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Frmacos antimanacos

E. PITA CALANDRE, J. MANZANARES IRIBAS

1. INTRODUCCION
A lo largo de casi cuatro dcadas, el nico medicamento
conocido efectivo en el tratamiento y la profilaxis de los en
fermos con trastornos bipolares fue el carbonato de litio, ya
que los antipsicticos, aunque tiles para tratar los episodios
maniacos, son ineficaces como profilcticos en el trastorno
bipolar. Recientemente ha podido comprobarse que dos fr
macos antiepilpticos, la carbamazepina y el cido valproi
co, poseen tambin actividad antimaniaca tanto aguda como
profilctica en el trastorno bipolar y en la ciclotimia. Asimis
mo, se encuentran en estudio en calidad de antimaniacos
otros medicamentos entre los que se cuentan el verapamil,
el clonazepam y la clonidina (Shaw, 1988).

el mecanismo de la accin antimaniaca del litio no se ha po


dido establecer an con exactitud.

3. Farmacocintica
Siendo un ion monovalente, el litio se absorbe muy bien
por va oral y difunde con facilidad por el lquido extracelu
lar, acumulndose lentamente en algunos tejidos. Se elimi
na ntegramente por va renal mostrando una curva de
eliminacin trifsica: una primera fase rpida de 6-12 h. de
duracin, una fase ms lenta de 20-24 horas (que es la que
se establece como vida media de eliminacin del frmaco)
y una fase muy lenta durante la cual acaba por eliminarse
por completo del organismo y que dura unos 10-14 das (Bal
dessarini, 1990).

11. CARBONATO DE LITIO


1. Datos generales

4. Toxicidad y reacciones adversas (Schou, 1988)

La capacidad de litio para tratar los episodios maniacos


fue descubierta por Cade en 1949 (Baldessarini, 1990); no
obstante, su uso no se populariz debido a la elevada toxici
dad de este ion. Algunos aos ms tarde pudo comprobarse
que dicha toxicidad guardaba una' estrecha correlacin con
los niveles sricos del litio, llegando a constituir el tratamien
to de eleccin de los trastornos bipolares a travs del control
peridico de la litemia (Saiz Ruiz, 1988). El litio es eficaz tanto
en el tratamiento agudo como en la profilaxis de los episo
dios maniacos, mostrando tambin cierta capacidad para re
ducir la incidencia de presentacin de los episodios
depresivos.

El litio es un ion cuya toxicidad aguda es muy elevada;


cursa con sntomas gastrointestinales tales como nuseas, v
mitos y diarrea que en los casos ms graves pueden condu
cir a la deshidratacin del enfermo; asimismo se evidencian
temblor y fasciculaciones musculares que pueden progresar
a convulsiones francas; a nivel mental se inician los snto
mas con estupor, progresando hasta el estado de coma que
acaba con la muerte del sujeto. El grado de intoxicacin se
encuentra directamente relacionado con los niveles sricos
del litio (suelen ser letales concentraciones de 4-5 mEq/I.),
si bien el hecho que que aun despus de eliminar el ion me
diante hemodilisis la recuperacin del sujeto sea lenta su
giere que son las concentraciones intracelulares del mismo
las responsables de los sntomas txicos. Entre 1,2 y 1,5
mEq/1. suelen aparecer sntomas txicos leves (nuseas, sen
sacin de malestar, temblor, etc.) que se intensifican a medi
da que aumentan los niveles. Dado que el litio es un ion que
el rin intercambia fcilmente por el sodio, la intoxicacin
se produce con mayor facilidad en aquellos pacientes con
restriccin de la ingesta de sodio como es habitual en los hi
pertensos y los que padecen insuficiencia cardiaca.
Entre las reacciones adversas del litio destacan las si
guientes:
- Toxicidad tiroidea: debido a que el litio interfiere la unin
de los grupos tirosilos con el iodo, no es infrecuente que los
pacientes tratados con litio muestren bocio, habitualmente
difuso y eutiroideo; solo una escasa proporcin de sujetos

2. Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin


Entre los efectos producidos por el litio a nivel de la neu
rotransmisin central se encuentran la capacidad de antago
nizar la hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos
inducida por los antipsicticos, la facilitacin de la neurotrans
misin colinrgica y la capacidad de inhibir el metabolismo
del fosfatidil-inositol-difosfato, acciones que se han postula
do que podran guardar relacin con su actividad antima
niaca (Bunney y Garland-Bunney, 1987; Baraban y cols.,
1989). Ejerce, asimismo, un efecto facilitador serotoninrgi
ca que se ha relacionado con su relativa capacidad antide
presiva (Bunney y Garland-Bunney, 1987). A pesar de todo,

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llega a manifestar hipotiroidismo. Tambin se han observa


do algunos casos, poco frecuentes, de hipertiroidismo
(Schou, 1988).
- Toxicidad renal: el litio antagoniza el efecto de la ADH
a nivel de la adenilciclasa renal, de forma que la mayora de
los sujetos tratados muestran un sndrome de poliuria
polidipsia ms o menos acusado que, aunque no suele ser
grave, puede resultar francamente molesto; slo en conta
dos casos, en los que se hace imperativa la interrupcin del
tratamiento, llega a provocar diabetes inspida renal ADH
resistente; estos efectos indeseables pueden minimizarse ad
ministrando el frmaco en dosis nica diaria (Plenge y cols.,
1982; Bowen y cols., 1991). La administracin crnica de
litio tambin puede originar alteraciones morfolgicas rena
les pero no se ha descrito ningn caso de insuficiencia renal
por este motivo (Schou, 1988).
- Temblor: es un sntoma muy frecuente, calculndose que
afecta a un 40% de los pacientes que reciben litio; habitual
mente se trata de un temblor fino, que aparece predominan
temente en reposo y que no interfiere sustancialmente el
funcionalismo del enfermo; en aquellos casos en que resul
ta incapacitante puede tratarse mediante la administracin
de 3-bloqueantes.
- El litio posee potencial teratgeno, pudiendo originar
malformaciones cardiacas (sndrome de Ebstein); por otra
parte, su administracin en un periodo ms avanzado de la
gestacin se asocia a la aparicin de bocio neonatal. En con
secuencia, el uso de carbonato de litio se encuentra contrain
dicado durante el embarazo, debiendo ser sustituido por
frmacos alternativos o por terapia electroconvulsiva siem
pre que ello sea posible ("Drug Interactions and Adverse Drug
Reactions", 1986).
-No es infrecuente que el litio pueda originar leucocito
sis a expensas de un aumento de los polimorfonucleares neu
trfilos; es de carcter benigno, por lo que no requiere la
suspensin de la terapia.

5. Indicaciones
- Trastorno bipolar: el carbonato de litio es extremadamen
te til en el tratamiento de la mana, contribuyendo tambin
a espaciar las recidivas de episodios maniacos sucesivos as
como, aunque en menor grado, la presentacin de episodios
depresivos; est indicado, por lo tanto, como antimaniaco
agudo y como profilctico en los pacientes bipolares consti
tuyendo, en la actualidad, el tratamiento de eleccin para este
tipo de enfermos (Hirschfeld y Cross, 1987); entre los facto
res predictores de probable mala respuesta al litio se encuen
tran la ausencia de antecedentes familiares, que la
enfermedad curse con sntomas mixtos (mana y depresin)
y que el sujeto se manifieste como ciclador rpido (4 o ms
episodios an uales) .
-Depresin mayor recurrente: tanto los antidepresivos he
terocclicos como el litio son efectivos en la profilaxis del tras
torno unipolar; los primeros, no obstante, presentan la ventaja
de ser utilizados como tratamiento antidepresivo de entra
da, por lo que resulta ms fcil mantener dicha terapia en
lugar de sustituirla por la administracin de litio (Prien, 1987).
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Tambin se benefician del uso del litio los pacientes esqui


