y, por lo tanto, en el
clearence.
Clearence, aclaramiento o depuracin es el volumen de plasma que es depurado del frmaco por
unidad de tiempo.
Cltotal = Clheptico + Clrenal + Clotros rganos.
Eliminacin = Biotransformacin + excrecin.
El clearence nos est diciendo la capacidad que tiene el organismo de eliminar el frmaco, dentro
de la cual el hgado tiene un papel muy importante.
De qu depende esta eficiencia del hgado para eliminar el frmaco:
1.- De la cantidad de frmaco que llega al hgado por unidad de tiempo, y esto depende tanto del
flujo sanguneo como de la concentracin del frmaco en la sangre.
2.- La concentracin del frmaco libre (no unido a protenas del plasma). Este frmaco es capaz de
alcanzar las membranas.
3.- La actividad total del sistema enzimtico implicado en la biotransformacin, es decir, el sistema
enzimtico que rene todos los procesos que hemos visto.
Solamente el frmaco libre puede llegar a la enzima.
Si tenemos que la cantidad de frmaco que sale del hgado es prcticamente 0, se dice que tiene un
coeficiente de extraccin muy alto. Este frmaco tendr entonces un clearence heptico alto
debido principalmente a que esta capacidad enzimtica es muy activa. Si el hgado tiene una gran
capacidad para metabolizar este frmaco, la fraccin unida a protenas no es la limitante porque
rpidamente la fraccin libre va a ser biotransformada, y se va a desplazar la fraccin unida a
protenas a la libre.
La unin del frmaco a la protena va a ser limitante cuando el coeficiente de extraccin para dicho
frmaco sea bajo. Se habla de que la afinidad del frmaco por el sistema enzimtico es baja,
entonces en este caso va a influir enormemente la fraccin unida a protenas del plasma porque en
existir la capacidad de extraerlo rpidamente.

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Coeficiente de extraccin
BAJO
Alprazolam
Carbamacepina
Diazepam
Digitoxina
Fenobarbital

INTERMEDIO
Aspirina
Captopril
Cimetidina
Cloramfenicol
Dexametasona

ALTO
Lidocana
Morfina
Propanolol
Verapamil
Imipramina

Los frmacos de coeficiente de extraccin alto, si son administrados va oral van a tener una baja
biodisponibilidad, ya que con prcticamente una pasada por el hgado son biotransformados
completamente.

II. SEGUNDA UNIDAD:


Farmacologa molecular y desarrollo de nuevos frmacos
II.1.

Competencias a desarrollar

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Identifica y describe las principales caractersticas de las dianas moleculares,


correlacionndolas con su respectivo sistema de transduccin de seales y con los
frmacos que interactan a este nivel; para explicar con precisin y seguridad los
mecanismos mediante los cuales los frmacos producen sus efectos en los seres vivos.
II.

Conoce la metodologa utilizada para el desarrollo de nuevos frmacos para explicarla


con seguridad y aplicarla con precisin mediante el desarrollo de ejemplos prcticos.

2.2. Contenidos de la quinta semana.


Conceptual:
Transduccin de seales. Segundos mensajeros
Procedimental:
Seminario 1: Sistemas de transduccin de seales.
Mediante un trabajo en equipo, desarrollar y presentar los aspectos fundamentales de
los sistemas de transduccin de seales.

Esquematizar los principales sistemas de

transduccin de seales e ilustrar ejemplos en cada caso.


Seminario 2: Farmacologa de los canales inicos. Identificar y caracterizar los diversos
tipos de canales inicos y los frmacos que interactan con cada tipo de canal.
Desarrollar y presentar en forma grupal los principales aspectos de la farmacologa de
los canales inicos ilustrndolos con ejemplos prcticos
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo.
2.2.1. Preguntas de aplicacin
A qu se denominan sistemas de transduccin de seales?
Cules son los tipos de recetores segn su mecanismo de transduccin?
Cmo funcionan los receptores acoplados a Protena G?
Qu rol desempean los segundos mensajeros: AMPc, DAG, IP3, Ca2+.?
Cite ejemplos de frmacos que actan en cada uno de los tipos de receptores acoplados
a protena G y su utilizacin clnica.
Cmo se clasifican los canales inicos? Cul es su importancia y cules son sus
propiedades farmacolgicas?
Cules son las caractersticas generales de los canales inicos activados por voltaje.
Cul es la estructura bsica de los canales de sodio, calcio y potasio.
Cite mecanismos de accin y aplicacin teraputica de frmacos prototipo que actan
a nivel de los canales inicos dependientes de voltaje.

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Cules son las caractersticas generales de los canales inicos activados por ligando.
Esquematice la estructura la bsica del receptor nicotnico, receptor de GABA A, y
receptor de glutamatoNMDA.
Cite mecanismos de accin y aplicacin teraputica de frmacos prototipo que actan
en los canales inicos activados por ligando.
2.2.2. Anexos

PROTEINAS G
Existen mltiples formas de las protenas G en el sistema nervioso, cada protena G es un
heterodmero compuesto de subunidades alfa, beta y gamma simples. La actividad funcional de las

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protenas G implica su disociacin y reasociacin en respuesta a seales extracelulares. Las


