Défice de Vitamina D

Dfice de Vitamina D
UM PROBLEMA ESQUECIDO?
M Joana Santos, Olinda Marques

Servio de Endocrinologia, Hospital de Braga
Introduo histrica: Raquitismo

1s referncias: Sc I e II dC, Imprio Romano: muitas crianas tortas
Sc XIX :
Rev Industrial - Inglaterra -- n casos muita poluio, pouca luminosidade
Frana: causado por falta de exposio solar e dfices alimentares
Incio do tratamento com leo de fgado de bacalhau e e exposio solar

Etiologia ainda no esclarecida
M Joana Santos, Olinda Marques - Servio de Endocrinologia, Hospital de Braga, Portugal
Sculo XX
Dcada 20:
eficcia do leo de fgado de bacalhau
incio de suplementao alimentar com vitamina D
importncia da exposio solar
Dcada 30: estrutura da vitamina D
Dcada 60: Vitamina D pr-hormona inativa
Dcada 1970: metabolismo da vitamina D
Dcada de 1980: recetor da vitamina D
Sculo XX:
Suplementao alimentar e desaparecimento do raquitismo
infantil nos pases mais desenvolvidos
Pensou-se que os principais problemas resultantes do

dfice de vitamina D estavam resolvidos
Mas raquitismo apenas a ponta do
iceberg do dfice de vitamina D
Sculo XXI:
dfice de vitamina D
Um problema esquecido?
Sculo XXI: a vitamina D est na moda
Sculo XXI: a vitamina D est na moda

Laboratrio no Canad: determinao do nvel de vit D
2007: 20000
2010: >160000
EUA - Vendas de suplementos de vitamina D

2001: 40 milhes dlares
2009: 425 milhes de dlares
Sculo XXI um problema esquecido?

Pesquisa PubMed Termo Vitamin D Maio 2013
Resultados: 47086
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79 82 85 88
1922
1982
1999
2013
Vitamina D no Sculo XXI

Metabolismo
Osso e Clcio
PORQU
RELEMBRAR?
Efeitos no
esquelticos
DESCOBRIR
Dfice de vitamina D:
Definio?
Prevalncia?
Relevncia?
Quem rastrear?
Como tratar?
Fontes de Vitamina D
Vitamina D3
leo fgado bacalhau
Salmo
Atividade pelo menos

2x superior
Sardinhas
Cavala
Atum
Gema do ovo
Vitamina D2
Cogumelos shiitake
(frescos)
Metabolismo
da vitamina D
25(OH)D
Forma doseada
status de vitamina D
1,25(OH)2D (Calcitriol)
Forma ativa
Recetor nuclear muitos tecidos
Produo renal de vitamina D
controlada pela PTH, nveis
de clcio e fsforo
25(OH)D
1,25(OH)2D
Principais funes 1,25(OH)2D

Regulao da homeostasia do clcio e do fsforo em conjunto com a PTH
1. Intestino Delgado: absoro do clcio
2. Osso Assegura nveis de clcio e fsforo para mineralizao do osso
receptores nos osteoblastos:

promove diferenciao dos osteoblastos induzem maturao osteoclastos
reabsoro ssea de clcio e fsforo manuteno de nveis sricos de
clcio e fsforo promoo de mineralizao ssea
Vitamina D em excesso: pode inibir mineralizao normal do osso
3. Rim: reabsoro de clcio e fsforo
Dfice vitamina D - Definio

Sndrome clinico causado por nveis circulantes baixos de 25(HO)D
25(HO)D -- Status de vitamina D

Principal forma circulante; T1/2: 2-3 semanas
Dfice
Insuficincia
Suficincia
20 ng/ml
21-29 ng/ml
30-100 ng/ml
20-100% idosos
EUA/Canada/Europa
maioria da populao infantil, juvenil e adulta -- alto risco

Dfice de vitamina D - epidemiologia

Em todo o Mundo: 1 bilio de pessoas - dfice/insuficincia
National Health and Nutrition Evaluation Survey (NHANES) (EUA):