zoafectivos.
-Episodios depresivos refractarios: aunque carece de efec
to antidepresivo directo, la asociacin del litio a los antide
presivos, tanto heterocclicos como IMAOs, mejora la
respuesta en un porcentaje apreciable de pacientes con de
presiones refractarias (Brotman y cols., 1987; Fein y cols.,
1988; Dinan y Barry, 1989; Ontiveros y cols., 1991; Cowen
y cols., 1991; Austin y cols., 1991).
-Otras indicaciones:
a) El litio puede ser utilizado como medicacin coadyu
vante en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria, ha
biendo encontrado algunos autores un buen nivel de
respuesta en un 30-50% de estos pacientes (Donaldson y
cols., 1983); tambin se ha sugerido que podra ser utilizado
como medicamento alternativo en esquizofrnicos que no
toleran los antipsicticos por p~.esentar akatisia de forma re
currente (Shalev y colso, 1987).
b) Una indicacin especfica del litio es el tratamiento pro
filctico de la cefalea de Hartan, tant episdica como crni
ca, frente a la cual se considera como frmaco de primera
eleccin (Manzoni y cols., 1983).

6. Interacciones medicamentosas (Hansten y Horn, 1990)


-Diurticos: la administracin continuada de diurticos
aumenta las concentraciones sricas de litio, potenciando su
toxicidad. Esta interaccin se ha documentado sobre todo
en relacin a los diurticos tiazdicos, aunque tambin se han
referido algunos casos con otros tipos de diurticos, tales co
mo la furosemida, la indapamida y el cido etacrnico. Su
mecanismo de accin se atribuye al hecho de que, al forzar
los diurticos la excrecin de Na +, se incrementa de forma
compensatoria la reabsorcin de litio en el tbulo renal.
-AINEs: se ha descrito una potenciacin de la toxicidad
del litio, mediada a travs de un aumento en sus concentra
ciones sricas, con diversos tipos de analgsicos antiinflama
torios no esteroideos entre los que se incluyen la
fenilbutazona, el naproxen, el ibuprofen, el piroxicam y el
diclofenac. Estos frmacos reducen el aclaramiento renal del
litio; se ha estipulado que en la excrecin del litio se encuen
tran involucradas las prostaglandinas y que, en consecuen
cia, el efecto inhibidor de la sntesis de prostaglandinas
originado por los AINEs sera el factor causal de esta inte
raccin.
-Antagonistas del calcio: la administracin conjunta de
litio con verapamil o con diltiazem a originado cuadros de
neurotoxicidad. Se desconoce el mecanismo causal de esta
interaccin, sobre la que se requiere mayor documentacin,
si bien se cree que podra deberse a un sinergismo de accin
a nivel de la neurotransmisin central.
-Antagonistas de la ECA: al igual que la anterior, se tra
ta de una interaccin sobre la que existen todava pocas re
ferencias por ser de descripcin muy reciente pero parece
que la utilizacin simultnea del litio con estos medicamen
tos puede aumentar los niveles sricos y la toxicidad clnica
del primero; se desconoce el mecanismo de accin.
-Antipsicticos: se han descrito diversos casos de neuro
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toxicidad y extrapiramidalismos severos en pacientes bipo


