Vous êtes sur la page 1sur 404

Universit Victor Segalen Bordeaux 2

Anne 2009
Thse n

THSE
pour le

DOCTORAT DE LUNIVERSIT BORDEAUX 2


Mention : Sciences Biologiques et Mdicales
Option : Epidmiologie et Intervention en Sant Publique
Prsente et soutenue publiquement

Le 20 Novembre 2009
Par Ccilia PICAULT SAMIERI
Ne le 8 septembre 1979 Chatenay-Malabry

NUTRITION ET VIEILLISSEMENT CRBRAL :


APPROCHE PIDMIOLOGIQUE
DU RLE DES ACIDES GRAS

Membres du jury

M. le Professeur Michel LAGARDE

Prsident

Mme le Docteur Franoise CLAVEL-CHAPELON

Rapporteur

Mme le Professeur Sandrine ANDRIEU

Rapporteur

Mme le Docteur Claudine BERR

Examinateur

Mme le Docteur Lucile CAPURON

Examinateur

Mme le Docteur Pascale BARBERGER-GATEAU

Directeur de Thse

RSUM

La nutrition pourrait tre un facteur de prvention de la dmence, pour laquelle il nexiste pas
ce jour de traitement tiologique identifi. Lobjectif de la thse tait dtudier la relation
entre nutrition et vieillissement crbral chez 1796 participants bordelais, gs de 65 ans et
plus, de la cohorte des 3 Cits, avec un intrt particulier pour les acides gras. Compte-tenu de
la nature multidimensionnelle de lalimentation, plusieurs approches complmentaires ont t
utilises. A lchelle du comportement alimentaire, des profils de consommation
spontanment observs ont t identifis par des mthodes exploratoires. Les sujets gs du
profil sain , consommateurs de plus de 3,5 portions de poisson par semaine chez les
hommes et de plus de 6 portions quotidiennes de fruits et lgumes chez les femmes, ont
montr une meilleure sant cognitive et psychologique. Ladhrence un rgime de type
mditerranen, mesure par un score construit selon une approche confirmatoire, a t
associe un moindre dclin cognitif global aprs 5 ans de suivi. A lchelle du biomarqueur
de nutriment, la proportion plasmatique dacide eicosapentnoque (EPA), acide gras omga-3
longue chane, a t associe une diminution du risque de dmence, et le ratio des acides
gras omga-6 / omga-3 une augmentation du risque, particulirement chez les sujets
dprims. LEPA a galement t associ une diminution du dclin de la mmoire de travail
chez les sujets dprims ou porteurs de lallle 4 de la protine ApoE, et lacide
docosahexanoque une diminution du dclin uniquement chez les porteurs de lApoE4.

Mots-cls : Epidmiologie, vieillissement, dclin cognitif, dmence, nutrition, acides gras,


profils de consommation alimentaire.
Adresse du laboratoire : quipe "Epidmiologie de la nutrition et des comportements
alimentaires", Centre de recherche INSERM U897, Universit Victor Sgalen Bordeaux 2,
ISPED, case 11, 146 rue Lo Saignat 33076 BORDEAUX Cedex, France.

ABSTRACT

Title : Nutrition and brain aging: role of fatty acids with an epidemiological perspective.

In the absence of identified etiologic treatment for dementia, the potential preventive role of
nutrition may offer an interesting perspective. The objective of the thesis was to study the
association between nutrition and brain aging in 1796 subjects, aged 65 years or older, from
the Bordeaux sample of the three-City study, with a particular emphasis on fatty acids.
Considering the multidimensional nature of nutritional data, several complementary strategies
were used. At the global diet level, dietary patterns actually observed in the population were
identified by exploratory methods. Older subjects from the healthy pattern, who consumed
more than 3.5 weekly servings of fish in men and more than 6 daily servings of fruits and
vegetables in women, showed a better cognitive and psychological health. Adherence to the
Mediterranean diet, measured according to a score-based confirmatory method, was
associated with slower global cognitive decline after 5 years of follow-up. At the nutrient
biomarker level, higher plasma eicosapentaenoic acid (EPA), a long-chain omega-3 fatty acid,
was associated with a decreased dementia risk, and the omega-6-to-omega-3 fatty acids ratio
to an increased risk, particularly in depressed subjects. EPA was also related to slower
working memory decline in depressed subjects or in carriers of the 4 allele of the ApoE gene.
Docosahexaenoic acid was related to slower working memory decline only in ApoE4
carriers.

Keywords: Epidemiology, aging, cognitive decline, dementia, nutrition, fatty acids, dietary
patterns.

Ce travail de thse a donn lieu aux publications suivantes :

Articles publis :
Samieri C, Jutand MA, Feart C, Capuron L, Letenneur L, Barberger-Gateau P. Dietary
patterns derived by hybrid clustering method in older people: association with cognition,
mood, and self-rated health. J Am Diet Assoc. 2008;108(9):1461-1471.
Samieri C, Feart C, Letenneur L, Dartigues JF, Peres K, Auriacombe S, Peuchant E, Delcourt
C, Barberger-Gateau P. Low plasma eicosapentaenoic acid and depressive symptomatology
are independent predictors of dementia risk. Am J Clin Nutr. 2008;88(3):714-721.
Feart C, Samieri C, Rondeau V, Amieva H, Portet F, Dartigues JF, Scarmeas N, Barberger
Gateau P. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk for dementia. Jama.
2009:302:638-648.
Feart C, Peuchant E, Letenneur L, Samieri C, Montagnier D, Fourrier-Reglat A, Barberger
Gateau P. Plasma eicosapentaenoic acid (EPA) is inversely associated with severity of
depressive symptomatology in the elderly: data from the Bordeaux sample of the Three-City
study. Am J Clin Nutr. 2008:87(85):1156-1162.
Feart C, Samieri C, Barberger-Gateau P. Diet and Alzheimers disease: new evidence from
epidemiological studies. In: New research on Nutrition in the prevention of Alzheimer's
disease. Eds: Ramassamy and Bastianetto. Research Signpost/Transworld Research Network,
Trivandrum. In press.
Feart C, Samieri C, Barberger-Gateau P. Mediterranean diet and cognitive function in older
adults. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. In press.
Articles soumis :
Samieri C, Fart C, Proust-Lima C, Peuchant E, Dartigues J-F, Amieva H, Barberger-Gateau
P. Omega-3 fatty acids and cognitive decline: modulation by ApoE4 and depressive status.
Soumis Biol Psychiatry.

Autres publications :
Sirot V, Samieri C, Volatier JL, Leblanc JC. Cadmium dietary intake and biomarker data in
French high seafood consumers. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2008;18(4):400-409.
Feart C, Siewe A, Samieri C, Peuchant E, Helmer C, Alfos S, Pallet V, Barberger-Gateau P.
Plasma retinol and association with socio-demographic and dietary characteristics of freeliving older persons: the Bordeaux sample of the Three-City study. Int J Vitam Nutr Res. In
press.

Ce travail de thse a donn lieu aux communications orales ou affiches suivantes :

Samieri C*. Niveaux plasmatiques dacides gras, symptomatologie dpressive et incidence


de la dmence. Journe scientifique de lInstitut de Recherche en Nutrition Humaine en
Aquitaine (IRNHA), 29 Novembre 2007, Bordeaux.
Samieri C*, Feart C, Letenneur L, Dartigues JF, Peres K, Auriacombe S, Peuchant E,
Delcourt C, Barberger-Gateau P. Taux plasmatiques dacide eicosapentanoque (EPA),
symptomatologie dpressive, et risque de dmence. Congrs de lAssociation Des
Epidmiologistes de Langue Franaise (ADELF), 10-12 septembre 2008, Paris.
Feart C, Peuchant E, Letenneur L, Samieri C, Montagnier D, Fourrier-Reglat A, BarbergerGateau P. La svrit de la symptomatologie dpressive est inversement associe lacide
eicosapentanoque (EPA) plasmatique chez les sujets gs de Bordeaux : Etude 3-Cits.
Congrs de lAssociation Des Epidmiologistes de Langue Franaise (ADELF), 10-12
septembre 2008, Paris.
Samieri C, Feart C, Letenneur L, Dartigues JF, Auriacombe S, Peuchant E, Delcourt C,
Barberger-Gateau P. Taux plasmatiques dacide eicosapentanoque (EPA), symptomatologie
dpressive et risque de dmence. 7mes Journes Francophones de Nutrition, 26-28 novembre
2008, Brest.
Samieri C*, Fart C, Proust-Lima C, Peuchant E, Amieva H, Barberger Gateau P. Longchain omega-3 fatty acids, depressive symptoms and cognitive decline in older adults: a
prospective epidemiological study. XIXth IAGG World Congress of Gerontology and
Geriatrics, 5-9 juillet 2009, Paris.
Feart C*, Samieri C., Rondeau V, Amieva H, Portet F, Dartigues JF, Scarmeas N, Barberger
Gateau P. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk for dementia. XIXth
IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics, 5-9 juillet 2009, Paris.
Samieri C, Fart C, Proust-Lima C, Peuchant E, Dartigues J-F, Amieva H, Barberger Gateau
P. Acides Gras Omga-3 Longue Chane, Dpression et Dclin Cognitif chez des Sujets
Ags. 10me Runion Francophone sur la maladie d'Alzheimer et les syndromes apparents,
20-22 octobre, Nantes.

* communications orales

REMERCIEMENTS

A Pascale, pour mavoir encadre et guide dans ma thse avec excellence, rigueur et
enthousiasme
A toute lquipe Nutrition,
Marthe-Aline, pour ton aide dans la comprhension des mthodes danalyse
multidimensionnelles, ta disponibilit et ta patience !!
Catherine, pour ton aide et ton soutien au cours de ce travail qui fut une longe
collaboration,
Luc et Ccile Delcourt, pour leus conseils mthodologiques,
Ccile Proust-Lima, pour sa grande pdagogie dans lenseignement des modles
linaires mixtes
Mlanie, pour ton aide en statistiques,
A toute lquipe PAQUID, Jean-Franois, Karine, Catherine, et tous les autres,
A mes parents, pour mavoir soutenue dans ce projet,
A Nicolas, Tom et Valentin, mes petits anges, qui mont encourage

TABLE DES MATIRES

INTRODUCTION GNRALE ET OBJECTIF ........................................................... 1


1

TAT DES CONNAISSANCES ......................................................................... 5

1.1 Dmence, Maladie dAlzheimer et dclin cognitif li lge....................................... 5


1.1.1 Diagnostic du syndrome dmentiel et de la Maladie dAlzheimer ............................ 5
1.1.2 Pathognie de la Maladie dAlzheimer ...................................................................... 7
1.1.3 Des premires lsions neuropathologiques au diagnostic :
une longue priode de latence prclinique puis prodromale .............................. 10
1.1.4 Dpression et troubles cognitifs chez le sujet g.................................................... 11
1.2 Rle des AGPI n-3 dans le vieillissement crbral ..................................................... 17
1.2.1 AGPI n-3 : de laliment au cerveau.......................................................................... 17
1.2.2 AGPI n-3 et cerveau : du normal au pathologique................................................... 27
1.2.3 AGPI n-3 et protection du vieillissement crbral : tudes pidmiologiques ........ 44
1.2.4 AGPI n-3 et prvention de la dmence ou du dclin cognitif :
tudes dintervention ................................................................................................ 57
1.3 Autres nutriments potentiellement impliqus dans le vieillissement crbral ........ 65
1.3.1 Macronutriments et nergie...................................................................................... 65
1.3.2 Micronutriments ....................................................................................................... 72
1.4

Association entre profils de consommation alimentaire


et vieillissement crbral............................................................................................... 79
1.4.1 Evaluation de lexposition nutritionnelle : de lapproche par aliments
ou nutriments isols une approche multidimensionnelle....................................... 79
1.4.2 Profils de consommation alimentaire chez le sujet g............................................ 86
1.4.3 Profils de consommation alimentaire et performances cognitives
chez le sujet g : tudes pidmiologiques............................................................. 99

1.5

Facteurs dajustement, de confusion ou dinteraction majeurs


dans la relation entre exposition nutritionnelle et vieillissement crbral............. 107
1.5.1 Facteurs gntiques : allle ApoE4 ...................................................................... 108
1.5.2 Facteurs socio-dmographiques ............................................................................. 111
1.5.3 Facteurs associs au mode de vie........................................................................... 114
1.5.4 Facteurs de risque vasculaires ................................................................................ 117
1.5.5 Dpression .............................................................................................................. 123

1.6 Objectifs spcifiques de la thse................................................................................. 127


1.6.1 Bilan de ltat des connaissances et questions sans rponse
lorigine de la thse ............................................................................................. 127
1.6.2 Objectifs de la thse ............................................................................................... 128
2

MTHODES ................................................................................................... 131

2.1

Prsentation de ltude 3C et sujets tudis dans la thse ....................................... 131

2.2

Recueil des donnes................................................................................................ 131

2.3 Donnes nutritionnelles............................................................................................... 135


2.3.1 Donnes de consommation alimentaire.................................................................. 135
2.3.2 Donnes biologiques .............................................................................................. 141
2.4 Donnes cognitives et psychologiques........................................................................ 143
2.4.1 Performances cognitives ........................................................................................ 143
2.4.2 Diagnostic de dmence........................................................................................... 148
2.4.3 Dpression .............................................................................................................. 149
2.4.4 Sant subjective et autres variables de sant.......................................................... 150
2.5 Autres variables........................................................................................................... 151
2.5.1 Variables socio-dmographiques ........................................................................... 151
2.5.2 Activit physique.................................................................................................... 151
2.5.3 Facteurs de risque vasculaires ................................................................................ 151
2.5.4 Facteurs gntiques et autres facteurs de risque de dmence................................. 152
2.6 Analyses statistiques.................................................................................................... 153
2.6.1 Mthode danalyse en clusters pour la caractrisation de profils
de consommation alimentaire a posteriori............................................................. 153
2.6.2 Mthode de calcul du score dadquation au rgime mditerranen,
profil de consommation alimentaire a priori ......................................................... 161
2.6.3 Modlisation de la relation entre une variable dexposition nutritionnelle
et le risque de dmence incidente........................................................................... 162
2.6.4 Modlisation de la relation entre une variable dexposition nutritionnelle
et le dclin cognitif................................................................................................. 163
3

RSULTATS .................................................................................................. 165

3.1 Profils de consommation alimentaire et vieillissement crbral ............................. 165


3.1.1 Relation entre profils de consommation alimentaire par analyse en clusters
et sant mentale chez le sujet g (article 1) .......................................................... 165
3.1.2 Adhrence au rgime mditerranen et dclin cognitif
chez le sujet g (article 2)..................................................................................... 185
3.2 Acides gras plasmatiques et vieillissement crbral................................................. 205
3.2.1 Relation entre proportions plasmatiques dacides gras et risque de dmence
sur 4 ans de suivi (article3) .................................................................................... 205
3.2.2 Relation entre proportions plasmatiques dEPA et de DHA et dclin cognitif
sur 7 ans de suivi (article 4, soumis) ...................................................................... 221
4

DISCUSSION GNRALE ET PERSPECTIVES .......................................... 235

4.1

Principaux rsultats et perspectives de sant publique ........................................... 235

4.2

Perspectives de recherche........................................................................................... 237

4.3

Conclusion.................................................................................................................... 241

RFRENCES242

LISTE DES ANNEXES

Annexe 1 : Critres diagnostiques de dmence de type Alzheimer du DSM-IV......279


Annexe 2 : Frquentiel alimentaire au premier suivi de ltude 3C Bordeaux...281
Annexe 3 : Tests cognitifs, CES-D et MINI (partie Episode Dpressif Majeur)..283

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Composition moyenne en EPA, DHA et AGPI n-3 totaux de quelques


produits de la mer (en mg/100 g) ............................................................................................. 20
Tableau 2 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant la consommation
de poisson ou dAGPI n-3 au risque de dmence, de Maladie dAlzheimer
ou au dclin cognitif................................................................................................................. 46
Tableau 3 : Principales tudes pidmiologiques transversales associant les taux
dAGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des globules rouges la prvalence
de la dmence, de la Maladie dAlzheimer ou de dclin cognitif ............................................ 51
Tableau 4 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant
les taux dAGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des globules rouges au risque
de dmence, de Maladie dAlzheimer ou au dclin cognitif.................................................... 55
Tableau 5 : Principales tudes dintervention sur le rle protecteur des AGPI n-3
longue chane en prvention primaire ou secondaire du vieillissement crbral .................. 60
Tableau 6 : Principales tudes dintervention en cours sur le rle protecteur des AGPI n-3
longue chane en prvention primaire ou secondaire du vieillissement crbral .................. 63
Tableau 7 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant la consommation
dAGS, dacides gras trans, dAGM ou dAGPI au risque de dmence, de Maladie
dAlzheimer ou au dclin cognitif............................................................................................ 67
Tableau 8 : Cinq faons de diminuer un ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 lev............................ 69
Tableau 9 : Comparaison des mdianes de consommation des composantes
du score de rgime mditerranen dans une population grecque
et dans une population amricaine ........................................................................................... 89
Tableau 10 : Etudes pidmiologiques ayant caractris des profils de consommation
alimentaire par analyse multidimensionnelle chez le sujet g,
classes par anne de publication............................................................................................. 93
Tableau 11 : Etudes pidmiologiques ayant reli des profils de consommation
alimentaire aux performances cognitives, classes par anne de publication........................ 102
Tableau 12 : Items alimentaires 11 classes du frquentiel alimentaire de lchantillon
bordelais de ltude 3C en 2001-2002 (S2)............................................................................ 136
Tableau 13 : Recodage des donnes qualitatives initiales du frquentiel alimentaire
de lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) en donnes quantitatives ............. 137
Tableau 14 : Nombre de donnes manquantes pour les items alimentaires 11 classes
du frquentiel alimentaire en fonction des variables socio-dmographiques
et des performances cognitives globales dans lchantillon bordelais de ltude 3C,
2001-2002 (S2) (N=1796)...................................................................................................... 139
Tableau 15 : Groupes daliments cres partir des items alimentaires 11 classes
du frquentiel alimentaire, pralablement recods en nombre de portions par semaine,
dans lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1730) ................................. 140
Tableau 16 : Tests cognitifs aux diffrents suivis dans l'chantillon bordelais
de l'tude 3C ........................................................................................................................... 144
Tableau 17 : Dfinition des composantes du score de rgime mditerranen
partir des groupes daliments issus du frquentiel alimentaire et des nutriments
issus du rappel des 24 dans lchantillon bordelais de ltude 3C,
2001-2002 (S2) (N=1730)...................................................................................................... 161

Tableau 18 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne dnergie,


de macronutriments, dacides gras et de micronutriments en fonction des profils
de consommation alimentaire identifis par analyse en clusters chez les hommes
dans lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647) ................................... 173
Tableau 19 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne dnergie,
de macronutriments, dacides gras et de micronutriments en fonction des profils
de consommation alimentaire identifis par analyse en clusters chez les femmes
dans lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077) ................................. 177
Tableau 20 : Composition nutritionnelle des composantes supposes bnfiques
du rgime mditerranen ........................................................................................................ 186
Tableau 21 : Proportion de sujets dont la consommation est suprieure ou infrieure
la mdiane pour chaque composante, par catgorie de score de rgime
mditerranen dans le sous-chantillon bordelais de ltude 3C,
2001-2002 (S2) (N=1410)...................................................................................................... 190
Tableau 22 : Association entre les composantes alimentaires du score de rgime
mditerranen et lvolution des performances cognitives sur 5 ans de suivi
par modles linaires mixtes dans lchantillon bordelais de ltude 3C,
2001-2007 (N=1410).............................................................................................................. 192
Tableau 23 : Taux dincidence de la dmence en fonction de lge et du sexe
dans le sous-chantillon bordelais de ltude 3C, 1999-2004 (N=1214)
et dans les tudes observationnelles rcentes ......................................................................... 208
Tableau 24 : Comparaison des proportions dacides gras dans diffrents compartiments
sanguins de dosage dans les tudes longitudinales sur lassociation
entre acides gras et risque de dmence ou dclin cognitif ..................................................... 210
Tableau 25 : Comparaison du statut plasmatique en EPA et des performances au Test
de Rtention Visuelle de Benton linclusion des sujets vus et des non revus
dans l'tude de la relation entre proportions plasmatiques dAGPI n-3 longue chane
et dclin cognitif sur 7 ans de suivi dans le sous-chantillon bordelais de ltude 3C,
en fonction du statut ApoE4 ................................................................................................. 223

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Schma tiologique propos pour la Maladie dAlzheimer ..................................... 4


Figure 2 : Plaques sniles et dgnrescences neurofibrillaires
dans la Maladie dAlzheimer ..................................................................................................... 7
Figure 3 : Structure dun AGPI n-3, lEPA............................................................................. 18
Figure 4 : Voie de biosynthse des AGPI n-3 et des AGPI n-6 .............................................. 18
Figure 5 : Absorption et digestion des lipides......................................................................... 23
Figure 6 : Analyse transversale de la concentration moyenne en AGPI
(en g/100 g dacides gras totaux) dans les tissus dadultes issus des USA,
du Canada, dAustralie ou dEurope ........................................................................................ 24
Figure 7 : Diffrents compartiments de mesure des acides gras dans le plasma
et la membrane des globules rouges......................................................................................... 26
Figure 8 : Reprsentation schmatique de la conformation spatiale du DHA
dans les phospholipides............................................................................................................ 28
Figure 9 : Stockage et libration des AGPI n-3 et des AGPI n-6 ........................................... 35
Figure 10 : Synthse des eicosanodes partir des AGPI n-3 et des AGPI n-6...................... 36
Figure 11 : Rle suppos des AGPI n-3 longue chane dans la modulation
de la neuro-inflammation associe la Maladie dAlzheimer,
en ltat actuel des connaissances ............................................................................................ 37
Figure 12 : Rcepteurs nuclaires influencs par les AGPI.................................................... 41
Figure 13 : Les deux grandes familles de mthodes danalyse exploratoire
multidimensionnelle ................................................................................................................. 85
Figure 14 : La pyramide du rgime mditerranen traditionnel ............................................. 87
Figure 15 : Prvalence des dmences chez les hommes et chez les femmes ........................ 111
Figure 16 : Facteurs dajustement ( forcs ou mdiateurs), de confusion
et dinteraction potentiels dans ltude pidmiologique de la relation
entre nutrition et vieillissement crbral ................................................................................ 126
Figure 17 : Organisation du recueil des donnes dans l'tude 3C......................................... 133
Figure 18 : Test de Rtention Visuelle de Benton tel que prsent au sujet ......................... 145
Figure 19 : Trail Making Test tel que prsent et ralis par le sujet ................................... 148
Figure 20 : Donnes de lchantillon Bordelais de ltude 3C exploites
dans la thse ........................................................................................................................... 152
Figure 21 : Etapes thoriques de lalgorithme de Classification par Centre Mobiles........... 155
Figure 22 : Principe de lalgorithme de classification hirarchique ascendante................... 156
Figure 23 : Arbre hirarchique obtenu par classification hirarchique ascendante .............. 157
Figure 24 : Etapes thoriques de la classification mixte ....................................................... 160
Figure 25 : Profils de consommation alimentaire parmi les hommes
de l'chantillon bordelais de l'tude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647)........................................ 169
Figure 26 : profils de consommation alimentaire parmi les femmes
de l'chantillon bordelais de l'tude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077)...................................... 171

Figure 27 : Distribution des donnes de consommation de chaque composante


du score de rgime mditerranen pour chaque sexe et dfinition des sous-scores
selon un seuil la mdiane dans le sous-chantillon bordelais de ltude 3C,
2001-2002 (S2) (N=1410)...................................................................................................... 188
Figure 28 : Distribution du score de rgime mditerranen
dans lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1410) ................................. 189
Figure 29 : Evolution des scores au Mini Mental State Examination
et au Free and Cued Selective Reminding Test sur 5 ans de suivi
prdits par modles linaires mixtes chez une femme de lchantillon bordelais
de ltude 3C, 2001-2007 (N=1410) ...................................................................................... 193
Figure 30 : Zone de consommation associe un sous-score diffrent
dans les populations franaise et amricaine pour une consommation quivalente
dune composante alimentaire X du score de rgime mditerranen..................................... 196
Figure 31 : Evolution estime du score moyen au Mini Mental State Examination
(et Intervalle de Confiance 95 %) au cours des 14 annes prcdant le diagnostic
de Maladie dAlzheimer dans ltude PAQUID .................................................................... 198
Figure 32 : Evolution estime du score moyen lIsaacs Set Test
(et Intervalle de Confiance 95 %) au cours des 14 annes prcdant le diagnostic
de Maladie dAlzheimer dans ltude PAQUID .................................................................... 200

LISTE DES ABRVIATIONS

3C : 3 Cits
AA : Acide Arachidonique
ACP : Analyse en Composantes Principales
ADAS-cog : cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale
AINS : Anti-Inflammatoires Non-Strodiens
ARIC : Atherosclerosis Risk in Communities Study
AGM : Acides Gras Monoinsaturs
AGS : Acides Gras Saturs
AGPI : Acides Gras Polyinsaturs
AGPI n-3 : Acides Gras Polyinsaturs Omga-3
AGPI n-6 : Acides Gras Polyinsaturs Omga-6
ALA : Acide -Linolnique
ANC : Apports Nutritionnels Conseills
APP : Amylod Precursor Protein
AVC : Accident Vasculaire Crbral
BVRT : Benton Visual Retention Test
CAIDE : Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia
CCM : Classification autour des Centres Mobiles
CCPPRB: Comit Consultatif de Protection des Personnes qui se prtent une Recherche Biomdicale
CE : Esters de Cholestrol
CES-D : Center for Epidemiologic Studies-Depression
CHAP : Chicago Health and Aging Project
CIBIC-plus : Clinicians Interview-Based Impression of Change-plus
CIND : Cognitive Impairment No Dementia
COX : Cyclo-Oxygnase
CRF : Corticotropin-Releasing Factor
CRP : Protine C Ractive
CSHA : Canadian Study of Health and Aging
CDR : Clinical Dementia Rating
CDR-SOB : Sum Of Boxes of Clinical Dementia Rating
COGINUT : Cognition, anti-Oxydants, acides Gras : approche Interdisciplinaire du rle de la
NUTrition dans le vieillissement crbral
DASH : Dietary Approach to Stop Hypertension
DHA : Acide Docosahexanoque
DNF : Dgnrecences Neurofibrillaires
DSM-IV-TR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Text Revised
DVasc : Dmence Vasculaire
E3N : Etude Epidmiologique de Femmes de la Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale
EI : Energie Ingre
EPA : Acide eicosapentanoque
EPIC : European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
FACIT : Folic Acid and Carotid Intima-Media Thickness study
FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test
FFQ : Food Frequency Questionnaire
GR : Globule Rouge
HDI : Healthy Diet Indicator
HDL : High Density Lipoprotein

HR : Hazard Ratio
HTA : Hypertension Artrielle
IC : Intervalle de Confiance
ICD10 : International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision
IL : Interleukine
ILSA : Italian Longitudinal Study on Aging
IMC : Indice de Masse Corporelle
IMMIDIET : Dietary Habit Profile in European Communities with Different Risk of Myocardial
Infarction: the Impact of Migration as a Model of gene-Environment Interaction
IRM : Imagerie par Rsonance Magntique
ISSFAL : International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids
IST : Isaacs Set Test
LA : Acide Linolique
LCR : Liquide Cphalo-Rachidien
LDL : Low Density Lipoprotein
LISA : LIpides pour la SAnt
LOX : Lipo-Oxygnase
MA : Maladie dAlzheimer
MAPT : Multidomain Alzheimer Preventive Trial
MAR : Mean Adequacy Ratio
MCI : Mild Cognitive Impairment
MeDi : Mediterranean Diet
MEMO : Mental Health in elderly Maintained with Omega-3
MID : Dmence Multi-Infarct
MIDAS : Memory Improvement with Docosahexaenoic Acid Study
MINI : Mini International Neuropsychiatric Interview
MMSE : Mini Mental State Examination
NART : National Adult Reading Test
NFB : Nuclear Factor B
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey
NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological and Communicative Diseases and
Stroke/Alzheimers Disease and Related Disorders Association
NPD1 : Neuroprotectine D1
OPAL : the Older People And n-3 Long-chain polyunsaturated fatty acids
OR : Odds Ratio
PAQUID : Personnes Ages, Quid?
PC : Phosphatidylcholines
PE : Phosphatidylthanolamines
PGE2 : Prostaglandines E2
PL : Phospholipides
PLA2 : Phospholipase A2
PNNS : Programme National Nutrition Sant
PPARs : Peroxisome Proliferator-Activated Receptors
PREDIMED : Prevencion con Dieta Mediterranea
RAR : Rcepteur de lAcide Rtinoque
ROS : Reactive Oxygene Species
RRR : Rgression sur Rangs Rduits
RXR : Rcepteur X aux Rtinodes
SENECA : Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action
SU-VI-MAX : SUpplmentation en VItamines et Minraux Anti-oXydants
TMT : Trail Making Test
TNF : Tumor Necrosis Factor
VLDL : Very Low Density Lipoprotein
WHICAP : Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project
WHO ATC : World Health Organization Anatomical Therapeutic Chemical classification system

INTRODUCTION GNRALE ET OBJECTIF

Les scnarios dmographiques estiment que le nombre de personnes ges de 60 ans et plus
dans le monde sera multipli par trois dici 2050. En France, la proportion de personnes de
65 ans et plus, qui tait de 16,5 % en 2004, passera 21 % en 2020 et 28 % en 2040 (1). Dans
de nombreux pays, les jeunes adultes daujourdhui vivront le quart de leur existence un ge
suprieur 65 ans. Dans ce contexte de vieillissement croissant de la population, une
augmentation importante du nombre de personnes atteintes de maladies neurodgneratives
lies lge est attendue. En particulier, le nombre de cas de dmence, estim 24,3 millions
dans le monde en 2005, pourrait doubler tous les 20 ans, pour atteindre 81 millions en 2040
(2). Plus de 70 % des cas concerneront alors les pays mergents (3). Face de telles
projections, la dmence est rcemment devenue une priorit de sant publique, notamment en
France (4), o lon estime actuellement 850 000 le nombre de dments et 225 000 nouveaux
cas par an (5, 6).

La principale cause de dmence est la Maladie dAlzheimer (MA), responsable de 50 60 %


des cas (7). La MA sexprime progressivement par des troubles de la mmoire et un dclin
cognitif, le plus souvent associ des troubles comportementaux, et voluant vers une perte
progressive dautonomie. Elle est caractrise par la prsence de lsions neuropathologiques
typiques, dcrites pour la premire fois en 1911 par Alos Alzheimer aprs ltude
anatomopathologique du cerveau dun patient (8). Bien que de nombreux essais
thrapeutiques soient en cours, il nexiste pas aujourdhui de traitement tiologique ayant
dmontr leur efficacit sur la MA dans des populations suffisamment larges de malades. De
plus, les principaux facteurs de risque connus que sont lge, avec une prvalence doublant
tous les cinq ans, et la possession de lallle 4 du gne ApoE, qui mutiplie par 3 le risque de
dvelopper une MA chez les htrozygotes et par 15 chez les homozygotes (9), noffrent pas
de possibilit de prvention. Le processus neuro-dgnratif dans la MA tant susceptible de
dbuter 20 30 ans avant le dbut des symptmes cliniques (7), il existe potentiellement une
large fentre de prvention pour retarder lapparition des troubles cognitifs. Lidentification
de facteurs de prvention environnementaux modifiables est donc un enjeu majeur de la
recherche pidmiologique tiologique dans la MA.

Cependant, lidentification des facteurs de risque ou de prvention de la dmence est


complexe pour plusieurs raisons, lies la nature de la maladie. Dune part, la dmence est
une pathologie cliniquement multi-composante, incluant la MA, mais aussi dautres formes de
dmence. Le diagnostic diffrentiel, bas sur des critres cliniques valids, a pour vocation
dassocier chaque forme de dmence des facteurs tiologiques diffrents, renvoyant des
facteurs de risque potentiellement diffrents. Dautre part, ltiologie des lsions
caractristiques de la MA, principale cause de dmence, est encore inconnue, et il nexiste pas
de marqueur priphrique spcifique pour la diagnostiquer (7). Enfin, le vieillissement
pathologique est imbriqu dans un processus non spcifique de vieillissement dit normal
du cerveau qui conduit aussi des troubles cognitifs, et la relation entre les deux processus
nest pas claire. La pertinence diffrencier les deux processus dans lexpression des
symptmes cognitifs est mme controverse. En effet, la quantit des lsions histopathologiques crbrales caractristiques de la MA nest pas associe de manire linaire
lexpression ou lintensit des troubles cognitifs, en particulier chez les sujets les plus gs
(7). Ainsi, 50 % des sujets dcds sans dclin cognitif notable prsentent lautopsie des
lsions caractristiques de la MA (10). Paralllement, le vieillissement dit normal
saccompagne presque toujours de multiples lsions crbrales, atrophiques, vasculaires, et
parfois de la prsence de plaques amylodes, que lon retrouve aussi dans la MA. La MA
pourrait donc sexprimer dans un continuum de vieillissement crbral acclr (11) et serait
dans ce cas lie lge (12). Inversement, certains auteurs soutiennent que le
vieillissement crbral rsulterait dune accumulation avec le temps de lsions engendres par
diverses pathologies, en particulier la MA et les maladies crbrovasculaires (10). La MA
serait alors davantage dpendante de lge (12). Dans tous les cas, il est aujourdhui admis
que les causes du dclin cognitif dans la MA ne se rsument pas aux lsions
neuropathologiques

caractristiques

de

cette

maladie.

La

prsence

de

maladies

crbrovasculaires et dautre pathologies lies lge, comorbidits associes la MA chez


plus de 2/3 des patients, contribuent vraisemblablement prcipiter le dclin cognitif (10, 13).
A linverse, la mise en jeu de mcanismes structuraux et fonctionnels de compensation,
qualifis de rserve crbrale , pourraient contribuer, malgr la prsence de lsions neurodgnratives, retarder lapparition des symptmes cognitifs (14, 15). En labsence de
critres biologiques fiables de diagnostic, ltude de la maladie passe principalement par
lvaluation clinique des symptmes cognitifs et sintgre donc, en ltat actuel des
connaissances, dans une dimension multi-composante, comprenant une part vasculaire
probablement importante (13).

De manire cohrente avec cette analyse, les facteurs de risque de dmence ou de MA mis en
vidence dans les tudes pidmiologiques ont souvent t impliqus dans plusieurs maladies,
notamment cardiovasculaires, voire dans le risque de mortalit totale (16). De plus, il est
intressant de souligner quhormis lge et les facteurs gntiques, la plupart des facteurs de
risque de dmence sont associs des modes de vie, et que les mcanismes daction envisags
sont communs, convergeant selon Fratiglioni et coll. vers deux hypothses majeures :
lhypothse vasculaire et lhypothse psychosociale, cette dernire incluant renforcement de
la rserve cognitive et diminution du stress (17, 18). Limportance des facteurs de risque non
hrits dans la prdiction du risque de dmence a conduit de nombreux scientifiques
proposer, en amont du modle molculaire de la MA, un modle tiologique rsultant dune
combinaison de facteurs de prdisposition gntique et de facteurs environnementaux (12).
Laccumulation de lexposition aux facteurs de risque environnementaux tout au long de la
vie, en interaction avec les facteurs gntiques et module par les facteurs protecteurs et par
les facteurs psychosociaux, dterminerait la probabilit de dmence (Figure 1).
Les principaux facteurs de risque de dmence ou de MA potentiellement impliqus incluent
les trois composantes majeures de style de vie : sociale (richesse du rseau social), mentale
(activits de loisirs et stimulation cognitive) et physique (activit physique), qui ont t
galement inversement associs au risque de mortalit toutes causes et/ou de maladie
cardiovasculaire (17). A ces facteurs sajoutent les facteurs socio-conomiques (niveau
dducation, revenu) (16) et les facteurs de risque vasculaires (hypertension artrielle,
athrosclrose, dyslipidmie, diabte, syndrome mtabolique, tabagisme) (13). En marge de
ces facteurs, la nutrition suscite un intrt croissant dans la prvention de la MA ou du dclin
cognitif (19). En premier lieu, parce que plusieurs facteurs nutritionnels ont t associs, dans
de grandes tudes pidmiologiques prospectives confirmes par des tudes dintervention,
une diminution du risque de maladies cardiovasculaires (20), elles-mmes troitement lies au
risque de dmence. Ainsi, cest historiquement dans le domaine cardiovasculaire quont t
mis en vidence un effet dltre des acides gras saturs et du cholestrol, un rle protecteur
des acides gras polyinsaturs omga-3 (AGPI n-3) (21) ou le caractre protecteur de certaines
associations alimentaires comme le clbre rgime mditerranen (22). Cependant, le rle
neuroprotecteur des facteurs nutritionnels ne saurait tre expliqu uniquement par leurs
proprits cardioprotectrices. Le cerveau consomme une quantit trs importante dnergie
comparativement aux autres organes, fournie principalement par le glucose dont lorigine est
alimentaire (23), et les mcanismes de transfert de lnergie partir des aliments jouent
probablement un rle majeur dans le fonctionnement crbral (19). De plus, le cerveau est
particulirement riche en lipides, qui constituent 50 60 % de sa matire solide, incorpors
dans les membranes neuronales (24). La composition des membranes neuronales, originale
3

par rapport celle des autres tissus (25), est conditionne par la nature des corps gras apports
par le rgime alimentaire (26). Enfin, depuis les 5 dernires annes, de nombreuses tudes
chez lanimal ont mis en vidence linfluence dhormones issues de la digestion, mais aussi
de divers nutriments, sur des mcanismes molculaires spcifiques impliqus dans le maintien
de la fonction crbrale (19). De nombreux travaux ont en particulier port sur les AGPI n-3,
constituants des membranes cellulaires prsents en concentration particulirement leve dans
le cerveau, notamment leurs drivs longue chane (24, 27).
Un rgime alimentaire pourvoyeur de nutriments aux proprits favorables pour le
fonctionnement crbral pourrait donc permettre de prvenir lapparition des troubles
cognitifs lis lge par divers mcanismes, certains potentiellement communs toutes les
pathologies chroniques dont lincidence augmente avec lge, dautres plus spcifiques du
vieillissement crbral, voire de la MA. Lobjectif gnral de cette thse tait dtudier la
relation entre nutrition et le vieillissement crbral selon une approche pidmiologique, en
sintressant la fois leffet global du rgime alimentaire et au rle de certains nutriments,
avec un intrt particulier pour les acides gras.

Figure 1 : Schma tiologique propos pour la Maladie dAlzheimer1

Tir de lexpertise collective Inserm 2007 : Maladie dAlzheimer. Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux
(16), daprs Fratiglioni et coll., Lancet Neurol 2004 (17).
HTA : hypertension artrielle; CT : cholestrol total; Hypolip : hypolipidmiant; AINS : anti-inflammatoires
non-strodiens.

1. TAT DES CONNAISSANCES


1.1 Dmence, Maladie dAlzheimer et dclin cognitif li lge
1.1.1 Diagnostic du syndrome dmentiel et de la Maladie dAlzheimer
La dmence est un syndrome, diagnostiqu selon les critres du DSM-IV-TR (Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Text Revised) (28) par lexistence de troubles
de la mmoire avec perturbation dau moins une autre fonction cognitive (langage, praxie,
gnosie, fonctions excutives) suffisamment svres pour retentir sur les activits de la vie
quotidienne (critres A et B du DSM-IV, Annexe 1). Il nexiste pas de marqueur biologique
spcifique de la dmence, de sorte que le diagnostic nest pas un diagnostic de certitude. Il est
principalement clinique et repose sur la mise en vidence dune altration de la mmoire qui
sexprime par une diminution des performances certains tests neuropsychologiques, ainsi
que sur lvaluation des fonctions instrumentales, la perte dautonomie du sujet et de son
indpendance dans la vie quotidienne tant au cur du diagnostic du syndrome dmentiel.

Une fois le diagnostic de dmence tabli, le clinicien procde une recherche logique de la
forme de dmence la plus probable. Sur le plan tiologique, on distingue deux catgories de
dmence : les dmences dgnratives, et les dmences non dgnratives. La dmence
vasculaire est la premire cause de dmence non dgnrative. La MA est la principale cause
de dmence dgnrative et de dmence en gnral, reprsentant 50 60 % des cas (7), les
autres formes tant les dmences fronto-temporales, les dmences corps de Lewy, la
maladie de Huntington et laphasie progressive primaire. Il existe des formes familiales de la
MA, dapparition prcoce avant lge de 65 ans, causes par la mutation de certains gnes
sexprimant sous la forme autosomale dominante. Mais ces formes gntiques sont rares,
reprsentant moins de 1 % des cas (29) et cest la forme dite sporadique de la MA,
dapparition tardive aprs 65 ans, qui reprsente la grande majorit des cas. La MA nest en
ralit pas une entit nosologique unique car la forme tardive, trs diffrente de la forme
prcoce, est caractrise par une htrognit importante en terme de pathognie et de
modifications neuroanatomiques (voir chapitre 1.1.2).
Le diagnostic de MA probable repose sur lexistence dune installation progressive du dficit
cognitif associ au syndrome dmentiel (critre C du DSM-IV, Annexe 1) et de labsence de
maladie crbrale ou systmique pouvant expliquer les troubles cognitifs (critres D F). Les
critres diagnostics du NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and
5

Communicative Diseases and Stroke/Alzheimers Disease and Related Disorders Association)


(30) permettent daffiner le diagnostic de MA possible, probable ou certaine, en sappuyant
sur des donnes complmentaires biologiques et dimagerie crbrale. Ces critres ont t
rcemment rviss par Dubois et coll. pour inclure le trouble de la mmoire pisodique
comme symptme cl du diagnostic prcoce de MA probable, et attribuer un rle la neuroimagerie (dtection de latrophie hippocampique, entorhinale ou amygdalienne et/ou de la
diminution du mtabolisme du glucose dans les rgions temporo-paritales) et au dosage de
biomarqueurs dans le liquide cphalo-rachidien (peptide A 1-42, protine Tau totale et Tau
phosphoryle) dans la dmarche diagnostique en faveur dune MA, et non plus seulement
comme outil dexclusion des autres types de dmence (31). Toutefois, seule la preuve
histologique apporte aprs autopsie, ou lexistence dune mutation gntique conduisant aux
formes familiales de la maladie (mutation du chromosome 1, 14 ou 21) associe aux
symptmes cognitifs typiques, permet de poser un diagnostic de MA certaine.
En pratique, la dmarche diagnostique repose donc principalement sur lvaluation cognitive
qui doit comporter selon les recommandations Europennes 6 domaines cognitifs (32) :
performances cognitives globales, mmoire, fonctions excutives, troubles psychocomportementaux, activits instrumentales de la vie quotidienne (utilisation du tlphone, des
transports, prise des mdicaments et gestion des finances) et fonctions cognitives spcifiques
(langage, lecture, criture, praxies, fonctions visuo-spatiales et visuo-constructives). La
mmoire pisodique, la mmoire smantique et la mmoire de travail sont des systmes de
mmoire de haut niveau sur un plan ontognique et phylognique, atteints en priorit par la
pathognie de la MA, qui affecte les systmes de mmoire les plus labors (33). Une atteinte
des fonctions excutives est galement reporte dans la MA (34), de manire moins
spcifique que latteinte mnsique.
Le bilan cognitif est assorti dun examen clinique et dun bilan biologique afin dexclure les
affections gnrales pouvant entraner une dmence (critre D(2) Annexe 1), et dun examen
de neuroimagerie, qui permet dorienter le diagnostic tiologique de la dmence, en
recherchant en particulier la prsence de lsions vasculaires (ischmie, hmorragie, hypoxie).

1.1.2 Pathognie de la Maladie dAlzheimer


1.1.2.1 Des lsions crbrales typiques

Une atrophie des rgions crbrales impliques dans les processus dapprentissage et de
mmoire, incluant les lobes frontaux et temporaux, est observe dans la MA. Cette atrophie
rsulte de la dgnration des synapses et de la mort neuronale (35), qui sont associes la
MA mais peu spcifiques de la maladie. Le diagnostic de MA pos lexamen post-mortem
du cerveau ncessite surtout la prsence en nombre suffisant des deux lsions
neuropathologiques typiques : plaques amylodes et dgnrescences neurofibrillaires (DNF)
(36) (Figure 2). Les plaques amylodes ou plaques sniles sont des dpts extracellulaires de
fibrilles et de dpts amorphes de peptides A. Les DNF sont des aggrgats intracellulaires de
protine Tau hyperphosphoryle et prsentant des modifications oxydatives. Les plaques
amylodes et les DNF sont prsentes dans les zones crbrales impliques dans
lapprentissage, la mmoire et les motions (cortex enthorinal, hippocampe, ganglion basal et
amygdale) et touches par la neurodgnration.
Figure 2 : Plaques sniles et dgnrescences neurofibrillaires dans la Maladie
dAlzheimer1

Tir de Blennow et coll., Lancet 2006 (7). Plaques : dpts extracellulaires de peptide A entour de neurites
dystrophiques, astrocytes ractifs et cellules microgliales. Tangles (dgnrescences) : aggrgats intracellulaires
de protine Tau hyperphosphoryle associe des microtubules.

Le processus molculaire central dans la physiopathologie de la MA est une altration du


processus de dgradation dune protine transmembranaire, lAPP (Amylod Precursor
Protein), selon une voie dite amylodognique qui conduit la production et lagrgation de
formes neurotoxiques du peptide A (formes A40 et A42). Le peptide A est produit de
manire constitutive dans le cerveau o, dans des conditions physiologiques, il ne saccumule
pas, les diffrents pools, solubles et insolubles, tant en quilibre. Dans la MA, pour des
raisons encore indtermines, le peptide saccumule principalement en dehors des cellules et
chappe aux divers systmes biologiques dlimination. Lhypothse de la cascade amylode
stipule que la pathognie de la MA rsulte dun dsquilibre entre la production et la clairance
de lA (37), ce qui est tay par le fait que les mutations impliques dans les formes
familiales de la MA sont prsentes dans les gnes codant pour lAPP ou pour lenzyme cl de
la formation du peptide A. Tandis que les formes solubles dA40 et A42 pourraient tre
responsables de la svrit du processus neurodgnratif (38), les formes insolubles, qui
constituent la plus grande proportion des lsions, diffrencient un patient MA dun sujet
contrle mais ne sont pas corrles la svrit de la MA ni au nombre de plaques sniles
(38). Une accumulation de protine Tau a lieu dans le corps cellulaire des neurones,
constituant la DNF, mais aussi autour des extrmits des axones qui entourent le cur de la
plaque snile constitu dun dpt focal de peptide A, formant une couronne au sein de la
plaque. La pathologie Tau est gnralement considre comme une manifestation en aval de
la cascade amylode, mais elle pourrait contribuer lexpression des troubles cognitifs (35).
Selon un modle alternatif de la cascade amylode, le vieillissement crbral expliquerait
lapparition des DNF, alors que la perturbation du mtabolisme du peptide A serait propre
la MA, et seule linteraction entre DNF et dpts dA permettraient lextension des lsions
(39). Enfin, la perte neuronale pourrait tre provoque par les DNF et intervenir un stade
avanc de la maladie, ou au contraire constituer un lment essentiel et prcoce de la
physiopathologie. Les mcanismes de la perte neuronale et de la perte synaptique ne sont pas
encore lucids.

1.1.2.2 Des lsions crbrales typiques associes dautres modifications aspcifiques


lies lge

Le cerveau dun patient atteint de MA est aussi un cerveau veillissant, qui est atteint par de
multiples lsions aspcifiques, vasculaires en premier lieu (10). Il est donc difficile de savoir
si la convergence entre les lsions vasculaires et la pathologie A dans la MA rsulte dune
dpendance des deux processus dans la pathognie ou de leur simple co-occurrence lie
8

lge. Selon lhypothse neurovasculaire, des anomalies des vaisseaux sanguins pourraient
contribuer aux troubles cognitifs en diminuant la clairance crbrale de lA, mais dautres
auteurs pensent que la pathologie crbrovasculaire est indpendante du processus
physiopathologique de la MA et augmente seulement le poids des lsions conduisant
lexpression clinique des symptmes (40). Enfin, dautres mcanismes ont t proposs pour
expliquer la pathognie de la MA, impliquant linflammation, le stress oxydant, un
dysfonctionnement mitochondrial ou des anomalies de rgulation du cycle cellulaire, mais
leur importance et leur place dans le processus neurodgnratif nest pas clairement tablie
(7).

1.1.2.3 Des lsions crbrales non superposes lintensit des troubles cliniques

De nombreuses tudes ont cherch corrler ltendue des lsions neuroanatomiques


lintensit des troubles cognitifs. Elles ont montr que limportance des DNF tait davantage
corrle au dficit cognitif que les dpts de peptide A et que le nombre de plaques sniles
pouvait tre trs lev sans que le sujet nait exprim aucun dficit cognitif (41, 42), ce qui a
amen la formulation du concept de rserve crbrale. La rserve crbrale dfinit la
capacit du cerveau tolrer des lsions lies lge ou une pathologie dgnrative sans
manifester de symptmes cliniques, soit en raison dun nombre de neurones et de connexions
synaptiques naturellement plus lev dans le cortex (30) (rserve crbrale pure), soit en
raison de lactivation de processus cognitifs inns ou acquis par lexprience ou de
mcanismes cognitifs de compensation permettant de mieux faire face la progression de la
MA que dautres (rserve cognitive) (43), soit, enfin, en raison de la constitution, par
lactivit physique et lexposition des stimuli environnementaux ou cognitifs complexes,
dun pool de nouveaux neurones capables dtre recruts en cas de situation cognitive
complexe (rserve neurognique) (44). Rserve crbrale, cognitive et neurognique sont trois
concepts lis au concept gnral de plasticit crbrale, dfinie comme la capacit du cerveau
remodeler la structure et les connexions entre neurones pour apprendre, se rparer ou
compenser (45). Les facteurs environnmentaux jouent un rle dterminant dans la plasticit
crbrale, elle-mme conditionnant lexpression des troubles cognitifs dans le vieillissement
crbral.

1.1.3 Des premires lsions neuropathologiques au diagnostic : une


longue priode de latence prclinique puis prodromale
1.1.3.1 Consquences pour le diagnostic de dmence

Le processus neurodgnratif pourrait dbuter 20 30 ans avant le dbut des symptmes


cliniques. Au cours de cette longue phase prclinique, les lsions neuroanatomiques
saccumulent jusqu un seuil au-del duquel les premiers symptmes apparaissent, sous la
forme de simples plaintes mnsiques subjectives qui seront objectives par une valuation
neuropsychologique. Cette entit clinique, correspondant un trouble cognitif objectif et
lger, insuffisamment svre pour retentir sur lautonomie et donc dfinir une dmence, a t
qualifie de Mild Cognitive Impairment (MCI). Cest une entit trs htrogne puisquelle
comprend des patients en phase prodromale de la MA, qui convertiront vers la dmence, et
des patients qui expriment une forme bnigne de MCI lie au processus de vieillissement
normal et ne deviendront jamais dments. Les critres diagnostiques de MCI ont t rviss
en prenant en compte le caractre amnsique ou non des troubles cognitifs reports, de
manire mieux caractriser le sous groupe de patients MCI en phase prodromale de la
dmence (46), car seul le MCI amnsique pur, pour lequel le dficit est limit la mmoire
pisodique, volue en gnral vers une MA, alors que lvolution des autres formes de MCI
est plus htrogne. Si les nouveaux critres diagnostiques de Dubois et coll. (31) ont pour
vocation de permettre un diagnostic un stade prcoce de la MA, avant le stade de dmence
qui implique un retentissement des troubles cognitifs dans la vie quotidienne et sans passer
par lvaluation dun stade MCI considr par certains comme trop htrogne, lintrt du
dpistage de la MA est toutefois controvers, car il nexiste pas encore dalternative
thrapeutique rellement efficace.
1.1.3.2 Consquences pour ltude pidmiologique des facteurs de risque ou de
prvention de la dmence

En pratique, ce sont toujours les critres du DSM-IV ou du NINCDS-ADRDA qui sont


utiliss, et le diagnostic de MA est pos au stade de dmence avre, alors que le processus
neurodgnratif a dbut depuis plusieurs dizaines dannes. Cette longue phase dvolution
infraclinique entre le dbut des lsions et les premiers symptmes a amen considrer
limpact des facteurs de risque de dmence dans une perspective vie-entire (12) et pose le
problme, dans ltude des facteurs de prvention de la MA, de la fentre temporelle
dexposition. Il est en effet possible que certains facteurs ne soient efficaces quau dbut du
10

processus dmentiel, alors que les lsions sont peu tendues. De plus, lapproche
syndromique du diagnostic de dmence en fait une pathologie multi-composante, englobant le
processus de vieillissement normal et comprenant une part vasculaire probablement
dterminante (13), ce qui limite ltude des facteurs dexposition la mise en vidence
dassociations globales.
Ltude du dclin cognitif observ dans la phase prodromale de la MA est donc essentielle
dans les tudes pidmiologiques, en complment de ltude de lincidence de la dmence.
Elle permet, dabord, dobserver leffet dun facteur dexposition un stade moins avanc du
vieillissement pathologique. Elle permet aussi dtudier plus finement limpact des facteurs
dexposition sur diffrents domaines cognitifs potentiellement caractristiques de lune des
multiples composantes de la dmence, et en particulier de diffrencier latteinte mnsique,
caractrisant le syndrome hippocampique spcifique de la MA, de latteinte dautres
domaines cognitifs plus aspcifiques, associs au vieillissement non pathologique. Elle
permet, enfin, daborder la potentielle implication dun facteur dexposition sur la rserve
cognitive.

1.1.4 Dpression et troubles cognitifs chez le sujet g


1.1.4.1 Dpression du sujet g

Une dpression majeure est diagnostique chez 1 4 % des sujets gs dans la population
globale, mais 8 16 % des personnes ges prsentent des symptmes dpressifs
cliniquement signifiants (47). La dfinition dune dpression cliniquement signifiante ne fait
pas consensus, de sorte quil existe diffrents sous-types de dpression, caractriss selon une
approche syndromale par diffrents clusters de symptmes (48). La dpression majeure est
diagnostique selon les critres du DSM-IV (49) qui incluent la prsence durant au moins 2
semaines conscutives dau moins un des deux symptmes cls de la dpression : troubles de
lhumeur et perte dintrt ou de plaisir, associe au moins 4 symptmes supplmentaires
parmi les suivants : sentiment de solitude ou de culpabilit, troubles de la concentration ou
difficults prendre des dcisions, fatigue, agitation ou ralentissement psychomoteur,
insomnie ou hypersomnie, diminution ou augmentation du poids ou de lapptit, penses de
mort ou ides suicidaires. La prsence dau moins un des deux symptmes cls associs un
trois autres symptmes conduit au diagnostic de dpression mineure ou sub-syndromale
(prvalence 4 13 % des sujets gs). Les formes mineures de dpression ont galement t
dfinies par la prsence dune intensit de symptmes dpressifs cliniquement signifiante,
11

value par lchelle Center for Epidemiologic Studies Depression (CES-D) (50). La
signification clinique tait dfinie selon un seuil de score dont plusieurs variantes ont t
proposes. Enfin, la dysthymie, qui touche 2 % des sujets gs, caractrise lexistence de
troubles chroniques de lhumeur durant depuis au moins 2 ans.
La dpression est difficile identifier chez les personnes ges, car elle nest pas toujours
accompagne des principaux signes vocateurs que sont la tristesse ou lanhdonie. La
dpression du sujet g est souvent chronique. La majorit des tudes qui ont suivi plusieurs
annes des sujets souffrant de dpression majeure ou de troubles dpressifs cliniquement
signifiants ont observ une rcurrence des symptmes suivant le premier pisode. Dans ces
tudes, seuls 1/3 des sujets en moyenne observaient une rmission sans rechute (47). Enfin, la
dpression du sujet g est htrogne, certains sujets ayant expriment des troubles
dpressifs rcurrents depuis leur jeune ge (early-onset depression), dautres ayant leur
premier pisode dpressif tardivement, aprs 65 ans (late-onset depression).

