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UNIVERSITE DE NANTES

UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

ANNEE 2013

N 073

THESE
pour le
DIPLOME DETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Par
Marie BELGRAND
___________________
Prsente et soutenue publiquement le 15 novembre 2013

Application de la mthode DMAIC lamlioration du


rendement de fabrication dun comprim bicouche.
Prsident :

Pr Gal GRIMANDI, Professeur, Praticien hospitalier


Laboratoire de Pharmacie Galnique et industrielle
Membres du jury : Mme Aurlie BILLON-CHABAUD, Matre de Confrences Laboratoire de
Pharmacie Galnique et industrielle
Mme Natacha HERBRON, Responsable fabrication
FAMAR LAigle

Remerciements
En premier lieu, je tiens remercier Madame Billon-Chabaud, matre de confrences en Pharmacie Galnique, qui a
accept dtre ma directrice de thse. Je la remercie de mavoir guid et orient tout au long de la rdaction de cette
thse dexercice.
Jadresse mes remerciements les plus respectueux Monsieur Gal Grimandi, Professeur et Praticien Hospitalier,
qui ma fait lhonneur de prsider cette thse. Trouvez ici lexpression de ma profonde reconnaissance.
Mes remerciements vont galement Natacha Herbron, responsable fabrication FAMAR LAigle, qui a accept de
faire parti de mon jury de thse. Elle a t mon maitre de stage pendant six mois, et malgr sa charge de travail
importante, a su maccorder du temps pour rpondre mes interrogations et suivre mon travail.
Je remercie maintenant toute ma famille qui ma toujours soutenu et encourag, mes parents Isabelle et Didier, mes
grands-parents, mon frre Thomas.

Je remercie galement tous mes amis pour tous les bons moments passs ensemble : Nadge, Margaux, Julien, les
Clines, Emmanuelle, Morgane, Manu, Mal et plus particulirement les chicas : Sophie, Brnice, Pauline, Camille,
Julie et Claire.

Enfin mon plus grand merci va Simon pour sa confiance, son soutien dans tous mes projets et pour notre belle
histoire. Merci pour tout.

APPLICATION DE LA METHODE DMAIC A LAMELIORATION DU RENDEMENT DE FABRICATION DUN COMPRIME BICOUCHE


CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Sommaire
INTRODUCTION ............................................................................................................................................. 9
PARTIE I : Partie thorique ............................................................................................................................. 10
1

La production chez un sous-traitant de lindustrie pharmaceutique ........................................................ 11


1.1

Gnralits ....................................................................................................................................... 11

1.1.1

Dfinition ..................................................................................................................................... 11

1.1.2

Contexte rglementaire ................................................................................................................ 11

1.2

Evolution du march de la sous-traitance ........................................................................................ 12

1.2.1

Historique..................................................................................................................................... 12

1.2.2

Etat actuel..................................................................................................................................... 14

Amlioration continue : le Lean six sigma .............................................................................................. 16


2.1

Le Lean Manufacturing.................................................................................................................... 16

2.1.1

Principes et objectifs du Lean Manufacturing ............................................................................. 16

2.1.2

Les principaux outils du Lean Manufacturing ............................................................................. 18

2.2

Le Six Sigma .................................................................................................................................... 20

2.2.1

Objectifs du Six Sigma ................................................................................................................ 20

2.2.2

Statistiques et Six Sigma .............................................................................................................. 20

2.2.3

La mthode DMAIC .................................................................................................................... 22

2.3

Le Lean Six Sigma ........................................................................................................................... 37

2.3.1

La combinaison du Lean Manufacturing et du Six Sigma ........................................................... 37

2.3.2

Une organisation ddie ............................................................................................................... 38

La fabrication de comprims bicouches .................................................................................................. 42


3.1

Gnralits ....................................................................................................................................... 42

3.1.1

Le comprim ................................................................................................................................ 42

3.1.2

Le comprim multicouche ........................................................................................................... 43

3.2

Procds de fabrication .................................................................................................................... 47

3.2.1

Gnralits ................................................................................................................................... 47

3.2.2

La granulation humide ................................................................................................................. 48

3.2.3

La granulation sche .................................................................................................................... 51

3.2.4

La compression : Gnralits ....................................................................................................... 52

3.2.5

La compression multicouche ....................................................................................................... 59

PARTIE II : Partie pratique ............................................................................................................................. 63


1

La prsentation du projet ......................................................................................................................... 64


1.1

Mission et contexte .......................................................................................................................... 64


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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

1.2

Le produit ......................................................................................................................................... 64

1.2.1

Prsentation .................................................................................................................................. 64

1.2.2

Composition ................................................................................................................................. 65

1.2.3

Procd de fabrication.................................................................................................................. 67

Application de la mthode DMAIC lamlioration du rendement de fabrication du produit B ........... 73


2.1

Define ............................................................................................................................................... 73

2.1.1

Etat des lieux et objectifs atteindre ........................................................................................... 73

2.1.1

Analyse financire ....................................................................................................................... 74

2.1.2

Le primtre du projet .................................................................................................................. 75

2.1.3

O agir ? ....................................................................................................................................... 76

2.1.4

Suivi du projet .............................................................................................................................. 76

2.2

Measure ............................................................................................................................................ 77

2.2.1

Rpartition des pertes en compression ......................................................................................... 77

2.2.2

Origine des pertes en compression .............................................................................................. 79

2.2.3

Trouble shooting : recherche de toutes les causes potentielles de pertes .............................. 79

2.3

Analyze ............................................................................................................................................ 80

2.3.1

Les pertes par aspiration .............................................................................................................. 80

2.3.2

Les comprims jects ................................................................................................................. 84

2.4

Improve (amliorer) ......................................................................................................................... 89

2.4.1

Les pertes par aspiration .............................................................................................................. 90

2.4.2

Les comprims jects ................................................................................................................. 97

2.5

Control ........................................................................................................................................... 101

2.5.1

Suivi des rsultats ...................................................................................................................... 101

2.5.2

Bilan du projet............................................................................................................................ 103

CONCLUSION .............................................................................................................................................. 105

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Liste des Figures


Figure 1 : Principaux rapprochements entre 1995 et 2004 [2] ........................................................................................................ 13
Figure 2 : Evolution de la sous-traitance pharmaceutique entre 1980 et 2010................................................................................ 14
Figure 3 : Exemple de Poka-Yok [9]............................................................................................................................................... 19
Figure 4 : Courbe de Gauss.............................................................................................................................................................. 21
Figure 5 : Illustration des niveaux de performance Six Sigma [16] ................................................................................................. 22
Figure 6 : Les tapes et les objectifs de la mthode DMAIC [17] .................................................................................................... 23
Figure 7 : Reprsentation d'un diagramme SIPOC [18] .................................................................................................................. 24
Figure 8 : Reprsentation d'un VSM [19]Figure 9 : Reprsentation d'un VSM [19] ....................................................................... 25
Figure 10: Un diagramme de Pareto [11] ........................................................................................................................................ 29
Figure 11 : Diagramme d'Ishikawa .................................................................................................................................................. 31
Figure 12: Matrice de priorisation ................................................................................................................................................... 34
Figure 13: Une carte de contrle ..................................................................................................................................................... 35
Figure 14 Les principes du Lean Six Sigma [13].............................................................................................................................. 37
Figure 15: Les niveaux de certification du Lean Six Sigma .............................................................................................................. 40
Figure 16 : Un comprim contitu de trois couches ......................................................................................................................... 43
Figure 17 : Libration dun comprim bicouche par un systme matriciel flottant [25] ................................................................. 44
Figure 18 : Libration dun comprim bicouche constitu de deux couches libration prolonge [25] ....................................... 45
Figure 19 : Libration dun comprim bicouche constitu dune couche libration prolonge et dune couche libration
immdiate [25] .................................................................................................................................................................................. 45
Figure 20 : Un mlangeur-granulateur horizontal ( fort cisaillement) [28] ................................................................................. 48
Figure 21 : Un mlangeur-granulateur vertical ( fort cisaillement) [28] ..................................................................................... 48
Figure 22 : Evolution des grains au fur et mesure que la quantit de liquide ajoute augmente [30] .......................................... 50
Figure 23 : Principe du compactage [22] ........................................................................................................................................ 51
Figure 24 : Etapes de la formation dagglomrats de particules ..................................................................................................... 53
Figure 25 : Les 3 types de dformation des particules sous la contrainte ........................................................................................ 53
Figure 26 : Clivage d'un compact de lactose aprs jection [31] .................................................................................................... 54
Figure 27: Poinons et matrices ....................................................................................................................................................... 54
Figure 28 : Vue relle d'une presse comprimer rotative ................................................................................................................ 55
Figure 29 : Principe de compression sur une presse comprimer rotative [22] ............................................................................. 56
Figure 30 : Principe de la compression multicouche [32] ............................................................................................................... 59
Figure 31 : Presse double compression ......................................................................................................................................... 61
Figure 32 : Comprims de produit B ................................................................................................................................................ 65
Figure 33 : Le mlangeur-granulateur ............................................................................................................................................. 68
Figure 34 : Schoir lit d'air fluidis ............................................................................................................................................... 68
Figure 35: Atelier compactage ......................................................................................................................................................... 70
Figure 36 : Mlangeur par retournement ......................................................................................................................................... 71
Figure 37 : Face avant de la presse comprimer ............................................................................................................................ 72
Figure 38 : Rpartition des pertes financires.................................................................................................................................. 74
Figure 39: Diagramme SIPOC du procd de productin du produit B ............................................................................................ 75

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Figure 40 : Rpartition des pertes de poudre en fabrication par lot ................................................................................................ 76


Figure 41 : Rpartition des pertes en compression .......................................................................................................................... 78
Figure 42 : Distributeur de poudre (vue de dessous) ....................................................................................................................... 81
Figure 43 : Diagramme d'Ishikawa des pertes par aspiration ......................................................................................................... 81
Figure 44 : Diagramme d'Ishikawa des comprims jects .............................................................................................................. 85
Figure 45 : Influence de lhumidit de latelier compactage et de la force de compactage sur ljection de comprims ................ 86
Figure 46 : Comparatif des profils granulomtriques sur le grain blanc lubrifi ............................................................................ 87
Figure 47 : Dchaussement du joint du distributeur ........................................................................................................................ 90
Figure 49 : Le dcanteur .................................................................................................................................................................. 91
Figure 50 : Poudre aspire stocke dans le dpoussireur .............................................................................................................. 91
Figure 48 : Un insert ........................................................................................................................................................................ 91
Figure 51 : Joint dform sur le distributeur de poudre ................................................................................................................... 92
Figure 52 : Bilan des pertes par aspiration ...................................................................................................................................... 93
Figure 53 : Impact du fonctionnement de 2 autres presses sur la quantit de poudre jaune aspire ............................................... 96
Figure 54 : Impact de laugmentation de la force compactage sur la quantit de comprims jects ............................................. 99
Figure 55 : Carte de contrle des rendements de fabrication ........................................................................................................ 102

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Liste des tableaux


Tableau 1 : Les niveaux de performance sigma ................................................................................................................................ 21
Tableau 2 : Grille de criticit concernant un quipement de production ......................................................................................... 30
Tableau 3 : Flowchart du grain jaune .............................................................................................................................................. 67
Tableau 4: Flowchart du grain blanc ............................................................................................................................................... 69
Tableau 5: bilan des rendements en 2012 et 2013 ............................................................................................................................ 74
Tableau 6 Bilan des donnes collecter........................................................................................................................................... 80
Tableau 7 : Estimation des valeurs optimales ................................................................................................................................ 102

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Abrviations
AMDEC :

Analyse des Modes de Dfaillances, de


leurs Effets et de leur Criticit

g:

Gramme

AMM :

Autorisation de Mise sur le March

kg :

Kilogramme

ANSM :

Agence Nationale de Scurit des


Mdicaments et des produits de sant

kN :

Kilonewton

BPF :

Bonnes Pratiques de Fabrication

L:

Litre

CAPA :

Actions Correctives et Prventives

mL :

Millilitre

Cp :

Comprim

min :

Minute

DMAIC :

Define, Measure, Analyze, Improve,


Control

mm :

Millimtre

DPMO :

Dfaut Par Million dOpportunits

rpm :

Rotation par minute

IPC :

In Process Control

s:

Seconde

LAF :

Lit dAir Fluidis

m :

Micromtre

LI :

Libration Immdiate

C :

Degr Celsius

LP :

Libration Prolonge

PA

Principe Actif

Pdre

Poudre

R&D :

Recherche et Dveloppement

SIPOC :

Suppliers, Inputs, Process, Outputs,


Customers

SMED :

Single Minute Exchange of Die

TPM

Total Productive Maintenance

VSM

Value Stream Mapping

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

INTRODUCTION
Le contexte actuel de lindustrie pharmaceutique gnre une multitude de projets de transfert de
fabrication dune usine une autre. Les raisons en sont les fusions, les politiques de rationalisations
et le contexte conomique que traversent les grandes firmes pharmaceutiques avec la tombe dans le
domaine public de leurs brevets et la concurrence des gnriques. Le march de la sous-traitance est
donc en pleine expansion depuis quelques annes.

La concurrence accrue entre les sous-traitants leur donne deux priorits. La premire est de satisfaire
le client en garantissant la qualit, lefficacit et la scurit des mdicaments mis sur le march ; la
fabrication de mdicament tant un processus complexe, encadr par un contexte rglementaire, qui
ncessite une matrise des procds de fabrication et les risques pouvant mettre en pril la qualit du
produit. La deuxime priorit est conomique : afin dtre rentable, un sous-traitant se doit de
proposer un produit dont le prix de vente est, dune part, suprieur au cot de production et dautre
part, concurrentiel sur le march.
Cest dans ce contexte que la mthode damlioration continue, appele Lean Six Sigma, est
applique. Cette dmarche prne une limination des gaspillages et une production au plus juste. Elle
permet lentreprise de gagner en performance et en matrise des cots de production pour obtenir le
produit attendu par le client, au moment voulu et un prix comptitif. A long terme, en amliorant
son niveau de rentabilit, le sous-traitant pourra financer le dveloppement de nouvelles capacits de
production et ainsi optimiser sa ractivit face la demande.
Ce travail de thse dcrit la dmarche utilise, chez un sous-traitant de lindustrie pharmaceutique,
lors dun projet damlioration continue : loptimisation du rendement de fabrication dun comprim
bicouche.

Dans une premire partie, le march de la sous-traitance et ses exigences seront dtaills. Les
concepts et outils du Lean Six Sigma seront galement exposs, en particulier ceux concernant la
mthode DMAIC. De plus, une prsentation de la fabrication des comprims multicouches sera
effectue. La seconde partie, dcrira un cas pratique damlioration des rendements de fabrication
dun comprim bicouche. Ce projet sera structur selon la mthode suivante : Dfinir Mesurer
Analyser Amliorer Contrler (DMAIC).
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

PARTIE I :
Partie thorique

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

LA PRODUCTION CHEZ UN SOUS-TRAITANT DE LINDUSTRIE


PHARMACEUTIQUE
1.1 GENERALITES
1.1.1 Dfinition

La sous-traitance pharmaceutique est lexcution par une personne ou un organisme


indpendant (le sous-traitant) de tout ou partie dune fabrication ou dune analyse pour le
compte dune entreprise pharmaceutique (le donneur dordre).
Lorsquun faonnier a pour rle de fabriquer un mdicament dans son intgralit, il assure la
mise en uvre des matires premires, la fabrication du produit vrac, son conditionnement et
la libration du lot de produit fini. Cependant, certains donneurs dordre sous-traitent
seulement une partie de la production comme la fabrication du produit vrac ou son
conditionnement et, selon les modalits du contrat, dcident de raliser eux-mmes les
analyses et la libration de lot.
1.1.2 Contexte rglementaire
Lexternalisation dactivits pharmaceutiques est soumise aux exigences rglementaires en
vigueur prvues par le Code de la Sant Publique (CSP) :
-

La production et le produit fini doivent tre conformes aux modalits dcrites dans le
dossier dAutorisation de Mise sur le March (AMM).

Lorganisation interne de ltablissement doit tre conforme aux Bonnes Pratiques de


Fabrication (BPF).

Les textes de la Pharmacope en vigueur doivent tre respects.

Le sous-traitant doit disposer dune autorisation couvrant les activits sous-traiter


ainsi que la forme pharmaceutique.

De plus, concernant le faonnage, des spcificits rglementaires sont dcrites dans le


chapitre 7 des BPF intitul la fabrication et lanalyse en sous-traitance [1] :

7.2. Tous les accords pris en matire d'opration de fabrication, ou lie la


fabrication et l'analyse ralise en sous-traitance, y compris toute proposition de
modification des dispositions techniques ou autres, doivent tre en conformit avec
l'autorisation de mise sur le march du produit concern .
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

7.4. Le donneur d'ordre doit procurer au sous-traitant toute l'information ncessaire


la ralisation correcte des oprations sous contrat et cela en conformit avec
l'autorisation de mise sur le march et avec toute autre exigence lgale. Le donneur
d'ordre doit s'assurer que le sous-traitant est pleinement conscient de tous les
problmes lis la fabrication du produit ou au travail demand, problmes qui
pourraient constituer un risque pour ses locaux, son matriel, son personnel ou
d'autres produits ou articles .

7.10. Un contrat doit tre tabli entre le donneur d'ordre et le sous-traitant,


prcisant leurs responsabilits respectives dans la fabrication et le contrle du
produit. Les aspects techniques du contrat doivent tre convenus par des personnes
comptentes

possdant

des

connaissances

appropries

en

technologie

pharmaceutique, en analyse et en bonnes pratiques de fabrication. Tous les accords


pris pour la fabrication et l'analyse doivent tre en conformit avec l'autorisation de
mise sur le march et agrs par les deux parties .
Dautre part, afin de garantir la qualit et la scurit du produit fini, le faonnier doit respecter
les exigences mises par le donneur dordre [1].

1.2 EVOLUTION DU MARCHE DE LA SOUS-TRAITANCE


1.2.1 Historique
Le faonnage, dans le domaine pharmaceutique, a commenc en France dans les annes 1980.
Durant cette priode, lactivit tait limite au dpannage des insuffisances momentanes ou
imprvues du laboratoire donneur dordre telle une surcharge de travail, un incident technique
ou un dfaut de main duvre.
Ce nest qu partir des annes 1990 que ce secteur a connu un vritable essor, favoris par le
contexte conomique. En effet, durant cette dcennie, de nombreuses fusions-acquisitions
dentreprises ont donn naissance aux Big Pharma actuelles (figure 1), qui ont ainsi pu
rationaliser leur outil de production. Ces dernires se sont alors retrouves en surcapacits
productives, ce qui les a amenes se sparer progressivement de plusieurs units
industrielles. Afin dviter la fermeture brutale dusines et le mise au chmage du personnel,
les laboratoires ont favoris leur reprise par des faonniers en leur faisant des propositions
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

intressantes. Ce phnomne a t responsable de la cession de plus de 20 % des usines


pharmaceutiques sur le territoire franais dans les annes 1990. La croissance des faonniers a
ainsi t trs importante au cours de cette dcennie.

Figure 1 : Principaux rapprochements entre 1995 et 2004 [2]

La seconde phase dexternalisation a eu lieu de 1998 2002. En effet, ces annes ont t
marques par la volont de rduire le dficit de la scurit sociale en instaurant la
consommation des gnriques en France. Cette tape sest rellement concrtise en
dcembre 1998 avec la parution de la Loi de Financement de la Scurit Sociale. Celle-ci a
institu le Droit de Substitution par les pharmaciens dofficine. De nombreuses entreprises de
gnriqueurs ont t cres. Ces dernires ne disposant que rarement de sites de production, et
ayant la volont de rapidement simposer sur le march avec leurs produits, ont massivement
fait appel la sous-traitance. Paralllement, face la tombe de leurs brevets et la
concurrence des gnriques, les laboratoires se sont trouvs une nouvelle fois en surcapacit.
Ils ont donc cd de nouvelles usines aux sous-traitants [4].

Entre 2001 et 2003, un afflux brutal de nouveaux faonniers au niveau international a


dsquilibr le rapport entre loffre et la demande sur le march. Les surcapacits de
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

production nont cess daugmenter. En 2006, Les mesures prises par les pouvoirs publics
pour diminuer la consommation de mdicament font leur effet, ce qui ralentit la croissance du
secteur et renforce la pression concurrentielle entre les sous-traitants.
La figure 2 rsume lvolution du faonnage pharmaceutique au cours des trois dernires
dcennies.