protenas G unen directamente algunos receptores neurotransmisores con canales inicos y regulan
niveles intracelulares de segundos mensajeros.
A finales de los 50 cuando Sutherland y sus colegas demostraron que la adrenalina induce
glucogenolisis en el hgado estimulando la sntesis de un segundo mensajero, adenosn 3, 5monofosfato cclico (AMP o AMPc). Desde aquella poca, el AMPc y otras pequeas molculas (ej.
GMPc, NO y los metabolitos y fosfatidilinositol y del cido araquidnico). Estos mensajeros median
muchas de las acciones de hormonas y neurotransmisores sobre diversos aspectos del
funcionamiento neuronal. En la actualidad la atencin se ha centrado tambin en una clase de
protenas unidas al nucletido guanina, llamadas "protenas G" como los factores que tpicamente se
acoplan a los receptores de membrana para la generacin de segundos mensajeros intracelulares.
Con la excepcin de la transmisin sinptica mediada va receptores que forma canales inicos, la
familia de protenas G parece estar implicada en todas las seales de transmembrana en el sistema
nervioso. Las protenas G, identificadas y caracterizadas por Rodbell, Gilman y otros, son llamadas
as a causa de la capacidad para unir los nucletidos de guanina, guanosina trifosfato (GTP) y
difosfato guanosina (GDP), tambin poseen una actividad GTPasa intrnseca. Muchos tipos de
protenas efectoras estn influidas por las protenas G; estas incluyen en canales inicos, adenil
ciclasa, fosfolipasa C (que cataliza la hidrlisis de fosfatidilinositol), fosfolipasa A 2 (que catalizas la
hidrlisis del cido araquidnico), y fosfodiesterasa (PDE) (en segmentos exteriores de bastoncillos).
Fueron
identificadas tres formas de
protena
G en estudios tempranos.
G t,
denominada \\\"transducina\\\", fue identificada como la protena G que se une a la rodopsina para
la regulacin del funcionamiento de clulas fotorreceptoras, y G s y Gi fueron identificados como las
protenas G que se unen a los receptores de membrana para la estimulacin e inhibicin,
respectivamente, de la adenil ciclasa, la enzima que cataliza la sntesis de AMPc.
Adems de Gt, Gs y Gi, los otros tipos principales de protena G en el cerebro son designados G o, Golf,
Ggust, Gz, Gq y G11-16.
Los diferentes tipos de protenas G contienen distintas subunidades alfa, que son responsables por
su actividad funcional especfica. Los tipos de subunidades alfa de protenas G que se saben que
existen estn listados en siguiente tabla.

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Tabla 2: alfa-subunidades de protena G heterotrimricas en el cerebro. (Tomado de Basic Neurochemistry, Siegel, G


(Ed))

La actividad funcional de las protenas G implica su disociacin y reasociacin en respuesta a


seales extracelulares. En estado de reposo, las protenas G funcionan como heterodmeros que
estn unidos a GDP y no estn asociados con receptores extracelulares o con protenas efectoras
intracelulares. Cuando un ligando se une a (y activa) un receptor, da lugar a un cambio
conformacional en el receptor, lo que provoca que se asocie a la subunidad alfa de la protena G al
receptor, esto altera la conformacin de la subunidad alfa y conduce (1) al desplazamiento del GDP
por el GTP unido a la subunidad alfa, (2) a la separacin de las subunidades beta gamma desde la
protena G, y (3) a la liberacin de la unin receptor-protena G. Este proceso genera una subunidad
a unida a GTP, que es biolgicamente activa y que puede regular la actividad funcional de las
protenas efectoras dentro de la clula. El sistema vuelve a su estado de reposo cuando el ligando
es liberado desde el receptor y la actividad de la GTPasa que hidroliza al GTP que estaba unido a la
subunidad alfa en GDP. La accin posterior conduce a la reasociacin de las subunidades alfa libres
con las subunidades beta y gamma compuestas para restaurar el heterodmero original, que es la
protena G. Se ha dicho que las protenas G provocan la fosforilacin por medio de protenas
quinasas dependientes de AMPc y calcio-dependientes y por medio de protenas quinasas tirosina.
Las protenas G asocian algunos receptores de neurotransmisores directamente a los canales inicos.
En la mayora de los casos, la subunidad alfa liberada desde la interaccin receptor-protena G
directamente abre o cierra un canal inico especfico. Uno de los ejemplos mejor establecidos de
este tipo de mecanismos en el cerebro es la asociacin de receptores opiceos, a 2-adrenrgicos, D2
dopaminrgicos, muscarnicos colinrgicos, serotoninrgicos 5-HT 1A y GABAB. Algunos de estos

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mismos receptores de neurotransmisores se han demostrado que se asocian de la misma manera a


canales Ca2+ dependientes del voltaje va los mismos tipos de protenas G, aunque los canales son
inhibidos por esta interaccin.
Las protenas G controlan los niveles de AMPc intracelular mediando la capacidad de los
neurotransmisores para activar o inhibir la adenil ciclasa (siguiente tabla).

Tabla 3: Ejemplos de la regulacin de neurotransmisores por medio de la adenil ciclasa. (Tomado


de Basic Neurochemistry, Siegel, G (Ed))
El mecanismo por medio del cual los neurotransmisores estimulan la adenil ciclasa est bien
establecido. La activacin de estos receptores de neurotransmisores que se asocian a Gs resulta en
la generacin de subunidades Galfa s que se unen a y activan directamente la adenil ciclasa.
La familia transducin de protenas G media la transduccin de la seal en el sistema visual
regulando las formas especficas de PDE, una enzima que cataliza el metabolismo de los nucletidos
cclicos. Gat activa a PDE va la unin directa al enzima.
La capacidad de los receptores de neurotransmisores para estimular la va de segundo mensajero
fosfatidilinositol est mediada por la activacin de la fosfolipasa C, que cataliza la hidrlisis del
fosfatidilinositol en los segundos mensajeros inositol trifosfato y diaciglicerol. Ahora parece que la
activacin inducida por los neurotransmisores de la fosfolipasa C est mediada va protenas G. En la
mayora de los casos, G q est implicada, y se piensa que G aq se une a y directamente activa ciertas
formas de fosfolipasa C. El mecanismo por el que las protenas G median la regulacin
neurotransmisora del metabolismo del cido araquidnico, va la activacin o inhibicin de la
fosfolipasa A2, est menos comprendida, pero puede tambin implicar a los subtipos G i y Go.