1.1.4.2 Dpression dapparition tardive chez le sujet g

La dpression dapparition tardive possde certaines caractristiques cliniques, biologiques et


lsionnelles qui la diffrencient de la dpression dapparition prcoce. Elle est moins souvent
lie des antcdents familiaux de maladie psychiatrique que la dpression prcoce et elle est
trs associe aux facteurs psycho-sociaux : dcs du conjoint, problmes financiers,
dmnagement, isolement social. En outre, elle apparat souvent conjointement des troubles
mdicaux ou neurologiques. Ainsi, chez les sujets prsentant des troubles dpressifs
dapparition tardive, on observe une plus forte prvalence de troubles cognitifs et de lsions
crbrales lImagerie par Rsonance Magntique (IRM) comme un largissement des
ventricules ou la prsence dhyper-signaux de la substance blanche. Dautre part, 17 % des
patients atteints de MA prsentent des symptmes de dpression

(51). La dpression

dapparition tardive est un facteur de comorbidit frquent des maladies chroniques et de


lincapacit, caractrise par des difficults se soigner, raliser les tches quotidiennes,
communiquer avec les autres (52). Lintensit du fardeau mdical global est positivement
associe la prvalence de la dpression (51, 53). La dpression et ses comorbidits
interagissent probablement, augmentant lintensit des troubles psycho-sociaux et le fardeau
mdical global, ce qui complique la prise en charge de ces patients. Une tude reportait un
risque de dcs dans les 4 mois suivant un infarctus du myocarde multipli par 4 chez les
patients dprims par rapport aux sujets non dprims (54).

12

1.1.4.3 Dpression du sujet g et troubles cognitifs

Les troubles dpressifs et cognitifs sont donc frquemment associs au cours du


vieillissement, et une majorit dtudes a montr une persistance des troubles cognitifs aprs
rmission ou traitement des symptmes dpressifs (55, 56). La dpression majeure, en
particulier lorsquelle est dapparition tardive (57), a t frquemment associe une
altration des fonctions excutives, affectant les activits instrumentales de la vie quotidienne
(58) et impute un ralentissement de la vitesse de traitement de linformation (59). Certains
auteurs ont ainsi qualifi cette association de syndrome dpression-dysfonctionnement
excutif (60). Par opposition, la dpression du sujet g dapparition prcoce et rcurrente a
t associe des troubles de la mmoire pisodique dans certaines tudes (61), ce qui na
cependant pas t confirm dans une rcente mta-analyse (57). Dans tous les cas, la
dpression dapparition tardive et celle dapparition prcoce semblent tre lies des
processus physiopathologiques diffrents engendrant des altrations neurocognitives
spcifiques.
En outre, la dpression du sujet g apparat souvent aprs un accident vasculaire crbral
(AVC) et a souvent t associe une plus forte prvalence de facteurs de risque vasculaires
et de lsions crbrovasculaires, ce qui a conduit certains auteurs proposer un modle de
dpression

vasculaire ,

selon

lequel

lischmie

crbrovasculaire

prdisposerait,

prcipiterait ou maintiendrait les symptmes dpressifs du sujet g (62). Les facteurs de


risque vasculaires pourraient induire le ralentissement de la vitesse de traitement de
linformation conduisant aux troubles des fonctions excutives dans la dpression
dapparition tardive (59). De plus, la dpression vasculaire a t associe une altration
spcifique de la fluence verbale et une plus grande apathie et un manque de discernement.
Cependant, lexistence dun sous-type dpression vasculaire clairement identifi reste
controverse (63).

1.1.4.4 Dpression du sujet g et risque de dmence ou dclin cognitif

Le sens de la relation entre dpression et altration des fonctions cognitives est galement
encore lobjet de controverses (64). Certaines tudes suggrent que la dpression pourrait
prcder le dclin cognitif ou la dmence. Une prvalence leve de la dpression est
observe dans la MA mme des stades trs lgers de la maladie (65, 66), et la plupart des
tudes longitudinales, mais pas toutes (67, 68), ont montr que la dpression tait associe
une augmentation du dclin cognitif ou du risque de MA (69-71) ou de MCI (72, 73) ou une
13

augmentation de la conversion du stade MCI au stade dmentiel (65), ce qui a t confirm


par une mta-analyse (74). Dans une tude mene chez des individus troubles cognitifs
lgers, ceux qui dveloppaient une dmence dans les 3 annes suivantes avaient davantage de
symptmes dpressifs, ce qui saccompagnait dune diminution du flux sanguin dans la rgion
temporale mdiale (75). Les tudes dmontrent donc clairement une association forte entre
dpression et risque de dmence ou dclin cognitif, mais la question de savoir si la dpression
du sujet g est un rel facteur de risque de dmence, ou linverse une consquence de la
dmence, soit parce que la dpression est un prodrome du processus dmentiel sous-jacent,
soit parce quelle est une raction la perception du dclin des fonctions cognitives, nest pas
encore lucide (64). La trajectoire des symptmes dpressifs durant la phase prodromale de
la MA est en effet encore peu connue. Rcemment dans ltude PAQUID (Personnes Ages
Quid ?), Amieva et coll. ont dcrit une volution parallle de la symptomatologie dpressive
et du dclin cognitif observ au cours des 12 annes prcdant le diagnostic de dmence,
suggrant que la dpression pourrait tre une raction la perception du dclin cognitif ou une
consquence simultane du processus physiopathologique conduisant laltration des
performances cognitives (76). Wilson et coll. nont pas confirm lhypothse dune causalit
inverse dans une rcente tude. Les auteurs nobservaient pas daugmentation de la
prvalence des symptmes dpressifs durant la phase prodromale de la MA (77).
Lge des premiers symptmes dpressifs pourrait jouer un rle majeur dans cette relation. En
effet, la dpression dapparition prcoce, plus de 10 ans avant le diagnostic de dmence (78),
ou lexistence dune histoire de dpression au cours de la vie (79) ont galement t associes
une augmentation du risque de MA, de sorte que selon certains auteurs, la dpression
dapparition prcoce serait un facteur de risque de MA et la dpression du sujet g,
lorsquelle est dapparition tardive, pourrait tre dans certains cas un prodrome du processus
dmentiel (48, 51).

1.1.4.5 Mcanismes physiopathologiques potentiellement impliqus dans la relation


entre dpression du sujet g et troubles cognitifs

Les tudes dimagerie fonctionnelle montrent un hypomtabolisme des structures


nocorticales dorsales et un hypermtabolisme des structures limbiques ventrales chez les
sujets dprims (52). De plus, les troubles de la fonction excutive frquemment associs la
dpression du sujet g ont t associs un dysfonctionnement frontostriatal, mais aussi
lexistence de lsions de la substance blanche sous-corticale (51). Enfin, une diminution du

14

volume hippocampique a t associe la dure des pisodes dpressifs au cours de la vie


(80, 81), en particulier lorsquils ntaient pas traits (82).
Si ltiologie de la dpression est encore lobjet de nombreuses recherches, les hypothses ont
port en particulier sur une altration du mtabolisme de la srotonine, ce qui a conduit au
dveloppement de nouvelles familles dantidpresseurs activit inhibitrice de la recapture de
la srotonine (83). Une diminution du turnover de la dopamine a galement t observe dans
la dpression, les agonistes des rcepteurs de la dopamine exerant donc une activit
antidpressante. Les trois mcanismes invoqus dans ltiologie de la dpression impliquent
une altration du mtabolisme des monoamines (srotonine, dopamine), une drgulation de
laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien, et lhypothse inflammatoire ou hypothse
cytokine de la dpression, selon laquelle des interactions neuro-immunologiques induites
par les processus inflammatoires seraient impliques dans lexpression des troubles du
mtabolisme de la srotonine ou de la fonction adrnocorticale, eux-mmes impliqus dans la
pathognie de la dpression (83). Lhypothse inflammatoire est taye par plusieurs tudes
qui ont montr, chez des sujets souffrant de dpression majeure, une lvation des
concentrations dans le liquide cphalorachidien, mais aussi dans le plasma, de cytokines
inflammatoires, en particulier linterleukine-1 (IL-1), le Tumor Necrosis Factor (TNF)- et
linterleukine-6 (IL-6). De plus, plusieurs travaux suggrent quune administration aige ou
chronique de cytokines induit des troubles de lhumeur similaires ceux observs dans la
dpression majeure et dintensit proportionnelle aux taux plasmatiques de cytokines (84).
Sil a t montr que les cytokines priphriques accdent la barrire hmato-mninge et
intragissent avec la plupart des mcanismes physiopathologiques associs la dpression
mtabolisme des neurotransmetteurs, fonction neuroendocrine, plasticit crbrale (85, 86)- il
nest pas encore clairement tabli que lorigine de lactivation des mcanismes inflammatoires
observs dans le cerveau au cours de la dpression est priphrique. Des lsions
intracrbrales, en particulier vasculaires, pourraient aussi tre lorigine de la neuroinflammation. Dans la dpression du sujet g, lhypothse dune tiologie vasculaire reste
ainsi toujours avance (87).

Les mcanismes physiopathologiques qui ont t proposs pour relier la dpression aux
troubles cognitifs convergent vers trois hypothses majeures : lhypothse vasculaire, avec un
rle mdiateur des maladies crbro-vasculaires, lhypothse endocrinienne, lie la
drgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien (63), et lhypothse inflammatoire
lie llvation des cytokines pro-inflammatoires (83). Dans la premire hypothse, une
accumulation de lsions vasculaires crbrales engendrerait une dysconnexion frontostriale,
lorigine de la dpression vasculaire et des troubles cognitifs, en particulier des fonctions
15

excutives, qui lui sont associes. Il y aurait donc co-occurrence de symptmes dpressifs et
cognitifs en consquence des maladies crbrovasculaires. Dans la seconde hypothse, les
troubles dpressifs, en particulier dapparition prcoce et/ou rcurrents, engendreraient une
atteinte hippocampique, lorigine dun dclin cognitif acclr ou de la survenue prcoce
dune dmence. La dpression serait donc selon cette hypothse un facteur de risque de
dmence. Latrophie de lhippocampe serait induite par lhyperscrtion du cortisol et la
drgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien observe au cours de la dpression.
En cas dhypercortisolmie chronique, la neurotoxicit hippocampique du cortisol pourrait
conduire une atrophie de lhippocampe (88-90). Si une diminution du volume
hippocampique a t associe la dpression, les rares tudes ayant mesur le cortisol
divergent cependant quant la confirmation dune mdiation par lhypercortisolmie (91, 92).
Rcemment, un polymorphisme du transporteur de la srotinine (possession de lallle s) a t
associ des troubles cognitifs, une cortisolmie leve et une diminution du volume de
lhippocampe (93).
Dans la troisime hypothse enfin, une augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires induite par des stresseurs externes (stress psychosocial) ou internes (maladie
infectieuse, auto-immune, inflammatoire, lsion tissulaire) engendrerait la fois une
altration du mtabolisme de la srotonine et une drgulation de laxe hypothalamohypophyso-surrnalien (84) qui, ajouts aux effets dltres propres de la neuroinflammation, seraient lorigine des symptmes dpressifs et de la neurodgnration (83).

Lalimentation, facteur dexposition vie-durant , pourrait avoir un impact la fois sur le


risque de dmence ou de MA mais aussi sur le dclin cognitif li lge, en modifiant
potentiellement la prsentation clinique de la dmence.

16

1.2 Rle des AGPI n-3 dans le vieillissement crbral


1.2.1 AGPI n-3 : de laliment au cerveau
1.2.1.1 Biochimie structurale des acides gras

Les acides gras sont constitus dune chane datomes de carbone, un groupement carboxyle
(COOH) et un groupement mthyle (CH3) terminaux. Ils servent de substrat nergtique,
stocks sous forme de triglycrides (composs de 3 acides gras attachs un glycrol). Ils
sont galement des constituants majeurs de la bicouche lipidique des membranes cellulaires,
au sein dun glycrophospholipide (PL) (2 acides gras et un acide phosphorique attachs un
alcool) ou dun sphingolipide (2 acides gras et une sphingosine attachs un glycrol),
htrolipides polariss (94). Les PL diffrent en fonction de la nature de lalcool : les plus
abondants

dans

les

membranes

sont

les

phosphatidylcholines

(PC),

les

phosphatildylthanolamines (PE) et les phosphatidylsrines. Les acides gras participent, enfin,


la formation des esters de cholestrol (CE) (1 acide gras attach un cholestrol libre) (95).
Les acides gras se subdivisent en acides gras saturs (AGS) et insaturs, selon quils
possdent ou non des doubles liaisons. Les acides gras mono-insaturs (AGM) possdent 1
double liaison, les acides gras polyinsaturs (AGPI), plusieurs. Les AGPI se subdivisent en
deux familles : omga-3 (n-3) et omga-6 (n-6), selon que la premire de leur double liaison
est situe au 3ime ou au 6ime carbone partir du groupement mthyle terminal. La
nomenclature des acides gras est dfinie par les nutritionnistes partir de leur nombre
datomes de carbones, et pour les AGPI partir de leur nombre de doubles liaisons et la
position de la double liaison partir du mthyle terminal (Figure 3). Les AGPI n-3 longue
chane (qui contiennent plus de 18 atomes de C) peuvent tre obtenus par la voie de
biosynthse partir du prcurseur acide -linolnique (ALA), mtabolis uniquement chez le
phytoplancton, certaines bactries et champignons et la plupart des animaux, mais pas chez
les plantes. Les algues sont les premiers producteurs dAGPI n-3 longue chane acide
eicosapentanoque (EPA) et acide docosahexanoque (DHA) dans lcosystme. Chez les
animaux, cette voie de biosynthse, beaucoup plus limite que chez les algues, se ralise dans
le rticulum endoplasmique du foie, et met en jeu une srie de carboxylations qui allongent
squentiellement la chane de carbone de 2 units C, et une srie dlongations qui ajoutent
des doubles liaisons (Figure 4). Chez les vertbrs, lorganisme est incapable de placer une
double liaison au 3ime ou au 6ime atome de carbone partir du groupement mthyle terminal,
de sorte que les deux AGPI initiateurs de la chane de biosynthse sont essentiels et doivent
17

obligatoirement tre fournis par lalimentation : lacide linolique (LA), de la famille des
omga-6 (18:2 n-6) et lALA, de la famille des omga-3 (18:3 n-3).

Figure 3 : Structure dun AGPI n-3, lEPA

Figure 4 : Voie de biosynthse des AGPI n-3 et des AGPI n-61

Inspir de Innis et coll., Brain Res 2008 (96); Arteburn et coll., Am J Clin Nutr 2006 (94). AA : acide
arachidonique ; ALA : acide -linolnique ; DHA : acide docosahexanoque ; DPA : acide
docosapentanoque ; EPA : acide eicosapentanoque ; GLA : acide -linolnique ; LA : acide linolique.

18

1.2.1.2 Sources des AGPI

Les prcurseurs des AGPI, acides gras essentiels, proviennent de sources alimentaires
vgtales issues des noix et graines, principalement les huiles : huile de tournesol, darachide,
de mas et de ppin de raisin pour le prcurseur n-6 (LA), huiles de soja, colza, noix et lin
pour le prcurseur n-3 (ALA) (97). Les huiles de mas, tournesol, et olive, contiennent moins
de 1 % dALA. En dehors des graines lorigine des huiles alimentaires, certains vgtaux
contiennent des teneurs en ALA non ngligeables (pourpier, haricot rouge). Lalimentation
industrielle contient de grandes quantits dacide linolique.
Les AGPI n-3 longue chane (EPA et DHA en particulier) peuvent tre obtenus par la voie
de biosynthse partir de lALA. Cependant, lefficacit de cette conversion enzymatique
varie considrablement entre les espces et chez lhomme, le taux de conversion des
prcurseurs en drivs est trs faible, limit en particulier ltape de conversion de lEPA en
DHA (98). Les tudes par traceurs isotopes ont montr que chez ladulte, moins de 0,1 % de
lALA est converti en DHA (99). Dans le cerveau, les cellules gliales et les cellules
endothliales microvasculaires, mais pas les neurones, sont capables de raliser cette
conversion, mais limportance de cette voie de renouvellement du DHA crbral nest pas
encore lucide (100). Des rcents travaux chez lanimal ont toutefois montr que
laugmentation du DHA crbral en rponse un rgime supplment en ALA tait attribue
une conversion de lALA par le foie avant de passer la barrire hmato-encphalique (101).
Enfin, un traitement chronique par EPA nengendre pas daugmentation du taux de DHA dans
les globules rouges, ce qui confirme la faible contribution de la voie de biosynthse endogne
dans le pool de DHA disponible (102). Le rgime alimentaire est donc chez lhomme la
principale source dAGPI n-3 longue chane. LEPA et le DHA proviennent essentiellement
des fruits de mer et du poisson, qui consomment des algues, premiers producteurs dEPA et
de DHA. Les poissons gras en sont particulirement riches (103). Il existe toutefois des
variations importantes dans la teneur en EPA et DHA en fonction de lespce de poisson, de
mollusque ou de crustac considre (Tableau 1). La viande, la volaille et les ufs sont les
principales sources de DPA (C22 :5 n-3) dans le rgime alimentaire franais (104).
La composition du rgime alimentaire en matires grasses a fortement volu depuis un
sicle, de sorte que le rgime alimentaire occidental actuel est dficient en AGPI n-3 longue
chane, et dsquilibr en faveur des n-6. Dans le rgime occidental des annes 90,
Simopoulos et coll. estimaient que 20 25 fois plus dAGPI n-6 que dAGPI n-3 taient
consomms (105), dautres auteurs suggrant, dans lalimentation amricaine, un ratio AGPI
n-6 / AGPI n-3 plutt proche de 10 (106). Plus rcemment, le ratio des prcurseurs n-6 et n-3

19

LA / ALA tait gal 11 dans lchantillon de ltude SUVI-MAX issu de la population


gnrale franaise (104), et 9,90 chez les personnes ges de ltude des 3 Cits (3C) (107).
Cette volution serait en partie lie aux recommandations amricaines concernant les matires
grasses alimentaires pour la prvention des maladies cardiovasculaires, qui, ds la fin des
annes 1950, ont cherch diminuer lapport alimentaire en matires grasses totales, matires
grasses satures et cholestrol (108). Cela a t obtenu en remplaant les AGS alimentaires
par des huiles riches en acide linolique (18:2 n-6) (109). Des tudes dextrapolation dapport
alimentaire suggrent que lacide linolique fournissait 3 % de lnergie totale quotidienne au
dbut du sicle dernier, contre 5 7 % aujourdhui (110). Seul 0,5 % de lnergie est apporte
par les AGPI n-3, dont 90 % sous forme dALA (18:3 n-3). En moins dun sicle, le ratio
entre apports en AGPI n-6 et apports en AGPI n-3 sest fortement dsquilibr, passant selon
certaines estimations de 2 plus de 20 (111).

Tableau 1 : Composition moyenne en EPA, DHA et AGPI n-3 totaux de quelques


produits de la mer (en mg/100 g)1
EPA
DHA
AGPI n-3 totaux
Anchois
701
1365
3241
Cabillaud / morue
28
75
112
Carrelet / plie
46
41
97
Colin / lieu noir
71
173
262
Crabe
1160
714
2035
Crevette
71
66
150
Eglefin
18
60
84
Fltan
969
1400
3960
Hutre
82
64
180
Maquereau
662
1404
2595
Merlan
15
69
93
Moule
162
151
368
Sardine
638
1269
2270
Saumon
1112
2614
4472
Sole
14
72
109
Thon
35
131
179
1

Issu de ltude Calipso (tude des Consommations Alimentaires de produits de la mer et Imprgnation aux
lments traces, PolluantS et Omga 3 : http://www.afssa.fr/Documents/PASER-Ra-Calipso.pdf) ralise de
2003 2006 par lAgence franaise de scurit sanitaire des aliments (Afssa) et lInstitut national de la recherche
agronomique (INRA).

20

1.2.1.3 Recommandations pour lapport en AGPI n-3

Des recommandations pour les apports en AGPI n-3 ont t formules par diverses instances
internationales pour garantir un apport nutritionnel suffisant et prvenir et traiter les maladies
cardiovasculaires (112), aprs que plusieurs tudes dintervention (21, 113), dont les essais
DART (114) et GISSI-Prevenzione (115, 116), aient prouv lefficacit dune consommation
leve de poisson ou dune supplmentation en AGPI n-3 en prvention secondaire, mais
galement en prvention primaire (117) des maladies cardiovasculaires.
Pour garantir un apport nutritionnel suffisant permettant dviter des symptmes de
dficience, il est recommand dapporter entre 0,6 1,2 %, selon les organisations, dnergie
provenant des AGPI. Les sources alimentaires dALA conseilles incluent lhuile de lin, les
noix et lhuile de noix, lhuile de colza et de soja. Les apports nutritionnels recommands en
ALA varient entre 1,5 et 3 g/j (112). Le Ministre de lAgriculture et le Ministre de la Sant
Amricains recommandent, pour diminuer le risque de maladie cardiovasculaire en prvention
primaire, de consommer du poisson au moins 2 fois par semaine (environ 227 g selon le
dpartement de lagriculture amricain), soit 2 fois la consommation habituelle de la
population amricaine (118), ce qui correspond, si au moins lune des deux portions provient
dun poisson gras, environ 500 mg/j dEPA+DHA tel que recommand par lISSFAL
(International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids) (119) ou par les Apport
Nutritionnels Recommands (ANC) franais (120). Dautres organisations professionnelles,
nationales et internationales ont galement formul des recommandations proches de celles-ci
(112). En prvention secondaire, la consommation d1 g/j ou plus dEPA+DHA est
recommande par lAssociation Amricaine de Cardiologie et la Socit Europenne de
Cardiologie, ce qui peut passer par lutilisation de supplments base dhuile de poisson ou
daliments enrichis en EPA et DHA.

1.2.1.4 Distribution tissulaire, biodisponibilit et biomarqueurs des AGPI n-3

Absorption intestinale

Les acides gras alimentaires sont principalement sous la forme de triglycrides mixtes. Les
triglycrides alimentaires subissent une srie de transformations chimiques complexes avant
dentrer dans les cellules intestinales et gagner la circulation lymphatique (Figure 5), qui
rejoint la circulation sanguine par la veine sous-clavire gauche en vitant le passage par le
21

foie. Lorsque les chylomicrons atteignent les capillaires des tissus priphriques, les
triglycrides sont hydrolyss en acides gras non estrifis puis stocks dans le tissu adipeux,
ou utiliss comme substrat nergtique dans le muscle stri. Les triglycrides et les esters de
cholestrol rsiduels qui nont pas t utiliss forment les lipoprotines rmanentes qui
rejoigent le foie (121). Les acides gras courts issus de la digestion des triglycrides
alimentaires entrent quant eux directement dans la circulation portale qui les achemine vers
le foie.

Distribution tissulaire

Les acides gras les plus abondants dans le plasma sont les AGS acide palmitique (16:0) et
acide starique (18:0), lAGM acide olique (18:1 n-9) puis lAGPI n-6 acide linolique (18:2
n-6). Les AGPI n-3 les plus abondants dans le rgime alimentaire, mais aussi dans le plasma
et la plupart des tissus, sont le prcurseur ALA (18:3 n-3), et les deux drivs longue-chane
EPA (20:5 n-3) et DHA (22:6 n-3). Le DHA est en outre lAGPI dont la concentration est la
plus variable en fonction des organes. Alors que de minimes quantits dALA et dEPA sont
prsentes dans la plupart des tissus, les quantits de DHA reprsentent en moyenne 5 30 fois
celles de lEPA (Figure 6), et 100 fois celles de lEPA dans le cerveau et la rtine (94). LAA
est galement abondant dans la plupart des tissus, mais sa distribution tissulaire est diffrente
de celle du DHA. Dans le tissu adipeux, constitu dacides gras stocks sous la forme de
triglycrides, lAGPI le plus abondant est lacide linolique. Trs peu dEPA et de DHA y
sont prsents, ce qui confirme que les AGPI n-3 longue chane sont trs peu stocks et
doivent tre apports par lalimentation (94).

22

Figure 5 : Absorption et digestion des lipides1

Tir de Shi et coll., Nat Rev Drug Discov 2004 (122). ACAT : acyl-CoA :cholesterol transferase ; ApoB :
Apolipoprotein B ; AGPAT : 1-acyl-glycerol-3-phosphate-acyltransfrase ; BS : bile salts; CE : cholesterol
esters ; CM : chylomicrons ; CL : cholesterol ; DAG : diacylglycerol; DGAT : DAG acyltransfrase ; FA : fatty
acids ; LPA : lysophosphatidic acid ; MAG : monoacylglycerol; MGAT : MAG acyltransfrase ; MTP :
microsomal triglyceride transfer protein; PA : phosphatidic acid; PL : phospholipides ; TAG : triacylglycerol.
a/ La digestion alimentaire des lipides dbute dans lestomac, o les lipides sont partiellement hydroliss par la
lipase gastrique et forment de larges globules gras consituts dun cur hydrophobe de triglycrides (TAG)
entour de molcules polaires (phospholipides (PL), cholestrol (CL), acides gras (FA), protines ionises). Le
processus de digestion se poursuit dans la lumire intestinale o les globules gras sont mlangs aux sels
biliaires (BS) et au jus pancratique contenant les enzymes digestives des lipides, formant une suspension
aqueuse de petites goutelettes lipidiques dont la structure permet doptimiser lexposition aux lipases
pancratiques pour lhydrolyse des lipides. Les monoacylglycrols (MAG), diacylglycrols (DAG) et acides gras
libres (FA) librs par hydrolyse des lipides sassocient aux BS, CL, acide lysophosphatidique (LPA) et
vitamines hydrosolubles pour former des micelles mixtes. Les micelles mixtes transportent les produits issus de
la digestion vers la bordure en brosse des entrocytes pour absoprtion.
b/ Les FA et MAG entrent dans les entrocytes par diffusion passive, facilite par certains transporteurs. Ils sont
ensuite r-estrifis dans le rticulum endoplasmique entrocytaire par des acyltransfrases (MGAT, DGAT)
pour reformer des TAG. Les PL du rgime ainsi que la bile (LPA) sont acyls en acide phosphatidique (PA) qui
est converti en TAG, et le CL est estrifi en esters de cholestrol (CE). Les TAG et les CE se couplent
lapolipoprotine B (ApoB) pour former des chylomicrons (CM), qui rejoignent la circulation gnrale par le
rseau lymphatique.

23

Figure 6 : Analyse transversale de la concentration moyenne en AGPI (en g/100 g


dacides gras totaux) dans les tissus dadultes issus des USA, du Canada, dAustralie ou
dEurope1

Tir de Arterburn et coll., Am J Clin Nutr 2006 (94). ALA : acide -linolique ; ARA : acide arachidonique;
EPA : acide eicosapentanoque; DHA : acide docosahexanoque; RBC : Red Blood Cells.

Biodisponibilit

Une mta-rgression des tudes de supplmentation en ALA chez lhomme a montr que dans
le contexte dun rgime alimentaire dsquilibr en faveur des AGPI n-6 par rapport aux n-3
tel que le rgime occidental actuel, de grandes quantits dALA ingres nengendraient
quune faible augmentation de la concentration plasmatique dALA, dEPA, et navaient
aucun effet sur le DHA. LALA saccumule donc trs faiblement (94). A linverse, une
supplmentation en DHA conduit une augmentation dose-dpendante et saturable des
concentrations plasmatiques en DHA, avec une saturation plasmatique obtenue pour des doses
de DHA ingres suprieures ou gales 2 g/j. Une supplmentation en EPA une dose de 4
g/j conduit une augmentation dose-dpendante de lEPA plasmatique, mais pas du DHA.
Enfin, une supplmentation en EPA+DHA conduit une augmentation de lEPA plasmatique
ainsi que du DHA, qui atteint un plateau une dose ingre de 1,2 g/j dEPA+DHA. Les
auteurs concluaient que la meilleure faon daugmenter les concentrations plasmatiques dun
AGPI n-3 particulier est de supplmenter lalimentation avec cet AGPI spcifiquement.
En outre, les concentrations tissulaires en AGPI n-3 longue chane augmentent en rponse
lapport alimentaire en EPA ou en DHA. Chez lhomme, deux tudes ont montr aprs

24

biopsie une augmentation des concentrations en EPA et DHA dans le muscle cardiaque et le
tissu musculaire squelettique aprs supplmentation en huile de poisson. Chez lanimal, les
tudes suggrent que les concentrations dEPA et de DHA dans le cur, le cerveau, la rtine,
le foie, les globules rouges et la moelle osseuse augmentent et la concentration dAA diminue
de manire dose-dpendante aprs supplmentation en DHA (94).
En accord avec ces tudes de supplmentation, la plupart des tudes reportent une corrlation
positive entre la consommation de poisson, principal aliment source dAGPI n-3 longue
chane, et les concentrations plasmatiques dEPA et de DHA (123). Cependant, les
corrlations observes sont parfois relativement faibles (r2 20 25 %), ce qui suggre que la
consommation de poisson nexplique que partiellement la variabilit plasmatique des AGPI n3 longue chane (124, 125). Dautres facteurs interviennent vraisemblablement dans la
biodisponibilit, en particulier lespce de poisson ou de coquillage ainsi que le mode de
prparation (124). Ainsi, une tude a montr que seul lapport alimentaire dAGPI n-3
longue chane provenant des poissons gras, bien que ceux-ci ne fournissent que 36 % de
lapport total en EPA+DHA, tait significativement corrl aux concentrations plasmatiques
en EPA et DHA (r2=0,41), suggrant que ces acides gras sont diffremment incorpors ou
mtaboliss selon lespce de poisson de provenance (126).

Biomarqueurs de la consommation alimentaire des acides gras

Lvaluation de la consommation alimentaire des matires grasses par les mthodes


traditionnelles est soumise des erreurs de mesure, lies la trs grande dispersion des
matires grasses dans lalimentation et lexistence de graisses caches, qui engendrent la
possibilit de sous-dclaration, en particulier chez les individus en surpoids ou obses (127,
128). Lutilisation de biomarqueurs de la consommation habituelle de matires grasses
comme

mesures

de

lexposition

nutritionnelle

complmentaires

des

mesures

de

consommation est donc particulirement utile pour mieux comprendre limplication des
matires grasses dans certaines pathologies.
Les concentrations tissulaires en acides gras peuvent servir de biomarqueurs de la
consommation alimentaire, bien quelles soient galement le reflet de leur absorption, leur
mtabolisme et de leur utilisation (129). Lutilisation des concentrations tissulaires comme
biomarqueurs de la consommation alimentaire est particulirement intressante dans le cas
des AGPI n-3, dune part parce que de nombreuses tudes ont montr que laccumulation des
AGPI n-3 dans certains tissus, dont le tissu sanguin, augmente en rponse lapport
alimentaire en EPA ou en DHA, mais surtout parce que la source alimentaire, et non la voie
de biosynthse, est la principale source dobtention de ces acides gras chez lhomme. Ainsi,
25

dans une rcente tude multicentrique issue de la cohorte EPIC (European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition), les concentrations plasmatiques en AGPI n-3
longue chane mesures chez plus de 3000 sujets taient fortement corrles la
consommation de poisson (r2=0,78, P<0.01) (130).
Les profils en acides gras du tissu adipeux sont des marqueurs trs long terme de la
consommation alimentaire, lchelle dune plusieurs annes (131). Dans le sang, les acides
gras peuvent tre mesurs dans diffrents compartiments correspondant aux diffrentes
structures lipidiques de support, constitutives des lipoprotines (Figure 7) : dans la fraction
libre du srum ou dans les triglycrides circulants (ce sont alors des marqueurs court terme
de la consommation alimentaire, refltant les quelques dernires heures), dans les PL, en
particulier les PE et PC, dans les CE (quelques derniers jours), et, enfin, dans la membrane
des globules rouges (GR) ou des plaquettes (1 2 derniers mois) (129, 131). Chaque
compartiment est caractris par un profil spcifique en acides gras, notamment en AGPI. La
mesure des acides gras dans le compartiment plasmatique total, qui englobe lensemble des
compartiments cits, reflte une consommation alimentaire moyen terme (quelques jours).
Figure 7 : Diffrents compartiments de mesure des acides gras dans le plasma et la
membrane des globules rouges

26

1.2.2 AGPI n-3 et cerveau : du normal au pathologique


1.2.2.1 Le cerveau est un tissu particulirement riche en AGPI longue chane

Les lipides membranaires constituent 50 60 % de la masse solide du cerveau (24) et sont


majoritairement sous la forme de phospholipides (PL). La majeure proportion de ces PL
crbraux est constitue dAGPI longue chane, AGPI n-6 (Acide Arachidonique AA) et
AGPI n-3 (DHA). Les AGPI constituent environ 50 % de la membrane neuronale et 70 % de
la gaine de myline (132). Le DHA est lAGPI prdominant dans le cortex crbral et la rtine
(133) : jusqu 60% de tous les acides gras estrifis dans les PL de la membrane neuronale
sont constitus de DHA (100). Au sein du pool dacides gras, la proportion de DHA dans le
cerveau et la rtine est environ 10 fois suprieure celle du DHA plasmatique.
Lincorporation dAGPI dans la membrane de la cellule nerveuse du cerveau et de la rtine est
une tape majeure de la maturation fonctionnelle du systme nerveux central au cours du
dveloppement prinatal. Lincorporation prfrentielle du DHA dans le systme nerveux
central, par rapport aux autres tissus, est constante au cours de lvolution des espces (134).
Les proportions trs leves de DHA dans les PE, plasmalognes et phosphatidylsrines
crbraux, atteignant 35% des acides gras dans la membrane synaptique, est une
caractristique du cerveau de mammifre, quelle que soit la concentration de DHA dans le
plasma ou le foie (135). Par ailleurs, les concentrations plasmatiques en DHA sont faibles
chez la plupart des mammifres, ce qui suggre quil existe des mcanismes permettant de
concentrer le DHA dans le tissu crbral. Bien que les tudes in vitro suggrent que le DHA
peut tre synthtis dans le cerveau par les cellules gliales et endothliales partir des
prcurseurs, la majorit du DHA crbral provient probablement du plasma (135). Les
mcanismes de transfert de DHA travers la barrire hmato-mninge ne sont pas encore
lucids.

1.2.2.2 Rle structural et fonctionnel du DHA dans les membranes neuronales

Les effets neuroprotecteurs du DHA pourraient tre lis son influence sur larchitecture des
membranes cellulaires. Le DHA, incorpor dans une proportion particulirement leve dans
la bicouche lipidique des membranes neuronales, dtermine leur structure et leurs proprits
physico-chimiques, ce qui conditionne leur intgrit fonctionnelle (100). En effet, les
membranes riches en AGPI sont caractrises par des basses tempratures de transition de
phase, ce qui leur confre une grande fluidit (136). La fluidit membranaire facilite les
27

changes ioniques transmembranaires, la formation et la fusion des vsicules et conditionne le


transfert de linflux nerveux (137). De plus, alors que les 6 doubles liaisons rigides du DHA
en conformation cis, qui diminuent le nombre de liaisons C-C capables de rotation, devraient
rduire la flexibilit du DHA, les tudes exprimentales de rsonnance magntique nuclaire
suggrent linverse une grande flexibilit du DHA (138), capable de raliser de rapides
inter-conversions entre des conformations spatiales varies (139) (Figure 8). Ce paradoxe a
t expliqu par de rcentes mthodes de simulations de dynamique molculaire, qui ont
permis de mettre en vidence des proprits nergtiques particulires des liaisons C-C
mobiles du DHA, comparativement aux liaisons C-C des AGS, qui leur confre une capacit
de rorganisation spatiale trs rapide engendrant une haute flexilit et une grande dynamique
(138). Cette flexibilit induit un rapprochement du groupement mthyle terminal de la surface
membranaire (136), ce qui entrane une diminution de lpaisseur de la membrane, facilite les
interactions avec les protines, la vitesse de transduction du signal et la neurotransmission
(135).

Figure 8 : Reprsentation schmatique de la conformation spatiale du DHA dans les


phospholipides1

Tir de Salem et coll., Lipids 2001 (139). Le DHA convertit rapidement entre une conformation spatiale en
boucle et une conformation tendue, et le centre de gravit du DHA est proche de linterface lipide-eau.

De plus, la flexibilit du DHA conditionne la distribution et labondance des radeaux


lipidiques, dont la structure pourrait moduler les mcanismes impliqus dans la
neurodgnration (140). Les radeaux lipidiques sont des microdomaines spcialiss de la
membrane plasmique, riches en sphigomylines, cholestrol, AGS et pauvres en AGPI, qui
servent de plateforme de compartimentation dynamique pour la mise en uvre des
mcanismes cellulaires (141). Lenrichissement des radeaux lipidiques en AGPI (EPA, DHA)
entrane une sparation de phase et une redistribution locale des lipides (notamment un
enrichissement en PE par enrichissement en DHA), un remodelage des membranes et un
dplacement slectif des protines. Ces modifications auraient des consquences

28

fonctionnelles majeures, comme par exemple la rduction de lapoptose induite par


laccumulation de protine A, ou la modulation de lexpression de gnes majeurs de la
cascade amylode (BACE et/ou PS1/PS2) (140).

1.2.2.3 La composition crbrale en DHA est module par le rgime alimentaire

La concentration crbrale en DHA augmente au cours du dveloppement postnatal (96), et


diminue avec lge (142). Elle est galement altre par une modification de la composition
du rgime alimentaire en DHA (143), contrairement celle de lAA (144). Les tudes
dautopsies denfants ayant t aliments avec du lait formul sans DHA ont montr des
concentrations de DHA diminues dans le cortex de 10 30 % par rapport des enfants
nourris au sein (96). Ces tudes, menes avant lre de supplmentation des laits en DHA,
suggraient que le DHA alimentaire dtermine le statut crbral en DHA. Elles montraient en
outre que le cerveau humain nest pas protg contre un dficit daccumulation li un
rgime dficient en DHA.
Laccumulation du DHA dans le cerveau (et la rtine) dpend de la quantit et de la nature des
AGPI n-3 dans le rgime, et de lapport alimentaire en AGPI n-6 qui entrent en comptition
avec les AGPI n-3 pour le mtabolisme (96). Cependant, les concentrations dAA et de DHA
dans le cerveau sont beaucoup moins sensibles aux variations dapport alimentaire en AGPI
que les concentrations dans les autres tissus comme le foie, lintestin, le cur (134, 145). Des
mcanismes dhomostasie diminuent la perte de DHA crbral au cours dun rgime carenc
en DHA chez le rat (146).

1.2.2.4 La composition crbrale en acides gras est altre dans le vieillissement


normal et pathologique

Parce que la composition des lipides membranaires, en particulier en AGPI, conditionne les
proprits physicochimiques des membranes cellulaires (147) et que le cerveau est trs riche
en AGPI (24) particulirement sensibles la proxydation lipidique augmente dans le
vieillissement crbral (148), la communaut scientifique sest interroge ds les annes 1970
sur la possible implication dun changement de composition des lipides crbraux dans la
dtrioration du systme nerveux central lie au vieillissement normal, mais aussi
pathologique (149).

29

Ltude de Soderberg et coll. (150) est la premire avoir suggr chez lhomme une
altration de la composition des PL crbraux dans la MA par rapport aux sujets contrles du
mme ge, en montrant une diminution de la proportion des AGPI (AA, DHA) dans les PE de
la substance grise frontale et de lhippocampe, compense par une augmentation de la
proportion des AGS. De ces travaux mergea lhypothse selon laquelle la modification du
ratio AGS / AGPI dans les membranes neuronales pourrait tre lorigine daltrations neurofonctionnelles impliques dans la MA. Cinq tudes ont succd ces premiers travaux (151154). Elles confirment dans lensemble une diminution de la concentration des PL
membranaires crbraux dans la MA, particulirement des PE, significativement plus
importante que celle observe dans le vieillissement normal (155). Dans le cortex frontal et
lhippocampe, les concentrations en PE et PC taient diminues respectivement de 20-30 % et
36 % chez des sujets gs normaux par rapports des adultes, mais de 50 % dans la MA
(150, 153).
Cependant, les rsultats sont moins clairs concernant les modifications de composition en
acides gras des PL, en particulier en DHA (156). En effet, la diminution de la proportion de
DHA crbral dans la MA suggre par Soderberg et coll. na pas toujours t reporte (151,
153, 154, 157) et, quand elle existait, semblait non spcifique car souvent accompagne dune
diminution en AA et/ou en acide adrnique (150, 152). Dautre part, cette diminution pourrait
tre attribue uniquement la diminution de proportion dune des classes de PL, les
plasmalognes (153) ou, enfin, tre moins importante que celle du DHA libre, plus labile. Le
DHA crbral libre a t dos dans une seule tude qui a rapport une diminution de 50 %
chez les MA par rapport aux contrles (158). Ces disparits entre les tudes pourraient tre
imputes des limites mthodologiques, lies la taille rduite des chantillons et une
imprcision analytique due la grande variabilit de concentrations en DHA en fonction des
rgions du cerveau (144). Elles pourraient aussi tre lies au fait que le DHA crbral,
sauvegard par des mcanismes dhomostasie dans le cas de rgime carenc en AGPI n-3,
reflte non pas lapport alimentaire en DHA mais plutt la destruction de DHA crbral lie
la proxydation lipidique, qui apparat probablement trs tardivement dans lvolution de la
maladie, un stade avanc de neurodgnaration. Cependant, la proportion de DHA a
toujours t trouve diminue dans lhippocampe, structure phare de la mmoire, chez les
patients atteints de MA (150, 152, 158). La question de savoir si cette altration du DHA
crbral reflte une carence alimentaire en DHA ou bien est une consquence des mcanismes
neuropathologiques impliqus dans le vieillissement crbral est toujours lucider.

30

1.2.2.5 AGPI n-3 et neuro-protection : mcanismes daction


Proprits anti-amylodogniques et promotion de la survie cellulaire

Les tudes in vitro et animales suggrent que le DHA non estrifi pourrait exercer des
proprits protectrices contre les modifications neuropathologiques dcrites dans la MA :
accumulation de peptide amylode, hyperphosphorilation de la protine Tau, perte
synaptique (159, 160). Une diminution de 40 % des plaques amylodes et une diminution dans
le cortex du taux dA42, mais pas dA40, a t observe sur un modle de souris
transgnique exprimant la pathognie A, soumis un rgime enrichi en DHA compar un
rgime pauvre en DHA (161). Dans un modle de souris transgnique exprimant la fois la
pathognie A et la pathognie Tau, une diminution des taux solubles dA40 et dA42,
mais pas des taux insolubles, ainsi quune diminution de laccumlation de protine Tau et Tau
phosphoryle, ont t observes aprs un rgime supplment en DHA (162).
Une partie de la recherche se porte aujourdhui sur la richesse des radeaux lipidiques en DHA,
qui pourrait induire lactivation de mcanismes neuroprotecteurs majeurs. Des travaux
rcents, portant sur le rle de la structure des radeaux lipidiques dans les voies de
signalisation impliques dans la cascade amylode, suggrent que la nature de ces
microdomaines pourrait conditionner le clivage de lAPP dans le sens amylodognique ou
non- amylodognique. Alors que la voie amylodognique (celle impliquant la -scrtase)
semble avoir lieu dans les radeaux lipidiques classiques, la voie non-amylodognique
(impliquant l-scrtase) semble avoir lieu dans des radeaux lipidiques particuliers, les
caveolae, qui contiennent de la caveoline-1 et forment des structures cavitaires dans la
membrane plasmique (159). Considrant le rle majeur du DHA dans la structure et la
fonctionnalit des radeaux lipidiques, la richesse de ces microdomaines en DHA pourrait
dterminer lorientation des voies de signalisation impliques dans la cascade amylode.
Le DHA permettrait galement de lutter contre les effets neurotoxiques induits par
laccumulation de peptide A. Les tudes cellulaires et animales suggrent que les AGPI n-3
pourraient augmenter la survie cellulaire, par trois mcanismes diffrents de neuroprotection
(159). Dabord, le DHA exercerait des proprits anti-apoptotiques, via la libration dun
mdiateur anti-inflammatoire, la neuroprotectine D1 (NPD1). Ainsi, des travaux ont montr
dune part que lenrichissement de membranes en DHA en culture cellulaire protge de
lapoptose induite par lexposition aux peptides A solubles (163) et dautre part que ces
effets pourraient tre attribus la NPD1, qui prserve la cellule neuronale de la neurotoxicit
induite par lA-42 en activant des mcanismes anti-apoptotiques (activation des gnes de la
famille Bcl-2) et neuroprotecteurs (158). Ensuite les rsultats de plusieurs tudes suggrent
31

que lenrichissement des membranes en DHA, en augmentant la concentration de


phosphatidylsrines pour lesquelles il est un substrat privilgi, pourrait induire des
modifications structurales activant dautres mcanismes de survie cellulaire (159, 164). Enfin,
les AGPI n-3 pourraient favoriser la synthse de BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
galement impliqu dans le maintien de la survie cellulaire (159).

Proprits cardiovasculaires

Les proprits vasculaires des AGPI n-3, en particulier de lEPA et du DHA, sont bien
documentes. Elles incluent un effet prventif des arythmies, une diminution de la tension
artrielle, de lagrgation plaquettaire et de linflammation, lamlioration de la ractivit
vasculaire, observes une dose dEPA+DHA suprieure 3 g/j (21, 165). Les AGPI n-3
longue chane diminuent galement les triglycrides circulants, marqueurs du risque
vasculaire global (166). Cet effet hypotriglycridmiant est attribu une augmentation de la
lipolyse par activation des PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) (167). En
revanche, ils ont peu deffet sur les taux de cholestrol LDL (Low Density Lipoprotein) ou
HDL (High Density Lipoprotein), facteurs de risque majeurs de lathrosclrose (166), voire,
selon certains travaux, un effet potentiellement modrment athrogne en contribuant une
augmentation modre des LDL (168). Ainsi, deux mta-analyses sur les tudes
exprimentales de supplmentation en EPA+DHA chez lhomme ont montr qu une dose de
3 4 g/j dEPA+DHA, une diminution des triglycrides plasmatiques de 25 30 % est
observe, associe un effet favorable sur le profil HDL, mais possiblement accompagne
dune augmentation du LDL cholestrol de 5 10 % respectivement chez les
normolipidmiques et hyperlipidmiques (169, 170). Si un effet potentiellement dltre sur
le profil des LDL est observ, ce rsultat doit tre modul par le fait que toutes les tudes
cintiques sur les effets des AGPI n-3 sur le mtabolisme des lipides ont montr que la
consommation dAGPI n-3 tait associe une diminution du taux de production des
particules ultra-fines les plus dltres, les VLDL (Very Low Density Lipoprotein) (171).
Malgr cet effet potentiellement antagoniste sur le profil lipidique, les huiles de poisson
semblent exercer une action bnfique sur les plaques dathrome en favorisant leur
stabilisation, probablement par leur effet anti-inflammatoire. Ainsi, un essai clinique
randomis a montr chez des patients en attente dendartectomie supplments en huile de
poisson, huile de tournesol ou placebo jusqu la chirurgie, que les AGPI n-3 sincorporaient
dans la plaque dathrome dans le groupe supplment en huile de poisson, en contribuant

32

diminuer les infiltrats inflammatoires en macrophages dans la plaque et en favorisant la


formation de capsules fibreuses paisses (172).

De nombreuses tudes suggrent une association entre les maladies cardiovasculaires ainsi
que leurs facteurs de risques, et le risque de MA ou le dclin cognitif (173). Maladies
cardiovasculaires et MA pourraient partager les mmes facteurs de risque; une pathologie
vasculaire crbrale pourrait prdisposer la neurodgnration; ou enfin, les facteurs
vasculaires pourraient tre des facteurs causaux de la mort neuronale. En particulier,
lassociation entre athrosclrose et MA a fait lobjet de nombreux travaux. La nature de cette
association, causale ou indpendante, reste lucider (40), mais

une des pistes de la

recherche des facteurs tiologiques de la MA est fonde sur lhypothse que la MA pourrait
survenir secondairement lathrosclrose de vaisseaux intra ou extra-crbraux.

Lun des mcanismes protecteurs des AGPI n-3 longue chane sur le risque de dmence ou
de dclin cognitif pourrait donc impliquer les proprits favorables des AGPI n-3 sur les
facteurs de risque vasculaires globaux (arythmie, thrombose, hypertriglycridmie) ou sur
lathrosclrose, troitement associe linflammation.

Proprits anti-inflammatoires

Au cours du vieillissement, une inflammation crbrale bas bruit, lie la surproduction de


radicaux libres oxygns, provoque des troubles fonctionnels et des altrations structurelles,
qui favorisent le dveloppement de la MA (174, 175).
En outre, de nombreux travaux suggrent que linflammation semble jouer un rle majeur
dans lapparition et la progression de la MA. Dans le tissu crbral post-mortem de patients
morts avec la MA, une rponse inflammatoire atypique est observe, avec activation de
cellules de la microglie et un possible recrutement des monocytes sanguins, ainsi que la
prsence de mdiateurs de linflammation dans les plaques amylodes et les lsions
neurofibrillaires (176). Plusieurs tudes suggrent que laccumulation de protine A dans la
MA induit une rponse inflammatoire locale, initie trs prcocement dans lvolution de la
neuropathologie par activation de la microglie et recrutement des astrocytes (177). Ces
cellules librent des cytokines pro-inflammatoires qui, en engendrant la formation despces
ractives loxygne (ROS) neurotoxiques, contribuent la neurodgnration et, terme,
prcipitent la mort cellulaire. En outre, certaines tudes suggrent que la microglie et les
33

astrocytes seraient capables de gnrer des protines A, de sorte quil est difficile de savoir
en ltat actuel des connaissances si linflammation contribue la MA ou si au contraire, elle
est une consquence de la MA (178). Enfin, les cellules microgliales ont la particularit dtre
capables dinverser leur phnotype in vivo, passant alternativement dune activit antiinflammatoire une activit pro-inflammatoire. Ce switch de phnotype peut avoir lieu en
rponse une inflammation systmique, ce qui a conduit certains auteurs tayer lhypothse
selon laquelle une accumulation dpisodes dinfection et dinflammation systmique pourrait
contribuer, en prsence dune rponse immunitaire crbrale dbutante telle que celle
observe bas bruit au cours du vieillissement, lexacerbation des lsions
neurodgnratives et la MA (179).
Plusieurs tudes pidmiologiques ont suggr que les Anti-Inflammatoires Non-Strodiens
(AINS), qui inhibent lactivit de la Cyclo-Oxygnase (COX) pour la premire tape de
conversion de lAA en eicosanodes pro-inflammatoires, pourraient retarder lapparition de la
MA (180). En effet, certaines tudes attribuent aux AINS des proprits antiamylodogniques. Cependant, les essais cliniques ayant test lefficacit des AINS en
traitement de la MA ont montr des rsultats dcevants. Seul un essai a mis en vidence un
ralentissement du dclin cognitif aprs 6 mois de traitement par indomthacine (181), les
autres essais, tous de courte dure (6 12 mois), nayant pas montr deffet significatif (182185), y compris en prvention primaire (186). De plus, les tudes pidmiologiques qui ont
tent de relier les marqueurs de linflammation au risque de dmence ou au dclin cognitif ont
montr des rsultats relativement divergents (173). Toutefois, dans la Framingham Heart
study, les niveaux de production spontane de certaines cytokines (IL1, TNF) par les cellules
mononuclees priphriques, probablement meilleurs marqueurs de la neuroinflammation que
les cytokines circulantes, ont t associs un risque augment de MA (187).

Les AGPI n-3 longue chane produisent des mdiateurs modulateurs de linflammation aux
proprits anti-inflammatoires, qui pourraient contribuer limiter la neurodgnration. Les
AGPI, stocks dans les PL des membranes cellulaires et dans les lipoprotines, sont librs
par la phospholipase A2 (PLA2) et servent de substrat pour la synthse des autacodes et
eicosanodes (Figure 9).

34

Figure 9 : Stockage et libration des AGPI n-3 et des AGPI n-61

Tir de Schmitz et coll., Prog Lip Res 2008 (164). Les AGPI n-3 et n-6 sont stocks dans les phospholipides
membranaires et les corps lipidiques du cytoplasme, et sont librs par la PLA2.
AA : arachidonic acid, DAG : diacylglycrol ; DHA : docosahexaenoic acid; DPA : docosapentaenoic acid;
EPA : eicosapentanoic acid; FA : fatty acid; MAG : monoacylglycerol ; PL : phospholipid ; PLA2 :
phospholipase A2 ; PUFA : polyinsaturated fatty acids ; TAG : triacylglycerol.

Les eicosanodes sont issus des AGPI 20 carbones par conversion par les COX et lipooxygnases (LOX). Les eicosanodes issus de lAA, driv de la srie n-6 (prostaglandines
srie 2, leukotrines srie 4, thromboxanes srie 2), majoritaires, possdent des proprits
tendance

pro-inflammatoire,

athrognique

(vasoconstrictrice),

pro-arrhytmique

et

prothrombotique. A linverse, les eicosanodes issus principalement de lEPA, driv de la


srie n-3 (prostaglandines srie 3, leukotrines srie 5, thromboxanes srie 3) possdent des
proprits tendance anti-inflammatoire, anti-arrhytmique, vasodilatatrice et antithrombotique (188) (Figure 10). Un nouveau groupe de mdiateurs activit antiinflammatoire issus de lEPA et du DHA a t rcemment identifi. Il inclut les rsolvines,
docosatrines et neuroprotectines (164). Les rsolvines de la srie E, issues de lEPA,
bloquent la synthse des cytokines et chmokines inflammatoires. Les rsolvines de la srie
D, issues du DHA, ainsi que les docosatrines et les neuroprotectines, possdent galement
des proprits anti-inflammatoires (164). La NPD1 (10,17S-docosatrienes), drive du DHA,
module la synthse des mdiateurs de linflammation, en particulier la synthse des
prostaglandines partir de lAA, induite par la COX2 (100). Elle induit en outre des effets
anti-apoptotiques et neuroprotecteurs (189). Parce que les voies de biosynthse des AGPI n-3
et des AGPI n-6 partagent les mmes enzymes, les deux familles dacides gras exercent une
activit comptitive pour le mtabolisme et pour la synthse des mdiateurs. De plus, ces
mdiateurs exercent des effets opposs, de sorte quune comptition existe pour lactivit
biologique entre les produits des AGPI n-3 et ceux des AGPI n-6 (164). Ainsi, lquilibre
35

dapport alimentaire entre les AGPI n-6 et les AGPI n-3 conditionne la production des
eicosanodes et autres mdiateurs respectivement dans le sens pro ou anti-inflammatoire.

Figure 10 : Synthse des eicosanodes partir des AGPI n-3 et des AGPI n-61

Issu de Din et coll., Bmj 2004 (165).

Dans le cerveau, les eicosanodes seraient impliqus dans la rgulation de lactivit des
astrocytes (134). En particulier, les Prostaglandines E2 (PGE2), issues de loxydation de lAA
aprs que celuici soit libr de la membrane phospholipidique des astrocytes sous laction de
la PLA2, induisent la libration de glutamate dans lespace synaptique. En cas de dfaut de
rcupration par les astrocytes, le glutamate saccumulerait dans lespace synaptique en trop
grande quantit, o il deviendrait neurotoxique, tandis que les PGE2 activeraient en retour la
production dinterleukines inflammatoires par les astrocytes. Les eicosanodes drivs de
lEPA pourrait inhiber le cycle inflammatoire induit par laction des cytokines sur les
astrocytes (Figure 11).
Cependant, les quelques essais cliniques qui ont valu limpact dune supplmentation en
EPA +/- DHA sur lvolution des marqueurs inflammatoires priphriques dans diffrentes
pathologies ont montr des rsultats inconstants (156). Dans lessai clinique OmegAD, une
supplmentation en EPA+DHA pendant 6 mois chez des patients souffrant dune MA lgre
modre tait associe une diminution de la libration dIL-1 et dIL-6 par les cellules
mononucles aprs stimulation ex-vivo par lipopolysaccharides (190), mais aucune
diffrence de concentration des biomarqueurs de linflammation dans le liquide cphalorachidien ou dans le plasma na t mise en vidence (191). Dans ltude MEMO (Mental
36

Health in elderly Maintained with Omega-3), une supplmentation en EPA+DHA (1800 mg/j)
pendant 26 semaines chez des sujets gs cognitivement normaux a rcemment t associe
une diminution de lexpression de plusieurs gnes des cellules mononuclees priphriques
impliqus dans les mcanismes inflammatoires et lathrognse (192).

Figure 11 : Rle suppos des AGPI n-3 longue chane dans la modulation de la neuroinflammation associe la Maladie dAlzheimer, en ltat actuel des connaissances1

Inspir de Alessandri et coll., Reprod Nutr Dev 2004 (134), Boudrault et coll., J Nutr Biochem 2009 (159),
Tuppo et coll., Int J Biocell Chem Biol 2005 (178), Sastre et coll., Int J Dev Neurosci 2006 (177), Bazan et coll.,
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007 (189).
AA : acide arachidonique; DHA : acide docosahexanoque; EPA : acide eicosapentanoque; IL : interleukines;
NOS : nitric oxyde species; PGE2 : prostanglandines E2; PLA2 : phospholipase A2; ROS : reactive oxygene
species; TNF : tumor necrosis factor.