lares tratados simultneamente con litio y haloperidol o con
litio y tioridazina; el mecanismo de accin no ha podido ser
precisado, aunque se ha propuesto que podra ser debido
a un efecto inhibidor combinado sobre la adenilciclasa a ni
vel nigroestriataI. Esta combinacin, sin embargo, puede re
sultar muy til en numerosos sujetos por lo que no se
contraindica su utilizacin sistemtica; se recomienda, no obs
tante, controlar cuidadosamente la posibilidad de aparicin
de sntomas txicos incipientes, especialmente en aquellos
casos en los que existen factores predisponentes entre los que
se cuentan dosis elevadas de ambos medicamentos, presen
cia de sntomas maniacos agudos, historia de reacciones ex
trapiramidales previas, dao cerebral pre-existente, uso
concomitante de neurolpticos con anticolinrgicos y la exis
tencia de trastornos fisiolgicos asociados (infeccin, fiebre
o deshidratacin).
Otra clase de interaccin que puede producirse entre es
tos dos tipos de medicamentos, preferentemente con la clor
promazina, es la reduccin en los niveles plasmticos (y, por
lo tanto, de su efectividad) de ambos frmacos; en el caso
de litio, cuya concentracin srica se cuantifica rutinariamente,
es fcil de detectar pero no sucede lo mismo con los neuro
lpticos, por lo que hay que estar alerta ante una posible,
y aparentemente inexplicada, disminucin de la respuesta
teraputica.
-Carbamazepina: el uso conjunto de litio y carbamaze
pina puede dar lugar a cuadros de neurotoxicidad (confu
sin, inquietud, vrtigo, ataxia, etc.) en presencia de
concentraciones teraputicas de ambos medicamentos. Se
desconoce el mecanismo causal de esta interaccin de la que
slo se han descrito algunos casos. Puesto que la carbama
zepina y el litio ejercen un efecto antimaniaco sinrgico no
se encuentra contraindicada esta asociacin, recomendn
dose nicamente mantenerse alerta ante la posible aparicin
de sntomas txicos.
-Sodio: tanto el litio como el sodio son cationes mono
valentes que pueden ser intercambiables. El uso de medica
mentos cuya composicin incluye el sodio, tales como el
bicarbonato sdico, facilita la excrecin del litio, reduciendo
sus niveles sricos y su efectividad.
- Teofilina: este frmaco, a travs de un mecanismo de
accin no dilucidado, incrementa el aclaramiento renal del
litio, de forma que disminuye su eficacia clnica.

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pleja cintica del ion, stas deben de medirse siempre 12 ho


ras despus de la ingesta del frmaco ya que, de lo contra
rio, se corre el riesgo de obtener cifras que, en apariencia,
resultan excesivamente bajas o elevadas y pueden inducir a
realizar reajustes innecesarios y potencialmente peligrosos de
la pauta teraputica previamente establecida (Amdisen,
1980).
Con el fin de evitar niveles post-ingesta indebidamente al
tos que pueden originar sntomas txicos leves y transitorios
(fundamentalmente sntomas de intolerancia gastrointestinal
o temblor) suele administrarse el medicamento en dos o tres
tomas diarias. Este proceder habitual, sin embargo, ha sido
cuestionado durante los ltimos aos al constatarse que el
uso de una dosis nica nocturna calculada para alcanzar ni
veles teraputicos 12 horas ms tarde suele ser suficiente,
a pesar de la fluctuacin que se produce en las concentra
ciones sricas del medicamento, para mantener una respuesta
clnica adecuada y reduce apreciablemente la toxicidad re
nal del litio (Plenge y cols., 1982; Bowen y cols., 1991).

III. CARBAMAZEPINA
1. Datos generales

La carbamazepina, descubierta en 1957, se introdujo inicial


mente como frmaco efectivo frente a la neuralgia de trigmi
no y como antiepilptico. En 1971 se utiliza por primera vez
en el tratamiento de la psicosis maniaco-depresiva (Takezaki y
cols., 1971), considerndose hoy como el segundo antimania
co de eleccin para aquellos pacientes que no responden o
no toleran el carbonato de litio (Kravitz y Fawcett, 1987).

2. Efectos farmacolgicos y mecanismo de accin


La carbamazepina ejerce diversos efectos a nivel central,
entre los que destaca su capacidad para bloquear los cana
les de Na +, que se han relacionado con su actividad anti
comicial (MacDonald, 1989). Sin embargo, no se conoce con
exactitud su mecanismo de accin en lo que a su actividad
antimaniaca se refiere, si bien se ha postulado que podra
ser debida a su capacidad para inhibir el fenmeno del "kind
ling" a nivel amigdalar (Castaeda Sez de Jaregui y An
chstegui Melgarejo, 1989).