Figure 2 : Evolution de la sous-traitance pharmaceutique entre 1980 et 2010

1.2.2 Etat actuel


Depuis quelques annes lactivit de faonnage connat une forte croissance du fait
notamment du recours lexternalisation de la production prn par les laboratoires. En effet,
lindustrie pharmaceutique, en pleine mutation, sest engage dans un mouvement de
recentrage de ses activits sur ses fonctions de recherche et dveloppement et de marketing, et
se dsengage progressivement de la production. Le march de lexternalisation, est
aujourdhui estim 30 milliards de dollars avec une hausse moyenne de 10 % par an. Dans
ce contexte, la demande des laboratoires va au-del de la production. Un sous-traitant, pour
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

tre comptitif, doit proposer tous les services sy rattachant : dveloppement, achats des
matires premires, libration pharmaceutique, suivi rglementaire, distribution Les
faonniers sont alors de vritables producteurs spcialiss capables dallier la fois qualit de
la production, flexibilit, respect des contraintes environnementales et matrise des cots et
des dlais. Face cette tendance, la relation donneur dordre/sous-traitant se complexifie
puisque les faonniers deviennent de rels partenaires de lindustrie. Pour survivre, dans cet
environnement trs concurrentiel, les faonniers doivent aujourdhui :
-

Se dvelopper linternational pour suivre les donneurs dordre dans leur volution

Amliorer leur niveau de rentabilit pour financer le dveloppement de nouvelles


capacits de production et de R&D et ainsi gagner en ractivit et flexibilit face la
demande

Etre des experts dans leur domaine en maitrisant les procds de fabrication par une
spcialisation des sites

Elargir leurs gammes dactivits (nouveaux types de services, dveloppement de


nouvelles techniques complexes) [5].

Face une concurrence accrue, les faonniers, comme toute entreprise, dveloppent le
concept du Lean Manufacturing au sein de leurs usines. Cette dmarche prne une limination
des gaspillages et une production au plus juste. En effet, en tant plus performante,
lentreprise gagnera en matrise des cots de production et pourra obtenir le produit attendu
par le client, au moment voulu et un prix comptitif. A long terme, en amliorant son niveau
de rentabilit, le sous-traitant pourra financer le dveloppement de nouvelles capacits de
production et ainsi optimiser sa ractivit face la demande.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

AMELIORATION CONTINUE : LE LEAN SIX SIGMA

Parmi les nombreux outils et dmarches possibles en matire damlioration continue, la


dmarche Lean-Six Sigma est un concept rcent et novateur, qui allie laugmentation de la
vitesse des processus et lamlioration de la qualit des produits. Elle regroupe deux
approches diffrentes mais complmentaires : le Lean Manufacturing et le Six Sigma, dcrites
ci-aprs.
2.1 LE LEAN MANUFACTURING
2.1.1 Principes et objectifs du Lean Manufacturing
Le concept Lean est une philosophie de travail, un tat desprit. Dvelopp dans les annes
1960 par la firme automobile Toyota, il vise identifier et liminer tous les gaspillages
(activits non-valeur ajoute) au travers dune amlioration continue en vue datteindre
lexcellence industrielle [6]. L'objectif du Lean Manufacturing est donc damliorer
significativement la qualit, les cots et les dlais de production et de livraison pour satisfaire
le client. Il peut tre dfini comme tant un ensemble de pratiques, d'outils, et de techniques
conus pour liminer les causes de performances oprationnelles mdiocres. Afin de rduire
l'cart entre la performance relle et les exigences attendues, cette dmarche tend supprimer
les sources de non-performance dans une chane de valeur.
Pour atteindre cet objectif, il est ncessaire dagir sur les trois principales sources
dinefficacit : les gaspillages, la variabilit et la complexit des taches [7].
Eliminer les gaspillages
Au sens littral Lean signifie maigre . Lenjeu du Lean consiste acclrer la vitesse
des processus en supprimant le gaspillage sous toutes ses formes et en se concentrant sur la
production de valeur. Les diffrents types dactivits dune chaine de valeur sont dcrits ciaprs :
-

Activits valeur ajoute : travail qui contribue apporter au produit ce que le client
en attend, le client est prt payer cette activit.

Activits non valeur ajoute ncessaire : travail consommant des ressources internes.
Le client nest pas prt les payer car ces activits najoutent pas de valeur son
produit mais elles sont exiges au niveau juridique ou comptable par exemple.

Activits non valeur ajoute : Activits qui consomment des ressources et ne crent
pas de valeur ajoute. Elles correspondent aux gaspillages.
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Le Lean dcrit sept types de gaspillages appels Mudas :


-

le transport inutile de produits non ncessaires ou les ruptures de flux,

le stockage de tous les composants et produits finis non utiliss,

les mouvements inutiles oprs par les oprateurs sur le poste de travail,

les temps d'attente lis une mauvaise synchronisation ou bien la prparation des
pices,

la surproduction dont les causes peuvent tre multiples : garement des produits, flux
pouss et non tir par la demande,

le traitement et le suivi de processus devenu obsolte,

les dfauts de fabrication entranant rebuts et retouches.

La plupart des systmes de production sont grs laide dobjectifs de performance


atteindre. Si lon accepte volontairement une marge derreur dans ces objectifs, concernant
aussi bien un pourcentage de rebuts quun nombre darrts pour une machine, on gnre du
gaspillage. Selon la philosophie Lean, le niveau de tolrance doit tre nul (correspondant
zro panne, zro dfaut, zro attente, zro opration inutile) pour ainsi ne tolrer aucun dchet
et aucun gaspillage.

Rduire la variabilit en augmentant la flexibilit


Des irrgularits dans un cycle de production ou dans les dures de ses tapes sont
invitables, et sont lorigine de la mise en place de stocks. Ceux-ci ont pour but dabsorber
les variations du flux. Le stock est identifi comme un gaspillage, car il ne traite pas la cause
relle de variabilit. En effet, un niveau de stock lev permet lentreprise de livrer ses
clients dans les dlais prvus mais il masque les problmes en production (absentisme,
pannes machines, rebuts importants).
Une variation de la demande est difficilement prvisible. Afin dliminer le gaspillage, la
flexibilit de la production est un facteur essentiel. Pour y parvenir, il est ncessaire
didentifier les causes dirrgularits, et de les traiter par la mise en place dactions correctives
pour liminer au maximum les alas de production et diminuer les stocks progressivement.
Lobjectif de llimination du gaspillage par le Lean est de parvenir un systme de
production fluide.

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Rduire la complexit
Le systme Lean se base sur la loi de Little concernant le dlai dexcution dune tche :
Dlai dexcution =
Dans un systme Lean, vitesse et simplicit des processus sont lies. En effet, plus la quantit
de travail en cours est leve, plus le dlai dexcution de ces tches sera important. Les
processus sont lents lorsquil y a trop de travaux en cours, cest dire une trop grande
complexit. La suppression des taches non valeur ajoute ou gaspillages permet dacclrer
les processus en rduisant la complexit.
La lenteur des processus reprsente 30 % 50 % des cots de production dun produit, agir
sur la vitesse est donc un axe damlioration primordial. Dautant plus quune vitesse accrue
amliore la qualit puisque seul un processus rapide et dynamique peut atteindre un haut
niveau de qualit. Inversement, une meilleure qualit augmente la vitesse car seul un
processus de grande qualit peut soutenir une vitesse rapide. En conclusion, diminuer la
complexit dun process permet damliorer les performances en termes de vitesse et qualit
du produit fini.

2.1.2 Les principaux outils du Lean Manufacturing


Le Lean utilise diffrents outils afin datteindre ses objectifs [8].
-

La VSM (Value Stream Mapping) est un outil visuel qui permet de comprendre les
processus et les flux critiques. Cette cartographie de la chaine des valeurs est une
reprsentation de toutes les actions requises constituant le flux complet de la
production et de tous les flux reliant ces actions entre elles. Cest loutil principal et
indispensable du Lean car il permet de mettre en vidence les activits valeur non
ajoute et donc les gaspillages.

La TPM (Total Productive Maintenance) est une mthode fonde sur l'observation sur
le terrain et la rsolution des pannes qui affectent une installation, avec la participation
des oprateurs. Le but est de maximiser le temps de production et ainsi rduire les
temps non productifs lis aux pannes. Pour cela, la maintenance doit intervenir en
pnalisant le moins possible la production.

Le SMED (Single Minute Exchange Die) est une mthode utilise pour diminuer les
temps de changement de production (ou de srie) entre diffrents produits. Lobjectif
est llimination progressive des stocks et lamlioration de la productivit grce la
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

mise en place dune organisation ractive et flexible qui permet de produire de petits
lots.
-

Le Kanban est systme d'ordonnancement de la production via un systme visuel


simple (en gnral des cartes situs aux postes avals et amonts) permettant de tirer les
flux. Le but est de rduire au maximum les stocks et les en-cours par des moyens
simples ne reposant pas sur l'informatique.

Le 5S permet de maintenir propre et organis les ateliers de lentreprise. La dmarche


consiste liminer tout ce qui est inutile dans latelier, mettre en ordre en dfinissant
une place pour chaque objet, nettoyer, et standardiser. Par la suite, il est ncessaire
dauditer afin de prenniser cette organisation.

Les Poka-Yok sont des systmes simples et pratiques permettant didentifier


immdiatement quune erreur a t commise. Ils sont aussi appels "dtrompeurs" et
sont couramment utiliss en production car ils rendent impossible linstallation dune
pice autrement que dans la position correcte.

Figure 3 : Exemple de Poka-Yok [9]

Un processus est dit Lean lorsque son efficience est suprieure 20% ; cest--dire
lorsquau moins 20 % de ses activits sont valeur ajoute. Pour atteindre ces objectifs, le
Lean sappuie sur lamlioration de la vitesse et de la qualit de production par une rduction
de la complexit et une limination des gaspillages. Ainsi, le processus se compose
essentiellement de tches valeur ajoute. Afin dobtenir une production avec un taux de
dfaut trs faible, la mthodologie six sigma a t mise en place.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

2.2 LE SIX SIGMA


2.2.1 Objectifs du Six Sigma
Le Six Sigma est une philosophie damlioration de la qualit fonde sur les faits et les
donnes. Cette mthode a t dveloppe par Motorola, aux Etats-Unis, la fin des annes
1980. Son application lui a permis de faire une conomie de plus de deux milliards de dollars
sur une priode de quatre ans. Par la suite, de nombreuses entreprises ont utilis le Six Sigma
(Texas Instrument, Allied-Signal, General Electric) et communiqu leurs rsultats. De nos
jours, le Six Sigma poursuit son dploiement, les entreprises sont de plus en plus nombreuses
le mettre en uvre.
Lobjectif premier est de satisfaire le client en lui livrant des produits de qualit. Un processus
de production est constitu dun grand nombre de tches rptitives permettant de fabriquer
un grand nombre de pices identiques. Afin de sassurer quil gnre un minimum de dfauts
et est robuste, la mthode Six Sigma offre la possibilit de sassurer que le processus est
matris de faon statistique. Lorsque ce nest pas le cas, elle permet loptimisation du
processus en rduisant sa variabilit. Cependant, lobjectif nest pas datteindre le zro dfaut
(irraliste), mais un niveau de qualit acceptable par les clients. En effet, la satisfaction des
exigences client est le centre des proccupations du Six-Sigma [10,12]. Afin damliorer les
processus la collecte et lanalyse de donnes pertinentes est fondamentale. En effet, elle
permet didentifier les sources de problmes et de sassurer que les amliorations fonctionnent
par quantification des progrs. Par la suite, la poursuite de lanalyse des donnes permet de
maintenir les gains obtenus en dtectant les premiers signes de drives du processus.
En rsum, lapplication de la mthode Six-Sigma permet laugmentation du chiffre daffaires
de lentreprise par :
-

la rduction des cots de non qualit via la rduction du nombre de rebuts et de


retraitements,

loptimisation de la disponibilit des machines en production,

laugmentation des parts de march grce la satisfaction des clients.


2.2.2 Statistiques et Six Sigma

Pour tout processus, les caractristiques du produit suivent la loi Normale de Gauss (figure 4).
Les mesures sont concentres autour dune moyenne, et forment une queue symtrique de part
et dautre de celle-ci. La lettre grecque (sigma) reprsente la distance entre la valeur centrale

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et le point dinflexion de la courbe. En fait, reprsente la dispersion du processus, cest-dire sa variabilit.


Un processus est dit fiable lorsquil prsente une faible dispersion (courbe fine, sigma peu
lev), la qualit du produit est garantie. Une dispersion importante tmoigne dun processus
non maitris : les mesures effectues ne sont pas concentres autour de la moyenne et sont
donc variables.

Figure 4 : Courbe de Gauss

Les exigences client sont matrialises par des limites de tolrances suprieure (USL Up
Specification Limit ) et infrieure (LSL Lower Specification Limit ). Lorsquun produit
se situe hors de ces spcifications, il est limin car il est considr comme dfectueux
(rebut).
En gnral, le taux de dfauts est exprim en DPMO (Dfaut Par Million dOpportunit). La
terminologie Six-Sigma trouve son origine dans la relation qui existe entre la variation dun
processus et les exigences du client vis--vis de celui-ci.

Niveau sigma

Pourcentage de
pices conformes

Pourcentage de
pices dfectueuses

Dfauts par millions


dopportunits
(DPMO)

1
2
3
4
5
6

31 %
69,2 %
93,32 %
99,379 %
99,977 %
99,9997 %

69 %
30,8 %
6,68 %
0,621 %
0,0233 %
0,00034 %

690 000
308 537
66 807
6210
233
3,4

Tableau 1 : Les niveaux de performance sigma

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Une performance de qualit Six Sigma reprsente un taux de dfaut de 3,4 DPMO. Ainsi, le
processus doit tre maitris pour nobtenir que 3,4 dfauts pour 1 million dunits produites,
ce qui est trs difficile atteindre. En gnral, on considre la maitrise dun processus
satisfaisante lorsque le niveau 4 est atteint, soit moins de 1% de dfauts. La figure 5 illustre
les diffrents niveaux de performance Six Sigma. En se plaant au niveau 6, la variabilit du
processus est maitris puisque la courbe dispose dune faible dispersion et donc peu de pices
dfectueuses sont produites (infrieur 3,4 DPMO).

Figure 5 : Illustration des niveaux de performance Six Sigma [16]

Pour atteindre ces objectifs, Six-Sigma applique une mthode structure : le DMAIC (DefineMeasure-Analyse-Improve-Control), qui utilise des outils rigoureux. Ces outils permettent
didentifier les paramtres et variables dun processus, afin de rduire leur variabilit et
amliorer la qualit des produits.
2.2.3 La mthode DMAIC
Le DMAIC est une dmarche damlioration continue utilise pour piloter les projets de
manire structure. Cette dmarche se dcompose en cinq tapes successives, qui constituent
lacronyme DMAIC (figure 6) :
-

D : Define ou Dfinir

M : Measure ou Mesurer

A : Analyse ou Analyser

I : Improve ou Amliorer

C : Control ou Matriser
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Le DMAIC se compose dun ensemble doutils successifs, qui permettent de passer dune
problmatique complexe prsentant des variables non matrises, une amlioration et une
matrise du processus.

Figure 6 : Les tapes et les objectifs de la mthode DMAIC [17]

Les parties suivantes dcrivent la mthode DMAIC ainsi que les outils utiliss lors dun projet
Six Sigma.
2.2.3.1 Define
La phase de dfinition a lieu aprs la slection du projet en question par les personnes
charges de la stratgie de lentreprise. Le choix du projet est bas sur les besoins des clients
et les objectifs oprationnels.
La phase de Dfinition consiste dcrire de faon prcise le primtre et les objectifs du
projet d'amlioration continue. Les points suivants sont traits :
-

la description du problme rsoudre,

les objectifs du projet,

les besoins du client,

ltendue et les limites du projet,

les acteurs du projet (membres de lquipe, chef de projet, black belt, sponsor),

les impacts (financiers, managriaux, productivit ).

Quelques outils de la phase Define


La charte du projet
La Charte du projet est un rsum de la phase Define . Elle se prsente gnralement sur
une page et rsume les points abords lors de la phase dfinition. Ce document est destin aux
dcideurs et au comit de pilotage du projet. Son approbation a valeur dengagement du
groupe vis--vis des clients et des membres impliqus. Elle permet le lancement officiel du
projet et fixe les objectifs en termes de :
-

performances atteindre,
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gains raliser,

dlais respecter,

ressources fournir.

Le SIPOC
Le SIPOC (acronyme de Suppliers - Inputs - Process - Outputs - Customers) est une forme de
cartographie permettant de dfinir le primtre dun processus de faon visuelle et
synthtique. Il sagit dune description macroscopique des tapes du procd ( Process ).
Pour chaque tape, on dtermine quelles sont les entres des tapes ( Input ) et les
fournisseurs de ces entres ( Suppliers ). Puis on identifie les sorties ( Outputs ), et le(s)
destinataire(s) de ces sorties ( Customers ) [10].
Un diagramme SIPOC est prsent sur la figure 7.

Figure 7 : Reprsentation d'un diagramme SIPOC [18]

La cartographie de la chaine des valeurs (VSM)


La VSM permet de dcrire le processus amliorer de faon plus dtaille que le SIPOC. Son
principe est dcrit au paragraphe 2.1.2.
Elle permet de :
-

donner une image globale du processus,

distinguer les activits valeur ajoute de celles non valeur ajoute,

visualiser les liens entre les flux dinformation et le flux physique du produit,

mettre en vidence des tches spcifiques gnrant des dlais dattente.

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La figure 8 reprsente lexemple dun VSM.

Figure 8 : Reprsentation d'un VSM [19]Figure 9 : Reprsentation d'un VSM [19]

Le QQOQCP
La mthode QQOQCP est lacronyme des 6 questions : Qui, Quoi, O, Quand, Comment,
Pourquoi. Cest une technique de questionnement qui permet de dcrire une problmatique de
faon exhaustive. Toutes les dimensions dune situation donne sont explores en collectant le
maximum dinformations prcises. Les six questions doivent tre poses systmatiquement
afin de nomettre aucun aspect important du projet.

Qui ? Description des personnes concernes :


-

Qui est concern par le projet ?

Qui est acteur, responsable ?

Qui a constat le problme ?

Qui est intress par le rsultat ?

Quoi ? Description du processus :


-

De quoi sagit-il ?
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Qua-t-on observ ?

Quels sont les lments, actions, oprations qui caractrisent la situation ?

Quelles sont les consquences de la situation ?

O ? Description du lieu dapparition du problme :


-

O se passe la situation ?

Dans quel milieu ( larrt, pendant un dplacement, un transport) ?

Dans quel service ?

Sur quel quipement ?

Quand ? Description des temps :


-

Depuis quand le problme a-t-il t dcouvert ?

Quelle est sa frquence ?

Quand se passe la situation : date, mois, jour, poste... ?

A quel moment le problme se produit-il ?

Comment ? Description de la mthode :


-

Comment se droule la situation ?

Dans quelles conditions ?

De quelle manire : procdures, instructions, modalits ?

Avec quel outillage, quel quipement ?

Pourquoi ? A chaque question, il est important de se demander pourquoi :


-

Pourquoi respecter cette procdure ?

Comment a t dfinie la frquence de changement de pices ?

Pourquoi raliser cette action dans ces conditions ?

Il existe une variante avec la question supplmentaire : Combien ? Elle permet de donner une
mesure de lenjeu global que ce soit en termes de finances ou de volumes. Cette question
sapplique de la mme faon que le Pourquoi, cest--dire la fin de chaque questionnement.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Le benchmarking
Le benchmarking est la mthodologie qui consiste rechercher en permanence les
meilleures pratiques afin dadopter, ou dadapter leurs aspects positifs et de les mettre en
uvre pour progresser et devenir le meilleur des meilleurs. Lobjectif du benchmarking est
de faire voluer une situation actuelle, susceptible dtre amliore vers une situation plus
comptitive, en ayant pour originalit de comparer des socits, des administrations, des
services ou bureaux voluant dans dautres domaines dactivits. [20].
Cette technique consiste identifier celui ou ceux qui ralisent de la manire la plus
performante un processus ou une tche comparable, aller les tudier et adapter ensuite ce
processus sa propre entreprise. Les critres permettant damliorer les pratiques et les
performances sont ainsi identifis ; ce sont sur ces critres que les investissements auront lieu.

Une fois le projet prcisment dfini, la seconde tape et celle des mesures.

2.2.3.2 Measure
Cette seconde phase consiste collecter les donnes permettant de mesurer les performances
du processus et quantifier les problmes, au dmarrage du projet. Le choix des paramtres de
mesure est essentiel puisquils seront suivis tout au long du projet et permettront dvaluer sa
russite. Les principales causes de mauvaises performances du processus sont identifies lors
de cette tape.

En rsum, la phase Measure se dcompose en trois tapes :


-

La collecte des donnes, tape gnralement longue. Elle se fait travers ltude des
documents et des entretiens avec les acteurs du processus. Les mesures peuvent
concerner des temps d'excution, de transferts, d'attentes, la volumtrie et variabilit
de la demande, la productivit...

Lidentification des sources de variabilit du processus.

La qualification des problmes.

