Parecer do

Grupo Tcnico de
Auditoria em Sade
0 0 9 /0 4

Tema: Heparinas de Baixo Peso Molecular

versus Heparinas no fracionadas.

I Data: 02/08/04
II Grupo de Estudo:
Dr. Adolfo Orsi Parenzi
Dra. Silvana Bruschi Kelles
Dra. Llia Maria de Almeida Carvalho

III Tema:
Utilizao de Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) versus Heparinas
no Fracionadas (HNF)

IV Especialidade(s) envolvida(s):
Cirurgia Geral, Pneumologia, Ortopedia, Clnica mdica, Cirurgia
Cardiovascular, Terapia intensiva, Oncologia, Cardiologia.
V Questo Clnica / Mrito:
Avaliao da eficcia, custos e indicaes do uso hospitalar de HNF e HBPM.
Em que situaes uma e outra apresentam maior eficcia e melhor relao
custo benefcio.

VI Enfoque:
(X) Tratamento
(X) Prognstico

VII Introduo:
As heparinas, de modo geral, so utilizadas h longo tempo na
preveno e tratamento de doenas tromboemblicas.
As

heparinas

exaustivamente

de

baixo

estudadas

peso

molecular

para

avaliao

(HBPM)
de

sua

vm

sendo

eficcia

determinao de indicaes. Nos estudos, procura-se avaliar em quais

circunstncias elas devem substituir as heparinas convencionais e quais
as vantagens, para os pacientes, de sua utilizao.
VIII Metodologia:
1. Bases de dados pesquisadas
Lista Bireme Lilacs /OPAS/OMS, The Cochrane Library, Medline
2. Palavras-chave utilizadas
Heparin, low-molecular-weight, (heparina de baixo peso
molecular), unfracionates heparin, thromboembolic, pulmonary
embolism, tromboembolismo pulmonar, trombose venosa
profunda, acute coronary syndromes, angina instvel, trauma,
preoperative and postoperative profilaxis, pr e ps-operatrio,
oncologic patients.
3. Desenhos dos estudos
Ensaios clnicos controlados, randomizados, cegos.
Metanlise.
Grau de recomendao (A) e nvel de evidncia (1 A)
4. Populao includa e excluda
Pacientes em tratamento de doena tromboemblica
Pacientes que necessitem profilaxia para doena tromboemblica.
Pacientes com sndrome coronariana aguda.
5. Resultados (referncias encontradas, selecionadas por tipo)
Estudos randomizados, duplo cegos, artigos de reviso,
metanlise.

IX Reviso Bibliogrfica:
As HBPM so fraes preparadas a partir da heparina, por processos
qumicos ou enzimticos, com peso molecular entre 2.000 e 6.000
dltons. Devido ao tamanho das suas molculas, embora atuem como
as heparinas no fracionadas acelerando a ao da antitrombina, tm
menor ao inibitria sobre o fator IIa (trombina), atuando principalmente
sobre o fator Xa. A biodisponibilidade e a vida mdia das HBPM maior
que a da heparina no-fracionada (HNF), pois praticamente no se ligam
s protenas plasmticas, permitindo sua utilizao em injeo uma ou
duas vezes ao dia, proporcionando mais conforto ao paciente e equipe
de enfermagem(1),(2),(3).
As heparinas de baixo peso molecular, disponveis no mercado
brasileiro, so: nadroparina ou Fraxiparina, da Sanofi-Synthelabo;
enoxaparina ou Clexane, da Aventis Pharma Ltda.; e dalteparina ou
Fragmin, da Pharmacia Upjohn.