7. Uso clnico
3. Farmacocintica
A pesar de su elevada toxicidad aguda, que es fcilmente
controlable mediante el control de los niveles sricos del fr
maco tal y como se indic previamente, el carbonato de litio
es un medicamento fcil de dosificar ya que, al no experi
mentar fenmenos de biotransformacin heptica, la varia
bilidad interindividual en la dosificacin es escasa,
alcanzndose concentraciones teraputicas en la gran ma
yora de los casos con dosis comprendidas entre 800 y 1.200
mg. diarios.
Se admiten como concentraciones teraputicas del litio el
rango comprendido entre 0,4-1,2 mEq/I.; debido a la com-

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Es un frmaco que se absorbe bien por va oral, aunque


de forma lenta y errtica. Se elimina fundamentalmente por
biotransformacin heptica, siendo su principal metabolito,
la carbamazepina,10,11,epxido, farmacolgicamente activo
tanto en lo que se refiere a eficacia teraputica como a neu
rotoxicidad (Kerr y Levy, 1989). Posee una gran capacidad
de autoinduccin enzimtica, de ah que su vida media de
eliminacin cuando se administra de forma crnica sea sus
tancialmente inferior a la detectada tras la administracin de
una dosis nica (Morselli, 1989).

Frmacos antimaniacos

4. Toxicidad y reacciones adversas (Gram y Jensen, 1989)


La toxicidad aguda de la carbamazepina es, fundamen
talmente, de carcter neurotxico; en casos de intoxicacin
leve los sntomas ms frecuentes consisten en la aparicin
de vrtigo, diplopia y cefaleas; se trata de efectos tpicamen
te dosis-dependientes que desaparecen al reducir la dosis o
al dividirla en varias tomas diarias, ya que pueden depender
de la aparicin de picos plasmticos postingesta; slo en ca
sos de sobredosificacin masiva (con niveles superiores a 20
mg/l.) se produce un sndrome cerebeloso extrapiramidal que
suele acompaarse de arritmias cardiacas y puede llegar a
producir la muerte del sujeto.
Las reacciones adversas de la carbamazepina son poco fre
cuentes, encontrndose entre las mismas las siguientes:
-Reacciones de hipersensibilidad de carcter dermatol
gico: son especialmente comunes los casos de urticaria y de
dermatitis maculopapulares o morbiliformes; no obstante,
puede tambin producir cuadros ms graves como sndro
me de Stevens-Johnson (eritema multiforme), dermatitis ex
foliativa y lupus eritematoso diseminado, si bien se trata de
casos muy raros.
-Alteraciones hematolgicas: es frecuente la leucopenia,
por lo general transitoria aunque ocasionalmente persisten
te, que no requiere la suspensin del tratamiento; son ex
cepcionales la agranulocitosis o la anemia aplsica,
habindose descrito menos de 50 casos en la literatura
mundial.
-Otras reacciones adversas: como reaccin caracterstica
de hipersensibilidad, de presentacin extremadamente rara,
puede originar hepatitis granulomatosa, de evolucin poten
cialmente letal si no se diagnostica a tiempo. lpicamente la
carbamazepina estimula la actividad de la ADH a nivel renal
(constituye uno de los tratamientos de eleccin de la diabe
tes inspida nefrognica), por lo que puede dar lugar a la apa
ricin de retencin de lquido con reduccin de la
osmolaridad plasmtica e hiponatremia dilucional.

5. Indicaciones
- Trastorno bipolar: la carbamazepina es efectiva tanto en
el tratamiento agudo de la mana como en su profilaxis; se
calcula que su eficacia es similar a la del litio. En la actuali
dad se piensa que existen grupos de pacientes que respon
den preferentemente al litio, otros que responden
preferentemente a la carbamazepina, aquellos que respon
den a la combinacin de ambas sustancias y los que no res
ponden al tratamiento con ninguno de los dos frmacos.
Como predictores de buena respuesta a la carbamazepina
se consideran la ausencia de antecedentes familiares de tras
tornos afectivos, la gravedad severa de la mana, la coexis
tencia con trastornos de conducta y que se trate de sujetos
cicladores rpidos (Prien y Potter, 1990).
-Catatonia: el hecho de que las benzodiazepinas se ha
yan revelado tiles en el tratamiento agudo del estupor ca
tatnico actuando de una forma muy similar a la que ejercen
en el tratamiento de los estados de mal epilpticos, condujo
a la idea de utilizar la carbamazepina con la misma finalidad,
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habindose referido algunos casos de resolucin rpida del