Lintrt de cette phase est baser les dcisions sur des faits rels, cest--dire chiffrs.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Quelques outils de la phase Measure


Lanalyse fonctionnelle
Dans cette analyse, le processus concern par le projet est divis en ensembles, puis en sousensembles. On identifie ensuite les composants des sous-ensembles et leurs fonctions
prcises. Cet outil est une tape prliminaire la ralisation de lAMDEC (Analyse des
Modes de Dfaillances, de leurs Effets et de leur Criticit).

Calcul du DPMO et Sigma


Pour permettre lanalyse statistique du processus, il est ncessaire de collecter un certain
nombre de donnes reprsentatives de celui-ci. On choisit prfrentiellement les relevs des
sorties du processus prsentant le problme identifi, ainsi que les mesures des paramtres
rgls en entre estims critiques. Les valeurs recueillies permettront ltude de la corrlation
existant ou non entre ces paramtres.
Lorsque cest possible, le calcul du DPMO et du Sigma ncessitent de relever le nombre et les
types de dfauts observs dans les lots produits : DPMO = 10^6 D / N O.
Avec :
- N : nombre dunits fabriques dans un temps donn
- O : le nombre dopportunits de dfaut (nombre de types de dfauts relevs)
- D : le nombre total dunits prsentant un dfaut.
La conversion du DPMO en Sigma se fait laide de tables prexistantes.

Le diagramme de Pareto
Le principe de Pareto doit son nom lconomiste italien Vilfredo Pareto, il permet de mettre
en vidence les causes principales dun disfonctionnement. Il sappuie sur un phnomne
empirique constat dans de nombreux domaines : environ 80 % des effets sont le produit de
20 % des causes. En se focalisant sur les 20 % de causes principales, on peut ainsi rgler 80 %
des problmes. Cette loi reprsente un outil efficace de prise de dcisions puisquelle permet
de dcider o les amliorations doivent avoir lieu en priorit. Elle est galement connue sous
le nom de rgle des 20/80 ou mthode ABC [8,10].

La reprsentation de la loi de Pareto se fait sous forme de diagramme (figure 10).

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Figure 10: Un diagramme de Pareto [11]

On peut conclure de ce diagramme que 80 % des causes de dfauts sont dus des rayures et
des tches. En liminant ces phnomnes, 80 % des dfauts rencontrs seraient supprims.
En rsum, les objectifs dun diagramme de Pareto sont :
-

faire apparatre les causes essentielles d'un phnomne,

hirarchiser les causes d'un problme,

valuer les effets d'une solution,

mieux cibler les actions mettre en uvre.


LAMDEC

LAMDEC (Analyse des Modes de Dfaillance de leurs Effets et de leur Criticit) permet
dvaluer limpact de chaque composant dun processus, sur la scurit, la disponibilit et la
fiabilit du processus.
Dans un premier temps, toutes les dfaillances potentielles dun systme sont envisages. Puis
chaque mode de dfaillance est dcrit de la manire suivante :
-

Quels sont ses effets ?

Quelles sont ses causes directes ?

Existe-t-il des moyens de contrles sur cette fonction ?

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Lobjectif dans un second temps est de dterminer la criticit des dfauts relevs. Une grille
de criticit est tablie dcrivant les diffrents niveaux des critres suivants du dfaut :
-

Son occurrence (O) : elle permet dvaluer la frquence relle ou probable


dapparition.

Sa Gravit (G) : elle permet dvaluer son impact sur le processus, le produit, la
scurit

Sa dtectabilit (D) : elle permet dvaluer partir de quel niveau la cause de


dfaillance est acceptable.

Chaque niveau est pondr par un indice. Un indice lev correspond un impact important
sur le processus (tableau 2).

Tableau 2 : Grille de criticit concernant un quipement de production

Par la suite, afin dvaluer la criticit des dfaillances, lIPR (Indice de Priorit des Risques)
est calcul. Ce rsultat peut tre pondr si on privilgie plus un paramtre que les autres. Il
correspond au produit des rsultats obtenus pour chaque critre :
IPR = Occurrence Gravit Dtectabilit
Les variables ayant lindice de criticit le plus lev feront lobjet damliorations.
LAMDEC aboutit donc la proposition dun plan dactions visant liminer les causes des
dfauts les plus critiques.
Ces diffrents outils permettent la collecte des donnes et lidentification des principales
causes de mauvaises performances du processus. Une analyse approfondie est ralise dans la
troisime tape du projet Six Sigma : Analyze .

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2.2.3.3 Analyze
La phase Analyse consiste donner un sens aux informations recueillies lors de la phase
de Mesure . Lobjectif est ici de dterminer la(les) cause(s) racines du dfaut de qualit.
Cest notamment dans cette phase que sont ralises les tudes statistiques et les diagrammes
de corrlation permettant de dterminer les paramtres les plus influents sur le processus,
cest--dire les plus critiques. En effet, aprs avoir choisi les paramtres de suivi du processus,
il sagit de les analyser et didentifier les causes profondes qui gnrent les variations
observes sur les paramtres en question. La puissance du diagnostic tabli repose sur le fait
quil sappuie sur des donnes relles et non sur les opinions ou lexprience des acteurs du
projet. A la fin de cette tape, les pistes damlioration sont clairement identifies et prtes
tre mise en uvre dans ltape suivante Improve .

Quelques outils de la phase Analyze


Le diagramme de Pareto
LAMDEC
Le diagramme dIshikawa
Le diagramme dIshikawa ou des 5M organise les diffrentes causes dun effet en cinq
catgories, toutes commenant par la lettre M : Main duvre, Mthode, Milieu, Matire,
Matriel (figure 11).

Figure 11 : Diagramme d'Ishikawa

L'avantage de cette mthode est de pouvoir numrer assez rapidement les causes principales
des effets. La construction du diagramme seffectue en groupe de travail afin dtre le plus
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

exhaustif possible. Le problme (leffet) est clairement dfini et les causes possibles sont
classes sur le diagramme en fonction de leur catgorie :
-

Main duvre : regroupe les causes lies aux dfaillances humaines dexcution et aux
dfaillances de formation sur main duvre directe et indirecte.

Mthode : doit tre comprise au sens large (cela inclut la conception produit /
processus), et regroupe notamment les instructions, manuels, procdures.

Milieu : regroupe les causes lies lenvironnement du processus (conditions


ambiantes, propret), environnement physique, clairage, bruit, amnagement,
relations, fournisseurs, march, lgislation.

Matire : regroupe tous les quipements utiliss, cest dire les machines, les outils,
leur capacit, leur ge, leur nombre et leur maintenance, les outils de contrle.

Matriel : regroupe tout ce qui est en lien avec lidentification, le stockage, la qualit,
les caractristiques physiques, la manutention des matires premires, le
conditionnement, les pices, les ensembles, les fournitures...

Les 5 pourquoi
La mthode des 5 Pourquoi permet didentifier les causes racines dun dysfonctionnement
ou dune situation problmatique afin de pouvoir proposer des solutions efficaces et
dfinitives. Elle consiste se rpter cinq fois la question : Pourquoi ? Cette mthode simple
est trs efficace car souvent la cause, en surface, qui parait logique n'est que la consquence
d'autres dysfonctionnements sous-jacents. On peut ainsi agir directement sur les causes
profondes et vitant ainsi de se limiter trouver des solutions temporaires qui cotent en
nergie et en ressources

En gnral, la majorit des problmatiques sont rsolues en moins de cinq questions.


Exemple : Arrt dune ligne de conditionnement
Pourquoi ? Il manque des bouchons.
Pourquoi ? Le magasin de bouchons est vide.
Pourquoi ? Loprateur na pas rempli le magasin.
Pourquoi ? Il na pas vu quil tait vide.
Pourquoi ? Il ny a aucun indicateur visible.
La solution est dinstaller une cellule permettant de dtecter le niveau bas des bouchons.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Une fois lanalyse des causes de dysfonctionnement effectue, ltape suivante consiste
apporter au processus les amliorations permettant de rduire sa variabilit et augmenter sa
qualit.
2.2.3.4 Improve (Amliorer)
Cette tape a pour but d'identifier, valuer et mettre en place les solutions les plus adaptes
pour satisfaire aux objectifs labors lors de la phase Define .
Tout dabord, un bilan des conclusions de ltape Analyze est prsent lquipe. Ensuite,
une phase de crativit collective a lieu. Elle consiste proposer toutes les solutions
damlioration possibles en lien avec les causes de variabilit du processus identifies
prcdemment. Chaque ide est analyse de faon en valuer les avantages et les
inconvnients, leur cot et leur temps de mise en uvre. Loutil AMDEC peut tre utilis
cette tape pour analyser les risques potentiels. Les solutions retenues et approuves sont
celles qui permettent damliorer durablement la performance du processus. Par la suite, les
amliorations sont mises en uvre et testes. Pour cela, llaboration dun plan daction est
ncessaire. A lissu de cette phase, on estime de faon prcise les gains obtenus par chaque
amlioration. On peut notamment rvaluer le DPMO, le Sigma ou les paramtres de suivi du
processus grce une nouvelle srie de collecte de donnes. Par exemple, les gains peuvent
tre chiffrs en termes de rduction des temps darrts ou de perte matire. Des cartes de
contrles ou des graphiques peuvent galement tre raliss pour visualiser du progrs.

Quelques outils de la phase Improve


LAMDEC
Le plan dactions
Le plan daction regroupe toutes les actions raliser, que lquipe a slectionnes. Chaque
action y est dcrite, ainsi que les moyens ncessaires sa ralisation, les dlais et les
indicateurs ncessaires son valuation. Le plan daction doit galement inclure les
consquences des solutions tester et les futures rvisions pouvant tre ncessaires. La
finalit de ce document est dtablir un bilan et de confirmer si les objectifs viss ont t
atteints.

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Le plan dexpriences
La ralisation dun plan d'exprience a pour objectif dtudier linfluence de la modification
de diffrents paramtres sur un mme processus. Ainsi, il tablit des relations entre les causes
et leurs effets. Sa ralisation permet, avec un minimum dessais, dobtenir des rsultats fiables
qui refltent la variation relle du phnomne tudi en fonction de ses diverses
caractristiques.

La matrice de priorisation
Cet outil de classification mthodique permet didentifier les solutions mettre en place,
notamment lorsque leur nombre est important, en donnant de la visibilit au plan daction. Les
actions sont ainsi priorises en fonction du gain attendu, selon des critres de difficult de
ralisation :
-

complexit,

comptences, ressources ncessaires,

temps de ralisation, cots

Afin de dfinir la priorit des activits les unes par rapport aux autres, il suffit de les placer
dans les cases du graphique de la figure 12, en les classant suivant les critres dfinis
pralablement sur les axes.

Figure 12: Matrice de priorisation

Une fois les amliorations mises en place, la phase Control permet de vrifier quelles
maintiennent la performance du processus optimis.

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2.2.3.5 Control
La phase de contrle doit permettre la prennisation de lamlioration obtenue pour que les
gains raliss soient maintenus dans le temps.
La premire tape est de sassurer que les actions mises en place ont permis de diminuer la
variabilit du processus. Pour cela, les paramtres de suivi choisis doivent tre compars
leur valeur dans la phase Measure du projet. Par la suite, le bilan des expriences et des
enseignements retirs lors du projet doit tre tabli. La formalisation des nouvelles solutions
doit tre mise en place. Pour cela, ce qui a t appris doit tre transmis au propritaire du
processus et aux utilisateurs quotidiens via des formations. De plus, tout doit tre standardis
travers lcriture de nouvelles procdures.

Afin de garantir que les amliorations soient maintenues, un plan de contrle doit tre tabli.
Il consiste en un suivi statistique du processus, avec lutilisation des cartes de contrle
statistiques comme outil principal. Ces cartes permettent le suivi quotidien du processus. Elles
prsentent le relev rgulier des mesures, les limites de rglages de lquipement (T1) et les
limites dacceptation (T2). Au-del de T1, lquipement doit tre rgl pour que le processus
continue fournir un produit conforme. Au-del de T2, le produit concern est limin.

Figure 13: Une carte de contrle

Si plusieurs points se trouvent hors des spcifications, le processus prsente une drive et la
cause du problme doit tre recherche. Dans la phase de contrle, ces cartes sont un excellent
outil de prsentation des progrs raliss, en reprsentant lvolution des caractristiques
avant et aprs lapplication des solutions.

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La seconde phase inclut la clture du projet. Cest loccasion de faire le bilan de ce qui a t
ralis, des erreurs commises et des enseignements retirs. Mme si le projet est cltur, le
processus reste sous surveillance (grce aux cartes de contrle), et peut faire lobjet de
nouvelles amliorations.

Pour conclure, le DMAIC apporte la discipline ncessaire la gestion dun projet complexe
par une quipe. Il est bas sur un diagnostic approfondi fond sur des donnes objectives. Les
conclusions de lanalyse permettent didentifier les causes racines du dysfonctionnement et
dy apporter des amliorations. Celles-ci sont prennes grce la mise en uvre dun plan de
maitrise. A la fin du projet, il est important de valoriser le travail de lquipe projet qui a
fourni des efforts sur plusieurs mois. La reconnaissance dun groupe favorise lesprit
dquipe, ce qui est essentiel dans la mise en place dquipes autonomes de travail, pour des
projets ultrieurs.

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2.3 LE LEAN SIX SIGMA


2.3.1 La combinaison du Lean Manufacturing et du Six Sigma
Au dbut des annes 2000, les deux approches Lean et Six Sigma ont t combines en raison
de leur complmentarit. Leur objectif commun est dobtenir la satisfaction des clients
travers lexcellence oprationnelle et lamlioration continue. En effet, les gains gnrs par
chacune des mthodes sont potentialiss lorsquelles sont associes : la diminution du temps
de cycle dun processus (Lean) et la rduction du nombre de dfauts (Six Sigma) permettent
damliorer la fois la vitesse du processus et la qualit des produits. Un quilibre est cr
entre lvolution radicale prne par le Six Sigma et lamlioration en continu initie par le
Lean. En fait, le Six Sigma permet de fiabiliser la fluidit et la qualit des processus ports par
lapproche Lean.
Le Lean Six Sigma sapplique tout type de produits, services et processus, que ce soit pour
des projets damlioration continue ou des projets de dveloppement. Grce son approche
universelle, il peut aussi bien traiter un processus de gestion de dossier quun processus de
recrutement.

Figure 14 Les principes du Lean Six Sigma [13]

Les outils de chacune des mthodologies sont mis en uvre lors des projets Lean Six Sigma.
En gnral, ils sont mens sous la forme dun DMAIC (mthodologie Six Sigma) auxquels
sont associs les diffrents outils du Lean Manufacturing comme, par exemple, la VSM qui
permet dtablir la cartographie de la chaine des valeurs. Le DMAIC fournit ainsi un cadre
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mthodologique qui permet une interaction simplifie entre les acteurs du fait de la rigueur
impose par cette mthode. De plus, la mthode DMAIC est universelle puisque le respect de
ses phases est possible dans tout processus. Des mesures sont effectues chaque tape du
projet afin dvaluer la maitrise statistique et identifier de nouvelles pistes damlioration.
2.3.1.1 Pourquoi lapproche Lean ncessite la mthodologie Six Sigma?
Le Lean est une philosophie de travail et damlioration des processus efficace. Cependant, en
tant focalis sur la fluidit des processus et llimination des gaspillages, le Lean ne tient pas
compte des exigences de qualit souhaites par les clients, contrairement au Six Sigma. De
plus, cette approche intuitive ne dcrit pas de faon claire comment mettre en place la culture
de performance pour atteindre les objectifs et prenniser les actions, alors que le Six Sigma
dispose de nombreux outils. En gnral, les rsultats des tudes Lean sont visibles tapes par
tapes, vers la prennisation. Par ailleurs, le Lean vise la flexibilit des processus mais ne
mesure pas limpact de leur variabilit. Grce son approche analytique et rationnelle, la
mthodologie Six Sigma permet daborder des problmes plus complexes et dobtenir des
gains mesurables, rapides et stables sur du moyen long terme.
2.3.1.2 Pourquoi la mthodologie Six Sigma ncessite lapproche Lean ?
Le Lean permet laugmentation de la vitesse du temps de cycle dun processus par la
suppression des activits non valeur ajoute. Ces gaspillages correspondent aux pertes de
temps et pertes financires dues aux retraitements, aux retours de produits, aux traitements des
anomalies et rclamations... En utilisant les outils du Lean spcifiques la diminution des
temps des process, la qualit prne par le Six Sigma est atteinte plus rapidement puisque les
activits non valeur ajoute sont supprimes. La rsultante en est la satisfaction du client
[10,12].
2.3.2 Une organisation ddie
Actuellement, lamlioration continue est en train de devenir une fonction part entire dans
les grandes entreprises. Celles-ci ont compris limportance des gains la cl et ont amorc un
changement de culture organisationnelle.
Limplication du personnel dans les projets damlioration continue est essentielle. En
adhrant au projet, le personnel gagne en motivation et amliore ainsi la productivit et la
qualit de son travail. Le manager a un rle fondamental puisquil doit stimuler et valoriser le
travail de son quipe pour crer un lan de motivation. Pour cela, il doit dmontrer son

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quipe que la ralisation du projet et latteinte des objectifs a un vritable intrt pour eux. La
principale difficult rencontre par lencadrant est la rsistance naturelle au changement (que
nous avons tous) suscite par linconfort dun changement dhabitudes. Au niveau des
dmarches Lean Six Sigma, la formation a une place trs importante puisquelle suscite la
motivation. En effet, en formant le personnel sur la philosophie et les outils utiliss, les
quipes disposent dune meilleure autonomie dans la proposition et la mise en uvre de
nouvelles amliorations et se sentent ainsi davantage impliques et valorises.

Les projets Lean Six Sigma sont grs deux niveaux :


-

Tout dabord, au niveau stratgique : La direction gnrale et les diffrents


responsables slectionnent les projets Lean Six Sigma mettre en place en priorit. Ils
sont choisis en fonction des gains financiers attendus, de la relation avec le client, du
dveloppement des comptences, des ressources attribuer

Puis au niveau oprationnel : Les quipes de projet sont constitues de sponsors, chefs
de projet, Black Belt et membres oprationnels. Des comits se regroupent pour faire
le point et valider certaines actions importantes. Les informations concernant les
rsultats et les diffrentes ides damlioration sont prsentes au cours de cette
runion oprationnelle.

Les membres dun projet Lean Six Sigma sont tous forms cette mthodologie selon
diffrents niveaux (figure 15). Les participants vont gravir les chelons au fur et mesure des
projets raliss. Les responsabilits de chacun sont dfinies au sein du projet et sont qualifies
par les dnominations suivantes :
-

Le sponsor est le commanditaire des projets Lean Six Sigma. Il fait souvent parti de la
direction et soutient la russite des projets en supprimant les obstacles. Lors de revues
rgulires, il valide chaque tape et alloue des ressources.

Le champion est le promoteur de la dmarche Lean Six Sigma. Il donne la direction


des projets en validant leur mise en uvre et en suivant les rsultats. Il est garant de la
prennisation des rsultats et reporte lavancement du projet.

Les Master Black Belts sont les animateurs de la dmarche Lean Six Sigma. Ils
conduisent des projets de grande envergure et coordonnent les ressources. Ils
participent au pilotage global du projet et forment les Black Belts. Il sagit souvent de
consultants externes lentreprise.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Les Black Belts sont les leaders de progrs Lean Six Sigma. Ils sont slectionns pour
leurs comptences techniques et managriales puisquils animent lquipe du projet
dans loptimisation du processus. Ils communiquent sur lavancement du projet lors
des comits oprationnels. Ils peuvent grer plusieurs projets simultanment et
forment les Green Belts.

Les Green Belts sont les accompagnateurs du projet Lean Six Sigma. Ils apportent leur
expertise technique et participent au dploiement des actions doptimisation. Ils
managent le groupe charg des amliorations et recommandent certaines solutions.

Les membres de lquipe apportent leur contribution au projet via leurs domaines
dexpertise respectifs. Ils participent la ralisation des amliorations [12,14].

SP

CHAMPION

MASTER BLACK BELTS

BLACK BELTS

GREEN BELTS

MEMBRES DE LEQUIPE

Figure 15: Les niveaux de certification du Lean Six Sigma

En rsum, le Lean Six Sigma permet de :


-

diminuer le temps de cycle dun processus en supprimant les gaspillages,

rendre le processus plus robuste en diminuant sa variabilit.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Cette mthode permet daboutir la satisfaction du client, ce qui est particulirement


important dans le milieu trs concurrentiel du faonnage pharmaceutique. En effet, un client
satisfait conserve son sous-traitant lors de lexternalisation de nouveaux produits. Le
faonnier, quant lui, augmente ses parts de march, investit dans le dveloppement de
nouvelles capacits et gagne en flexibilit et ractivit.

Lobjet de la partie pratique de cette thse est un projet Lean Six Sigma concernant
loptimisation du rendement de fabrication dun comprim bicouche. La partie suivante dcrit
les particularits de cette forme pharmaceutique ainsi que son procd de fabrication.