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Un rasgo que unifica a las diferentes clases de protenas G es que la unin a GTP incrementa la
afinidad de las protenas por algunas molculas objetivos, mientras que la unin de GDP reduce esta
afinidad.
Una clase principal de protena G, denominada "protenas G pequeas", es la familia ras, que fueron
inicialmente identificadas como los productos de oncogenes de virus de sarcoma de rata. Homlogos
celulares normales de oncogenes son a menudo referidos como proto-oncogenes.
PATOLOGAS RELACIONADAS CON LA PROTENA G
Se ha demostrado que las protenas G estn implicadas en la etiologa de varios estados de
enfermedad. Algunos de los adenomas de la pituitaria estn provocados por mutaciones en G as que
alteran su actividad funcional. Diferentes tipos de mutaciones en G as son responsables de
pseudohipoparatiroidismo, una enfermedad hereditaria rara en la que los tejidos diana son
resistentes a las acciones fisiolgicas de la hormona paratiroide a pesar de la existencia de un
nmero normal de receptores de hormona activos funcionalmente.
Recientemente, la neurofibromatosis tipo 1, un trastorno familiar caracterizado por tumores
benignos mltiples en ciertas clulas gliales, se demostr que era debido a una mutacin en los
genes que codifican la protena de activacin GTPasa, o GAP. La GAP funciona estimulando la
actividad intrnseca a la GTPasa en la familia ras de protenas G Mr pequea. Esto distingue a ras de
las subunidades alfa de las protenas G heterodimricas cuya actividad GTPasa no es dependiente de
una protena activadora. La mutacin en GAP que conduce a la fibromatosis vuelve a GAP incapaz
de activar la actividad GTPasa de ras. Esto significa que la forma de unin de GTP de ras permanece
activa durante periodos anormales de tiempo y conduce, a travs de un mecanismo todava
desconocido, al crecimiento anormal de la clula. La importancia crtica de las protenas G Mr
pequea en el crecimiento y diferenciacin celular es destacada por la consideracin de que varias
formas de estas protenas son proto-oncogenes. Esto significa que las mutaciones en estas protenas
que resultan en alteraciones de las propiedades reguladoras pueden conducir a la oncognesis. Ras
en particular ha sido implicado en varios tipos de cncer en humanos.
Adems de su implicacin en diferentes estados de enfermedad, los niveles de subunidades de
protena G heterodimrica se ha demostrado que se alteran en regiones especficas del sistema
nervioso central en respuesta a la exposicin crnica a muchos tipos de drogas psicoactivas. Esto ha
sido demostrado en drogas antidepresivas, litio (utilizado en el tratamiento de la mana y la
depresin), opiceos, cocana y alcohol. Se ha presentado evidencia para sugerir que las
alteraciones inducidas por las drogas en los niveles de protenas G contribuyen en las acciones
teraputica o adictiva de estas drogas en el cerebro.

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2.3. Contenidos de la sexta semana


Conceptual:
Canales inicos. Clasificacin. Electrofisiologa. Farmacologa de los canales inicos.

Procedimental:
Seminario 3: Investigacin en farmacologa preclnica.
Seminario 4: Investigacin en farmacologa clnica
Analizar y presentar en forma grupal los aspectos principales del desarrollo de
nuevos frmacos e ilustrarlo con ejemplos prcticos.

Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa
activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud
solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.

2.3.1.
Preguntas de aplicacin.
Cmo se clasifican los canales inicos? Cul es su importancia y cules son sus
propiedades farmacolgicas?
Cules son las caractersticas generales de los canales inicos

activados por

voltaje.
Cul es la estructura bsica de los canales de sodio, calcio y potasio.
Qu tipos de estudios se emplean para la investigacin preclnica de nuevos
frmacos?
A qu se denomina estudios in vitro?
A qu se denomina estudios in vivo?
Cmo se demuestra la seguridad a nivel preclnico?
De cuantas fases consta el estudio clnico de nuevos frmacos?
Cmo se demuestra la seguridad e los frmacos a nivel clnico?
2.3.2.

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Anexos

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2.4.

Contenidos de la sptima semana


Conceptual:
Mtodos y fases de desarrollo de nuevos frmacos.

Procedimental:
Investigacin pre clnica de productos naturales con actividad anticonstipante y
antidiarreica
Analizar y presentar en forma grupal los aspectos principales del desarrollo de
nuevos frmacos e ilustrarlo con ejemplos prcticos

Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa
activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud
solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo

3.2.3. Preguntas de aplicacin.


Mencione los medicamentos que actualmente se utilizan para obtener efecto
anticonstipante y antidiarreico presentes en el mercado farmacutico nacional, y
explique a que se atribuye su efecto.

Explique brevemente los mecanismos por los cuales se producen efectos


anticonstipantes y antidiarreicos.

Elabore una lista de productos farmacuticos a base de plantas medicinales con


actividad anticonstipante y antidiarreica

3.2.3. Anexos

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III.

Tercera unidad:

Farmacologa bsica y clnica del sistema nervioso autnomo


III.1.

Competencias a desarrollar

Conoce los aspectos anatmicos y fisiolgicos del sistema nervioso autnomo, identifica y
clasifica los frmacos que actan en dicho sistema y describe sus propiedades
farmacocinticas y mecanismos de accin de los frmacos. Utiliza dichos conocimientos
con precisin y seguridad para interpretar los efectos de dichos frmacos y toma
conciencia de su importancia y principales aplicaciones teraputicas.
Conoce el perfil de efectividad y seguridad de los frmacos estudiados estableciendo
parmetros para el seguimiento farmacoteraputico.
III.2.

Contenidos de la novena semana

Conceptual:
Sistema

nervioso

autnomo

(SNA).

Neurotransmisin.

Sistema

simptico

parasimptico. Caractersticas.
Procedimental:
Seminario 5: Aspectos anatmicos y fisiolgicos del SNA.

Exposicin de las

caractersticas anatmicas y fisiolgicas del SNA. Elaboracin de un mapa conceptual


de la neurotransmisin en el SNA.
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo.
III.2.1.

Preguntas de aplicacin.

Indique las propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas de los frmacos que


son agonistas y antagonistas adrenrgicos y colinrgicos.

III.2.2.

Anexos

III.3. Contenidos de la dcima semana

Conceptuales:
Farmacologa

del

sistema

nervioso

simptico

simpaticomimticos y antagonistas adrenrgicos

Procedimental:

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adrenrgico.

Frmacos

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Esquematizar los mecanismos de accin de los frmacos agonistas y antagonistas


adrenrgicos y correlacionar con sus efectos farmacolgicos.

Demostracin de

Sinergismo tropicamida adrenalina. Antagonismo pilocarpina - atropina en animales de


experimentacin.

Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente
en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo.
III.3.1. Preguntas de aplicacin

Qu frmacos pueden modificar la neurotransmisin adrenrgica?

Qu efectos farmacolgicos tiene la adrenalina?