37

Proprits anti-oxydantes

Le cerveau est particulirement sensible au stress oxydant, qui augmente avec lge. Ce
phnomne est li la richesse du cerveau en AGPI longue chane AA et DHA ainsi quen
Fer et ascorbate, deux lments forte activit pro-oxydante, une production naturellement
leve de radicaux libres lie un mtabolisme nergtique trs actif partir du glucose, et
une relative dficience naturelle en dfenses anti-oxydantes (catalase, suproxyde dismutase,
glutathion proxydase, ascorbate, -tocophrol, acide urique) (148). Le cerveau est ainsi
beaucoup plus enclin la proxydation que dautres organes comme le foie, les reins, les
muscles. Le stress oxydant est d la formation en excs de ROS (Reactive Oxygene species),
qui, lorsquelles sont insuffisamment compenses par les mcanismes cellulaires antioxydants de protection, oxydent de manire excessive les constituants majeurs de la cellule :
protines, lipides, acides nucliques, mtabolites. Les produits de loxydation activent de
multiples voies de signalisation conduisant des lsions cellulaires, voire lapoptose. Ainsi,
la proxydation des lipides conduit notamment la formation du 4-hydroxy-2-nonenal (HNE)
qui, en interagissant avec certaines enzymes mitochondriales, augmenterait la susceptibilit
des neurones lapoptose et la perte des capacits de synthse nergtique, observes dans le
vieillissement (148).
Le rle du stress oxydant dans la pathognie de la MA et dans la neurotoxicit de lA a t
trs document (193). Les analyses post-mortem de cerveaux de patients souffrant de MA
montrent une augmentation des marqueurs de stress oxydant (oxydation des protines, lipides
et acides nucliques, augmentation de la glycation et de la glycosylation, production en excs
de ROS, substances ractives lacide thibarbiturique, malondialdhyde, 4-hydroxy-2-transnonenal (HNE), isoprostanes). Le stress oxydant semble apparatre trs tt dans la pathognie
(194), suggrant quil pourrait tre la consquence de lexposition aux peptides A non
agrgs (140).

Plusieurs rsultats issus de travaux mens in vitro ou dans le cortex et lhippocampe de


modles animaux atteints de MA, suggrent que le DHA exerce des proprits anti-oxydantes,
en augmentant lactivit de la glutathion rductase, en diminuant laccumulation de protines
oxydes, la proxydation lipidique et la formation de ROS (160). Le NPD1 produit partir du
DHA non estrifi pourrait galement tre impliqu (100). Cependant, les membranes
enrichies en DHA sont plus sensibles loxydation (195), de sorte que la supplmentation en
DHA pourrait ncessiter une optimisation fine des doses pour obtenir des bnfices sur la
sant (140). Ainsi, les quelques tudes menes chez lhomme dans lobjectif dexaminer
38

limpact dune supplmentation en EPA+/-DHA sur le stress oxydant ont montr des rsultats
inconstants (156), suggrant quune supplmentation en EPA+DHA faible dose pourrait
protger contre le stress oxydant, mais haute dose favoriser la proxydation lipidique (156).
Guillot et coll. montraient ainsi rcemment que seule une supplmentation en DHA faible
dose (200 mg/j) chez lhomme tait associe des effets anti-oxydants, des hautes doses (>1
g/j) pouvant au contraire conduire une amplification de la proxydation lipidique (196).
De plus, loxygnation enzymatique du DHA en NPD1, active dans certaines conditions
dagression pour lutter contre les effets dltres du stress oxydant et activer les mcanismes
neuroprotecteurs, est fonction de lquilibre doxydo-rduction des cellules crbrales, et
pourrait tre module notamment par la biodisponibilit des anti-oxydants (100), la faveur
dune action synergique entre DHA et anti-oxydants pour la mise en uvre des mcanismes
de neuroprotection impliquant le NPD1. En revanche, le DHA est galement susceptible
dtre oxyd par une voie non enzymatique en neuroprostanes (F4, D4, E4, A4, J4) dltres
pour la fonction neuronale. Les conditions dterminant lengagement dans lune ou lautre
voie doxydation du DHA conduisant lobtention de mdiateurs neuroprotecteurs vs
oxydants sont lobjet dintenses recherches.

Modulation de lexpression gnique : rgulation de la neuro-inflammation et de la


plasticit synaptique

Leffet direct des AGPI sur la rgulation de lexpression gnique pourrait tre lune des cls
pour comprendre les mcanismes daction des AGPI dans le systme nerveux central. Les
AGPI modulent lexpression de nombreux gnes dans diffrents tissus, en intragissant,
directement ou via leurs drivs (eicosanodes, autacodes), avec diffrents facteurs de la
transcription (171). La modulation de lexpression gnique opre par les AGPI n-3 conduit
dans lensemble une inhibition des voies de signalisation impliques dans linflammation,
une inhibition des voies de la lipognse, et une activation des voies de signalisation
impliques dans le maintien de la plasticit synaptique (164) (Figure 12).

39

NFB

Les AGPI n-3, ainsi que diffrentes espces dautacodes drives des AGPI, inhibent le
facteur de transcription NFB (Nuclear Factor B) qui est impliqu dans de nombreuses voies
de signalisation de linflammation, en contrlant notamment la libration de diverses
cytokines. Une rcente tude suggre que lEPA serait un inhibiteur du NFB plus puissant
que le DHA (164).

PPARs, RXR, RAR

Les AGPI sont galement des ligands naturels des PPARs (197), facteurs de transcription
appartenant la famille des rcepteurs nuclaires car ils sont inductibles par des ligands, qui
contrlent, directement ou indirectement, lexpression de plusieurs gnes de linflammation
ou du mtabolisme des lipides. Lisoforme PPAR inhibe spcifiquement lexpression de
gnes impliqus dans linflammation.
Les rcepteurs nuclaires se caractrisent par leur affinit trs spcifique pour certains
ligands. Ainsi les PPARs, lorsquils sont activs, forment des htrodimres avec le rcepteur
X aux rtinodes (RXR) qui, en se fixant sur la rgion rgulatrice de gnes cibles, modulent
leur expression (164, 198). Lactivation des PPARs est en partie ralise par les AGPI n-3,
qui ont un potentiel dactivation des PPARs plus lev que les n-6 (164), et par les
eicosanodes drivs des AGPI n-3, dont le potentiel dactivation est particulirement
efficient. Parce que les AGPI n-3 se lient aux htrodimres PPAR / RXR avec une haute
affinit (164), la consommation alimentaire en AGPI n-3 est donc susceptible de moduler
lexpression des gnes cibls par les PPARs, notamment les gnes impliqus dans la neuroinflammation.
Les RXR sont galement capables de former des dimres avec dautres rcepteurs nuclaires,
comme les RAR (Retinoid Acid Receptor). RAR et RXR jouent un rle essentiel dans la
neurognse, la diffrentiation neuronale et la plasticit crbrale au cours de lembryognse
(135), et sont fortement exprims dans lhippocampe. Plusieurs tudes montrent que le DHA
se fixe spcifiquement sur le RXR, entranant son activation et la modulation de gnes
habituellement rguls par lacide rtinoque, impliqus dans le maintien de la plasticit
synaptique et des performances mnsiques chez lanimal (156). Un lien pourrait donc exister
entre le mtabolisme des rtinodes et le risque de MA (199).

40

SREPB-1c

Les AGPI inhibent lactivit ou la formation de SREBP-1c (Sterol Regulatory Element


Binding Protein-1c), facteur de la transcription qui sexprime dans la plupart des tissus et
rgule lexpression de gnes impliqus dans la lipognse (FAS fatty acid synthetase, SCD
stearoyl-CoA desaturase, ABCG1 qui module lefflux du cholestrol) (164), probablement
via linhibition du LXR (Liver X Receptor), activateur majeur de SREBP-1c. Cette inhibition
pourrait tre un effet indirect de lactivation des PPARs. Enfin, lactivation des PPARs par les
AGPI n-3 et linhibition de SREPB-1c conduirait une augmentation de la dgradation des
lipides et une diminution de la synthse lipidique, mcanisme qui permettrait dexpliquer les
proprits hypotriglycridmiantes des AGPI n-3 longue chane (200).

Figure 12 : Rcepteurs nuclaires influencs par les AGPI1

Tir de Schmitz et coll., Prog Lip Res 2008 (164). FA : fatty acids ; FXR: farsenoid X receptor ; LXR: liver X
receptor ; NFB : nuclear factor B; PPAR: peroxysome proliferators activated receptor; PUFA :
polyunsaturated fatty acids ; RXR: retinoid X receptor; SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein 1c.

41

Neurotransmetteurs

La transmission de linflux nerveux dpend du couplage des mcanismes dexocytose et


dendocytose des vsicules synaptiques librant les neurotransmetteurs dans lespace postsynaptique. Le rle des AGPI n-3 dans le stockage et la libration dans lespace postsynaptique de plusieurs neurotransmetteurs, notamment des systmes mono-aminergiques et
dopaminergiques, a t tudi chez lanimal. La libration spontane dans lespace synaptique
dactylcholine et de srotonine dans lhippocampe, et de dopamine dans le noyau
accumbens, est augmente chez des rats dficients en AGPI n-3, mais leur libration
pharmaco-induite est diminue, peut tre en raison dune fuite basale plus importante des
neruotransmetteurs dans les conditions dinduction, entranant une diminution du stockage
des neurotransmetteurs dans les vsicules (134). Ainsi, au cours dune stimulation nerveuse,
cognitive par exemple, lamplitude de la libration des neurotransmetteurs pourrait tre
diminue en cas de dficience en AGPI n-3, entranant une perte defficacit de linflux
nerveux. Certaines tudes chez lanimal se sont concentres sur le systme dopaminergique,
et ont montr quun dficit en AGPI n-3 diminue la densit des vsicules de dopamine dans le
cortex et entrane un dysfonctionnement de laxe dopaminergique (201). Le dficit
membranaire en DHA, mais aussi des altrations du mtabolisme nergtique crbral, en
particulier de lutilisation du glucose et de la phosphorylation oxydative (202), pourraient tre
impliqus dans les effets dune carence en AGPI n-3 sur le stockage et la libration des
neurotransmetteurs.

Contrle de lutilisation crbrale du glucose

Les AGPI n-3 pourraient faciliter lutilisation crbrale du glucose, qui se trouve altre dans
des rgions corticales spcifiques au cours du vieillissement normal ou pathologique (203,
204) ainsi que chez les sujets porteurs de lallle ApoE4 (ApoE4+) bien avant lapparition
des troubles cognitifs (205). Quelques tudes animales ont montr quun rgime dficient en
AGPI n-3 dune part diminuait lactivit des principaux mcanismes consommateurs
dnergie dans le cerveau (pompes Na+/K+ des terminaisons nerveuses et phosphorylation
oxydative), et dautre part tait associ une diminution de lutilisation du glucose, de la
concentration en transporteurs du glucose GLUT1 dans les cellules endothliales des
microvaisseaux et les terminaisons des astrocytes, ainsi que de leur expression (156). Lune
des hypothses mergentes est donc que le DHA pourrait prvenir le vieillissement crbral

42

en luttant contre lhypomtabolisme crbral du glucose observ au cours du vieillissement


normal et au cours de la MA.

1.2.2.6 Vers la premire tude pidmiologique sur le rle protecteur des AGPI n-3
dans le vieillissement crbral

Paralllement aux tudes dautopsies qui montraient chez lhomme une diminution de la
proportion de DHA crbral dans le vieillissement et dans la MA, les tudes animales
suggraient la fin des annes 1980 quun dficit alimentaire en AGPI n-3 engendrait une
altration des capacits dapprentissage (206-208). De plus, on savait que les AGPI n-3
taient essentiels pour le dveloppement crbral (209), mais les mcanismes daction des
AGPI n-3 dans le fonctionnement du cerveau taient encore peu connus.
Avant mme que la premire tude chez la souris ait montr quune administration chronique
de DHA tait associe une amlioration des performances cognitives (210), les bnfices
des AGPI n-3 dans la prvention des maladies cardiovasculaires taient suggrs (114), ce qui
a t confirm dans prs dune dizaine dtudes pidmiologiques et dmontr en prvention
secondaire dans quelques tudes dintervention (21, 116). Cest dans cet tat des
connaissances, alors que seules trois tudes transversales staient prcdemment intresses
la relation entre alimentation et dmence (211-213), que la Rotterdam Study a publi la
premire tude pidmiologique prospective de la relation entre la consommation de poisson
et risque de dmence ou de dclin cognitif li lge (214, 215). Au-del du rle constitutif
majeur du DHA dans les membranes neuronales (207, 216), le premier mcanisme daction
potentiellement voqu tait, alors, la mdiation cardiovasculaire.

43

1.2.3 AGPI n-3 et protection du vieillissement crbral : tudes


pidmiologiques
Plusieurs tudes pidmiologiques ont suggr un rle protecteur des AGPI n-3 sur le risque
de dmence, de MA, ou sur le dclin cognitif. Nous avons recens et critiqu ces tudes dans
un chapitre douvrage consacr la revue de la littrature des tudes pidmiologiques sur la
relation entre nutrition et MA (217).
Seules les tudes prospectives permettent dinfrer une possible relation de causalit entre
lexposition aux AGPI n-3 et le risque ultrieur de survenue dune dmence ou le dclin
cognitif. Dans ces tudes, lexposition nutritionnelle a t value soit en estimant la
consommation alimentaire des AGPI n-3 et/ou du principal aliment source des AGPI n-3
longue chane, le poisson, soit en mesurant les taux plasmatiques de ces acides gras, la mesure
biologique ayant pour avantage de saffranchir de la variabilit inter-individuelle lie la
biodisponibilit.

1.2.3.1 Etudes estimant lexposition nutritionnelle par valuation de la consommation


alimentaire en AGPI n-3 ou en poisson

Etudes transversales

Quelques tudes transversales ont mis en vidence une relation entre consommation diminue
dAGPI n-3 ou de poisson et altration des performances cognitives, chez des adultes (218)
ou chez des sujets gs (219, 220). Une association protectrice entre consommation de
poisson et prvalence de la dmence a rcemment t reporte dans une tude mene sur
14960 sujets dans 7 pays en voie de dveloppement (221). Une consommation leve de
poisson, lexception du poisson frit, a t associe une diminution des lsions de la
substance blanche lIRM, caractristiques de lsions vasculaires. Cependant, ce type
dtudes transversales ne permet pas dinfrer de causalit. En effet, si les hypothses
physiopathologiques conduisent penser quune dficience en AGPI n-3, en particulier
longue chane, engendre une diminution des performances cognitives, linverse lexistence
de troubles cognitifs, frquemment associs une perte dautonomie dans les activits de la
vie quotidienne, peut engendrer une modification des habitudes de vie associes au
comportement alimentaire et donc une modification de lalimentation.

44

Etudes longitudinales (Tableau 2)

La Rotterdam Study (214) a t la premire tude sintresser lassociation entre


consommation de poisson et risque de dmence, MA et dmence vasculaire. Alors qu 2 ans
de suivi, une relation protectrice a t mise en vidence entre consommation de poisson et
risque de dmence toutes causes et de MA, cette association na pas t confirme au suivi 6
ans (222) ni au trs rcent suivi 14 ans (223). Notons que la cohorte ne disposait pas du
gnotype de lApoE4, facteur de confusion ou dinteraction majeur. A linverse, 10 autres
tudes issues de cohortes prospectives ont mis en vidence une diminution du risque de
dmence ou du dclin cognitif associs une consommation leve de poisson (214, 224232). Deux dentre elles nobservaient plus cette association aprs ajustement, mais les
tendances taient conserves (215, 227). Dans le CHAP (Chicago Health and Aging Project),
une association protectrice a t reporte entre consommation de poisson et dclin cognitif
aprs 6 ans de suivi, mais lassociation ntait pas significative avec la consommation dEPA
ou de DHA (226).
Deux tudes longitudinales se sont intresses la consommation de poisson la moiti de la
vie en relation avec le taux dclin cognitif aprs 60 ans (230), ou la probabilit de dclin
cognitif rcent valu par un proche (232), et ont montr, nouveau, un effet bnfique de la
consommation de poisson. Ce type dtudes valuant lexposition nutritionnelle la priode
midlife prsente deux intrts. Dune part, la forte antriorit de lexposition nutritionnelle par
rapport lvaluation cognitive limite la possibilit de lexistence de causalit inverse dans
lassociation. Dautre part, ce type dtude pourrait permettre de mieux modliser limpact sur
le risque de dclin cognitif ou de dmence aprs 65 ans de lexposition nutritionnelle en AGPI
n-3 au long cours, en considrant limpact vie-entire de la nutrition sur le vieillissement
crbral.

45

5395 55

5395 55

1416 68

815

3718 65

Rotterdam Study
(Pays-Bas, Engelhart,
2002) (222)

Rotterdam Study
(Pays-bas, Devore,
2009) (223)

PAQUID
(France, BarbergerGateau, 2002) (224)

CHAP
(USA, Morris, 2003)
(225)

CHAP
(USA, Morris, 2005)
(226)

65-94

Age
Variables
(annes) nutritionnelles2
5386 55
Poisson,
(AG totaux, AGS)

Poisson,
AGPI n-3,
EPA, DHA

Poisson,
AGPI n-3,
EPA, DHA

AGPI n-3,
(AG totaux, AGS, AG
trans, AGM, AGPI
totaux, AGPI n-6)
Poisson,
AGPI n-3 totaux,
ALA, EPA, DHA,
EPA+DHA
Poisson

Etude1 (pays, 1ier


auteur, anne)
Rotterdam Study
(Pays-bas, Kalmijn,
1997) (214)

46

Dclin cognitif
(4 tests : score
global)

MA

Dmence toutes
causes
MA

Dmence toutes
causes
MA
DVasc
Dmence toutes
causes
MA

Dmence toutes
causes
MA
DVasc

Evnement2

6 ans
(maximum)

3,9 ans
(moyenne)

7 ans
(maximum)

9,6 ans
(moyenne)

6 ans
(moyenne)

Dure de
suivi
2 ans
(moyenne)

-Association inverse entre poisson ( 1


fois/sem), AGPI n-3 totaux et DHA et risque
de MA
- Pas dassociation significative entre EPA
et risque de MA
-Association inverse entre poisson ( 1
fois/sem) et dclin cognitif
- Pas dassociation significative entre AGPI
n-3, EPA, DHA et dclin cognitif

- Association inverse entre poisson ( 1


fois/sem) et risque de MA et dmence toutes
causes

- Aucune association significative entre


consommation de poisson ou dAGPI n-3 et
risque de dmence

- Association inverse entre poisson ( 18,5


g/j) et risque de MA et dmence toutes
causes
- (Association entre AG totaux et AGS et
risque de DVasc)
- Aucune association significative

Rsultats2

Tableau 2 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant la consommation de poisson ou dAGPI n-3 au risque de
dmence, de Maladie dAlzheimer ou au dclin cognitif

70-89

Framingham Heart 488


Study
(USA, Schaefer, 2006)
(233)

55-88

1449 65-80

210

Poisson,
DHA

Poisson,
(AGS, AGM
AGPI totaux,
AGPI / AGS)

Poisson,
ALA, EPA+DHA

342

Zutphen Elderly
Study (Pays-Bas, van
Gelder, 2007) (229)
CAIDE
(Finlande, Eskelinen,
2008) (230)

Poisson,
AGPI n-3

8085 65

3C (France,
Barberger-Gateau,
2007) (228)
Zutphen Elderly
Study (Pays-Bas,
Kalmijn, 1997)
(215)

68-89

Age
Variables
(annes) nutritionnelles2
2233 65
Poisson

Poisson

Etude1 (pays, 1ier


auteur, anne)
Cardiovascular
Health Cognition
Study (USA, Huang,
2005) (227)

47

Dmence tout
cause
MA

Dclin cognitif
(MMSE + 5 tests
spcifiques)
MCI

Dclin cognitif
(MMSE)

Dmence toutes
causes
MA
Dclin cognitif
(MMSE)

Dmence toutes
causes
MA
DVasc

Evnement2

9,1 ans
(moyenne)

21 ans
(moyenne)

3 ans
(maximum)

Dure de
suivi

- Association inverse entre poisson et AGPI


totaux midlife et dclin cognitif (mmoire
smantique + /- fonctions cognitives
globales) aprs 65 ans
- (Association entre AGS midlife et dclin
cognitif (fonctions cognitives globales et
mmoire prospective) et risque de MCI
aprs 65 ans)
- Pas dassociation significative entre
poisson et risque de dmence ou de MA
- Association inverse entre DHA et risque de
dmence toutes causes

-Association inverse entre poisson et risque


de MA seulement chez les ApoE4 -,
fortement attnue aprs ajustement sur
niveau dtudes et revenu
- Association entre poisson frit et risque de
DVasc
-Association inverse entre poisson et risque
de dmence toutes causes seulement chez les
ApoE4 - Pas dassociation significative entre
poisson et dclin cognitif aprs ajustement
malgr une forte tendance dans le sens dune
relation inverse
- Pas dassociation significative entre AGPI
n-3 et dclin cognitif
- Association inverse entre poisson et
EPA+DHA et risque de dclin cognitif

Rsultats2

4809 76-82

E3N
(France, Vercambre,
2009) (232)
Dclin cognitif
rcent valu par
un proche

Dclin cognitif

Evnement2

Rsultats2

- Association inverse entre AGPI n-3 et


risque de dclin cognitif (fluence verbale),
particulirement chez sujets hypertendus
- (Association inverse entre ratio AGPI n-3 /
AGPI n-6 et risque de dclin cognitif,
particulirement chez sujets hypertendus)
13 ans
- Association inverse entre poisson
(maximum?) midlife et probabilit de dclin cognitif
rcent

Dure de
suivi
6 ans
(moyenne)

48

3C: Etude des 3 Cits; CAIDE: Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia; CHAP: Chicago Health and Aging Project; E3N: Etude Epidmiologique de Femmes de la
Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale ; PAQUID: Personnes Ages QUID ; WHICAP: Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project.
2
AG : acides gras ; AGS : acides gras saturs ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyinsaturs ; ALA : acide -linolnique ; EPA : acide
eicosapentanoque; DHA : acide docosahexanoque; LA : acide linolique ; ApoE4+ : porteurs dau moins 1 allle ApoE4 ; MA : maladie dAlzheimer; MCI : mild
cognitive impairment; DVasc: dmence vasculaire, MMSE : Mini Mental State Examination.
Les variables nutritionnelles et les rsultats entre parenthses (autres acides gras) seront rinsrs au Tableau 7 et comments au paragraphe 1.3.1.2.

Age
Variables
(annes) nutritionnelles2
7814 50-65
AGPI n-3 totaux et
longues chanes,
(AGPI n-6 totaux et
longues chanes)

Poisson

Etude1 (pays, 1ier


auteur, anne)
Atherosclerosis Risk
in Communities
Study
(USA, Beydoun,
2008) (231)

1.2.3.2 Etudes estimant lexposition nutritionnelle par mesure du statut sanguin en


AGPI n-3

Les acides gras sont mesurs dans diffrents compartiments sanguins, qui refltent plus ou
moins long terme la consommation alimentaire habituelle (voir chapitre 1.2.1.4). Des
techniques spcifiques de dosage permettent de dterminer un profil dacides gras pour le
compartiment envisag, chaque mesure dacide gras tant exprime en proportion des acides
gras totaux. Chaque compartiment est caractris par une rpartition propre des acides gras,
de sorte que les proportions entre les diffrents compartiments sont difficilement
comparables. En revanche, la comparaison des mesures obtenues pour 2 groupes de sujets au
sein dun mme compartiment renseigne de manire adquate sur leur diffrence de statut
biologique.

Etudes transversales (Tableau 3)

Parce que la dmence, la MA ou les performances cognitives ont t associes un faible


niveau de consommation de poisson ou dAGPI n-3, le statut sanguin en AGPI n-3 est
susceptible de diffrencier un dment ou un individu prsentant des troubles cognitifs, dun
individu sain. Les tudes transversales permettent de comparer le statut biologique en acides
gras dans les deux groupes de sujets.
Dix tudes transversales ont t publies. Cinq dentre elles nont pas mis en vidence de
diffrence du statut sanguin en APGI n-3 selon le niveau de performances cognitives ou le
statut dmentiel (234-238), et trois ont mis en vidence des proportions dAGPI n-3 totaux
diminues dans les groupes de sujets dments ou performances cognitives altres par
rapport au groupe contrle (239-241). Enfin, une tude ancienne a montr une proportion
diminue dAGPI n-3 totaux dans les groupes dmence multi-infarct et probable dmence
vasculaire, par rapport au groupe contrle (242). Cette divergence de rsultats peut en partie
tre imputable aux trs faibles effectifs inclus dans ces tudes, y compris dans les tudes
rcentes, ce qui augmente la probabilit de passer ct dune diffrence relle de proportion
en AGPI n-3 entre les groupes (i.e manque de puissance). Il est intressant de noter que parmi
les tudes positives, celles qui ont russi mettre en vidence, au-del des AGPI n-3 totaux,
une diminution spcifique du DHA dans le groupe de sujets dficit cognitif, ont galement
trouv une diminution de lEPA associe (239, 240).

49

Les tudes transversales estimant lexposition nutritionnelle par mesure biologique du statut
en AGPI n-3 napportent donc pas dargument convaincant sur le fait qu un instant donn,
les proportions en AGPI n-3 totaux, EPA ou DHA sont significativement infrieures chez les
sujets MA ou prsentant des troubles cognitifs par rapport aux sujets contrles de mme ge.

50

51

Tableau 3 : Principales tudes pidmiologiques transversales associant les taux dAGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des
globules rouges la prvalence de la dmence, de la Maladie dAlzheimer ou de dclin cognitif
Rsultats3 (modles multivaris)
N Statut cognitif valu3 Age
Compartiment de Etude2
ier
moyen
mesure des acides (pays, 1 auteur, anne)
1
ou auteur (pays, anne)
(annes)
gras
PLASMA
174 Contrle (n=79)
76,9
- AGPI totaux significativement infrieurs chez les
PL
CSHA
(Canada, Laurin, 2003) (235)
Dmence toutes
81,4
dments vs contrles, uniquement chez les
causes (n=52)
ApoE4+
CIND (n=43)
79,2
- DHA tend tre suprieur chez les dments, mais
la limite de la signification
191 Contrle (n=98)
72,4
- EPA significativement infrieur dans le groupe
Manzato et coll.
(Italie, 2003) (234)
CIND (n=93)
82,4
CIND
- Aucun acide gras significativement associ aux
performances cognitives aprs ajustement
84 Contrle (n=19)
- AGPI n-3 totaux, EPA, DHA des PL, PE et PC
PL (PE + PC) Conquer et coll.
(Canada, 2000) (239)
MA (n=19)
significativement infrieurs chez les dments et
Autres dmences
CIND vs contrles
(n=10)
- ratio AGPI n-3 / AGPI n-6 des PL et PC
CIND (n=36)
significativement infrieurs chez les dments et
CIND vs contrles
148 Contrle (n=45)
70
- EPA et DHA significativement infrieurs chez
CE
Tully et coll.
(Irlande, 2003) (240)
Dclin cognitif
76,5
les MA vs contrles
(n=42)
807 Performances
60
- Aucun acide gras significativement associ aux
FACIT
(Pays-Bas, Dullemeijer,
Cognitives (5 tests)
performances cognitives
2007) (236)
935 Contrle (n=725)
74
AGPI n-3 totaux, LA significativement infrieurs
Plasma total InCHIANTI
(Italie, Cherubini, 2007)
Dmence toutes
85
chez les dments vs contrles
(241)
causes (n=57)
CIND (n=153)
81

Tilvis et coll.
(Royaume-Uni, 1987) (242)

Boston et coll.
(Royaume-Uni, 2004) (237)
Wang et coll.
(USA, 2008) (238)

38

MA (n=11)
DMI (n=19)
Dvasc probable (n=8)

69
73
-

81
77
75

- AGPI n-3 totaux, n-6 totaux et LA


significativement infrieurs chez DMI et Dvasc
probables vs MA dans la membrane des GR, et la
limite de la signification dans PL et CE

- Aucun acide gras ayant une distribution


significativement diffrente entre les groupes
- Aucune diffrence des AGPI n-3 totaux ou du
DHA entre les groupes
- DHA corrl aux performances cognitives
(MMSE) dans les 2 groupes

Statut cognitif valu3 Age


Rsultats3 (modles multivaris)
moyen
(annes)

33 Contrle (n=10)
MA (n=22)
MA modre (n=13)
MA svre (n=10)

52

PL : phospholipides ; PE : phosphatidyltanolamines : PC : phosphatidylcholines ; CE : esters de cholesterol ; GR : globules rouges.


CSHA : Canadian Study of Health and Aging; FACIT: Folic Acid and Carotid Intima-Media Thickness study.
3
MA: maladie dAlzheimer; CIND : cognitive impairment no dementia ; MID: dmence multi-infarct ; DVasc : dmence vasculaire; ApoE4+ : porteurs dau moins 1 allle
ApoE4 ; MMSE : Mini Mental State Examination; AGPI : acides gras polyinsaturs ; EPA : acide eicosapentanoque; DHA : acide docosahexanoque; LA: acide
linolique.

PLASMA +
MEMBRANE
DES GR
PL+CE+GR

MEMBRANE
DES GR

Compartiment de Etude2
mesure des acides (pays, 1ier auteur, anne)
ou auteur (pays, anne)
gras1

Etudes longitudinales (Tableau 4)

Sept tudes longitudinales ont reli le statut sanguin en acides gras linclusion au risque de
survenue ultrieure dune dmence, ou au dclin cognitif ultrieur. Parce quelles cherchaient
infrer une ventuelle relation de causalit entre lexposition et la probabilit dapparition de
la maladie, ces tudes ont slectionn une population non malade linclusion, non dmente
ou ne prsentant pas de troubles cognitifs svres (233, 235, 243).
Parmi ces tudes prospectives, seule la Canadian Study of Health and Aging a suggr une
association dltre entre AGPI totaux, AGPI n-3 et DHA, doss dans les PL plasmatiques, et
la probabilit de dmence toutes causes, ainsi quune association dltre entre EPA et
probabilit de CIND (Cognitive Impairment No Dementia). Cependant, il sagissait dune
tude cas-tmoin dont leffectif tait trs faible (n=77). Avec un suivi ultrieur mais une
mdiane de suivi quivalente gale 4,9 ans, les mmes auteurs ont rcemment report une
absence dassociation entre les taux dAGPI n-3, dEPA ou de DHA dans la membrane des
GR et le risque de dmence ou de MA (243). En revanche, une concentration plasmatique
leve de mercure, restant toutefois infrieure aux limites connues de neurotoxicit, tait
associe une diminution du risque de dmence dans cette tude, en particulier chez les sujets
qui prsentaient galement des taux sanguins dAGPI n-3 levs. Cette paradoxale association
protectrice entre mercure et risque de dmence pourrait tre une fausse association rsultant
de la forte corrlation entre mercure et AGPI n-3, et constituer un marqueur de leffet
protecteur des AGPI n-3 apports par le poisson. Ltude longitudinale sur le risque de
dmence qui a prsent le suivi le plus long (9,1 ans en moyenne) a montr que les sujets
ayant une proportion plasmatique de DHA dos dans les PC appartenant au quartile suprieur
des valeurs avait en moyenne un risque de dmence toutes causes diminu de 47 % par
rapport aux sujets ayant des valeurs appartenant au premier quartile, aprs ajustement sur de
multiples facteurs de confusion (233). Aucune association significative na t trouve pour
lEPA.
Les 4 autres tudes prospectives ont valu lassociation entre le statut sanguin en acides gras
et le dclin cognitif. Elles ont toutes mis en vidence des relations inverses entre AGPI n-3
totaux et lvolution des performances divers tests neuropsychologiques valuant diffrents
domaines cognitifs, une seule dentre elles tant parvenue montrer en outre une relation
significative de lEPA et du DHA (244). Dans ltude ARIC (Atherosclerosis Risk in
Communities Study), Beydoun et coll. ont mis en vidence une association inverse entre les
AGPI n-3 dans les CE et les PL et la probabilit de dclin consquent aux performances au
test de fluence verbale sur 6 ans de suivi (245). Cette association avec les tests de fluence
verbale na pas t confirme dans le bras placebo de ltude FACIT (Folic Acid and Carotid
53

Intima-Media Thickness study), qui a report, dans une tude moins longue sur 3 ans de suivi,
une association inverse entre les AGPI n-3 dans les CE et le dclin aux performances aux tests
valuant une composante de vitesse (236). Seules 3 tudes ont dos les AG dans la membrane
des GR, considre comme un compartiment de dosage refltant plus long terme la
consommation alimentaire habituelle. Parmi elles, Whalley et coll. ont report rcemment une
association inverse entre AGPI n-3 totaux et dclin cognitif global, valu par un score
composite, mais uniquement chez les sujets non porteurs de lallle ApoE4 (246). Ltude de
Dullemeijer et coll. offre lintrt de prsenter en parallle les rsultats dune analyse
transversale sur 807 sujets, et de lanalyse longitudinale sur 404 sujets. Alors que les auteurs
ne mettaient en vidence aucune association entre les proportions plasmatiques des AGPI n-3
et les performances cognitives dans ltude transversale, une association tait observe sur les
performances aux tests de vitesse de traitement dans ltude longitudinale. Cette tude
suggre donc que, bien que le statut sanguin en AGPI n-3 ne soit pas associ aux
performances cognitives un instant donn, il est prdicteur du dclin cognitif ultrieur dans
le domaine de la vitesse de traitement. Ce rsultat est en accord avec la divergence observe
entre les rsultats des tudes transversales, partiellement ngatifs, et ceux des tudes
longitudinales, majoritairement positifs.

En conclusion, les rsultats des tudes pidmiologiques sont globalement en faveur dune
relation protectrice de la consommation de poisson ou dAGPI n-3 sur le dclin cognitif. En
revanche, les rsultats sont moins clairs lorsque lexposition aux AGPI n-3 est value par
mesure du statut sanguin. Il manque des tudes sur la relation entre statut sanguin en AGPI n3 et risque de dmence, en particulier sur le rle spcifique de lEPA et du DHA.

54

PC

PL+CE

CE

65 ans

77

Framingham
Heart Study
(USA, Schaefer,
2006)
(233)
488

55-88

55

Dmence toutes
causes
MA

Dclin cognitif
(3 tests : score
cognitif global)

Dclin cognitif
(5 tests)

Dmence toutes
causes
CIND

Age
Evnement3
(annes)

404 50-70
FACIT
( Pays-Bas,
Dullemeijer, 2007)
(236)
2251 50-65
Atherosclerosis
Risk in
Communities
Study
(USA, Beydoun,
2007) (245)

Compartiment Etude2
de mesure des (pays, 1ier auteur,
anne)
acides gras1
ou auteur (pays,
anne)
PLASMA
PL
CSHA
(Canada, Laurin,
2003) (235)

9.1 ans
(moyenne)

6 ans
(maximum)

3 ans
(maximum)

5ans
(maximum)

Dure de suivi

- Association inverse entre AGPI n-3 totaux et


probabilit de dclin cognitif consquent (fluence
verbale), en particulier chez les hypertendus et
dislipidmiques.
- Association entre acide palmitique (PL et PC),
AA (CE), et association inverse entre LA (CE), et
probabilit de dclin cognitif global consquent
- Association inverse entre DHA et risque de
dmence toutes causes

- Association positive entre AGPI totaux, AGPI


n-3 totaux, DHA et probabilit de dmence toutes
causes
- Association entre EPA et probabilit de CIND
- Association inverse entre AGPI n-3 totaux et
dclin cognitif (domaines cognitifs associs la
vitesse de traitement)

Rsultats3 (modles multivaris)

Tableau 4 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant les taux dAGPI n-3 dans le plasma ou la membrane des globules
rouges au risque de dmence, de Maladie dAlzheimer ou au dclin cognitif

64-68

65

120

663

63-74

246

Dure de suivi

Dclin cognitif
(6 tests : score
cognitif global)
Dmence toutes
causes
MA
4,9 ans
(mdiane)

4 ans
(maximum)

Probabilit de
4 ans
dclin cognitif
(maximum)
modr
(perte 2 points au
score MMSE)

Age
Evnement3
(annes)

- Pas dassociation entre AGPI n-3 totaux, EPA,


DHA et risque de dmence ou de MA
- Risque de dmence et de MA diminu de
respectivement 43 et 46 % chez les sujets taux
sanguins dAGPI n-3 et de mercure suprieurs
la mdiane

- Association inverse entre AGPI n-3 totaux,


EPA, DHA et probabilit de dclin cognitif
- Association entre AGPI n-6 totaux et acide
starique et probabilit de dclin cognitif
- Association inverse entre ratio AGPI n-3 / AGPI
n-6 totaux et probabilit de dclin cognitif
- Association inverse entre AGPI n-3 totaux et
dclin cognitif uniquement chez les ApoE4 -.

Rsultats3 (modles multivaris)

56

PL : phospholipides ; CE : esters de cholesterol ; PE : phosphatidyltanolamines : PC : phosphatidylcholines ; GR : globules rouges.


CSHA : Canadian Study of Health and Aging; FACIT: Folic Acid and Carotid Intima-Media Thickness study.
3
CIND : cognitive impairment no dementia ; MA: maladie dAlzheimer; MMSE : Mini Mental State Examination; AGPI : acides gras polyinsaturs ; EPA : acide
eicosapentanoque; DHA : acide docosahexanoque; LA: acide linolique; AA : acide arachidonique.

Whalley et coll.
(Royaume-Uni,
2008) (246)
Canadian Study
of Health and
Aging
(Canada, Kroger,
2009) (243)

Compartiment Etude2
de mesure des (pays, 1ier auteur,
anne)
acides gras1
ou auteur (pays,
anne)
MEMBRANE
DES GR
EVA
(France, Heude,
2003) (244)

1.2.4 AGPI n-3 et prvention de la dmence ou du dclin cognitif :


tudes dintervention
Alors que les tudes animales et certaines tudes pidmiologiques suggrent un effet
protecteur des AGPI n-3 longue chane sur le risque de MA ou sur le dclin cognitif, deux
tudes dintervention seulement ont valu lefficacit dune supplmentation en AGPI n-3
longue chane en prvention primaire du dclin cognitif (Tableau 5). Dans un essai rcent
conduit aux Pays-Bas au sein de ltude MEMO (247), 302 sujets ne prsentant pas
daltration des performances cognitives (score MMSE (Mini Mental State Examination) >
21) taient randomiss en double aveugle dans lun des trois bras de traitement : 400 mg/j
dEPA+DHA, 1800 mg/j dEPA+DHA ou placebo, pendant 26 semaines. Aucune diffrence
significative sur lvolution des performances cognitives ntait observe dans les deux bras
traits par huile de poisson par rapport au bras contrle 13 ou 26 semaines, lexception
dune lgre augmentation du dclin cognitif dans le groupe 400 mg/j dEPA+DHA vs
placebo 13 semaines, ce qui pourrait tre une association fortuite lie la multiplicit des
tests raliss. La possession dau moins un allle ApoE4 tait un facteur modificateur
deffet : 26 semaines, une amlioration des performances cognitives dans le domaine de
lattention tait observe chez les sujets porteurs dau moins un allle ApoE4 dans les deux
groupes supplments en AGPI n-3, par rapport au groupe placebo. Ce rsultat suggre que
les huiles de poisson pourraient tre bnfiques uniquement chez les sujets porteurs du facteur
de susceptibilit gntique pour la MA, lui-mme tant impliqu dans le mtabolisme des
lipides (voir paragraphe 1.5.1). Cependant, ce type danalyses post-hoc, non prvues avant la
randomisation, doit tre interprt avec beaucoup de prudence, dautant plus que plusieurs
tudes pidmiologiques ont suggr linverse un effet protecteur du poisson ou des AGPI
n-3 uniquement chez les sujets non porteurs de lallle ApoE4 (227, 228, 246). Le rsultat
principal de ltude est donc ngatif. Notons que les sujets, performances cognitives
normales linclusion, taient probablement suivis sur une trop courte priode pour observer
un dclin cognitif notable dans lhistoire naturelle du vieillissement crbral. Ils taient de
plus exposs aux AGPI n-3 sur une courte priode, peut tre trop limite pour observer un
bnfice clinique sur la cognition. Cette faible dure de suivi et dexposition confrait
ltude un manque de puissance statistique certain, qui pourrait tre en partie responsable de
la ngativit des rsultats. En outre, Johnson et coll. ont ralis une petite tude exploratoire,
ancillaire dun essai sur la dgnrescence maculaire lie lge, chez 49 femmes ne
prsentant pas de troubles cognitifs, randomises pour recevoir pendant 4 mois une
supplmentation en DHA (800 mg/j, n=14), en lutine (n=11), en DHA+lutine associs
57

(n=14), ou en placebo (n=10) (248). Les trois groupes de traitement montraient une
amlioration significative des performances aux tests de fluence verbale par rapport au groupe
placebo, et le groupe DHA+lutine une amlioration des performances aux tests de mmoire
et dapprentissage. Cependant, cette tude prsentait certaines faiblesses mthodologiques,
notamment une distribution des perdus de vue non quilibre entre les bras de traitement et
une absence danalyse en intention de traiter.

Avant ces tudes en prvention primaire, plusieurs tudes dintervention ont valu
lefficacit des AGPI n-3 en prvention secondaire de la dmence, pour retarder lvolution
des symptmes cognitifs chez des sujets prsentant une MA ou une dmence diffrents
stades dvolution (Tableau 5). Dans ltude OmegAD, la plus importante sur lefficacit des
AGPI n-3 dans la MA lgre modre (N=204) (249), un ralentissement du dclin cognitif
aux performances au MMSE dans les bras supplments en EPA (600 mg/j) + DHA (1700
mg/j) tait observ 6 mois de suivi, mais uniquement dans le sous-groupe de sujets (n=32)
prsentant la fonction cognitive la mieux prserve (score MMSE > 27). De manire trs
intressante, ctaient les performances aux sous-scores du MMSE et de lADAS-Cog
(cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale) relatifs la mmoire
pisodique, spcifiquement et trs prcocement altre dans la MA, qui taient
particulirement prservs chez ces patients troubles cognitifs lgers. Cependant, nouveau,
il ne sagissait que danalyses post-hoc dont linterprtation doit tre ralise avec prudence.
Des rsultats similaires ont t observs dans deux autres tudes dintervention. Une petite
tude a montr une amlioration des performances aux tests de mmoire immdiate et
dattention chez les 12 patients MCI supplments pendant 90 jours en AA+DHA (en
proportion respective inconnue, 240 mg /j), mais pas chez les MCI recevant le placebo (n=9),
ni chez les MA (n=8) (250). Ainsi dans cette tude, seul le sous groupe de sujets MCI, mais
pas les sujets atteints de MA, semblaient bnficier dun effet favorable des AGPI sur la
cognition. Dans une rcente tude pilote, 23 patients avec une MA modre svre et 23
patients troubles cognitifs lgers taient randomiss pour recevoir pendant 24 semaines EPA
(1080 mg/j) + DHA (720 mg/j) ou du placebo (huile dolive) (251). Le groupe supplment
en AGPI n-3 montrait une amlioration significative des performances au CIBIC-plus
(Clinicians Interview-Based Impression of Change-plus) par rapport au groupe placebo,
uniquement chez les sujets troubles cognitifs lgers. Bien qu nouveau bass uniquement
sur des analyses post-hoc, les rsultats de ces rcents essais suggrent, en accord avec les
tudes dobservation, que les AGPI n-3 pourraient jouer un rle dans la prvention primaire
de la MA chez des sujets troubles cognitifs trs lgers, mais pas en traitement de la MA. Les
AGPI n-3 pourraient nexercer des effets neuroprotecteurs que dans une fentre temporelle de
58

prvention, au stade dbutant de la maladie, avant que les lsions neurologiques ne soient trop
avances pour tre rverses par des facteurs nutritionnels.
Deux autres petites tudes pilotes ont montr des rsultats inconstants. Chez 22 patients
souffrant de MA modre svre, un traitement par thyl-EPA (500 mg 2 fois/j) sur une
priode de 12 semaines na pas montr deffet significativement bnfique sur la cognition
(237). A linverse, chez 20 patients souffrant de dmence vasculaire modre svre, une
supplmentation en DHA (720 mg/j) pendant 6 mois a montr une amlioration

des

performances cognitives par rapport au groupe non trait (pas de placebo), mais cet effet ne
perdurait pas 12 mois de traitement (252). Enfin, lefficacit dune supplmentation en
EPA+DHA (1.5 g/j) pendant 12 semaines a t teste contre placebo chez des patients
prsentant des symptmes dpressifs modrs (n=190) (253). Ltude na pas mis en vidence
de diffrence entre le groupe trait et le groupe contrle sur lvolution des symptmes
dpressifs ou des performances cognitives.

En conclusion, les tudes dintervention menes jusqu aujourdhui napportent pas la preuve
vidente du bnfice dune supplmentation en AGPI n-3 longue chane pour traiter la MA
ou retarder la progression du dclin cognitif. La diversit des doses administres montre quil
nexiste pas de consensus sur la dose pharmacologiquement active, ni sur la nature de la
combinaison DHA+ /-EPA privilgier. La meilleure population cible na pas encore t
identifie, et la dure de suivi est souvent trop limite pour observer un bnfice clinique.
Plusieurs essais cliniques sont en cours, avec des rsultats attendus entre 2009 et 2014
(Tableau 6). Ils ont une dure de suivi plus importante que celle des essais prcdents, entre
18 et 36 mois. Les doses de supplmentation sont toujours aussi variables ainsi que le ratio
EPA / DHA. Un seul essai teste lefficacit de lEPA (en association au DHA) (254).

59

Population1

- Etude
- 65 ans, non
contrle
dments
randomise
(MMSE > 21)
vs placebo
- 26 semaines
- N=302
- 3 bras

Design,
dure, N

60

EPA+DHA
(400 mg/j)
EPA+DHA
(1800 mg/j)
Placebo (huile
dolive)

Intervention2

- Evolution des
performances
cognitives (attention,
mmoire, fonction
excutive, vitesse
sensorimotrice)

Critre principal
dvaluation1

Rsultats

- Pas de diffrence
entre chaque groupe
et le placebo
- Amlioration des
performances dans
les 2 bras
supplments chez
les ApoE4+
- Etude pilote - 60-80 ans
DHA
- Evolution des
- 3 groupes
Johnson et
contrle
cognitivement
(800 mg/j)
performances
dintervention :
coll.
(USA, 2008) randomise
normaux
lutine
cognitives (fluence
amlioration des
(255)
vs placebo
(12 mg/j)
verbale, mmoire,
performances aux
- 4 mois
DHA+lutine vitesse de traitement) tests de fluence
- N=49
Placebo
verbale
- 3 bras
- DHA+lutine :
amlioration des
tests de mmoire et
apprentissage
Etude
- 83 ans en
DHA
- Evolution des
- Pas de diffrence
Prvention Terano et
contrle
moyenne, DVasc (720 mg/j)
performances
12 mois
secondaire coll.
(Japon, 1999) randomis
lgre modre
cognitives (MMSE, - Amlioration des
(252)
- 12 mois
(MMSE 15-22)
HDS-R)
performances dans
- N=20
le groupe trait vs
- 2 bras
non trait 6 mois

Etude ou
auteur (pays,
anne)
Prvention MEMO
(Pays-Bas,
primaire
Van de Rest,
2008) (247)

Type

- Pas de placebo

- Effets plafond
pour la plupart des
tests cognitifs

Commentaires2

Tableau 5 : Principales tudes dintervention sur le rle protecteur des AGPI n-3 longue chane en prvention primaire ou secondaire
du vieillissement crbral

OmegAD
(Suisse,
Freund-Levi,
2006) (249)

Kotani et coll.
(Japon, 2006)
(250)

Etude ou
auteur (pays,
anne)
Prvention Boston et coll.
secondaire (Royaume-Uni,
2004) (237)

Type

- Etude pilote
non
contrle
- 12
semaines
- N=22
- 2 bras
- Etude
contrle
randomise
vs placebo
- 90 jours
- N=39
- 3 bras
- Etude
contrle
randomis vs
placebo
- 12 mois
- N=204

Design,
dure, N

- 74.9 ans en
moyenne, MA
modre
svre
(MMSE 15)

- Sujets
amnsiques
MCI, MA ou
avec lsions
crbrales
organiques

- 65 ans, MA
modre
svre (MMSE
10-24)

Population1

61

EPA
(600 mg/j) +
DHA
(1700 mg/j) vs
placebo, 6 mois
puis
EPA+DHA
pour tous, 6
mois

AA+DHA
(240 mg/j)
Placebo
(huile dolive)

- Evolution des
performances
cognitives
(MMSE et
ADAS-cog)

- Evolution des
performances
cognitives
(RBANS)

Critre
principal
dvaluation1
- Evolution des
12 semaines
sans traitement performances
suivies de 12 cognitives
semaines Ethyl- (MMSE, ADASEPA (500 mg
Cog)
2fois/j)

Intervention 2

- Etude non
contrle

Commentaires2

- Amlioration des
- Analyse ralise
performances aux
indpendamment
dans chaque bras
tests de mmoire
immdiate et
dattention dans le
groupe MCI
supplment
- Pas de diffrence
entre les groupes
supplments vs
placebo, 6 ou 12
mois
- Ralentissement du
dclin cognitif chez
les patients troubles
cognitifs trs lgers
(MMSE > 27)

- Pas dvolution des


performances
cognitives

Rsultats

- Etude
contrle
randomise
vs placebo
- 3 mois
- N=190
- 2 bras

Design,
dure, N
- Etude pilote
contrle
randomise
vs placebo
- 24
semaines
- N=23
- 2 bras

- Symptmes
dpressifs
modrs
svres
EPA
(630 mg/j) +
DHA
(850 mg/j)
Placebo
(huile dolive)

- Evolution de la
symptomatologie
dpressive (DASS)
- Critres
secondaires :
volution des
performances
cognitives (5 tches
spcifiques)

Intervention2 Critre principal


dvaluation1
- 55-90 ans,
EPA
- Evolution des
MCI
(1080 mg/j) + performances
amnsiques ou DHA
cognitives (CIBICMA modre (720 mg/j)
plus et ADAS-cog)
svre
Placebo
(huile dolive)

Population1

Commentaires2
- Proportion dEPA
dans la membrane
des GR est corrle
aux performances
cognitives

Rsultats
- Amlioration
du score CIBICplus dans le
groupe
supplment vs
placebo
- Pas de
diffrence sur
lADAS-Cog
- Amlioration
des performances
lADAS-Cog
vs placebo, chez
les sujets MCI
- Pas de
diffrence entre
le groupe trait et
le groupe
placebo

62

MMSE : Mini Mental State Examination; DVasc : dmence vasculaire ; MA: maladie dAlzheimer; MCI : mild cognitive impairment ; ADAS-cog : cognitive portion of the
Alzheimer Disease Assessment Scale ; HDS-R : Hasegawa Dementia Rating Scale ; RBANS : Repeatable Battery for Assessment of Neurpsychological Status ; CIBIC :
Clinicians Interview-Based Impression of Change; DASS : Depression, Anxiety and Stress Scales; ApoE4+ : porteurs dau moins 1 allle ApoE4.
2
EPA : acide eicosapentanoque; AA : acide arachidonique; DHA : acide docosahexanoque; GR : globules rouges.

Rogers et coll.
(Royaume-Uni,
2008) (253)

Etude ou auteur
(pays, anne)
Prvention Chiu et coll.
secondaire (Tawan, 2008)
(251)

Type

MAPT
}(France,
2008)
(256)

Type
Etude1
dintervention (lieu et
anne de
dbut)
Prvention
OPAL
(Royaumeprimaire
Uni, 2004)
(254)

70 ans, non dments


fragiles (avec plainte
cognitive ou atteinte
des activits
instrumentales de la vie
quotidienne ou
ralentissement de la
vitesse de marche),
avec score MMSE > 24

70-79 ans non dments


non diabtiques, issus
de consultation clinique
(MMSE > 24)

- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 24 mois
- N=800

- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 36 mois
- N=1200
- 4 bras

Population2

Design,
dure, N

63

DHA (800 mg/j)


intervention
multi-domaine
(entranement
physique et
cognitif et
conseils
nutritionnels)
DHA +
intervention
multi-domaine
Placebo

EPA
(200 mg/j) +
DHA
(500 mg/j)
Placebo (huile
dolive)

Intervention 2

- Evolution des
performances
cognitives
(Grober et
Bushke)

- Evolution des
performances
cognitives
(California
verbal learning
test)

Critre
principal
dvaluation2
- Autres mesures
des performances
cognitives
(rappels, fluence
verbale, mmoire
spatiale)
- Pression
artrielle,
dpression, IMC,
vision
-Modifications
crbrales TEP et
IRM sur un souschantillon

Critres
secondaires
dvaluation2

Fin du
recrutement
attendue en
2013

Recrutement
termin en 2007

Commentaires

Tableau 6 : Principales tudes dintervention en cours sur le rle protecteur des AGPI n-3 longue chane en prvention primaire ou
secondaire du vieillissement crbral

- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 18 mois
- N=400

- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 24 mois
- N=465

DHA in Slowing the


Progression of
Alzheimers Disease
(Etats-Unis, 2007)
(257)

MIDAS (Etats-Unis,
2005)
(258)

- Essai
contrl
randomis
vs placebo
- 30
semaines
- N=157

Design,
dure, N

Intervention2

Critre
principal
dvaluation2
50-90 ans
Phosphatidylserine- - Evolution des
(MMSE > 26 Omega-3 300mg/j 15 performances
ou 27 pour
semaines
cognitives (tests
hauts niveaux puis en ouvert
informatiss :
dtude)
100mg/j, 15 semaines Trail Making
Test, Rey
Auditory-Verbal
Learning Test,
Osterrieth
Complex Figure
Test)
50 ans, MA DHA 1020 mg/j
- Evolution des
avec troubles Placebo
performances
cognitifs
cognitives et
fonctionnelles
lgers
(ADAS-Cog et
modrs
(MMSE 14CDR-SOB)
26), issus de
la population
gnrale
55 ans, avec DHA 900 mg/j
- Evolution des
troubles
Placebo
performances
cognitifs
cognitives
lgers (plainte
cognitive,
MMSE > 26)

Population2

Recrutement
termin en
2008

Commentaires

- Evolution de
lacuit
visuelle des
niveaux
plasmatiques
de PL

Recrutement
termin en
2008

- Modifications Recrutement
crbrales
termin en
lIRM et
2008
modifications
dans le LCR
sur un souschantillon

Critres
secondaires
dvaluation2
- Modification
de parameters
sanguins

64

OPAL : the Older People And n-3 Long-chain polyunsaturated fatty acids; MAPT : Multidomain Alzheimer Preventive Trial; MIDAS : Memory Improvement with
Docosahexaenoic Acid Study.
2
MMSE : Mini Mental State Examination; MA: maladie dAlzheimer; ADAS-cog : cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale; CDR-SOB : sum of boxes
of clinical dementia rating; EPA : acide eicosapentanoque; DHA : acide docosahexanoque; IMC : indice de masse corporelle; TEP : tomographie par mission de
positrons; IRM : imagerie par rsonance magntique; LCR : liquide cphalo-rachidien; PL : phospholipides.