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LA FABRICATION DE COMPRIMES BICOUCHES


3.1 GENERALITES
3.1.1 Le comprim

Aujourdhui, les comprims sont la forme galnique la plus rpandue puisquils reprsentent
30 % des spcialits commercialises, et 50 % des mdicaments sont administrs sous cette
forme. Ils sont dfinis de la faon suivante dans la Pharmacope Europenne : Les
comprims sont des prpar
substances actives. Ils sont obtenus en agglomrant par compression un volume constant de
particules [15]. Le mlange de particules est constitu dun ou plusieurs principes actifs,
auxquels sont ajouts des excipients tels que : diluants, liants, agents de dsagrgation,
lubrifiants, colorants, armes Leur rle premier est de permettre la mise en forme du
mdicament puisquils rendent possible ladministration dune quantit manipulable de
principe actif faible dose. De plus, ils confrent des proprits particulires au mlange
comprimer (coulement, comprimabilit, compressibilit) et la forme finale (duret, profil
de libration). La mise au point de la formule dun comprim est un processus complexe
puisque le choix des excipients ainsi que leur quantit doivent tre optimaux pour faciliter les
oprations industrielles et assurer la libration du principe actif.
Dans la majorit des cas, les comprims sont destins la voie orale. Ils peuvent tre avals
ou croqus, dautres sont dissous ou dsagrgs dans leau avant administration, ou doivent
sjourner dans la bouche pour y librer la substance active ou exercer une action locale
[15].
Ainsi, la Pharmacope Europenne distingue 8 catgories de comprims :
-

Comprims non enrobs

Comprims enrobs

Comprims effervescents

Comprims solubles

Comprims dispersibles

Comprims orodispersibles

Comprims gastro-rsistants

Comprims libration modifie

Cependant, il existe des exceptions puisque certains comprims sont introduits sous la peau
ou dans une cavit naturelle de lorganisme (vaginale ou oculaire).
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Malgr toutes ces innovations, cette forme galnique est relativement rcente. Langlais
William Brockedon a brevet la premire presse comprimer en 1843. Celle-ci tait trs
rudimentaire puisquelle tait constitue dune seule matrice reposant sur un poinon
infrieur. Le poinon suprieur tait

, laide dun maillet, aprs remplissage de la

matrice. Cependant, ce nest quau dbut du 20me sicle que lusage des comprims sest
gnralis. Cette forme nest mentionne

de la Pharmacope

Franaise (1937) [24]. Aujourdhui, les comprims sont de formes diverses : ronds, oblongs,
carrs. Leurs faces peuvent tre plates ou convexes et contenir une barre de scabilit ou un
sigle.
3.1.2 Le comprim multicouche
De nos jours, les laboratoires dveloppent de plus en plus la technologie du comprim
multicouche. Les particules sont fractionnes en plusieurs couches (en gnral 2) avec
chacune des excipients qui se dlitent des vitesses diffrentes. Les comprims multicouches
permettent ainsi dobtenir une administration contrle de mdicaments diffrents avec des
profils de libration prdfinis.
En effet, de nombreuses pathologies, telles que le diabte et lhypertension ncessitent des
traitements au long terme. La combinaison thrapeutique est alors un vritable confort pour le
patient, en termes dobservance et defficacit du traitement. Les comprims multicouches
permettent la libration squentielle de plusieurs mdicaments associs. Ils sont galement
adapts la libration prolonge lorsquune des couches contient la dose de charge
libration immdiate et lautre couche contient la dose dentretien. De plus, ils permettent
dadministrer conjointement 2 principes actifs incompatibles chimiquement puisquils sont
spars physiquement [25,26].

Figure 16 : Un comprim contitu de trois couches

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APPLICATION DE LA METHODE DMAIC A LAMELIORATION DU RENDEMENT DE FABRICATION DUN COMPRIME BICOUCHE


CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

3.1.2.1 La technologie multicouche


Plusieurs approches sont utilises pour la libration contrle des comprims multicouches :
Les systmes matriciels flottants
Le comprim bicouche est constitu dune couche libration immdiate qui se dlite ds son
arrive dans lestomac. Lautre couche, libration prolonge, est compose dune matrice
hydrophile (figure 17). Elle est de trs faible densit et flotte ainsi en surface du liquide
gastrique aprs administration. De ce fait, son temps de sjour dans lestomac est alors
augment. Ce systme passe le pylore lorsquil est dgrad ou lorsquil a absorb tellement de
liquide que sa densit est modifie et quil perd sa flottabilit. Le principe actif est alors
absorb au niveau de lintestin.

Figure 17 : Libration dun comprim bicouche par un systme matriciel flottant [25]

Les systmes matriciels bioadhsifs


De la mme faon, le comprim bicouche est constitu dune couche libration immdiate
qui se dlite ds son arrive dans lestomac. Et, lautre couche, libration prolonge, est
compose dune matrice hydrophile. Son temps de sjour dans le tractus digestif est augment
(de 4 8 fois) par adhsion au mucus de la paroi gastrique. En effet, celui-ci est constitu de
glycoprotines qui se lient aux polymres hydrophiles intgrs dans la formule de la couche
libration prolonge, via des forces de Van der Walls. Lorsque les forces de liaison ne sont
plus suffisantes pour retenir le mdicament dans lestomac, il est absorb au niveau de
lintestin.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Les systmes matriciels gonflables


Il sagit de comprims assez volumineux (jusqu 23 mm de long pour un comprim ovale).
Aprs ingestion, le liquide gastrique va faire rapidement gonfler le comprim jusqu une
taille suffisamment importante qui empche son passage travers le pylore. Ce systme
matriciel va subir une biorosion et ne pourra atteindre lintestin que lorsquil aura t
suffisamment dgrad. Le comprim bicouche peut tre constitu de 2 couches libration
immdiate, 2 couches libration prolonge (figure 18) ou une couche libration immdiate
et une couche libration prolonge (figure 19) [25,27].

Figure 18 : Libration dun comprim bicouche constitu de deux couches libration prolonge [25]

Figure 19 : Libration dun comprim bicouche constitu dune couche libration prolonge et dune
couche libration immdiate [25]

En rsum, les comprims multicouches prsentent de nombreux avantages dus leurs


proprits mais ils possdent galement quelques inconvnients prsents ci-aprs.
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

3.1.2.2 Avantages et inconvnients des comprims multicouches

Avantages des comprims multicouches


-

Forme unitaire

Faible cot par rapport d'autres formes galniques.

Lger et compact

Conditionnement facile et peu cher

Grande stabilit chimique et microbienne

Convient pour la production grande chelle

Production possible sur une presse conventionnelle (en ajoutant des modules
supplmentaires)

Pelliculage possible

Meilleure observance des patients :

Diminution du nombre de prises quotidiennes

Identification facile du mdicament

Inconvnients des comprims multicouches


-

Formulation difficile :
o Pour obtenir la biodisponibilit voulue
o Pour obtenir un comprim multicouche de qualit

Production plus complexe et plus coteuse quun comprim conventionnel

Impossible de comprimer certains produits

Les comprims multicouches sont constitus de grains diffrents comprims ensemble. Les
procds dobtention des grains et leur compression sont dcrits dans le chapitre suivant.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

3.2 PROCEDES DE FABRICATION


3.2.1 Gnralits
La compression transforme un mlange (poudre ou grain) en comprim qui subira dautres
oprations avant sa mise sur le march (enrobage, conditionnement). Ainsi, le mlange
comprimer doit tre apte la compression pour permettre lobtention de comprims de masses
rgulires et de proprits satisfaisantes.

Les qualits requises pour les mlanges comprimer sont les suivantes :
-

Le mlange doit tre homogne. Cette caractristique permet de garantir luniformit


de teneur des comprims puisque chaque dose unitaire contient la mme quantit de
PA.

Le mlange doit tre fluide. De bonnes proprits dcoulement garantissent


luniformit de masse des comprims. En effet, un remplissage prcis et rapide des
matrices permet dobtenir des comprims de masses rgulires tout en fonctionnant
des cadences de compression leves.

Le mlange doit pouvoir sagglomrer par rduction du lit de poudre sous la pression.
Les particules sont capables de rester lies les unes aux autres aprs la compression
afin de produire des comprims solides.

Le mlange doit garantir la libration du PA selon le programme dsir. Les temps de


dsagrgation et dissolution doivent rpondre aux normes de la Pharmacope.

Dans la pratique, rares sont les mlanges (PA et excipients) aptes la compression directe.
Dans la majorit des cas, les mlanges subissent un traitement particulier : la granulation, afin
de possder les qualits requises la compression. Il existe 2 procds de granulation : la
granulation par voie sche et la granulation par voie humide. Le choix du procd se fait en
fonction des caractristiques des matires premires utilises. En densifiant les particules, la
granulation permet dobtenir une granulomtrie homogne, ce qui a pour rles :
-

Dassurer un bon coulement

De maintenir lhomognit du mlange en vitant le phnomne de sgrgation de


poudres de granulomtries diffrentes par fixation de la composition du mlange .
En effet, lhomognit obtenue aprs un mlange peut tre altre par les vibrations
produites lors des transferts et durant les procs.
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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Rduire les risques de contaminations croises dues la dissmination de particules


trs fines [21,22,24].

3.2.2 La granulation humide


La granulation humide permet de transformer des particules de taille et de forme diffrentes
en agglomrats solides plus ou moins poreux appels granuls ou grains.
La formation des grains, se fait de faon alatoire, par des chocs entre les particules du
mlange, qui sont ensuite lies entre elles par laction dun liquide nomm solution liante ou
solution de mouillage. Cette voie de granulation est la plus rpandue car elle permet une
agglomration trs efficace des poudres. Cependant, elle est utilise uniquement lorsque le PA
supporte la chaleur et lhumidit [22,27].
Dans la majorit des cas, lagglomration par impact seffectue dans des appareils de type
mlangeurs grandes vitesses ( fort cisaillement) car ils favorisent la mise en contact des
particules et la granulation. Par ailleurs, elle peut galement tre mise en uvre dans des
granulateurs lit fluidis ou des mlangeurs-granulateurs lents ( faible cisaillement) [30].
Les mlangeurs-granulateurs taux de cisaillement levs utilisent une action mcanique pour
assurer le mlange de la poudre. Leffet de cisaillement est induit par le mouvement dun
mobile dagitation compos dun ensemble de pales rotatives axe horizontal ou vertical
(figures 20 et 21).

Figure 20 : Un mlangeur-granulateur horizontal


( fort cisaillement) [28]

Figure 21 : Un mlangeur-granulateur vertical


( fort cisaillement) [28]

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Mis part, lobtention dun mlange efficace et homogne, le cisaillement permet de densifier
les particules et de leur donner une forme sphrique. En comparaison la granulation en lit
fluidis, les mlangeurs-granulateurs permettent dobtenir des granuls plus compacts et de
forme plus rgulire.

La granulation humide est une opration qui comporte plusieurs tapes [22,28] :

1) Le mlange sec des diffrents excipients et du PA constituant la formule granuler.


Un des excipients joue un rle dterminant dans la formation du grain : le liant. Il peut tre
incorpor sec lors du mlange des matires premires ou en solution dans le liquide de
mouillage.

2) Le mouillage du mlange de poudres.


Un liquide de mouillage est ajout, par simple ajout ou par pulvrisation en fines gouttelettes,
sur le mlange granuler. Le choix du solvant est effectu en fonction de la solubilit du
produit. Les contraintes lies lemploi des solvants organiques (risque explosif, scurit de
loprateur, tests de solvants rsiduels) incitent prfrer leau comme solvant lorsque son
usage est compatible avec le produit.
Le liquide ainsi ajout au mlange de poudres cre des liaisons entre les particules appeles
ponts liquides . Ces derniers permettent la croissance des grains par une combinaison
judicieuse de forces capillaires et visqueuses. Lagent mouillant agit donc comme un agent de
liaison. Sa fonction est de fournir la poudre des proprits cohsives et rhologiques
appropries pour permettre la formation de grains. La croissance des grains est alors
proportionnelle la quantit de solution de mouillage, et fonction de lagitation mcanique.
Suivant la quantit de liquide la surface des particules, plusieurs tats du grain peuvent tre
distingus : ltat pendulaire, ltat funiculaire, ltat capillaire et ltat de gouttelettes (figure
22). En effet, le mouillage provoque une coalescence des particules : le liquide libre se
trouvant en surface cre des forces de liaison entre les grains, tout en produisant une
dformation plastique de leur surface. Cette plasticit engendre une sphronisation des grains
crs, favorise par une agitation mcanique et par des chocs ente les particules [22].

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Figure 22 : Evolution des grains au fur et mesure que la quantit de liquide ajoute augmente [30]

A un faible taux dhumidit, le mouillant forme une lentille aux points de contact entre les
particules ; cest ltat pendulaire. Les particules sassemblent via la tension de surface solideliquide-air et la pression hydrostatique du pont liquide. Lorsque la quantit de mouillant
augmente, les lentilles de liquide coalescent pour former une continuit partielle du milieu
interparticulaire ; cest ltat funiculaire. Puis ltat capillaire est atteint lorsque tout lespace
entre les particules est occup par le liquide de mouillage, et un mnisque concave se forme
la surface de lagglomrat. Enfin, ltat de gouttelettes apparat lorsque le liquide entoure
compltement le granul. Si cet tat se produit, il y a surmouillage. Les grains forms sont
alors trop durs. Ceci est d un excs de liquide de mouillage et peut conduire des
problmes dcoulement, de densit, mais aussi de compression et de dissolution du PA [28].
Le mouillage est une opration influence dune part par les caractristiques des matires
premires, et dautre part par les variables technologiques et les conditions opratoires
retenues. En effet, de nombreux facteurs peuvent avoir une influence sur la qualit des grains :
le volume et le dbit de mouillage, la vitesse du mlangeur, la dure de mlange ou encore le
taux de chargement de la cuve.

3) Le schage du grain humide


Il permet dobtenir un grain avec un taux dhumidit rsiduelle adapt son passage en
compression. Le solvant est vapor laissant des dpts de liant sous forme de ponts solides
qui assurent la cohsion des agglomrats. Le schage a lieu en lit fluidis ou en chambre
chaude. Par la suite, le grain sec est calibr afin dobtenir des granuls de taille homogne.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

3.2.3 La granulation sche


La granulation sche ou compactage est un procd dagglomration mcanique de poudres,
sans mise en uvre de solution liante. Ce type de granulation est utilis pour les produits
sensibles lhumidit ou incompatibles avec les solvants. Cependant, la limite de la
granulation sche est la thermosensibilit des matires premires car laugmentation de
temprature subie est importante.

Ce procd consiste forcer le passage de la poudre entre deux rouleaux cylindriques et


parallles tournant en sens inverse, permettant ainsi damliorer les proprits rhologiques et
laptitude la compression de la poudre (en densifiant la matire). Lalimentation des
rouleaux en poudre se fait par un systme de vis sans fin (figure 23).

Figure 23 : Principe du compactage [22]

A sa sortie des rouleaux, la poudre est sous forme dun solide compact ou dune feuille.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Dans le cas des produits faible densit apparente, une source de vide peut tre installe au
niveau de lalimentation en poudre pour faciliter le compactage. Ainsi, ce systme permet de
diminuer la rsistance la pression exerce par les rouleaux pour les produits forte rtention
dair.

Pour obtenir une bonne qualit du compact (ni trop dur, ni trop friable), les rglages
principaux sont ceux des vitesses de la vis dalimentation et des rouleaux, la force de
compactage en est la rsultante. Lorsque la vitesse dalimentation est trop faible et la vitesse
des rouleaux trop leve, alors aucun compact nest cr. Cela a pour consquences la
production de fines particules, un mauvais coulement du mlange final et donc des
problmes en compression.
Une fois sortis des rouleaux, les compacts sont calibrs afin dobtenir une distribution
granulomtrique uniforme. Cette opration est effectue au moyen d'un calibreur oscillant. Le
mobile oscillant force le solide passer travers la maille de la grille.
Les rendements de granulation sche sont suprieurs ceux de la granulation humide car elle
offre lavantage de pouvoir travailler en continu et donc de diminuer les pertes, par rapport
un travail en discontinu. Cependant, son utilisation est limite car elle nest applicable quaux
produits ayant une bonne aptitude au compactage.

3.2.4 La compression : Gnralits


3.2.4.1 Dfinition et physique de la compression
La compression est lopration visant rduire le volume dun lit de poudres sous leffet
dune contrainte, appele force de compression, pour obtenir un systme cohsif, le
comprim. Elle se dcompose en 3 tapes (figure 24) :
-

Etape 1 : rapprocher les particules entre elles en chassant lair interparticulaire.

Etape 2 : augmenter les surfaces de contact entre particules en les dformant.

Etape 3 : Agglomrer les particules entre elles par formation de liaisons (ponts solides
ou forces dattraction).

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Figure 24 : Etapes de la formation dagglomrats de particules

Au cours de ces diffrentes phases, lpaisseur du lit de poudre diminue progressivement


tandis que la force applique augmente.
Afin dtre cohsif, le mlange de poudre doit disposer des 2 proprits suivantes :
-

Etre compressible, cest--dire tre apte diminuer de volume sous leffet dune
contrainte. Lair interparticulaire est limin et la poudre tasse.

Etre comprimable, cest--dire tre apte acqurir de la cohsion sous leffet dune
contrainte. Les particules sont dformes sous la pression et restent lies lorsquil ny
plus de contrainte exerce. Elles doivent avoir un comportement plastique (figure 25).

Figure 25 : Les 3 types de dformation des particules sous la contrainte

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Les poudres ayant un comportement lastique rendent les comprims susceptibles au


phnomne de clivage : sparation du comprim en plusieurs couches [31] (figure 26).

Figure 26 : Clivage d'un compact de lactose aprs jection [31]

3.2.4.2 Les presses rotatives


Historiquement, la compression a dabord t ralise sur des presses comprimer
alternatives. De nos jours, elles ne sont plus utilises en production puisquelles ont une
cadence trs faible (500 1000 comprims/heure) compare celle des nouvelles presses
rotatives qui produisent de 50 000 1 000 000 comprims/heure pour les plus performantes.
Les machines alternatives peuvent encore tre employes pour la mise au point galnique de
comprims ou pour lobtention de comprims de grande taille (production vtrinaire) du fait
de leur forte puissance. Dans cette partie, seules les presses rotatives seront dcrites.
Toutes les presses sont munies dun plateau circulaire horizontal perfor appel tourelle. Les
matrices sont insres dans ces trous verticaux et rparties gale distance du centre. Elles
reoivent le mlange de poudre lors de ltape de remplissage puis celui-ci y est comprim
lors de la pr-compression et de la compression. A chaque matrice correspond un jeu de
poinons suprieur et infrieur qui tournent en mme temps quelle (figure 27). A chaque
rvolution, chaque systme poinons-matrice produit un comprim aprs avoir effectu 5
tapes : remplissage de poudre, dosage, pr-compression, compression et jection du
comprim.

Figure 27: Poinons et matrices

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A chaque tape, la position des poinons suprieurs et infrieurs est diffrente. Elle est rgle
au moyen de rampes fixes appeles chemins de came. La compression est obtenue lorsque les
poinons se trouvent au niveau de deux galets dacier qui les forcent se rapprocher en
exerant une forte pression sur la poudre situe dans les matrices.

Figure 28 : Vue relle d'une presse comprimer rotative

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3.2.4.3 Le cycle de compression


La formation dun comprim sur presse rotative seffectue en 5 tapes dcrites ci-aprs.

Figure 29 : Principe de compression sur une presse comprimer rotative [22]

1) Le remplissage.
La rotation de la tourelle entraine loutillage (poinon suprieur, matrice et poinon infrieur)
au niveau du distributeur de poudre. Il alimente de faon force les matrices en poudre par
rotation de pales qui garantissent une distribution rgulire du grain et donc une homognit
de masse. Le poinon suprieur reste en position haute tandis quune came de guidage fait
descendre le poinon infrieur sa position la plus basse. Le volume de poudre dans la
matrice est alors maximal et suprieur la quantit de poudre ncessaire pour un comprim.

2) Le dosage.
La tourelle continue sa rotation et arrive au niveau de la came de dosage. Le poinon infrieur
remonte lgrement jusqu la position qui correspond exactement la masse de poudre
dsire. Puis, en sortie de distributeur, une patte darasage vacue le surplus de poudre dans
une goulotte de rcupration. Lexcs de poudre sera rintgr dans le distributeur par la suite.

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3) La pr-compression
Aprs son passage sur la came de dosage le poinon infrieur redescend lgrement. Cette
position de sous-remplissage permet dviter un jaillissement de poudre lorsque le poinon
suprieur pntre dans la matrice. Le poinon suprieur est guid par sa came de descente et
pntre ainsi progressivement dans la matrice. Lorsque la rotation de la tourelle amne les
poinons au niveau des galets de pr-compression suprieur et infrieur, ils exercent tous les
deux une pression sur le lit de poudre car le poinon infrieur remonte et le poinon suprieur
descend dans la matrice. La poudre est alors tasse par limination de lair interparticulaire.