Tabela 1 HBPM - Drogas disponveis no mercado

Doses profilticas das heparinas de baixo peso molecular

Droga
Nome
Dose menor
Dose maior
comercial
Nandroparina
Fraxiparina
0,3ml (2.850UI) 0,6ml (5.700UI)
Enoxiparina
Clexane
20 mg (2.000UI) 40 mg (4.000UI)
Dalteparina
Fragmin
2.500UI
5.000UI
Ref.: http://www.cbc.org.br/autoavaliacao_tromboembolismo/apres_cientifica.htm
Cada heparina de baixo peso molecular apresenta caractersticas prprias e
sua eficcia foi avaliada com doses diferentes. Devem ser seguidas a dose e
bioequivalncia recomendadas pelos fabricantes, o que foi determinado com
base em estudos controlados(1). unnime a recomendao, dos diferentes
fabricantes, de que nunca se devem alternar as heparinas de baixo peso
molecular num mesmo tratamento ou profilaxia.

Trombose venosa profunda

a.) Meta-anlise de estudos randomizados, controlados, avaliando 37
estudos(5).
Resultados da meta-anlise de estudos que comparam o uso de HBPM com o
uso de HNF:
Tabela 2- Resultados dos estudos envolvidos na Meta anlise.
Varivel

Risco relativo

pacientes

95% CI

NNT

Freq no grupo

Freq no grupo

HNF

HBPM

Sangramento maior

3674

0,57 (0,33 a 0,99)

164

35/1853 (1,9)

20/1821 (1,1)

Tromboembolismo recorrente (TER)

3674

0,85 (0,63 a 1,14)

114

97/1792 (5,4)

82/1774 (4,6)

Mortalidade geral

3566

0,71 (0,53 a 0,94)

61

122/1792 (6,8)

88 (1774 (5,0)

Mortalidade por (TER)

3566

0,75 (0,31 a 1,79)

468

12/1792 (0,7)

9/1774 (0,5)

Mortalidade por sangramento

3566

0,67 (0,11 a 4,00)

656

3/1792 (0,2)

2/1774 (0,1)

Mortalidade por (TER) ou hemorragia

3566

0,73 (0,33 a 1,60)

460

15/1792 (0,8)

11/1774 (0,6)

Mortalidade em pacientes com cncer

279

0,57 (0,31 a 1,03)

10

38/147 (25,9)

22/132 (16,7)

No existe diferena estatisticamente significativa entre os dois grupos em:

-

recorrncia do tromboembolismo (p>0,2)

Taxas de mortalidade quando ajustadas por causa especfica.

Os relatos de sangramento maior foram menores no grupo da HBPM, mas a

reduo do risco foi pequena e no estatisticamente significativa.
Quanto recorrncia do episdio tromboemblico, h um discreto benefcio
para os pacientes em uso de HBPM, porm sem significncia estatstica.
Na meta-anlise, os estudos mais recentes comparando os 2 tipos de heparina,
tm demonstrado benefcios mais modestos que aqueles apresentados em
estudos mais antigos.
b.) Meta-anlise de estudos randomizados (11) comparando heparina de baixo
peso molecular (HBPM) e heparina no fracionada (HNF) no tratamento da
trombose venosa profunda. N = 1512 pacientes (753 tratados com HBPM e 759
tratados com HNF).

Os resultados avaliados foram: recorrncia da TVP, sangramento clinicamente

importante, mortalidade e mudanas no tamanho do trombo.
Resultados obtidos:
Tabela 3 Resultados dos dados da meta-anlise comparando HBPM e HNF no tratamento da TVP
Evento

Grupo HBPM

Grupo HNF

Valor p

95% - CI

TVP sintomtico

17/540

36/546

<0,01

18 a 73

Complicao hemorrgica

6/753

21/759

<0,005

31 a 85

Mortalidade

21/540

39/546

<0,04

10 a 69

Reduo do tamanho do trombo

63/100

52/100

Os resultados obtidos mostram reduo do Risco Relativo com HBPM em:

-

complicaes sintomticas da TVP (p<0,01)

complicaes hemorrgicas durante o tratamento (p <0,005)

mortalidade (p <0,04)

tamanho do trombo, avaliado atravs de venografia.