Prvention
secondaire

The Efficacy of
PhosphatidylserineOmega-3 in Elderly
with Age-Associated
Memory Impairment
(Isral, 2007)

Type
Etude1 (lieu et anne
dintervention de dbut)

1.3 Autres nutriments potentiellement impliqus dans le


vieillissement crbral
1.3.1 Macronutriments et nergie
1.3.1.1 Lipides totaux et Apport calorique

Ltude WHICAP (Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project) a report un risque


de MA multipli par 2,3 aprs 4 ans de suivi chez les sujets forts consommateurs de lipides
totaux ayant galement un apport nergtique total lev (2 quartiles suprieurs vs quartile
infrieur), mais seulement chez les sujets ApoE4+ (259). A linverse, ltude CHAP na pas
mis en vidence dassociation entre consommation de lipides totaux et dclin cognitif 6 ans
(260), et la Rotterdam Study na pas confirm 6 ans de suivi lassociation entre
consommation dacides gras totaux et dAGS et risque de dmence vasculaire observe 2
ans de suivi (214, 222). Une association dltre entre apport nergtique total et dclin
cognitif aprs 8,5 ans de suivi en moyenne a t rapporte dans lItalian Longitudinal Study
on Aging (ILSA) (261).
Un grand nombre dtudes animales et un nombre croissant dtudes chez lhomme suggrent
qu linverse, la restriction calorique prviendrait du vieillissement, en induisant des
modifications mtaboliques, hormonales et fonctionnelles favorables (262). Les habitants
dOkinawa, qui ont la dure de vie la plus leve au monde, consomment 40 % de calories de
moins que les amricains et vivent 4 ans de plus. Leffet au long cours du rgime alimentaire
traditionnel de lle dOkinawa, caractris par un apport calorique restreint sans malnutrition,
favoriserait leur longvit exceptionnelle (263, 264). Une seule tude mene chez lhomme,
selon un design dintervention, a montr que la restriction calorique amliorait les
performances cognitives chez des sujets problmes mtaboliques (265). Chez 50 adultes
(ge moyen 60,5 ans) en surpoids ou obses, leffet dun rgime pauvre en calories
(restriction calorique de 30 %) ou dun rgime riche en acides gras insaturs (apport en AGM
+AGPI augment de 20 % sans augmentation des acides gras totaux) pendant 3 mois a t
valu sur les performances cognitives. Seul le groupe ayant suivi un rgime restreint en
calories a prsent une amlioration des performances aux tests de mmoire verbale par
rapport au groupe contrle, accompagne dune diminution de linsulinmie et des taux de
protine C ractive (CRP).

65

1.3.1.2 Autres lipides

AGS et trans

Certaines tudes pidmiologiques, mais pas toutes, reportent une augmentation du risque de
dmence ou du dclin cognitif associe une consommation leve dAGS ou dacides gras
trans, en particulier ltude CHAP (260, 266) (Tableau 7). Dans la Rotterdam Study, une
consommation leve dAGS tait associe un risque augment de dmence 2 ans (215),
mais pas 6 ans de suivi (222). Dans ltude CAIDE, une consommation leve dAGS la
priode midlife tait associe un risque augment, plus de 20 ans aprs, de dmence
uniquement chez les sujets porteurs de lallle ApoE4 (267), et de MCI chez tous les sujets
(230).

AGPI n-6 et ratio AGPI n-6 / AGPI n-3

Potentiels mcanismes daction des AGPI n-6 dans le vieillissement crbral

Malgr les tudes montrant que les AGPI n-6 pourraient tre associs des proprits
dltres pour le vieillissement crbral en raison de leur implication dans la synthse
deicosanodes pro-inflammatoires (voir chapitre1.2.2.5), des travaux rcents suggrent que
lAA, aussi concentr que le DHA dans le cerveau, exerce des fonctions physiologiques
essentielles pour son fonctionnement (268). Lquipe de Rapoport a notamment montr par
des tudes dimagerie fonctionnelle que des altrations du recyclage crbral de lAA taient
associes certaines maladies neurologiques comme les troubles bipolaires et la dpression.
Chez des patients malades de MA, la consommation crbrale en AA mesure par
Tomographie par Emission de Positrons (TEP) tait plus leve que chez des volontaires
sains, probablement en raison dune augmentation de la neuro-inflammation et de
lexcitotoxicit (146). En outre, des effets hypotriglycridmiants des AGPI n-6 ont
galement reports (269).

66

5395 55

Rotterdam Study
(Pays-Bas, Engelhart,
2002) (222)

CHAP
(USA, Morris, 2004)
(260)

CHAP
(USA, Morris, 2003)
(266)

Age
Variables
(annes) nutritionnelles2
5386 55
AG totaux
AGS
(Poisson)

AGS, AG trans,
AGM, AGPI totaux,
AGPI / AGS

AG totaux, AGS, AG
trans, AGM, AGPI
totaux, AGPI n-6,
(AGPI n-3)
AGS, AG trans,
AGM, AGPI totaux,
AGPI n-3, AGPI n-6

Etude1 (pays, 1ier


auteur, anne)
Rotterdam Study
(Pays-bas, Kalmijn,
1997) (214)

67

Dclin Cognitif
(Z-score sur
performances 4
tests spcifiques)

Dmence toutes
causes
MA
DVasc
MA

Dmence toutes
causes
MA
DVasc

Evnement2

6 ans
(maximum)

3,9 ans
(moyenne)

6 ans
(moyenne)

Dure de
suivi
2 ans
(moyenne)

- Association entre AGS et risque de MA,


non significative dans modles ajusts
- Association entre AG trans et risque de
MA, non linaire
- Associations inverses entre AGM, AGPI n6 et risque de MA, non significatives dans
modles ajusts
- Association entre AGS et dclin cognitif
- Association entre AG trans et dclin
cognitif la limite de la signification
statistique
- Association inverse entre AGM ou ratio
AGPI / AGS et dclin cognitif, uniquement
aprs exclusion des sujets performances
cognitives trs altres linclusion (15 %
des sujets scores les plus bas)

- Association entre AG totaux et AGS et


risque de DVasc
- (Association inverse entre poisson ( 18,5
g/j) et risque de MA et dmence toutes
causes)
- Aucune association significative

Rsultats2 (modles multivaris)

Tableau 7 : Principales tudes pidmiologiques prospectives associant la consommation dAGS, dacides gras trans, dAGM ou dAGPI
au risque de dmence, de Maladie dAlzheimer ou au dclin cognitif

MCI

AGS, AGM, AGPI


totaux, AGM / AGS,
AGPI / AGM, (AGM
+ AGPI) / AGS
AGPI n-6 totaux et
longues chanes
(AGPI n-3 totaux et
longues chanes)
Dclin cognitif

Dclin cognitif
(MMSE)

Dclin cognitif
(MMSE + 5 tests
spcifiques)
MCI

AGS, AGM, AGPI


totaux

AGS, AGM
AGPI totaux, AGPI /
SFA
(Poisson)

6 ans
(moyenne)

2,6 ans
(mdiane)

8.5 ans
(mdiane)

21 ans
(moyenne)

Dure de
suivi
21 ans
(moyenne)

- Association inverse entre ratio quilibr


AGPI n-3 / AGPI n-6 et risque de dclin
cognitif (fluence verbale), particulirement
chez sujets hypertendus
- (Association inverse entre AGPI n-3 et
risque de dclin cognitif, particulirement
chez sujets hypertendus)

- Aucune association significative aprs


ajustement

- Association entre AGS midlife et risque


de dmence chez les sujets ApoE4+
- Association inverse entre AGPI totaux
midlife et risque de dmence chez les sujets
ApoE4+
- Association entre AGS midlife et dclin
cognitif (fonctions globales et mmoire
prospective) et risque de MCI aprs 65 ans
- Association inverse entre (poisson et)
AGPI totaux midlife et dclin cognitif
(mmoire smantique + /- fonctions
globales) aprs 65 ans
- Association inverse entre AGM et AGPI
totaux et dclin cognitif

Rsultats (modles multivaris)

68

CAIDE: Cardiovascular risk factors, Aging and Dementia; CHAP: Chicago Health and Aging Project; ILSA : Italian Longitudinal Study of Aging.
AG : acides gras ; AGS : acides gras saturs ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyinsaturs ; ApoE4+ : porteurs dau moins 1 allle ApoE4; MA :
maladie dAlzheimer; MCI : mild cognitive impairment; DVasc: dmence vasculaire, MMSE : Mini Mental State Examination.
Les variables nutritionnelles et les rsultats entre parenthses (poisson et AGPI n-3) ont t insrs Tableau 2 et comments au paragraphe 1.2.3.1.

Atherosclerosis Risk 7814 50-65


in Communities
Study
(USA, Beydoun 2008)
(231)

ILSA
(Italie, Solfrizzi, 2006)
(261)
ILSA
(Italie, Solfrizzi, 2006)
(270)

1449 65-80

CAIDE
(Finlande, Eskelinen,
2008) (230)

Age
Variables
Evnement2
2
(annes) nutritionnelles
AGS, AGM
Dmence toutes
AGPI totaux issus des causes
matires grasses
tartiner

Etude1 (pays, 1ier


auteur, anne)
CAIDE
(Finlande, Laitinen,
2006) (267)

De lintert dtudier le ratio AGPI n-6 / AGPI n-3

Lquilibre dapport alimentaire entre AGPI n-6 et n-3 conditionne lensemble des voies
mtaboliques mais aussi, en consquence, les fonctions biologiques, par exemple celles
impliques dans linflammation, orientes dans le sens pro ou anti-inflammatoire selon que
lapport alimentaire est en faveur respectivement des AGPI n-6 ou des n-3. Les AGPI n-6 sont
globalement associs des proprits dltres et les n-3 des proprits favorables, de sorte
que la recherche dans le domaine des maladies cardiovasculaires a conduit certains auteurs
affirmer que le ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 tait un dterminant important pour la prvention
des maladies coronariennes (271). De plus, le rgime alimentaire occidental actuel apporte
des quantits excessives dAGPI n-6 par rapport aux n-3, induisant un probable dsquilibre
alimentaire en faveur des n-6 (111) qui pourrait contribuer laugmentation de lincidence
des maladies chroniques.
Pour tenter dvaluer lquilibre la fois nutritionnel et mtabolique entre AGPI n-6 et AGPI
n-3, le calcul du ratio entre n-6 et n-3 totaux (AGPI n-6 / AGPI n-3 totaux), drivs (AA /
DHA ; AA / EPA) ou prcurseurs (LA / ALA) a t frquemment utilis. Dans la perspective
dobtenir une mtrique prenant en compte les inter-relations mtaboliques, le ratio AA / EPA
est probablement le ratio le plus pertinent car il sintresse spcifiquement aux deux
molcules impliques dans la conversion comptitive en eicosanoides bioactifs (171).
Cependant, en raison de son caractre composite, llvation numrique dun ratio est
susceptible de correspondre plusieurs situations biologiques et donc plusieurs
interprtation cliniques (Tableau 8). Lvolution des ratios doit donc toujours tre interprte
de concert avec lvolution des taux isols dAGPI n-6 et dAGPI n-3 (272).

Tableau 8 : Cinq faons de diminuer un ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 lev
AGPI n-6

AGPI n-3

Tir de Harris et coll., Curr Atheroscler Rep 2006 (272).

69

Etudes pidmiologiques

Les tudes pidmiologiques sur lassociation entre consommation de lipides et vieillissement


crbral reportent souvent une association protectrice entre consommation dAGPI totaux et
risque de dmence, ou dclin cognitif (261), mais parfois uniquement chez les sujets porteurs
de lallle ApoE4 (267) ou parfois uniquement en association avec une faible consommation
dAGS (ratio AGPI / AGS lev) (260) (Tableau 7). Cette association protectrice ntait pas
significative sur le risque de MCI dans les modles ajusts dans ltude ILSA (270). Il est
toutefois difficile dattribuer ces rsultats une plausibilit biologique, car les AGPI totaux
englobent les AGPI n-3 et n-6 aux proprits biologiques trs diffrentes.
Peu dtudes ont associ la consommation en AGPI n-6 ou le statut biologique en AGPI n-6
au risque de dmence. Ltude EVA a montr une association positive entre les proportions
dAGPI n-6 totaux mesurs dans la membrane des GR et la probabilit de dclin cognitif
consquent sur 4 ans de suivi (244). A linverse, dans ltude CHAP, la consommation
alimentaire en AGPI n-6 tait ngativement associe au risque de MA (266) (Tableau 7), mais
cette association ntait plus statistiquement significative aprs ajustement.
Dans ltude EVA, une augmentation des ratios AGPI n-3 / AGPI n-6 totaux et DHA / AA
tait associe une diminution du risque de dclin cognitif (perte de 2 points ou plus au
MMSE) aprs 4 ans de suivi. Analyss de manire isole, les AGPI n-3 taient
significativement inversement associs la probabilit dobserver un dclin cognitif
consquent, et les AGPI n-6 positivement associs (244).

AGM

Potentiels mcanismes daction des AGM dans le vieillissement crbral

Les AGM pourraient exercer un rle neuro-protecteur par leur action favorable sur les
facteurs de risque vasculaires. En effet, ils prsentent des proprits anti-athrogniques et
anti-thrombotiques, par substitution dautres acides gras qui ont des proprits inverses.
Leffet prventif de lathrosclrose des rgimes riches en AGM a t attribu une
augmentation du cholestrol HDL, une diminution du cholestrol LDL et une diminution de la
sensibilit des lipoprotines loxydation et de la thrombognicit (273). Ainsi, le
remplacement des AGS alimentaires par des AGM est associ une diminution du cholestrol
total et des LDL cholestrol (274). De plus, par rapport un rgime de substitution par des
glucides, la substitution par AGM limite la rduction du HDL cholestrol induite par la
suppression des AGS et a des effets hypotriglycridmiants (275). Enfin, un rgime riche en
70

acide olique, principal AGM de lhuile dolive, est aussi efficace quun rgime riche en acide
linolique pour diminuer le cholestrol total, mais les AGM offrent lavantage par rapport aux
AGPI dtre beaucoup moins sensibles loxydation, ce qui diminue le risque doxydation
des LDL. De plus, ils ne sont pas prcurseurs de molcules pro-inflammatoires comme les
AGPI n-6. Les AGM sont donc probablement plus anti-athrogniques que les AGPI n-6.

Etudes pidmiologiques

Une relation inverse entre consommation dAGM et risque de MA ou dclin cognitif a t


reporte (260, 266) (Tableau 7). Dans ltude ILSA, une consommation leve dAGM tait
associe une diminution du dclin cognitif sur 8.5 ans de suivi (261). Cependant, dautres
tudes longitudinales nont pas mis en vidence de relation significative entre consommation
dAGM et dclin cognitif (230) ou risque de dmence (222). Parmi les tudes longitudinales
ayant valu la relation entre cognition et statut biologique en acides gras et qui disposaient
du dosage des AGM, aucune na montr de relation spcifique entre la proportion dAGM
dans le plasma ou dans la membrane des GR et le dclin cognitif (236, 244, 245).
Les tudes se sont surtout intresses la consommation dhuile dolive, trs riche en acide
olique, constituant majeur du rgime mditerranen traditionnel. Une forte adhrence au
rgime mditerranen a t associe une diminution du risque de mortalit cardiovasculaire
et totale, une diminution du risque de cancer (276) et, plus rcemment, une diminution du
risque de MA ou de conversion du stade MCI vers la MA (277-279). Cependant, peu dtudes
ont analys la consommation dhuile dolive seule, non associe son substrat dalimentation
traditionnelle, qui comprend dautres aliments et nutriments susceptibles de contribuer aux
proprits bnfiques attribues au rgime mditerranen. De plus lhuile dolive contient,
outre des AGM, des composs antioxydants qui participent galement aux effets antiathrognes.

1.3.1.3 Fibres

Il existe trs peu de travaux sur la relation entre consommation de fibres et vieillissement
crbral. Dans lEtude Epidmiologique des Femmes de la Mutuelle Gnrale de lEducation
Nationale (E3N), une consommation faible de fibres alimentaires la priode midlife a t
associe une probabilit de dclin cognitif rcent dclar par un proche 13 ans plus tard
(232).

71

1.3.2 Micronutriments
1.3.2.1 Anti-oxydants

Parce que de nombreuses tudes exprimentales suggrent que les radicaux libres pourraient
contribuer la neurodgnration (280), les anti-oxydants ont t proposs comme facteurs
prventifs ou curatifs potentiels dans le vieillissement crbral normal ou pathologique.

Diffrents anti-oxydants et sources alimentaires

Le principal anti-oxydant dorigine alimentaire est la vitamine E, vitamine liposoluble


apporte notamment par les huiles vgtales de tournesol et de noix, les graines et le germe de
bl. Lactivit anti-oxydante de la vitamine E est impute sa capacit capturer les radicaux
libres toxiques (281). Sa liposolubiliti la rend capable de franchir la barrire hmatomninge et dexercer ses proprits anti-oxydantes au sein des membranes cellulaires. En
particulier, la vitamine E inhiberait la proxydation lipidique laquelle les AGPI sont
particulirement vulnrables. La vitamine C est une vitamine hydrophile trouve en grande
quantit dans les fruits (agrumes, kiwis) et les lgumes (poivron, chou, brocolis). Les
carotnodes sont une autre famille de vitamines anti-oxydantes comprenant carotnodes provitamine A : et carotne, cryptoxanthine, et carotnodes sans activit vitaminique A :
lycopnes

et

xanthophylles

(lutine,

zaxanthine).

Les

carotnes

proviennent

principalement des fruits et lgumes colors, le lycopne de la tomate et les xanthophylles des
lgumes verts, du mas et du jaune duf. Enfin, les polyphnols, dorigine exclusivement
vgtale, sont la famille de molcules qui contribue probablement le plus largement au
potentiel anti-oxydant du rgime alimentaire (282). Ils comprennent les flavonodes :
flavonols et catchines (provenant des oignons, th, pommes, vin rouge), flavanones
(agrumes), anthocyanidines (baies, cerises), proanthocyanidines (chocolat), isoflavones
(soja) ; et les composs non flavonodes incluant les lignanes. Il existe de nombreuses
interactions mtaboliques entre les diffrentes familles danti-oxydants. Ainsi, la vitamine C,
certains carotnodes et les flavonodes contribuent la rgnration de la vitamine E (283).
De plus, lactivit de ces composants dans les systmes enzymatiques anti-oxydants de
dfense dpend de plusieurs cofacteurs dorigine alimentaire comme le slnium, le zinc, le
manganse.

72

Anti-oxydants et protection du vieillissement crbral : tudes pidmiologiques

La consommation alimentaire de fruits et lgumes, principale source de composs antioxydants, a t inversement associe dans plusieurs tudes longitudinales prospectives au
risque de dmence ou de MA (228, 284) ou au dclin cognitif (285-287). Seuls Scarmeas et
coll. nont pas mis en vidence dassociation significative entre la consommation de lgumes
et le risque de MA sur 4 ans de suivi en moyenne, aprs ajustement sur les facteurs de
confusion potentiels (277). Si les rsultats des tudes observationnelles longitudinales
montrent donc de manire consistante un effet protecteur global des fruits et lgumes sur la
fonction cognitive, leffet protecteur des fruits seuls est moins vident. Alors que ltude
Kame a mis en vidence une relation significative entre la consommation de jus de fruits et
lgumes sur le risque de MA (284), la Nurses Health Study (285) et ltude CHAP (286) ont
au contraire montr, de manire trs similaire, une absence dassociation significative entre la
consommation de fruits et le dclin cognitif. A linverse, ces deux tudes amricaines ont
report un effet protecteur des lgumes verts feuilles +/- chou et brocolis sur la fonction
cognitive. Enfin, une rcente tude ralise dans une cohorte de personnes ges chinoises a
montr une association ngative entre consommation de th, source importante de
polyphnols, et dclin cognitif (288).
Dautres tudes pidmiologiques ont estim lexposition nutritionnelle en valuant la
consommation alimentaire en diffrents composs anti-oxydants. Dans ltude WHICAP,
aucune association na t mise en vidence entre la consommation alimentaire de vitamine E,
C ou de carotnes et le risque de MA aprs 4 ans de suivi (289), tout comme dans la
Honolulu-Asia Aging Study entre la consommation de vitamine E, C, -carotne ou
flavonodes la priode midlife et le risque de dmence aprs 6 ans de suivi (290). Les autres
tudes ont montr des associations protectrices, mais les rsultats ne sont pas tous
convergents.
Certaines tudes ont montr un effet protecteur de la consommation isole de certains antioxydants, comme les flavonodes sur le risque de dmence et sur le dclin cognitif dans
ltude PAQUID (287, 291), ou la vitamine E sur le risque de MA dans la Rotterdam Study
(292) et dans ltude CHAP (293). Cependant, cette dernire association navait t trouve
que chez les sujets non porteurs de lApoE4 (ApoE4 -) dans ltude CHAP deux ans
auparavant (294), et un effet protecteur de la consommation de flavonodes sur le risque de
MA ntait report que chez les non fumeurs dans la Rotterdam Study (292). Parmi les 4
tudes ayant valu la consommation de vitamine C, une seule a mis en vidence une relation
protectrice de la consommation de vitamine C isole sur le risque de MA (292). De plus,
aucune des deux tudes ayant valu la consommation de -carotne na mis en vidence de
73

manire claire un effet protecteur isol de ce nutriment, hormis chez les non-fumeurs dans la
Rotterdam Study (292, 294). Enfin, plus rcemment, la Cache County Study na pas mis en
vidence deffet significatif de la consommation de nutriments anti-oxydants isols sur le
risque de dclin cognitif, mais uniquement

de la consommation

de nutriments en

association : consommation alimentaire ou de supplments de vitamine E + C + carotnes


(295), consommation de supplments de Vitamine E + C + consommation dAINS
uniquement chez les sujets ApoE4+ (296). Ces tudes sont confrontes un biais de
confusion majeur li la consommation en supplments vitaminiques, dont la prvalence peut
savrer particulirement leve, notamment dans la population amricaine (297). En effet, les
consommateurs de supplments ont des attitudes alimentaires particulires susceptibles
davoir un impact sur le vieillissement crbral. De plus, une exposition des doses trs
leves en anti-oxydants, ou certaines associations seraient susceptibles davoir des effets
dltres. Une mta-analyse des essais cliniques randomiss de supplmentation en antioxydants en prvention primaire ou secondaire a en effet rcemment report une
augmentation du risque de mortalit associe la supplmentation en -carotne, vitamine A
ou vitamine E, mais pas en vitamine C ou slnium (298). Toutefois, les tudes
observationnelles sur donnes de consommation suggrent un certain effet protecteur de
lassociation vitamine E + C.
Dautres tudes ont estim lexposition nutritionnelle en mesurant des biomarqueurs de la
consommation alimentaire en anti-oxydants. Si certaines tudes ont montr une association
transversale inverse entre la vitamine E, mesure dans le plasma, et la prvalence de la
dmence ou de troubles cognitifs (299, 300), lassociation longitudinale sur lincidence de la
dmence est plus inconstante : tantt significative (301), tantt non (302), ou encore non
linaire (300). Des donnes controverses ont galement t reportes dans le liquide cphalorachidien (LCR) (303-305). Ces rsultats inconstants pourraient tre lis au fait que la
biodisponibilit des vitamines liposolubles vitamine E et carotnes- dpend fortement du
profil lipidique (306) et des gnes impliqus dans le mtabolisme des lipides (307). De
manire consistante avec les rsultats des tudes pidmiologiques qui ont souvent report
une interaction avec le gnotype ApoE, la relation entre vitamine E et risque de dmence ou
de dclin cognitif pourrait ainsi tre module par lallle 4, la fois impliqu dans le
mtabolisme des lipides et principal facteur de susceptibilit gntique de la MA (308). La
concentration de carotnodes plasmatique ntait pas associe lvolution des performances
cognitives dans la Nurses Health Study (309), et inversement associe au dclin cognitif
uniquement chez les sujets ApoE4+ dans les MacArthur studies of successful aging (310).
Dans lensemble, les rsultats de certaines tudes pidmiologiques, mais pas toutes,
suggrent donc des associations protectrices entre la consommation de nutriments
74

antioxydants isols ou en association et le risque de dmence, de MA ou de dclin cognitif.


Ces associations semblent modules par le tabagisme ou le gnotype ApoE, selon des
mcanismes encore non lucids.

Anti-oxydants et prvention de la dmence ou du dclin cognitif : tudes dintervention

Une rcente revue de la littrature de la collaboration Cochrane concluait labsence de


preuve de lefficacit de la supplmentation en vitamine E pour traiter la MA ou prvenir la
conversion de MCI vers MA (311). Cependant, seules 2 tudes correspondant aux critres
dinclusion taient slectionnes dans cette revue : une tude curative sur des malades de MA
(312) et une tude de prvention secondaire sur des patients MCI (313).
Les essais cliniques ayant valu lefficacit dune supplmentation en anti-oxydants en
prvention primaire du dclin cognitif nont pas mis en vidence de bnfice clinique clair.
Chez des individus gs cognitivement normaux , lessai clinique ancillaire de la Womens
Health Study, testant lefficacit dune supplmentation en vitamine E trs haute dose sur le
dclin cognitif sur 4 ans de suivi, na pas montr de bnfice hormis dans un sous-groupe de
femmes trs faible consommation alimentaire moyenne (314). Une tude combinant deux
essais de la Physicians Health Study na montr un bnfice dune supplmentation en carotne que dans le sous-groupe ayant bnfici du suivi le plus long, qui tait aussi le
groupe prsentant le plus de dcs ou de perdus de vue (315). Ce rsultat apparemment
protecteur pourrait donc tre attribu un plus fort taux de dcs li la supplmentation.
Enfin, les essais cliniques ayant test lefficacit dune combinaison danti-oxydants en
prvention primaire du dclin cognitif ou de la MA nont pas russi mettre en vidence un
bnfice clinique (316).

1.3.2.2 Homocystine et vitamines du groupe B (folates, B6, B12)

La vitamine B6 est principalement apporte par les lgumes et les crales. La vitamine B9
provient principalement des lgumes verts, de la viande, et des farines de bl, de la semoule
de mas et des farines de panification dans les pays Nord-Amricains, en raison dune
politique de supplmentation obligatoire la fin des annes 90 pour prvenir les anomalies de
formation du tube neural lies une carence en folates au cours de la grossesse (317). La
vitamine B12 est exclusivement dorigine animale (produits laitiers et viande).
Les vitamines du groupe B (B6, B12 et folates ou vitamine B9) sont des cofacteurs de la
mthylation de lhomocystine, et des carences importantes en vitamines du groupe B ont t
75

associes une augmentation de lhomocystinmie. Une homocystinmie leve aurait des


effets toxiques pour les cellules endothliales, mais aussi pour les cellules nerveuses.
Lhomocystine elle-mme, ou des carences en folates ou vitamine B12, pourraient tre
associes une accumulation de peptide amylode et de protine Tau, lapoptose et la mort
neuronale (256). Lhyperhomocystinmie a t associe une augmentation du risque de
MA (318, 319). Dautres mcanismes indpendants de lhomocystine, impliqus dans la
mthylation de lADN, ont t proposs pour relier les vitamines du groupe B la MA.
Les tudes pidmiologiques prospectives qui ont analys la relation entre vitamines du
groupe B et dclin cognitif ou incidence de la dmence ont montr des rsultats inconstants :
2 tudes sur 5 ont montr une relation inverse entre taux plasmatiques de folates et dclin
cognitif ; 3 tudes sur 5 ont montr une relation inverse entre taux plasmatiques de folates
et/ou de vitamine B12 et risque de dmence incidente dont une uniquement chez les sujets
porteurs de lallle ApoE4 (320). Les 14 tudes dintervention slectionnes dans une revue
systmatique de la littrature sur lefficacit dune supplmentation en vitamine B6, B12 ou
B9 sur le maintien du fonctionnement cognitif nont pas mis en vidence defficacit
significative en prvention primaire ou secondaire (321). Cette analyse a t confirme par
une revue de la librairie Cochrane (322). Cependant, lessai le plus rcent, men sur un large
effectif dadultes (50-70 ans) homocystinmie leve reportait, aprs 3 annes de
supplmentation en acide folique, une amlioration des performances cognitives globales et
des performances aux tests impliquant une composante vitesse de traitement par rapport
au groupe placebo (323).

1.3.2.3 Mtaux

Certaines tudes ont suggr que lexposition au plomb ou au mercure pourrait tre implique
dans les mcanismes physiopathologiques des maladies neurodgnratives (324). Le mercure
issu des pollutions industrielles est trs concentr dans les tissus des poissons gras en raison
de leur positionnement en bout de chane alimentaire, de sorte quil pouvait tre ncessaire
dvaluer conjointement le potentiel bnfice de lapport en AGPI n-3 longue chane et le
risque associ lexposition au mercure (325). Cependant, rcemment, la Canadian Study of
Health and Aging na pas montr de risque associ une exposition leve au mercure
value par dosage sanguin sur le risque de dmence ou de MA. Au contraire, les sujets qui
prsentaient des taux plasmatiques au-dessus de la mdiane pour le mercure et les AGPI n-3
montraient un risque de dmence ou de MA diminu de prs de moiti par rapport aux autres
sujets (243). Dans ltude CHAP, une consommation leve de cuivre dorigine alimentaire a
76

t associe un dclin cognitif plus rapide sur 6 ans de suivi, chez les consommateurs dun
rgime riche en acides gras saturs et trans (326). Lexposition laluminium dans leau de
boisson a t associe dans ltude PAQUID une augmentation du risque de MA (327).

Etant donne la multiplicit des nutriments potentiellement impliqus dans le vieillissment


crbral, il convient de sintresser non pas seulement leur rle isol, mais aussi leur
association au sein du rgime alimentaire.

77

1.4 Association entre profils de consommation alimentaire et


vieillissement crbral
1.4.1 Evaluation de lexposition nutritionnelle : de lapproche par
aliments ou nutriments isols une approche multidimensionnelle
1.4.1.1 Nutrition et alimentation : une problmatique multidimensionnelle

Lalimentation est un concept multidimensionnel, c'est--dire intgrant plusieurs variables ou


dimensions. Au cours dun repas sont ingrs simultanment un ensemble daliments,
contenant une varit de nutriments. Le rythme et les circonstances des repas, les choix
alimentaires et les combinaisons alimentaires sont moduls par un ensemble de facteurs
gntiques, culturels, sociaux, environnementaux, conomiques, de sant et de mode de vie
(328). La caractrisation du comportement alimentaire dune population doit, de fait,
sintgrer dans ce premier niveau de complexit.
Le caractre multidimensionnel de lalimentation conditionne galement la recherche, en
pidmiologie nutritionnelle analytique, dune relation entre nutrition et tat de sant. Les
aliments sources de nutriments sont non seulement consomms en association, mais ils sont
galement parfois hautement corrls (comme par exemple le magnsium et le potassium), ce
qui rend trs difficile la mise en vidence de leffet spcifique dun aliment ou dun nutriment
dans une pathologie donne. De plus, alors que certains aliments ou nutriments exercent des
proprits favorables sur la sant, dautres ont des proprits dltres. Les modalits
complexes de leur association dterminent leur impact sur la sant. Ds les annes 90, il a t
suggr que certaines associations alimentaires, plutt que des aliments ou nutriments isols,
pouvaient tre haut-risque pour la sant (329). Leffet dun nutriment isol sur une maladie
est galement susceptible dtre trop faible, alors que leffet cumul de plusieurs nutriments
du rgime alimentaire pourrait tre suffisamment large pour tre dtect (330). Enfin, in vivo,
les nutriments sont susceptibles dinteragir entre eux pour le mtabolisme ou le mode daction
(331). Un exemple classique de modle de synergie alimentaire est celui des crales
compltes (332). Seule la consommation de crales compltes, qui contiennent toutes les
parties comestibles de la graine (endosperme renfermant lamidon, source dnergie, son et
germe, renfermant dans une matrice de fibres les molcules biologiquement actives
ncessaires la croissance de la plante) a t associe une diminution du risque des
maladies chroniques, par opposition la consommation de crales raffines, qui ne
contiennent que la fraction de la graine pourvoyeuse dnergie (endosperme). Lanalyse de la
79

littrature suggre que le bnfice sur la sant des crales compltes est probablement
associ une action synergique des molcules renfermes dans la matrice de fibres et des
fibres elles-mmes. De plus, les tudes pidmiologiques suggrent que leffet bnfique des
crales non raffines semble potentialis lorsquelles font partie dun rgime riche en
vgtaux. Si de nombreuses tudes ont suggr une action synergique de certains nutriments,
il existe galement des processus physiologiques moduls par le rgime alimentaire qui sont
susceptibles dinteragir avec un impact important sur la sant. Il a t montr par exemple que
la glycoxidation et la proxydation lipidique des particules de LDL cholestrol pouvaient
promouvoir de manire synergique le dveloppement de lathrosclrose (333).

Il est donc probable quil existe des effets additifs ou synergiques daliments et de nutriments
sur la sant. Pourtant, la recherche en nutrition a dabord privilgi, pour ltude de la relation
entre nutrition et maladie, une approche par aliments ou nutriments isols, probablement
parce que les tudes molculaires et biochimiques dans le domaine de la nutrition ont dabord
cherch mettre en vidence les mcanismes daction des nutriments sur les systmes
biologiques. Ltude de nutriments isols dans des systmes exprimentaux simplifis partir
de molcules purifies, dite rductionniste (334), est utile pour comprendre les
mcanismes daction en saffranchissant des interactions complexes observes in vivo qui
rendraient linterprtation des rsultats difficile (335). Mais cette approche est incapable de
prendre en compte la complexit des inter-relations entre la physiologie humaine et lactivit
biologique des produits vgtaux et animaux consomms, qui jouent probablement un rle
important dans les mcanismes physiopathologiques des maladies chroniques. Selon certains
auteurs, lapplication de cette approche rductionniste pour tudier le rle de
lalimentation dans ltiologie des maladies pourrait tre la cause des rsultats ngatifs
obtenus dans de nombreuses dtudes dintervention (335).

Ltiologie multifactorielle des maladies chroniques et la possibilit dinteractions complexes


entre nutriments au sein dun mme aliment ou dun repas ont conduit la mise en uvre
dtudes dintervention selon une approche globale de lexposition nutritionnelle. Dans les
annes 90, plusieurs tudes dintervention ont valu lefficacit dune modification globale
du rgime alimentaire dans la prvention des maladies cardiovasculaires et des maladies
chroniques : tude DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) (330, 336) et Lyon Diet
Heart study (337-339). Ltude DASH, mise en uvre aux Etats-Unis pour tester leffet antihypertenseur dune modification du rgime alimentaire, est un exemple illustrant limpact des
profils alimentaires sur la sant. Lhypertension avait t associe lobsit, une
consommation excessive de sel et dalcool, la consommation de magnsium, potassium,
80

calcium, fibres et protines, mais les essais cliniques qui avaient tudi lefficacit de ces
nutriments de manire isole navaient pas mis en vidence de bnfice clinique majeur. Une
approche globale du rgime alimentaire permettait la fois de dtecter de potentiels effets
cumulatifs de nutriments et de prendre en compte de possibles interactions. Trois rgimes
alimentaires taient compars dans cet essai randomis : (i) un rgime contrle dit amricain
typique , caractris par une consommation faible de fruits, lgumes et produits laitiers et un
apport en graisses dans la moyenne de la population amricaine, qui fournissait un profil
dfavorable en nutriments ; (ii) un rgime dit idal , riche en fruits et lgumes et
produits laitiers allgs avec faible apport en matires grasses en particulier satures, qui
fournissait un profil favorable en nutriments ; (iii) un rgime intermdiaire , riche en
fruits et lgumes uniquement, qui fournissait un profil favorable en micronutriments et
fibres mais dfavorable en lipides. Le groupe ayant suivi le rgime idal , ainsi que
celui ayant suivi le rgime intermdiaire mais dans une moindre mesure, ont montr une
rduction significative de la pression artrielle systolique aprs 8 semaines dintervention par
rapport au groupe contrle. Le gradient de rduction de la pression artrielle observ entre les
rgimes intermdiaire et idal tait en faveur de lexistence deffets additionnels ou
synergiques de nutriments observs dans le rgime idal par rapport au rgime
intermdiaire .

La stratgie de recherche pour ltude du rle de la nutrition dans ltiologie des maladies doit
donc intgrer deux approches mthodologiques complmentaires : une premire approche,
dite ascendante , lchelle de la molcule phytochimique ou du nutriment pour
caractriser des constituants alimentaires isols exerant des effets sur la sant, et une seconde
approche, dite descendante , lchelle du profil de consommation alimentaire, pour
tudier les effets dune combinaison de ces constituants sur le risque de pathologie (332).

81

1.4.1.2 Une approche multidimensionnelle pour rpondre une problmatique


mthodologique

La mise en vidence de leffet spcifique dun compos alimentaire dans une pathologie
impose de raliser un ajustement sur les autres constituants potentiellement impliqus dans la
relation entre nutrition et maladie. Cependant, les mthodes dajustement proposes par
lpidmiologie classique sont limites lorsquil existe une multicolinarit entre les
variables, souvent observe avec les variables nutritionnelles (340). La multicolinarit
rsulte de lintroduction simultane dans un modle de rgression de variables fortement
corrles. En consquence, le degr de variation de chaque variable indpendamment des
autres variables est trs faible, ce qui est susceptible de poser des problmes de convergence
du modle statistique. De plus, lajustement sur tous les constituants alimentaires
potentiellement impliqus dans la relation nutrition-maladie est souvent impossible raliser
en pratique faute de disposer dune information nutritionnelle exhaustive. Il existe donc une
confusion rsiduelle potentielle. En outre, lintroduction simultane dans un modle de
rgression des constituants alimentaires dont la consommation est estime de manire isole
ne permet pas de dtecter de potentiels effets cumulatifs de nutriments. Enfin, pour valuer les
effets synergiques possibles entre constituants alimentaires, des tests dinteraction sont
classiquement raliss en pidmiologie. Au vu du nombre important de variables
nutritionnelles potentiellement impliques, un grand nombre dinteractions sont susceptibles
dtre testes ce qui induit de multiples comparaisons. La probabilit dobserver, par le simple
fait du hasard, une interaction significative qui nexiste pas en ralit, est fortement
augmente (inflation du risque ).
Une approche globale du rgime alimentaire, qui intgre lensemble des variables
nutritionnelles en une seule mesure composite, qualifie de profil de consommation
alimentaire, permet de saffranchir au moins partiellement de ces limites. Elle rpond donc
non seulement une problmatique conceptuelle dveloppe au chapitre prcdent, mais
galement une problmatique mthodologique.

82

1.4.1.3 Les mthodes danalyse appliques la caractrisation de profils de


consommation alimentaire

Les profils de consommation alimentaire sont dfinis comme un regroupement de variables


nutritionnelles (aliments ou nutriments) caractris en fonction :
1. de critres thoriques, formuls a priori, qui correspondent :
-

aux hypothses avances sur les proprits des nutriments ou des aliments dans la
pathologie envisage,

ou des recommandations alimentaires spcifiques.

On parle dapproche confirmatoire, puisque lon part dune information prexistante et quon
cherche valuer ladquation du rgime alimentaire cette information. Cette approche fait
appel aux systmes de scores. Une grande varit de scores ont t dvelopps depuis une
vingtaine dannes : Healthy Eating Index (HEI), Diet Quality Index, score dadquation au
rgime mditerranen (341). Ils ont tous pour vocation de rsumer linformation nutritionnelle
en une mesure quantitative unique.
2. de critres empiriques, dfinis a posteriori par les donnes nutritionnelles observes.
On parle dapproche exploratoire, puisque lon cherche uniquement rsumer les donnes
nutritionnelles, sans hypothse prexistante. Cette approche fait appel aux techniques
danalyse de donne multidimensionnelles, qui sont diriges par les donnes : analyse en
composantes principales (ACP), analyse en clusters. La premire application des mthodes
statistiques danalyse multidimensionnelle en pidmiologie nutritionnelle a t propose en
1982, dans le cadre de la cration dune banque de donnes de consommation alimentaire aux
Etats-Unis (342). Lobjectif tait dutiliser les techniques bien connues danalyse factorielle
pour rduire linformation nutritionnelle, souvent matrialise par de trs larges tableaux de
donnes, en une information rsume et pertinente. Les variables nutritionnelles composites
obtenues ont t qualifies de profils alimentaires .

Le choix de la mthode danalyse dpend donc des objectifs de ltude. La nature de la


variable nutritionnelle composite varie en fonction de la mthode utilise : score quantitatif
mesurant pour chaque individu le degr dadhsion un profil alimentaire dfini partir des
variables nutritionnelles dans le cas des mthodes a priori ou de lACP, variable qualitative
affectant chaque individu dans un groupe de comportement alimentaire galement dfini
partir des variables nutritionnelles, dans le cas de lanalyse en clusters (340, 341, 343, 344).
Dans tous les cas, les profils de consommation alimentaire sont de nouvelles variables
nutritionnelles permettant de dcrire le comportement alimentaire dune population, par
83

rapport une hypothse ou des recommandations dans le cas des profils a priori, ou en
fonction des donnes rellement observes dans le cas des profils a posteriori. Les profils de
consommation alimentaire peuvent galement tre associs la prvalence de pathologies
dans des tudes pidmiologiques transversales ou lincidence de pathologies dans des
tudes longitudinales.

1.4.1.4 Les scores appliqus la caractrisation de profils de consommation


alimentaire

Il existe une grande varit de scores construits pour caractriser le comportement


alimentaire. Certains scores servent valuer la qualit nutritionnelle daliments isols issus
de lindustrie agro-alimentaire, ou encore ladquation du rgime alimentaire des
recommandations nutritionnelles, nutriment par nutriment, mais ils ne permettent pas
dvaluer lensemble du rgime alimentaire. Dautres ont t dvelopps pour analyser la
diversit de lalimentation (341). Parmi les scores appliqus la caractrisation de profils de
consommation alimentaire, on distingue :
1. Les scores index, dont lobjectif est de construire un indice de qualit globale du
rgime, valuant en une seule mesure le degr dadquation aux recommandations
nutritionnelles, tout en intgrant les besoins nutritionnels. Ils sont caractriss par des
seuils fixes pour chaque composante nutritionnelle value.
2. Les scores de groupes alimentaires, dont lobjectif est de construire un indice
dadquation du rgime certaines caractristiques nutritionnelles. Le plus clbre est le
score de rgime mditerranen, qui a pour vocation de rsumer, en une seule mesure, le
degr dadquation du rgime lalimentation mditerranenne traditionnelle. Les seuils
pour chaque composante sont dans ce cas empiriques, propres la population tudie.

1.4.1.5 Les mthodes exploratoires multidimensionnelles appliques la


caractrisation de profils de consommation alimentaire

Deux grandes familles de mthodes exploratoires multidimensionnelles ont t utilises pour


la caractrisation de profils de consommation alimentaire (343). Les mthodes factorielles,
incluant lACP, sont des techniques de rduction de dimensions qui permettent dextraire des
variables alimentaires composites en synthtisant linformation contenue dans un large fichier
de donnes alimentaires. Chacune de ces variables composites, appele facteur ou
84

composante principale est une combinaison linaire des variables initiales, et par
consquent caractrise par un profil spcifique de consommation des aliments. De plus, ces
variables composites sont dtermines tour tour de manire expliquer au mieux la
variabilit du jeu de donnes : elles offrent donc le meilleur rsum de linformation
nutritionnelle existante. A chaque individu est attribu un score associ chacun des profils
identifis (chaque variable composite). Ainsi, ladhsion dun individu chaque profil est
quantifie par un score continu, de sorte que tout individu est susceptible dadhrer
plusieurs profils la fois sil obtient un score lev pour plusieurs composantes : on parle de
profils non disjoints .

Les mthodes de classification, ou analyse en clusters, permettent, diffremment des


mthodes factorielles, un rapprochement dindividus qui se ressemblent pour certaines
caractristiques, aboutissant la caractrisation de groupes disjoints (Figure 13). Elles
regroupent plusieurs

familles de mthodes : k-moyennes (k-means), classification

hirarchique (mthode de Ward), qui seront abordes au chapitre 2.6.1. Les mthodes de
classification sont galement largement utilises en pidmiologie nutritionnelle, en partie car
elles donnent lieu des profils souvent plus faciles dcrire que les composantes principales
issues dune ACP.

Figure 13 : Les deux grandes familles de mthodes danalyse exploratoire


multidimensionnelle1

Tir de Lebart et coll., Dunod, Paris 1997 (345).

85

1.4.2 Profils de consommation alimentaire chez le sujet g


1.4.2.1 Profils de consommation alimentaire caractriss par scores index chez le
sujet g

Score dadquation au rgime mditerranen

Le rgime mditerranen (Mediterranean Diet : MeDi) correspond un profil alimentaire


observ au dbut des annes 60 dans les pays du bassin mditerranen, en particulier en Crte
et dans la majorit des rgions de Grce ainsi que dans le sud de lItalie, qui a historiquement
t associ des effets bnfiques sur la sant. Il a t initialement dcrit comme une
alimentation traditionnelle (de source locale et non industrielle) caractrise par une
consommation leve de produits vgtaux (lgumes et lgumineuses, crales, noix, fruits
frais) et dhuile dolive comme principale source de lipides, une consommation limite de
graisses satures, une consommation faible modre de produits laitiers (fromages et
yaourts), de poisson, de volaille et dalcool, principalement sous forme de vin pris au cours
des repas, ainsi quune faible consommation de viande rouge (22, 108) (Figure 14). Les
tudes dobservation menes partir des annes 60, en particulier la Seven Countries Study,
ont montr que par rapport aux pays anglo-saxons, les pays du Sud de lEurope comme la
Grce et lItalie prsentaient une plus faible incidence des maladies cardiovasculaires, alors
quils partageaient les mmes facteurs de risque. Le rgime mditerranen a t propos
comme facteur environnemental explicatif cette disparit (276, 339, 346). Plusieurs tudes
pidmiologiques et dintervention, dans diffrentes populations, ont par la suite montr que
le rgime mditerranen tait associ une diminution du risque de mortalit, de maladies
cardiovasculaires et de maladies chroniques (276, 339).

86

Figure 14 : La pyramide du rgime mditerranen traditionnel

Une rcente revue de la littrature des tudes ayant port sur les effets du rgime
mditerranen chez le sujet g slectionnait 36 articles ayant tudi lassociation entre
ladhrence au MeDi, value par un score unique calcul avec de lgres variantes selon la
population tudie et les sources de donnes nutritionnelles, et le risque de pathologies
associes au vieillissement, dont 20 sur le risque de maladies cardiovasculaires, 2 sur le risque
de cancer, 3 sur la sant mentale et 11 sur la mortalit (347). Ainsi, dans la population ge
new-yorkaise de ltude WHICAP, un score dadquation au rgime mditerranen (score
MeDi) a t construit (277), comme propos pour la premire fois en 1995 par Trichopoulou
et coll. (22). Le score MeDi originel valuait 8 composantes bnfiques du rgime
mditerranen traditionnel. Lchelle a t rvise par la suite pour inclure la consommation
de poisson (348), de sorte quelle incluait dans ltude WHICAP 9 composantes :
-

Consommation leve de lgumes, fruits et noix, lgumineuses, crales, poisson

Ratio de consommation dAGM / AGS lev

Consommation modre dalcool

Consommation faible de viande et produits carns, volaille, lait et produits laitiers.


87

Chaque composante, lorsquelle tait vrifie, tait note 1 point, 0 sinon. Les valeurs seuils
pour la notation de chaque composante taient dfinies la mdiane de distribution de
consommation pour la population, dtermine en fonction du sexe. Les donnes de
consommation, issues dun frquentiel alimentaire semi-quantitatif, ntaient pas utilises
brutes pour la notation, mais sous forme de rsidus issus de la rgression de chaque compos
nutritionnel sur lnergie totale ingre. Pour les composs alimentaires dits bnfiques,
consomms en grande quantit dans le rgime mditerranen (lgumes, fruits et noix,
lgumineuses, crales, poisson, ratio AGM / AGS), 1 point tait attribu lorsque la
consommation tait suprieure la mdiane, 0 sinon. Pour les composs nutritionnels
supposs dltres, consomms en faible quantit dans le rgime mditerranen (viande et
produits carns, produits laitiers), 1 point tait attribu lorsque la consommation tait
infrieure la mdiane, 0 sinon. Pour lalcool, dont la consommation modre tait suppose
bnfique, 1 point tait attribu pour une consommation comprise entre 1 et 30 g/j (0 3
verres). Une variable binaire tait donc associe chaque composante. Le score total, gal la
somme des scores (0 ou 1) obtenus pour chaque composante, se distribuait de 0 9 et
quantifiait ladhrence au rgime mditerranen.

Dans la population amricaine urbaine ge de 77,2 ans en moyenne de ltude WHICAP de


Scarmeas et coll., les mdianes de consommation de chaque composante taient sensiblement
diffrentes de celles de la population grecque, rurale et ge de 70 ans et plus, de larticle de
Trichopoulou et coll. (Tableau 9). Les seuils pour le calcul du score MeDi tant fixs la
mdiane de distribution de consommation de la population pour chaque composante, la valeur
du score MeDi est spcifique la population tudie et la comparaison de la valeur moyenne
du score entre 2 populations na pas de signification. Par exemple, 1 point tait attribu pour
une consommation journalire 197 g de lgumes dans la cohorte New Yorkaise, alors quil
fallait que la consommation atteigne 303 g / jour chez les hommes et 248 g / jour chez les
femmes dans la cohorte grecque pour attribuer 1 point la composante. Notons galement
que la dfinition des composantes prsente des variantes selon les tudes, notamment celle de
la composante lgumes , incluant ou non les pommes de terre, la viande et les produits
carns, groups avec la volaille dans certaines tudes, et les noix et graines, groupes avec les
fruits dans certaines tudes, les lgumes dans dautres, ou enfin considres comme un groupe
isol comme dans la publication originale (276).

88

Tableau 9 : Comparaison des mdianes de consommation des composantes du score de


rgime mditerranen dans une population grecque et dans une population amricaine

Lgumes
Lgumineuses
Fruits et noix
Produits laitiers
Crales
Viande
alcool
AGM / AGS

Population grecque,
Population amricaine,
Trichopoulou et coll. (22)
Scarmeas et coll. (277)
Mdiane de consommation journalire1
Hommes (n=91) Femmes (n=91)
Global (n=2258)
303
248
197
60
49
57
249
216
472
201
194
182
291
248
184
109
91
85
10
0
ND
1,6
1,6
0,8

Pour une nergie totale ingre quotidienne de 2000 Kcal chez les femmes et 2500 Kcal chez les hommes.
ND : non disponible en g/j, distribution asymtrique ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGS : acides gras
saturs.

Healthy Diet Indicator (HDI)

Dans une tude mene sur un sous-chantillon de la Seven Countries Study, Huijbregts et coll.
ont labor un indicateur de qualit du rgime alimentaire (Healthy Diet Indicator (HDI))
bas sur les recommandations de lOrganisation Mondiale de la Sant en 1990 pour la
prvention des maladies chroniques. Les items utiliss pour le calcul du score taient la
consommation dAGS, dAGPI, de protines, de glucides complexes, de fibres, de fruits et
lgumes, de noix, graines et lgumes secs, de mono et disaccharides et de cholestrol. Chaque
item nutritionnel tait reprsent par une variable binaire qui prenait la valeur 1 pour un sujet
lorsque sa consommation tait suprieure ou infrieure lapport recommand pour le
nutriment, selon quil tait favorable ou dfavorable la qualit du rgime alimentaire, 0
sinon (349). Le score HDI rsultait de la somme des 9 variables binaires et se distribuait donc
de 0 pour un rgime de trs mauvaise qualit 9 pour un rgime de qualit nutritionnelle
optimale. La moyenne du score HDI variait de 1.9 en Finlande de lEst 4.1 en Italie,
Montegiorgio. Le score se distribuait de 0 5 en Finlande, de 0 7 en Italie. Dans les
cohortes finlandaises, 60 75 % des sujets obtenaient un score gal 1 pour la consommation
dAGPI, conforme aux recommandations nutritionnelles, contre seulement 30 40 % dans les
cohortes italiennes. A linverse, moins de 10 % des sujets finlandais prsentaient une
consommation en AGS infrieure ou gale aux recommandations, contre environ 60 85 %
des sujets italiens. Dans les cohortes italiennes, un score lev tait principalement li une
consommation conforme aux recommandations pour les AGS, les fruits et lgumes et le
cholestrol. Dans les cohortes finlandaises et Zupthen (Pays-Bas), un score lev rsultait
89

principalement dune consommation en adquation avec les recommandations pour les AGPI
et les fibres.

1.4.2.2 Profils de consommation alimentaire caractriss par analyse


multidimensionnelle chez le sujet g

Dix-neuf tudes pidmiologiques ont caractris des profils de consommation alimentaire


par analyse multidimensionnelle chez les sujets gs, en Europe, aux Etats-Unis ou au Japon
(Tableau 10). Parmi elles, 13 tudes ont utilis une analyse en clusters, en grande majorit par
mthode k-means (pour 9 dentre elles), et 5 tudes ont utilis une ACP. Une tude a report
lutilisation dune combinaison dACP et danalyse en clusters. Les donnes alimentaires ont
t recueillies par frquentiel de consommation alimentaire (FFQ) ou enregistrement
alimentaire, par un ou plusieurs rappels des 24h, par rappel des 3 jours ou par recueil de
lhistoire alimentaire. Les donnes de consommation ont t le plus souvent exprimes en g/j
(calcules par multiplication des donnes de frquence de consommation par la taille de
portion consomme), ou converties en pourcentage dnergie totale quotidienne ingre afin
de saffranchir des corrlations positives entre aliments lies leffet quantit ingre .
Une tude a exprim les donnes de consommation en nombre de portions consommes par
semaine (350). Une analyse de limpact du mode de traitement des donnes de consommation
sur la partition finale obtenue par analyse en clusters a montr quune analyse ralise sur des
donnes de consommation exprimes en nombre de portions par semaine tait plus sensible
la consommation de fruits et lgumes quune analyse sur donnes exprimes en % de
lnergie totale ingre, aboutissant un profil de haute densit nutritionnelle (351). Pour
lanalyse multidimensionnelle, les donnes de consommation alimentaire, qui reprsentaient
souvent plusieurs centaines de variables alimentaires, ont t agrges par ressemblance
nutritionnelle de consommation de chaque groupe daliment. Ces donnes taient donc
quantifies par des variables quantitatives.
Dans la plupart des tudes, des profils de consommation daliments, et non de nutriments, ont
t caractriss, except dans la Cardiovascular Health Study (352), qui a tudi les profils de
consommation relatifs aux lipides, glucides, protides, fibres et nergie totale. Un certain
nombre dtudes ont utilis les donnes de consommation en nutriments pour dcrire finement
les profils de consommation alimentaire en termes de qualit nutritionnelle (351, 353-362).
Classiquement dans les tudes, chaque profil tait assorti dune tiquette qui rsumait ses
caractristiques alimentaires. Les caractristiques alimentaires des profils taient dfinies par
la ou les variables alimentaires ayant le poids le plus important en valeur absolue pour le
90

facteur envisag, dans le cas de lACP, ou par la ou les variables alimentaires caractrises
par une consommation quantitativement diffrente de la moyenne pour le cluster envisag,
dans le cas de lanalyse en clusters. Certaines tiquettes taient dfinies au moyen de
donnes descriptives complmentaires, notamment des donnes dapport nergtique ( riche
en calories) ou de composition en micronutriment ( haute densit nutritionnelle ). Dautres
tiquettes enfin taient attribues par interprtation qualitative de la qualit nutritionnelle
offerte par la combinaison alimentaire caractrisant le profil ( sain ), ou de la ressemblance
du profil avec des habitudes alimentaires culturelles ou gographiques ( traditionnel ,
occidental ).
Dans la population gnrale, certains profils se sont montrs reproductibles. Cest le cas du
rgime dit prudent ou sain , caractris par une consommation leve daliments
favorables pour la sant (fruits, lgumes et poisson) et du rgime occidental (viande, ufs,
crales raffines, sucre), reports dans un grand nombre dtudes (343). Un profil alcool
et sucreries et desserts a galement t report dans de trs nombreux travaux.