4) La compression
Immdiatement aprs la pr-compression, la rotation de la tourelle amne les poinons au
niveau des galets de compression suprieur et infrieur. La pression exerce sur la poudre est
alors encore plus forte car lcart entre les 2 poinons est rduit, la taille des galets de
compression tant suprieur ceux de pr-compression. Le comprim est form.
5) Ljection
Le poinon suprieur se remet hauteur maximale, sa position pour un nouveau cycle. Le
poinon infrieur remonte et jecte le comprim form vers la sortie machine par une barrette
djection. Les comprims hors normes sont jects via un dflecteur de triage puis un
dflecteur de sortie.

3.2.4.4 Les principaux rglages sur une presse comprimer rotative


Un comprim doit rpondre diffrentes spcifications : luniformit de masse, la duret, la
friabilit, lpaisseur, la dsagrgation. Pour obtenir un comprim conforme plusieurs
rglages sont ncessaires :
-

Le choix de la hauteur de la came de dosage permet dajuster la masse des comprims.


En effet, son rglage agit sur la position du poinon infrieur lors du remplissage.

Le rglage de lcartement entre les deux galets de compression permet dajuster la


duret du comprim. La pression de compression maximale exerce doit tre
dtermine. En effet, lapplication dune pression excessive sur une poudre avec de
mauvaises proprits de comprimabilit aboutit une casse de loutillage.

Lpaisseur est la rsultante des rglages de masse et de duret.

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La came de remplissage utilise correspond la hauteur de chambre de compression


ncessaire la taille du comprim produit.

La vitesse de rotation de la tourelle doit tre un compromis entre qualit des


comprims et productivit.

La vitesse de rotation des pales du distributeur doit tre adapte aux caractristiques du
produit et la vitesse de rotation de la tourelle.

Le systme daspiration de la presse doit tre suffisant pour viter une dgradation de
lquipement. Il ne doit pas tre excessif car, dans ce cas, il engendre de la perte de
matires.

Les contrles rguliers en cours de fabrication permettent de rgler ces diffrents paramtres
et dassurer lobtention de comprims de caractristiques constantes.

3.2.4.5 Les systmes de rgulation


Ils permettent de rajuster le volume de remplissage de la chambre de compression. Ces
systmes sont indispensables puisquil existe une variabilit intra-lots lors de la compression.
En effet, lorsque la masse volumique de poudre varie en cours de lot, elle entraine une
variation de la masse du comprim puisque le rglage effectu (lcartement dfini entre les
deux poinons) est un volume. Un coulement irrgulier de poudre ainsi quun tassement de
la poudre comprimer par les vibrations de la presse peuvent modifier la masse volumique de
la poudre. La dtection de la variation de la quantit de poudre et lajustement du volume de
dosage seffectuent grce des systmes de rgulation automatique prsents ci-aprs. Ils
ralisent en permanence des mesures pour sassurer que les paramtres dfinis au dmarrage
restent stables afin dobtenir des comprims de caractristiques constantes.

Le systme le plus courant est bas sur la force de compression. Le principe est que la masse
de poudre dans la chambre de compression est proportionnelle la force de compression
exerce (pour un mme cartement des poinons). La force de compression est mesure par
une jauge de contrainte situe sur le galet de compression. Le systme analyse chaque
variation de force de compression comme une variation de masse, et agit sur la hauteur de la
came de dosage pour rgulier la hauteur de remplissage de poudre dans la chambre de
compression. Par contre, si une force de compression est hors des limites de tolrances, les
comprims concerns nont alors pas une masse conforme et sont jects individuellement.

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Le second systme est bas sur la variation de lpaisseur de comprim au niveau de la prcompression. Un capteur de dplacement, situ sur le poinon suprieur, mesure la diminution
du volume de poudre lorsquil tasse la poudre en pntrant dans la matrice. Une variation de
dplacement correspond une variation de masse. Le systme se rgule automatiquement en
rglant la came de dosage. Lavantage de ce systme est quil existe une relation linaire entre
lpaisseur et la masse, qui ne ncessite pas dajustements mathmatiques constants.
En conclusion, quel que soit le systme de rgulation, les mesures sont ralises par rapport
un volume de poudre et non une masse. Il est donc ncessaire de contrler, tout au long de la
compression dun lot, la masse des comprims pour vrifier quelle est conforme. Cependant,
les presses les plus rcentes disposent dun systme de pese en sortie de machine, qui est pris
en compte lors de la rgulation effectue par la presse comprimer.
3.2.4.6 Systmes annexes
A leur sortie de presse, les comprims sont dpoussirs par leur passage sur un systme de
tamis vibrants. De plus, pour supprimer tout risque de prsence de particules mtalliques au
sein des comprims, un dtecteur de mtaux est prsent en sortie de dpoussireur. La
dviation de son champ magntique provoque llimination des comprims concerns dans un
contenant part.
3.2.5 La compression multicouche
Les comprims multicouches sont produits par compressions successives de grains diffrents,
sur des machines rotatives adaptes cette technologie (figure 30).

Figure 30 : Principe de la compression multicouche [32]

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Afin de produire un comprim multicouche de qualit rpondant aux exigences BPF,


lquipement doit tre capable de prvenir les problmes les plus frquemment rencontrs lors
de la compression multicouche :
-

La sparation des couches (mauvaise cohsion)

Une duret insuffisante

Une contamination croise entre les couches

Une sparation visuelle floue entre les couches

Des mauvais rendements de production

Un contrle imprcis de la masse des diffrentes couches.

3.2.5.1 Les diffrents types de presse utilises


1) Presse simple compression
Elle comporte deux distributeurs contenant chacun un des grains. Lors de la rotation de la
tourelle, les matrices sont remplies successivement par chacun des grains, lun sur lautre.
Puis le comprim est form par compression en une ou deux tapes (pr-compression et
compression). Les deux couches dans la matrice se mlangent lgrement leur interface et
dans la plupart des cas, il ny a pas de sparation nette entre les deux couches une fois le
comprim produit. Ce procd comporte des limites puisquil ny a pas de contrle individuel
de la masse de chacune des couches. De plus, le dwell-time (temps pendant lequel les
poinons restent dans leur position entre les galets de pr-compression et compression) est
trs court. Ceci est d la petite taille des galets et a pour consquences une faible dsaration
du lit de poudre ainsi que des problmes de clivage et de duret insuffisante.
Pour obtenir une production rpondant aux exigences qualit, les presses double
compression sont prfres [27].

2) Presse double compression


Le principe de fonctionnement est le mme quune presse monocouche en-dehors du fait
quun tour de tourelle correspond deux cycles complets. Chaque couche comporte un poste
de pr-compression, un poste de compression principale, un distributeur de poudre et une
sortie de comprims. Le premier cycle concerne la premire couche : la matrice est remplie au
niveau du distributeur de poudre puis cette poudre est pr-comprime et comprime. Ensuite
la matrice contenant la poudre comprime arrive au niveau du deuxime distributeur de
poudre, le poinon infrieur descend pour permettre son remplissage par le deuxime grain
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puis le comprim subit nouveau une pr-compression et une compression, cest le deuxime
cycle (figure 31). Un comprim subit alors quatre tapes de compression avant dtre ject.
Ce procd permet un contrle individuel de la masse de chacune des couches [27].

Conteneur du
grain 1

Conteneur du
grain 2

Dtecteur de
mtaux

Dpoussireur
Sortie de comprims
bicouches
Figure 31 : Presse double compression

3.2.5.2 Les systmes de rgulations utiliss


Limites des presses comprimer avec systme de rgulation bas sur la force de
compression :
Le contrle de la masse individuelle de chacune des couches se fait par mesure de la force de
compression principale exerce sur la premire couche puis celle exerce sur le comprim
entier. La mesure de la force de compression principale et ltude de ses variations permet
lajustement automatique de la profondeur de remplissage de la matrice en cours de
production. Lorsque celle-ci est hors des limites de tolrances, les comprims concerns nont
alors pas une masse conforme et sont jects individuellement.
Afin dobtenir une cohsion entre les deux couches du comprim, il est ncessaire que la
force de compression applique sur la premire couche soit faible pour quelle puisse interagir
avec la seconde couche lors de la compression finale. Mais force faible, le systme de
contrle de la force de compression nest pas suffisamment sensible ce qui pose le problme
de la prcision de la masse des deux couches. Ce problme fondamental, inhrent au principe
de la surveillance de la force de compression est rsolu l'aide d'un contrle de masse bas
sur le dplacement [26].

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Avantages des presses comprimer avec systme de rgulation bas sur le dplacement :
Contrairement au systme de rgulation bas sur la force de compression, la prcision de la
masse de poudre mesure augmente lorsque la force de compression applique diminue. Cest
une vritable innovation, en particulier pour la technologie multicouche qui ncessite une
faible force de compression sur la premire couche pour assurer une cohsion entre les deux
couches lors de la compression finale. Les problmes de clivage et sparation des couches
sont limins. De plus, le dwell-time entre la pr-compression et la compression est augment
ce qui permet davoir des comprims de duret suffisante notamment cadence leve. Le
risque de contamination crois est limin et la sparation visuelle entre les deux couches est
nette du fait de la double compression.

Page 62

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PARTIE II :
Partie pratique
Application de la mthode DMAIC lamlioration du
rendement de fabrication dun comprim bicouche

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LA PRESENTATION DU PROJET
1.1 MISSION ET CONTEXTE

Lobjectif du projet est lamlioration des rendements de fabrication dun comprim bicouche
appel le produit B , dont la production est ralise par la socite FAMAR, sur le site de
lAigle.
Il fait partie des cinq projets du service production pour lanne 2013 du module
amlioration des performances globales . Ces cinq projets ont t dfinis par le responsable
de production et valids par la direction. Ils concernent chacun des produits fort potentiel
financier, cest--dire gros volume ou avec un fort potentiel damlioration en terme de
qualit (aspect, stabilit) ou performances industrielles.

Dans le but de minimiser les pertes et de renforcer la confiance du client, le projet a t


structur selon la mthode DMAIC. Cet outil permet didentifier les causes des pertes, de les
valuer et de mettre en place les actions les plus appropries pour les limiter.

1.2 LE PRODUIT
1.2.1 Prsentation
Le produit B est un comprim scable libration prolonge. En application des
recommandations de l'agence europenne du mdicament tablissant la posologie journalire
maximale de produit B 200 mg/jour au lieu de 300mg/jour, le produit B 150mg est retir du
march au profit du produit B LP 100mg en juillet 2010. Le mdicament est commercialis
sous la forme de comprim de 0,5g conditionns par 20 en blister puis en tui.
Il se prsente sous la forme dun comprim bicouche constitu dune couche blanche et dune
couche jaune (figure 32).

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Figure 32 : Comprims de produit B

La libration prolonge est assure par une libration continue du PA grce une action
diphasique. En effet, la dose dattaque est obtenue par libration immdiate du principe actif
contenu dans la couche blanche. Et la couche jaune assure une libration prolonge du PA
quelle contient grce un systme matriciel hydrophile. La concentration plasmatique est
ainsi maintenue dans la zone thrapeutique pendant 8 12h.

1.2.2 Composition
Chacune des deux couches contient 50 mg de PA. La composition et le rle des excipients
sont dtaills ci-dessous. La taille de lot final est de 915 kg soit 1 800 000 comprims.

Couche blanche libration immdiate


-

PA micronis : lintrt du principe actif micronis est laugmentation de la


biodisponibilit, en effet celui-ci est destin tre libr immdiatement (dose
dattaque).

Le starlac est le nom commercial dune prparation constitue de 85% de lactose


monohydrat et 15 % damidon de mas.
o Lactose monohydrat : utilis comme diluant, il permet de complter le volume
de matire pour raliser le comprim.
o Amidon de mas : agent de dsagrgation type gonflant , il est insoluble
dans leau mais trs absorbant, il fait clater la texture du comprim afin
daugmenter la vitesse de dsagrgation et la libration du principe actif.

La silice collodale : agent dcoulement, permet lamlioration de la fluidit du grain


et la rgulation de son coulement. Elle favorise galement le tassement en
compression.
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Le starate de magnsium : lubrifiant antifriction, est intgr dans le mlange avant


compression car il permet dviter ladhrence des comprims sur les poinons de la
presse comprimer. Cest galement un agent antigrippage. Il donne un bel aspect
brillant et non poussireux aux comprims.

Couche jaune libration prolonge


-

PA non micronis : la micronisation nest pas indique pour une libration prolonge.

Lhydroxythylcellulose est un polymre hydrophile de haut poids molculaire, trs


visqueux et non digestible. Ce liant est incorpor sec dans le mlange ce qui permet
de raliser la granulation humide avec de leau. Au contact des liquides digestifs, la
matrice de la couche jaune du comprim gonfle et forme un gel barrire trs visqueux.
La solution de PA traverse cette barrire par diffusion osmotique dans le rseau
macromolculaire du gel. Ce systme matriciel hydrophile est donc responsable de la
libration prolonge du PA puisquil subit une biorosion au cours de la digestion.

Lhydrognophosphate de calcium dihydrat est un diluant qui a une bonne


comprimabilit (durcisseur).

Loxyde de fer est un colorant de couleur jaune.

Le starate de magnsium : rle identique celui introduit dans la couche blanche.

Leau purifie est utilise comme liquide de mouillage lors de la granulation humide.
Elle svapore durant la fabrication et ne rentre donc pas dans la formule unitaire du
produit.

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

1.2.3 Procd de fabrication


Les procds dobtention du grain jaune et du grain blanc sont prsents ci-aprs.
1.2.3.1 La fabrication du grain jaune
1.2.3.1.1

Flowchart du grain jaune

Le procd de fabrication du grain jaune est dtaill dans le tableau ci-dessous.


Etapes

Matires

ENVIRONNEMENT

PESEES

Paramtres de conduite

Contrles en cours

.Propret et Identification des locaux


.Propret et Etiquetage du matriel
.Conformit des composants
.Masse des composants

PA
.CALCIUM HYDROGENOPHOSPHATE
.HYDROXYETHYLCELLULOSE

MELANGE

.Vitesse mlangeur
.Vitesse motteur

.Dure

.OXYDE DE FER JAUNE TAMISE

.EAU PURIFIEE

MOUILLAGE
.Vitesse mlangeur
.Vitesse motteur
GRANULATION

.MAGNESIUM

(STEARATE

DE)

SECHAGE

.Temprature air entre

CALIBRAGE

.Ouverture de maille

LUBRIFICATION

.Vitesse mlangeur

TAMISE

.Dure
.Amprage mlangeur
.Puissance motteur
.Aspect

.Temprature air sortie


.Humidit rsiduelle

.Dure
.Rendement

Tableau 3 : Flowchart du grain jaune

1.2.3.1.2

Obtention du grain jaune par granulation humide

La granulation humide est un procd dagglomration des poudres, visant former des
particules de plus grandes tailles. Elle permet dune part damliorer les proprits
dcoulement et laptitude la compression de la couche jaune, et dautre part dviter la
sgrgation du mlange de poudres de granulomtries diffrentes en fixant la composition .

Page 67

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La granulation humide est un enchanement de plusieurs tapes, ncessaires la formation des


granuls. Elle est effectue dans un mlangeur-granulateur et le schage a lieu dans un LAF.
Pour des raisons de capacit du matriel, la masse de poudre jaune granuler est divise en 4.

1) Le mlange sec des diffrents excipients et du PA


Aprs avoir t peses, les matires premires sont introduites dans
la cuve du mlangeur-granulateur. Il sagit dun mlangeurgranulateur taux de cisaillement lev, le mlange de la poudre est
induit par le mouvement dun mobile dagitation compos dun
ensemble de pales rotatives axe vertical.
Lhydroxythylcellulose joue un rle dterminant dans la formation
du grain puisque cest un liant. Elle est incorpore sec lors du
mlange des matires premires.

Figure 33 : Le
mlangeur-granulateur

2) Le mouillage du mlange de poudre


Le liquide de mouillage utilis est leau purifie. Elle est incorpore au mlange de poudre,
dans le mlangeur-granulateur, sous forme de fines gouttelettes laide dune pompe. La
solubilisation de lhydroxythylcellulose provoque la cration ponts liquides entre les
particules. Ces derniers permettent la croissance des grains par une combinaison de forces
capillaires et visqueuses. Les vitesses du mlangeur et de lmotteur ainsi que le dbit de la
pompe et la dure de mouillage ont t pralablement dfinis lors de la validation du procd.
3) Le schage en lit dair fluidis
La masse humide est transfre dans la cuve du scheur lit fluidis.
Le dbit et la temprature dair de fluidisation ainsi que louverture
des clapets dentre et sortie dair sont parfaitement valids afin
dobtenir un schage homogne. Le filtre retenant les particules dans
le LAF est secou toutes les minutes pendant 10 secondes afin de le
dsobstruer des fines. Larrt du schage est dtermin par la
temprature de sortie dair et confirm par la valeur dhumidit
rsiduelle de la poudre jaune.
1.2.3.2

Figure 34 : Schoir lit


d'air fluidis

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La fabrication du grain blanc


1.2.3.2.1

Flowchart du grain blanc

Le procd de fabrication du grain blanc est dtaill dans le tableau ci-dessous.


Etapes

Matires

ENVIRONNEMENT

PESEES

Paramtres de conduite

Contrles en cours

.Propret et Identification des locaux


.Propret et Etiquetage du matriel
.Conformit des composants
.Masse des composants

.PA MICRONISE
.STARLAC

PRE-MELANGE

.Vitesse mlangeur

TAMISAGE

.Ouverture de maille

MELANGE

.Vitesse mlangeur

.Dure

.SILICE COLLODALE

COMPACTAGE

CALIBRAGE

.MAGNSIUM

(STARATE

DE)

LUBRIFICATION

TAMISE

.Vitesse des rouleaux


.Vitesse vis dalimentation

.Dure

.Dure
.Force de compactage
.Suivi du tassement
.Aspect du compact

.Ouverture de maille

.Ouverture de maille

.Dure

.Vitesse mlangeur

.Rendement

Tableau 4: Flowchart du grain blanc

1.2.3.2.2

Obtention du grain blanc par granulation sche (ou compactage)

La granulation sche ou compactage est un procd dagglomration mcanique de poudres,


sans mise en uvre de solution liante. Les matires premires, aprs avoir subi un prmlange, subissent un passage forc entre les deux rouleaux. Les vitesses de rotation de la vis
dalimentation et des rouleaux sont dfinies. La rsultante, la force de compactage, doit tre
comprise dans une fourchette de 10 kN.

Une fois le produit compact entre les deux rouleaux, il est calibr sur un calibreur oscillant.
Le diamtre de la maille de sa grille est fix dans le dossier dAMM. En sortie du calibreur
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oscillant, les compacts sont achemins dans un deuxime conteneur par un systme de
transfert pneumatique.

Figure 35: Atelier compactage

1.2.3.3 Les procds de fabrication communs aux deux grains


1.2.3.3.1

Les peses

Les matires premires sont stockes au magasin puis transfres en centrale de peses.
Les diffrentes peses sont effectues en sachets plastiques placs dans des fts, avec un
maximum de 40 kg par pese pour des raisons de manutention. Elles sont ensuite stockes en
zone de fabrication.
1.2.3.3.2

Tamisage / Calibrage

Le tamisage est le passage non forc de la poudre travers une maille de tamis. Ce procd
permet un mottage de la poudre et llimination des amas de poudre dune matire premire
ou dun mlange. Aprs le pr-mlange, la poudre blanche est tamise avec un tamis dont
louverture de maille est de 1,60mm, elle est dfinie en fonction de la granulomtrie de la
poudre blanche tamiser et de celle souhaite.
Le calibrage, quant lui, est un procd de passage forc de particules travers une grille de
maille dfinie. Aprs granulation, pour viter la sgrgation et le dmlange, il permet
dobtenir des particules de taille homogne. Le grain jaune et le grain blanc subissent donc

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chacun un calibrage avant le mlange final. Celui-ci se ralise sur un calibreur oscillant
quip dune grille avec une ouverture de maille de 1,00mm. Le lubrifiant est galement
calibr et sa quantit est ajuste en fonction du rendement de granulation pour obtenir un
grain prsentant un coulement apte tre comprim. En effet, un grain trop lubrifi peut mal
se comprimer (duret faible et friabilit non conforme) ou se dissoudre trop lentement (du fait
de lhydrophobie des lubrifiants).
La vitesse de calibrage est adapte pour viter le colmatage de la grille ou lchauffement du
grain. Il existe par ailleurs un risque de rupture de la grille lorsque le granul est trs dur, cest
pourquoi un contrle visuel de celle-ci est ncessaire chaque changement de lot.
Des dtecteurs de mtaux sont prsents en sortie de presse comprimer afin de sassurer
quaucune particule mtallique nest prsente dans les comprims.