Foi apontada, no estudo, como vantagem adicional, o fato de que os pacientes

em tratamento com HBPM no necessitam monitoramento laboratorial.
A concluso dos autores que a HBPM mais efetiva e segura que a dose
standard da HNF para tratamento da TVP.
c.) Trabalho avaliando o custo-efetividade no tratamento da trombose venosa
profunda por HBPM e HNF (13). A questo avaliada no estudo foi: as HBPM
so custo-efetivas no tratamento da trombose venosa profunda quando
comparadas s HNF?
O estudo foi realizado com 1000 pacientes hipotticos.
O modelo do estudo procura identificar o critrio de melhor custo-efetividade
para o tratamento da TVP.
Os parmetros avaliados foram:
-

Recorrncia da TVP nos 3 meses de estudo,

Ocorrncia de TEP durante o tratamento,

Complicaes relacionadas heparina,

Mortalidade

Durao da terapia em regime de internao hospitalar,

Tempo para ocorrncia de complicaes,

RR de recorrncia da trombose aps complicao,

Elegibilidade do paciente para tratamento domiciliar com HBPM,

Pacientes nunca hospitalizados,

Custo dos vrios tratamentos.

Os resultados obtidos:
Tabela 4 Parmetros avaliados HBPM e HNF no tratamento da TVP
Evento
Probabilidade de ocorrncia de TVP nos 3 meses do estudo
TEP durante o tratamento

HNF

HBPM

6%

4,4%

0,6%

0,6%

Complicaes relacionadas ao uso de heparina - sangramento

4%

1,6%

Complicaes relacionadas ao uso de heparina - trombocitopenia

1%

0%

Mortalidade por TEP

5%

No descrito

6 dias

2,5 dias

3.203.329,00

2.892.564,00

Durao da terapia em regime de internao

Custo total para 1000 pacientes hipotticos (em U$)

A concluso do estudo que a HBPM mais custo-efetiva, com benefcios

adicionais de diminuio da mortalidade e recorrncia de tromboembolismo.
A HBPM recomendada para tratamento de TVP nas quais a TEP no foi
suspeitada. Para pacientes internados, entretanto, a HNF uma boa
alternativa.
d.) Estudo avaliando o uso de HBPM em tratamento de TVP (14). Nesse grupo,
aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentavam TEP associado. Os
pacientes foram tratados concomitantemente com cumarnicos VO, e
permaneceram com esse tratamento durante 12 semanas. Os eventos
avaliados foram recorrncia da TVP, sangramento importante e morte.
Resultados 27 dos 510 pacientes em tratamento com HBPM tiveram
recorrncia de eventos tromboemblicos, comparados com 25 dos 511 com
HNF. As duas terapias so equivalentes.

Dezesseis pacientes em tratamento com HBPM e 12 pacientes do grupo HNF

apresentaram episdios de sangramento maior (p=0,69).
A taxa de mortalidade foi 7,1% no grupo HBPM e 7,6% para HNF (p=0,89)
Concluso HBPM to efetivo e seguro quanto a HNF intravenosa para
tratamento inicial da TVP. A vantagem da HBPM sua possibilidade de
utilizao domiciliar, no necessitando de monitoramento laboratorial e
permitindo alta hospitalar mais precoce.
Preveno de Tromboembolismo venoso
Na profilaxia do tromboembolismo venoso, a maior parte das pesquisas clnicas
demonstra que as HBPM tm eficcia igual ou superior s HNF, em baixas,
doses em pacientes cirrgicos(2) (4).
a.) Uma meta-anlise de ensaios clnicos controlados randomizados (12) que
compara a segurana e eficcia das heparinas de baixo peso molecular com
heparinas no fracionadas no tratamento da trombose venosa profunda,
concluiu que as HBPM so mais seguras do que as HNF, com relao s
complicaes de sangramento e so mais efetivas na preveno na recorrncia
de fenmenos tromboemblicos agudos.
Nenhum esquema profiltico completamente efetivo na preveno da
tromboembolia venosa em pacientes de risco alto e muito alto. (19)
As HBPM tambm tm a vantagem de no necessitar de bomba de infuso
para a sua administrao, como ocorre com as heparinas no-fracionadas,
alm de poder ser aplicada no domiclio, sem necessidade de internao
hospitalar. Este fato possibilita a alta precoce em pacientes operados.
A eficcia das heparinas de baixo peso molecular na profilaxia do
tromboembolismo venoso est bem documentada na literatura, porm o tempo
de manuteno da droga ainda discutvel (6). A profilaxia usualmente se