sndrome (Rankel y Rankel, 1988).
-Agresividad y hostilidad: la carbamazepina ha demos
trado repetidamente ser til en el tratamiento coadyuvante
de los pacientes esquizofrnicos y esquizoafectivos que mos
traban niveles elevados de excitabilidad o frecuentes episo
dios de violencia (Hakola y Laulumaa, 1982; Luchins, 1983;
Klein y cols., 1984; Herrera y cols., 1987; Wetterling, 1987;
Dose y cols., 1987), por lo que en la actualidad se emplea
con relativa frecuencia con esta finalidad.
-Otras indicaciones no psiquitricas: como es bien sabi
do, la carbamazepina es un anticomicial muy efectivo, activo
frente a un amplio espectro de epilepsias, especialmente las
crisis parciales complejas (Smith y cols., 1987). Constituye,
asimismo, el tratamiento de eleccin de la neuralgia del tri
gmino tpica (Rall y Schleifer, 1990). Finalmente, ha demos
trado tambin ser eficaz en el tratamiento de algunos tipos
de distonas agudas paroxsticas de origen extrapiramidal.

6. Interacciones medicamentosas (Hansten y Horn, 1990)


-Litio: ya se mencion en el apartado correspondiente
a este frmaco su interaccin ocasional con la carbamazepi
na; su prevalencia se estima en un 12% de los sujetos
tratados.
-Antituberculosos: tanto la eritromicina como la isonia
zida inhiben la metabolizacin heptica de la carbamazepi
na, aumentando sus concentraciones plasmticas y, en
consecuencia, su toxicidad. Se recomienda evitar la admi
nistracin conjunta de ambos tipos de medicamentos.
-Antidepresivos: se ha comprobado que la carbamaze
pina induce el metabolismo de la imipramina y, probablemen
te, de otros antidepresivos heterocclicos, disminuyendo su
efecto lo que hace necesario aumentar la dosis de los mis
mos. Por otra parte, se ha descubierto recientemente que la
fluoxetina puede inhibir el metabolismo de la carbamazepi
na y facilitar su toxicidad.
-Haloperidol: de manera similar a lo que sucede con los
antidepresivos, la carbamazepina induce la metabolizacin
heptica del haloperidol y reduce su efecto, aunque no en
todos los sujetos que presentan esta interaccin se eviden
cian sntomas de deterioro clnico.
-PropoxiEeno: este frmaco inhibe el metabolismo oxi
dativo de la carbamazepina, potenciando por ello su acmulo
en el organismo y su toxicidad.
-Otros: la carbamazepina puede estimular el metabolis
mo de diversos medicamentos no psictropos, entre los que
se incluyen los anticonceptivos orales, los corticoides, el da
nazol, el mebendazol y las hormonas tiroideas.

7. Uso clnico
En general se admite que el rango teraputico de la car
bamazepina en el tratamiento de los trastornos afectivos es
el mismo que se aplica cuando se utiliza en calidad de antie
pilptico, debiendo de procurarse que los niveles plasmti
cos se mantengan entre 5-12 mg/1. Dado que este frmaco

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Frmacos antimaniacos

interacciona con gran nmero de medicamentos, a nivel de


fenmenos de induccin y de inhibicin enzimtica, se re
comienda controlar sus concentraciones plasmticas peri
dicamente, sobre todo cuando se realiza algn reajuste
teraputico.
La asociacin del carbonato de litio con la carbamazepina
reviste particular inters porque su sinergismo no se limita
nicamente a la eficacia teraputica, sino que tambin tien
den a contrarrestarse algunos de los efectos indeseables de
ambos frmacos, concretamente las alteraciones de la serie
blanca, ya que el litio origina leucocitosis y la carbamazepi
na leucopenia (Kramlinger y cols., 1990) y su accin a nivel
renal, puesto que el litio antagoniza y la carbamazepina faci
lita la actividad renal de la ADH (Vieweg y cols., 1987).

IV. ACIDO VALPROICO

1. Datos generales:
La eficacia antiepilptica del cido valproico (anteriormente
denominado cido n-di-propil-actico o cido propil
pentanoico) se descubri en 1963 de forma accidental al uti
lizarse esta sustancia como disolvente de otros frmacos po
tencialmente anticomiciales, comprobndose en poco tiempo
que era efectivo frente a un amplio espectro de epilepsias.
A principios de los aos 80 se iniciaron diversos estudios en
caminados a establecer su potencial teraputico en la ma
na, siendo considerado hoy como agente de tercera eleccin
en el tratamiento del trastorno bipolar.

2. Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin


Se sabe que el cido valproico es un frmaco de accin
gabrgica, ya que su administracin incrementa la concen
tracin cerebral de GABA, especialmente a nivel de los si
naptosomas, si bien el mecanismo por el que produce este
efecto no est bien dilucidado, habindose involucrado tan
to un aumento en la actividad de la glutmico-decarboxilasa,
enzima responsable de la sntesis de este neurotransmisor,
como una inhibicin de diversas enzimas relacionadas con
la degradacin del mismo (Rogawski y Porter, 1990). La in
vestigacin de su capacidad antimaniaca se bas en la hip
tesis de que esta podra estar mediada por un dficit de
neurotransmisores inhibidores en el SNC (Fawcett, 1989); no
obstante, no se sabe con certeza si el efecto agonista gabr
gico del cido valproico se encuentra realmente ligado a su
actividad antimaniaca.

3. Farmacocintica
El cido valproico se absorbe muy bien por va oral, tanto
administrado en forma de sal sdica como en forma de ami
da (valpromida). Se biotransforma extensamente a nivel he
ptico siguiendo mltiples vas metablicas y se sabe que
algunos de sus metabolitos son farmacolgicamente activos
(Zaccara y cols., 1988). Su vida media de eliminacin es de
12-15 horas en el sujeto adulto.

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Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XII, Suplemento 1, 1992

4. Toxicidad y reacciones adversas (Dreifus, 1989)


El cido valproico es un medicamento singularmente des
provisto de toxicidad aguda relevante; de hecho, en los ca
sos descritos como intento de suicidio a travs de su ingesta,
la mayora de los pacientes se recuperaron incluso con con
centraciones 20 veces superiores a las referidas como tera
puticas.
Puede originar efectos indeseables con relativa frecuencia,
aunque la mayora de los mismos revisten escasa gravedad
y rara vez implican la suspensin del tratamiento. Entre ellos
se encuentran los siguientes:
-La intolerancia gastrointestinal es bastante comn, fun
damentalmente nuseas, vmitos y gastralgias; estos efec
tos pueden minimizarse utilizando comprimidos de
recubrimiento entrico o utilizando valpromida como alter
nativa al valproato sdico.
-Otro efecto indeseable frecuente es el aumento del ape
tito y del peso que, en los sujetos adultos, puede ser muy
mal tolerado.
-Tambin puede originar temblor, si bien con mucha me
nor frecuencia que el litio y generalmente leve.
- En algunos casos altera la contextura del cabeJJo, ha
cindolo ms fino y rizado; ocasionalmente puede facilitar
tambin la prdida del mismo, aunque no suele llegar a ori
ginar alopecia.
- Entre las reacciones de carcter idiosincrtico destaca
la hepatitis, que puede ser mortal si no se detecta a tiempo
y que se atribuye a la produccin de un metabolito txico,
el 4-en-vpa; esta afectacin se da con mayor frecuencia en
lactantes sometidos a politerapia, siendo excepcional en los
adultos (prevalencia 1:45.000). Se han descrito, asimismo,
algunos casos de pancreatitis aguda de evolucin tambin
potencialmente mortal. Finalmente, al cido valproico esti
mula la produccin de amonio, pudiendo producir, en ca
sos excepcionales, estupor con hiperammonemia, aunque
es mucho ms frecuente la existencia de hiperammonemia
clnicamente asintomtica.