1.2.3.3.3

Le mlange sec

Le principal objectif dun mlange est dobtenir un mlange homogne, cest--dire une
concentration de PA constante en tout point du mlange. Le
mlange sec seffectue dans un mlangeur par retournement, en
conteneur ce qui engendre un mouvement individuel et alatoire
des particules. Afin dviter toute sgrgation, la dure et la
vitesse de mlange sont dtermines pour chaque type de mlange.

Les 2 types de mlange effectus durant le process sont :


-

Le pr-mlange des diffrentes matires du grain blanc


avant compactage.

Figure 36 : Mlangeur par


retournement

Le PA micronis est introduit dans le mlangeur en sandwich entre les excipients car celui-ci
est trs collant. En agissant ainsi, on vite lagglomration du principe actif sur la vanne et les
parois du conteneur.
-

La lubrification du grain jaune et du grain blanc aprs granulation.

La lubrification consiste en lincorporation du lubrifiant (starate de magnsium) en phase


externe dans le mlange prcdemment granul pour faciliter lcoulement dans les trmies
dalimentation de la presse comprimer. Cette tape seffectue dans le mlangeur par
retournement (figure 36).

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

1.2.3.4 La fabrication des comprims bicouches


Les comprims bicouches sont produits sur une presse comprimer double compression. Les
deux conteneurs de grain sont situs sur lquipement et la descente de poudre dans les
matrices se fait par gravit (figure 30). Cependant, le remplissage des matrices est galement
forc par la rotation des pales prsentes dans les distributeurs de poudre (figure 37).

Figure 37 : Face avant de la presse comprimer

Une presse double compression est constitue de deux cycles pour aboutir la formation dun
comprim bicouche. Le premier cycle concerne la couche blanche : la matrice est remplie au
niveau du distributeur de poudre blanche puis cette poudre est pr-comprime et comprime.
Ensuite la matrice contenant la poudre blanche comprime arrive au niveau du distributeur de
poudre jaune, le poinon infrieur descend pour permettre son remplissage par le grain jaune
puis le comprim subit nouveau une pr-compression et une compression, cest le deuxime
cycle (voir paragraphe 3.2.4).

A leur sortie de la presse comprimer, les comprims sont dpoussirs par un systme de
tamis vibrants. Ils passent galement travers un dtecteur de mtaux avant dtre stocks
dans un bigbag.

Le systme de rgulation du volume de remplissage est bas sur la mesure de la force de


compression. Le contrle de la masse individuelle de chacune des couches se fait donc par
mesure de la force de compression principale exerce sur la premire couche (blanche) puis
celle exerce sur le comprim entier.

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APPLICATION DE LA METHODE DMAIC A LAMELIORATION DU RENDEMENT DE FABRICATION DUN COMPRIME BICOUCHE


CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

APPLICATION DE LA METHODE DMAIC A LAMELIORATION


DU RENDEMENT DE FABRICATION DU PRODUIT B

Le DMAIC se compose dun ensemble doutils successifs, qui permettent de passer dune
problmatique complexe prsentant des variables non matrises, une amlioration et une
matrise du processus. Cette mthodologie est adapte au projet damlioration des
rendements du produit B car la quantit de dchets est un paramtre de suivi facilement
mesurable. Il permettra didentifier les causes des pertes, de les valuer et de mettre en place
les actions les plus appropries pour les limiter. La finalit du projet est de rduire les pertes
afin de renforcer la confiance du client qui actuellement est insatisfait.

2.1 DEFINE
2.1.1 Etat des lieux et objectifs atteindre
Lobjectif du projet est lamlioration des rendements de production dun comprim
bicouche : le produit B 100mg.
Dans le contrat sign par le client, le produit B a t cot 91%, ce qui signifie que la
facturation au client est base sur des rendements de production cibls 91% (rsultat de la
fabrication et du conditionnement). Le client achte le principe actif et le fournit directement
Famar, il en tolre donc au maximum 9% de pertes. En consquence : si la moyenne annuelle
des rendements de production natteint pas 91% de produit fini, Famar doit payer la diffrence
de principe actif perdu . Or en 2012, la moyenne des rendements de fabrication sur 8 lots
est de 87,9% pour des rendements de conditionnement 98,2%. La moyenne des rendements
de production est donc de 86,3%, ce qui reprsente une perte de 13,7% de principe actif par
lot. La moyenne des rendements en 2012 est infrieure celle de 2013 car elle inclut les 3 lots
de validation qui gnrent plus de pertes que les lots de routine car les paramtres sont mis au
point (tableau 5).

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Anne

Nombre de lots
au 11/02/2013

Moyenne
rendements
fabrication

des Moyenne
de rendements

des Moyenne

des

de rendements

de

conditionnement production

2012

87,9 %

98,2 %

86,3 %

2013

91,8 %

98,2 %

90,1 %

Tableau 5: bilan des rendements en 2012 et 2013

Lenjeu du projet est donc damliorer au maximum les rendements afin dviter :
-

Linsatisfaction du client ; un client satisfait ne change pas de sous-traitant et peut


donc potentiellement commander de nouveaux produits au groupe Famar.

Une perte financire pour Famar : le cot du remboursement du PA au client, le cot


de la perte des excipients (achets par Famar) et des frais directs de production
associs, le cot du traitement des dchets engendrs par les mauvais rendements.

2.1.1 Analyse financire


La perte financire tous cots confondus sur lanne 2012 et le dbut de lanne 2013 est
denviron 16000 euros. Elle est majoritairement constitue du cot du remboursement du PA
au client puisque lobjectif de 91% nest pas atteint. Le cot des excipients et du
fonctionnement du service de production reprsente 45% de la perte totale.

Figure 38 : Rpartition des pertes financires

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2.1.2 Le primtre du projet


La ralisation du diagramme SIPOC permet de dfinir clairement le primtre du projet.
Process
Suppliers /
fournisseurs

Inputs /

Requirements /

entres

Besoins

Costumers / Clients

Description

Outputs /

Requirements /

Sorties

Besoins

Description

Poudre conforme aux


spcifications du
dossier de lot

Matires
Excipients :

premires

Fournisseur
FAMAR

PA : Client

Granulomtrie
Matires premires

Fabri-

conformes aux

cation de

spcifications

la poudre

Lot de
poudre

adapte pour une


bonne compression
Perte la dessiccation

Ateliers

conforme

peses et

Poudre comprimable

granulation

sur presse haute

Atelier
compression

cadence
Lot de poudre

Comprims nus

Lot de

comprimable sur

conformes aux

poudre

presse haute

spcifications du

Atelier
granulation
Presse
comprimer

cadence

Compre-

Comprims

Rglage presse

ssion de la

bicouches

comprimer

poudre

nus

dossier de lot

Masse, paisseur,

compatible avec la

duret, friabilit

nature de la poudre

conformes

Conditionnement

et des comprims
Pas de rupture
dalimentation
Comprims
nus

Lot de comprims

Absence de

nus conformes aux

comprims manquants

spcifications

Atelier

Comprims

comprims

nus

blistriss

blistriss

compression

Ligne de

Client

Marquages conformes

conditionne-

Rglages de la ligne

ment en

blister

blister

Masses conformes

Blisters tanches

Figure 39: Diagramme SIPOC du procd de productin du produit B

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2.1.3 O agir ?
Au vu des rsultats prsents dans le tableau 5, on comprend aisment quil faut amliorer
les rendements de fabrication puisque le conditionnement gnre peu de pertes (rendement
98,2%).
De plus, le diagramme ci-contre ralis partir des
rendements moyens dans les diffrents ateliers de
fabrication met en vidence le fait quil faut agir plus
particulirement en compression pour augmenter
les rendements finaux. En effet, les rendements dans
les ateliers compactage et granulation humide sont
excellents puisquils sont respectivement de 99,7% et
99,6%.

Figure 40 : Rpartition des pertes de


poudre en fabrication par lot

2.1.4 Suivi du projet

Le chef de projet et le sponsor


Le chef de projet est la personne charge au quotidien du suivi du droulement et de
lavancement du projet. Le sponsor est la personne la plus concerne par le processus et par
les gains que le projet va apporter. Dans notre cas, il sagit du responsable de production.
Cest lui qui a lu le projet comme faisant parti des cinq projets de lanne 2013 du module
amlioration des performances globales . Sa fonction consiste soutenir le projet et
veiller la prennisation des amliorations.

Les propritaires des processus


Le projet concerne et impacte directement les encadrants en fabrication, qui sont les
propritaires des processus amliorer :
-

La responsable de fabrication

Le chef dquipe fabrication

Le responsable de la maintenance qui est susceptible davoir mettre en place les


amliorations (modifications de matriel, mcanique, lectricit)

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CHEZ UN SOUS- TRAITANT DE LINDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Dautre part, aprs la premire campagne de production, ltat davancement du projet est
prsent au directeur du site et aux responsables impliqus : responsable production,
responsable fabrication, responsable AQO, pharmacien responsable, pharmacien librateur de
lot et responsable cotation.
Lquipe
Elle est constitue de la responsable fabrication, du chef dquipe fabrication, des oprateurs
de la maintenance et des oprateurs de granulation et compression.
Tout au long du projet, limplication des oprateurs est essentielle car ils sont les experts des
quipements et processus amliorer. Les encadrants apportent leurs connaissances
techniques et participent la prise de dcision. Ils seront le relais managrial du chef de projet
aprs la clture du projet, ils doivent donc tre totalement impliqus pour que le projet se
prennise ultrieurement.
Dautre part, sagissant dun projet damlioration continue, le lean manager du site apporte
son aide et oriente dans les stratgies dvelopper.

2.2 MEASURE
La phase Mesurer consiste collecter toutes les informations ncessaires lanalyse des
rendements de compression. Cette tape est essentielle lapplication de la mthode DMAIC
puisque sa particularit est dtre base uniquement sur des donnes relles. Par la suite, les
relations de cause effet bases sur les donnes releves seront exposes dans la phase
Analyser .
2.2.1 Rpartition des pertes en compression
La premire tape de mesure consister rpertorier les types de dchets en compression
pour chaque lot produit depuis le lancement du mdicament sur le site. Ces donnes sont
dtailles dans les dossiers de lot ainsi que dans le fichier de destruction des dchets
pharmaceutiques de lusine. Les rsultats sont prsents ci-dessous.

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Figure 41 : Rpartition des pertes en compression

Le premier lot produit na volontairement pas t intgr puisque celui-ci a subi des pertes
exceptionnelles dues au fait que cest le premier lot de validation. Il nest pas reprsentatif de
la production de routine.
Cet histogramme nous montre une variabilit importante de la rpartition des dchets alors
que tous les lots sont comprims sur la mme presse. Cest le reflet dun procd peu
robuste.

De plus, on note que les 3 principales causes de pertes sont :


-

les comprims jects : en moyenne 25,9 kg par lot, varient de 14,9 58,4 kg suivant
les lots

la poudre restante : en moyenne 14,4 kg par lot, varie de 1,6 63,9 kg suivant les lots

les pertes par aspiration : en moyenne : 46,6 kg par lot, varient de 19,6 111,2 kg
suivant les lots.

Dans ce cas, la loi de Pareto (loi des 80/20) nest pas applicable. Les 3 types de dchets se
trouvent dans les mmes proportions. Il faut donc agir sur ces 3 sources de pertes pour
amliorer de faon importante les rendements de compression.

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2.2.2 Origine des pertes en compression


2.2.2.1 Les comprims jects
Lcoulement des comprims produits par la presse se compose de 2 voies : lune destine au
transport des comprims non conformes, lautre pour les comprims conformes. Louverture
de la voie souhaite est ralise au moyen dun aiguillage command par un aimant rotatif.
Le systme de tri des comprims est constitu de 2 dflecteurs :
-

Le dflecteur de triage (ou tri rapide) limine les comprims non conformes
individuellement. Les comprims concerns sont ceux dont la force de compression
mesure est hors des limites de tolrance dfinies.

Le dflecteur de sortie limine systmatiquement tous les comprims produits


chaque mise en et hors service de la presse. La dure djection dfinie est de 6
secondes.
2.2.2.2 La poudre restante et les pertes par aspiration

Les pertes par aspiration correspondent la quantit de poudre aspire par le systme de
dpoussirage de la presse comprimer. Ce systme est ncessaire puisquil vite
lempoussirement de lquipement et le mlange des 2 grains. La poudre restante en est la
consquence directe. En effet, la trmie contenant le grain jaune et la trmie contenant le grain
blanc se vident la mme vitesse. Or, par exemple, si le grain blanc est plus aspir que le
grain jaune, ce dernier sera en surplus la fin du lot et sera jet.
2.2.3 Trouble shooting : recherche de toutes les causes potentielles de pertes
La deuxime tape est une opration de trouble shooting. Cette expression anglaise dsigne
un processus de recherche logique et systmatique de rsolution de problmes. Ce type de
processus est ncessairement mis en place pour des process complexes, dans lesquels un
mme problme peut avoir des causes multiples ou diffrentes.
Tout dabord, elle consiste identifier toutes les causes potentielles de pertes en discutant
avec les oprateurs et la responsable de fabrication. Puis, toutes les donnes en relation avec
les causes identifies sont rcoltes. Elles sont prsentes dans le tableau ci-aprs.

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Origine des pertes

Collecte des donnes en relation avec :


Le systme daspiration de la presse comprimer

Pertes par aspiration


(et poudre restante)

Le systme de distribution de poudre et son tanchit


Le type de poudre restante
Mauvaises proprits dcoulement du grain blanc

Comprims jects

Arrts de la presse comprimer


Rglages de dmarrage de lot non optimiss
Tableau 6 Bilan des donnes collecter

Les donnes sont compiles dans un tableau aprs avoir t rcupres dans les dossiers de lot
mais galement auprs des services : dveloppement, maintenance, assurance qualit,
rglementaire et techniques. Une enqute pour connaitre les actions mises en place, au fur et
mesure des lots, pour pallier les anomalies observes fait galement partie de la phase de
Mesure .
2.3 ANALYZE
Aprs avoir collect toutes les donnes ncessaires, elles sont analyses puis limines
progressivement jusqu dfinir les paramtres critiques influenant les rendements.
Le bilan des investigations est prsent sous forme de diagramme dIshikawa.
2.3.1 Les pertes par aspiration
2.3.1.1 Principe de fonctionnement du systme de dpoussirage
La pression daspiration dans lenceinte de la presse est paramtre dans le systme de
commandes de la presse. Elle est de 5,4 mBar et reste constante car elle est rgule
automatiquement par louverture plus ou moins importante dune vanne dans le conduit de
dpoussirage. Par ailleurs, la particularit de la compression bicouche est quil ne faut pas de
contamination croise entre les 2 grains. Par consquent le systme de recyclage de poudre
utilis pour la compression monocouche nest pas utilisable (une patte darasage rintgre la
poudre rpandue sur la tourelle dans les distributeurs de poudre). Cest la raison pour laquelle,
la valeur de pression daspiration paramtre dans la presse est plus importante lors de la
compression bicouche. En effet, elle doit aspirer la poudre prsente sur la tourelle afin
dviter un encrassement de la presse, en particulier au niveau des tiges des poinons
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suprieurs et infrieurs. De plus, un joint est install au niveau de chaque distributeur de


poudre afin de garantir leurs tanchits. Il est fix laide 12 vis.

Joint

Pale de dosage
Pale de remplissage
Figure 42 : Distributeur de poudre (vue de dessous)

2.3.1.2 Diagramme dIshikawa


Lanalyse 5M mene est prsente sur le diagramme ci-dessous. Les mentions rayes
correspondent aux causes qui ont t limines.
MILIEU

MATIERE

MAIN DOEUVRE

Granulomtries des grains


Quantits diffrentes de fines en fonction des lots

Formation
2 oprateurs senior et 2 oprateurs junior
Manque de formation sur la compression bicouche

Pertes par
aspiration
(variabilit
importante
interlots)
Validation du procd
Rduction des pertes aspires insuffisante
Pas de paramtre standardis de dpression daspiration
Pas de relev de la dpression daspiration

Changement des joints des distributeurs


Absence de procdure
Oubli de changement des joints
Joints mal installs

METHODE

Presse comprimer
Vitesse de rotation de la tourelle trop importante
Dpression daspiration trop importante
Systme daspiration dfectueux

Distributeur de poudre
Frquence de changement des joints
Etanchit des joints
Matires des joints
Matires des vis
MATERIEL

Figure 43 : Diagramme d'Ishikawa des pertes par aspiration

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2.3.1.3 Milieu
A priori, il ny a aucun impact du milieu puisque la pression daspiration du dpoussirage est
paramtre et rgule par la presse comprimer.
2.3.1.4 Matire
La comparaison des profils granulomtriques prouvent quils sont tous similaires. Les lots qui
ont subi le plus de pertes par aspiration ne comportaient pas plus de fines. Celles-ci sont plus
volatiles et donc plus facilement aspires par le systme de dpoussirage.
2.3.1.5 Main duvre
Deux des quatre oprateurs en compression sont juniors. De plus, le produit B est le seul
produit bicouche fabriqu dans lusine, il y a donc peu de recul sur cette opration (seulement
16 lots dj produits). Cependant, la presse comprimer utilise pour la technologie bicouche
est galement utilise pour la compression monocouche et le fonctionnement est bas sur le
mme principe. La main duvre na pas dimpact sur les quantits de pertes aspires puisque
les rglages sont identiques ceux raliss quotidiennement par les oprateurs.
2.3.1.6 Mthode
Le procd a t valid malgr une moyenne des pertes aspires 53kg, gnrant 13kg de
poudre jaune restante, soit un total de 7,5% de pertes de produit. De plus, la valeur de
dpression daspiration paramtre (5,4 mBar) nest pas prcise dans les dossiers de lot.
Mais ce nest pas critique car elle est modifiable uniquement par la maintenance. Cela
explique galement le fait quil ny ait pas de relev de sa valeur intervalles rguliers.
Les joints des distributeurs sont changs en cours de lot par les oprateurs. Cependant il
nexiste pas de procdure pour cette opration. Sur un des 16 lots, un joint a t mal install et
les fuites provoques ont aggrav les pertes par aspiration. Il ny a jamais eu doubli de
changement de joints. Le montage correct des joints est un paramtre critique car il
impacte fortement les quantits de poudre aspires.
2.3.1.7 Matriel
La vitesse de rotation de la tourelle est toujours identique (65000 comprims/heure), ce
facteur nexplique pas les variations de quantits de pertes aspires entre les lots. De plus,
cette vitesse est assez faible. La pression daspiration du systme de dpoussirage a t

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ajuste de faon viter lempoussirement de la presse et une contamination croise entre les
2 grains. Le systme de dpoussirage nest pas dfectueux.

Les paramtres les plus critiques qui ressortent de cette analyse 5M sont ceux qui concernent
ltanchit des joints des distributeurs de poudre. Lors de la compression du 1er lot de
validation, il y a eu 111 kg de pertes aspires, ceci est d au fait quil ny a eu quun seul joint
sur chacun des 2 distributeurs tout au long du lot. A partir du 2 me lot, les joints des
distributeurs ont galement t changs en milieu de lot, ce qui a permis de diviser par 2 les
pertes aspires (52 kg en moyenne). Le PA est corrosif et creuse les joints ; ce qui induit une
sortie de poudre des distributeurs qui est ensuite aspire par le systme de dpoussirage. A
partir du 9me lot, la matire des joints a t modifie pour une matire plus rsistante la
corrosion : le tflon. Ceci a eu 2 consquences :
-

Diminution des pertes aspires de 52 33kg soit un gain de rendement de compression


de 2,1%.

Inversion du type de poudre restante en fin de lot. Pour les 8 premiers lots, il sagissait
de grain jaune puis du grain blanc pour les 8 derniers lots. En ralit, la moyenne des
quantits de grain jaune aspires avant et aprs le changement de matire de joint est
identique : 20,2 kg. A linverse, la moyenne des quantits de grain blanc aspires aprs
la modification du joint a nettement diminu : 32,8 13,2 kg. Linversion de la
couleur de poudre restante est alors logique : la poudre blanche est moins aspire que
la poudre jaune, cette dernire devient alors en surplus la fin du lot. Cette diminution
sexplique par le fait que le grain blanc contient plus de fines que le grain jaune :
34,0% de particules infrieures 90m contre 13,2% pour le grain jaune. Constitu
dune matire plus rsistante, le joint est moins abim et il y a donc moins de sorties
de grain blanc qui est trs volatil.

Les vis utilises pour fixer les joints sont en PEHD1000. Des vis en tflon ont t testes sur 3
lots mais la finesse de leur tte fait quelles sont trs abimes par la corrosion de la poudre. Le
risque est quelles cassent en cours de lot et quelles gnrent une contamination croise des
poudres dans les matrices (prsence de points jaunes dans la couche blanche et inversement).
Ci-aprs, la deuxime partie du module analyser qui concerne les jections de comprims.