Por qu la adrenalina tiene aplicacin teraputica solo en emergencia?

Cmo se clasifican los frmacos adrenrgicos?

III.3.2. Anexos

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III.4.

Contenidos de la dcima primera semana

Conceptuales:
Farmacologa

del

sistema

nervioso

parasimptico

colinrgico.

Frmacos

parasimpaticomimticos y antagonistas colinrgicos


Procedimental:
Simulacin y anlisis de efectos por administracin de adrenrgicos y antiadrenrgicos,
colinrgicos y anticolinrgicos, sobre sistema cardiovascular, intestinal y bronquial.
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en
las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo
III.4.1. Preguntas de aplicacin

Qu frmacos pueden modificar la neurotransmisin colinrgica?

Qu efectos farmacolgicos tiene la acetilcolina?

Por qu la acetilcolina no tiene aplicacin teraputica?

Cmo se clasifican los frmacos colinrgicos?

3.4.2. Anexos

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III.5.

Contenidos de la dcima segunda semana

Conceptuales:
Farmacologa clnica del sistema nervioso autnomo. Principales usos teraputicos.
Reacciones adversas.
Procedimental:
Elaboracin de un cuadro sinptico de los principales usos teraputicos y reacciones
adversas de los frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo.
Seminario 5: Intoxicacin por organofosforados y carbamatos. Manejo clnico. Mediante un
trabajo en equipo, desarrollar y presentar los aspectos principales de la intoxicacin por
organofosforados y carbamatos. Aplicacin de las medidas bsicas de manejo del paciente
intoxicado por organofosforados y carbamatos.
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en
las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo
III.5.1. Preguntas de aplicacin
Cul es la utilidad teraputica de la adrenalina?
Cul es la utilidad teraputica de la etilefrina?
Cul es la utilidad teraputica del salbutamol?
Cul es la utilidad teraputica de la pilocarpina?
Cul es la utilidad teraputica de la atropina?
Cul es la utilidad teraputica del bromuro de ipatropio?
Cul es la utilidad teraputica del propranolol?
3.4.2. Anexos

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ATROPINA SULFATO R: C
Inyectable 1 mg/mL y 0,5 mg/mL
Indicaciones
(1) Coadyuvante de la anestesia general:
reduce la secrecin gstrica, salival y trqueobronquial; previene la bradicardia refleja, para
sinusal e hipotensin por reflejo vagal, anestsicos y
manipulacin quirrgica. (2) Antiespasmdico. (3)
Envenenamiento
por
inhibidores
de
la
acetilcolinesterasa(rganos
fosforados
y
carbamatos). (4) Coadyuvante de neostigmina o
piridostigmina, para revertir bloqueo neuromuscular
no despolarizante (previene efectos muscarnicos de
estos frmacos, como bradicardia y aumento de
secreciones). (5) Bradicardia: sinusal, bloqueo
aurculo-ventricular y en asistolia.
Dosis
Adultos:
Coadyuvante de la anestesia: 0,2 a 0,6 mg IM, entre
media y una hora antes de la ciruga.
Antdoto de inhibidores de la acetilcolinesterasa: 2 a
4 mg IV inicialmente;
luego, 2 mg repetidos cada 5 a 10 min hasta
completar atropinizacin.
Antiespasmdico: 0,4 a 0,6 mg IM, IV SC c/4 a 6 h.
Antiarrtmico: 0,4 a 1 mg IV c/1 a 2 h, segn
necesidad mximo hasta 2 mg.
Nios:
La dosis en nios generalmente vara entre 0,01 y
0,03 mg/kg.
Antdoto de inhibidores de la acetilcolinesterasa:
0,05 mg/kg/dosis IV;
repetir cada 5 min hasta completar atropinizacin y,
para mantenimiento de este estado, repetir
dosificacin c/1 a 4 h.
Farmacocintica
Buena absorcin por va SC o IM. La inhibicin de la
salivacin ocurre dentro de los 30 min. o 1 h y de 1
2 h luego de la adm IM o VO respectivamente,
persistiendo por 4h. Tiene buena distribucin tisular;
cruza la BHE y placentaria. Tiene una unin a
protena plasmtica del 50 % y un Vd de 1-6L/Kg.
Tiene un t plasmtico de 2-3h y un t de
eliminacin de 12,5h o ms. Es biotransformada en el
hgado a metabolitos y excretada principalmente por
la orina. Aproximadamente el 77-94 % de la dosis por
va IM es excretada por la orina dentro de las 24h.
Del 30-50 % de la dosis es excretada en forma
inalterada y cerca del 33 % como metabolitos.
Precauciones
(1) Embarazo: cruza la barrera placentaria,
puede producir taquicardia fetal. (2) Lactancia: se
distribuye en leche materna; evitar el uso crnico,
puede inhibir secrecin lctea. (3)Pediatra: mayor
riesgo de toxicidad.(4) Geriatra: reducir dosis por

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mayor riesgo a efectos cardiovasculares, del SNC y


anticolinrgicos (retencin urinaria en hombres). (5)
Insuficiencia heptica: disminuye su metabolismo y
aumenta
toxicidad.(6)
Insuficiencia
renal:
disminuye su excrecin y puede incrementar su
toxicidad.
(7)
Hipertiroidismo,
enfermedad
isqumica coronaria, taquicardias, ICC. (8)
Hipertrofia
prosttica. (9) Colitis ulcerativa, esofagitis de
reflujo y hernia hiatal. (10) Fiebre especialmente
en nios: por supresin de la actividad de las
glndulas sudorparas. (11) Glaucoma de ngulo
agudo, miastenia grave.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a atropina. Obstruccin
intestinal, leo paraltico o atona intestinal,
megacolon txico, dolor abdominal en nios.
Reacciones adversas
Frecuentes:
estreimiento,
disminucin
de
sudoracin, sequedad de la boca. Poco frecuente:
taquicardia,
visin
borrosa,
midriasis,
fotosensibilidad.
Raras: reacciones alrgicas, aumento de presin
intraocular, hipotensin ortosttica; dificultad para
orinar, somnolencia, cefalea, prdida de la memoria,
confusin, nusea,
vmito, debilidad y fiebre.
Tratamiento de sobredosis y de efectos adversos
graves
Medidas
generales.
Para
revertir
sntomas
anticolinrgicos se puede administrar neostigmina
0,5 a 1 mg IM 0,5 a 2 mg IV, segn necesidad e
intensidad de los sntomas.
Interacciones
Medicamentos
Anticolinrgicos: efectos aditivos.
Ciclopropano: pueden producirse arritmias
ventriculares
Cisaprida y metoclopramida: los efectos de stos
son antagonizadas por la atropina.
Halotano: disminuye la bradicardia inducida por este
anestsico.
Opiceos: incrementan sus efectos gastrointestinales
como estreimiento.
Alcalinizadores de la orina: disminuye su excrecin
urinaria.
Alteraciones en pruebas de laboratorio
Puede alterar los dosajes de barbitricos en sangre.
Almacenamiento y estabilidad
Almacenar a temperatura ambiente.
Informacin bsica para el paciente
Puede
producir
visin
borrosa,
fotofobia,
somnolencia y mareo, sequedad de la boca.