restringe ao perodo de internao hospitalar, tempo mnimo de sete a dez

dias, porm os fatores de risco para o desenvolvimento de tromboembolismo
venoso permanecem por semanas aps o procedimento operatrio (7) (8). Seis
estudos randomizados, duplo-cegos, mostraram que a profilaxia do TVP com
HBPM por aproximadamente um ms aps cirurgia ortopdica reduz
significativamente sua ocorrncia, quando comparada profilaxia por uma
semana (9)(10). O maior problema na manuteno por tempo prolongado o
custo elevado destas drogas e usualmente, quando o paciente comea a
deambular este risco minimizado.
Profilaxia em Pr e Ps-operatrio
a.) Trabalho de reviso (17) com n=759 pacientes (101 grupo de interveno
HBPM - e 658 grupo controle). Foram avaliados incidncia de trombose venosa
profunda e incidncia de sangramento.
Resultados: o tratamento com HBPM iniciado no pr-operatrio est associado
com a diminuio da freqncia de TVP em 10% (95% CI 0,70 a 13,8)
comparado com a incidncia de 15,3% (95% CI 12,7 a 18,3) quando a HBPM
era iniciada no ps-operatrio (p=0,02).
Episdios de sangramento maior foram menos evidentes em pacientes
recebendo HBPM no pr-operatrio - 0,9% (95% CI 0,2 a 2,5) - que pacientes
recebendo HBPM no ps-operatrio 3,5% (95% CI 2,4 a 5,0).
Episdios de sangramento menor foram menos freqentes em pacientes
recebendo HBPM no pr-operatrio: 0,6% (95% CI 0,1 a 2,1) que pacientes
recebendo HBPM iniciado no ps-operatrio: 4,6% (95% CI 3,2 a 6,3).
Os autores recomendam a utilizao da HBPM como profilaxia da TVP no properatrio, em pacientes candidatos a artroplastia total do quadril.

Nesse trabalho no houve comparao entre a utilizao da HBPM e HNF.

b.) Guideline de profilaxia de TVP em ps operatrio (18) . Embora o trabalho
no tenha como objetivo a comparao entre a eficcia da HBPM e HNF,
existem algumas indicaes especficas para o manejo do paciente em psoperatrio:
-

pacientes em tratamento intensivo, sob VM prolongada, podem utilizar

tanto HBPM como HNF.

pacientes externos em QT com cateter central em subclvia deveriam

receber cumarnicos ou dose baixa de HBPM. (19,20)

pacientes submetidos a cirurgia para cncer de pulmo HNF ou

HBPM.

pacientes cirrgicos HBPM iniciado 2 horas antes para pacientes com

risco moderado ou 12 horas antes para pacientes de alto risco e muito
alto risco.

anestesias espinhais as complicaes, embora raras, so minimizadas

com a utilizao da HNF quando necessria a anticoagulao.

pacientes grvidas os cumarnicos esto proscritos por serem

teratognicos; o uso deve ser preferentemente de HNF por terem custo
mais baixo, j que a paciente vai demandar tratamento a longo prazo.

Sndromes coronarianas agudas

a.) Uma reviso sistemtica Cochrane (12), apesar de fraca evidncia, mostrou
que a HBPM reduziu a ocorrncia de infarto do miocrdio, em pacientes com
angina instvel ou infarto sem elevao de ST: RR 0,83 (95%,CI 0,70 a 0,99).
Reduziu tambm a necessidade de revascularizao: RR 0,88 ( 95%, CI 0,82 a
0,95) e a incidncia de trombocitopenia: RR: 0,66 (95% CI 0,44 a 0,94).
No houve evidncia estatisticamente significativa na reduo da angina: RR
0,83 (95% CI 0,68 a 1,02), sangramento maior RR: 1,0 (95% CI 0,80 a 1,24) ou
sangramento menor: RR 1,40 (95% 0,66 a 2,9).