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2.3.2 Les comprims jects


2.3.2.1 Mauvaises proprits dcoulement du grain blanc
2.3.2.1.1

Le mcanisme djection

Lorsquune poudre a de mauvaises proprits dcoulement, la masse de poudre


distribue dans la matrice varie et induit une variation proportionnelle de la force de
compression applique. Le systme de contrle mesure alors une force de compression hors
des limites de tolrance et jecte les comprims concerns via son systme de tri. De plus, le
systme de contrle de la force de compression nest pas suffisamment sensible pour mesurer
de faon fiable la faible force de compression applique sur la couche blanche (1,6kN). Cela
gnre ljection de comprims non conformes en masse car la presse a plus de difficults
stabiliser la masse du comprim en ajustant automatiquement la profondeur de remplissage de
la matrice. En consquence, la variation relative de la force de compression de la couche
blanche est de 10% contre 3% pour le comprim bicouche comprim 18kN. En rsum, la
quantit de comprims jects est un bon indicateur des proprits dcoulement du
grain blanc.
Pour rappel, le grain blanc est obtenu par compactage (granulation sche).

2.3.2.1.2

Diagramme dIshikawa

Lanalyse 5M mene est prsente sur la figure 44. Les mentions rayes correspondent aux
causes qui ont t limines.

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MILIEU

MATIERE

MAIN DOEUVRE

Atelier compactage
Variations du taux dhumidit de lair
Variations de la temprature de latelier

Caractristiques des matires premires


Variations du taux dhumidit rsiduelle
Variations des profils granulomtriques
Dures de calibrage diffrentes

Atelier compression
Variations du taux dhumidit de lair
Variations de la temprature de latelier

Caractristiques du grain blanc lubrifi


Variations du taux dhumidit rsiduelle
Variations de lcoulement
Variations de laptitude au tassement/densit
Variations des profils granulomtriques
Proportion de fines > 20% en volume
Diamtre moyen des particules < 125m

Stockage du grain blanc en attente de compression


Impact du dlai lubrification-compression
Impact du dlai compactage-compression
Dlai de stockage suprieur au dlai valid

METHODE

Formation
2 oprateurs senior et 2
oprateurs junior
Manque de formation sur
les rglages en cas de
mauvais coulement

Compactage
Vitesse vis dalimentation inadapte
Vitesse des rouleaux inadapte
Force de compactage insuffisante
Impact de la dure de compactage

Mauvaises
proprits
dcoulement
du grain
blanc

Compression
Raccord entre le conteneur de grain blanc et la presse de
forme coude
Vitesse de rotation de la tourelle trop importante
Vitesse de rotation des pales des distributeurs inadapte
Type de pales sur le distributeur inadapt
Mauvais fonctionnement des pales des distributeurs
MATERIEL

Figure 44 : Diagramme d'Ishikawa des comprims jects

2.3.2.1.3

Milieu

Ltude du taux dhumidit et de la temprature de lair de latelier compression na montr


aucune corrlation avec la quantit de comprims jects. En effet, celles-ci sont constantes
car elles sont parfaitement rgules. Par contre, le graphique ci-aprs nous montre une
influence de lhumidit de latelier compactage.

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Figure 45 : Influence de lhumidit de latelier compactage et de la force de compactage sur ljection


de comprims

A forces de compactage gales (lots 12FA02 12FA05 et 12FA08 13FA008), la quantit de


comprims jects a tendance suivre lvolution de lhumidit de latelier. Celle-ci est trs
variable car elle dpend de lhumidit de lair extrieur. Il ny a pas de systme de
dshumidification de lair efficace. La temprature de latelier compactage est parfaitement
rgule et na donc pas dimpact.
2.3.2.1.4

Matire

Une comparaison des profils granulomtriques et du taux dhumidit rsiduelle entre les
diffrents lots de matires premires montre quelles sont similaires. Le fournisseur est donc
hors de cause. La dure de calibrage des matires premires confirme cette hypothse.
Par la suite, les caractristiques du grain blanc lubrifi sont tudies. Ce sont les donnes les
plus fiables car elles reprsentent le grain blanc qui va tre comprim. Il est donc important de
faire ces tudes aprs lubrification et non aprs compactage seulement. Le taux dhumidit
rsiduelle du grain blanc na pas dimpact sur lcoulement de la poudre. Les valeurs de test
dcoulement sont peu fiables car elles varient seulement entre 5 9 secondes et sont trs

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oprateur-dpendantes. Les valeurs des tests de tassement (V10-V500) et les densits sont
toutes trs proches et napparaissent pas comme un indicateur de lcoulement du grain blanc.
Les profils granulomtriques du grain lubrifi sont tous semblables : la distribution nest pas
troite, ce qui est typique du compactage (contrairement la granulation humide). Cependant,
la quantit de comprims jects diminue du lot 12FA02 au 12FA09 (except le 12FA07) et
correspond exactement la diminution de proportions de particules infrieures 125m
de 44% (12FA02) progressivement 37% (12FA09).

Figure 46 : Comparatif des profils granulomtriques sur le grain blanc lubrifi

Une proportion de fines suprieure 20% en volume cre des forces interparticulaires au sein
du mlange qui le rendent cohsif. Ceci a pour consquence un coulement de la poudre en
noyau et non en masse (vu lors des tests dcoulement). Par ailleurs, le diamtre moyen des
particules est de 380m et est suprieur au 125m ncessaire au bon coulement dun
mlange de poudre.
2.3.2.1.5

Main duvre

En cas de mauvais coulement, il est possible dinstaller un vibreur sur le distributeur de


poudre afin de stimuler sa descente. Il est install et rgl par la maintenance. Les oprateurs
en compression ont pour rle de savoir dtecter quand son utilisation est ncessaire, ce qui est
parfaitement appliqu par tous les oprateurs lors de leur suivi de production. Le vibreur ne
doit pas vibrer trop fort car sinon il provoque un tassement de poudre dans le distributeur
qui aboutit la formation dun bouchon .

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2.3.2.1.6

Mthode

Le dlai de stockage du conteneur entre le compactage et la compression na pas dimpact sur


les proprits dcoulement de la poudre car lors de la lubrification (tape suivant le
compactage), le grain est mlang par un mlangeur retournement et est ar. Il est donc
plus pertinent dtudier le dlai lubrification-compression. Le dlai entre la compression et la
lubrification varie de 1 29 jours selon les lots. Il na pas dimpact sur lcoulement de la
poudre et donc le nombre de comprims jects, except pour le lot 12FA07. Le dlai tait de
26 29 jours (exceptionnel) et explique les 44 kg de comprims jects contre 22kg en
moyenne. La conclusion est quau-del de 20 jours de stockage, lcoulement du grain
blanc est moins bon. Aucun lot na t comprim aprs une dure de stockage suprieure
celle valide (1 mois).
2.3.2.1.7

Matriel

Dans la partie Matire , il a t dmontr que les lots qui scoulent le moins bien sont
ceux ayant la plus grosse proportion de fines. En augmentant la vitesse de la vis
dalimentation sans augmenter la vitesse des rouleaux, la force de compactage exerce serait
augmente et la proportion de fines diminue. Le mlange serait alors densifi et la taille
des particules augmente, ce qui est garant dun bon coulement. La force de compactage est
en ralit la rsultante de la vitesse de la vis dalimentation et de la vitesse des rouleaux. Les
dures de compactage releves sur les 16 lots sont identiques.
En compression, la vitesse de rotation de la tourelle nest pas trop leve, au contraire, elle est
assez faible (65000 comprims/h) et a t adapte au mauvais coulement de la poudre. La
compression se fait cadence leve lorsque les proprits dcoulement dune poudre sont
bonnes car les matrices sont remplies de faon rgulire. La cadence de la presse pourrait tre
ralentie pour diminuer la quantit djection mais financirement cela ne serait pas valable car
la dure de fabrication dun lot serait rallonge. La vitesse de rotation des pales lintrieur
du distributeur est elle aussi adapte au mauvais coulement du grain blanc. Elles tournent
120 tours/min contre 67 tours/min pour le grain jaune qui a de bonnes proprits
dcoulement. Les 3 pales installes dans le distributeur de poudre sont adaptes. La pale de
distribution est une pale fil , les pales de remplissage et de dosage des matrices sont des
pales bronze (voir photo 4.3.1.1). Cette configuration est la meilleure dans le cas o une
poudre scoule mal car la pale fil are et favorise la descente de poudre dans le
distributeur ; et les pales bronze gavent les matrices pour que leur remplissage soit
complet. Lors du dernier lot (13FA009), un roulement du distributeur de poudre tait
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dfectueux et a t chang. Ce problme technique a gnr prs de 58kg djections et influe


donc sur la quantit de comprims jects. Cet argument nest pas retenu dans lanalyse 5M
car il reste exceptionnel. Par ailleurs, le raccord entre le conteneur de grain blanc et la presse
comprimer est coud ce qui ne favorise pas lcoulement du grain blanc.
2.3.2.2 Arrts de la presse comprimer
Chaque arrt de la presse gnre des jections de comprims puisque son redmarrage la
presse limine automatiquement les 6 premires secondes de production : 108 comprims soit
55 grammes de comprims jects. La diagnose de la presse tant toujours imprime et jointe
au dossier de lot, il est possible de relever tous les arrts en cours de lot. En moyenne, il y a
50 arrts de la presse par lot ce qui reprsente 2,75 kg de comprims jects uniquement d
au redmarrage de la presse. Une classification du type darrts permet de remarquer que
68% des arrts sont dus un mauvais coulement du grain blanc et 32% sont dorigine
technique. La cause la plus frquente darrt lie lcoulement du grain blanc concerne le
nombre maximal djections tolres. Si plus de 35 comprims sont jects sur 6 tours de
tourelle (correspond 366 comprims produits), la presse sarrte. Ceci gnrera en plus, 108
jections de comprims son redmarrage.
2.3.2.3 Rglages de dmarrage de lot non optimiss
Les comprims produits lors des rglages en dbut de lot, afin dobtenir une masse, une duret
et une paisseur conformes, sont systmatiquement dirigs dans les dchets. En effet, la
machine nest mise en fonctionnement automatique quune fois les rglages termins. Elle
peut alors sparer les comprims conformes des comprims non conformes avec son systme
de tri.

2.4 IMPROVE (AMELIORER)


Cette quatrime partie a deux objectifs :
-

Confirmer les hypothses de lanalyse en continuant la collecte de toutes les donnes.


Elles auront plus de poids car le nombre de lots sera plus important.

Apporter des amliorations au process sans modifier les paramtres de production qui
sont dposs dans le dossier dAMM. Leur modification ncessiterait le dpt dune
variation au dossier dAMM auprs de lANSM.

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Deux campagnes de produit B ont t ralises : une premire de 6 lots puis une deuxime de
10 lots. La principale difficult est de produire des lots avec un seul paramtre modifi la
fois, pour mesurer son impact. Pour cela, un planning de test et des feuilles de consignes sont
crs. Les lots tant produits de journe et de nuit, et parfois le week-end, cela permet de
sassurer que toutes les quipes aient les informations ncessaires aux tests ainsi qu leurs
suivis (prlvements supplmentaires, suivi renforc des paramtres, relevs des conditions
environnementales). Le traitement des pertes par aspiration et des comprims jects est
ralis de faon indpendante car ces 2 problmatiques nont pas de lien.
2.4.1 Les pertes par aspiration
2.4.1.1 Amliorations mises en place
La pression daspiration 5,4 mBar de la presse nest pas diminue car celle-ci est juge
ncessaire pour viter lempoussirement de la presse. Les possibilits doptimisation de
rendement sont bases sur une optimisation de ltanchit des joints des distributeurs
(modification de leur matire, de leur frquence de changement). Les diffrences de
quantit de poudre aspire et poudre restante entre les lots sont donc expliques par leur usure
ou leur mauvaise installation.
Ds le premier lot produit, le joint du distributeur de grain jaune sest dchauss de son
logement (figure ci-contre). Cette anomalie a t repre lors de son remplacement en milieu
et en fin de lot. Cela a engendr une perte par aspiration de
73,3kg et une chute du rendement 86%. La moyenne des
rendements de compression des 8 lots prcdents tait de 91,8%
et la moyenne des pertes par aspiration de 33,4kg. Finalement,
les actions mises en place ont eu pour objectif de fixer les joints
de faon ce quils restent tanches tout au long des lots.
Figure 47 : Dchaussement du
joint du distributeur

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Aprs analyse, il sest avr que le joint sest dchauss car les
pas de vis, dans la semelle du distributeur, sont abims et ne
maintiennent plus les vis. La solution temporaire a t de
mettre un point de colle alimentaire au niveau des 2 pas de vis
concerns. Ceci a t effectu sur les 4 lots suivants qui ont eu
Figure 48 : Un insert

des pertes par aspiration de 33 53 kg. Cette variation

sexplique par la diffrence de dure pendant laquelle le joint est maintenu dans son logement,
en effet il se dchaussait en fin de lot des moments diffrents. Pour remdier dfinitivement
ce problme, des inserts ont t installs, pour remplacer tous les pas de vis des 2
distributeurs de poudre, partir du 6me lot (13FA069). Ce sont des lments mtalliques
destins recevoir une vis. Cela a parfaitement fonctionn puisque les joints sont rests
tanches durant tout le lot et la perte par aspiration a t de seulement 16 kg. Ce rsultat
permet une augmentation des rendements de compression de 2,48%. Lhypothse reliant
la quantit de pertes aspires ltanchit des joints est donc valide sur les 6 premiers lots.
Le bilan des pertes par aspiration nest visible quen fin de lot. Afin davoir une ide de leur
quantit en cours de lot, un dcanteur a t install sur une des bouches du systme
daspiration. Cest un rcipient tanche avec 2 orifices et un filtre. Lair aspir charg en
poudre arrive par un des orifices et ressort par lautre orifice sans poudre puisque celle-ci est
pige lintrieur du rcipient par le filtre.
Le reste de la poudre est pige au niveau du dpoussireur, en zone technique puis est
limine comme tous les dchets pharmaceutiques.

Figure 49 : Le dcanteur

Figure 50 : Poudre aspire stocke dans le


dpoussireur

Lors de la deuxime campagne de 10 lots, lobjectif est de r-atteindre les 16kg de pertes par
aspiration du dernier lot.

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Mais, sur les 2 premiers lots, les joints du distributeur de grain


blanc sont dforms et donc non tanches. Les inserts ne sont
pas en cause puisque les vis restent parfaitement fixes, cest
seulement la matire du joint qui se dforme. Les pertes par
aspiration sont de 46kg et 42 kg. Une inversion des semelles
(o les inserts sont incrusts) prouve que cela ne se produit
que pour le joint du distributeur de grain blanc. La diffrence

Figure 51 : Joint dform sur le


distributeur de poudre

avec le distributeur de poudre jaune est la vitesse des pales lintrieur du distributeur. Elle
est de 120 tours/min pour le grain blanc qui scoule moins bien et de 67 tours/min pour le
grain jaune. On suppose alors que les pales tournant trop vite poussent le grain blanc et
provoque une tension et un chauffement au niveau du joint qui se dforme. Des essais de
rduction de la vitesse de rotation des pales du grain blanc ont t raliss, mais ils nont pas
t laisss en place car ils dtriorent lcoulement du grain blanc dans les matrices. En effet,
lcart-type de la force de compression principale de la couche blanche augmentait, ce qui
gnrait beaucoup djections de comprims. Pour tous les lots suivants, un point de colle
alimentaire est mis au niveau de la dformation du joint, ce qui le maintient parfaitement et
assure son tanchit. Lors des prochaines campagnes, un test avec des joints en ectalyte est
prvu. Cest une matire plus dure que le tflon. On peut supposer quelle ne se dformera pas
et quelle sera moins dgrade par la poudre qui sera ainsi moins aspire.
2.4.1.2 Problme rencontr et CAPA mises en place
2.4.1.2.1

Description du problme

Une fois ltanchit des joints rsolus, les 16kg de pertes aspires attendus nont pas t ratteints. Le 3me lot (13FA136) a eu 35kg de pertes aspires alors que ses joints ont t
changs 3 fois au lieu de 2. Les pertes aspires auraient donc d tre infrieures 16 kg.
Lautre diffrence avec le lot 13FA069 est la prsence du dcanteur sur le systme de
dpoussirage. On suppose alors que celui-ci provoque une diminution de la pression
daspiration qui rduit la quantit de poudre aspire. Le dcanteur est alors remis sur le lot
suivant : 13FA138. Et ses pertes aspires sont de 46 kg. La premire hypothse reliant les
quantits de poudre aspires uniquement ltanchit plus ou moins importante du
joint nest plus valable. En effet, sur ces 2 lots les joints sont tanches et les pertes aspires
de 35 45kg reprsentent plus du double des 16 kg atteints au lot 13FA069 (voir figure 52).
Une investigation montre quils ont la mme proportion de fines, les mmes conditions de
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production (de jour et de nuit par les mmes oprateurs), les mmes paramtres sur la presse
comprimer La deuxime hypothse est quil existe un autre facteur qui induit des variations
de la pression daspiration.

Figure 52 : Bilan des pertes par aspiration

2.4.1.2.2

Le systme daspiration de la presse

Cette nouvelle hypothse amne sintresser au fonctionnement du systme de


dpoussirage de la presse. Il savre en fait que la presse comprimer nest pas branche
uniquement sur le systme de dpoussirage de lusine mais galement sur le vide
centralis . Cette configuration est atypique.
Ces 2 systmes sont des circuits dair et se trouvent en zone technique. Laspiration est
obtenue par le fonctionnement dun moteur, propre chaque circuit, crant un vide. La
diffrence entre les 2 systmes est la vitesse de passage de lair aspir : 20m/s pour le
dpoussirage et 30 m/s pour le vide centralis . Laspiration par le vide centralis est
plus importante que celle du dpoussirage. Cette diffrence est logique puisque le vide
centralis est un systme de nettoyage. Chaque atelier, en fabrication et au conditionnement,
est quip dun aspirateur permettant daspirer de la poudre lors de son nettoyage. De
plus, les gluleuses sont raccordes sur le vide centralis puisquelles ncessitent un vide pour
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laspiration des glules vides. Il existe 2 circuits de vide centralis dans lusine avec un
moteur en commun. Le 1er concerne le nettoyage de tous les ateliers en fabrication. Le
deuxime concerne le nettoyage des lignes au conditionnement et laspiration des gluleuses.
Ces 2 circuits communiquent entre eux. Le systme de dpoussirage, quant lui, est
constitu de plusieurs circuits totalement indpendants avec chacun leur propre moteur de
vide. La presse comprimer produisant le produit B est sur un circuit commun avec ses 2
presses voisines. Il permet de crer une dpression daspiration au sein des presses pour
rduire leur empoussirement. Il est normal que la presse soit raccorde sur le systme de
dpoussirage, la dpression daspiration est un paramtre rgul automatiquement par le
systme de commandes de la presse en fonction de la valeur souhaite (5,4mBar).
Loriginalit du systme daspiration de la presse est lie la dviation de lutilisation du vide
centralis : le nettoyage. En effet, le box de la presse est quip dune vanne de vide centralis
pour son nettoyage mais, en production, celui-ci est branch de faon assurer galement le
dpoussirage de la presse. Sa pression daspiration nest pas rgule. Elle dpend de
lutilisation ou non par les autres ateliers du vide centralis. Si plusieurs ateliers lutilisent, la
pression daspiration au niveau de la presse est diminue.
De plus, aprs avoir dtaill les points daspiration au niveau de la presse, il est not que le
ct de la tourelle o est comprime uniquement la couche blanche est dpoussir par le
vide centralis. Lautre ct de la tourelle o a lieu la compression du comprim bicouche
est dpoussir par le dpoussirage. Cette installation avait t mise en place pour un autre
comprim bicouche. Le systme de dpoussirage lui seul ne suffisait pas pour nettoyer
parfaitement les matrices avant leur remplissage par la 1re des couches et il y avait une
contamination croise entre les 2 couches.
2.4.1.2.3

CAPA mises en place

Cette conclusion amne ne plus considrer les pertes par aspiration dans leur globalit. Il est
ncessaire de calculer pour chaque lot les quantits exactes de grain blanc et grain jaune
aspires, en incluant leur diffrence de masse livre latelier compression.