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IV. Cuarta Unidad:


Farmacologa del sistema nervioso somtico y de la inflamacin
IV.1.

Competencias a desarrollar

Conoce el perfil de toxicidad de los organofosforados y carbamatos, identifica y clasifica los


frmacos bloqueantes neuromusculares, antiinflamatorios y psicofrmacos y describe las
propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de los frmacos. Utiliza dichos
conocimientos con precisin y seguridad para interpretar los efectos de dichos frmacos y
toma conciencia de su importancia y principales aplicaciones teraputicas.
Conoce el perfil de efectividad y seguridad de los frmacos estudiados estableciendo
parmetros para el seguimiento farmacoteraputico.

IV.2.

Contenidos de la dcima tercera semana

Conceptuales:
Neurotransmisin en la placa mioneural. Frmacos bloqueadores neuromusculares
despolarizantes y no despolarizantes.
Procedimental:
Esquematizar los mecanismos de accin de los frmacos bloqueadores neuromusculares y
los correlaciona con su utilidad teraputica.
Demostracin de la accin de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes y no
despolarizantes en animales de experimentacin.

Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en
las actividades desarrolladas en la clase.
Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.
4.2.1. Preguntas de aplicacin
Cmo se clasifican los bloqueantes neuromusculares?
Cmo actan los bloqueantes despolarizantes?
Cmo actan los bloqueantes no desp0larizantes
Los pollos que mueren por efecto de los bloqueantes neuromusculares se pueden
comer? Si no? Fundamente su afirmacin.
Cul de los BN se puede revertir, cmo y con qu frmacos?
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Por qu motivo cuando se va a revertir el BN por agentes no despolarizantes se debe


atropinizar al paciente?
Por qu est contraindicado neostigmina para revertir BN por agentes despolarizantes?
4.2.2. Anexos

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4.3. Contenidos de la decimo cuarta semana


Conceptuales:
Autacoides y mediadores inflamatorios. Farmacologa de la inflamacin
Procedimental:
Esquematizar los mecanismos de accin de los frmacos antiinflamatorios y establecer las
relaciones con su utilidad teraputica. Demostracin de la accin de los frmacos
antiinflamatorios en animales de experimentacin
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en
las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo.
4.3.1. Preguntas de aplicacin

Describa las caractersticas principales de los autacoides.

Explique la farmacologa de la histamina. Tipos de receptores. Agonistas y antagonistas.

Explique el mecanismo de accin de la hidrocortisona, como antiinflamatorio.

Explique el mecanismo de accin del diclofenaco como antiinflamatorio

Describa otros mtodos que existen para determinar la actividad antiinflamatoria.

4.3.2. Anexos.

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4.4. Contenidos de la decima quinta semana


Conceptuales:
Introduccin a la Farmacologa de los Psicofrmacos. Caractersticas principales por grupos
farmacoteraputicos
Procedimental:
Seminario 7: Farmacodependencia. Estimulantes y depresores del Sistema Nervioso
Central.
Seminario 8: Depresores del Sistema Nervioso Central.
Mediante un trabajo en equipo, desarrollar y presentar principales aspectos de la
farmacodependencia a drogas que actan en el sistema nervioso central.
Actitudinal:
Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en
las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante
adecundose al trabajo en equipo
4.4.1. Preguntas de aplicacin
A qu se denomina frmacos psicotrpicos?

Cmo se clasifican los frmacos psicotrpicos?

Cmo actan los estimulantes del SNC?

Cmo actan los depresores del SNC?

4.4.2. Anexos

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Tipos de frmacos hipnosedantes.


Benzodiazepinas: (Diazepan, alprazolam, etc)
El grupo ms importante, utilizado por tratar tanto estados de ansiedad como el insomnio.
Agonistas de los receptores 5-HT1A: (buspirona).
Muestran actividad ansioltica con escasa sedacin.
Barbitricos:
Actualmente se consideran hipnosedantes obsoletos, aunque todava se prescriben.
Antiepilpticos: Fenobarbital;
Anestesia: tiopental
Antagonistas de los receptores betaadrenrgicos: (propranolol). Utilizados fundamentalmente para
reducir las manifestaciones fsicas de la ansiedad (temblor, sudoracin, taquicardia, etc) carecen de
efecto sobre el componente afectivo.
Todava se utilizan otros frmacos para tratar el insomnio: hidrato de cloral, meprobamato (en la
mayora de casos son preferibles las benzodiazepinas). Antihistamnicos-sedantes como la
difenhidramina, en nios con insomnio.
Benzodiazepinas
Actan unindose a un lugar regulador especfico en el receptor GABA A, y aumentan los efectos
inhibidores del GABA. Existen varios subtipos del receptor GABA A en diferentes regiones del cerebro,
que difieren en su sensibilidad a las benzodiazepinas.
Las benzodiazepinas hipnosedantes son agonistas de este lugar regulador. Otras benzodiazepinas
(Ejem. Flumazenil) son antagonistas y previenen las acciones de las BDZ. Se ha reconocido un tipo
de agonistas inversos, que reducen la efectividad del GABA y son ansiognicos; no se usan en la
clnica.
Se cree que existen ligandos endgenos para el lugar de unin a las BDZ. Entre ellos se incluyen
pptidos y molculas esteroideas, pero su funcin fisiolgica todava se desconoce.
Las benzodiazepinas producen:
- Reduccin de la ansiedad y la agresividad.
- Sedacin, que mejora el insomnio.
- Relajacin muscular y prdida de la coordinacin motora.
- Supresin de convulsiones (efectos antiepilpticos).
Las diferencias en el perfil farmacolgico de las diversas BDZ son menores; el clonazepan parece
tener ms accin anticonvulsionante en relacin a sus otros efectos.
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas son activas por va oral y difieren principalmente con respecto a la duracin de
sus accin. Los frmacos de accin corta (Ejem. Lorazepan y temazepan; t , 8 12 h) se
metabolizan en compuestos inactivos y se usan, principalmente como pldoras para dormir. Algunos
frmacos de Accin larga (diazepan, clordiazepoxido) se convierten en un metabolito activo de
accin prolongada (nordazepam).
Algunas se usan por va intravenosa (diazepam en el status epilptico; midazolan en anestesia)
El zolpidem, es un frmaco de accin corta que no es una BDZ, pero que acta de forma similar.