Ingesto media diria - 200UI/dia
Nvel mdio de 25(HO)D: 19,9ng/,ml
63% dos hispnicos e 82% raa negra dfice ( desde ltimo relatrio)
Alemanha: estudo nacional 87% das crianas entre 3-17 anos dfice
Pases com mt sol (Arbia saudita, Austrlia, Turquia,) 30-50% das pessoas com dfice
Dfice de vitamina D no Sculo XXI
Dfice vitamina D - principais causas

Diminuio da sntese cutnea principal causa
- Latitude, tempo exposio, hora do dia, estao do ano
- Protetor solar, pele escura, envelhecimento

Diminuio da biodisponibilidade
Sndromes de malabsoro de gorduras D. celaca, DII, Cx baritrica (bypass)
Obesidade sequestro da vit D no tec adiposo
Alimentao mt poucos alimentos ricos em vit D / suplementados
Amamentao exclusiva
Aumento do metabolismo
Frmacos: antiepilpticos, antiretrovirais, glucocorticides, .. (catabolismo)
D. Granulomatosas crnicas: tuberculose, sarcoidose, (converso forma activa)
Diminuio de sntese de 25(HO)D
Insuficincia heptica severa
Aumento da perda de 25(HO)D
Sndrome nefrtico
Diminuio da sntese de 1,25(HO)2D
Doena renal crnica estadios 4 e 5 hipocalcemia e hiperPTH 2
Dfice vitamina D - Consequncias

Alterao do metabolismo do clcio, fsforo e osso:
Hipocalcmia
PTH Hiperparatiroidismo 2
Dfice Vitamina D
INTESTINO
absoro clcio
e fosforo
OSSO
++ osteoclastos
mobilizao clcio e
fsforo
mineraliz insuficiente
risco fraturas
Crianas
Raquitismo
RIM
Reabsoro de clcio
Fosfatria fsforo
srico
25(HO)D 1,25(HO)2D
Adultos
Osteomalcia
Raquitismo
Atraso crescimento
Deformaes sseas
Aumento risco fratura anca mais tarde
Adultos: Osteomalcia
Geralmente clinicamente no evidente
Diminuio DMO
Dores generalizadas de ossos e msculos
Pseudofracturas visveis em cintigrafia
ssea, antes de serem visveis no Raio x
Dor presso no esterno ou tbia
Estudo:
93% dos indivduos no SU com dores
musculares s e sseas (10-65 anos) e que
foram diagnosticados com varias patologias
(fibromialgia, s. fadiga cronica e depresso),
tinham dfice de vitamina D
Mayo Clin Proc 2003;78:1463-70
Osteo- (means bone) + -malacia (means softening) = bone softening =

Osteomalcia
Dfice grave de vitamina D -- Miopatia

Dfice grave vitamina D miopatia
Fraqueza muscular proximal
Dor muscular difusa
Dificuldade na marcha
Crianas: dificuldade em ficar de p e andar
Idosos: desequilbrio e maior riso de quedas/fracturas
Estudos randomizados -- suplementao com

800IU/dia de vitamina D durante 5 meses:
4-11% ganho em fora/funo dos MIs
28% melhoria no equilbrio corporal
72% reduo quedas em adultos com mais de 65 anos
Dfice de vitamina D Quem rastrear?

Guidelines Endocrine Society (2011)
Risco elevado de dfice de vitamina D
No est recomendado rastreio populacional (nvel 1|++++)
Raquitismo,
Osteomalacia,
Osteoporose
Frmacos:
Anticonvulsivantes
Corticides
Antiretrovirais
Antifngicos
(cetoconazole)
Colestiramina
Doena Renal
Crnica
Insuficincia
heptica
Obesidade
Gravidez
Amamentao
Malabsoro:
Fibrose cstica
DII
D. Crohn
Cx Baritrica
Enterite rdica
D. Granulomatosas
(eg. Sarcoidose,
tuberculose,
histoplasmose, )
Idosos
Risco quedas
Fraturas no
traumticas
Hiperparatiroidismo
Afroamericanos, Hispnicos
Tratamento do dfice de vitamina D
Populao
Geral
Grupos de Risco
PREVENIR
Dfice
estabelecido
TRATAR
Exposio solar:
quanto necessrio?
Exposio de mos e braos em dias alternados