Aspiration de la couche blanche


Une mesure de la pression au niveau du vide centralis ainsi quen sortie de dcanteur
(branch sur le vide centralis) intervalles rguliers est ralis sur les 5 derniers lots. La
pression daspiration, au cours dune journe, varie de 100 200 mBar au niveau du vide
centralis et varie entre 30 et 90 mBar en sortie de dcanteur. Lutilisation du dcanteur
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permet donc de diminuer la pression daspiration au niveau de la couche blanche uniquement


car il se remplit de poudre au fur et mesure du lot. De plus, le fonctionnement des gluleuses
et le nettoyage des ateliers expliquent parfaitement les variations de quantit de grain blanc
aspir. Par ailleurs, laspiration est maximale la nuit car les autres ateliers ne sont pas en
fonctionnement. Il existe une vanne sur la sortie de vide centralis, un test de rglage de la
pression daspiration 10 mBar est ralis. Il nest pas concluant puisquil aboutit une
contamination croise des 2 grains. Laspiration des matrices est insuffisante et des grains
jaunes contaminent la couche blanche. 800 grammes de comprims sont limins lors du tri.

Aspiration de la couche jaune


La dpression daspiration dans lenceinte de la presse est paramtre 5,4 mBar. Cette
valeur ne correspond pas la pression daspiration du systme de dpoussirage mais en est la
consquence. Lors de la premire campagne (lot 13FA056), cette valeur est diminue 3
mBar suite des arrts de la presse. En fait, la pression daspiration du systme de
dpoussirage dpend du fonctionnement des 2 autres presses raccordes sur le mme circuit.
Lorsquelles sont en production, la pression daspiration doit tre partage entre les presses et
diminue au sein de chacune des presses. Afin de simuler ce phnomne, les vannes des 2
presses voisines sont ouvertes pendant les 3 derniers lots et la quantit de poudre jaune
aspire diminue fortement : de 15,5 kg en moyenne 5,7 kg. Le chiffre de 2,2 kg a mme t
atteint pour le lot 13FA178. Ce phnomne est trs bien illustr sur la figure 53.

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Figure 53 : Impact du fonctionnement de 2 autres presses sur la quantit de poudre jaune aspire

A partir du lot 13FA056, plus les autres presses sont utilises, plus laspiration de la couche
jaune diminue. Cette influence nest pas visible lorsque la dpression daspiration est de 5,4
mBar. Dans cette configuration le dpoussirage aspire normment au dtriment des autres
presses qui ont une valeur de dpression daspiration paramtre plus faible.
2.4.1.3 Bilan
Les variations de quantit de poudre jaune restante ne sont pas expliques par leur proportion
de fines mais par la dure de fonctionnement des presses relies au mme dpoussireur. Le
diagramme dIshikawa tait incomplet puisquil ne comportait pas la composante Milieu .
En rsum, pour diminuer laspiration du grain jaune, la dpression daspiration de la presse
ne doit pas tre rgle plus de 3 mBar et les vannes des 2 presses sur le mme dpoussireur
doivent tre ouvertes si elles ne sont pas en fonctionnement. En ce qui concerne laspiration
du grain blanc, les variations de pression du vide centralis doivent tre rgules par
linstallation dune vanne motorise quipe dun capteur. Cet investissement de 2500
serait rentabilis en 2 lots et permettrait de garantir une robustesse du procd de
compression. En attendant, le dcanteur permettra de diminuer cette pression de 60% et
louverture des vannes de vide centralis de 3 gluleuses de 25 40%.

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Les 16 kg de pertes par aspiration lors du lot 13FA069 ont t obtenu par concidence. Les 2
autres presses de latelier fonctionnaient et la pression daspiration du vide centralis tait
diminue par le fonctionnement de gluleuses et du nettoyage dans les ateliers.
Par ailleurs, le changement de matire des joints avait en ralit eu un impact uniquement sur
la quantit de poudre blanche aspire. Elle tait passe de 32,8 kg en moyenne 13,1 kg soit
un gain de rendement de 1,52%. Lors des 2 dernires campagnes, les rendements de
compression nont pas augment car la quantit de grain blanc aspire a r-augmente 24,9
kg. Ce qui sexplique par la diminution de lactivit de latelier glules. Cela a gnr de la
poudre jaune restante en fin de lot : de 11 18 kg.
2.4.2 Les comprims jects
2.4.2.1 Mauvaises proprits dcoulement du grain blanc
2.4.2.1.1

Amliorations mises en place et suivi des rsultats

Afin damliorer lcoulement du grain blanc, la force de compactage exerce lors de la


granulation sche est augmente. Les contrles en cours de process (IPC) sont renforcs :
toutes les 30 minutes au lieu de toutes les heures. Ils consistent relever la force de
compactage et les vitesses de rotation de la vis dalimentation et des rouleaux. Un contrle de
laspect du ruban est effectu, il doit tre continu . Puis ils sont suivis par une mesure de
laptitude lcoulement et au tassement du grain blanc compact et calibr. Un prlvement
du grain blanc lubrifi permet de faire des tudes pharmacotechniques : coulement,
tassement, granulomtrie et humidit rsiduelle. De plus, un test avec la mise en place du
frappeur est effectu. Cest un outil de percussion pneumatique, fix sur le conteneur, qui
permet de stimuler la descente de poudre dans le compacteur. Ce test permet de vrifier sil y
a une corrlation entre laugmentation de lalimentation en poudre au niveau des rouleaux et
une meilleure densification du grain. Le 3me test permet galement de tester cette hypothse.
Cest un nettoyage de la chambre de dsaration en cours de campagne. Normalement, il
nest effectu quen fin de campagne. Ce systme permet de faire le vide au niveau de
lalimentation des rouleaux pour que la poudre soit plus dense et que le grain form soit plus
gros.
En compression, des prlvements de grain blanc diffrents moments de la compression
sont effectus pour sassurer que lcoulement des particules est homogne (analyse
granulomtrique).

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2.4.2.1.2

Problmes rencontrs et CAPA mises en place

Atelier compactage
Lors du 1er lot (13FA053), les racleurs des rouleaux du compacteur ont t mal installs.
Par consquence, cela gnrait des fuites de poudre blanche : environ 1/3 de la poudre ntait
pas compacte et tait mlange au grain. A la moiti du compactage du 1 er lot, des cales ont
t installes pour limiter les fuites. En consquence, ce problme a gnr 22 kg de
comprims jects en compression car le grain blanc comportait trop de fines (41%) et
scoulait trs mal.
Au 6me lot (13FA069), la grille du calibreur a cass. Elle a t prmaturment use car les
compacts produits taient plus durs suite laugmentation de la force de compactage. La
frquence de changement de la grille du calibreur a t modifie : tous les 3 lots et non plus en
fin de campagne. Afin de rcuprer les morceaux de compact et de grille dans le grain blanc,
le lot a t tamis et la sensibilit du dtecteur de mtaux en compression a t diminue.
Lopration de tamisage a gnr des fines et un bilan de comprims jects qui slve 21
kg.

Atelier compression
Lors de la compression du lot 13FA136, une casse du systme de tri de la presse a gnr 18
kg de comprims jects (normalement ils reprsentent 12,2 kg de dchets). Le service
maintenance a fait plusieurs essais de rparation qui impliquent un redmarrage test de la
presse et 55g de comprims jects automatiquement.
A partir du lot 13FA136, la diminution de la moyenne de force de compactage de 67 63 kN
a diminu les bonnes proprits dcoulement du grain blanc. Pour y remdier, un vibreur a
t install sur le distributeur de grain blanc en fabrication. Il permet de stimuler la descente
de poudre et de ne pas augmenter les quantits de comprims jects.
2.4.2.1.3

Bilan

Laugmentation de la force de compactage est un paramtre critique de laptitude


lcoulement du grain blanc. En effet, plus elle augmente plus le risque de comprims jects
diminue en compression car lcoulement est meilleur (graphique ci-dessous). Cette
amlioration permet de diminuer la quantit de comprims jects de 23,7 12,2 kg soit un
gain de rendement de compression de 1,3%. La densit du grain nest pas augmente mais
la proportion de particules fines (<125m) a diminu de 39,6 34,9%. La proportion de
particules suprieures 355 m augmente de 47,3 50,2%. Cette modification na pas
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dimpact sur les profils de dissolution des comprims. La pale de remplissage en bronze
du distributeur est remplace par une pale fil plus adapte aux meilleures proprits
dcoulement du grain. Les prlvements de grain blanc en dbut, milieu et fin de
compression prouvent que lcoulement du grain est homogne car ils ont des
granulomtries identiques.

Figure 54 : Impact de laugmentation de la force compactage sur la quantit de comprims jects

La grille du calibreur doit tre change tous les 3 lots en prvention de sa rupture. La force de
compactage exerce doit tre autour de 65 kN. En appliquant une force suprieure 70kN, les
rsultats en termes dcoulement et djections sont meilleurs mais le risque de rupture de la
grille est trop important. Le cot du rapport bnfice/risque est trop faible pour prendre le
risque de mobiliser plusieurs heures le personnel pour un tamisage, par rapport au gain de
comprims.
Lefficacit du frappeur nest pas dmontre par lanalyse de la densit, du diamtre moyen et
de la distribution granulomtrique entre les 2 lots test. De mme pour le nettoyage de la

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chambre de dsaration en cours de campagne. A partir du moment o il y a 2 arrts de la


presse pour cause de mauvais coulement, la mise en place du vibreur sur le distributeur de
grain blanc est efficace. Cependant, celui-ci doit avoir une vitesse de vibration trs faible.
Sinon la poudre se tasse dans le distributeur et se colmate. En rsum, la quantit de
comprims jects est divise par 2. Les 12,2 kg djections restants ne peuvent plus tre
optimiss pour 2 raisons :
-

La faible force de compression principale exerce sur la couche blanche induit une
stabilisation et une rgulation difficile de la presse

Des limites techniques au niveau de la force de compactage exerce par le compacteur.

La poursuite de la collecte des donnes confirme les conclusions issues du diagramme


dIshikawa. Les conditions environnementales en compression nont pas dinfluence sur
lcoulement du grain blanc. Lhumidit de lair au compactage joue un rle largement
infrieur celui de la force de compactage sur lcoulement et nest donc pas un paramtre
critique. Les matires premires sont toujours fournies avec les mmes caractristiques et ne
sont pas une source de variabilit. Le dlai de stockage du conteneur avant compression na
pas dimpact.
2.4.2.2 Arrts de la presse comprimer
Le nombre darrts de la presse en cours de lot a diminu de 50 32 ce qui reprsente 1,76 kg
de comprims jects du uniquement au redmarrage de la presse. Cela correspond un gain
de rendement de compression de 0,1%. La classification du type darrts permet de
remarquer que 59% des arrts sont dus un mauvais coulement du grain blanc et 41%
sont dorigine technique. Avant les amliorations apportes, les arrts taient 68% dus un
mauvais coulement du grain blanc et 32% dorigine technique. Loptimisation des
proprits dcoulement du grain blanc permet donc de diminuer le nombre darrts de la
presse. Des suppressions dalerte juges inutiles sur la presse permettent galement de
diminuer le nombre darrts dorigine technique. Sur les presses comprimer trs rcentes, il
existe un systme de rgulation de la profondeur de remplissage en fonction de la force de
compression trs sensible. Ce systme est onreux mais permettrait de diminuer les arrts
pour cause de mauvais coulement car la presse sadapterait de faon plus prcise aux
variations de force de compression. Linstallation de ce procd nest pas envisage car le
produit B est le seul comprim multicouche produit dans lusine.

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2.4.2.3 Rglages de dmarrage de lot non optimiss


Les dchets de comprims lis aux rglages de dmarrage sont spars des comprims jects
non-conformes en cours de production. Leur moyenne, calcule sur 12 lots, est de 1,3 kg.
Lcart-type est faible : 0,2 kg. Il nexiste pas de variabilit inter-oprateurs.
Suivant la quantit de comprims jects par la presse, les dchets lis aux rglages de
dmarrage reprsentent entre 6 et 18% dut total des comprims jects. Leur quantit ne peut
pas tre diminue. En effet, plusieurs rglages sont ncessaires en dbut de lot pour obtenir
une masse, une paisseur et une duret conformes. Dans le cas de la compression bicouche,
les rglages sont multiplier par 2 car ils doivent tre raliss sur les 2 couches sparment.
De plus, les rsultats des diffrents essais doivent tre au plus prs des valeurs cibles
demandes. Si la valeur de la masse de la couche blanche est lgrement infrieure celle
spcifie, la couche jaune viendra combler ce manque pour obtenir une masse finale du
comprim conforme. La procdure de dmarrage tant applique, on peut en conclure que les
rglages de dbut de lot sont optimiss.

2.5 CONTROL
2.5.1 Suivi des rsultats
Le suivi des rendements fait partie du quotidien du chef dquipe et du responsable de
fabrication. En effet, lors de la relecture des dossiers de lot, les rendements hors normes
doivent tre justifis. Le rendement de compression minimal dfini dans les dossiers de lot de
compression est de 93%. Il est cohrent puisque pour atteindre 91% de rendement de
production, les rendements de fabrication doivent tre au minimum de 92,6%. Cette
valeur correspond bien un rendement de 93% en compression. Les rendements de
fabrication sur la dernire campagne de 10 lots sont de 92,1%, ce qui correspond un
rendement de production de 90,4% (figure 55). Cette valeur est trs proche de lobjectif de
91% fix par le client. Lors de la prochaine campagne, toutes les amliorations vont tre
mises en place simultanment, ce qui ntait pas forcment le cas pour les pertes par
aspiration. Le dtail de chacun des types de pertes apparait sur limprim servant au calcul du
rendement de lot. Le dossier de lot contiendra toutes ces donnes. La figure 55 illustre
lvolution des rendements tout au long du projet.

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Figure 55 : Carte de contrle des rendements de fabrication

Une moyenne des meilleurs rsultats obtenus (tableau 7) permet daffirmer que le meilleur
rendement de compression atteignable serait de : 96,1 %.

Catgorie de dchets

Quantit de dchets

Comprims jects

12,2 kg

Poudre jaune aspire

6,9 kg

Poudre blanche aspire

12,9 kg

Poudre restante

1,8 kg

Dchets IPC

1,69 kg

Prlvements

0,20 kg

Tableau 7 : Estimation des valeurs optimales

Ce rsultat dpendra surtout de linstallation de la vanne sur le vide centralis. En effet, en


diminuant la quantit de poudre blanche aspire, la quantit de poudre restante serait
galement diminue.

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2.5.2 Bilan du projet


La moyenne des rendements de fabrication antrieurs au projet amlioration des rendements
du produit B est de 89,8%, les rendements post-tude DMAIC sont de 91,4%. Les
nombreux tests raliss durant ltude ont provoqu des pertes supplmentaires celles dun
lot de routine. Il est donc important de constater que la moyenne des rendements de
fabrication obtenus sur les 10 derniers lots est de 92,1% ce qui correspond un rendement de
production est de 90,4%. Cette valeur est trs proche de lobjectif de 91% fix par le client.
Cependant, lors de la prochaine campagne, des rendements suprieurs sont attendus car toutes
les possibilits doptimisation vont tre mises en place simultanment, ce qui ntait pas
systmatiquement le cas jusqu prsent.
Les trois points damlioration suivants ont t traits :
-

Division par 2 de la quantit de comprims jects (23,7 12,2 kg) ; en amliorant les
proprits dcoulement du grain blanc (les paramtres modifis ne sont pas dcrits
dans le dossier dAMM).

Division par 3 de la quantit de grain jaune aspire (15,5 kg 5,7 kg) ; ltude du
systme daspiration de la presse a dmontr que le fonctionnement des presses
voisines a un vritable impact sur la pression daspiration.

Diminution de la quantit de grain blanc aspire.

Ce dernier point na pas t amlior. Lamlioration significative des rendements dpendra


de son optimisation puisquelle permet de diminuer les quantits de poudre jaune restante. Le
gain de rendement supplmentaire attendu est de 2,5%. Son amlioration dpend de la pose
dune vanne de rgulation daspiration. Son installation serait rentabilise en 2 lots. De plus,
elle permettrait de rendre le process de compression sur la presse concerne plus robuste, ce
qui serait particulirement utile si lusine venait produire dautres comprims multicouches.
Si ce systme ne savrait pas suffisamment efficace, il est possible de dposer une variation
au dossier dAMM pour produire une plus grande quantit de grain blanc et ainsi ne pas jeter
la poudre jaune restante.

Amliorer les rendements de conditionnement de 98,2 100% est galement une piste
envisager. Elle consiste dconditionner et dcortiquer tous les jections et rintroduire les
comprims dans lalimentation de la ligne. Cela reprsente 1500 boites, 3h de

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dconditionnement et 11h de dcorticage. Le cot est de 550 euros ce qui est rentable
compar au remboursement du PA au client lorsque les rendements ne sont pas atteints.

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CONCLUSION
Lapplication de lapproche Lean Six Sigma aux processus de la sous-traitance
pharmaceutique a un intrt particulier. En effet, en-dehors des gains conomique raliss,
cette mthodologie permet de renforcer la confiance du client et dobtenir une relle
satisfaction de sa part. Cet aspect est essentiel puisquactuellement loffre a dpass la
demande sur le march du faonnage pharmaceutique. Afin de rpondre aux principales
demandes des laboratoires clients, le sous-traitant se doit dtre ractif, flexible et
concurrentiel. En optimisant ses process, en termes de vitesse et qualit, le faonnier gagne en
performance et en rentabilit. Ainsi, il assure au client la livraison du produit, au moment
voulu et un prix comptitif. A long terme, le sous-traitant pourra financer le dveloppement
de nouvelles capacits de production, optimiser sa ractivit face la demande et gagner des
parts de march.
Dautre part, dans cette thse, lamlioration des rendements dun comprim bicouche a t
expose. Lobtention de la robustesse de ce type de procd de fabrication est intressante car
il sagit dune forme pharmaceutique en pleine expansion, du fait des gains dobservance et
defficacit de traitement obtenus. Il est donc intressant pour un sous-traitant de maitriser la
production des comprims multicouches et de se prsenter comme spcialiste du procd. Elle
ncessite un matriel adapt pour que leur production soit conforme avec les BPF.
Dans le cas pratique prsent dans cette thse, lapplication de la mthode DMAIC
lamlioration du rendement de fabrication dun comprim bicouche a t ralise sur un petit
site industriel. Cet outil a apport la discipline ncessaire la gestion du projet par quipe. Il
est bas sur un diagnostic approfondi fond sur des donnes objectives. Les conclusions de
lanalyse ont permis didentifier les causes racines de gaspillages et dy apporter des
amliorations. Les objectifs de rendement exigs par le client sont atteints et ce dernier est
satisfait de son faonnier. Par ailleurs, les causes de dysfonctionnement mises en vidence au
cours du projet viennent en particulier de linstallation de lquipement. Leur dtection permet
de les corriger. Ainsi la production ventuelle dautres comprims multicouches sur la presse
comprimer est galement optimise.
De plus, au-del de lobtention de la maitrise des processus, lapplication de la dmarche
Lean Six Sigma a permis au personnel de comprendre les enjeux stratgiques dun client
satisfait et de renforcer leur motivation au quotidien.
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UNIVERSIT DE NANTES

Anne de la soutenance
2013

Nom - Prnoms : Belgrand Marie


Titre de la thse : APPLICATION DE LA METHODE DMAIC A LAMELIORATON DU
RENDEMENT DE FABRICATION DUN COMPRIME BICOUCHE

Rsum de la thse :
Cette thse prsente lamlioration du rendement de fabrication dun comprim bicouche chez un soustraitant de lindustrie pharmaceutique. Il sagit dun projet damlioration continue auquel a t applique
la mthode DMAIC. Dans un premier temps, le march du faonnage pharmaceutique et son contexte
rglementaire sont prsents. Par la suite, les approches Lean Manufacturing, Six Sigma et Lean Six Sigma
sont exposes ainsi que leurs principaux outils. Celles-ci sont de plus en plus appliques dans lindustrie
pharmaceutique qui a beaucoup de retard dans lutilisation des techniques damlioration continue. La
troisime partie prsente les caractristiques des comprims multicouches et leurs procds dobtention.
Cette forme pharmaceutique est en pleine expansion du fait des gains obtenus en termes defficacit
thrapeutique et dobservance. La dernire partie de la thse est consacre la prsentation du projet
damlioration du rendement de fabrication. Celle-ci est prsente en cinq grandes parties : Dfinir
Mesurer Analyser Amliorer Contrler. Les principales problmatiques abordes sont lamlioration
de lcoulement dun grain et la rduction des pertes par aspiration au niveau de la presse comprimer.

MOTS
CLS : SOUS-TRAITANCE PHARMACEUTIQUE,
COMPRIMES
AMELIORATION CONTINUE, METHODE DMAIC, COMPRESSION

BICOUCHES,

JURY
PRSIDENT :

Pr Gal GRIMANDI, Professeur, Praticien hospitalier


Laboratoire de Pharmacie Galnique et industrielle
Facult de Pharmacie de Nantes
ASSESSEURS : Mme Aurlie BILLON-CHABAUD, Maitre de Confrences
Laboratoire de Pharmacie Galnique et industrielle
Facult de Pharmacie de Nantes
Mme Natacha HERBRON, Responsable fabrication
FAMAR LAigle

Adresse de l'auteur :

4424La Chapelle sur Erdre

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