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Las benzodiazepinas son relativamente seguras en sobredosis. Sus inconvenientes principales son la
interaccin con el alcohol, efectos duraderos de resaca y el desarrollo de dependencia.
Agonistas 5-HT1A como frmacos ansiolticos.
La buspirona es un potente (aunque no selectivo) agonista de los receptores 5-HT 1A. Ipsapirona y
gepirona son similares.
Lo efectos ansiolticos tardan das o semanas en aparecer.
Los efectos colaterales son menos problemticos que con las benzodiazepinas; entre ellos destacan
vrtigo, nuseas y cefalea, pero no sedacin ni prdida de coordinacin.

Benzodiazepinas - Efectos adversos


Ms comunes:
Sedacin diurna
Dependencia (con el uso crnico)
Menos comunes (en relacin a la dosis)
Temblor, incoordinacin y ataxia
Ocasionalmente
Visin borrosa
Diplopia
Hipotensin
Confusin mental
Amnesia antergrada
Lenguaje furfullante
Incontinencia urinaria
Constipacin
Se han reportado casos de :
Estimulacin paradjica:
Excitacin, agitacin Psicomotrz (ancianos)
En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva:
Pueden provocar falla respiratoria
Con triazolam se ha reportado:
Sntoma paranoicos, depresin, ideas suicidas
Poco frecuentes
Rash drmico, Discracias sanguneas, trastornos hepticos, debilidad muscular, sequedad de
boca, nauseas y vmitos, irregularidades menstruales, fallas en la ovulacin, etc.

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Sndrome de abstinencia (cese brusco de un tratamiento prolongado con BDZ) caracterizado por:
Ansiedad marcada, pnico, ideacin paranoide, irritabilidad, insomnio, temblor, espasmos
musculares, insomnio, mialgias cefalea, molestias gastrointestinales, trastornos perceptivos,
convulsiones, etc.

Benzodiazepinas
Contraindicaciones y precauciones
Nios y ancianos
Individuos que desempeen trabajos que requieren de un estado de alerta completa
Pacientes con hepatopatas.
Uso concomitante de alcohol u otros depresores del SNC.
Glaucoma, EPOC
Hipoglicemia.
Edema cerebral
Benzodiazepinas
Interacciones medicamentosas
Marcada depresin central por uso concomitante con:
Alcohol (seria)
Antidepresivos tricclicos,
analgsicos opioides,
anticonvulsivantes,
antipsicticos,
antihistamnicos (antigripales)
Su metabolismo oxidativo puede inhibirse por:
Cimetidina, Disulfiram, Isoniacida, Anticonceptivos orales.
Su metabolismo puede incrementarse por:
Rifampicina
Barbitricos

Depresores no selectivos del SNC que producen efectos que van desde la sedacin y reduccin
de la ansiedad, hasta la inconsciencia y muerte por fallo cardiorrespiratorio. Por lo tanto las
sobredosis son peligrosas
Actan aumentando en parte la accin del GABA, pero son menos especficos que las
benzodiazepinas.
Utilizados principalmente en anestesia y el tratamiento de la epilepsia; su uso como agentes
hipnosedantes ya no se recomienda.
Potentes inductores de las enzimas hepticas metabolizadoras de frmacos, sobre todo el
sistema del citocromo P450, causante de las interacciones farmacolgicas. Tambin
desencadenan crisis de forfiria aguda en pacientes susceptibles.
Producen tolerancia y dependencia.
Naturaleza de la esquizofrenia

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Enfermedad psictica caracterizada por delirios, alucinaciones y trastornos del pensamiento


(sntomas positivos), junto con inhibicin social y de las respuestas emocionales (sntomas
negativos).
Los episodios agudos (principalmente sntomas positivos) recidivan con frecuencia y se
desarrolla una esquizofrenia crnica, con sntomas predominantemente negativos.
La incidencia es aproximadamente del 1 % de la poblacin, con un importante, pero no
constante, componente hereditario.
Las evidencias farmacolgicas generalmente son compatibles con la hiptesis de hiperactividad
de la dopamina, pero la mayora de las evidencias neuroqumicas son negativas o equvocas. El
aumento de los receptores de dopamina en el sistema lmbico (especialmente en el hemisferio
izquierdo) es un hallazgo constante.
Existe alguna evidencia para la implicacin de 5-HT, y posiblemente otros mediadores, como
glutamato
Mecanismo de accin de los antipsicoticos
Todos los antipsicticos son antagonistas de los receptores D 2 de dopamina, pero tambin
bloquean otros receptores de monoaminas, especialmente 5-HT 2, La clozapina tambin bloquea
receptores D4.
La potencia antipsictica generalmente va paralela a la actividad sobre los receptores D 2, pero
otras actividades pueden determinar el perfil de efectos secundarios.
Los antipsicticos tardan das o semans en actuar; esto sugiere que los efectos secundarios
(aumento en el nmero de receptores D 2 en la estructura lmbica puede ser ms importante que
el efecto directo del bloqueo del receptor D2.

Eficacia clnica de los frmacos antipsicticos.