Caucasiano pele pouco morena, cu limpo, cho beto, meio-dia
Local
Vitamina D
Queimadura solar
10 Maio
10 Nov
10 Maio
10 Nov
Viana Castelo
4 min
23 min
25 min
1h 40 min
Bergen
8 min
24h
44 min
24h
Cidade Cabo
13min
1h7min
4min
21min
Cairo
4min
10min
21min
50min
Vitamina D em Portugal
Vitamina D3 (Colecalciferol)
Vigantol (gotas)
1 gota = 667IUI
Vitamina 1,25(HO)2D (Calcitriol)

Rocaltrol
1 comp=0,25ug=1000UI
DRC
Vitamina D3 (Colecalciferol) + ..
Vitamina D3 + Carbonato de clcio (400UI + 1500mg)
Densical D
Natecal D
Calcitab D
Calcium D
sandoz
Calcio+vitD3
Ratiopharm
Vitamina D3 + Carbonato de clcio (400UI + 1250mg) -- Ideos

Vitamina D3 + hidrogenofosfato de clcio (500UI + 600mg) -- Decalcit
Vitamina D3 + hidrogenofosfat clcio + gluconat clcio (100UI + 250mg + 250mg) - Dagravit
Vitamina D3 + cido alendrnico (2800-5600UI + 70mg) Adrovance, Fosavance
Institute of Medicine 2011 Dietary reference intakes for calcium and

vitamin D. Washington, DC: The National Academies Press
J Clin Endocrinol Metab, July 2011, 96(7):19111930

Populao
Geral
PREVENIR
Institute of Medicine (EUA)

Assumindo exposio solar mnima/ausente
Efeitos apenas no metabolismo do osso
IU/dia
Vigantol
Gotas/dia
Crianas 0-1 ano

400
Objectivo:
atingir nvel mnimo de
20ng/ml necessidade
de 97,5% da populao
Crianas 1-18 anos

600
Adultos 19-70 anos

600
Adultos >70 anos

800
1,2
Grvidas / Amamentao
600
Guidelines Endocrine Society

Necessidad
e mnima
basal
IU/
dia
got/
dia
Dose teraputica
necessria para
1,25(HO)2D >30ng/ml
(manuteno)**
IU/dia
Dose de correo de dfice

(6-8 semanas)
Dose diria
mxima segura
got/
dia
IU/dia
got/dia
IU/sem
got/sem
IU/dia
got/dia
1-2
2000
50000
75
2000
1-2
2000
50000
75
4000
2-3
6000
50000
75
10000
15
2-3
6000
50000
75
10000
15
2-3
6000
50000
75
10000
15
Crianas 0-1 ano

400
400-1000
Crianas 1-18 anos

600
600-1000
Adultos 19-70 anos

600
1500-2000
Adultos >70 anos

800
1500-2000
Grvidas / Amamentao
600
1500-2000
**Necessidade diria nos doentes em risco de dfice
Obesidade
Anticonvulsivantes
Glucocorticides
Antifngicos
(cetoconazole)
Pelo menos, dose 2-3x mais elevada

do que a recomendada para o seu
grupo etrio
Antiretrovirais
Vitamina D no tratamento da Osteoporose

Bifosfonatos + Clcio + Vitamina D
importante assegurar suficincia
Clcio + vitamina D
risco de fratura
perda de massa ssea
cicatrizao de fraturas na osteomalcia subclnica
Dificuldade em diferenciar o efeito do clcio e da vitamina D no osso
RECOMENDAES
Mulheres ps-menopausa com osteoporose:
Clcio - 1200 mg/dia (dieta + suplementos)
Vitamina D - 800 UI/dia
Mulheres pr-menopausa e homens com osteoporose:
Dose ideal no definida
Clcio - 1000 mg/dia (dieta + suplementos)
Vitamina D - 400-600UI/dia
Tratamento continuado com pequenas doses

vs
Tratamento intermitente com doses elevadas
Preferir suplementao continuada em pequenas doses do

que grandes doses de carga em toma nica/poucas tomas
Ensaio clinico com idoso na comunidade