Chez les sujets gs, ces profils types ont galement t mis en vidence. Un rgime sain ,
quilibr ou prudent a t report dans seulement 6 tudes sur 19 (352, 356, 361, 363365). Ses caractristiques prsentaient des variations importantes entre les tudes. En GrandeBretagne, une tude a report un rgime dit sain caractris chez les femmes par une
consommation leve de crales compltes, fromage et ptes tartiner allges, et chez les
hommes par une consommation leve de crales compltes, fruits, lait allg, mais aussi
dalcool (356). Rcemment dans ltude Whitehall II, un profil sain (fruits et lgumes,
lgumineuses et lgumes secs, poisson) a t caractris chez prs de 5000 sujets (365). En
Italie, un rgime quilibr (fruits, lgumes et poisson) a t report chez les hommes
(364). Aux Etats-Unis, un rgime sain caractris par une consommation leve de fibres et
glucides et faible de lipides a t report dans une population de plus de 4000 sujets (352) et,
plus rcemment, un rgime prudent (fruits, lgumes, crales compltes, produits laitiers,
viande blanche) a t trouv dans une tude de validation dun questionnaire alimentaire (361)
ralis partir des donnes dune analyse en clusters (351).
Proche du rgime sain , un rgime vert ou base de produits vgtaux a t
frquemment report : en Italie chez les femmes (lgumes, fruits, huile dolive, fromages)
(364) ; en Europe dans une tude ancienne mene dans 12 villes (355) puis dans la cohorte
EPIC-Elderly, tude europenne multicentrique sur prs de 100 000 sujets (366), au Japon
(350), et enfin aux Etats-Unis avec prdominance dans le cluster produits vgtaux des
crales du petit djeuner (354, 359). Au total, un rgime sain ou vert a donc t mis
en vidence dans 11 tudes sur 19. Le rgime sain comportait toujours des fruits et
91

lgumes, assorti de poisson dans 2 tudes sur 6 (364, 365). La seule tude japonaise a mis en
vidence un profil lgumes marins, poisson et fruits de mer diffrent du profil aliments
dorigine vgtale (350).
Un rgime caractris par une consommation leve de viande et graisses a t report dans
un certain nombre dtudes (11 sur 19) : graisses animales (367), viande et pommes de
terre (354), viande (362, 363), viande, graisses, huiles (350), traditionnel et
alcool (356), viande, uf, matires grasses (368), fculents (359), cluster 1 avec
donnes exprimes en % de lnergie ingre dans la Geisinger Rural Aging Study (351),
graisses (360), non sain (plus de protines et lipides, moins de glucides et fibres)
(352). Proche de ce rgime, un rgime gros mangeurs (364) ou riche en calories (352),
gourmands (355, 360) a souvent t report (soit 13 tudes sur 19 ayant report un profil
viande et graisses ou gros mangeurs ) , ainsi quun profil alcool dans 8 tudes (354,
357{Diehr, 2003 #346, 363, 364, 367-369). A loppos, se trouvent les petits mangeurs
(355, 364) ou mangeurs lger (367), grignoteurs lgers (369), rgime pauvre en
calories (352).
Un profil caractris par une forte consommation de produits sucrs type bonbons, biscuits,
gteaux et ptisseries, souvent accompagns de produits laitiers ou dencas sals,
caractristique de profils de grignoteurs, est galement souvent t observ dans les tudes (9
sur 19) : sucres raffins (363), sucre (368), sucr et traditionnel (biscuits,
ptisseries et gteaux, lait entier, sucre) (356), produits sucrs cuits ou bonbons (357,
359), sucr et gras (bonbons, gteaux, graisses ajoutes, produits laitiers) (362, 366),
cluster 2 de ltude de Bailey et coll. (desserts sucrs, bonbons, encas) (351). Dans ltude
SENECA (Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action), les profils de
grignotteurs chez les sujets gs en Europe ont t spcifiquement analyss, en tudiant
les caractristiques quantitatives et qualitatives de la consommation dencas entre les repas
(369). De manire homogne dans les cinq villes dEurope tudies, cinq profils ont t mis
en vidence (Tableau 10). Chez les adultes, une revue de la littrature reportait que le profil
desserts et bonbons tait lun des plus reproductibles, observ dans un grand nombre
dtudes, tant par ACP que par analyse en clusters (343). De plus, dans plusieurs tudes ce
profil sucre concernait la plus grande proportion de lchantillon. Dans la rcente tude
amricaine de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), la majorit
des femmes taient classes dans le cluster bonbons (362).
Enfin, un rgime associant consommation leve de produits carns et de sucreries ou
ptisseries, souvent dorigine industrielle est souvent mis en vidence : industriel (365),
occidental (361), viande et produits sucrs cuits (357), cluster 1 avec donnes
exprimes en nombre de portions par semaine dans la Geisinger Rural Aging Study (351).
92

Western New York


Diet Study (USA,
Randall, 1990)
(353)
Echantillon de
volontaires non
institutionnaliss
Boston (USA, Tucker,
1992)
(354)
Zupthen Elderly
Study (Pays-Bas,
Huijbregts, 1995)
(363)

Age
(annes)
65-74

518
hommes

70-89

1475
50-80
hommes,
780
femmes
223
60
hommes,
447
femmes

N
Etude1 (pays,
ier
1 auteur, anne)
1756
Nationwide Food
Consumption Survey
(USA, Akin, 1986)
(367)

ACP

Analyse en
clusters
(k-means)

Mthode2

93

- Histoire
Analyse en
alimentaire
clusters
- 9 macronutriments, (k-means)
consommation en %
dnergie/j

- Rappel des 3 jours Analyse en


- 16 groupes
clusters
daliments,
(k-means)
consommation en %
dnergie/j

- FFQ
- 35 groupes
daliments

Source et variables
nutritionnelles2
- 3 rappels des 24h
- 20 groupes
daliments,
consommation en g/j

4 clusters :
- alcool
- viande
- rgime sain
- sucres raffins

4 clusters :
- alcool
- lait, crales et fruits
- pain et volaille
- viande et pommes de terre

8 clusters chez les


femmes :
- lgumineuses
- desserts
- graisses animales
- alcool
- noix et graines
- huiles vgtales, fruits et
lgumes
- mangeurs lger
- produits laitiers allgs et
viande
9 facteurs diffrents chez les hommes et les
femmes

8 clusters chez
les hommes :
- fruits et lgumes
- graisses animales
- alcool
- encas sals, soupes
- produits laitiers sucrs
- produits laitiers entiers
- lgumineuses
- mangeurs lger

Rsultats (profils)

Tableau 10 : Etudes pidmiologiques ayant caractris des profils de consommation alimentaire par analyse multidimensionnelle chez
le sujet g, classes par anne de publication

259
65
hommes,
445
femmes

Echantillon de
volontaires non
institutionnaliss
(Japon, Kumagai,
1999)
(350)

Age
(annes)
74-79

379
74-79
hommes,
428
femmes

647
hommes,
710
femmes

SENECA (Europe, 5
villes, Haveman-Nies,
1998)
(369)

Etude (pays,
1ier auteur, anne)
SENECA (Europe, 12
villes, Schroll, 1996)
(355)

- Rappel des 3 jours


avec focus sur la
consommation
dencas
- 15 groupes
daliments
potentiellement
consomms au cours
des encas,
consommation en %
dnergie/j
- FFQ
- 15 groupes
daliments,
consommation en
nombre de
portions/sem

Source et variables
nutritionnelles
- Histoire
alimentaire
- Rappel des 3 jours
- 10 groupes
daliments,
consommation en g/j

94

ACP

Analyse en
clusters
(Ward)

Analyse en
clusters
(k-means)

Mthode

4 facteurs :
- aliments dorigine vgtale
- viande, graisses, huiles
- pain (sans riz)
- lgumes marins, poisson, fruits de mer

4 clusters communs :
- mangeurs maigre et vert ( glucides et vitamineC)
- gourmands ( nergie et nutriments)
- buveurs de lait ( calcium et vitamine B2)
- petits mangeurs ( nergie et nutriments)
Gradient Nord-Sud (Sud graines, lgumes verts,
fruits, huile dolive)
5 clusters :
- grignoteurs lgers
- grignoteurs de fruits et lgumes
- grignoteurs de sucreries
- grignoteurs de produits laitiers
- buveurs dalcool

Rsultats (profils)

69-93

907
femmes

Framingham
Osteoporosis Study
(USA, Massachusetts,
Tucker, 2002)
(357)

Age
(annes)
65

N=1282 70-77
(Europe)
n=828
(USA)

539
hommes,
558
femmes

SENECA et
Framingham Heart
Study (Europe, 7 pays
et USA,
Massachusetts,
Haveman-Nies, 2001)
(368)

Etude (pays,
1ier auteur, anne)
National Diet and
Nutrition Survey
(Grande-Bretagne,
Pryer, 2001)
(356)

- FFQ et
enregistrement
alimentaire sur 3
jours
- 12 groupes
daliments,
consommation en en
% dnergie/j
- FFQ
- 34 groupes
daliments,
consommation en en
% dnergie/j

Source et variables
nutritionnelles
- Enregistrement
alimentaire sur 4
jours
- 27 groupes
daliments,
consommation en
g/sem

95

Analyse en
clusters
(k-means)

Analyse en
clusters
(Ward)

Analyse en
clusters
(Ward)

Mthode

6 clusters :
- viande, produits laitiers, pain
- viande et produits sucrs cuits
- produits sucrs cuits
- alcool
- bonbons
- fruits, legumes, crales

Etude (pays, 1 auteur,


anne)
3 clusters
3 clusters
principaux
principaux (86% de
(83% de
lchantillon) chez les
lchantillon) chez
hommes :
- mixte
les femmes :
- sucr et traditionnel
- sain et alcool (crales
(biscuits, ptisseries et
compltes, fruits, lait
allg, alcool)
gteaux, lait entier, sucre)
- traditionnel et alcool (lait - sain (crales compltes,
fromage, ptes allges)
entier, fromage, alcool)
- mixte
5 clusters :
- sucre
- poisson et cereals
- viande, oeufs, matire grasse
- lait et fruits
- alcool

Rsultats (profils)

60-92

60

825

99744

Massachusetts
Hispanic Elders
Study (USA,
Massachusetts, Lin,
2003)
(359)
EPIC-Elderly cohort
(Europe, 9 pays,
Bamia, 2005)
(366)

65

Age
(annes)
65

4610

847
hommes,
1465
femmes

Cardiovascular
Health Study (USA,
Diehr, 2003)
(352)

Etude (pays,
1ier auteur, anne)
Echantillon de
volontaires non
institutionnaliss, en
zone rurale (Italie,
Correa Leite, 2003)
(364)

Analyse en
clusters
(k-means)

Analyse en
clusters
(k-means)

Analyse en
clusters
(k-means)

Mthode

96

- FFQ
ACP
- 22 groupes
daliments,
consommation en en
% dnergie/j

- Cartes alimentaires
(frquence)
- 4 macronutriments
(lipides, glucides,
protines, fibres) +
nergie,
consommation en g
- FFQ
- 32 groupes
daliments,
consommation en en
% dnergie/j

Source et variables
nutritionnelles
- FFQ
- 23 groupes
daliments,
consommation en g/j

Etude (pays, 1 auteur,


anne)
7 clusters chez les
femmes :
1. petits mangeurs
2. caf et alcool
3. rgime allege
4. gros mangeurs
5. bonbons
6. lgumes verts
7. beurre

5 clusters :
1. non sain ( protines et lipides, glucides et fibres)
2. riche en calories
3. pauvre en calories
4. low 4 (calories, protines, glucides, fibres et
lipides) : Alcool
5. sain ( fibres et glucides, lipides)
5 clusters :
1. fruits et crales du petit djeuner
2. fculents
3. riz
4. lait entier
5. bonbons
2 facteurs :
1. rgime vgtal (Aliments dorigine vgtale, riz,
ptes, crales ; margarine, pommes de terre, boissons
non alcoolises)
2. rgime sucr et gras ( bonbons, gteaux, graisses
ajoutes, produits laitiers ; viande, alcool, pain, ufs)
Gradient Nord ( facteur 2)-Sud ( facteur 1)

6 clusters chez les


hommes :
1. petits mangeurs
2. rgime quilibr
3. rgime allg
4. gros mangeurs
5. alcool
6. fromage

Rsultats (profils)

2 cohortes de
volontaires non
institutionnaliss
(Suisse, Gteborg,
Alstad, 2006)
(360)

Etude (pays,
1ier auteur, anne)
Geisinger Rural
Aging Study (USA,
Pennsylvanie, Bailey,
2006)
(351)

917

179

70-79

Age
(annes)
66-87

- Histoire
alimentaire
- 9 groupes
daliments,
consommation en g

Source et variables
nutritionnelles
- 5 rappels des 25h
- 24 groupes
daliments
- Comparaison du
traitement des
donnes de
consommation en %
dnergie/j vs
nombre de
portions/sem

Etude (pays, 1 auteur,


anne)
2 clusters (donnes
2 clusters (donnes
en nombre de
en % dnergie/j) :
portions/sem) :
1. ptes, riz, fculents,
1. pain, desserts sucrs,
soupes de lgumes,
desserts lacts, produits
produits laitiers, viandes,
haricots, graisses et huiles carns, ufs, graisses et
2. desserts sucrs,
huiles
bonbons, encas, fruits frais, 2. crales, lgumes vers
et colors, autres lgumes,
poisson
citron, melon, cerises,
autres fruits, lait, volaille,
poisson, haricots

Rsultats (profils)

97

HEI suprieur pour le cluster 2 avec donnes en


nombre de portions/sem vs clusters 2 avec donnes en
% dnergie/j
ACP + Analyse
7 clusters :
en clusters
1. petits mangeurs (moyenne pour tous les aliments) :
(k-means)
amidon et nergie
2. mangeurs maigre et vert (fruits et legumes) :
Description des fibres
clusters /
3. mangeurs de fruits : monosaccharides
consommation
4. bonbons : sucrose
dnergie et
5. gourmands ( pour tous les aliments) : amidon,
macronutriments nergie, fibres
6. buveurs de lait : lactose
7. graisses : lipides, glucides

Analyse en
clusters
(k-means)

Mthode

4693

Whitehall II study
(Grande-Bretagne,
Akbaraly, 2009)
(365)

Source et variables
nutritionnelles
- Questionnaire
spcifique, 28
questions
alimentaires
formules partir
dune prcdente
analyse ne clusters
(351),
consommation en g
- 1 rappel des 24h
50
- 1 rappel des 24h
(moyenne - 40 groupes
68,3)
daliments,
consommation en %
dnergie
- Description des
clusters par
consommation en
nutriments
60,7-61,3 - FFQ
- 37 groupes
daliments,
consommation en g/j

Age
(annes)
73-94

ACP

2 facteurs :
1. rgime sain ( lgumes, pois, fruits, poisson)
2. rgime industriel ( desserts, biscuits, bonbons,
prparations carnes industrielles, fritures, tartes,
margarines, crales raffines, produits laitiers entiers)

6 clusters :
1. bonbons ( gteaux, cookies, tartes, ptisseries) :
lipides, alcool, ratio AGPI n-6 / AGPI n-3
2. buf, fculents, fruits, lait
3. plats froids, burritos, pizzas : fibres, acides
ascorbique, calcium
4. viande (sans boeuf et porc), protines
5. boisson sans alcool et volaille : glucides

2 facteurs (expliquant 23 % de la variance) :


1. profil prudent ( fruits, lgumes, viande blanche,
produits laitiers, crales compltes, poisson frit)
2. profil occidental ( bonbons et sucreries,
prparations carnes industrielles, encas sals ; jus
dorange)
Profil prudent plus dense en nutriments

ACP

Analyse en
clusters
(k-means)

Rsultats (profils)

Mthode

98

SENECA : Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action; NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey; EPIC : European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition.
2
FFQ : food frequency questionnaire; HEI : healthy eating index; ACP : analyse en composantes principales.

1313
femmes

206

NHANES 2001-2002
(USA, Pinto Lopez,
2008)
(362)

Etude (pays,
1ier auteur, anne)
Geisinger Rural
Aging Study (USA,
Pennsylvanie, Bailey,
2006)
(361)

1.4.3 Profils de consommation alimentaire et performances cognitives


chez le sujet g : tudes pidmiologiques
Chez ladulte, de nombreuses tudes longitudinales ont associ ladhrence certains profils
de consommation alimentaire au risque de maladies chroniques : cancer, maladies
cardiovasculaires, maladies mtaboliques (obsit, diabte, syndrome mtabolique), ou
certains biomarqueurs de lobsit, des maladies cardiovasculaires, de linflammation ou de
lagrgation plaquettaire (344). Une association inverse entre un profil de consommation
alimentaire sain et la mortalit toutes causes et le risque de maladies cardiovasculaires a
t report dans la plupart des tudes longitudinales, mais lamplitude de la rduction de
risque tait parfois modeste et attnue par lajustement sur les facteurs de confusion (344).
Toutefois, un profil de consommation alimentaire sain , caractris par une consommation
leve de fruits, lgumes et lgumes secs et souvent par une consommation leve de crales
compltes, a t associ dans de nombreuses tudes longitudinales une diminution du risque
de mortalit cardiovasculaire (370, 371) et de mortalit toutes causes (372-376) aprs 10 20
ans de suivi chez des sujets gs entre 30 et 70 ans linclusion. Dans la Framingham
Nutrition Study, les cinq clusters de consommation alimentaire identifs taient diffremment
associs au profil de facteurs de risque cardiovasculaires de manire transversale et ces
associations taient stables sur 8 ans (377). Un profil de consommation alimentaire riche en
fruits et lgumes et/ou pauvre en viande a t associ dans des tudes cas-tmoin et des tudes
prospectives une diminution du risque de diffrents types de cancers, en particulier le cancer
colorectal (378, 379), mais aussi plus rcemment le cancer de lestomac (380) ou mme le
cancer du sein (381), et un profil de consommation alimentaire de type occidental une
augmentation du risque de certains cancers (382, 383). Toutefois, certaines tudes nont pas
montr dassociation entre profils de consommation alimentaire et risque de cancer (384,
385).
Chez le sujet g, seules quelques tudes, la plupart transversales, ont associ des profils de
consommation alimentaire diffrents tats de sant (350, 352, 357, 359).

Trs peu dtudes se sont intresses la relation entre profils de consommation alimentaire
et cognition chez les sujets gs (Tableau 11). Hormis une tude japonaise ralise sur un trs
petit effectif nayant pas montr dassociation significative (386), seules deux tudes menes
sur une population suffisamment large et reportant lutilisation de mthodes a posteriori pour
la caractrisation des profils ont associ, de manire transversale, des profils de
consommation alimentaire aux performances cognitives. Seule la premire des deux tudes
99

tait publie au dbut de la thse. Dans la Cardiovascular Health Study, les sujets du cluster
riche en calories montraient de moins bonnes performances cognitives globales, values
par le MMSE, que ceux du cluster sain (352). Dans la Whitehall II Study (365),
laugmentation du score de rgime sain tait associe de meilleures performances tous
les tests cognitifs (tests de mmoire, raisonnement, vocabulaire, fluence phonmique et
smantique), et laugmentation du score de rgime industriel de moins bonnes
performances. Cependant, lajustement sur le niveau dtudes attnuait fortement ces
associations. Seules les associations protectrices entre le rgime sain et les performances
aux tests de vocabulaire et de fluence verbale, et les associations dltres entre le rgime
industriel et les performances aux tests de vocabulaire et de fluence phonmique restaient
statistiquement significatives. Auncune tude longitudinale na encore associ des profils de
consommation alimentaire caractriss par des mthodes a posteriori au dclin cognitif ou au
risque de dmence.

Deux tudes reportant lutilisation de mthodes a priori ont associ des profils de
consommation alimentaire aux performances cognitives chez des sujets gs. Dans ltude de
Huijbregts et coll., le score HDI a t reli aux performances cognitives chez 1049 sujets issus
de 5 cohortes. Les performances cognitives taient considres comme altres lorsque le
MMSE tait infrieur ou gal 23 (seuil indicateur dun MCI). Une augmentation dun point
de HDI tait associe une diminution de la probabilit de MCI de 15 20 % dans 4 cohortes
sur 5. Cependant, lassociation protectrice entre HDI et probabilit de MCI ntait
statistiquement significative que dans une seule cohorte.
La seule tude longitudinale, mene dans la population new-yorkaise de ltude WHICAP, a
associ le score MeDi une diminution du risque de MA sur 4 ans de suivi (n=262 cas
incidents) aprs ajustement sur la cohorte, lge, le sexe, lorigine ethnique, le niveau
dtudes, le statut ApoE4, lnergie totale ingre, le tabagisme, le niveau de comorbidit et
lIndice de Masse Corporelle (IMC) (277). Les sujets ayant un score MeDi lev (MeDi 6-9,
troisime catgorie) prsentaient un risque de MA diminu de 40 % (HR=0,60, IC 95 %
0,42-0,87) et ceux ayant un score MeDi moyen (MeDi 4-5, seconde catgorie) un risque de
MA diminu de 15 % (HR=0,85, IC 95 % 0,63-1,16) par rapport aux sujets score MeDi
faible (MeDi 1-3, premire catgorie). Dans une tude cas-tmoin niche, les mmes auteurs
ont suggr que la relation entre rgime mditerrnanen et risque de MA ntait pas mdie
par un mcanisme vasculaire, puisque lajustement sur les antcdents dAVC ou de maladies
cardiovasculaires, la prsence de diabte, dhypertension ou de dyslipidmie ne modifiait pas
lassociation (387). Plus rcemment, les mmes auteurs montraient une association protectrice
entre adhrence au MeDi et risque de MCI aprs 4,5 ans de suivi en moyenne, et une
100

diminution du risque de conversion du stade MCI vers la MA (279). Dans la mme tude,
lassociation protectrice entre ladhrence au rgime mditerranen et le risque de MA tait
indpendante de lassociation protectrice avec lactivit physique dans un trs rcent travail
(278).

Cependant, ladhsion un comportement alimentaire est indissociable du mode de vie.


Adopter un rgime alimentaire dit sain saccompagne souvent dun mode de vie
globalement sain , dans lequel plusieurs composantes sont suceptibles dexercer un rle
protecteur dans le vieillissement crbral. La prise en compte des facteurs de confusion
potentiels est donc une tape importante dans ltude pidmiologique de la relation entre
profils de consommation alimentaire et vieillissement crbral.

101

Sujets issu de 3
pays (5 cohortes)
de la Seven
Countries Study
(Finlande, Italie,
Pays-Bas,
Huijbregts, 1998)
(388)

65

- Histoire alimentaire
- 9 groupes de
nutriments ou
daliments,
consommation
respectivement en g/j
et en % dnergie/j

- Cartes alimentaires
(frquence)
- 4 macronutriments
(lipides, glucides,
protines, fibres) +
Energie,
consommation en g

Age
Source et variables
(annes)
nutritionnelles2
103
- Rappel des 3 jours
(moyenne)

1049
70-91
hommes (range)

N
Etude1 (pays,
1ier auteur, anne)
104
Echantillon de
centenaires urbains
Tokyo (Japon,
Shimizu, 2003)
(386)
4610
Cardiovascular
Health Study
(USA, Diehr, 2003)
(352)

Rsultats2 (profils)

102

Analyse en
clusters
(k-means)

4 clusters :
1. lgumes
2. produits laitiers
3. boissons
4. crales
Analyse en
5 clusters :
clusters
1. non sain (
(k-means)
protines et lipides,
glucides et fibres)
2. riche en calories
3. pauvre en calories
4. Low 4
(calories, protines,
glucides, fibres et
lipides) : Alcool
5. sain ( fibres et
glucides, lipides)
Score
HDI moyen :
dadquation aux 1.9 (Finlande Est), 2.1
recommandations (Finlande Ouest), 2.5
nutr. de lOMS
(Pays-Bas), 3.4 (Italie,
pour la prvention Crevalcore), 4.1
des maladies
(Italie, Montegiorgio)
chroniques en
1990 (HDI, range
0-9)

Mthode2

Etude tranvsersale
Diminution de
prvalence des troubles
cognitifs (MMSE 23)
associe une augmentation
du HDI dans 4 cohortes / 5,
mais une seule relation
statistiquement significative
(Crevalcore)

Relation transversale
avec les performances
cognitives globales (MMSE) :
cluster riche en calories
moins bonnes performances
que cluster sain

Relation avec les


performances cognitives2
Etude transversale
Aucune association
significative
entre les profils et la CDR

Tableau 11 : Etudes pidmiologiques ayant reli des profils de consommation alimentaire aux performances cognitives, classes par
anne de publication

WHICAP (USA,
Scarmeas, 2006)
(387)

Etude1 (pays,
1ier auteur, anne)
WHICAP (USA,
Scarmeas, 2006)
(277)

1984

2258

Source et variables
nutritionnelles2
- FFQ
- 9 groupes de
nutriments ou
daliments
caractrisitques du
rgime mditerranen
traditionnel,
consommation en g/j

76,3
idem
(moyenne)

Age
(annes)
77,2
(moyenne)

103

Rsultats2 (profils)

Relation avec les


performances cognitives
Score
Dernier tertile
Etude longitudinale
dadquation au
de MeDi : 23 % des
(dure moyenne de suivi : 4
rgime
futurs MA (n=262) et ans)
mditerranen
26 % des non MA
Augmentation de
traditionnel
(n=1964)
ladhrence au rgime
(MeDi, range 0-9),
mditerranen associe une
divis en tertiles
diminution du risque de MA
incidente (HR=0,60 (0,42 ;
0,87)) pour le 3ime tertile de
MeDi vs 1ier)
idem
Dernier tertile
Etude transversale,
de MeDi : 16 % des
cas-tmoin niche
dments (n=194) et 27
Augmentation de
% des non MA
ladhrence au rgime
(n=1790)
mditerranen associe une
diminution du risque de MA
(HR=0,32 (0,17 ; 0,59)) pour
le 3ime tertile de MeDi vs 1ier)
Ajustement sur les
variables cardiovasculaires ne
modifie pas lassociation

Mthode2

WHICAP (USA,
Scarmeas, 2009)
(278)

Etude1 (pays,
1ier auteur, anne)
WHICAP (USA,
Scarmeas, 2009)
(279)

1880

1875

77,2
idem
(moyenne)

Age
Source et variables
(annes)
nutritionnelles2
76,9
idem
(moyenne)

104

idem

idem

Mthode2

ND

moyenne
de score MeDi : 4,31
chez futurs MCI
(n=432), 4,37 chez
normaux (n=1393)

Rsultats2 (profils)
Relation avec les
performances cognitives
Etude longitudinale
(dure moyenne : 4,5 ans)
Augmentation de
ladhrence au rgime
mditerranen associe une
diminution du risque de MCI
(HR=0,72 (0,52 ; 1,00)) pour
le 3ime tertile de MeDi vs 1ier)
Augmentation de
ladhrence au rgime
mditerranen associe une
diminution du risque de
conversion de MCI vers la
MA (HR=0,52 (0,30 ; 0,91)
pour le 3ime tertile de MeDi vs
1ier)
Etude longitudinale
(dure moyenne : 5,4 ans)
Augmentation de
ladhrence au rgime
mditerranen associe une
diminution du risque de MA
(HR=0,60 (0,42 ; 0,87)) pour
le 3ime tertile de MeDi vs 1ier)
indpendamment de leffet
protecteur de lactivit
physique (HR=0,67 (0,47 ;
0,95) pour une activit
physique importante vs
absence)

4693

Age
(annes)
60,7-61,3
(moyenne)

Source et variables
nutritionnelles2
- FFQ
- 37 groupes
daliments,
consommation en
g/jour
ACP

Mthode2
Relation avec les
performances cognitives
2 facteurs :
Etude transversale
1. Rgime sain (
Relation entre score
lgumes, pois, fruits, associ au facteur 2 (rgime
poisson)
industriel) et troubles
2. Rgime industriel
cognitifs ; relation inverse
( desserts, biscuits,
entre score associ au facteur
bonbons, prparations 1 (rgime sain) et troubles
carnes industrielles, cognitifs
fritures, tartes,
Les relations
margarines, crales
ne sont plus significatives
raffines, produits
aprs ajustement sur le niveau
laitiers entiers)
dtudes

Rsultats2 (profils)

105

WHICAP: Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project.


FFQ : food frequency questionnaire ; CDR: Clinical Dementia Rating Scale; OMS : Organisation Mondiale pour la Sant; HDI: healthy diet indicator; ND: non disponible.

Etude1 (pays,
1ier auteur, anne)
Whitehall II study
(Grande-Bretagne,
Akbaraly, 2009)
(365)

1.5 Facteurs dajustement, de confusion ou dinteraction


majeurs dans la relation entre exposition nutritionnelle et
vieillissement crbral
Un facteur de confusion est un facteur li la fois lexposition et au risque de maladie et ne
se trouvant pas sur le chemin causal de leur relation. Tout facteur li la fois lexposition
nutritionnelle et au risque de dmence est donc un potentiel facteur de confusion dans la
relation entre nutrition et risque de dmence. Un facteur dinteraction est un facteur qui
modifie leffet du facteur dexposition sur le risque de maladie, de sorte que lintensit de la
relation diffre selon les strates du facteur dinteraction. Tout facteur li la fois
lexposition nutritionnelle et au risque de dmence est donc galement un potentiel facteur
dinteraction dans la relation entre nutrition et risque de dmence, dans la mesure o il existe
une plausibilit biologique ou clinique ce que ce facteur soit modificateur deffet. Il existe
galement des facteurs, fortement associs lexposition ou la maladie, qui ne sont pas des
facteurs de confusion dans la relation entre exposition et maladie, mais sur lesquels il
convient dajuster les analyses. Cest le cas par exemple, dans la relation entre nutrition et
dmence, de lallle ApoE4, trs associ au risque de dmence. Bien que lallle ApoE4 ne
modifie probablement pas le comportement alimentaire des sujets, la prvalence de lallle 4
dans le groupe expos au facteur nutritionnel et dans le groupe non-expos peut diffrer par
leffet du hasard, ce qui entranerait un biais de confusion. Lajustement sur ce facteur permet
dtudier la relation entre nutrition et risque de dmence toutes choses gales par ailleurs
en ce qui concerne le gnotype ApoE, c'est--dire en neutralisant linfluence de lallle
ApoE4, facteur de risque majeur : on parle de facteur dajustement forc . Enfin, un
facteur mdiateur est un facteur situ sur le chemin causal de la relation entre le facteur
dexposition et le risque de maladie. En pidmiologie nutritionnelle, il est frquent de
procder un ajustement sur certains facteurs mdiateurs, afin dexplorer, en neutralisant
linfluence de certains de ces facteurs, les potentiels mcanismes impliqus dans la relation
entre le facteur dexposition nutritionnelle et la pathologie.
Ltude pidmiologique de la relation spcifique entre nutrition et vieillissement crbral
ncessite donc dtudier la possible influence de potentiels facteurs de confusion ou
dinteraction et, le cas chant, de les prendre en compte respectivement par un ajustement ou
une stratification de lanalyse. Parce quils sont souvent lis au mode de vie, les facteurs
environnementaux qui ont t associs au risque de dmence ou de MA (17) sont pour la
plupart susceptibles dtre galement lis lalimentation des individus. Payette et coll.
107

notaient quau cours du vieillissement, les pratiques alimentaires taient influences par de
nombreux facteurs incluant le sexe, lge, le niveau dtudes et autres facteurs socioconomiques, ltat de sant et les facteurs psycho-sociaux (389). Ainsi, comme dans le
domaine des maladies chroniques, lpidmiologie nutritionnelle dans le domaine du
vieillissement doit faire face de nombreux facteurs de confusion potentiels, gntiques ou
environnementaux. De plus, comme dans toute tude pidmiologique, un ajustement
systmatique sur les facteurs fortement associs au risque de dmence ou loccurrence de
troubles cognitifs est classiquement opr afin dimposer la comparabilit des groupes
dexposition nutritionnelle sur ces facteurs. Enfin, lajustement sur certains facteurs
mdiateurs pourra tre ralis, squentiellement ou simultanment.

1.5.1 Facteurs gntiques : allle ApoE4


La possession dau moins 1 allle 4 du gne de lApoE est le facteur de prdisposition
gntique le plus important de la forme sporadique de la MA, qui diminue lge de diagnostic
de la maladie (390). Les sujets htrozygotes pour lallle ApoE4 ont un risque de MA
multipli par 3 4, et les sujets homozygotes par 10 12 (9). Environ 40 60 % des cas de
MA seraient porteurs de lallle 4, soit une frquence 2 3 fois plus importante que celle
observe dans la population gnrale (391). Les mcanismes par lesquels la protine ApoE4
prdispose les sujets la MA ne sont pas lucids. Il semble que lApoE4 augmente
lagrgation des peptides -amylodes en stimulant le processus damylodognse, et
diminue sa clairance (35). Un lien entre le gnotype ApoE4 et la formation des
dgnrescences neurofibrillaires de protine Tau a galement t suggr. Enfin, certains
travaux supportent lhypothse selon laquelle lallle ApoE4 serait associ, en rponse un
traumatisme ou un processus dgnratif, une dficience des mcanismes de rparation
mais aussi une interfrence avec les effets protecteurs associs lallle 3

(392).

Considrant limportance de laugmentation du risque de MA associe la possession de


lallle ApoE4, les tudes pidmiologiques sur le risque de MA ajustent toujours sur ce
facteur de susceptibilit gntique. En outre, dans la relation entre risque de MA et exposition
nutritionnelle, en particulier lipidique, le gnotype ApoE pourrait tre un facteur dinteraction
majeur. En effet, la protine ApoE est initialement implique dans le transport et la libration
des lipides, notamment des triglycrides et du cholestrol, dans les tissus priphriques (393).
Elle fait partie de lune des 5 grandes familles dapolipoprotines (A, B, C, D et E), protines
plasmatiques ligands des lipides qui, combines du cholestrol libre ou estrifi, des PL et
des triglycrides, forment les lipoprotines (Figure 7). Les apolipoprotines sont impliques
108

dans le mtabolisme des lipides via leur rle structural au sein des lipoprotines, leur rle de
cofacteur enzymatique et de ligand pour les rcepteurs des lipoprotines (394). LApoE est
plus particulirement implique dans la formation des VLDL et des chylomicrons. Cest aussi
le principal ligand des rcepteurs des LDL dans les tissus priphriques, et de la Low density
lipoprotein-receptor-Related Protein (LRP) dans le systme nerveux central. LApoE est la
principale apolipoprotine du systme nerveux central. Elle est majoritairement synthtise
par les astrocytes dans des circonstances pathologiques, mais pourrait galement, selon
certains travaux, tre produite par les neurones hippocampiques et corticaux dans des
conditions physiologiques (395). Dans le cerveau, lApoE participe la redistribution du
cholestrol et des triglycrides au cours du dveloppement, aprs un traumatisme crnien ou
pour contribuer la plasticit synaptique (396).
LApoE est une protine polymorphe code par 3 allles communs, 2, 3 et 4, prsents sur
un seul locus du gne apoE situ sur le chromosome 19 et produisant 3 isoformes de la
protine : ApoE2, ApoE3 et ApoE4. Ces 3 allles conduisent 6 phnotypes diffrents, 3
homozygotes (E4/4, E3/3 et E2/2) et 3 htrozygotes (E4/3, E3/2, E4/2), confrant la
protine ApoE une structure, une fonction et un mtabolisme trs diffrents. Dans toutes les
populations, lallle 3 est le plus frquent (50 90 %), suivi de l4 (5 35 %) et de l2 (1
15%), de sorte que les phnotypes se classent du plus au moins frquent comme suit : E3/3,
E4/3, E3/2, E4/4, E4/2 et E2/2. En Europe, il existe un gradient de frquence de lallle 4, les
pays du Nord de lEurope montrant des frquences plus leves (environ 19% chez les
hollandais) que ceux du Sud de lEurope (Italiens 10 %). Les japonais prsentent une
frquence de lallle 4 comparable aux italiens et les nigrians une frquence
particulirement leve (environ 30%) (394). Les Franais de ltude 3C prsentaient une
frquence de lallle ApoE4 leve, environ 20 % (228). De nombreuses tudes ont montr
quil existait des effets isoforme-spcifiques majeurs sur la variation des taux de lipides
plasmatiques (393), lisoforme apoE3 tant associe aux fonctions normales de lApoE et
les isoformes apoE2 et apoE4 des variations importantes, parfois pathologiques, des taux de
lipides et de lipoprotines. Ainsi, lallle 2 est associ des taux augments dApoE et de
triglycrides mais des taux diminus de cholestrol et dapoB (la protine majeure des LDL,
VLDL et chylomicrons); linverse, lallle 4 est associ des taux diminus dApoE mais
des taux augments dApoB et de cholestrol. La diminution du cholestrol induite par 2 est
2 3 fois suprieure laugmentation du cholestrol induite par 4 (394, 397). La relation
entre les polymorphismes du gne ApoE et loccurrence de troubles associs des
dyslipidmies comme lhyperlipoprotinmie de type III, les maladies coronariennes, les
AVC, les maladies artrielles priphriques, le diabte, a t tudie dans de nombreux
travaux (394). Une mta-analyse a montr que lallle 4 tait associ une augmentation du
109

risque de 40 % de maladies cardiovasculaires par rapport au gnotype le plus commun 3/3 et


aux sujets porteurs de l2 (398).

De manire consistante avec son rle dans le transport et le mtabolisme des lipides, de
nombreux travaux ont montr que le gnotype ApoE tait susceptible de modifier lvolution
des taux de lipides plasmatiques associe un rgime alimentaire, suggrant lexistence dune
interaction gne-nutrition. Dans ces tudes, les sujets porteurs de l4 montraient des
variations des taux plasmatiques de cholestrol dune amplitude plus importante que les autres
sujets aprs modification dapport en matires grasses et/ou en cholestrol dans le rgime
(399, 400). Au moins deux tudes pidmiologiques ont suggr un effet dltre dun rgime
riche en calories (259) ou en AGS (267) sur le risque de dmence, mais uniquement chez les
ApoE4+.
Le gnotype ApoE4 pourrait galement modifier lvolution des concentrations plasmatiques
dAGPI n-3 longue chane et de lipides en rponse une supplmentation en huile de
poisson (168). Cependant, peu dtudes biologiques se sont intresses linteraction entre
AGPI n-3 longue chane et gnotype ApoE4 sur le mtabolisme des lipides. Un essai
randomis en double aveugle a montr que chez des sujets phnotype de lipoprotines
athrognique (caractris par une hypertriglycridmie modre, un taux dHDL bas et un
taux de particules LDL petites faible densit lev), une supplmentation en huile de
poisson entranait une diminution des triglycrides et une augmentation non significative du
LDL cholestrol par rapport au groupe placebo. En revanche, chez les sujets porteurs de
lApoE4 en particulier, les auteurs observaient une augmentation significative du LDL
cholestrol de 26 %, suggrant que la supplmentation en huile de poisson induisait une
volution du taux de lipides plasmatiques vers un profil plus athrognique chez ces sujets
(401). Il sagit de la seule tude publie sur lexploration de linteraction gne-nutriment entre
ApoE4 et AGPI n-3 longue chane, qui ncessite de fait dautres investigations.

110

1.5.2 Facteurs socio-dmographiques


1.5.2.1 Age

Lge est le principal facteur de risque de dmence. Moins de 1 % des sujets de 60 64 ans
sont atteints de la MA, contre 25 % ou plus aprs 85 ans (7), selon les tudes (Figure 15). Les
chiffres varient parfois fortement entre les tudes en raison de problmes mthodologiques
lis lidentification et la validation des cas de MA, notamment des cas lgers modrs.
Figure 15 : Prvalence des dmences chez les hommes et chez les femmes1

Tir de lexpertise collective Inserm 2007 : Maladie dAlzheimer. Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux
(16). Donnes de la mta-analyse Eurodem (402), donnes initiales et du suivi 10 ans de la cohorte PAQUID
(5, 403).

Lge influence galement le comportement alimentaire. Au cours du vieillissement, une


rduction physiologique de lapptit et de la prise alimentaire est observe, conduisant parfois
une anorexie pathologique et une sous-nutrition (404). La diminution de la prise alimentaire
lie lge pourrait tre due une diminution de la sensation de faim lie la baisse des
besoins nergtiques au repos, ou la mise en uvre plus rapide des signaux de la satit
associs la rduction de la relaxation du fundus de lestomac. Plusieurs autres facteurs
111

pourraient tre impliqus : agueusie, hyposialie, polymdication, facteurs psychosociaux


(isolement, veuvage) (405). Dans ltude 3C, les sujets les plus gs ( 85 ans)
consommaient moins rgulirement de la viande, du poisson, des crales, des crudits et des
lgumes secs que les sujets les plus jeunes (< 75 ans) (406). Lge, premier facteur de risque
de la dmence et facteur de risque de mal-nutrition ou de dnutrition, est donc un facteur de
confusion potentiel dans la relation entre nutrition et vieillissement crbral.

1.5.2.2 Sexe

Une plus grande prvalence de la dmence chez les femmes a t reporte dans la majorit
des tudes pidmiologiques (16). Ce rsultat pourrait tre imput une dure de maladie
plus longue chez les femmes lie leur survie plus longue (407) et donc attribu un biais de
survie slective. Les tudes dincidence sont plus divergentes, bien que deux mta-analyses
aient report une incidence plus leve chez les femmes (408, 409), ce qui ne semble pas tre
li la diffrence de niveau dtudes entre les hommes et les femmes (410).
De plus, les hommes et les femmes nadoptent pas le mme comportement alimentaire. Le
sexe est lun des dterminants individuels du choix alimentaire, y compris chez les sujets gs
(389). Dans ltude 3C, les femmes ges de 65 ans et plus consommaient des fruits et
lgumes plus rgulirement que les hommes et moins souvent des boissons alcoolises (406).
Plusieurs tudes ont caractris des profils de consommation alimentaire diffrents chez les
hommes et chez les femmes (353, 356, 364, 367). Le sexe, la fois li au risque de dmence
et dterminant majeur des choix alimentaires, est donc un facteur de confusion potentiel dans
la relation entre nutrition et vieillissement crbral.

1.5.2.3 Niveau dtudes et revenu

Un niveau dtudes lev a souvent t associ un risque diminu de dmence ou de MA


(18). Une revue systmatique de la littrature des tudes ayant reli le niveau dtudes au
risque de dmence incidente reportait, malgr une htrognit significative, un OR pool
sur 15 tudes gal 0,53 (IC 95 % 0,45; 0,62) (411). Selon certains travaux, cette relation
serait indpendante de la catgorie socio-professionnelle (412) ou du niveau de revenus (413).
Lhypothse avance est que les sujets de haut niveau dtudes seraient dots dune plus
grande capacit de rserve crbrale associe la stimulation de mcanismes de
compensation cognitive, leur permettant davoir de meilleurs rsultats aux tests
112

neuropsychologiques que les sujets plus faible niveau dtude. A fardeau lsionnel
quivalent, les sujets faible niveau dtudes seraient donc reprs plus facilement et plus tt
que les sujets de haut niveau dtudes, qui devraient accumuler une plus grande quantit de
lsions que les sujets faible niveau dtudes pour exprimer les symptmes cognitifs. En
revanche, aprs le diagnostic de MA, un niveau dtudes lev pourrait tre associ un
dclin cognitif plus rapide (414).

Le niveau dtudes et le niveau de revenu, principaux indicateurs du statut socio-conomique,


sont des dterminants universels des choix alimentaires. Des tudes ont reli une
consommation leve de fruits et lgumes un statut socio-conomique lev (415-417) et
dautres au fait de rsider dans un quartier dfavoris (418). En Grande-Bretagne, les sujets de
plus faible statut socio-conomique, issus de lenqute nationale de sant mene en 1994,
taient plus forts consommateurs de lait, viande, graisses, sucres, pommes de terre et crales
et trs faibles consommateurs de fruits, lgumes et aliments riches en fibres (419). Dans la
Dutch National Food Consumption Survey, les adultes niveau socio-conomique lev
prsentaient un comportement alimentaire plus proche des recommandations nutritionnelles
(consommation leve de fruits et lgumes, fromage) que les sujets faible niveau socioconomique (consommation leve de pommes de terre, viande, graisses ajoutes et caf), ce
qui tait stable au cours de 3 enqutes alimentaires sur une priode de 10 ans (420). Dans
ltude 3C, la proportion de consommateurs rguliers de poisson, fruits et lgumes mais aussi
la quantit dalcool consomme augmentait avec le niveau dducation (406). Lassociation
entre le niveau de revenus et la probabilit dtre un consommateur rgulier de poisson tait
indpendante de lge, du sexe et du niveau dtudes (219).
Chez les sujets gs, plusieurs tudes ont reli des profils de consommation alimentaire
sains un niveau dtude lev (356, 364, 366) ou un risque de pauvret plus faible
(359). Ces rsultats sexpliquent en partie par le cot des aliments de haute qualit
nutritionnelle. Dans lEnqute Individuelle et Nationale sur les Consommations Alimentaires
(INCA) franaise, le cot des aliments ajust sur lnergie totale tait directement corrl
leur qualit nutritionnelle value par le Mean Adequacy Ratio (MAR) (estimation de la
qualit nutritionnelle, calcul partir de 23 nutriments) (421).
Dans la Whitehall II, le niveau dtudes tait le principal facteur de confusion de la relation
entre profils de consommation alimentaire et cognition. Lajustement sur le niveau dtudes
attnuait considrablement les associations, positives pour le profil sain , et ngatives pour
le profil industriel , avec les performances cognitives (365).

113

1.5.2.4 Situation familiale

Lisolement est lun des facteurs de risque psychosociaux majeurs de la dmence, alors qu
linverse, la richesse du rseau social et des activits de loisirs auraient des effets protecteurs
(17). La situation familiale est un indicateur de la richesse du rseau social qui a t associ
des effets protecteurs sur la dmence. Dans ltude PAQUID, les sujets nayant jamais t
maris avaient un risque de MA multipli par 2,5 par rapport aux sujets maris ou vivant en
cohabitation, 5 ans de suivi (422).
Les tudes ayant caractris des profils de consommation alimentaire chez les sujets gs ont
parfois report des associations entre comportement alimentaire et situation familiale. Les
sujets seuls, spars ou divorcs ont t associs au profil petits mangeurs (355, 406) et
les sujets maris un profil sain (355) ou gourmand (355), mais aussi, dans une tude,
un profil non sain (352). Dans ltude 3C, les faibles consommateurs de poisson (< 1
fois par semaine) taient plus souvent veufs, seuls ou spars que les autres. Etre mari tait
associ une probabilit multiplie par 1,8 dtre un consommateur rgulier de poisson par
rapport aux sujets seuls, veufs ou spars, aprs ajustement sur lge, le sexe et le niveau
dtudes (219). Le statut marital, potentiellement protecteur du risque de dmence et
influenant probablement les choix alimentaires, est donc susceptible dtre facteur de
confusion dans la relation entre nutrition et vieillissement crbral.

1.5.3 Facteurs associs au mode de vie


1.5.3.1 Tabagisme

Le tabagisme a t associ dans plusieurs tudes longitudinales un risque augment de


dmence (423), avec, dans certaines dentre elles, une relation dose-effet (424). En outre, le
tabagisme est un facteur de mode de vie associ au comportement alimentaire. Les fumeurs
mangent probablement moins et aussi peut tre des aliments de moins bonne qualit
nutritionnelle que les non fumeurs. Pourtant, dans ltude SENECA les petits mangeurs
taient plus souvent des non fumeurs nayant jamais fum, et les fumeurs actuels taient plus
frquents parmi les buveurs de lait (355). Les fumeurs adoptaient plutt le rgime
traditionnel chez les hommes ou mixte chez les femmes dans une tude mene en
Grande Bretagne (356), le rgime alcool Boston ou dans la Framingham Heart Study
(354, 357), le rgime non sain ou low 4 (consommation leve dalcool) dans la

114

Cardiovascular Health Study (352), le rgime lait ou bonbons dans une population
hispanique du Massachussets (359).

1.5.3.2 Alcool

Une consommation modre dalcool (3 4 verres par jour) a t associe une diminution
du risque de dmence ou de dclin cognitif, avec toutefois des rsultats inconstants (425).
Bien quaucune tude nait clairement tabli un rle protecteur spcifique dun type de
boisson alcoolise, les consommateurs franais sont majoritairement des consommateurs de
vin, riches en polyphnols activit anti-oxydante qui pourraient tre impliqus dans cette
association protectrice.
Quelques tudes rcentes menes chez lhomme ont en outre suggr lexistence
dinteractions complexes entre la consommation dalcool et le mtabolisme des acides gras.
La consommation dalcool pourrait, des doses modres, stimuler lanabolisme des AGPI,
contribuant ainsi laugmentation de leur concentration plasmatique, mais haute dose
stimuler leur catabolisme et favoriser la diminution de leur concentration (426). Dautres
composs du vin, en particulier les polyphnols, seraient galement susceptibles dinteragir
avec le mtabolisme des lipides, en particulier en inhibant leur oxydation.
Une consommation modre dalcool a t associe une augmentation de la proportion en
AGPI longue chane dans le plasma ou la membrane des GR dans la Lyon Diet Heart Study
(427), et ce indpendamment de lapport alimentaire en AGPI n-3. Dans cette tude o
lalcool provenait principalement de vin, laugmentation de lapport alimentaire en thanol du
premier au quatrime quartile de consommation, dans le groupe faible apport alimentaire en
prcurseur n-3 ALA, tait associe une augmentation de la proportion plasmatique dEPA
de 50 % et de DHA de 21 %, assorties dune diminution de la proportion du prcurseur n-6
(LA). De manire similaire dans ltude IMMIDIET (Dietary Habit Profile in European
Communities with Different Risk of Myocardial Infarction: the Impact of Migration as a
Model of gene-Environment Interaction) mene chez 1604 adultes en Italie, France et
Belgique, la consommation dalcool tait significativement corrle aux proportions dEPA,
de DHA et dEPA+DHA mesures dans le plasma et aux proportions dEPA et dEPA+DHA
mesures dans la membrane des GR chez les femmes, et uniquement aux proportions dEPA
chez les hommes. De plus ces associations taient observes uniquement chez les buveurs de
vin aprs ajustement sur la concentration dalcool, pas chez les buveurs de bire ou dalcool
fort, suggrant un possible rle des composs du vin autres que lalcool, comme les
polyphnols (428). En revanche, une trs large tude cologique mene sur plus de 3000
115

sujets issus de 16 centres de lEPIC suggrait que la consommation dalcool ntait quun
modeste dterminant de la proportion plasmatique des AGPI n-3, principalement dtermine
par les habitudes alimentaires et le mode de vie de la rgion dhabitation (130). Une
corrlation significative entre la consommation dalcool et la consommation de poisson ainsi
que lEPA plasmatique tait toutefois observe, mais pas entre consommation dalcool et
DHA, ce qui pourrait ventuellement suggrer que lalcool favorise la proxydation du DHA
ou sa rtroconversion en EPA (426).

1.5.3.3 Activit physique

Le bnfice du maintien dune activit physique rgulire pour la prvention des maladies
cardiovasculaires et du diabte a t prouv par plusieurs essais cliniques (429). Lexercice
physique pourrait galement prvenir du risque de dmence, comme cela a t suggr par
plusieurs tudes pidmiologiques longitudinales qui ont associ la pratique rgulire dune
activit physique une diminution du risque de dclin cognitif (430, 431), de MA et de
dmence (278, 432), uniquement chez les sujets non porteurs de lApoE4 dans la
Cardiovascular Health Cognition Study (433). Cependant, une revue de la librairie Cochrane
publie en 2008 concluait que les tudes dintervention sur lefficacit dune augmentation de
lactivit physique en prvention secondaire, pour retarder le dclin cognitif chez des sujets
dments, taient encore trop peu nombreuses pour conclure un bnfice signifiant (434).
Depuis, un rcent essai clinique randomis en prvention secondaire a montr, chez des sujets
plainte cognitive, une amlioration modeste mais significative des performances cognitives
aprs 24 semaines de suivi dun programme dentranement physique modr domicile (3
sances de 50 minutes par semaine ou 20 minutes par jour de marche ou autre activit
physique modre), par rapport au groupe ayant reu des soins courants (435). Cette
amlioration tait maintenue 18 mois aprs le dbut de lessai et tait plus intense chez les
sujets non porteurs de lApoE4. Les potentiels mcanismes impliqus dans les effets
protecteurs de lactivit physique sur les performances cognitives ne sont pas lucids. Ils
incluent une possible mdiation vasculaire par une amlioration de la perfusion crbrale
(435). En outre, lactivit physique pourrait, comme lentranement crbral, augmenter la
rserve cognitive en favorisant la plasticit crbrale, la synaptognse et la neurognse
(436).
Comme les autres facteurs lis au mode de vie, lactivit physique est troitement lie
lalimentation. Les sujets pratiquant une activit physique rgulire adoptent galement le
plus souvent un rgime alimentaire plus sain que les sujets sdentaires, y compris chez les
116

sujets gs. Dans la Cardiovascular Health Study, les sujets du cluster non sain et low
4 prsentaient plus frquemment un mode de vie sdentaire que les autres (352) et dans la
Geisinger rural Aging Study, ladhrence au profil prudent tait associe un meilleur
score dactivit physique que le profil occidental (361). De manire comparable dans le
projet EPIC-Elderly men dans une population europenne, ladhrence au profil
alimentation vgtale tait positivement associe lintensit dactivit physique durant
les loisirs (366). Cependant, dans ltude SENECA, la proportion de sujets pratiquant une
activit sportive rgulire ntait pas significativement diffrente entre les clusters de
consommation alimentaire (355) tout comme dans la Framingham Heart Study o le score
dactivit physique ne diffrait pas entre les profils (357). Scarmeas et coll. publiaient
rcemment que lactivit physique et ladhrence au rgime mditerranen taient
indpendemment inversement associs au risque de MA, suggrant que lactivit physique
ntait pas un facteur de confusion dans la relation entre nutrition et vieillissement crbral
pathologique (278).

1.5.4 Facteurs de risque vasculaires


Le rle des facteurs de risque vasculaire hypertension artrielle (HTA), surpoids et obsit,
dyslipidmies, diabte- dans le vieillissement crbral a t trs largement tudi. Les facteurs
de risque vasculaires dfinissent en partie ltat nutritionnel, facteur mdiateur de
lalimentation sur ltat de sant. Ltat nutritionnel, rsultant dune alchimie complexe entre
les apports nutritionnels, le pass nutritionnel et les dpenses nergtiques, est modul par le
rgime alimentaire mais galement par de multiples facteurs de sant, y compris par les
modifications physiologiques observes au cours du vieillissement. Les facteurs de risque
vasculaires sont donc susceptibles soit dtre des mdiateurs, soit de confondre la relation
entre nutrition et vieillissement crbral.

1.5.4.1 HTA

La relation dltre entre HTA et risque de dmence ou de dclin cognitif semble dpendre de
lge auquel lHTA est observe, probablement parce que lge dapparition dtermine la
dure dexposition lHTA, elle-mme conditionnant ltendue des lsions dathrosclrose
crbrale. De plus, lathrosclrose pourrait tre implique dans la progression et/ou dans
lexpression clinique de la dmence, vasculaire mais aussi de type Alzheimer (437). Presque
117

toutes les tudes pidmiologiques ont report une association dltre entre la pression
artrielle mesure la priode midlife et le risque de dmence ou le dclin cognitif en fin de
vie, alors que les tudes sur la relation entre HTA en fin de vie et risque de dmence ou dclin
cognitif sont plus divergentes (437). Dans la French Epidemiology of Vascular Aging Study,
les sujets prsentant une HTA persistante et non traite prsentaient le dclin cognitif le plus
lev aprs 4 ans de suivi (438). Concernant la dmence, une augmentation du risque a t
reporte, mais pas toujours, chez les sujets prsentant une pression systolique trs leve mais
aussi, de manire plus constante dans les tudes, chez les sujets prsentant une pression
diastolique basse. Ce dernier rsultat a t attribu une possible hypoperfusion secondaire
lathrosclrose svre observe chez les sujets gs. Les tudes dintervention sur le rle
prventif des traitements antihypertenseurs dans la dmence ou le dclin cognitif post-AVC
nont pas encore permis de dmontrer clairement leur efficacit.
LHTA est trs lie une consommation excessive de sel et dalcool et est associe
lobsit. Aux Etats-Unis, ltude DASH, essai clinique randomis, a dmontr leffet antihypertenseur dun rgime riche en fruits et lgumes et produits laitiers allgs avec faible
apport en matires grasses en particulier satures, par rapport un rgime contrle
amricain typique (330, 336) (voir paragraphe 1.4.1.1). Si lHTA, potentiellement induite
par un dsquilibre alimentaire et augmentant le risque de troubles cognitifs, est susceptible
de mdier la relation entre nutrition et vieillissement crbral, elle peut jouer un rle
confondant. En effet, les patients hypertendus sont soumis des recommandations
nutritionnelles qui induisent une modification du comportement alimentaire aprs le
diagnostic.