Los antipsicticos son eficaces para controlar los sntomas de esquizofrenia aguda; pueden
requerirse dosis elevadas.
El tratamiento antipsictico a largo plazo a menudo es eficaz para prevenir la recidiva de crisis
esquizofrnicas, y es un factor principal para permitir a estos pacientes llevar una vida normal.
Los preparados de depsito suelen utilizarse para mejorar los sntomas esquizofrnicos negativos.

Aproximadamente, el 40% de los pacientes esquizofrnicos crnicos se controlan escasamente con


antipsicticos; la clozapina puede ser eficaz en alguno de estos casos resistentes a los
antipsicticos

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Efectos indeseados de los antipsicticos.


Los efectos secundarios importantes comunes a la mayora de los frmacos son trastornos motores
extrapiramidales y trastornos endocrinos (aumento de la liberacin de prolactina); stos son
secundarios al bloqueo del receptor de dopamina. Sedacin, hipotensin y aumento de peso
tambin son comunes.
En algunos casos se produce ictericia obstructiva con fenotiazinas.
Otros efectos secundarios (boca seca, visin borrosa, hipotensin, etc) se deben al bloqueo de otros
receptores, especialmente receptores alfaadrenrgicos y receptores muscarnicos de Ach.
Algunos antipsicticos producen agranulocitosis como una reaccin de idiosincracia rara y grave.
Con clozapina, la leucopenia es comn, y requiere una monitorizacin rutinaria.
El sndrome neurolptico maligno es una rara reaccin de idiosincrasia pero potencialmente
peligrosa.

Tipos de antidepresivos
Los principales tipos son
Antidepresivos tricclicos (ATC)
Inhibidores de la recaptacin de serotonina
Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)
Antidepresivos atpicos.
Los ATC actan inhibiendo la recaptacin de noradrenalina y/o serotonina en las terminaciones
nerviosas monoaminrgicas, por lo que facilitan la trasmisin de forma aguda.
Los IMAO inhiben una o ambas formas de MAO cerebral, aumentando as las reservas citoslicas
de noradrenalina, dopamina y serotonina en las terminaciones nerviosas. La inhibicin de la
MAO de tipo A se correlaciona con la actividad antidepresiva. Recientemente se ha
comercializado un IMAO selectivo tipo A.
Los antidepresivos atpicos actan mediante varios mecanismos, a menudo poco conocidos.
Todos los tipos de frmaco antidepresivo tardan al menos 2 semanas para producir algn efecto
beneficioso, aunque sus efectos farmacolgicos se producen inmediatamente, lo que sugiere
que los cambios adaptativos secundarios son importantes.
El cambio adaptativo ms constante observado en los diferentes tipos de frmacos antidepresivos es la
regulacin negativa de los receptores adrenrgicos Beta y alfa 2, as como los receptores 5-HT 2. No est
claro cmo esto se relaciona con el efecto teraputico.

Antidepresivos tricclicos (ATC)


Los ATC se relacionan qumicamente con la fenotiacinas; algunos tienen acciones bloqueadoras
de receptor similares.
Los frmacos de referencia son : imipramina, amitriptilina y clomipramina.
Ampliamente utilizados como antidepresivos.
La mayora tienen una accin prolongada, y suelen convertirse en metabolitos activos.
Los efectos secundarios importantes: sedacin (Bloqueo H1); hipotensin postural (bloqueo del
receptor alfaadrenrgico); boca seca, visin borrosa, estreimiento (bloqueo muscarnico);
ocasionalmente, mana y convulsiones
Peligrosos en sobredosis aguda: confusin y mana; arritmias cardacas.

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Posibilidad de interaccin con otros frmacos: por ejemplo, alcohol, anestsicos, hipotensores
y AINE, no deben administrarse con IMAO.

Inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS)


Algunos frmacos comercializados son: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina,
citalopram.
Las acciones antidepresivas son similares en eficacia y tiempo a las de los ATC.
La toxicidad aguda es menor que la de los IMAO o ATC. Por lo que el riesgo de sobredosis
disminuye.
Los efectos secundarios incluyen nauseas, insomnio y disfuncin sexual.
No interacciona con alimentos, pero si se administra junto con un IMAO, puede producirse una
reaccin de serotonina peligrosa (hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular).
En la actualidad son los antidepresivos ms frecuentemente prescritos; tambin se utilizan en
alguna otra indicacin psiquitrica.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)


Los principales frmacos son fenelzina, tramilcipromina, iproniacida y moclobemida.
Se han ido sustituyendo por los ATC debido, principalmente, a las interacciones y a las dudas
sobre su eficacia, en la actualidad se esta volviendo a utilizar.
Su accin es prolongada (semanas) debido a la inhibicin irreversible de la MAO. La accin de la
moclobemida es corta.
Efectos secundarios principales: Hipotensin postural (bloqueo simptico); efectos similares a la
atropina (como ATC), aumento de peso; estimulacin del SNC y, a veces convulsiones.
Pueden producir respuesta hipertensiva grave a los alimentos que contienen tiramina (reaccin
del queso); no deben administrarse simultneamente con ATC o ISRS. Esto no ocurre con
moclobemida.
Interacciona con petidina y produce hiperpirexia e hipotensin.

Antidepresivos atpicos
Grupo heterogneo, que incluye maprotilina, venlafaxina, trazodona, nefazadona, mianserina,
bupropin.
No tienen un mecanismo comn de accin. Algunos son bloqueadores dbiles de la recaptacin
de monoaminas, pero otros (p.ej, bupropin) actan por mecanismos desconocidos.
El retraso en la respuesta teraputica es similar al de los ATC e IMAO. Venlafaxina puede actuar
rpidamente.
La mayora tiene una accin corta.
Los efectos indeseados y la toxicidad aguda varan, pero generalmente son menores que con
los ATC

Enfermedad de Parkinson
Enfermedad degenerativa de los ganglios basales que produce temblor en reposo, hipocinesia y
rigidez muscular, habitualmente acompaada de demencia.
Suele ser idioptica, pero puede deberse accidente vascular cerebral, infeccin vrica o
frmacos (frmaco neurolpticos)
Asociada con una marcada prdida de dopamina en los ganglios basales.
Puede ser inducida por MPTP, una neurotoxina que afecta las neuronas dopamingicas del cuerpo
estriado.