Concluso HBPM e HNF tm risco similar de mortalidade, angina recorrente

e sangramento maior ou menor. A HBPM reduz o risco de infarto do miocrdio,
necessidade de revascularizao e trombocitopenia.
Existe, portanto, recomendao para utilizao de HBPM em pacientes com
infarto sem elevao de ST em pacientes com angina instvel. Em pacientes
que sero submetidos a cateterismo, a infuso venosa de heparina no
fracionada uma opo mais segura, uma vez que essa tem meia vida menor
e apresenta reverso mais fcil.
Preveno da TVP no trauma
a.) O guideline da Eastern Association for the Surgery of Trauma (15,16),
classifica os pacientes com trauma em nveis:
-

Nvel 1 pacientes com leso de medula ou fraturas de coluna

Nvel 2 pacientes com idade avanada (ainda no foi estabelecido o

limite de idade), gravidade do trauma e transfuses sanguneas.

Nvel 3 pacientes com trauma grave.

Recomendaes:
- Heparina no fracionada: no h recomendao para o nvel 1 e pouca
evidncia para seu uso no nvel 2.
- Heparina de baixo peso molecular: recomendao para o nvel 2 para fraturas
plvicas ou fraturas complexas operadas ou necessitando repouso prolongado,
assim como leses de medula com paralisia ou paresia.
- No recomendada para outros pacientes com risco de sangramento.
- Recomendada em nvel 3 para pacientes sem sangramento para prevenir o
tromboembolismo venoso.

X Anlise de Impacto Financeiro:

Tabela 5 Comparativo de custos entre HBPM e HNF

Custo do

Bomba de

tratamento

infuso/dia

Insumos Custo do

Custo da

Custo total

medicamento monitorizao
(exames
laboratoriais)
3x

Heparina
no

9,64

21,73

1,80/5000 UI

PTT e PT/dia

fracionada*

43,97

7,20

Heparina
no

fracionada**
Heparina de

3x

PTT e PT/dia

1,80/5000 UI

7,20

35,86/40

12,60

0,02

baixo peso

36,06

molecular
*- Paciente politraumatizado, ou em VM prolongada, ou alto risco (cirurgico ou clnico), em tratamento com
utilizao de bomba de infuso.
**- Paciente em profilaxia para TVP e de baixo risco para TVP ps-cirurgia.

Tabela 6 Preos das diversas apresentaes de HBPM disponveis no mercado

Droga

Nome

Dose menor

Dose maior

0,3ml (2.850UI)

0,6ml (5.700UI)

R$18,29 seringa

- R$ 33,80 seringa

preenchida

preenchida

20 mg (2.000UI)

40 mg (4.000UI)

R$18,46 seringa

R$ 35,86 seringa

preenchida

preenchida

2.500UI

5.000UI

R$ 7,30 seringa

R$ 12,68 seringa

preenchida

preenchida

comercial
Nadroparina

Enoxiparina

Dalteparina

Fraxiparina

Clexane

Fragmin

XI Parecer do GTAS:
A principal vantagem das Heparinas de Baixo Peso Molecular o fato de no
haver necessidade de monitoramento laboratorial e de seu manejo ser mais
simples devido possibilidade de injeo subcutnea uma ou duas vezes ao
dia. Como essa vantagem no escopo desse estudo, procuramos listar as
indicaes, apresentadas na reviso, para utilizao de HBPM ou HNF.
Tabela 7- Indicaes para utilizao de HBPM ou HNF

Indicaes heparina no fracionada

Indicao heparina baixo peso

molecular

Pacientes internados que no se enquadram

Pacientes a serem submetidos a artroplastia

nas indicaes de HBPM

total do quadril

Gestantes

Pacientes em QT ambulatorial com cateter de

subclvia

Pacientes em VM prolongada

Pacientes cirrgicos de alto risco para

tromboembolismo ou muito alto risco

Anestesias espinhais

Angina instvel ou infarto sem elevao de ST

Paciente com indicao para cateterismo

Pacientes com fratura plvica ou fraturas

cardaco

complexas.