Vitamina D alta dose 1x/ano durante 3 anos (500000 IU) vs placebo
Grupo que tomou vitamina D teve aumento significativo no risco de quedas e
fraturas, ++ nos primeiros 3 meses aps a toma
Resultados sugerem que doses elevada intermitentes podem ser metabolizadas de
forma diferente
JAMA 2010; 303:1815-22
Vitamina D quanto mais melhor?

NO!!
Vrios estudos: curva em U quanto a doena cardiovascular, calcificao vascular,

quedas, fragilidade, ca pncreas e mortalidade global
Risco mais baixo para nveis moderados, risco maior para nveis muito baixos/ altos
IOM: nveis mais elevados no provaram que trazem mais benefcios

Ser importante definir o que um nvel timo de vitamina D
Vitamina D Risco de intoxicao

Raro
Indicador mais sensvel: hipercalciria
30ng/ml
100
50ng/ml
ng/ml
150
ng/ml
Doenas
granulomatosas
crnicas
Principais funes da vitamina D (1,25(OH) 2D)

Aes no esquelticas
Recetor nuclear distribudo por muitos tecidos (VDR)
Muitos destes tecidos tm as enzimas necessrias converso da vit D
Directa ou indiretamente influencia expresso e mais de 200 genes envolvidos na
proliferao, diferenciao e apoptose celular e angiognese
Endocrine Reviews 33:456492, 2012

Vitamina D e a Pele
importante na regulao da barreira da pele e folculos pilosos
efeito pr-diferenciao e antiproliferativo nos queratincitos tratamento
com vitamina D oral/tpica em doenas dermatolgicas como a psorase
eventual proteco contra neoplasias causads por radiao UV
Vitamina D, Obesidade e DM2

Estudos observacionais: associao consistente entre niveis baixos de 25(HO)D e
diabetes, pr-diabetes, sndrome metablico, obesidade e adiposidade
Associao sem provar causalidade
Neste momento, no h evidncia que suporte a ideia de que a

suplementao com vitamina D reduza o risco de DM2 ou sndrome
metablico
Vitamina D, msculo e preveno de quedas

Dfice grave de vitamina D fraqueza muscular profunda que responde ao
tratamento com vitamina D
Efeito directo vs indireto no msculo
Indivduos com nveis mais baixos de vitamina D (<20ng/ml)

fragilidade e risco de quedas e fraturas nos idosos
Concluso Endocrine Society:

Suplementao vitamina D provavelmente reduz risco de quedas, +++ se nveis mais
baixos (<20ng/ml) e que tambm recebem suplementos de clcio
Vitamina D e cancro
Plausibilidade biolgica
Mas
A evidncia que sugere que a vitamina D reduz a incidncia e mortalidade
de neoplasias atualmente inconsistente e inconclusiva
Cancro
Estudos
laboratoriais
Estudos
observacionais
Estudos
randomizados
Mama
sugestivo
inconsistente
Limitado, sem
beneficio
Clon
sugestivo
sugestivo
Limitado, sem
beneficio
Prstata
Sugestivo
inconsistente
---
Sem evidncia para outras neoplasias

Vitamina D e doena cardiovascular

Vrios estudos observacionais prospetivos: 25(HO)D associada a eventos CV
No est provado que associao seja causal
No se pode assumir que aumentando nveis de 25(HO)D reduza RCV
Vitamina D e sistema imunitrio