1.5.4.2 Taux dadiposit


La relation entre le taux dadiposit et le risque de dmence est complexe et ncessite une
approche dite vie entire (439). En effet, au cours de la vie, il existe probablement des
priodes critiques au cours desquelles les facteurs de risque ou de prvention ont plus ou
moins deffet sur le risque de dmence ou de MA.
Ladiposit, dfinie comme la quantit corporelle de tissu adipeux, est un continuum pour
lequel il nexiste pas de seuil pertinent cliniquement tabli (440). Diverses mesures
approches de ladiposit ont t utilises dans les tudes pidmiologiques, parmi lesquelles
les mesures anthropomorphiques sont les plus courantes car les plus simples mettre en
oeuvre. Elles incluent lIMC, gal ou poids divis par la taille leve au carr, et le tour de
taille. LIMC nest pas une mesure parfaite du taux dadiposit, car il est influenc par
118

lorigine ethnique et lge. Le ratio tour de taille / tour de hanche, ou le tour de taille seul,
sont des mesures de la distribution de la masse grasse, respectivement viscrale et souscutane (439).
Un IMC lev la moiti de la vie a t associ un risque augment de dmence en fin de
vie (441-443). Par contre, limpact de lIMC en fin de vie reste controvers, une seule tude
reportant un risque accru de dmence associ aux IMC les plus levs (444), et davantage
dtudes, y compris ltude PAQUID, reportant au contraire un sur-risque de dmence chez
les sujets faible IMC (445-447) ou chez ceux ayant observ une perte de poids importante
prcdant le diagnostic (448-450). Ces rsultats divergents en fonction de la priode de
mesure de ladiposit pourraient tre lis la nature de la MA, dont le processus
physiopathologique est susceptible de dbuter plusieurs dizaines dannes avant lapparition
des symptmes (451). Ainsi, un taux dadiposit lev en milieu de vie, observ une priode
situe en amont du processus neuropathologique de la dmence, pourrait prcipiter
lapparition des troubles cognitifs par mdiation vasculaire, ou par les effets dltres de
composs bioactifs scrts par le tissu adipeux (leptines, adipocytokines, insuline) (439). Par
contre, la relation observe entre IMC faible en fin de vie et risque augment de dmence
pourrait signer un dclin dIMC acclr dans les proches annes prcdant le diagnostic de
dmence, en consquence du processus pathologique sous-jacent.
Peu dtudes ont analys lassociation entre des mesures directes de la masse graisseuse et le
risque de dmence ou de dclin cognitif. Cependant, la plupart taient menes sur de petits
effectifs, selon un design transversal, et rapportaient lutilisation de mthodes difficilement
comparables (439). Une tude rcente ralise sur un large effectif a confirm la complexit
des relations liant surpoids ou obsit au risque de dmence, montrant une tendance des
effets protecteurs sur le dclin cognitif de la masse grasse mesure en fin de vie chez les
femmes, et des effets dltres chez les hommes (452). Dans cette tude, les masses
grasses totale et sous-cutane taient les plus forts prdicteurs du risque de dmence chez les
hommes, contrairement aux rsultats des prcdentes tudes qui avaient plutt suggr un
effet dltre de la graisse viscrale value en milieu de vie sur les performances cognitives
12 ans aprs (453) ou le risque de dmence 30 ans plus tard (454). Dans ltude 3C, un tour
de taille lev mesur chez les sujets gs de 65 ans et plus tait associ une diminution du
risque de MA dans les 4 annes suivantes (455).

119

1.5.4.3 Dyslipidmies

Un taux de cholestrol lev pourrait tre facteur de risque de dmence ou de MA. En effet,
des tudes suggrent que la physiopathologie de la MA est lie au mtabolisme du
cholestrol. Le cholestrol altre la dgradation de lAPP qui joue un rle central dans la
physiopathologie de la MA (456). De plus, la dysplipidmie, caractrise par une lvation
des taux circulants de triglycrides et/ou de cholestrol, est associe aux pathologies
crbrovasculaires, qui pourraient tre des facteurs de risque de MA. Enfin, le mtabolisme
du cholestrol est li au gne ApoE, lallle 4 tant le principal facteur de susceptibilit
gntique de la MA, et il existe une augmentation par palier, en fonction de la possession des
allles 2, 3, 4, des taux plasmatiques de cholestrol total et LDL (457). Des taux diminu
dapolipoprotine A-I et des taux augments de lipoprotine (a) chez les patients souffrant de
dmence ont t rapports dans certaines tudes (458). Le traitement par statines,
mdicaments hypolipmiants, a t associ une diminution de la prvalence de la MA, une
diminution de la concentration de cholestrol crbral et une inhibition de lamylodognse
(457).
Cependant, les tudes ayant reli les dyslipidmies ou la prise de traitements hypolipmiants
au risque de dmence ont montr des rsultats inconstants, majoritairement ngatifs (457,
459). En particulier, lassociation entre les dyslipidmies aprs 60 ans, proches de lapparition
des troubles cognitifs, et le risque de dmence ou de MA nest pas claire. Une association
entre des taux plasmatiques levs de cholestrol LDL et un risque augment de dmence
vasculaire a t rapporte (458), mais aucune association na t trouve entre les taux de
lipides plasmatiques (cholestrol total, HDL, LDL, triglycrides) ou la prise de mdicaments
hypolipmiants et le risque de MA (458), de MCI (460), ou le dclin cognitif (461). Le seul
essai clinique randomis sur lefficacit dune statine en traitement de la MA lgre
modre a montr des rsultats ngatifs (462). Ltude CAIDE a suggr lexistence dune
relation bidirectionnelle entre lvolution du taux de cholestrol au cours de la vie et les
performances cognitives en fin de vie. Un taux de cholestrol total lev la priode midlife a
t associ une augmentation du risque de dmence 21 ans plus tard. Cependant, chez les
patients qui devenaient MCI ou dments par rapport aux contrles, une diminution plus rapide
des taux de cholestrol entre la priode midlife et lvaluation cognitive tait observe (463),
de sorte que les taux de cholestrol taient comparables entre les groupes en fin de vie. Cette
diminution franche des taux plasmatiques de cholestrol partir de la priode midlife chez les
futurs dments a t interprte comme rsultant des modifications physiopathologiques
infracliniques. La Rotterdam Study reportait une association entre consommation de
120

cholestrol total et risque de dmence 2 ans de suivi (214) non confirme au suivi 6 ans
(222). Lhypertriglycridmie a galement t implique dans le risque de dmence, en
particulier de type vasculaire (455, 464). Cest galement un des composants du syndrome
mtabolique, qui a t associ une augmentation du dclin cognitif (465) et du risque de
dmence vasculaire (455).
En outre il est maintenant tabli que les AGPI n-3 modifient le profil lipidique en exerant des
effets hypotriglycridmiants (168). En revanche, ils ont peu deffet sur les taux de
cholestrol LDL ou HDL (166), si ce nest une augmentation modre des LDL et une
diminution des VLDL (171). La relation entre AGPI n-3 et risque de dmence ou de dclin
cognitif pourrait donc tre mdie par un effet hypotriglycridmiant des AGPI n-3. Ltude
de la relation spcifique entre AGPI n-3 et dmence ou dclin ncessite donc de procder
un ajustement sur le taux de triglycrides circulants, qui se justifie dautant plus lorsque
lexposition aux acides gras est estime par mesure biologique. Lorsque les mesures
biologiques des acides gras dans les compartiments plasmatiques ou dans les tissus sont
exprimes en concentration, ce qui ne concerne pas la majorit des tudes, elles dpendent
alors troitement des concentrations des diffrentes classes de lipides, triglycrides, HDL,
LDL qui varient avec lge, ltat de jene, la prsence ou non dune dyslipidmie. Les
mesures biologiques des acides gras exprimes en proportion des acides gras totaux sont
beaucoup moins sensibles aux variations de ces paramtres (466) et sont donc privilgies
dans les tudes. Nanmoins, dans ce cas, le fait que les mesures biologiques des acides gras
ne refltent pas une quantit dacide gras mais une proportion conditionne grandement
linterprtation relative des mesures des diffrents acides gras entre eux. Des apports plus
levs dun acide gras peuvent impacter sur la proportion dun autre acide gras sans que pour
autant son apport alimentaire nait t modifi (129). Le dnominateur, gal la quantit
totale dacides gras, a toute son importance dans linterprtation. Le taux de triglycrides,
principales molcules support des acides gras, est une mesure approche de la concentration
dacides gras totaux. Lajustement sur la concentration de triglycrides plasmatiques permet
donc de prendre en compte un effet quantit de corps lipidiques qui pourrait confondre les
associations observes.
Lhypertriglycridmie pourrait galement tre un facteur modificateur deffet des AGPI n-3
sur les mcanismes physiopathologiques impliqus dans le veillissement crbral, comme
suggr par une tude reportant une association protectrice entre AGPI n-3 plasmatiques et
dclin cognitif aux tests de fluence verbale, uniquement chez les sujets dyslipidmiques (245).
Cependant, au-del de cette relation mise en vidence dans une analyse post-hoc au cours de
laquelle de multiples tests ont t raliss, peu darguments biologiques justifient de tester
linteraction entre AGPI n-3 et triglycridmie sur le risque de dmence ou le dclin cognitif.
121

1.5.4.4 Diabte

Une majorit dtudes pidmiologiques longitudinales a montr une association dltre


entre diabte et risque de dmence, vasculaire mais aussi de type Alzheimer (467). Deux
tudes ont trouv une modulation deffet par lallle ApoE4, les sujets diabtiques et
porteurs de lApoE4 montrant un risque de dmence deux fois suprieur aux sujets
diabtiques mais non porteurs de lApoE4 (468, 469). Les mcanismes mis en jeu dans
lassociation dltre entre diabte et risque de dmence impliquent probablement la micro et
macro-angiopathie

associes

au

diabte.

Lhyperinsulinmie

engendre

par

linsulinorsistance observe dans le diabte de type II pourrait galement tre en cause,


puisquelle a t associe une augmentation du risque de MA, y compris chez les non
diabtiques (470). Cet effet serait en partie imputable une mdiation vasculaire puisque
linsuline possde des proprits vaso-actives qui favorisent loccurrence dAVC. Des effets
directs de linsuline dans le cerveau, trs riche en rcepteurs linsuline notamment dans
lhippocampe et le cortex, sont galement probables. Linsuline franchit la barrire hmatomninge et module notamment lhomostasie nergtique, la prise alimentaire mais aussi la
mmoire et lapprentissage (471). De plus, une modification des rcepteurs linsuline a t
observe dans le cerveau de patients MA autopsis par rapport des sujets contrles de mme
ge (472). Enfin, laltration de lhomostasie de linsuline serait implique dans le
mtabolisme

de

la

protine

amylode.

Linsulinorsistance

est

associe

une

hyperinsulinmie priphrique et une diminution du transport de linsuline travers la


barrire hmato-mninge, induisant une diminution de la concentration intra-crbrale de
linsuline. Une diminution du signal intra-crbral dinsuline a t associe une
augmentation de la production dA et de la phosphorylation de Tau chez les souris et, chez
lhomme, une injection intra-veineuse dinsuline a t associe une augmentation des
niveaux dA42 dans le LCR. Enfin, linsuline semble inhiber la clairance extracellulaire des
plaques amylodes par comptition avec linsulin-degrading enzyme, et une diminution de
lexpression de cette enzyme a t trouve dans lhippocampe de sujets MA par rapport aux
sujets contrles, en particulier chez les sujets porteurs de lApoE4 (473, 474).
Selon lAssociation Amricaine de Cardiologie, la mutation des profils alimentaires vers une
alimentation densit nutritionnelle plus pauvre et plus riche en nergie dans les pays
industrialiss est probablement en partie responsable de laugmentation de lincidence des
maladies chroniques : maladies cardiovasculaires, obsit et diabte, au cours du sicle
dernier (20). Les facteurs nutritionnels impliqus dans les troubles mtaboliques tels que le
diabte de type II et linsulinorsistance sont encore lobjet de controverses, mais les
hypothses portent sur les glucides simples et en particulier le fructose, prsent en grande
122

quantit dans lalimentation industrialise et induisant une hypertriglycridmie conduisant


linsulinorsistance (475, 476). Cependant, lAssociation Amricaine de Diabtologie ne
propose, pour la prvention du diabte de type II, aucune recommandation spcifique
concernant la consommation de glucides simples ou sur des profils de consommation
alimentaire particuliers, invitant uniquement maintenir une prise de poids modre en
intervenant sur la consommation dnergie et de matires grasses et en pratiquant une activit
physique rgulire. Rcemment, ladhrence un profil de consommation caractris par une
consommation leve de fruits, lgumes et de produits laitiers allgs en matires grasses, qui
avait montr auparavant des effets anti-hypertenseurs, tait associe une diminution de
lincidence du diabte de type II (477). Dautres tudes ont suggr une relation entre
ladhrence certains profils de consommation alimentaire et le risque de diabte (478-480).
Le diabte, engendr par un dsquilibre nutritionnel et facteur de risque de dmence, pourrait
donc tre un facteur mdiateur dans la relation entre nutrition et vieillissement crbral.
Comme lHTA, le diabte est galement un potentiel facteur de confusion, car les patients
diabtiques sont soumis des recommandations nutritionnelles strictes qui modifient leur
comportement alimentaire (481). Dans les deux cas, mdiation ou confusion, un ajustement
sur le diabte comme sur lHTA est ralis dans les tudes sur la relation entre nutrition et
cognition.

1.5.5 Dpression

Nous avons vu au chapitre 1.1.4 que la dpression tait associe au dclin cognitif chez le
sujet g. En outre, la fin des annes 1990, une tude cologique reportait que la prvalence
de la dpression, 50 fois plus faible dans certains pays, tait fortement corrle la frquence
de consommation de poisson (482). De manire consistante avec ces rsultats, plusieurs
tudes transversales ont ensuite report une relation inverse entre la consommation de poisson
ou dAGPI n-3 et la dpression (483), ce qui a t confirm par des travaux rcents (484,
485). Les taux de prvalence des troubles dpressifs majeurs et des troubles bipolaires au
Japon sont parmi les plus bas du monde (3 % et 1 % respectivement) (486) alors que lindex
Omega-3, dfini par la somme de la proportion dEPA et de DHA dans les GR et qui a t
valid comme un facteur de risque cardiovasculaire (487) y est parmi les plus levs : 8,5 %
(EPA : 1,6 % et DHA : 6,8 %) (488). A linverse, aux Etats-Unis o le taux de prvalence de
troubles dpressifs majeurs et de troubles bipolaires sont parmi les plus hauts du monde (16,2
% et 4,4 % respectivement) (489), lindex Omega-3 est particulirement faible : 4,9 % (EPA :
1,2 % et DHA : 3,7 %) (490). Lindex Omega-3 report chez les sujets dpressifs est souvent
123

infrieur 4 % (102). En accord avec ces observations, plusieurs tudes cas-tmoins ont
observ, chez les sujets dprims, des taux sanguins diminus dAGPI n-3 totaux et dEPA ou
un ratio AA / DHA ou n-6 / n-3 totaux augment (491-494), parfois, comme dans la
Rotterdam Study, chez le sujet g (495). Certaines tudes ont montr que la diminution des
taux sanguins en AGPI n-3 ou en EPA tait associe lintensit des troubles de lhumeur,
suggrant que les AGPI n-3 taient troitement lis ltat dpressif (496, 497). Cependant,
dautres tudes nont pas montr cette association (498, 499). Seules trois tudes
longitudinales ont t publies et montrent des rsultats divergents. Dans ltude franaise
SU.VI.MAX, une consommation leve de poisson et dAGPI n-3 tait associe une
diminution du risque de dpression rcurrente aprs 8 ans de suivi chez les non fumeurs
(500), mais aucune association ntait mise en vidence avec les taux plasmatiques dAGPI n3 (501). Une tude finlandaise na pas trouv dassociation entre la consommation de poisson
ou dAGPI n-3 et le risque ultrieur de dpression majeure (502).
Plusieurs tudes dintervention, mais pas toutes, ont suggr un effet antidpresseur des AGPI
n-3. Bien quune grande htrognit entre les tudes soit observe, trois mta-analyses
rcentes ont conclu un effet antidpresseur significatif des AGPI n-3 longue chane.
Lefficacit de lEPA ressortait suprieure celle du DHA dans lune dentre elles (503), en
accord avec les tudes dobservation (504, 505). Une mta-analyse conduite par lAssociation
Amricaine de Psychiatrie a conclu une efficacit antidpressante de lEPA+DHA la dose
de 1 g/j (504), en accord avec la dose quotidienne recommande par lAssociation Amricaine
de Cardiologie pour la prvention des maladies cardiovasculaires. Dans les recommandations
rvises de lAssociation Canadienne de Psychiatrie pour le traitement des troubles dpressifs
majeurs chez ladulte, Ravindran et coll. concluaient un niveau 1 de preuve scientifique (au
moins 2 essais cliniques randomiss mens avec un chantillon suffisant vs placebo et/ou une
mta-analyse prsentant un intervalle de confiance troit) de lefficacit des AGPI n-3 en
adjonction au traitement antidpresseur classique (506).

McNamara et coll. analysaient

rcemment les donnes des essais contrls randomiss et concluaient quindpendamment de


la dose, un ratio EPA / DHA de 2:1 tait associ une rduction significative des symptmes
dpressifs dans les tudes, ce qui ntait pas le cas pour un ratio EPA / DHA infrieur (102).
Toutefois, les tudes les plus rcentes montrent des rsultats inconstants (253, 507-512). Chez
des sujets souffrant de MA lgre modre, aucune activit antidpressante na t trouve
dans un rcent essai de supplmentation en EPA+DHA (OmegAD) (190).
Diffrents mcanismes physiopathologiques, pour certains similaires ceux suggrs dans la
relation entre AGPI n-3 et dmence, ont t invoqus pour expliquer la relation entre statut en
AGPI n-3 et dpression (483). Les AGPI n-3 ont t impliqus dans la modulation des taux de
neurotransmetteurs et le mtabolisme des monoamines (513). En particulier, une diminution
124

de la concentration en dopamine dans le cortex frontal a t observe, et un rgime carenc en


AGPI n-3 chez la souris a t associ une augmentation de 50 % de la densit en rcepteurs
de la srotonine dans le cortex frontal (514). Chez lhomme, une concentration plasmatique
leve en DHA a t associe une augmentation de la concentration dun marqueur du
turnover de la srotonine dans le LCR (515). Lhypothse dune mdiation anti-inflammatoire
via la production deicosanodes activit anti-inflammatoire drivs de lEPA et du DHA,
modulant la production deicosanodes pro-inflammatoires drivs de lAA, a galement t
investigue (513). Les mtabolites de lAA tant impliqus dans les voies de signalisation
dopaminergique et srotoninergique (503), cette hypothse rejoint donc la prcdente, via une
inhibition de la synthse des eicosanodes drivs de lAA (par EPA et DHA) ou par une
inhibition de la recapture de lAA (par lEPA seul). Un autre mcanisme impliquerait une
restauration de la rgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien par les AGPI n-3
qui a t voque dans le chapitre prcdent. Quelques tudes suggrent en effet que les AGPI
n-3 pourraient exercer une activit anti-stress et hypocortisolmiante. Chez le rat, 1 semaine
de supplmentation en DHA a t associe une diminution de la rponse comportementale
au stress (516). Chez lhomme, une tude observationnelle sur 21 sujets ayant commis des
violences domestiques a montr que le DHA diminuait le corticotropin-releasing factor
(CRF), premier mdiateur impliqu dans lactivation de laxe hypothalamo-hypophysosurrnalien (517). Une petite tude randomise (n=15) valuant leffet de 4 semaines de
supplmentation en huile de poisson sur la rponse endocrine et inflammatoire induite par
injection intra-veineuse dune endotoxine (vs placebo) a montr une diminution des taux
plasmatiques de cortisol dans le groupe supplment (518). Les AGPI n-3 pourraient donc
diminuer la rponse neuro-endocrine associe des sources varies de stress (519). Enfin, le
rle fonctionnel du DHA dans les membranes cellulaires a t, comme dans la dmence, mis
en cause, en particulier ses proprits de fluidification des membranes neuronales qui ont t
montres par IRM dans les troubles bipolaires (520).

Sil existe des arguments biologiques et pidmiologiques suggrant que les AGPI n-3
pourraient diminuer les symptmes dpressifs, la dpression induit aussi une modification du
comportement alimentaire. La perte dapptit est un symptme classique de la dpression
(521). En outre, des tudes chez lanimal et chez lhomme ont suggr que le stress et la
dpression taient associes des envies de sucr (522) et que la consommation chronique
de sucre rduisait la libration de cortisol induite par le stress (523). Une rcente tude mene
chez plus de 4500 femmes adultes a montr que lintensit des symptmes dpressifs tait
positivement corrle la consommation daliments sucrs haute densit nergtique (524).

125

Chez des sujets gs chinois, la dpression a t associe une consommation plus leve
dAGS, de cholestrol et dalcool (525) et une consommation diminue de lipides, vitamine
A, B2, B3, C, fibre et lgumes (526). Chez des sujets institutionnaliss atteints de MA, les
patients prsentant des symptmes neuropsychiatriques (agitation, irritabilit) montraient une
modification des choix alimentaires vers des aliments plus riches en glucides et moins riches
en protines (527).

Il existe donc de nombreux facteurs dajustement, de confusion et dinteractions potentiels,


gntiques ou environnementaux, prendre en compte dans ltude pidmiologique de la
relation entre nutrition et vieillissement crbral. Ces facteurs sont rsums Figure 16.

Figure 16 : Facteurs dajustement ( forcs ou mdiateurs), de confusion et


dinteraction potentiels dans ltude pidmiologique de la relation entre nutrition et
vieillissement crbral

126

1.6 Objectifs spcifiques de la thse

Le caractre multifactoriel du modle tiologique de la dmence, la multiplicit des aliments


ou nutriments potentiellement impliqus dans le vieillissement crbral et les interactions
complexes susceptibles dexister entre les composs nutritionnels font du modle dvaluation
des facteurs de risque nutritionnels du vieillissement crbral un modle particulirement
complexe. Lexploration de la relation entre nutrition et vieillissement crbral normal ou
pathologique ncessite donc de mettre en uvre deux stratgies de recherche
complmentaires. La mise en uvre dune approche par profils de consommation alimentaire
permet la fois de dterminer, par des mthodes exploratoires, sil existe des groupes de
sujets prsentant un comportement alimentaire associ au vieillissement crbral dans la
population des sujets gs et dtudier, par des mthodes exploratoires ou confirmatoires, les
effets dune combinaison de composs nutritionnels sur la cognition ou le risque de dmence.
En complment, la mise en uvre dune approche par nutriment isol permet didentifier des
relations spcifiques en caractrisant des nutriments fortement associs au risque de dmence
ou un dclin cognitif acclr, de manire confirmer des associations suggres dans des
tudes fondamentales ou animales, gnrer de nouvelles hypothses, ou expliquer les
associations observes avec une approche globale du rgime alimentaire.

1.6.1 Bilan de ltat des connaissances et questions sans rponse


lorigine de la thse
Plusieurs tudes ont caractris des profils de consommation alimentaire chez le sujet g,
mais trs peu se sont intresses relier ces profils aux performances cognitives. La seule
tude publie au dbut de la thse ayant identifi des profils de consommation alimentaires
chez le sujet g par des mthodes exploratoires et analys leur relation avec la cognition
prsentait des limites : les profils taient caractriss partir de donnes de consommation de
nutriments, et taient corrls une seule mesure des performances cognitives (352). Afin de
dterminer sil existe dans la population des sujets gs des comportements alimentaires
associs au vieillissement crbral, il manquait donc dtudes caractrisant des profils
alimentaires chez le sujet g par des mthodes exploratoires et reliant ces profils aux
performances cognitives.
Ltude de la relation entre profils de consommation alimentaire caractriss par mthodes
confirmatoires et risque de dmence a t domine jusqualors par la mise en vidence dune
127

relation protectrice entre adhrence au score MeDi et risque de MA ou dclin cognitif (387).
Cependant, cette tude a t mene dans une population non mditerranenne, principalement
hispanique ou noire, ce qui limite la gnralisation des rsultats, car la distribution du score
MeDi est fortement dpendante des habitudes alimentaires de la population tudie. Avant de
recommander des groupes de sujets risque de dmence ladhrence un rgime de
type mditerranen pour prvenir le dclin cognitif li lge ou la MA, il est ncessaire de
reproduire ces rsultats dans une population diffrente, en particulier une population du bassin
mditerranen.
Enfin, au sein du rgime alimentaire, lune des familles de nutriments cls pour la prvention
du vieillissement crbral pourrait tre la famille des AGPI n-3, en particulier les AGPI n-3
longue chane. Si les tudes pidmiologiques suggrent de manire relativement consistante
une relation protectrice entre consommation de poisson ou dAGPI n-3 et risque de dmence
ou dclin cognitif, le statut biologique en AGPI n-3, qui offre lavantage de saffranchir des
diffrences inter-individuelles de biodisponibilit, nest pas corrl dans toutes les tudes au
dclin cognitif ultrieur ou au risque de dmence. Ce manque de convergence des rsultats
des tudes longitudinales ayant valu la relation entre le statut biologique en AGPI n-3 et le
vieillissement crbral pourrait tre li plusieurs facteurs. Dabord, il pourrait rsulter du
trop faible nombre dtudes sur le risque de dmence, avec seulement deux tudes publies
dont une seule mene selon un design de cohorte (233, 235). Ensuite, il pourrait tre d au
manque dtudes ayant diffrenci lEPA et le DHA, avec seulement une tude tant parvenue
montrer une relation significative de lEPA et du DHA (244), et une seule tude ayant
montr une association spcifique avec le DHA (233). Enfin, la non-prise en compte de
certains facteurs de confusion ou dinteraction majeurs comme la possession de lallle
ApoE4 ou la dpression pourrait masquer certaines associations dans les tudes.

1.6.2 Objectifs de la thse


Lobjectif principal de la thse tait dtudier, selon une approche pidmiologique, la
relation entre nutrition et vieillissement crbral, avec un intrt plus particulier pour le rle
des acides gras. Pour rpondre cette question, le premier travail a consist identifier des
combinaisons alimentaires associes des proprits favorables ou dltres pour la sant
mentale et caractriser des groupes de sujets risque nutritionnel pour la dmence. Nous
avons donc identifi des profils de consommation alimentaire par des mthodes a posteriori
chez le sujet g et les avons associs diffrents marqueurs de sant mentale (chapitre 3.1.1,
article 1).
128

Le second objectif de ce travail tait dtudier le rle protecteur du rgime mditerranen dont
on pensait, a priori, quil tait associ des proprits favorables sur le vieillissement
crbral. Nous avons cherch reproduire dans la population franaise les rsultats de
Scarmeas et coll. qui avaient suggr un rle protecteur du rgime mditerranen sur le risque
de MA dans une population new-yorkaise (chapitre 2.1.1, article 2).
Enfin, le dernier objectif de ce travail tait didentifier des associations spcifiques entre
acides gras, en particulier AGPI n-3, et risque de dmence (chapitre 3.2.1, article 3) ou dclin
cognitif (chapitre 2.1.1, article 4), en prenant en compte des facteurs de confusion ou
dinteraction majeurs, gntiques (ApoE4) et psycho-sociaux (dpression).

129

2 MTHODES
2.1

Prsentation de ltude 3C et sujets tudis dans la thse

Ce travail a t ralis au sein de lchantillon bordelais de la cohorte 3C. Lobjectif principal


de ltude 3C tait ltude des facteurs de risque vasculaires de la dmence, afin de dfinir des
groupes dexposition aux facteurs vasculaires risque lev de dmence qui pourraient tre la
cible de stratgies de prvention (528). Ltude 3C a t mene dans 3 villes de France,
Bordeaux, Dijon et Montpellier, partir de 1999. Les sujets habitant lune de ces villes ou
leur proche banlieue, gs de 65 ans ou plus et non institutionnaliss ont t slectionns par
tirage au sort sur les listes lectorales (N=34922), puis contacts par courrier pour leur
proposer de participer ltude. Parmi les sujets tirs au sort, 76 % ont t contacts, dont 37
% ont accept de participer en signant un consentement clair, et 9294 sujets ont t inclus.
Le protocole a t approuv par le CCPPRB (Comit Consultatif de Protection des Personnes
qui se prtent une Recherche Biomdicale) du Kremlin-Bictre. Aprs linclusion en 19992001, deux visites de suivi ont t ralises : une visite 2 ans (S2), initie en 2001-2002, et
une seconde 4 ans (S4), initie en 2003-2004. Le suivi de la cohorte a t complt par une
visite 7 ans (S7) en 2006-2007 (Figure 17).
Dans ce travail de thse, les donnes des sujets du centre bordelais de ltude 3C (n=2104)
exclusivement ont t analyses, car ce centre a t lobjet dun volet nutritionnel approfondi
incluant un dosage des acides gras, de la vitamine E, de la vitamine A et du malonaldhyde
(MDA) plasmatiques linclusion, ainsi quun FFQ et un rappel des 24h S2. Le FFQ a t
rpt chaque suivi, mais seul le FFQ S2 a t exploit dans ces travaux.

2.2

Recueil des donnes

2.2.1 A linclusion
A Bordeaux, le premier entretien, qui comportait un questionnaire gnral et des tests
cognitifs, tait ralis domicile, puis les participants taient invits, sils le pouvaient, se
rendre au centre dexamen (vhicule spcialis) pour les examens mdicaux ultrieurs.

131

2.2.1.1

Donnes gnrales, psychologiques et cognitives

Les donnes gnrales ont t recueillies par un questionnaire standardis, commun aux 3
centres, au cours dun entretien personnel ralis par des psychologues ou des infirmires
formes au pralable. Les caractristiques socio-dmographiques des sujets ont t recueillies
(ge, sexe, niveau dtudes, revenu, catgorie socio-professionnelle, situation familiale et
mode de vie, expositions professionnelles) ainsi que le type et la frquence habituelle de
consommation de boissons alcoolises et de tabac. Un auto-questionnaire recueillant les
activits de loisirs, les caractristiques lies au sommeil et les antcdents personnels ou
familiaux de maladies cardiovasculaires ou de dmence, venait complter ces informations.
Au cours du mme entretien, les psychologues valuaient les performances cognitives et
lintensit des troubles dpressifs par une batterie de tests neuropsychologiques et des chelles
de symptomatologie dpressive, ainsi que lincapacit fonctionnelle par des chelles
spcifiques. Suite aux examens cognitifs linclusion, tous les sujets ont t valus par un
neurologue Bordeaux.

2.2.1.2

Donnes mdicales

Les donnes mdicales ont t recueillies au centre dexamen du CHU de Bordeaux. Les
antcdents de maladies cardiovasculaires et de facteurs de risque vasculaires (hypertension,
hypercholestrolmie, diabte, AVC, angine de poitrine, infarctus du myocarde, artrite,
chirurgie cardiaque et vasculaire) ont t rpertoris. Les antcdents de maladie de Parkinson
ont t relevs et un screening des sujets suspects de maladie de Parkinson linclusion
ralis par un bref questionnaire, complt par des tests cliniques. Le neurologue posait le
diagnostic dfinitif. Les mdicaments consomms au cours du dernier mois ont t rpertoris
et cods selon la classification Franaise WHO ATC (World Health Organization Anatomical
Therapeutic Chemical classification system) (http://www.theriaque.org). La prise de
traitements hormonaux substitutifs chez les femmes a fait lobjet dune investigation
approfondie (dure et ge de dbut du traitement, anamnse et commmoratifs des
vnements cliniques gyncologiques).

132

2.2.1.3

Mesures et donnes biologiques

Les mesures suivantes ont t ralises linclusion : pression artrielle systolique et


diastolique, poids, taille, circonfrence du bras, du mollet et du crne. Une banque biologique
(srum, plasma et ADN, conservs -80C) a t ralise chez 1881 sujets bordelais (89.4 %)
qui ont accept le prlvement sanguin. Les mesures de glycmie, cholestrolmie
(cholestrol total, HDL, LDL) et triglycridmie ainsi que le gnotypage ApoE ont t
centraliss. Un examen ultrasononore des artres carotides a t propos aux participants de
moins de 85 ans linclusion. Enfin, une tude IRM a t incluse dans ltude 3C chez 700
sujets bordelais de moins de 80 ans linclusion et rpte chez 398 sujets S4.

2.2.2 Au cours des suivis


La visite mdicale, lexamen neuropsychologique et lvaluation de ltat fonctionnel ont t
raliss chaque visite de suivi (Figure 17). Seuls les sujets cliniquement suspects de
dmence taient vus par un neurologue au cours des suivis. Les vnements principaux
recueillis au cours des suivis taient : la dmence, les AVC, linfarctus du myocarde,
lincapacit, le placement en institution et le dcs.

Figure 17 : Organisation du recueil des donnes dans l'tude 3C

133

2.3

Donnes nutritionnelles

2.3.1 Donnes de consommation alimentaire


2.3.1.1

Frquence de consommation alimentaire

Frquentiel de consommation alimentaire

Parmi les 2104 sujets inclus Bordeaux en 1999-2000 dans ltude 3C, 1811 ont accept le
suivi S2 (86 %). Un FFQ a t enregistr chez 1796 dentre eux au premier suivi (S2) en
2001-2002 par des ditticiens ayant pralablement reu une formation collective pour le
recueil de donnes alimentaire chez les sujets gs, de manire favoriser un recueil
standardis des donnes. Le FFQ de ltude 3C, adapt du FFQ linclusion de ltude
SU.VI.MAX (SUpplmentation en VItamines et Minraux Anti-oXydants) (529), valuait la
frquence habituelle de consommation des aliments et boissons les plus courants consomms
au cours des 3 repas principaux (au rveil / petit djeuner, au cours du repas du midi et du
repas du soir) et 3 encas par jour (entre le petit djeuner et le repas de midi, entre le repas de
midi et le repas du soir, aprs le repas du soir ou la nuit) par des items 11 classes (moins
dune fois par mois; 1 fois par mois; 2 fois par mois; 3 fois par mois; 1 fois par semaine; 2
fois par semaine; 3 fois par semaine; 4 fois par semaine; 5 fois par semaine; 6 fois par
semaine; 7 fois par semaine) (Tableau 12) (Annexe 2). En outre, les consommations
habituelles de diffrents composs alimentaires taient recueillies par des items gnraux 4
classes (toujours; le plus souvent; rarement; jamais) : lait (entier, demi-crm ou crm),
divers produits laitiers et mayonnaise, vinaigrette, chocolat, confiture, chewing-gum, soda
(normaux ou allgs), bire et apritifs (normaux ou sans alcool), matires grasses utilises
pour la cuisson (beurres, margarines, graisse de canard ou doie, huiles darachide, tournesol,
olive, mas, soja, colza, mlange) ou pour lassaisonnement des crudits et lgumes (huiles)
ou en accompagnement sur les tartines (beurres, margarines, ptes tartiner), conserves et
surgels, ajout de sucre ou ddulcorant dans les boissons chaudes, ajout de sel aux aliments.
Le fichier de donnes contenait 304 variables alimentaires parmi lesquelles ont t retenues
211 variables 11 classes pour lanalyse multidimensionnelle. Les items 11 classes suivants
ont t exclus des analyses : types deaux, chicore, soda light, dulcorants, conserves et
surgels dont la consommation habituelle t dj value par les autres items alimentaires.
Les questions gnrales nont pas t exploites dans les analyses multidimensionnelles per se

135

car elles ne pouvaient pas donner lieu une transformation en donnes quantitatives, mais
elles ont t utilises dans les analyses descriptives ultrieures.

Tableau 12 : Items alimentaires 11 classes du frquentiel alimentaire de lchantillon


bordelais de ltude 3C en 2001-2002 (S2)
Priode de la journe
Items alimentaires 11 classes
Au rveil / petit djeuner - Frquence du petit djeuner
- Caf nature, caf au lait, th, th au lait, chicore, chocolat, lait
nature ou avec crales, jus de fruit (frais ou pur jus), soda, soda
allg, eau du robinet, eau minrale, vin, bire, bire sans alcool,
cidre
- Pain, biscottes, beurre, margarine, confiture, croissanterie ou
viennoiserie, crales, biscuits secs, gteaux, yaourts ou fromages
blancs, fromage, fruits, ufs, jambon, sucre (dans boisson),
dulcorants, compote
Repas de midi
- Frquence du djeuner
- Crudits, charcuterie, salade, soupe, sandwichs, ufs, viande
(buf, veau agneau, porc), volaille, poisson, crustacs ou fruits de
mer, ptes, riz, lgumes cuits, pommes de terre, lgumes secs,
yaourts, fromage, fruits, pain, beurre (hors cuisson), margarine
(hors cuisson), tartes sales-quiches-pizzas, compote
- Eau du robinet, eau minrale, vin, bire, bire sans alcool, cidre,
soda, soda allg, apritif, digestif, caf, th, lait, jus de fruit
(frais ou pur jus)
Repas du soir
Idem Repas de midi
Entre le petit djeuner et - Pain, biscottes, beurre, margarine, confiture ou miel,
le repas de midi
croissanterie ou viennoiserie, crales, biscuits secs, biscuits
confiturs, biscuits chocolats, gteaux, yaourts ou fromages
blancs, fromage, fruits, ufs, jambon ou autres charcuteries, sucre
(dans boisson), dulcorants, bonbons-chocolat-barres chocolates,
compote
- Caf nature, caf au lait, th nature, th au lait, chicore-tisane,
chocolat, lait nature ou avec crales, soupe, jus de fruit (frais ou
pur jus), soda, soda allg, eau du robinet, eau minrale, vin,
bire, bire sans alcool, cidre, alcool fort
Entre le repas de midi et Idem Entre le petit djeuner et le repas de midi
le repas du soir
Aprs le repas du soir ou Idem Entre le petit djeuner et le repas de midi
la nuit

Recodage des donnes de frquence de consommation alimentaire

Afin de rendre possible la cration des groupes daliments et la mise en uvre danalyses
multidimensionnelles, les donnes de frquence de consommation alimentaire, qualitatives
11 classes, ont t recodes en variables quantitatives, en exprimant la frquence de
consommation en nombre de portions par semaine (Tableau 13).
136

Tableau 13 : Recodage des donnes qualitatives initiales du frquentiel alimentaire de


lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) en donnes quantitatives
Jamais ou
moins dune
fois par mois
Aliment X
re-codage
(nombre de
portions
/ sem)

Nombre de fois
par mois

0.25

0.5

0.75

Nombre de fois par semaine

1 2 3 4 5 6 7
1

Analyse et gestion des donnes manquantes

Le regroupement des donnes de consommation alimentaire en groupes daliments, ralis par


addition des variables quantitatives de consommation de chaque aliment exprime en nombre
de portions par semaine, ntait possible quen labsence de donnes manquantes. En effet, en
prsence dune ou plusieurs donnes manquantes pour un sujet, linformation entire tait
perdue pour le sujet, moins dattribuer arbitrairement une valeur 0 la variable
concerne, ce qui ne correspondait probablement pas la ralit. Lanalyse de la frquence
des donnes manquantes et de leur ventuelle association avec les donnes sociodmographiques ou avec les donnes cognitives permettant de dcider du mode de traitement
des donnes manquantes tait donc un pralable indispensable lanalyse. En prsence dune
proportion raisonnable de sujets prsentant des donnes manquantes (moins de 5 % de
leffectif total par exemple), les sujets avec donnes manquantes sont souvent exclus de
lanalyse, mais cette dmarche est susceptible dintroduire un biais dinformation si ces sujets
sont particuliers du fait de leur exposition ou de la pathologie tudie.
Parmi les 1796 bordelais ayant complt le FFQ S2, 85,1 % ne prsentaient aucune donne
manquante pour les items alimentaires 11 classes, 11,3 % prsentaient une donne
manquante et 3,6 % prsentaient 2 donnes manquantes ou plus (Tableau 14). Les sujets
prsentant des donnes manquantes taient plus gs, plus souvent seuls, de plus faible niveau
dtudes et de revenus que les sujets sans donne manquante. Ils obtenaient un score moyen
au MMSE 0,5 0,6 points infrieur aux sujets sans donne manquante en moyenne : le fait de
ne pas rpondre un ou plusieurs items tait donc li aux performances cognitives.
Les 66 sujets (3,6 % de lchantillon) avec 2 donnes manquantes ou plus parmi les 304 items
alimentaires du FFQ ont t exclus des analyses. Les 202 sujets avec 1 donne manquante,
qui reprsentaient une proportion trop importante de lchantillon pour tre exclus (11,3 %),
ont t conservs, et leur donne manquante a t impute par imputation multiple, en
137

fonction de lge et du sexe. Limputation multiple a t ralise par la librairie Multivariate


Imputation by Chained Equations (MICE V1.0) du logiciel R (version 2.4.1, http://www.rproject.org) (530). Les techniques dimputation multiple utilisent une approche par rgression
multivarie squentielle. La procdure dimputation multiple de la librairie MICE de R
opre par itrations. Pour la variable X, la procdure remplace dabord chaque donne
manquante par tirage au sort partir de sa distribution observe : chaque valeur manquante est
remplace par une valeur mesure. Puis partir des donnes compltes obtenues par tirage
au sort, la rgression de X par toutes les autres variables (les autres variables alimentaires,
lge et le sexe) est estime. Les cart-types des coefficients de rgression associs chaque
covariable, et du rsidu, traduisent la part dala qui existe entre les variables. Dautres
coefficients et un autre rsidu sont tirs au sort partir des distributions estimes de ces
paramtres. Ces nouveaux coefficients permettent destimer, pour chaque individu ayant une
donne manquante pour X, une nouvelle valeur pour la variable X. Ce processus est ralis
pour chaque variable, puis partir du nouveau jeu de donnes complt, renouvel par une
nouvelle srie de rgressions. Cette tape est reproduite plusieurs fois jusqu stabilisation des
donnes manquantes et obtention dun fichier de donnes imputes. Lensemble de la
procdure est reproduit pour obtenir un nouveau jeu de donnes imputes, diffrent de celui
obtenu prcdemment car issu dun tirage au sort diffrent des coefficients. En ritrant le
processus, on obtient plusieurs jeux de donnes. Seul le premier fichier de donnes imputes
est en gnral utilis lorsque lon dsire uniquement, comme dans ce travail, remplacer les
donnes manquantes du jeu de donnes initial par des valeurs analysables. Lorsque la variable
impute nest que la covariable dune rgression, les mutiples jeux de donnes sont utiliss
pour estimer un coefficient de rgression tenant compte la fois de la variance intrinsque du
modle et de la variabilit inter-imputations.

138

Tableau 14 : Nombre de donnes manquantes pour les items alimentaires 11 classes du


frquentiel alimentaire en fonction des variables socio-dmographiques et des
performances cognitives globales dans lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002
(S2) (N=1796)

n
Variables socio-dmographiques
Sexe, Hommes (%)
Age (%)
[65-70[ ans
[70-80[ ans
80 ans
Niveau dtudes (%)
tude primaires
1er cycle
2me cycle
Etudes suprieures
Situation familiale (%)
Mari
Divorc ou spar
Veuf
Clibataire
Autre
Mode de vie (%)
Seul
En couple
Cohabitation
Revenu mensuel (euros) (%)
Refus de rpondre ou ne sait pas
< 750
[750-1500[
[1500-1750[
1750
Variable cognitive
Score MMSE, moyenne (SD)

Nombre de donnes manquantes


par sujet
0
1
2
1528
202
66

P-value1

37,8

35,2

30,3

0,37

10,5
64,0
25,5

7,4
57,9
34,7

3,0
50,0
47,0

<0,001

33,2
27,6
21,0
18,2

44,5
22,5
18,0
15,0

41,5
24,6
23,1
10,8

55,6
7,8
29,6
6,6
0,4

52,5
9,0
31,0
6,0
1,5

43,1
6,2
35,4
7,7
0,6

0,04

0,22

0,05
39,5
56,2
4,4

40,0
53,0
7,0

55,4
41,5
3,1

6,6
8,1
35,0
24,0
26,3

9,5
12,0
34,0
18,5
26,0

12,3
12,3
46,1
6,2
23,1

27,3 (2,5)

26,7 (2,8)

26,8 (2,9)

0,005

0,0042

Estim par un test du 2 ou un test exact de Fisher lorsque les effectifs attendus taient 5 pour les variables
catgorielles, et par un test de Kruskall-Wallis pour le score au MMSE, variable continue.
2
Estim chez 1773 sujets renseigns pour le MMSE.

Groupes daliments

Chez ces 1730 sujets, 20 groupes daliments dfinis selon des critres de similitude
nutritionnelle ont t constitus en additionnant les donnes de consommation des aliments
concerns exprimes en nombre de portions par semaine, intgralement renseignes aprs la
procdure dimputation (Tableau 15). Les variables introduites dans les analyses
139

multidimensionnelles taient donc 20 variables quantitatives dfinissant la consommation de


20 groupes daliments en nombre de portions par semaine. Les profils de consommation
alimentaire raliss sur les groupes daliments taient les variables explicatives dintrt
principal dans une partie de nos travaux.

Tableau 15 : Groupes daliments cres partir des items alimentaires 11 classes du


frquentiel alimentaire, pralablement recods en nombre de portions par semaine, dans
lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1730)
Groupes daliments
Crudits - salade
Lgumes cuits
Ptes
Riz
Pommes de terre
Lgumes secs
Fruits
Oeuf
Volaille
Viande
Poisson - fruits de mer
Sandwich - pizza
Charcuterie
Biscuits - gteaux
Bonbons - sucreries
Produits laitiers
Crales - pain
Alcool1
Caf
Th

Items alimentaires constitutifs


crudits (midi, soir), salade (midi, soir)
lgumes (midi, soir), soupe (midi, soir, 3 encas)
ptes (midi, soir)
riz (midi, soir)
pommes de terre (midi, soir)
lgumes secs (midi, soir)
fruits, Compotes, jus de fruits (3 repas, 3 encas)
oeufs (3 repas, 3 encas)
volaille (midi, soir)
viande (midi, soir), jambon (matin, 3 encas)
Poisson et fruits de mer (midi, soir)
sandwichs, pizzas ou tartes sales ou quiches (midi, soir)
charcuterie (midi, soir)
viennoiseries, biscuits secs, gteaux (matin, 3 encas),
biscuits au chocolat, biscuits la confiture (3 encas)
bonbons (3 encas), confiture (matin, 3 encas) soda, sucre
(3 repas, 3 encas)
lait, fromage, yaourts (3 repas, 3 encas), boisson
chocolate (matin, 3 encas)
pain (3 repas, 3 encas), crales prtes consommer
(matin, 3 encas)
verres de boissons alcoolises (3 repas, 3 encas)
caf (3 repas, 3 encas)
th (3 repas, 3 encas)

La variable alcool utilise dans les analyses (nombre de verres dalcool consomms par semaine) est issue
du questionnaire de linclusion de ltude 3C.

2.3.1.2

Nutriments consomms au cours des 24h

Rappel des 24h

Un rappel des 24h a t ralis chez 1786 sujets bordelais de ltude 3C au cours de
lentretien nutritionnel S2. Les ditticiens ont enregistr tous les aliments et boissons
consomms dans les 24 heures prcdant lentretien, qui nenglobaient pas le week-end. Les
140

quantits daliments consomms ont t estimes au moyen dun recueil de photographies


dit pour ltude SU.VI.MAX (531), qui proposait 7 tailles de portions et leur quivalent en
poids pour 236 aliments et boissons. Une estimation de la quantit de nutriments consomms
a t obtenue grce au logiciel BILNUT qui convertit les donnes de consommation
daliments en donnes de consommation de nutriments au moyen de tables franaises de
composition des aliments (532). Ces tables de composition ont t compltes par les donnes
de tables nutritionnelles dites par Souci et coll. (533) et par Renaud et coll. (534), par la
base de donnes nutritionnelles du Ministre de lAgriculture Amricain et par les donnes de
composition des produits industriels lorsquils taient communiqus par le fabriquant. Les
donnes du rappel des 24h de lchantillon bordelais de ltude 3C ont t dcrites
prcdemment (107).
Dans ce travail, les donnes issues du rappel des 24h ont t utilises en premier lieu pour
lestimation de lnergie totale quotidienne ingre, variable dajustement dans les tudes
estimant lexposition nutritionnelle par valuation des consommations alimentaires (tudes
sur les profils de consommation). Les donnes de consommation en macro et micronutriments
ont galement t utilises pour une description fine des profils de consommation alimentaire
caractriss par analyse en clusters sur les donnes de consommation alimentaire issues du
FFQ, ou pour le calcul du ratio AGM / AGS dans le rgime mditerranen.

2.3.2 Donnes biologiques


A linclusion, un dosage plasmatique des acides gras a t ralis au laboratoire de biochimie
de lhpital Saint-Andr, CHU de Bordeaux, chez 1518 sujets bordelais de ltude 3C qui ont
accept la prise de sang (80.7 % des prlvements sanguins effectus pour les autres dosages).
Le prlvement a t ralis jeun sur tube hparin. Aprs centrifugation, les lipides totaux
ont t spars du plasma par un mlange dhexane et disopropanol (3:2 en volume), puis
transforms en esters disopropyle pour analyse de leur composition par sparation en
chromatographie en phase gazeuse (535). Les pics ont t identifis par comparaison avec des
esters dacides gras de rfrence (Sigma Chemical Company, Lyon). Laire sous la courbe a
t mesure par un intgrateur automatique (DP700, Fisons Instruments, Arcueil), ce qui a
permis de dterminer la proportion de chaque acide gras au sein du pool total dacides gras.
Le taux plasmatique de chaque acide gras tait donc exprim en pourcentage des acides gras
totaux. La concentration plasmatique de vitamine E a galement t dose linclusion dans
le sous-chantillon bordelais de ltude 3C. La triglycridmie, la cholestrolmie et la
glycmie ont t doses jeun sur lensemble des sujets.
141

Les proportions dacides gras plasmatiques, traites comme des variables continues, taient
les variables explicatives dintrt principal dans une partie des travaux de la thse. Les
concentrations plasmatiques de vitamine E et la triglycridmie taient des variables
dajustement.

142

2.4

Donnes cognitives et psychologiques

2.4.1 Performances cognitives


Les performances cognitives ont t values par les psychologues par une batterie de tests
neuropsychologiques qui couvrait plusieurs domaines cognitifs incluant la mmoire,
lattention, le langage et les performances visuo-spatiales (Tableau 16).
Le dclin cognitif tant le principal signe clinique du vieillissement crbral, les performances
cognitives sont des variables expliquer essentielles dans la modlisation de la relation entre
facteurs dexposition (facteurs nutritionnels dans notre travail) et vieillissement crbral. Les
performances cognitives ont t analyses de faon transversale, linclusion, ou de faon
longitudinale,

en

tudiant

leur

volution

temporelle

au

cours

des

examens

neuropsychologiques (S0, S2, S4 et S7).


Nous avons utilis les performances cognitives ralises chaque temps de suivi aux 4 tests
valuant les principaux domaines cognitifs touchs au cours du vieillissement crbral : le
MMSE (536), valuant les fonctions cognitives globales, le test de rtention visuelle de
Benton (Benton Visual Retention Test (BVRT)) (537), valuant la mmoire de travail visuelle
immdiate, le Set Test dIsaacs (Isaacs Set Test (IST)) (538), valuant la fluence verbale, le
Trail Making Test (parties A et B) (TMT-A et TMT-B) (539), valuant les fonctions
excutives. Le test de Grober et Buschke ou Free and cued Selective Reminding Test
(FCSRT) (540), valuant la mmoire pisodique, a galement t utilis dans une des tudes
(article 2).

143

Tableau 16 : Tests cognitifs aux diffrents suivis dans l'chantillon bordelais de l'tude
3C
Tests cognitifs

S0

S2

S4

S7

Test de lhorloge
MMSE
BVRT
TMT
IST 15s
IST 30s
IST 60s
Test des similitudes
5 mots de Dubois
FCSRT
NART
Test de gnration de concept
BVRT : Benton Visual Retention Test ; FCSRT: Free and cued Selective reminding Test ; IST : Isaacs Set Test
; MMSE : Mini-Mental State Examination ; NART : National Adult Reading Test ; TMT : Trail Making Test.
Tous les sujets

Sujets vus par le neurologue uniquement

Non pass

MMSE

Le MMSE est un test de mmoire globale, qui value lorientation dans le temps et dans
lespace, lenregistrement et la mmoire, lattention et la concentration, la praxie, les
capacits de construction et de langage (Annexe 3). Cest le test le plus utilis en clinique. Il
possde une bonne sensibilit et spcificit pour discriminer une dmence modre dun sujet
normal, mais sa capacit dtecter des changements cognitifs est limite aux bas niveaux de
cognition, par effet plafond (287). Le MMSE ne permet donc pas de dtecter ou monitorer
avec une bonne sensibilit les sujets troubles cognitifs lgers ou les dmences dbutantes.
Le score au MMSE, gal la somme des scores obtenus aux 30 items, se distribue en thorie
de 30 (performances normales) 0 (performances trs altres).

144

BVRT

La forme multi-choix du BVRT value la mmoire visuelle immdiate et la mmoire de


travail, systme de mmoire court terme, permettant le maintien temporaire et la
manipulation de l'information. La mmoire de travail est ncessaire la ralisation d'activits
cognitives complexes des fins immdiates. Elle fait appel la notion de travail avec la
mmoire . La mmoire de travail est un systme de mmoire prcocment altr dans le MA,
mais est aussi lun des troubles cognitifs les plus signifiants associs au vieillissement
crbral li lge (541). Le BVRT consiste reconnatre, parmi 4 figures proposes, la
figure pralablement visualise (Figure 18 et Annexe 3). 15 figures sont successivement
prsentes. Le score BVRT se distribue donc en thorie de 15 (performances normales) 0
(performances trs altres).

Figure 18 : Test de Rtention Visuelle de Benton tel que prsent au sujet

Prsentation :

Reconnaissance :

145

IST

LIST value les capacits de fluence verbale smantique. La mmoire smantique


correspond la mmoire des mots, des concepts, des connaisssances gnrales sur le monde
et des connaissances sur soi-mme. Elle rend possible l'acquisition et la rtention
d'informations factuelles sur le monde au sens le plus large, qui sont organises sous formes
de catgories en rseau. Elle est perturbe trs tt au cours de la MA, plus de 10 ans avant le
diagnostic de dmence (76). Les troubles de la mmoire smantique se manifestent dans le
langage par un discours vague ou par des circonlocutions. Les patients produisent
frquemment des rponses super-ordonnes (du type animal pour tigre ou des
paraphasies smantiques ( lion pour tigre ). Les tests de fluence verbale, qui consistent
voquer des mots partir dun critre, constituent lune des mesures les plus sensibles des
dficits smantiques (16). Cependant, la fluence verbale est une tche complexe qui met en
jeu non seulement des connaissances smantiques mais aussi dautres composantes cognitives
comme lattention et la mmoire de travail.
Dans lIST 15 secondes, les sujets doivent gnrer en 15 secondes une liste de mots (10 au
maximum) appartenant une catgorie smantique. Quatre catgories smantiques sont
successivement proposes : villes, fruits, animaux, couleurs (Annexe 3). Le score lIST se
distribue thoriquement de 40 (performances normales) 0 (performances trs altres).

FCSRT

Le FCSRT, ou test de Grober et Buschke, est un test de la mmoire pisodique, qui est le plus
labor et le plus vulnrable des sytmes de mmoire, mais aussi le plus spcifiquement altr
dans la MA (31, 33). La mmoire pisodique permet denregistrer, de stocker et de rcuprer
des informations personnellement vcues, situes dans leur contexte spatial et temporel
dacquisition (542). Cest, avec la mmoire smantique, la deuxime grande catgorie de
mmoire long terme. Dans la MA, les capacits dencodage, mais aussi de stockage et de
rcupration de linformation mises en jeu dans la mmoire pisodique sont perturbes. Le
FCSRT permet dvaluer et de distinguer trois niveaux de dficit mnsique : les troubles de
lencodage, lorsque les performances de rappel libre sont altres et non amliores par
lindiage, les troubles de la rcupration de linformation, lorsque les performances sont
amliores aprs lindiage, et les troubles de stockage et de fixation, caractriss par une
chute des performances entre le rappel immdiat et le rappel diffr. Des perturbations du
rappel indic (543), mais aussi du rappel libre (544), ou de la somme des deux (545) ont t

146

mises en vidence chez des patients MCI voluant vers la dmence. Certains auteurs ont
galement soulign lintrt dun rappel diffr.
Le FCSRT est compos de 16 mots appartenant 16 catgories smantiques diffrentes,
inscrits sur des cartes contenant chacune un groupe de quatre mots. Dans la premire phase de
contrle de lencodage, les sujets doivent, aprs lecture de chaque carte, rappeler de manire
immdiate les mots lus (par exemple : gilet, jonquille, domino, hareng) aprs un indiage,
lindice tant le nom de la catgorie smantique : dites-moi quel tait le poisson ?...le
vtement ?...le jeu ?...la fleur ? . Sensuit une seconde phase de trois rappels libres et de trois
rappels indics entrecoups dune tche interfrente de 20 secondes, puis : Maintenant, je
vais vous demander de me rappeler tous les mots que nous venons de voir. Essayez de me
rappeler le maximum de mots . Lindice est fourni uniquement pour les mots non rappels au
rappel immdiat : Quel tait le nom du poisson ? . Enfin, un rappel libre et un rappel indic
diffrs sont raliss 20 minutes plus tard (Annexe 3).
Nous avons utilis comme variable expliquer dans notre travail la somme du score obtenu
aux trois rappels libres, qui avait de meilleures proprits statistiques que le score total
(somme des 3 rappels libres + indics) pour les modles choisis. Il prsentait en particulier
une distribution normale, contrairement au score total qui montrait des effets plafonds
importants. Le score des 3 rappels libres se distribue thoriquement de 48 (performances
normales) 0 (performances trs altres).