Pacientes com leso de medula

Pacientes a serem submetidos a cirurgia por
cncer de pulmo

XII Referncias Bibliogrficas:

1. MAFFEI, F. H. A. Profilaxia da trombose venosa e da embolia pulmonar.

In MAFFEI, F. H. A. et al. Doenas vasculares perifricas. 3. ed. So
Paulo: Medsi, 2002.
2. GREEN, D. et al. Low molecular weight heparin: a critical analysis of
clinical trials. Pharmacol Review, v. 46, p. 89-99, 1994.
3. WEITZ, J. I. Low molecular-weight heparins. N Engl J Med, v. 337, p.
688-98, 1997.
4. ENOXACAN STUDY GROUP I. Efficacy and safety of
versus unfractionated heparin for prevention of deep

enoxaparin
vein thrombosis in

elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with

venographic assessment. British J Surg, v. 84, p. 1099-103, 1997.
5. Gould MK et al: A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. LowMolecular-Weight Heparins Compared with Unfractionated Heparin for
Treatment of Acute Deep Venous Thrombosis. Ann Intern Med. 1999;
130: 800-809
6. GEERTS, W. H. et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest, v.
119, suppl. 1, p. 132S-75S, 2001.
7. SCURR, J. H.; COLERIDGE-SMITH, P. D.; HASTY, J. H. Deep venous
thrombosis: a continuing problem. BMJ, v. 297, p. 28, 1988.
8. HUBER, O.; BOUNAMEAUX, H.; BORST, F. A postoperative pulmonary
embolism after hospital discharge: an underestimated risk. Arch Surg, v.
127, p. 310-3, 1992.
9. BERGQVIST, D. et al. Low-molecular-weight heparin (Enoxaparin) as
prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement.
N Engl J Med, v. 335, p. 696-700, 1996.
10. COMP, P. C. et al. Prolonged enoxaparin therapy to prevent venous
thromboembolism after primary hip or knee replacement. J Bone Joint
Surg Am, v. 83, p. 336-45, 2001.
11. Lensing AW et al, Treatment of Deep Thrombosis with Low-MolecularWeight Heparins: a Meta-Analysis. Arch Of Inter Med, 155(6): 601-607,
1995

12. Magee KD et al, Low-Molecular-Weight Heparins versus Unfractionated

Heparin for Acute Coronary Syndromes (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 2, 2004. Oxford: Update Software.
13. Estrada CA et al: Cost Effecitiveness of Low-Molecular-Weight Heparin
in the Treatment of Proximal Deep Vein Thrombosis. J. Gen. Med,
15(2):108 a 115, 2000.
14. The Columbus Investigators: Low-Molecular-Weight Heparin in the
Treatment of Patients with Venous Thromboembolism, N Eng J Medicine
337(10): 657-662, 1997.
15. Figueiredo LFP, Preveno do Tromboembolismo Venoso no Trauma,
Rev. Assoc. Md Brasileira. 48(3) jun/set 2002.
16. Rogers FB et al, Practice Management Guidelines for the Management
of Venous Thromboembolism in Trauma Patients. East Practice
Parameter Workgroup for DVT Prophylaxis, 1998
17. Brant HRD et al. Preoperative vs Postoperative Initiation of LowMolecular-Weight Heparin Prophilaxis Against Venous Thromboembolism
in Patients Undergoing Elective hip Replacement. 159(2):137-141, 1999.
18. Baruzzi ACA et al. Quais Pacientes Devem Receber Cuidados de UTI
no Ps-operatrio e que Condutas Devem ser Tomadas para Prevenir
Complicaes Cardiovasculares? Ver Soc Card Estado de So Paulo,
3:282-8, 2000.
19. Barreto SSM et al. Comisso de Circulao Pulmonar da Sociedade
Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. J Pneumologia, 26(3) may-jun
2000.
Programa da auto-avaliao em cirurgia Tromboembolismo
venoso, Colgio Brasileiro de Cirurgies