Estudos laboratoriais: vitamina D influencia ao dos moncitos, macrfagos, clulas
dendrticas e linfcitos controlo da resposta imunitria inata e adaptativa.
Estudos observacionais: associao significativa entre vit D e infees
micobactrias, bactrias e vrus e doenas auto-imunes
IOM: no h evidncia da utilidade da suplementao com vitamina D no

tratamento/preveno de doenas infeciosas, inflamatrias ou autoimunes
Vitamina D, Placenta e Sade materno-fetal

Placenta: 25(HO)D 1,25(HO)2D
Nveis maternos 1,25(OH)2 -- duplicam/triplicam na gravidez
H plausibilidade biolgica para papel na:
regulao das defesas da placenta contra infeo
predisposio para pr-eclmpsia
.
Perda destas funes pode levar a pr-eclmpsia, infeo e insuficincia
placentria, parto pr-termo e doenas autoimunes
No h evidncia que mostre que nveis elevados de vitamina D na gravidez

previnam efeitos adversos no esquelticos
Efeitos no esquelticos da vitamina D

Concluso
Necessidade de estudos controlados randomizados larga
escala e dados dose-resposta para testar efeitos da vitamina D
nas doenas crnicas auto-imunes, obesidade, DM, HTA, d
cardiaca
O papel da suplementao de vitamina D na preveno e
tratamento de doenas crnicas no esquelticas
permanece indeterminado
Endocrine Society 2012
Concluso
Vitamina D no sculo XXI
muitas questes ainda por esclarecer
Qual a nvel ideal de vitamina D?
Forte relao entre vitamina D e clcio e dificuldade de isolar o efeito de cada um
destes factores
Poucos estudos avaliaram doseresposta
Qual dose ideal de vitamina D? estima-se que por cada 100UI ingeridas, nvel de
25(HO)D sobe 1ng/ml quanto maior for o dfice, maior o aumento dos nveis (maior o
beneficio da suplementao)
Concluso Dfice de vitamina D

Um problema real no sculo XXI
Prevalncia desconhecida, mas elevada

Fcil de tratar, baixo custo, grandes ganhos sade
Metabolismo do osso importncia reconhecida

Desafio: diagnstico dos indivduos com dfice
Rastreio dos indivduos em risco
Definio dos objectivos de tratamento/nveis ideais
Efeitos no esquelticos: ???
Bibliografia
Evaluation, treatment and prevention of vitamin D deficiency: na endocrine
society clinical practice guideline, JCEM 96:1911-1930, 2011
The nonskeletal effects of vitamin D: na endocrine society scientific statement
Endocrine Reviews June 2012, 33(3):456-492
How much vitamin D do we need for skeletalhealth? , Clin Orthop Relat Res (201)
69:3127-3133
The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the
institute of medicine: what clinicians need to know, JCEM 2011, 96(1):53-58
Vitamin D insuficiency NEJM 364:248-54
Vitamin deficiency NEJM 2007; 357:266-81
Vitamin D deficiency and muscle strengh: are they related? JCEM 97(12):43664369
The roles of vitamin D in skeletal muscle: form, function and metabolism,
Endocrine Reviews 34:33.83, 2013
Vitamin D recommendatios: the saga continues JCEM 96(10):3065-3066
Relationship between vitamin D, parathyroid hormone and bone health, JCEM
E436-E446, 2011
Dfice de Vitamina D
UM PROBLEMA ESQUECIDO?
M Joana Santos, Olinda Marques

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Sculo XXI: a vitamina D est na moda

EUA - Vendas de suplementos de vitamina D

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Vitamina D no Sculo XXI

Atividade pelo menos

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Principais funes 1,25(OH)2D

receptores nos osteoblastos:

3. Rim: reabsoro de clcio e fsforo

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maioria da populao infantil, juvenil e adulta -- alto risco

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Dor presso no esterno ou tbia

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Osteo- (means bone) + -malacia (means softening) = bone softening =

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Vitamina 1,25(HO)2D (Calcitriol)

Vitamina D3 + Carbonato de clcio (400UI + 1250mg) -- Ideos

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Crianas 0-1 ano

Crianas 1-18 anos

Adultos 19-70 anos

Adultos >70 anos

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