Frmacos utilizados en la enfermedad de Parkinson


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Los frmacos actan contrarrestando el dficit de dopamina en los ganglios basales o


bloqueando los receptores muscarnicos.
El frmaco ms eficaz es la levodopa, un precursor de dopamina que atraviesa la barrera
hematoenceflica. Se administra con un inhibidor de la dopa descarboxilasa perifrica (ejem,
carbidopa) para minimizar los efectos secundarios.
La levodopa inicialmente es eficaz en la mayora de los pacientes, pero suele perder eficacia
despus de 2 aos.
Los efectos indeseados principales de la levodopa en la mayora de los pacientes son:
movimientos involuntarios, que
se producen antes de los dos aos, y efecto on-off impredecible. Otros efectos son nuseas,
hipotensin postural y ocasionalmente, sntomas psicticos.

Otros frmacos tiles incluyen, bromocriptina (agonista de dopamina), selegilina (inhibidor de MAO-B),
amantadina (estimulante de a liberacin de dopamina?) y benztropina (antagonista de los
receptores muscarnicos, utilidad en el parkinsonismo producido por frmacos antipsicticos)

Principales antiepilpticos
Los principales
frmacos actualmente en uso son: fenitona, carbamazepina, valproato y
etusuximida.
Fenitona
Acta principalmente bloqueando los canales de sodio dependientes de voltaje
Eficaz en muchos casos de epilepsia, pero no en la crisis de ausencia.
Su metabolismo tiene una cintica de saturacin; por lo tanto, la concentracin plasmtica
puede variar ampliamente y es necesaria la monitorizacin.
Las interacciones farmacolgicas son comunes.
Los principales efectos indeseados son sedacin, confusin, hiperplasia gingival, erupciones
cutneas, anemia, teratognesis.
Carbamazepina
Derivado de los antidepresivos tricclicos.
Perfil similar a la fenitona, pero con menos efectos indeseados.
Eficaz en la mayora de los tipos de epilepsia (excepto en la crisis de ausencia); especialmente
eficaz en la crisis psicomotora, tambin es til en la neuralgia del trigmino
Agente inductor potente; por lo tanto, muchas interacciones farmacolgicas.
Baja incidencia de efectos indeseados; principalmente sedacin, ataxia, trastornos mentales y
retencin acuosa.
Valproato
No relacionado qumicamente con otros antiepilpticos.
Mecanismo de accin poco claro; inhibicin dbil de la GABA transaminasa; algn efecto sobre los
canales de sodio.
Relativamente pocos efectos indeseados, calvicie, teratogenia, hepatotoxicidad (rara, pero
grave).
Etosuximida
Principal frmaco para tratar la crisis de ausencia, puede exacerbar otros tipos.
Acta bloqueando los canales de Ca2+ de tipo T.
Relativamente pocos efectos indeseados, principalmente nuseas y anorexia.

Los frmacos secundarios incluyen:


Fenobarbital: altamente sedante.

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Varias benzodiazepinas (p. Ej. Clonazepan); el diazepan se usa para tratar el status epilptico

Nuevos antiepilpticos
Vigabatrina
Acta inhibiendo a la GABA-transaminasa.
Eficaz en pacientes que no responden a los frmacos convencionales.
Los principales efectos secundarios son: somnolencia, cambios de comportamiento y humor.
Lamotrigina
Acta inhibiendo los canales de sodio.
Perfil teraputico amplio
Los principales efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad (especialmente
erupciones cutneas)
Felbamato
Mecanismo de accin desconocido
Perfil teraputico amplio
Uso limitado a los casos refractarios, debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves.
Gabapentina.
Mecanismo de accin desconocido.
Absorcin saturable, por lo tanto, seguridad con sobredosis
Relativamente libre de efectos secundarios.
Tiagabina
Inhibidor de recaptacin de GABA.
Los efectos secundarios son vrtigo y confusin.
Todava no completamente evaluado.
Topiramato.
Acciones complejas no totalmente comprendidas.
Similar a la fenitona con menos efectos secundarios y farmacocintica ms simple.
Riesgo de teratognesis
II. Fuentes de informacin
2.1. Bibliografa
1. Cecil. Tratado de Medicina Interna. 20 Ed. Mxico: Interamericana Mc Graw-Hill; 2000.
2. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 11 Ed. Mxico: McGraw-Hill
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4. Leza J, Lizasoan I, Lorenzo P, Moreno A, Moro M. Farmacologa Bsica y Clnica. 17 Ed.
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2.2. Revistas:
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2. British Journal Pharmacology
3. Journal Clinical Pharmacology
4. European Journal of Pharmacology
5. Clinical Pharmacology and Therapeutics
6. The Medical Letter
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10.

The Lancet
Trends in Pharmacological Sciences
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Journal of Pharmacy and Pharmacology

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1. http://www.trends.com
2. http://www.thelancet.com
3. http://www.nejm.org
4. http://www.pharmaweb.net
5. http://www.druginfonet.com
6. http://www.who.org
7. http://www.fda.gov
8. http://www.eudra.org/emea.html
9. http://www.biomednet.com
Base de datos
1. Micromedex 2006. Micromedex Inc. CD-ROM
2. USP DI United States Pharmacopoeia Convention Inc. 26a. Edicin, USA, 2006
3. Drug Information Handbook. APHA. Editorial Lexi Comp. USA, 2003
4. Physicians Drug Handbook. 9na. Edicin. Springhouse Corporation. USA, 2003
REVISTAS CON INFORMACIN FARMACOLGICA A LAS QUE SE PUEDE ACCEDER EN LA
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World Health organization (WHO)

Base de datos mediclatina


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Revista Cubana de Farmacia.
Base de datos EBSCOhost
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Basic and clinic pharmacology and toxicology
FASEB (Federation of American Society for Experimental Biology)
Pharmacy Education
Pharmacology
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Rev. Marzo 2015

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Pharmacotherapy (The official Journal de ACCP, College of Clinical Pharmacy)


Pharmacology and therapeutics.
Journal of Pharmacy and Pharmacology

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