5. Indicaciones
- Trastorno bipolar: el cido valproico es eficaz en el tra
tamiento agudo de la mana (Pope y cols., 1990), as como
en la profilaxis de las recidivas en el paciente maniaco de
presivo, si bien, de forma similar al litio y la carbamazepina,
su efectividad es mayor en la prevencin de las fases mania
cas que la de las depresivas (Fawcett, 1989). Tambin ha de
mostrado utilidad en el tratamiento a largo plazo de los sujetos
cicladores rpidos (Calabrese y Delucchi, 1990).
-Otras indicaciones no psiquitricas: el cido valproico
es un anticomicial de amplio espectro, eficaz en el tratamiento
de todos los tipos de crisis incluidas las ausencias tpicas del
pequeo mal y los espasmos infantiles frente a los cuales re
sultan inefectivos otros antiepilpticos (Bourgeois, 1989).
Tambin se ha utilizado recientemente con xito en el trata
miento de diversos tipos de sndromes cefallgicos paroxsti
cos y crnicos (Serensen, 1988; Hering y cols., 1989;
Mathew, 1990).
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'2

Frmacos antimaniacos

6. Interacciones medicamentosas (Bourgeois, 1988;


Mattson y Cramer, 1989)
En general, las interacciones que se han descrito con el
cido valproico son aquellas que se producen en relacin a
otros antiepilpticos, existiendo muy escasas referencias res
pecto a otros tipos de frmacos.
-Tanto el fenobarbital como la primidona, la fenitona y
al carbamazepina, debido a su capacidad de induccin enzi
mtica, reducen sustancialmente las concentraciones plasm
ticas del cido valproico y acortan su vida media, haciendo
necesario aumentar la dosis y, ocasionalmente, reducir el in
tervalo de dosificacin.
- Por su parte, el cido valproico inhibe, a travs de pro
cesos de competicin por el mismo sustrato enzimtico, la
degradacin del fenobarbital y de la etosuximida, aumentan
do sus niveles sricos; este tipo de interaccin est muy bien
documentada en el caso del fenobarbital, con el que frecuen
temente se han dado casos de toxicidad que han obligado
a reducir su dosificacin, mientras que en relacin a la eto
suximida nicamente se ha descrito en casos espordicos.
-Tambin se sabe que el valproato puede inhibir la de
gradacin de la carbamazepina,10,11,epxido, efecto que es
ms acentuado en el caso de la valpromida que del valproa
to sdico; se han descrito, debido a ello, casos de toxicidad
por carbamazepina en presencia de niveles plasmticos te
raputicos del frmaco progenitor.
-la clorpromazina y, probablemente, otras fenotiazinas
pueden inhibir moderadamente la degradacin metablica
del cido valproico, potenciando su efecto.
-la aspirina desplaza al cido valproico de su unin a
las protenas plasmticas y, simultneamente, altera su me-

Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XII, Suplemento 1, 1992

tabolizacin, inhibiendo su ,s-oxidacin y facilitando la pro


duccin deI4-en-vpa, lo que puede conllevar mayor riesgo
de toxicidad por valproato; en consecuencia, la asociacin
a largo plazo de ambos medicamentos est contraindicada.

7. Uso clnico

la experiencia internacional con el cido valproico en el


tratamiento de los trastornos bipolares es relativamente limi
tada, motivo por el cual se considera como agente de tercera
eleccin, tras el carbonato de litio y la carbamazepina. En ge
neral, como ya se coment previamente, ha podido compro
barse que es efectivo tanto en el tratamiento agudo como
profilctico de la mana, habindose obtenido resultados fa
vorables cuando se ha administrado en pacientes maniaco
depresivos y en enfermos con trastorno esquizoafectivo (Ha
yes, 1989). Se considera especialmente eficaz en el tratamiento
de los cicladores rpidos, habindose sugerido recientemente
que su efectividad sera similar a la de la carbamazepina en
este contexto (Calabrese y Delucchi, 1989). Tambin se ha
utilizado en combinacin con el carbonato de litio, aunque se
requieren mayor nmero de datos para confirmar el sinergis
mo de esta asociacin (McElroy y cols., 1989).
Su rango teraputico, en calidad de anticomicial, se en
cuentra establecido entre 50-100 mg/l.; por el momento no
est claro si su capacidad antimaniaca guarda relacin con
las concentraciones plasmticas alcanzadas (Van Valkenburg
y cols., 1990); no obstante, se recomienda controlar dichos
niveles dada la gran variabilidad interindividual requerida en
la dosificacin y debido a la posibilidad de interacciones cuan
do se administra asociado a otros medicamentos.

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