TMT

Le TMT value les fonctions excutives, processus cognitifs de haut niveau permettant
dinitier et de maintenir un comportement cohrent adapt vers un but. Le contrle excutif
est ncessaire pour raliser des tches nouvelles qui requirent la formulation dun but, la
planification et le choix des diffrentes tapes permettant de latteindre, la mise en uvre du
plan slectionn, le maintien du plan jusqu son terme et son ventuelle modification en cas
dchec. Les fonctions excutives sont ncessaires pour initier de nouvelles squences
dactions en inhibant les rponses habituelles (en fonction des exigences de lenvironnement).
Elles permettent aussi de coordonner la ralisation simultane de deux tches.
Le TMT permet dvaluer les fonctions excutives les plus simples, celles de planification et
de flexibilit. La partie A du TMT (TMT-A) consiste relier des nombres de 1 25 dans un
ordre croissant. La partie B (TMT-B) consiste relier des nombres et des lettres dans un ordre
croissant en respectant une alternance nombre-lettre (Figure 19 et Annexe 3). Le score est le
temps de performance chaque partie du test.

147

Figure 19 : Trail Making Test tel que prsent et ralis par le sujet

TMT-A

TMT-B

2.4.2 Diagnostic de dmence


Tous les sujets bordelais ont t valus par un neurologue linclusion. Au cours des suivis,
seuls les sujets cliniquement suspects de dmence taient valus par le neurologue. Les
donnes de fonctionnement cognitif, les activits quotidiennes, la svrit des troubles
cognitifs value par la Clinical Dementia Rating Scale (CDR) et les donnes dimagerie
crbrale lorsquelles taient disponibles ont t utilises par le neurologue pour poser le
diagnostic de dmence selon les critres DSM-IV (49) (Annexe 3). Le diagnostic de dmence
pos linclusion et au cours du suivi par le neurologue du centre dinvestigation a t valid
par un comit dexperts neurologues indpendant des investigateurs 3C, selon un protocole
clinique standardis commun aux 3 centres. Le diagnostic tiologique de dmence pos par le
comit dexperts incluait : MA probable, MA possible, dmence mixte, dmence vasculaire,
dmence Parkinson, dmence corps de Lewy, autre dmence ou inclassable. Dans ce travail,
nous avons uniquement utilis lincidence de la dmence toutes causes et/ou lincidence de
MA probable ou possible comme variable expliquer.
148

Lincidence de la dmence est une variable expliquer dintrt majeur dans la modlisation
entre un facteur dexposition et le vieillissement crbral pathologique. Lincidence de la
dmence entre S0 et S4 (article 3) ou entre S1 et S7 (article 2) a t analyse en fonction la
disponibilit des donnes, la validation des cas incidents de dmence S7 ayant eu lieu
pendant le travail de thse.

2.4.3 Dpression
Dans ltude 3C, la symptomatologie dpressive a t value au cours de lexamen cognitif
ralis par le psychologue, linclusion et aux examens de suivi, par la CES-D (50), et la
prsence de symptmes danxit par lchelle Spielberger Inventory (trait) (546). Le Mini
International Neuropsychiatric Interview (MINI) (547) a t ralis linclusion et S7 par le
pychologue pour poser un diagnostic rapide de trouble dpressif majeur ou de dysthymie
selon les critres du DSM-IV et dICD 10 (International Statistical Classification of Diseases
and Related Health Problems 10th Revision).
La CES-D et le MINI ont t utiliss dans cette thse. La CES-D est une chelle de
symptmes dpressifs auto-valus 20 items (Annexe 3), qui a t dveloppe pour valuer
la frquence et la svrit des troubles dpressifs dans les tudes pidmiolologiques. Son
utilisation chez le sujet g a t valide dans plusieurs tudes. Le score CES-D se distribue
de 0 (absence de symptmes dpressifs) 60 (symptmes dpressifs dintensit maximale).
Dans la population gnrale franaise, un seuil de symptmes dpressifs levs a t tabli
17 chez les hommes et 23 chez les femmes (548). Le MINI est un court entretien
psychiatrique structur dvelopp pour tablir dans les essais cliniques ou les tudes
pidmiologiques un diagnostic rapide dpisode dpressif majeur, de troubles thymiques et
de troubles anxieux.
Lorsque la dpression tait une variable explicative, la variable catgorielle (symtpmes
dpressifs levs vs non levs) a principalement t utilise. Lorsquelle tait une variable
expliquer, le score CES-D continu reprsentant lintensit de la symptomatologie dpressive a
t modlis. Le diagnostic dpisode dpressif majeur pos par le psychologue S0 au cours
du MINI a galement t utilis comme variable explicative dans certaines analyses. La
premire partie relative au diagnostic dpisode dpressif majeur, actuel ou pass, a t
exploite (Annexe 3).

149

2.4.4 Sant subjective et autres variables de sant


Certaines tudes ont montr que la sant subjective tait un prdicteur de la mortalit (549),
du dclin fonctionnel (550) et de loccurrence de maladies chroniques (551), avec une bonne
reproductibilit test-retest (552), de sorte quelle est un indicateur de sant trs utilis dans les
tudes pidmiologiques (553). La sant perue a t value S0 dans ltude 3C par la
question : Considrez vous quactuellement votre sant est : Trs bonne / Bonne / Moyenne
/ Mauvaise / Trs mauvaise . Nous avons utilis cette variable comme variable expliquer
catgorielle ordinale 5 classes dans une partie de nos travaux.

150

2.5

Autres variables

2.5.1 Variables socio-dmographiques


Les variables socio-dmographiques prises en compte comme variables dajustement dans nos
analyses incluaient lge, le sexe, le niveau dtudes (variable 4 classes : tudes primaires,
premier cycle, deuxime cycle, tudes suprieures) et le revenu mensuel (variable 4 classes :
< 750 euros, 750 1500 euros, 1500 2250 euros, > 2250 euros), le statut marital (variable
4 classes : mari, divorc ou spar, veuf, seul) et le mode de vie (variable 3 classes : seul,
en couple, cohabitation).

2.5.2 Activit physique


La pratique dune activit physique a t value dans le sous-chantillon bordelais dans un
autoquestionnaire propos entre S0 et S2 par deux questions : Pratiquez-vous un sport?
(oui / non) et Quand vous pratiquez un sport, est-ce que vous transpirez ? (jamais /
quelquefois / la plupart du temps / toujours). Nous avons cre une variable 4 classes pour
estimer le niveau dactivit sportive des participants (intensit faible : jamais de sport ;
intensit modre : pratique dun sport avec transpiration jamais ou quelquefois ; intensit
leve : pratique dun sport avec transpiration la plupart du temps ou toujours ; pas de
rponse).

2.5.3 Facteurs de risque vasculaires


Les facteurs de risque vasculaire pris en compte dans nos tudes comme variables
dajustement potentielles taient valus S0 et incluaient :
-

Le tabagisme, variable catgorielle trois classes (fumeur actuel, ancien fumeur,


jamais fum) ou variable continue exprime en paquets-annes en fonction des tudes,
poids

LIMC (

Les antcdents de maladies cardiovasculaires et crbrovasculaires (angine de

taille

), variable continue (poids et taille mesurs linclusion),

poitrine, troubles du rythme cardiaque, insufisance cardiaque, infarctus du myocarde,


artrite des membres infrieurs, AVC, pose dun pacemaker, chirurgie ou angioplastie
coronaire (pontage, dilatation), chirurgie cardiaque ou vasculaire), variable binaire,
151

La prsence dune HTA (pression artrielle systolique mesure linclusion 140


mmHg ou pression artrielle diastolique 90 mmHg + /- traitement antihypertenseur
en fonction des tudes), variable binaire,

La prsence de diabte (glycmie jeun 7,0 mmol/L ou prise dun traitement


antidiabtique), variable binaire,

Lhypercholestrolmie (cholestrol total 6,2 mmol/L), variable binaire

La triglycridmie plasmatique, variable continue.

2.5.4 Facteurs gntiques et autres facteurs de risque de dmence


Le statut ApoE4 a t considr comme une variable dajustement ou dinteraction
potentielle. Il tait dfini par une variable binaire : prsence dau moins 1 allle 4
(homozygotes + htrozygotes) vs aucun allle 4.
La prsence dune perte de poids rcente (> 3 kg), le nombre de mdicaments consomms par
jour, la prise de mdicaments antidpresseurs ont t considrs comme facteurs de
comorbidits ou variables dajustement lorsque leur prise en compte tait approprie.
La Figure 20 rsume sur une chelle de temps les donnes exploites dans la thse.

Figure 20 : Donnes de lchantillon Bordelais de ltude 3C exploites dans la thse

152

2.6

Analyses statistiques

2.6.1 Mthode danalyse en clusters pour la caractrisation de profils de


consommation alimentaire a posteriori
2.6.1.1

Principe

Les mthodes de classification, ou mthodes danalyse en clusters, permettent de rduire un


fichier de donnes en sous-groupes homognes et distincts. Diriges uniquement par la
structure des donnes, ces mthodes procdent sans hypothse a priori. Il existe deux grandes
familles de mthodes : les mthodes dagrgation autour des centres mobiles, bases sur un
algorithme divisif, et les mthodes de classification hirarchique, bases sur un algorithme
agglomratif. Des mthodes de classification mixte ont t proposes pour saffranchir des
limites de chaque mthode et pour optimiser les partitions obtenues.
Les variables tudies peuvent tre toutes quantitatives ou toutes binaires. En prsence de
donnes mixtes, les variables quantitatives seront transformes en variables binaires en
coupant la mdiane par exemple. Lorsque les variables prsentent des units diffrentes, il
est ncessaire de les normaliser.
Les mthodes de classification impliquent la dfinition dune mode de calcul de la
distance ou ressemblance entre 2 individus. La plupart des mthodes utilisent la distance
euclidienne usuelle. Ces mthodes ncessitent galement de dterminer des critres
dagrgation, qui dfinissent la stratgie de regroupement des lments. Des critres dinertie
(gale lhtrognit du nuage de points i.e la somme de la variance de toutes les variables)
sont souvent utiliss. En effet, dans une partition, on cherche ce que les classes soient
nettement individualises, c'est--dire quelles prsentent une inertie ou variance inter-classes
maximum, et les plus homognes possibles, c'est--dire possdant une inertie intra-classes
minimum. Linertie totale dune partition tant constante et gale la somme des inerties inter
et intra-classes (relation de Huygens), on peut sintresser indiffremment lune ou lautre
des inerties. Dans tous les cas, les mthodes de classification engendrent une variable
classe unique, qui attribue chaque individu lappartenance un sous-groupe homogne
de sujets proches pour les variables tudies, c'est--dire se ressemblant pour un certain
nombre de caractristiques que lon nimpose pas a priori, mais que lon dtermine a
posteriori.

153

2.6.1.2

Quelques points de mthode

Classification autour des centres mobiles (CCM)

Lavantage principal de la CCM et des mthodes apparentes est de pouvoir tre utilises sur
de larges fichiers de donnes, avec une grande rapidit de calcul. Leur inconvnient majeur
est quelles ncessitent de dfinir a priori le nombre de classes que lon dsire dterminer.
Partons dun ensemble de points-sujets (Figure 21 A). Si lon cherche partitionner ce groupe
en 2 sous-groupes homognes, il faut dabord tirer au sort 2 centres initiaux parmi lensemble
des points (Figure 21 B). Chaque point est ensuite agrg autour du centre initial le plus
proche (Figure 21 C), ce qui aboutit la dtermination de 2 classes distinctes. Leur centre de
gravit dtermine 2 nouveaux centres (Figure 21 D), autour desquels est renouvele la
procdure dagrgation de chaque point autour du centre le plus proche, aboutissant 2
nouvelles partitions (Figure 21 E). La procdure est ritre de multiples fois jusqu
stabilisation des classes (Figure 21 F). A chaque tape, linertie intra-classes de la partition
obtenue est calcule. On peut montrer quau cours des itrations, linertie intra-classes ne peut
que dcrotre et par consquent que linertie inter-classes ne peut que crotre : les groupes sont
donc de plus en plus homognes et distincts les uns des autres. Le processus itratif converge
vers une partition sub-optimale. Cette dcroissance de linertie inter-classes fait partie des
rgles daffectation dun point autour dun centre donn.
Il existe de nombreuses variantes la CCM : mthode des nues dynamiques, mthode des kmoyennes (k-means). La mthode k-means est la plus largement utilise dans la littrature sur
donnes nutritionnelles, car elle permet une optimisation de la classification et une diminution
du temps de calcul. Elle diffre de la CCM uniquement par la rgle de calcul des nouveaux
centres. Lalgorithme k-means nattend pas la raffectation de tous les individus pour
dterminer les nouveaux centres, mais chaque raffectation entrane une modification de la
position du centre. En corollaire, la mthode k-means est dpendante de lordre des individus
dans le fichier, ce qui peut nuire la stabilit de la classification. Dune manire gnrale, les
mthodes par CCM dpendent du tirage au sort initial des centres, ce qui rend les partitions
obtenues souvent instables.

154

Figure 21 : Etapes thoriques de lalgorithme de Classification par Centre Mobiles1

2
1

1
2
2

Inspir de Falissard, Masson, Paris 2005 et Lebart et coll., Dunod, Paris 2006 (554, 555).

155

Classification hirarchique
Contrairement aux mthodes de CCM, les mthodes de classification hirarchique font appel
des algorithmes dits dterministes, donnant toujours la mme classification partir du mme
fichier. En revanche, ils ne possdent pas la rapidit de calcul des mthodes de CCM. Le
principe de lalgorithme de classification hirarchique ascendante est dagrger, chaque
tape, les lments (i.e individus ou groupes dindividus) les plus proches, comme illustr
Figure 22. A ltape 2, les points 1 et 3, les plus proches, sont agrgs, puis cest au tour des
points 2 et 5 ltape 3. A ltape 4, le point 4 se runit avec llment 1+3, jusqu nobtenir
quune seule classe ltape 5.

Figure 22 : Principe de lalgorithme de classification hirarchique ascendante1

Tir de Lebart et coll., Dunod, Paris 1997 (345).

Lalgorithme fait appel au calcul dune matrice des distances entre individus, recalcule
chaque tape, ainsi que la dfinition de critres dagrgation pour dterminer la stratgie de
regroupement des lments. Il existe des rgles varies pour le calcul des distances entre
lments (critre du saut minimal, critre du saut maximal, distance moyenne...). Certaines
mthodes utilisent, comme dans les mthodes par CCM, des rgles dagrgation selon
linertie, cherchant chaque tape minimiser linertie intra-classes, de sorte que les groupes
soient le plus homognes possible, ce qui revient maximiser linertie inter-classes. Figure
22, ltape 1 est caractrise par une inertie intra-classes nulle et une inertie inter-classes
maximale, et cest linverse la dernire tape. Lun des critres couramment utiliss pour
lagrgation est le critre de Ward (ou critre de la perte dinertie minimale). La mthode
156

procde par itrations et fournit une hirarchie des partitions, matrialise sous forme
darbre avec, en bas, les lments dits terminaux correspondant chaque objet ou lment
initial du fichier (inertie intra-classes nulle, inertie inter-classes maximale gale linertie
totale du nuage de points), et en haut, la partition finale unique qui correspond lensemble
des donnes agrges (inertie intra-classes maximale gale linertie totale, inertie interclasses nulle). Au fur et mesure des regroupements, linertie intra-classes augmente et
linertie inter-classes diminue. Larbre est indic chaque regroupement, chaque indice
correspondant la perte dinertie due au passage dune partition lautre, selon le critre de
Ward (Figure 23). Dans lexemple de la Figure 23, la coupure de larbre par une droite
horizontale fournit une partition 4, 3 ou 2 classes, chacune des partitions tant associe
une valeur dindice. La coupure de larbre se ralise un niveau de larbre correspondant un
saut dindice, qui matrialise une rupture dans lhomognit des classes. On observe ainsi,
Figure 23B, un saut dindice aprs la 4ime tape dagrgation, ce qui conduit choisir comme
partition optimale celle 2 lments (8, 7). En effet, au-del du saut dindice, on estime que la
perte dinertie inter-classes est trop importante pour fournir une partition correcte. En dautres
termes, linertie intra-classes devient trop importante, les groupes sont peu homognes.

Figure 23 : Arbre hirarchique obtenu par classification hirarchique ascendante1


A

Inspir de Lebart et coll., Dunod, Paris 1997 (345).

157

Classification mixte

La classification de type k-means dpendent du tirage initial des centres et de lordre des
sujets dans le fichier de donnes, ce qui les rend peu stables. De plus, ces mthodes imposent
de dcider a priori du nombre de clusters dterminer. Plusieurs critres objectifs ont t
proposs pour choisir le nombre optimal de clusters, mais ils ne sont pas dun usage simple en
pratique et donnent des rsultats souvent divergents. Les classifications hirarchiques ont
quant elles lavantage dtre dterministes, mais elles sont difficiles utiliser sur un grand
nombre de donnes. Pour combiner les avantages des 2 familles de mthode et stabiliser les
partitions, des techniques de classification mixte ont t proposes, qui couplent la mthode
de hybrid clustering (556) avec la recherche de groupements stables (Figure 24) :
1. Une premire k-means, ralise en tirant un nombre assez lev de centres initiaux (n=8
dans lexemple), permet deffectuer un premier regroupement grossier.
Le croisement de deux k-means inities partir dun tirage au sort diffrent des centres
initiaux et conduisant deux partitions diffrentes, met en vidence des groupements
stables ou formes fortes , constitus dindividus qui ont t affects deux fois dans le
mme groupe. Les formes fortes sont les cases non vides de la partition-produit, qui
correspondent aux zones forte densit du nuage de points-individus constituant le cur des
clusters existants dans le jeu de donnes. On obtient donc une premire partition, qui nest
cependant pas utilisable seule car elle aboutit un nombre trop lev de classes, dont la
plupart contiennent peu dindividus. En effet, ltape suivante ncessite la caractrisation dun
nombre suffisant de formes fortes , de sorte que lusage est de choisir un nombre n de
centres initiaux pour chaque k-means tel que le croisement des partitions qui aboutit n2
groupes corresponde 10 % de lchantillon (8 x 8 = 64 groupes dans lexemple de la Figure
24, qui incluent les formes fortes).
2. Une classification hirarchique ascendante est ralise sur les n2 groupes, qui incluent les
formes fortes. Larbre hirarchique est coup un niveau correspondant un saut dindice.
3. Une dernire k-means sur la classification obtenue consolide lhomognit des classes par
raffectations. Les centres initiaux de cette dernire k-means sont les points moyens de la
partition obtenue par classification hirarchique. La proximit de chaque individu par rapport
chaque point moyen est rvalue et le sujet possiblement raffect dans une autre classe.
Linertie intra-classes est suprieure ou gale celle de la partition prcdente.

158

Caractrisation des classes issues dune mthode de classification

Les classes sont dcrites en fonction des variables initiales (moyenne de chaque variable par
classe). Les variables les plus caractristiques de chaque classe sont dtermines en
comparant la moyenne dune variable dans la classe la moyenne de cette variable dans
lchantillon total. La moyenne de chaque variable dans chaque classe est transforme en Zscore (

moyenne dans la classe - moyenne globale


).
cart - type global

Les moyennes ainsi transformes sont exprimes

en unit dcart type par rapport la moyenne globale, et sont comparables entre elles au sein
dune mme classe.

Caractrisation de profils de consommation alimentaire par classification mixte chez les


sujets gs bordelais de ltude 3C
Afin de caractriser des profils de consommation alimentaire, nous avons ralis une analyse
en clusters par classification mixte sur les groupes daliments issus des donnes de
consommation alimentaire du sous-chantillon bordelais de ltude 3C S2 exprimes en
nombre de portions par semaine. Nous avons analys sparment les hommes et les femmes,
et les donnes ont t normalises. Le logiciel SPAD (version 5.5, Dcisia, Paris 2003),
spcialis dans lanalyse multidimensionnelle de donnes, a t utilis pour raliser la
classification mixte.
Les clusters obtenus ont t caractriss avec les variables de consommation alimentaire
dorigine et dcrits avec des variables illustratives (nergie totale ingre, frquence de
consommation dencas, frquence de consommation dhuiles pour la cuisson ou
lassaisonnement, de matires grasses animales pour la cuisson, de produits allgs en sucre,
de produits laitiers allgs) pour affiner linterprtation.

159

Inspir de Lebart et coll., Dunod, Paris 1997 (345).

Figure 24 : Etapes thoriques de la classification mixte1

160

2.6.2 Mthode de calcul du score dadquation au rgime mditerranen,


profil de consommation alimentaire a priori
Pour calculer le score MeDi, nous avons au pralable identifi les items alimentaires issus des
donnes du FFQ (Tableau 12) et les nutriments issus du rappel des 24h (AGM, AGS)
capables de participer la dfinition des 9 composantes du MeDi telles que dfinies par
Scarmeas et coll. dans ltude WHICAP (277) : crudits-salade, lgumes cuits, fruits, lgumes
secs, crales et pain, ptes, riz, poisson et fruits de mer, viande, volaille, produits laitiers,
alcool, AGM, AGS. Puis, la frquence de consommation alimentaire de chaque composante
du MeDi, exprime en nombre de portions / semaine, a t calcule en additionnant la
frquence de consommation de chaque groupe daliment constitutif de la composante comme
prsent au Tableau 17.

Tableau 17 : Dfinition des composantes du score de rgime mditerranen partir des


groupes daliments issus du frquentiel alimentaire et des nutriments issus du rappel des
24 dans lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1730)
Composante du MeDi

Groupes daliments issus du FFQ


ou du rappel des 24h1

Composantes bnfiques
Crudits salade (portions/sem)
Lgumes cuits (portions/sem)
Fruits (portions/sem)
Lgumes secs (portions/sem)
Crales pain (portions/sem)
Ptes (portions/sem)
Riz (portions/sem)
Poisson - fruits de mer (portions/sem)
AGM (g/j)
AGS (g/j)

LEGUMES (portions/sem)
FRUITS (portions/sem)
LEGUMINEUSES (portions/sem)
CEREALES
(portions/sem)
POISSON (portions/sem)
Ratio AGM / AGS
Composantes dltres

Volaille (portions/sem)
Viande (portions/sem)
Produits laitiers (portions/sem)
Alcool (verres/sem)

VIANDE (portions/sem)
PRODUITS LAITIERS (portions/sem)
Alcool (verres/sem)

1 FFQ : food frequency questionnaire ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGS : acides gras saturs ; MeDi :
mediterranean diet.

Les sous-scores ont t attribus comme pralablement propos par Trichopoulou et coll. dans
la publication originelle (22, 348) : pour les composantes bnfiques du MeDi (lgumes,
fruits, lgumineuses, crales, poisson, ratio AGM / AGS) les individus dont la
161

consommation tait suprieure ou gale la mdiane de consommation spcifique pour le


sexe dans notre chantillon recevaient un score de 1, zro pour les autres. A linverse, pour les
composantes supposes dltres (viande et produits laitiers) les individus dont la
consommation tait suprieure ou gale la mdiane de consommation spcifique pour le
sexe recevaient un score de 0, 1 pour les autres. Pour lalcool, considr comme bnfique
lorsque consomm en quantit modre dans le MeDi, les seuils de consommation modre
ont t choisis a priori au second quartile de distribution de la consommation dans la
population stratifie par sexe. Ainsi, 1 point tait attribu aux individus dont la consommation
tait situe entre 7 et 14 verres / semaine pour les hommes (10 20 g/j) et 1 4 verres /
semaine pour les femmes (1,4 5,7 g/j), 0 aux autres. Ce seuil de consommation modre
dalcool ne correspondait pas celui choisi dans ltude grecque, qui attribuait 1 point aux
hommes qui consommaient 10 50 g dalcool par jour et aux femmes consommant 5 25 g
par jour (348). Compte-tenu de la distribution de la consommation dalcool dans notre
chantillon, bien infrieure en moyenne aux consommations reportes par Trichopoulou et
coll., ces seuils ntaient pas applicables dans notre cohorte. Scarmeas et coll. ont recontr le
mme problme dans leur tude et ont donc choisi des seuils a priori sur la base de la
distribution de la consommation dalcool dans leur chantillon (277). Chacune des 9
composantes du score MeDi tait donc reprsente par une variable binaire prenant la valeur 0
ou 1. Le score MeDi total tait gal la somme des scores binaires associs aux 9
composantes.

2.6.3 Modlisation de la relation entre une variable dexposition


nutritionnelle et le risque de dmence incidente

La modlisation de la relation entre un facteur dexposition et lincidence de la dmence fait


appel aux analyses de donnes dites de survie , dans lesquelles lvnement tudi est la
transition irrversible entre deux tats fixs. Cet vnement peut tre la mort, ou lapparition
de certaines maladies comme la dmence. On tudie la variable alatoire gale au dlai de
survenue de lvnement partir de la date dorigine. Ce type de variable prsente en outre
une caractristique particulire : on ne peut tre sr de pouvoir la mesurer en un laps de temps
fix. Ainsi, au dernier suivi de la cohorte 3C, un certain nombre de sujets nauront pas t
diagnostiqus dments, soit parce quils ont t inclus tardivement, soit parce que leur sant
cognitive tait de bonne qualit. Pour ces sujets, on ne connat pas le dlai de survenue de la
dmence mais on sait au moins quil est suprieur la dure dobservation du sujet dans la

162

cohorte. Linformation que lon dtient sur le dlai de survenue de la dmence sur ce sujet est
donc parcellaire, cest une information dite censure (554). Lorsque lvnement tudi
est la survenue dune dmence, trs dpendante de lge, on choisit habituellement pour date
dorigine la date dentre dans la cohorte plutt que la date de naissance du sujet (557).
Le modle de Cox (558) est un modle semi-paramtrique qui exprime le risque instantan de
survenue dun vnement en fonction du temps. Il permet dtudier le risque de survenue dun
vnement en tenant compte de facteurs de confusion potentiels et de quantifier, grce au
risque relatif ou Hazard Ratio (HR), lassociation entre un facteur dexposition et le risque de
survenue de lvnement tudi. Il repose sur lhypothse des risques proportionnels, selon
laquelle le rapport des risques de 2 individus ayant une configuration diffrente des
covariables reste constant au cours du temps.
Nous avons donc modlis la relation entre les variables dexposition nutritionnelle et le
risque de dmence incidente par des modles de Cox entre retarde, qui utilisent comme
temps de base lge du sujet et comme date dorigine la date dentre dans la cohorte.

2.6.4 Modlisation de la relation entre une variable dexposition


nutritionnelle et le dclin cognitif
La modlisation de la relation entre un facteur dexposition et lvolution des performances
cognitives mesures de manire rpte au cours du temps fait appel des modles
statistiques capables de traiter les difficults mathmatiques poses par le caractre temporel
de ce type de donnes. En effet, en plus de lerreur de mesure indpendante qui existe avec
tout type de donnes, dans le cas des donnes rptes, les rsidus ou termes derreur issus de
la modlisation de la mesure en fonction du temps ont la particularit dtre, pour un mme
sujet, corrls entre eux (corrlation intra-individuelle qui matrialise le fait que la seconde
mesure est plus proche de la premire mesure que nen est la troisime mesure, etc). Il
existe de plus une variabilit de trajectoire entre les sujets (variabilit inter-individuelle). Les
modles linaires mixtes (559) permettent de prendre en compte ces sources de variabilit
particulires, soit en introduisant un effet alatoire spcifique chaque sujet pour tenir compte
de sa trajectoire propre (modles linaires effet alatoire) (560), soit en prcisant la forme de
lerreur auto-corrle pour tenir compte de la corrlation intra-individuelle des mesures (561).
Ces modles sont en outre capables destimer la trajectoire dvolution des donnes rptes
dun sujet mme en cas dinformation parcellaire (manque dune mesure lun des temps par
exemple), sans perte de linformation existante pour le sujet. Les modles linaires mixtes
estiment toujours deux paramtres : un intercept (i.e ordonne lorigine), reprsentant le
163

niveau de la mesure linclusion, et une pente qui reprsente lvolution linaire de la mesure
au cours du temps. Lassociation entre un facteur dexposition et la mesure est donc estime
la fois sur lintercept et sur la pente, par deux coefficients qui matrialisent lintensit de la
relation respectivement linclusion et au cours du temps. Pour modliser la relation entre les
variables dexposition nutritionnelle et lvolution des performances cognitives au cours du
temps, nous avons utilis des modles linaires mixtes intercept et pente alatoires (voir
modle ci-dessous).

Yij = 0 + 1 Xi + 2tij + 3 Xi*tij + 0i + 1itij + ij


Effet fixe de la variable Xi
sur lintercept

Effet fixe de la variable


Xi sur la pente

Mesure cognitive
chez le sujet i au suivi j
(tij = temps coul entre linclusion et la date de la jime mesure)

164

Effets alatoires

Erreur

3 RSULTATS
3.1

Profils de consommation alimentaire et vieillissement


crbral

3.1.1 Relation entre profils de consommation alimentaire par analyse en


clusters et sant mentale chez le sujet g (article 1)
3.1.1.1

Introduction

Les profils de consommation alimentaire permettent une valuation globale du rgime en


prenant en compte les possibles synergies alimentaires ou nutritionnelles. Des profils de
consommation alimentaire chez le sujet g ont t associs la prvalence ou lincidence
de diverses maladies chroniques, mais peu dtudes ont reli ces profils aux performances
cognitives. Parmi les tudes ayant utilis des mthodes a posteriori pour la caractrisation de
profils, seule celle de Diehr et coll. a associ de manire transversale les profils la cognition
(352). Les sujets du cluster riche en calories avaient de moins bonnes performances
cognitives globales que les sujets du cluster sain (caractris par une consommation
leve de fibres et glucides et une consommartion faible de lipides). Cependant, les profils de
cette tude taient identifis partir des donnes de consommation de nutriments et non
daliments, ce qui limite linterprtabilit des rsultats. De plus, une seule dimension
cognitive tait value. Enfin, la majorit des tudes ayant caractris des profils de
consommation alimentaire par analyse en clusters ont utilis des mthodes danalyse peu
stables, trs dpendantes de la prsentation des donnes dans le fichier. Alors que des
mthodes hybrides danalyse en clusters ont t dveloppes par les statisticiens afin de
stabiliser les classifications (555), aucune application lpidmiologie nutritionnelle na t
propose. Le premier travail de cette thse a donc consist identifier, parmi les sujets gs
bordelais de ltude 3C au premier suivi (S2), des profils de consommation alimentaires par
lapplication originale dune mthode mixte danalyse en clusters, et de relier ces profils aux
performances cognitives, la symptomatologie dpressive et la sant perue, trois
marqueurs de la sant mentale au cours du vieillissement.

165

3.1.1.2

Article

166

RESEARCH
Current Research

Dietary Patterns Derived by Hybrid Clustering


Method in Older People: Association with
Cognition, Mood, and Self-Rated Health
CCILIA SAMIERI, MPH; MARTHE-ALINE JUTAND; CATHERINE FART, PhD; LUCILE CAPURON, PhD; LUC LETENNEUR, PhD;
PASCALE BARBERGER-GATEAU, MD, PhD

ABSTRACT
Background Several nutritional factors, including dietary
fatty acids, antioxidants, and folates, have been related to
pathological brain aging. Dietary patterns that represent
a combination of foods may better predict disease risk
than single foods or nutrients.
Objective To identify dietary patterns by a mixed clustering method and to analyze their relationship with cognitive function, depressive symptoms, and self-rated health
in older people.
Design Cross-sectional population-based study.
Subjects/setting Subjects included 1,724 elderly community
dwellers living in Bordeaux, France from 2001 to 2002.
Statistical analysis Cluster analysis, combining hybrid clustering, and research for stable groups during the k-means
step on mean number of weekly servings of 20 predetermined food groups, separately in men and women.
Results Five dietary clusters were identified in each sex. A
healthy cluster characterized by higher consumption of
fish in men (n5157; 24.3%) and fruits and vegetables in
women (n5267; 24.8%) had significantly lower mean
number of errors to Mini Mental State score after adjustment for socio-demographic variables (b520.11; 95%
confidence interval [CI], 20.22 to 20.004 in men;
b520.13; 95% CI, 20.22 to 20.04 in women). The same
cluster was associated with borderline significance with
lower depressive symptoms in women (b520.16; 95% CI,

C. Samieri is a doctorate student, M.-A. Jutand is a lecturer, C. Fart is a research fellow, L. Letenneur is a
researcher, and P. Barberger-Gateau is an associate professor and head of Nutritional epidemiology team,
INSERM, U897, Bordeaux, France; and University Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, France. L. Capuron
is a researcher, Psynugen, UMR INRA-UB2 1286,
CNRS-UB2 5226, Institut Franois Magendie, Bordeaux, France.
Address correspondence to: Ccilia Samieri, MPH,
INSERM, U897, University Victor Segalen Bordeaux 2,
case 11, 146 rue Lo-Saignat, F-33076 Bordeaux cedex,
France. E-mail: Cecilia.Samieri@isped.u-bordeaux2.fr
Manuscript accepted: March 25, 2008.
Copyright 2008 by the American Dietetic
Association.
0002-8223/08/10809-0005$34.00/0
doi: 10.1016/j.jada.2008.06.437

2008 by the American Dietetic Association

20.33 to 0.007). Men in the pasta eaters cluster (n5136;


21%) had higher depressive symptoms (b50.26; 95% CI,
0.06 to 0.46) and higher risk to report poor health (polytomous regression, odds ratio [OR]51.91; 95% CI, 1.21 to
3.01) than the healthy cluster. Women in the biscuits
and snacking cluster (n5162; 15%) had greater risk of
poor perceived health (OR51.69; 95% CI, 1.15 to 2.48)
compared to healthy eaters. Additional adjustment for
body mass index and medication use strengthened these
associations.
Conclusions Sex-specific dietary patterns derived by hybrid
clustering method are associated with fewer cognitive
and depressive symptoms and better perceived health in
older people.
J Am Diet Assoc. 2008;108:1461-1471.

he role of nutritional factors in brain aging is a new


area of research. The potential protective effects of
polyunsaturated fatty acids, antioxidant micronutrients, and folates against age-associated cognitive and
mood disorders arouse increasing interest (1,2). However,
these nutrients are consumed in combination in the diet
and they may have synergistic effects that make their
isolated study very difficult (3). Dietary patterns that
represent a combination of foods may be better associated
to disease risk than single foods or nutrients (4-8).
Paradoxically, dietary patterns were seldom investigated in elderly populations (9-12). Very few studies
aimed at relating food patterns to cognitive (13,14) or
mood disorders (15,16). In addition, self-rated health is a
widely used health indicator that is strongly associated
with mood and functional ability in older people (17).
Fruit and vegetable intake was related to better selfrated health in adults (18,19). Both unhealthy dietary
patterns and poor self-rated health are independent predictors of mortality (20). However, we are aware of no
study investigating the relationship between empirically
derived dietary patterns and self-rated health in older
people.
To derive dietary patterns, exploratory multidimensional techniques have recently emerged. Among these,
cluster analysis divides the subjects into homogeneous
nonoverlapping subgroups with a similar pattern of mean
food intake. The two most important clustering methods
are partitioning methods (including k-means) and hierarchical classification methods (21,22). Because of their
easy use in large samples with high computational effi-

Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION

1461

ciency, the first methods were preferred to derive dietary


patterns (8). However, two major limitations of partitioning methods must be stressed. First, the number of clusters must be fixed a priori. Second, the final clustering
solution depends on the first observations chosen to start
the algorithm. Therefore, the partition may differ according to the order of classification of subjects in the dataset.
On the other hand, hierarchical classification methods
are limited by the dependence on the partition obtained
at the precedent level. To approach an optimal clustering
solution, a hybrid clustering method combining k-means
and hierarchical classification has been developed (23)
but rarely used to derive dietary patterns (24,25). Moreover, to deal with the problem of dependence of results on
the set of initial observations in the k-means method, it
was proposed (26) to look for stable groups in order to
increase stability of the final clustering solution (21).
The objective of this study was to derive food patterns
in a sample of French elderly community dwellers and to
investigate the relationship between these dietary patterns and three aspects of brain aging: cognitive function,
mood, and self-rated health. We propose to perform a
mixed clustering strategy that develops hybrid clustering
on weekly mean number of food servings, looking for
stable groups in a first step.
METHODS
Participants
The study was conducted among participants in the
Three-City study, a large ongoing prospective cohort
study of vascular risk factors for dementia that included
9,294 community dwellers in Bordeaux (n52,104), Dijon
(n54,931), and Montpellier (n52,259), France, at baseline in 1999 to 2000. To be eligible for recruitment into
the Three-City study, individuals had to be living in one
of these three French cities, aged 65 years or older, and
not institutionalized. Methods of the study and baseline
characteristics are described elsewhere (27). The protocol
of the Three-City study has been approved by the Consultative Committee for the Protection of Persons participating in Biomedical Research of the Kremlin-Bictre
University Hospital (Paris, France). All participants
signed an informed consent. Baseline data collection included sociodemographic and lifestyle characteristics,
symptoms and complaints, main chronic conditions, neuropsychological testing, a physical examination, and
blood sampling. The present study is based on the first
follow-up conducted in 2001 to 2002 in Bordeaux, which
placed a particular emphasis on nutritional data.
Dietary Data
Among the 1,811 participants enrolled at baseline who
accepted to participate in the first follow-up in Bordeaux,
1,796 subjects completed the dietary assessment. A food
frequency questionnaire (FFQ) was administered by registered dietitians who received collective training and
monitoring. A 24-hour dietary recall was performed during the same interview (28). Concordance between responses to the FFQ and the 24-hour dietary recall was
assessed for fatty acids. There were acceptable correlations between number of weekly servings of foods ob-

1462

September 2008 Volume 108 Number 9

tained from the FFQ and the corresponding fatty acid


intakes obtained from the dietary recall (28). Data from
the same FFQ were also compared to information from a
24-hour dietary recall in an independent subsample
(n5105) of the Three-City study (29). Significant correlations ranging from 0.20 to 0.43 were observed between
number of weekly servings of foods obtained from the
FFQ and the corresponding nutrient intakes obtained
from the dietary recall. Strong correlations between the
two enquiries were observed for alcohol (r50.73). Detailed results of both studies are available from authors
upon request.
Frequency of consumption of 40 categories of foods and
nonalcoholic beverages for each of the three main meals
and three between-meals snacks was recorded in 11
classes. Reported frequencies were then transformed into
discrete variables as follows: 0 for never or less than once
a week, 0.25 for once a month, 0.5 for twice a month, 0.75
for three times a month, 1 for once a week, and from 2 for
twice a week to 7 for seven times a week. This coding was
used to estimate the number of usual weekly servings of
each of the 148 food items, ranging as a result from 0 to
42 (with a maximum of six meals a day). The number of
glasses of alcohol per week was also recorded. The food
items were then aggregated into 20 food and beverage
groups: fresh fruits, compotes and fruit juices; all kinds of
meat, excluding poultry; fish and seafood; pizzas, sandwiches, quiches, and salted pies; biscuits, cakes, cookies,
and Viennese pastries; all kinds of sweet products, including sodas; all kinds of dairy products; cereals and
bread. All other food groups included a single item (see
Tables 1 and 2).
Other Variables
Sociodemographic information included age, sex, marital
status, living arrangement, educational level (in four
classes, see Table 3) and income (in four predetermined
classes expressed in euros, see Table 3). Body mass index
(BMI) was computed as kg/m2. Medical history was recorded, including actual or past cardiovascular and cerebrovascular diseases, diabetes, hypercholesterolemia,
and cancer. All drugs consumed at least once a week
during the last month were recorded. Neuropsychological
examination was performed by trained psychologists.
Overall cognitive function was assessed by the Mini Mental State (MMS) examination (30). Depressive symptoms
were assessed using the Center for Epidemiologic Studies-Depression (CESD) scale (31). Participants were
asked to rate their present health status as very good,
good, fair, bad, or very bad.
Statistical Analyses
Missing data were treated as follows. The 66 participants
(3.7%) who presented two missing values or more among
the dietary items were excluded. To minimize loss of
power and selection bias, the 202 participants (11.2%)
who presented only one missing data were kept and their
missing values were imputed function of sex and age by
Multivariate Imputation by Chained Equations technique available on R software (32).

Table 1. Number of servings per week by dietary pattern among elderly men living in Bordeaux, France, the Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern

Food groups intake/week


Raw vegetables and salad
Cooked vegetables
Pasta
Rice
Potatoes
Pulses
Fruits
Eggs
Poultry
Meat
Fish and seafood
Pizza, sandwich, salted pie
Charcuterie
Biscuits, cakes
Sweets, chocolate, soda
Dairy products
Cereals, bread
Alcohol
Coffee
Tea
Energy intake (kcal/day)

Biscuits and
snacking

Healthy

Charcuterie,
meat, alcohol

Overall

Small eaters

Pasta eaters

647

4 n (%) 3
203 (31.4)
58 (8.8)
157 (24.3)
95 (14.5)
136 (21.0)

4 mean (standard deviation) 3


9.3 (4.96)
6.8 (3.75)
6.7ab (4.95)
11.3 (4.69)
9.5 (4.57)
11.7 (4.90)
10.1 (4.72)
8.9 (4.41)
8.1 (4.83)
11.2 (3.95)
9.6 (4.51)
12.0 (5.17)
2.3 (1.61)
1.8 (1.20)
2.8 (1.88)
1.5ab (0.90)
2.6 (1.35)
3.7ac (1.79)
1.4 (1.25)
1.1 (0.94)
2.3ac (1.68)
1.0 (0.76)
1.2 (1.09)
2.3 (1.38)
2.9 (1.68)
2.3 (1.36)
2.5 (1.60)
2.3 (1.33)
3.4 (1.57)
4.2 (1.77)
0.7 (0.81)
0.5 (0.50)
0.6 (0.66)
0.6 (0.56)
1.5ac (1.34)
0.7 (0.70)
13.1 (6.90)
10.5 (5.72)
13.3 (9.41)
16.5 (6.75)
11.2 (5.48)
14.4 (6.41)
1.5 (1.15)
1.1 (0.77)
1.4 (1.01)
1.5 (1.06)
1.8 (1.22)
1.9 (1.47)
1.8 (1.35)
1.5 (1.03)
1.5 (1.31)
1.5 (0.93)
1.7 (1.11)
2.9 (1.72)
5.2 (2.62)
5.3 (2.53)
4.6 (2.40)
4.7 (2.22)
7.4ac (2.86)
4.5 (2.29)
ac
2.5 (1.43)
3.5 (1.84)
2.9 (1.77)
2.1 (1.12)
2.8 (2.23)
3.8 (1.80)
0.5 (0.75)
0.4 (0.78)
0.4 (0.58)
0.4 (0.59)
0.5 (0.76)
0.6 (0.88)
2.2 (2.62)
1.6 (1.84)
1.8 (1.96)
1.3 (1.34)
6.2ad (3.43)
1.7 (1.84)
1.8 (2.74)
2.4 (3.31)
1.3 (2.29)
2.3 (3.75)
1.0 (2.03)
9.8ad (5.48)
8.6 (6.70)
6.8 (5.52)
10.5 (7.73)
10.1 (7.24)
10.1 (6.91)
7.7 (6.27)
15.8 (7.46)
12.8 (6.96)
21.3ac (8.28)
17.1 (6.60)
14.7 (7.34)
17.2 (6.82)
20.0 (4.26)
19.3 (3.98)
21.3 (3.57)
19.3 (4.63)
18.2 (4.72)
16.3ab (5.88)
16.6 (14.02)
14.7 (12.91)
14.8 (13.98)
19.5 (14.14)
25.3ac (16.70)
10.6 (9.05)
6.1 (5.21)
5.8 (5.17)
6.1 (5.91)
7.0 (4.76)
4.2 (4.42)
6.6 (5.65)
1.7 (3.59)
0.8 (2.28)
2.3 (5.07)
2.9 (4.23)
1.6 (3.34)
1.5 (3.45)
2,003 (532.5)
1,822 (509.4)
2,124 (593.6)
2,024 (512.6)
2,210 (521.5)
2,051 (494.0)

SDU5standard deviation unit5(group mean2overall mean)/overall standard deviation.


21 to 20.5 SDU.
c
10.5 to 1 SDU.
d
11 to 2 SDU.
b

We derived clusters on the basis of average number of


weekly servings. To ensure that clusters would not be
influenced by food categories with larger ranges, the 20
predetermined food groups were standardized by transformation into z scores. Then, cluster analysis was performed using a mixed method combining hybrid clustering (23) and research for stable groups (26,33) during the
k-means step on the mean number of weekly servings of
these 20 food groups. Separate analyses were run for men
and women because we expected some differences in dietary habits across sexes (34-36).
The first step of hybrid clustering is a k-means clustering procedure that groups subjects into exclusive clusters
based on Euclidian distance of observations from the
cluster centroid in an iterative process (23). The k number of clusters to analyze must be fixed a priori and k
initial observations are randomized to start the algorithm. The research for stable groups during the k-means
step allows us to focus on high-density clusters to perform
the hierarchical algorithm in a second step. Indeed, when
several k-means partitions are performed, initialized by a
random set of observations, stable groups are made by
the individuals who are always sent to the same class. We
performed two successive k-means partitions with k58
initial clusters for men and k510 for women. The two

partitions were crossed to obtain a product-partition of,


respectively, 82 and 102 groups that was able to represent
about 10% of each sample. Each stable group is a set of
observations the weight of which is proportional to the
number of individuals it contains.
The second step is a Wards hierarchical clustering
procedure performed on stable groups (21). This step
aggregates consecutively the closest elements by maximizing inter-class variance using Wards criterion. This
process leads to the construction of a tree and defines
increasing level indexes. To obtain the final partition,
tree cut is made at a level corresponding to an index
jump. Considering these rules, the number of five final
clusters was chosen for both men and women. Finally, a
third consolidation step involved a last k-means partition. Centers of the classes obtained by tree cut were
used to initiate the reallocation procedure that necessary leads to increase overall inertia.
Mean number of servings per week was computed per
cluster and then standardized to compare the weights of
each food group between clusters (37). Finally, we described the mean daily energy intake obtained from the
24-hour dietary recall across clusters.
Analysis of variance was used to compare continuous
sociodemographic and health variables across clusters. x2

September 2008 Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION

1463

Table 2. Number of servings per week by dietary pattern among elderly women living in Bordeaux, France, the Three-City Study, 2001-2002
By Dietary Pattern

Food groups intake/week


Raw vegetables and salad
Cooked vegetables
Pasta
Rice
Potatoes
Pulses
Fruits
Eggs
Poultry
Meat
Fish and seafood
Pizza, sandwich, salted pie
Charcuterie
Biscuits, cakes
Sweets, chocolate, soda
Dairy products
Cereals, bread
Alcohol
Coffee
Tea
Energy intake (kcal/day)

Biscuits and
snacking

Healthy

Charcuterie,
starchy foods

Pizza,
sandwich

Overall

Small eaters

1077

4 n (%) 3
334 (31.0)
162 (15.0)
267 (24.8)
266 (24.7)
48 (4.5)

4 mean (standard deviation) 3


8.8 (5.46)
6.3 (4.12)
6.7 (4.40)
12.7ab (5.25)
9.3 (5.32)
9.7 (5.57)
10.2 (4.10)
9.5 (4.57)
10.2 (4.24)
8.7 (3.55)
9.4 (4.20)
12.5ab (4.12)
1.9 (1.43)
1.5 (1.19)
1.6 (1.12)
1.6 (1.15)
3.1ab (1.53)
2.0 (1.36)
1.2 (1.23)
0.8 (0.81)
1.0 (1.07)
1.0 (0.92)
2.0ab (1.62)
1.3 (1.16)
2.5 (1.57)
2.5 (1.71)
1.8 (1.29)
2.4 (1.67)
2.1 (1.46)
3.7ab (1.82)
0.5 (0.55)
0.4 (0.40)
0.5 (0.46)
0.5 (0.46)
0.9ab (0.70)
0.3ac (0.33)
13.7 (7.03)
11.1 (5.75)
14.1 (7.08)
17.8ab (7.40)
12.5 (6.15)
13.4 (6.80)
1.5 (1.09)
1.2 (0.91)
1.4 (1.00)
1.5 (1.00)
1.9 (1.25)
1.5 (1.21)
1.8 (1.31)
1.5 (1.07)
1.5 (1.08)
1.9 (1.25)
2.2 (1.36)
2.5ab (2.27)
4.6 (2.33)
4.3 (2.39)
4.3 (2.15)
4.4 (2.37)
5.2 (2.23)
4.7 (2.26)
2.8 (1.81)
1.9 (1.19)
2.4 (1.49)
3.5 (1.73)
3.5 (2.05)
2.8 (2.32)
0.4 (0.79)
0.2 (0.36)
0.3 (0.47)
0.2 (0.35)
0.4 (0.53)
3.2ad (1.49)
1.3 (1.88)
0.9 (1.36)
1.0 (1.40)
0.9 (1.35)
2.4ab (2.59)
1.3 (1.77)
0.9 (1.77)
1.6 (2.52)
2.7 (2.90)
2.2 (3.44)
0.6 (1.24)
8.3ae (3.38)
9.0 (7.10)
6.9 (5.74)
12.1 (8.74)
7.7 (6.22)
10.7 (7.35)
10.6 (6.49)
16.3 (7.09)
15.6 (6.85)
16.7 (7.83)
16.3 (6.56)
16.5 (7.18)
18.6 (8.04)
18.1 (5.76)
16.6 (6.10)
15.4 (6.14)
18.8 (5.59)
20.5 (3.94)
19.6 (4.78)
6.0 (6.94)
5.9 (6.95)
4.1 (4.35)
4.4 (5.13)
9.4 (8.69)
3.3 (4.18)
5.4 (5.17)
5.4 (5.2)
4.8 (4.96)
5.4 (5.00)
5.3 (5.15)
7.2 (6.10)
3.3 (4.88)
1.8 (3.44)
4.2 (5.89)
5.2 (5.67)
2.6 (3.94)
3.7 (5.59)
1,517 (457.7)
1,374 (444.7)
1,514 (420.9)
1,509 (434.9)
1,687 (459.7)
1,629 (453.8)

SDU5standard deviation unit5(group mean2overall mean)/overall standard deviation.


10.5 to 1 SDU.
c
21 to 20.5 SDU.
d
.12 SDU.
e
11 to 2 SDU.
b

tests were performed on categorical variables. We hypothesized that some particular clusters may be associated with better cognitive function (lower number of errors to MMS score), fewer depressive symptoms (lower
CESD score) and better self-rated health. CESD and
MMS scores presented skewed distributions. In order to
choose the best transformation for the CESD score, the
square root transformation (CESD) and the log transformation (logCESD) were tested. The normality of distributions was better for CESD than for logCESD. Normality plots of residuals also revealed acceptable
normality after square root transformation. Thus,
CESD was preferred to logCESD. Moreover, the square
root transformation applied to the number of errors to
MMS score (302MMS) was previously shown to be the
best way to ensure the conditions of validity in linear
models, ie, normality and homoscedasticity of residuals
(38,39). In the present study, regression diagnosis confirmed that 302MMS led to acceptable normalization
of residuals. Linear regression was therefore carried with
302MMS and CESD as dependent variables, and
the clusters as explanatory variables, adjusting for sociodemographic characteristics. All the sociodemographic

1464

September 2008 Volume 108 Number 9

variables except living arrangements, which were not


associated with health status in univariate analysis and
were expected to be multicollinear with marital status
were used as adjustment covariates in the regressions of
the clusters on 302MMS and CESD. Additional
models were performed with further adjustment on BMI
and medication use (number of drugs, five or more vs less
than five per day, which was the median in this sample).
Finally, homoscedasticity and independence of residuals
were checked. In all linear regressions, the clusters were
coded as using sum-to-zero contrasts (40) so that each
b-coefficient compared the level of the factor (ie, cluster)
to the average of all the levels.
Polytomous logistic regression by Proportional Odds
model (41) was used to model self-rated health as a fivelevel2ordered dependent variable function of the clusters
adjusting for sociodemographic covariates. Further adjustment on prevalent and past comorbidities was performed.
Analyses were performed using SAS software (9.1 release, 2002-2003; SAS Institute, Cary, NC), R software
(2.4.1 release, 2006, http://www.r-project.org/), and SPAD
software (5.5 release, 2003, Decisia, Paris, France) for
cluster analysis.

Table 3. Sociodemographic and health characteristics of elderly men living in Bordeaux (France) according to their dietary pattern, the
Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern

Age
BMIb
Education
No or Primary
Secondary
High school
University
Monthly income
,750
750-1500
1,500-2,250
.2,250
Refused to answer
Marital status
Married
Divorced, separated or single
Widowed
Living arrangements
Alone
With spouse
With other(s)
No. of drugs >5

Overall

Small
eaters

Biscuits and
snacking

647

4 n (%) 3
203 (31.4)
58 (8.8)
157 (24.3)
95 (14.5)
136 (21.0)

Healthy

Charcuterie,
meat, alcohol

Pasta
eaters

4 mean (standard deviation) 3


76.0 (4.97)
75.8 (4.97)
76.9 (5.52)
76.3 (4.71)
75.7 (4.90)
75.5 (5.05)
26.9 (3.59)
27.4 (3.35)
26.3 (4.29)
26.6 (3.23)
26.9 (3.15)
26.9 (4.21)
4 % 3
26.9
33.7
17.5
21.8
31.9
23.0
26.2
27.7
24.6
25.0
23.4
28.2
21.1
18.8
28.1
19.9
25.5
20.0
25.8
19.8
29.8
33.3
19.2
28.8

P value

0.39a
0.17a
0.05c

2.9
24.4
29.4
36.9
6.3

3.5
29.1
25.1
37.4
4.9

5.2
19.3
31.6
35.1
8.8

2.6
15.3
24.8
50.3
7.0

3.2
29.8
37.2
23.4
6.4

1.5
26.4
34.6
30.9
6.6

0.03d

78.9
7.0
14.1

77.1
8.0
14.9

71.9
3.5
24.6

84.1
7.0
8.9

68.1
6.4
25.5

86.0
7.4
6.6

0.004d

18.4
78.8
2.9
46.1

17.7
78.3
3.9
48.3

26.3
73.7
0
45.6

14.7
83.4
1.9
47.1

28.7
66.0
5.3
37.6

13.2
85.3
1.5
47.8

0.01d

MMSe score
CESDf score

4 mean (standard deviation) 3


27.4 (2.59)
27.1 (2.76)
26.9 (3.53)
27.8 (1.88)
27.2 (2.42)
27.4 (2.66)
6.0 (6.41)
5.7 (6.90)
6.5 (7.25)
5.0 (4.49)
6.5 (6.92)
7.2 (6.68)

Self-rated health
Very good
Good
Fair
Bad
Very bad

4 % 3
9.2
5.5
16.1
10.8
10.8
8.8
59.2
65.4
55.4
62.4
59.1
47.8
25.5
23.8
19.6
22.3
23.7
35.3
5.4
5.5
8.9
3.2
6.5
5.9
0.8
0
0
1.3
0
2.2

0.51c
0.06a
0.04a
0.04g

Analysis of variance.
BMI5body mass index (calculated as kg/m2).
c 2
x test.
d 2
x test on binary variables: monthly income (,1,500 vs $1,500), marital status (married vs others), living arrangements (alone vs others).
e
MMS5Mini Mental State.
f
CESD5Center for Epidemiologic Studies-Depression.
g
Polytomous logistic regression with self-rated health as dependent variable.
b

RESULTS
Dietary Clusters
After exclusion of 66 individuals with at least two missing
dietary data and six with missing sociodemographic information, the sample consisted of 1,724 participants
(647 men and 1,077 women). Five dietary clusters in men
(Table 1) and five in women (Table 2) were identified.
Among both men and women, the first cluster labeled
small eaters (31% of participants) did not represent a

particular food group. It was characterized by a slightly


lower mean number of servings per week than the
overall population for all food groups and the lowest
mean daily energy intake. The second cluster included
individuals having frequent snacks (58% of both men
and women in this cluster had frequent snacks compared to 36% in overall male and 41% in overall female
samples), a frequent consumption of biscuits and cakes,
and a quite high energy intake in both sexes. The third

September 2008 Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION

1465

cluster labeled healthy cluster differed between men


and women for its major food components: fish eaters in
men vs fruit and vegetable consumers in women. The
fourth cluster was characterized by frequent consumption of charcuterie, meat, and alcohol in men and charcuterie and starchy foods in women, with the highest
daily energy intake in both sexes. The fifth cluster included frequent pasta eaters in men and pizza, sandwich eaters in women.
Dietary Clusters and Sociodemographic Characteristics
In men, mean age, BMI, and medication use did not differ
significantly across clusters (Table 3). Small eaters had
a lower educational level and income. Biscuits and
snacking eaters had the highest educational level, but
not income, and they were often widowed and living
alone. Healthy eaters included individuals with both a
high education and income, living with a spouse. Men in
the Charcuterie, meat, and alcohol cluster were similar
to small eaters regarding their education and income,
but they were more often widowed and living alone. Sociodemographic characteristics of pasta eaters were
very similar to those of healthy eaters except for income.
In women, there was no significant difference in education and medication use across clusters, whereas age
and BMI did differ (Table 4). Sociodemographic characteristics of small eaters were very similar to those of the
whole sample except for the higher frequency of women
living alone. Conversely to men, women in the biscuits
and snacking cluster had a lower education and income,
they were older, but as men they were more often widowed and living alone. Healthy eaters had the highest
education and a fairly high income. Women in the Charcuterie and starchy foods cluster had high educations
and incomes, and were more often married. The pizza
and sandwich cluster would correspond to a rather disadvantaged group with fairly low education and income,
often widowed and living alone.
Dietary Clusters and Health Status
Mean MMS score was higher in the healthy cluster and
lower in the biscuits and snacking cluster in both sexes
(Tables 3 and 4). CESD score was significantly lower in
the healthy cluster and higher in the pasta eaters
cluster in men (Table 3). In women, CESD score was
lower in the healthy and charcuterie and starchy
foods clusters and higher in the biscuits and snacking
and pizza and sandwich clusters (Table 4). Health was
more often perceived as good to very good in healthy
eaters in both sexes. It was more often fair to very bad in
pasta eaters in men and biscuits and snacking eaters
in women.
The relationship between 302MMS, CESD, selfrated health and dietary clusters was explored in univariate and multivariate models in men and women (Table 5).
Men and women in the healthy cluster had a significantly lower mean number of errors to MMS score in
univariate and sociodemographic adjusted models. In
men, depressive symptoms were significantly higher
in the pasta-eaters cluster in univariate and multivar-

1466

September 2008 Volume 108 Number 9

iate models. In women, depressive symptoms were significantly lower in the healthy and charcuterie and
starchy foods clusters and higher in the biscuits and
snacking cluster in univariate analysis. After adjustment on sociodemographic variables, only the negative
association between the healthy and charcuterie and
starchy foods clusters and CESD score remained of borderline significance in women.
In polytomous regressions, the best self-rated health
class (Very Good Health) was chosen as reference category for the dependent variable. The healthy cluster
was chosen in both sexes as reference category to investigate whether one particular dietary pattern was associated with an increased risk of perception of impaired
health compared to this food pattern. Men in the pasta
eaters cluster had about twice more risk to report impaired health than the healthy eaters. Women in the
biscuits and snacking cluster had a significantly greater
risk of perception of impaired health compared to the
healthy eaters in multivariate analysis. In polytomous
regressions on self-rated health, further adjustment on
prevalent and past comorbidities did not change the results (results not shown).
These results were mostly unchanged after additional
adjustment for BMI and medication use. However, this
further adjustment reinforced or suggested some novel
associations in women. A significant association between
the charcuterie and starchy foods cluster and poorer
self-rated health was observed (odds ratio51.42; 95%
confidence interval, 1.00 to 2.00; P50.05), whereas the
association between the healthycluster and lower depressive symptoms became significant (b520.19; 95%
confidence interval, 20.35 to 20.03; P50.02). The relationship between biscuits and snacking and impaired
self-rated health was also reinforced (odds ratio51.82;
95% confidence interval, 1.23 to 2.70; P50.003).
DISCUSSION
Using an innovative approach with a mixed clustering
strategy, we identified five dietary patterns that differed
between older men and women. A healthy dietary pattern characterized by higher consumption of fish in men
and fruits and vegetables in women was related to better
cognitive performance and self-rated health in both sexes,
and less depressive symptoms in women.
Nutritional data are difficult to cluster into stable nonoverlapping groups because of small food consumption
differences between individuals. There is no consensus on
which clustering method is preferable for use with dietary variables (8).The first k-means partition allowed to
reduce the dimension of observations to classify by making a first grouping. Crossing two k-means focused on the
most-dense zone of observations to start the hierarchical
algorithm. The last k-means consolidation step increased
homogeneity of the final clusters. Clusters derived from
number of food servings were recently shown to be more
sensitive to fruit and vegetable intake than clusters derived from percent energy contribution in older people (9).
Because fruits and vegetables contain high amounts of
micronutrients, which might be related to cognitive and
mood disorders (2,18), our patterns based on number of
servings could more accurately reflect the relationship
between dietary habits and these conditions.

Table 4. Sociodemographic and health characteristics of elderly women living in Bordeaux (France) according to their dietary pattern, the
Three-City Study, 2001 to 2002
By Dietary Pattern
Overall

Small
eaters

Biscuits and
snacking

Healthy

Charcuterie,
starchy foods

Pizza,
sandwich

P value

4 n (%) 3
1077
Age
BMIb
Education
No or Primary
Secondary
High school
University
Monthly income
,750
750-1,500
1500-2,250
.2,250
Refused to answer
Marital status
Married
Divorced, separated, or single
Widowed
Living arrangements
Alone
With spouse
With other(s)
No. of drugs >5

334 (31.0)

162 (15.0)

267 (24.8)

266 (24.7)

48 (4.5)

4 mean (standard deviation) 3


76.8 (5.10)
76.5 (4.91)
78.5 (5.77)
76.6 (4.91)
76.2 (4.85)
77.3 (5.26)
26.1 (4.56)
26.6 (4.92)
25.7 (4.20)
26.6 (4.92)
25.5 (3.94)
25.3 (3.63)
4 %
3
39.1
43.8
42.9
33.7
35.7
41.7
27.5
27.0
28.0
31.5
24.8
22.9
20.4
19.2
18.6
21.4
22.6
16.7
13.0
9.9
10.6
13.5
16.9
18.8

,0.001a
0.008a
0.15c

11.9
41.0
19.9
19.9
7.3

12.9
42.5
19.8
15.6
9.3

13.6
46.3
19.8
15.4
4.9

7.9
46.1
18.4
22.1
5.6

14.3
31.6
20.7
25.6
7.9

8.3
37.5
25.0
20.8
8.3

0.03d

41.4
19.1
39.5

36.0
20.1
43.8

36.0
14.9
49.1

42.3
18.5
39.3

51.0
21.7
27.4

39.6
14.6
45.8

,0.001d

52.3
41.9
5.9
55.4

58.7
36.2
5.1
58.1

58.0
36.4
5.6
58.6

52.1
42.7
5.2
58.4

40.2
51.9
7.9
48.5

56.3
39.6
4.2
47.9

,0.001d

MMSe score
CESDf score

4 mean (standard deviation) 3


27.2 (2.58)
27.1 (2.59)
26.6 (3.24)
27.6 (2.43)
27.4 (2.18)
26.8 (2.52)
9.2 (8.15)
9.3 (8.17)
10.8 (8.64)
8.6 (8.19)
8.5 (7.42)
10.7 (9.36)

Self-rated health
Very good
Good
Fair
Bad
Very bad

4 %
3
7.0
8.3
4.3
7.9
6.8
4.3
51.7
53.8
42.0
56.2
50.4
53.2
35.2
31.2
46.9
30.9
37.2
34.0
5.6
6.7
6.2
3.8
5.3
8.5
0.5
0
0.6
1.1
0.4
0

0.06c
0.002a
0.03a
0.007g

Analysis of variance.
BMI5body mass index (calculated as kg/m2).
x test.
d 2
x test on binary variables: monthly income (,1,500 vs $1,500), marital status (married vs others), living arrangements (alone vs others).
e
MMS5Mini Mental State.
f
CESD5Center for Epidemiologic Studies-Depression.
g
Polytomous logistic regression with self-rated health as dependent variable.
b

c 2

Some potential limitations to our findings must, however, be stressed. Although our clusters are consistent
with similar patterns that have shown reproducibility
across populations, further research will be necessary to
describe the nutrient profiles of each cluster and ascertain their internal validity. This analysis was based on
intake frequency that may not accurately reflect portion
size. Moreover, no causal link can be inferred from this
cross-sectional study. In particular, depressed or slightly
cognitively impaired subjects may have changed their

diet in reaction to their disease. Finally, adjustment for


potential confounding factors does not eliminate the possibility of residual confounding (3).
Despite these potential limitations, our findings are
consistent with previous studies on elderly populations.
Indeed, a healthy or prudent pattern is frequently
described (9-11,42-44) in opposition to a traditional or
Western pattern (12) and a sweet-gourmand pattern
(10,37,45-47). Our results confirm a previous report (13)
that associated a higher score on the healthy diet indi-

September 2008 Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION

1467

Table 5. Association between square root of number of errors to Mini Mental State (MMS) score, square root of Center for Epidemiologic
Studies-Depression (CESD) score, self-rated health, and dietary clusters in older persons of the Three-City Study, Bordeaux, France, 2001 to
2002de

302MMSa
Multivariateb

Univariate
Dietary pattern
Male (n5647)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, meat, alcohol
Pasta eaters
Female (n51,077)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, starchy foods
Pizza, sandwich

(95% CIc)

0.08
0.06
0.15
0.06
20.06

(20.03 to 0.19)
(20.11 to 0.23)
(20.26 to 20.04)
(20.08 to 0.20)
(20.18 to 0.06)

20.01
0.13
20.17
20.05
0.11

(20.10 to 0.08)
(0.01 to 0.25)
(20.27 to 20.07)
(20.15 to 0.05)
(20.21 to 0.43)

P value

(95% CI)

P value

0.15
0.45
0.01
0.40
0.37

0.04
0.06
20.11
0.04
20.03

(20.06 to 20.14)
(20.10 to 0.22)
(20.22 to 20.004)
(20.09 to 0.17)
(20.14 to 0.08)

0.38
0.48
0.04
0.50
0.56

0.79
0.03
,0.001
0.34
0.28

20.02
0.04
20.13
0.002
0.11

(20.10 to 0.06)
(20.07 to 0.15)
(20.22 to 20.04)
(20.09 to 0.09)
(20.06 to 0.28)

0.60
0.47
0.004
0.96
0.21

CESDa
Male (n5647)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, meat, alcohol
Pasta eaters
Female (n51,077)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, starchy foods
Pizza, sandwich

20.11
20.01
20.13
0.04
0.22

(20.29 to 0.07)
(20.30 to 0.28)
(20.32 to 0.06)
(20.19 to 0.27)
(0.02 to 0.42)

0.21
0.92
0.18
0.75
0.03

20.11
20.06
20.12
0.03
0.26

(20.29 to 0.07)
(20.35 to 0.23)
(20.31 to 0.07)
(20.20 to 0.26)
(0.06 to 0.46)

0.24
0.70
0.21
0.83
0.01

20.03
0.21
20.18
20.19
0.19

(20.19 to 0.13)
(0.01 to 0.41)
(20.35 to 20.01)
(20.36 to 20.02)
(20.13 to 0.51)

0.73
0.04
0.03
0.02
0.23

20.03
0.13
20.16
20.15
0.21

(20.19 to 0.13)
(20.07 to 0.33)
(2.33 to 0.007)
(20.32 to 0.02)
(20.11 to 0.53)

0.71
0.19
0.06
0.07
0.19

Self-Rated Healthd
Male (n5647)

ORe

(95% CI)

P value

OR

(95% CI)

P value

Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, meat, alcohol
Pasta eaters
Female (n51,077)
Small eaters
Biscuits and snacking
Healthy
Charcuterie, starchy foods
Pizza, sandwich

1.27
0.95
1
1.14
1.91

(0.84 to 1.92)
(0.51 to 1.75)

(0.69 to 1.91)
(1.22 to 3.01)

0.27
0.87

0.61
0.005

1.23
0.96
1
1.17
1.91

(0.81 to 1.88)
(0.51 to 1.77)

(0.70 to 1.97)
(1.21 to 3.01)

0.34
0.88

0.55
0.006

1.09
1.94
1
1.30
1.41

(0.79 to 1.49)
(1.33 to 2.82)

(0.94 to 1.80)
(0.78 to 2.56)

0.60
,0.001

0.12
0.25

1.05
1.69
1
1.29
1.42

(0.77 to 1.45)
(1.15 to 2.48)

(0.92 to 1.80)
(0.78 to 2.59)

0.76
0.007

0.14
0.25

Linear regression models with respectively 302MMS and CESD as dependent variables. The reference for the variable cluster is the average of cluster levels.
Adjusted for age, education, income, and marital status.
c
CI5confidence interval.
d
Polytomous logistic regression with self-rated health as five-level ordered dependent variable (15very good, 25good, 35fair, 45bad, 55very bad).
e
OR5odds ratio.
a

cator to better cognitive function in a male European


population. Frequent fish consumption (48,49) as well as
higher consumption of vegetables (50) have been found to
be associated with better cognitive performance in older
people. To our knowledge, this is the first analysis of the

1468

September 2008 Volume 108 Number 9

relationships between multidimensionally derived food


patterns and cognition. Our findings are also consistent
with a recent study (15) reporting more vascular nutritional risk factors in depressive elderly subjects. Several
previous reports suggest beneficial effects of Mediterra-

nean-type diet, including fish and vegetable consumption,


on mood regulation (16). Contrary to our findings, two
previous studies failed to identify any association between overall diet and health perception (51,52). The
relationship between a healthful dietary pattern derived
by factor analysis and better self-rated health disappeared after adjustment in another study (20). By contrast, higher consumption of fruits and vegetables was
found to be related to better perceived health (18,19).
About 30% of our sample were small eaters. Proteinenergy undernutrition is frequent in older people (53).
Although probably underestimated from a single 24-hour
dietary recall, mean daily energy intake was lower in the
small eaters cluster than in other patterns. Moreover,
in women it just equaled the estimated value of energy
expenditure at rest in the 60- to 75-year-old female population (54). Therefore, the small eaters pattern may
neither cover the energy requirement of active subjects
nor provide adequate nutrient intake in these older people who mostly belong to disadvantaged social classes. On
the other hand, the small eaters had higher BMI than
others. We thus cannot exclude that some of these subjects may have underreported their daily intake.
Inadequate nutrient intake was previously observed in
older and single women with low education or income in
the same sample (28). These sociodemographic factors are
similar to the characteristics of both the pizza, sandwich and the biscuits and snacking female clusters and
in accordance with the sweet and fat pattern of a European older population (10). These clusters may, therefore, represent a group at risk for malnutrition in women,
with the biscuits and snacking cluster being related
with a twofold higher risk of poor perceived health than
the healthy cluster.
In men, the cross-sectional relationship between the
pasta-eaters pattern and both poorer self-rated health
and higher depressive symptoms suggests that this pattern could rather be a consequence of poor health. Indeed,
depressive older people may modify their dietary behavior in an unfavorable way. In women, the charcuterie and
alcohol-based pattern, similar to the widely described
traditional pattern, was associated with higher risk of
impaired perceived health in fully adjusted models. This
result may be explained by the negative effects of alcohol
and saturated fats contained in charcuterie.
The healthy cluster seemed to be the most adequately
balanced pattern in both sexes, as confirmed by its protective association with cognitive function, mood, and
self-rated health. Several physiological explanations to
our findings may be proposed. Indeed, fruits and vegetables are good sources of carotenoids and flavonoids, which
are powerful antioxidants. Dietary antioxidants could
contribute to slow down age-associated cognitive disorders (55). In addition, green leafy vegetables provide folates that might exert protective effects against cognitive
decline (1,2,56), but also mood disorders (57). Moreover,
fish contains high levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids, in particular eicosapentaenoic acid and
docosahexaenoic acid. In the same sample, we found an
inverse association between eicosapentaenoic acid plasma
levels and depressive symptomatology (58). n-3 polyunsaturated fatty acids are major components of neurone
membranes and have vascular and anti-inflammatory

properties that could explain their protective effect


against Alzheimers disease, cognitive decline, and depression (59). A combination of regular consumption of
fruits, vegetables, and fish was associated with a decreased risk of incident dementia in the whole Three-City
cohort (60).
Dietary patterns, which summarize an eating style,
increase the effectiveness of nutrition education in promoting sensible food choices (61). Because multidimensionally derived dietary patterns had not yet been related
to cognitive function, mood disorders, and self-rated
health in older people, our study offers original results
that should be considered in nutritional prevention policies. Our findings reinforce the importance of a healthful
dietary pattern including regular consumption of fish,
fruits, and vegetables, in accordance with the Department of Health and Human Services 2005 Dietary Guidelines for Americans (62).
C. Samieri benefits from a research grant from the Association Internationale pour la Recherche sur la Maladie
dAlzheimer.
The Three-City (Three-City) Study is conducted under
a partnership agreement between the Institut National
de la Sant et de la Recherche Mdicale (INSERM), the
Institut de Sant Publique et Dveloppement of the Victor Segalen Bordeaux 2 University, and Sanofi-Aventis.
The Fondation pour la Recherche Mdicale funded the
preparation and initiation of the study. The Three-City
Study is also supported by the Caisse Nationale Maladie
des Travailleurs Salaris, Direction Gnrale de la Sant,
Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale, Institut de
la Longvit, Regional Councils of Aquitaine and Bourgogne, Fondation de France, and Ministry of ResearchINSERM Programme Cohortes et collections de donnes
biologiques. The nutritional part of the Three-City study
is included in the COGINUT (COGnition, anti-oxidants,
fatty acids: an interdisciplinary approach of the role of
NUTrition in brain aging) research program. This work
was carried out with the financial support of the Agence
Nationale de la Recherche, The French National Research Agency under the Programme National de Recherche en Alimentation et nutrition humaine, project
ANR-06-PNRA-005.
References
1. Luchsinger JA, Mayeux R. Dietary factors and Alzheimers disease.
Lancet Neurol. 2004;3:579-587.
2. Gillette Guyonnet S, Abellan Van Kan G, Andrieu S, Barberger Gateau P, Berr C, Bonnefoy M, Dartigues JF, de Groot L, Ferry M, Galan
P, Hercberg S, Jeandel C, Morris MC, Nourhashemi F, Payette H,
Poulain JP, Portet F, Roussel AM, Ritz P, Rolland Y, Vellas B. IANA
task force on nutrition and cognitive decline with aging. J Nutr Health
Aging. 2007;11:132-152.
3. Michels KB. Nutritional epidemiology-past, present, future. Int J
Epidemiol. 2003;32:486-488.
4. Tucker K. Commentary: Dietary patterns in transition can inform
health risk, but detailed assessments are needed to guide recommendations. Int J Epidemiol. 2007;36:610-611.
5. Hu FB. Dietary pattern analysis: A new direction in nutritional epidemiology. Curr Opin Lipidol. 2002;13:3-9.
6. Jacques PF, Tucker KL. Are dietary patterns useful for understanding the role of diet in chronic disease? Am J Clin Nutr. 2001;73:1-2.
7. Kant AK. Dietary patterns and health outcomes. J Am Diet Assoc.
2004;104:615-635.
8. Newby PK, Tucker KL. Empirically derived eating patterns using
factor or cluster analysis: A review. Nutr Rev. 2004;62:177-203.

September 2008 Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION

1469

9. Bailey RL, Gutschall MD, Mitchell DC, Miller CK, Lawrence FR,
Smiciklas-Wright H. Comparative strategies for using cluster analysis to assess dietary patterns. J Am Diet Assoc. 2006;106:1194-1200.
10. Bamia C, Orfanos P, Ferrari P, Overvad K, Hundborg HH, Tjonneland A, Olsen A, Kesse E, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F,
Nagel G, Boffetta P, Boeing H, Hoffmann K, Trichopoulos D, Baibas
N, Psaltopoulou T, Norat T, Slimani N, Palli D, Krogh V, Panico S,
Tumino R, Sacerdote C, Bueno-de-Mesquita HB, Ocke MC, Peeters
PH, van Rossum CT, Quiros JR, Sanchez MJ, Navarro C, Barricarte
A, Dorronsoro M, Berglund G, Wirfalt E, Hallmans G, Johansson I,
Bingham S, Khaw KT, Spencer EA, Roddam AW, Riboli E, Trichopoulou A. Dietary patterns among older Europeans: The EPIC-Elderly
study. Br J Nutr. 2005;94:100-113.
11. Schroll K, Carbajal A, Decarli B, Martins I, Grunenberger F, Blauw
YH, de Groot CP. Food patterns of elderly Europeans. SENECA
Investigators. Eur J Clin Nutr. 1996;50(suppl 2):S86-S100.
12. Tucker KL, Dallal GE, Rush D. Dietary patterns of elderly Bostonarea residents defined by cluster analysis. J Am Diet Assoc. 1992;92:
1487-1491.
13. Huijbregts PP, Feskens EJ, Rasanen L, Fidanza F, Alberti-Fidanza A,
Nissinen A, Giampaoli S, Kromhout D. Dietary patterns and cognitive
function in elderly men in Finland, Italy and The Netherlands. Eur
J Clin Nutr. 1998;52:826-831.
14. Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, Mayeux R, Luchsinger JA. Mediterranean diet and risk for Alzheimers disease. Ann Neurol. 2006;59:
912-921.
15. Payne ME, Hybels CF, Bales CW, Steffens DC. Vascular nutritional
correlates of late-life depression. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14:
787-795.
16. Sanchez-Villegas A, Henriquez P, Bes-Rastrollo M, Doreste J. Mediterranean diet and depression. Public Health Nutr. 2006;9:1104-1109.
17. Benyamini Y, Idler EL, Leventhal H, Leventhal EA. Positive affect
and function as influences on self-assessments of health: Expanding
our view beyond illness and disability. J Gerontol B Psychol Sci Soc
Sci. 2000;55:P107-116.
18. Myint PK, Welch AA, Bingham SA, Surtees PG, Wainwright NW,
Luben RN, Wareham NJ, Smith RD, Harvey IM, Day NE, Khaw KT.
Fruit and vegetable consumption and self-reported functional health
in men and women in the European Prospective Investigation into
Cancer-Norfolk (EPIC-Norfolk): A population-based cross-sectional
study. Public Health Nutr. 2007;10:34-41.
19. Steptoe A, Perkins-Porras L, Hilton S, Rink E, Cappuccio FP. Quality
of life and self-rated health in relation to changes in fruit and vegetable intake and in plasma vitamins C and E in a randomised trial of
behavioural and nutritional education counselling. Br J Nutr. 2004;
92:177-184.
20. Osler M, Heitmann BL, Hoidrup S, Jorgensen LM, Schroll M. Food
intake patterns, self rated health and mortality in Danish men and
women. A prospective observational study. J Epidemiol Community
Health. 2001;55:399-403.
21. Lebart L, Piron M, Morineau A. Statistique Exploratoire Multidimensionnelle. 2nd ed. Paris: Dunod; 2006.
22. Everitt BS, Landau S, Leese M. Cluster Analysis. 4th ed. London:
Arnold; 2001.
23. Wong MA. A hybrid clustering method for identifying high density
clusters. J Am Stat Assoc. 1982;77:841-847.
24. Engeset D, Alsaker E, Ciampi A, Lund E. Dietary patterns and
lifestyle factors in the Norwegian EPIC cohort: The Norwegian
Women and Cancer (NOWAC) study. Eur J Clin Nutr. 2005;59:675684.
25. Alstad T, Holmberg I, Osterberg T, Steen B, Birkhed D. Patterns of
carbohydrate intakeA study of typology, associations and changes
over time in an elderly Swedish population. J Nutr Health Aging.
2006;10:401-407.
26. Diday E. Optimisation en classification automatique et identidication
des formes. Revue Franaise de Recherche Oprationnelle. 1972;3:61-96.
27. Three-City Study Group. Vascular risk factors and risk of dementia:
Design of the Three-City Study and baseline characteristics of the
study population. Neuroepidemiology. 2003;22:316-325.
28. Feart C, Jutand MA, Larrieu S, Letenneur L, Delcourt C, Combe N,
Barberger-Gateau P. Energy, macronutrient and fatty acid intake of
French elderly community dwellers and association with socio-demographic characteristics: Data from the Bordeaux sample of the ThreeCity Study. Br J Nutr. 2007;98:1046-1057.
29. Simermann J, Barberger-Gateau P, Berr C. Validation dun questionnaire de frquence de consommation alimentaire dans une
population age. 25 me congrs annuel de la S.FNEP, Nutrition
clinique et mtabolique. 2007;21(suppl 2):S69-S70.
30. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state. A prac-

1470

September 2008 Volume 108 Number 9

31.
32.
33.
34.
35.
36.

37.

38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.

48.

49.
50.
51.

52.
53.
54.
55.
56.

tical method for grading the cognitive state of patients for the
clinician. J Psychiatr Res. 1975;12:189-198.
Radloff LS. The CES-D scale: A self-report depression scale for research in the general population. Appl Psychol Meas. 1977;1:385-401.
Van Buuren S, Oudshoorn CGM. Multivariate Imputation by Chained
Equations: MICE V1.0 users manual. TNO Report PG/VGZ/00.038;
2000.
Antoine P, Guillaume A. Using the method of dynamic clusters in the
course of a socio-demographic survey. Stateco. 1984;38:46-57.
Patterson RE, Haines PS, Popkin BM. Health lifestyle patterns of US
adults. Prev Med. 1994;23:453-460.
Wirfalt AK, Jeffery RW. Using cluster analysis to examine dietary
patterns: Nutrient intakes, gender, and weight status differ across
food pattern clusters. J Am Diet Assoc. 1997;97:272-279.
Larrieu S, Letenneur L, Berr C, Dartigues JF, Ritchie K, Alperovitch
A, Tavernier B, Barberger-Gateau P. Sociodemographic differences in
dietary habits in a population-based sample of elderly subjects: The
3C study. J Nutr Health Aging. 2004;8:497-502.
Correa Leite ML, Nicolosi A, Cristina S, Hauser WA, Pugliese P,
Nappi G. Dietary and nutritional patterns in an elderly rural population in Northern and Southern Italy: (I). A cluster analysis of food
consumption. Eur J Clin Nutr. 2003;57:1514-1521.
Jacqmin-Gadda H, Fabrigoule C, Commenges D, Dartigues JF. A
5-year longitudinal study of the Mini-Mental State Examination in
normal aging. Am J Epidemiol. 1997;145:498-506.
Letenneur L, Proust-Lima C, Le Gouge A, Dartigues JF, BarbergerGateau P. Flavonoid intake and cognitive decline over a 10-year
period. Am J Epidemiol. 2007;165:1364-1371.
Chambers JM, Hastie TJ. Statistical Models in S. Pacific Grove, CA:
Wadsworth & Brooks/Cole; 1992.
Agresti A. Analysis of Ordinal Categorical Data. New York, NY:
Wiley; 1984.
van den Bree MB, Eaves LJ, Dwyer JT. Genetic and environmental
influences on eating patterns of twins aged ./550 y. Am J Clin Nutr.
1999;70:456-465.
Huijbregts PP, Feskens EJ, Kromhout D. Dietary patterns and cardiovascular risk factors in elderly men: The Zutphen Elderly Study.
Int J Epidemiol. 1995;24:313-320.
Pryer JA, Nichols R, Elliott P, Thakrar B, Brunner E, Marmot M.
Dietary patterns among a national random sample of British adults.
J Epidemiol Community Health. 2001;55:29-37.
Lin H, Bermudez OI, Tucker KL. Dietary patterns of Hispanic elders
are associated with acculturation and obesity. J Nutr. 2003;133:36513657.
Tucker KL, Chen H, Hannan MT, Cupples LA, Wilson PW, Felson D,
Kiel DP. Bone mineral density and dietary patterns in older adults: The
Framingham Osteoporosis Study. Am J Clin Nutr. 2002;76:245-252.
Haveman-Nies A, Tucker KL, de Groot LC, Wilson PW, van Staveren
WA. Evaluation of dietary quality in relationship to nutritional and
lifestyle factors in elderly people of the US Framingham Heart Study
and the European SENECA study. Eur J Clin Nutr. 2001;55:870-880.
Barberger-Gateau P, Jutand MA, Letenneur L, Larrieu S, Tavernier
B, Berr C. Correlates of regular fish consumption in French elderly
community dwellers: Data from the Three-City study. Eur J Clin
Nutr. 2005;59:817-825.
Morris MC, Evans DA, Tangney CC, Bienias JL, Wilson RS. Fish
consumption and cognitive decline with age in a large community
study. Arch Neurol. 2005;62:1849-1853.
Kang JH, Ascherio A, Grodstein F. Fruit and vegetable consumption
and cognitive decline in aging women. Ann Neurol. 2005;57:713-720.
Goodwin DK, Knol LL, Eddy JM, Fitzhugh EC, Kendrick OW,
Donahue RE. The relationship between self-rated health status and
the overall quality of dietary intake of US adolescents. J Am Diet
Assoc. 2006;106:1450-1453.
Manderbacka K, Lundberg O, Martikainen P. Do risk factors and
health behaviours contribute to self-ratings of health? Soc Sci Med.
1999;48:1713-1720.
Omran ML, Morley JE. Assessment of protein energy malnutrition in
older persons, part I: History, examination, body composition, and
screening tools. Nutrition. 2000;16:50-63.
Martin A. Les Apports nutritionnels conseills (ANC) pour la population franaise. 3rd ed. Paris: Tec & Doc Lavoisier; 2001.
Floyd RA, Hensley K. Oxidative stress in brain aging. Implications for
therapeutics of neurodegenerative diseases. Neurobiol Aging. 2002;
23:795-807.
Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB,
Verhoef P. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive
function in older adults in the FACIT trial: A randomised, double
blind, controlled trial. Lancet. 2007;369:208-216.

57. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet
Neurol. 2006;5:949-960.
58. Feart C, Peuchant E, Letenneur L, Samieri C, Montagnier D, Fourrier-Reglat A, Barberger-Gateau P. Plasma eicosapentaenoic acid
(EPA) is inversely associated with severity of depressive symptomatology in the elderly: Data from the Bordeaux sample of the ThreeCity study. Am J Clin Nutr. 2008;87:1156-1162.
59. Yoshida S, Sato A, Okuyama H. Pathophysiological effects of dietary
essential fatty acid balance on neural systems. Jpn J Pharmacol.
1998;77:11-22.

60. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, Berr C, Tzourio C,


Dartigues JF, Alperovitch A. Dietary patterns and risk of dementia:
The Three-City cohort study. Neurology. 2007;69:1921-1930.
61. Nitzke S, Freeland-Graves J. Position of the American Dietetic Association: Total diet approach to communicating food and nutrition
information. J Am Diet Assoc. 2007;107:1224-1232.
62. Dietary Guidelines for Americans. Washington, DC: US Government
Printing Office, US Department of Health and Human Services, US Department of Agriculture; 2005. http://www.health.gov/dietaryguidelines/
dga2005/document/default.htm.

September 2008 Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION

1471

3.1.1.3

Illustrations et rsultats complmentaires

Reprsentation graphique de la consommation moyenne par cluster de chaque groupe


daliment par rapport la consommation moyenne globale

Les Figure 25 et Figure 26 illustrent les tableaux 1 et 2 de larticle 1.

Etude de validation

Afin dtudier la validit interne des profils de consommation alimentaire identifis par
analyse en cluster en utilisant une source indpendante de donnes alimentaires, nous avons
dcrit, pour chaque cluster, les consommations de macro et micronutriments estimes par le
rappel des 24h S2 dans lchantillon bordelais de ltude 3C. Nous avons galement
caractris les clusters au moyen de variables alimentaires illustratives complmentaires
(Tableaux 18 et 19).
Les petits mangeurs prsentaient, chez les hommes comme chez les femmes, une faible
frquence de grignotage, une faible consommation quotidienne dnergie et une
consommation moyenne absolue de tous les macronutriments et de la plupart des
micronutriments plus faible que les sujets des autres clusters.
Les sujets du cluster biscuits et grignotage prsentaient une frquence leve de
grignotage, et, chez les femmes, une utilisation rgulire moins frquente dhuile dolive,
dhuiles riches en AGPI n-3, de produits laitiers allgs. Les femmes de ce cluster avaient
aussi une consommation leve de glucides (mono+disaccharides) et une consommation
faible de protines, en particulier de protines dorigine animale qui contribuaient peu
lnergie quotidienne par rapport aux autres clusters. Les hommes de ce cluster consommaient
galement une quantit leve de glucides simples qui contribuaient une proportion leve
de lnergie quoitidienne ingre, mais, contrairement aux femmes, ils prsentaient une
consommation moyenne de protines et une consommation leve dAGS.
Le cluster sain comprenait une proportion leve de consommateurs rguliers dhuile
dolive pour les 2 sexes, et, chez les femmes, une proportion plus leve de consommatrices
rgulires dhuiles riches en AGPI n-3 et de produits laitiers allgs. De plus, ce cluster tait
caractris par une faible proportion de lnergie ingre fournie par les AGS, une
consommation leve de fibres et de nombreux micronutriments : vitamines C et E, acide
folique, Potassium, Magnsium, Fer, Zinc pour les deux sexes, vitamines B2 et B5 chez les
hommes et -carotne chez les femmes.
167

Les hommes du cluster charcuterie, viande, alcool et les femmes du cluster charcuterie,
fculents taient de faibles grignoteurs mais taient caractriss par un apport nergtique
lev. Ils taient des consommateurs rguliers des huiles communes riches en AGPI n-6, et
prsentaient une consommation leve dalcool et de tous les macronutriments en quantit
ingre, en particulier les glucides complexes pour les 2 sexes et les protines aimales et les
AGM chez les hommes. Chez ces derniers, la contribution des glucides lnergie totale
ingre tait faible, et celle des lipides et de lalcool leve.
Enfin, chez les hommes mangeurs de ptes , les glucides, en particulier complexes,
contribuaient une part importante de lnergie ingre alors que les lipides, notamment
saturs, en taient de faibles contributeurs. Ils prsentaient une consommation leve de
vitamines B5 et B6 et de -carotne. Les femmes du cluster pizza, sandwich taient
caractrises par un apport nergtique quotidien lev, auquel contribuaient particulirement
les AGS et les glucides complexes. La consommation en AGPI n-3 totaux estime par le
rappel des 24h ne diffrait pas significativement en fonction des clusters.

168

Pizza, sandw ich

Pizza, sandw ich

Fish

Pizza, sandw ich

2,0

Fish

Fish

Meat

Cereals
Alcohol
Coffe
Tea

Cereals
Alcohol
Coffe
Tea

Cereals

Alcohol

Coffe

Tea

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

169

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

1,0

1,5

2,0

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

0,5

"healthy"
(n=157)

-1,0 -0,5 0,0

Dairy products

Dairy products

Dairy products

-1,0 -0,5 0,0

Sw eets, chocolate

Sw eets, chocolate

Sw eets, chocolate

-1,0 -0,5 0,0

Charcuterie
Biscuits, cakes

Charcuterie
Biscuits, cakes

Biscuits, cakes

Pasta

Charcuterie

1,5

Meat

Meat

Poultry

1,0

Poultry

Poultry

Eggs

0,5

Eggs

Eggs

Fruits

2,0

Fruits

Fruits

1,5

Pulses

Pulses

Pulses

1,0

Potatoes

Potatoes

Potatoes

0,5

Rice

Rice

Rice

Pasta

Cooked vegetables

Raw vegetables
Cooked vegetables
Pasta

Raw vegetables

food groups

Raw vegetables

food groups

"biscuits, snacking"
(n=58)

Cooked vegetables

food groups

"small eaters"
(n=203)

Figure 25 : Profils de consommation alimentaire parmi les hommes de l'chantillon bordelais de l'tude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647)

1,0

1,5

2,0

Eggs

Eggs

0,5

Fruits

Fruits

Alcohol
Coffe
Tea

Cereals

Alcohol

Coffe

Tea

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

1,0

1,5

2,0

170

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

0,5

"pasta eaters"
(n=136)

-1,0 -0,5 0,0

Cereals

Dairy products

-1,0 -0,5 0,0

Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate
Dairy products

Charcuterie

Sw eets, chocolate

Charcuterie

Pizza, sandw ich

Biscuits, cakes

Fish
Pizza, sandw ich

Fish

Meat

Meat

Poultry

Pulses

Pulses

Poultry

Rice
Potatoes

Rice

Pasta

Pasta

Potatoes

Raw vegetables
Cooked vegetables

Raw vegetables

food groups

Cooked vegetables

"charcuterie, meat, alcohol"


(n=95)
food groups

Eggs

Fish
Pizza, sandw ich
Charcuterie

Eggs
Poultry
Meat
Fish
Pizza, sandw ich
Charcuterie

Eggs

Poultry

Meat

Fish

Pizza, sandw ich

Charcuterie

2,0

Fruits

Fruits

Fruits

Cereals

Dairy products

Cereals

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

Tea

Coffe

Dairy products

Sw eets, chocolate

171

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

-1,0 -0,5 0,0

Tea

Coffe

Alcohol

Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate

Biscuits, cakes

1,5

Pulses

Pulses

Pulses

1,0

Potatoes

Potatoes

Potatoes

0,5

Rice

Rice

Rice

Alcohol

Pasta

Pasta

Pasta

"healthy"
(n=267)

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

Tea

Coffe

Alcohol

Cereals

Dairy products

Sw eets, chocolate

Biscuits, cakes

Meat

Poultry

Raw vegetables
Cooked vegetables

Raw vegetables
Cooked vegetables

food groups

Raw vegetables

food groups

"biscuits, snacking"
(n=162)

Cooked vegetables

food groups

"small eaters"
(n=334)

Figure 26 : profils de consommation alimentaire parmi les femmes de l'chantillon bordelais de l'tude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077)

Pasta

Pasta

Fruits
Eggs
Poultry
Meat
Fish
Pizza, sandw ich
Charcuterie
Biscuits, cakes
Sw eets, chocolate
Dairy products
Cereals
Alcohol

Fruits

Eggs

Poultry

Meat

Fish

Pizza, sandw ich

Charcuterie

Biscuits, cakes

Sw eets, chocolate

Dairy products

Cereals

Alcohol

(food group mean - overall mean) / overall SD

difference from overall mean intake

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

0,5

1,0

1,5

(food group mean - overall mean) / overall SD

172

2,0

2,5

"pizza, sandwich"
(n=48)

3,0
difference from overall mean intake

-1,0 -0,5 0,0

Tea

Coffe

Pulses

Pulses

Tea

Rice
Potatoes

Rice

Potatoes

Coffe

Raw vegetables
Cooked vegetables

Raw vegetables

Cooked vegetables

food groups

"charcuterie, starchy foods"


(n=266)
food groups

3,5

4,0

53,2
62,1

29,1
41,9
29,0

203 (31,4)

50,9
59,7

57,9
28,1
14,0

68,7
47,8

42,7
37,6
19,8

157 (24,3)

Sain

Profils

44,7
66,0

31,9
37,2
30,9

Charcuterie,
viande, alcool
95 (14,5)

61,0
51,5

33,8
38,2
27,9

Mangeurs de
ptes
136 (21,0)

0,001
0,01

0,004

P-value1

173

3,5
0
3,2
6,4
5,2
0,31
Consommateurs rguliers de
6,4
7,0
9,6
11,7
5,9
0,42
graisses animales pour la
cuisson, %
Consommateurs rguliers de
margarines pour la cuisson,
7,9
12,3
10,2
6,4
8,8
0,71
%
Consommateurs rguliers de
71,9
70,2
76,4
64,9
79,4
0,12
produits laitiers allgs, %
Consommateurs rguliers de
7,4
10,5
8,3
7,5
9,6
0,92
margarines allges, %
Consommateurs rguliers de
26,1
21,1
27,4
20,2
33,1
0,21
produits allgs en sucre, %
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
AGPI : acides gras polyunsaturs ; frquence leve de grignotage : consommation des 3 repas principaux (petit djeuner, djeuner, dner) et de 2 3 encas entre les repas,
au moins 4 jours dans la semaine ; frquence faible de grignotage : consommation des 3 repas principaux ou moins et jamais dencas entre les repas au moins 4 jours dans la
semaine ; consommateurs rguliers : consomment toujours ou le plus souvent une des composantes de la catgorie ; huiles riches en AGPI n-3 : huile de colza et de
soja ; huiles riches en AGPI n-6 : huile de tournesol, de mas et darachide ; graisses animales : beurre et la graisse de canard ; produits laitiers allgs : lait, yaourts, fromage,
crme et beurre ; margarines allges : margarine, pte tartiner, assaisonnement pour salade, mayonnaise ; produits allgs en sucre : soda, boissons chaudes sucres,
chocolat, confiture.

Consommateurs rguliers
pour la cuisson ou
lassaisonnement, %
Huile dolive
Huiles riches en AGPI n-6
Huiles riches en AGPI n-3

Frquence de grignotage, %
Eleve
Moyenne
Faible

Habitudes alimentaires2

N (%)

Petits mangeurs

Biscuits et
grignotage
58 (8,8)

Tableau 18 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne dnergie, de macronutriments, dacides gras et de micronutriments en
fonction des profils de consommation alimentaire identifis par analyse en clusters chez les hommes dans lchantillon bordelais de
ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=647)

12,5

Protines animales, % EI

9,2
27,9

22,2

30,5

62,3b

Protines vgtales, g/j

Lipides totaux, % EI

Lipides totaux, g/j

4,4

8,8

AGPI, % EI

AGPI, g/j

6,27

2,6

11,11

4,2

12,9

4,5

9,1

3,8

28,1

a,b

11,8

35,1

14,7

77,5a

32,4

25,8

4,8

61,2

a,b

11,6

87,0

a,b

16,4

17,7

2125

5,1

1,5

11,5

3,4

13,9

3,7

28,8

7,1

9,7

1,1

27,3

4,3

30,9

3,9

8,1

594

Biscuits et
grignotage
moyenne
SD

10,3

4,5

24,2

b,c

10,5

29,2

b,c

12,7

68,7a,b

29,9

25,4

a,b

5,1

59,1

a,b

11,8

84,5

a,b

16,9

21,1

2024

moyenne

3,8

7,7

513

SD

7,3

2,6

12,7

4,0

13,8

4,2

30,16

8,3

8,2

1,5

23,8

3,9

25,4

Sain

a,b

10,1

4,1

29,1

11,7

34,0

13,6

a,b

78,8a

31,6

27,3

5,0

64,8

11,9

92,1

16,9

20,2

a,b

2210b

5,3

1,8

12,4

3,6

14,9

4,4

31,4

8,4

9,2

1,4

24,8

4,3

27,3

4,1

8,7

522

Charcuterie,
viande, alcool
moyenne
SD

10,5

4,5

24,8

a,b,c

10,7

28,4

12,2

68,7a,b

29,6

27,0

5,3

63,4

12,6

90,4

17,9

21,1

2052b

6,8

2,5

12,5

4,2

13,6

4,4

29,5

8,7

10,0

1,5

25,5

4,8

26,2

4,3

7,8

494

Mangeurs de
ptes
moyenne
SD

0,10

0,27

<0,001

0,09

<0,001

0,004

<0,001

0,16

<0,001

0,19

0,02

0,30

<0,001

0,12

<0,001

<0,001

P-value1

174

Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
EI : nergie ingre ; AGS : acides gras saturs ; AGM : Acides Gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyunsaturs.

22,1

10,9

AGM, % EI

AGM, g/j

27,0

AGS, g/j

13,1

AGS, % EI

a,b

8,8

1,5

5,0

Protines vgtales, % EI

55,6
25,2

5,0

27,1

4,9

7,9

514

SD

Protines animales, g/j

77,8

17,5

17,4

1813

moyenne

Protines totales, g/j

Protines totales, % EI

Macronutrients

Fibres, g/j

Energie, Kcal/j

Nutriments

Petits mangeurs

113,4

Polysaccharides, g/j

0,75

9,37

0,67

3,32

Acide palmitolique

Acide olique

AGPI n-3 totaux

AGPI n-6 totaux

2,27

0,73

3,80

0,54

1,40

2,30

0,76

156,8

0,8

20,1

6,8

47,6

8,1

44,9

9,2

69,3

10,1

SD
a

2,86

0,59

10,00

0,91

3,11

7,34

1,56

387,5

1,7

16,7c

5,6

a,b

128,6

23,8

111,9

21,8a

240,5

45,6

1,44

0,57

3,29

0,90

1,22

1,96

0,68

186,2

0,8

15,6

4,8

55,9

6,9

43,6

9,5

72,4

7,7

Biscuits et
grignotage
moyenne
SD
a,b

3,59

0,60

9,08

0,80

2,65

b,c

6,42

1,40

318,4

1,4

24,1a,b

8,4

a,b

123,8

24,7

a,b

101,2

a,b

20,1a

225,0

44,8

a,b

moyenne
9,4

SD

2,37

0,53

3,88

0,77

1,07

2,34

0,71

176,7

0,8

18,2

6,4

41,1

7,1

45,2

7,1

68,3

Sain

a,b

a,b

3,22

0,56

10,12

0,72

3,10

6,73

a,b

1,49

371,6

1,6

30,0a

9,8

139,5

25,2

a,b

90,8

16,6b

230,3

41,7b

1,74

0,46

3,48

0,27

1,22

2,16

0,77

200,3

0,9

22,8

7,7

54,5

7,3

41,0

6,5

76,3

9,4

Charcuterie,
viande, alcool
moyenne
SD

a,b

3,53

0,65

9,26

0,71

2,55

6,05

1,37

322,7

1,4

16,0c

5,4

139,8

27,1

100,0

a,b

20,0a

239,8

47,1a

2,23

0,55

4,10

0,44

1,12

2,13

0,69

168,2

0,6

19,0

5,9

55,9

8,0

42,5

8,3

72,9

10,0

Mangeurs de
ptes
moyenne
SD

0,19

0,62

0,21

0,22

<0,001

0,006

0,39

<0,001

0,16

<0,001

<0,001

<0,001

0,03

<0,001

0,002

<0,001

0,001

P-value1

175

Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
EI : nergie ingre ; AGPI : acides gras polyunsaturs.

2,94

a,b,c

6,51

a,b

Acide starique

Acide palmitique

Acide myristique

1,48

276,1

Cholesterol, mg/j

Acides gras, % EI

1,4

19,9b,c

Alcool, g/j

Cholesterol, % EI

7,5

Alcool, % EI

a,b

25,1

Polysaccharides, % EI

a,b

86,7

19,4a,b

Mono+Disaccharides, % EI

Mono+Disaccharides, g/j

200,1

Glucides totaux, g/j

44,5

Glucides totaux, % EI

a,b

moyenne

Petits mangeurs

5,2

3,7

4,0

429

381

78

860

a,b

7,6

11,9

1042a

1320

279

a,b

3006

a,b

270b,c

16,0a,b

6,5

a,b

2,8

91,2a,b

5,1

1,7

4,6

a,b

1,8

1,2a,b

2218

516

6,8

4,5

480

429

81

940

111

7,8

4,1

3,2

74,5

4,3

0,7

1,6

0,6

0,5

2974

665

Biscuits et
grignotage
moyenne
SD

a,b

8,7

14,8

924a,b

1250

304

3216

336a

15,9a,b

8,3

1,6

100,8a

6,9

1,7

a,b

4,7

1,8

1,1a,b

3775

a,b

896

moyenne

SD

6,1

8,3

374

350

82

877,8

141

6,6

6,1

1,8

78,1

13,4

0,6

1,7

0,7

0,4

5178

2603

Sain

a,b

a,b

a,b

7,2

14,9

914a,b

1309

303

3029

a,b

324a

17,3a

6,7

2,0

a,b

72,5b

6,4

1,7

4,5

1,7

a,b

1,2a

3101

a,b

906

4,9

6,3

465

399

77

854

143

7,4

4,6

2,7

53,8

10,1

0,6

1,9

0,7

0,5

4221

1943

Charcuterie,
viande, alcool
moyenne
SD

a,b

7,1

a,b

13,5

a,b

982a,b

1307

306

3132

319a,b

17,0a,b

7,9

1,8

a,b

88,3a,b

6,1

1,8

4,8

1,7

a,b

1,2a

4421

670

5,6

5,8

498

388

85

789

137

7,0

4,8

2,1

57,4

8,9

0,6

1,7

0,7

0,5

6572

1756

Mangeurs de
ptes
moyenne
SD

<0,001

<0,001

0,005

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

0,04

<0,001

0,05

<0,001

0,33

<0,001

<0,001

<0,001

0,002

0,04

0,08

P-value1

176

Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.

Zinc, mg/j

11,3

831b

Calcium, mg/j

Fer, mg/j

1123

Phosphore, mg/j

263

2735

Magnsium, mg/j

Potassium, mg/j

111

250c

Acide folique, g/j

6,7

15,0b

Vitamine PP, mg/j

4,2

6,1

Vitamine E, mg/j

1,8

Vitamine D, mg/j

2,8

50,2

69,5b

Vitamine C, mg/j

a,b

5,2

5,0

Vitamine B12, mg/j

0,6

1,4

0,5

0,4

4837

591

SD

1,5

4,0

1,5

1,0b

3063

a,b

436

moyenne

Vitamine B6, mg/j

Vitamine B5, mg/j

Vitamine B2, mg/j

Vitamine B1, mg/j

-Carotne, g/j

Rtinol, g/j

Micronutriments

Petits mangeurs

34,7
46,7
18,6

334 (31,0)

57,4
34,6
8,0

41,6
45,7
12,7

267 (24,8)

Sain

Dietary patterns

40,6
41,0
18,4

Charcuterie,
fculents
266 (24,7)

39,6
50,0
10,4

48 (4,5)

Pizza, sandwich

<0,001

Pvalue1

177

Consommateurs rguliers
pour la cuisson ou
lassaisonnement, %
Huile dolive
53,0
49,4
65,9
54,9
64,6
0,003
Huiles riches en AGPI n-6
60,5
56,8
55,1
62,8
62,5
0,39
Huiles riches en AGPI n-3
2,4
0,6
5,6
3,4
2,1
0,05
Consommateurs rguliers de
6,0
7,4
5,2
7,1
12,5
0,40
graisses animales pour la
cuisson, %
Consommateurs rguliers de
6,9
7,4
10,9
6,0
8,3
0,29
margarines pour la cuisson,
%
Consommateurs rguliers de
79,3
71,6
90,6
76,7
72,9
<0,001
produits laitiers allgs, %
Consommateurs rguliers de
5,7
4,3
11,2
5,6
14,6
0,006
margarines allges, %
Consommateurs rguliers de
28,1
22,8
29,2
19,9
27,1
0,08
produits allgs en sucre, %
1
Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
AGPI : acides gras polyunsaturs ; frquence leve de grignotage : consommation des 3 repas principaux (petit djeuner, djeuner, dner) et de 2 3 encas entre les repas,
au moins 4 jours dans la semaine ; frquence faible de grignotage : consommation des 3 repas principaux ou moins et jamais dencas entre les repas au moins 4 jours dans la
semaine ; consommateurs rguliers : consomment toujours ou le plus souvent une des composantes de la catgorie ; huiles riches en AGPI n-3 : huile de colza et de
soja ; huiles riches en AGPI n-6 : huile de tournesol, de mas et darachide ; graisses animales : beurre et la graisse de canard ; produits laitiers allgs : lait, yaourts, fromage,
crme et beurre ; margarines allges : margarine, pte tartiner, assaisonnement pour salade, mayonnaise ; produits allgs en sucre : soda, boissons chaudes sucres,
chocolat, confiture.

Frquence de grignotage, %
Eleve
Moyenne
Faible

Habitudes alimentaires2

N (%)

Petits mangeurs

Biscuits et
grignotage
162 (15,0)

Tableau 19 : Habitudes alimentaires et consommation moyenne dnergie, de macronutriments, dacides gras et de micronutriments en
fonction des profils de consommation alimentaire identifis par analyse en clusters chez les femmes dans lchantillon bordelais de
ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1077)

13,8c

Fibres, g/j

31,6

Lipides totaux, % EI

21,7b

11,2

AGS, g/j

AGM, % EI

6,6

5,0

2,3

9,6

4,2

11,3

4,9

23,9

9,0

7,7

1,8

21,8

5,8

a,b

a,b

7,4

a,b

4,4a

18,9

b,c

11,1

23,7b

14,0

53,9

b,c

31,7

18,8

5,0

45,5

12,2

64,3b

17,1b

15,2b,c

1514

b,c

moyenne

5,8

2,9

8,2

3,3

10,7

4,7

21,8

8,3

7,6

1,5

20,2

4,6

22,3

4,3

6,5

421

SD

Biscuits et grignotage

8,2

a,b

4,9a

18,6

b,c

11,1

21,6b

12,7

52,3

b,c

31,0

20,3

5,4

50,6

13,7

70,9b

19,1a

18,2a

1509

b,c

moyenne

5,2

2,9

8,7

4,1

10,8

4,5

21,8

8,6

8,7

1,7

22,0

5,3

24,6

5,0

7,9

435

SD

Sain

8,6

4,6a

21,1

a,b

11,1

25,4a,b

13,3

59,5

a,b

31,3

21,4

5,1

a,b

55,8

13,3

a,b

77,2a

18,4a,b

17,2a,b

1693

moyenne

6,1

2,8

10,0

3,9

12,4

4,6

25,8

9,1

8,2

1,7

23,4

4,7

24,7

4,3

7,5

460

SD

Charcuterie, fculents

a,b

7,7

a,b

4,2a

22,6

12,0

28,7a

15,1

63,6

33,8

19,4

4,9

48,2

a,b

12,2

67,6a,b

17,1b

15,7b,c

1629

a,b

moyenne

4,3

2,1

12,3

4,1

16,1

5,6

31,2

9,4

6,6

1,3

26,0

6,3

25,5

6,0

7,0

454

SD

Pizza, sandwich

<0,001

0,02

<0,001

0,67

<0,001

0,001

<0,001

0,34

<0,001

0,007

<0,001

0,009

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

P-value1

178

Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
EI : nergie ingre ; AGS : acides gras saturs ; AGM : Acides Gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyunsaturs.

AGPI, g/j

4,2a

AGPI, % EI

17,5

AGM, g/j

13,9

a,b

49,3

AGS, % EI

Lipides totaux, g/j

16,8

Protines vgtales, g/j

4,9

46,1

13,8

Protines vgtales, % EI

Protines animales, g/j

Protines animales, % EI

23,6

62,9b

Protines totales, g/j

5,3

18,7a

6,7

444

SD

Protines totales, % EI

Macronutrients

1374

moyenne

Energie, Kcal/j

Nutriments

Petits mangeurs

157,2b

Glucides totaux, g/j

76,4

23,2

80,8

3,4a,b

Mono+Disaccharides, g/j

Polysaccharides, % EI

Polysaccharides, g/j

Alcool, % EI

244,4

Cholesterol, mg/j

0,76

9,70

0,62

3,23

Acide palmitolique

Acide olique

AGPI n-3 totaux

AGPI n-6 totaux

2,12

0,65

3,95

0,57

1,49

2,58

0,86

155,6

0,9

11,4

5,1

42,2

9,3

34,0

9,6

57,5

10,5

b,c

a,b

3,40

0,64

9,58

0,82

2,96

7,03

a,b

1,55a,b

261,2

1,6

5,3

2,5b

89,6

23,4

a,b

94,2

25,3

183,8a

48,7

2,70

0,78

3,18

0,88

1,22

2,59

0,82

175,7

0,9

7,6

3,9

39,6

7,3

36,5

8,3

59,4

8,7

Biscuits et
grignotage
moyenne
SD

3,80

0,72

9,60

0,77

2,63

6,29

1,38b

247,9

1,5

5,5

b,c

a,b

a,b

2,3b

91,4

23,8

87,8

23,7

a,b

179,2a

47,6

moyenne

2,73

0,75

3,96

0,75

1,18

2,34

0,72

148,8

0,9

8,8

3,8

43,5

8,5

36,7

8,9

60,7

9,4

SD

Sain

a,b

3,51

0,70

9,48

0,83

2,79

6,65

a,b

1,46a,b

304,1

1,7

9,9

4,1a

a,b

107,2

25,3

87,9

a,b

20,9

195,1a

46,2a

2,53

0,84

3,77

0,75

1,29

2,45

0,72

185,5

1,1

10,4

4,4

43,9

7,8

37,7

7,3

64,7

9,5

Charcuterie,
fculents
moyenne
SD

a,b

3,34

0,51

10,26

0,90

3,04

7,48

1,68a

274,7

1,5

5,2

2,1b

a,b

101,7

25,6

85,8

a,b

21,4

187,5a

47,0a

1,86

0,42

3,93

0,73

1,32

2,92

0,88

192,6

0,8

8,44

3,5

43,2

8,8

31,6

6,8

58,5

10,9

Pizza, sandwich

moyenne
SD

0,09

0,23

0,75

0,55

0,002

0,004

0,005

<0,001

0,25

<0,001

<0,001

<0,001

0,02

<0,001

<0,001

<0,001

0,05

P-value1

179

Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.
2
EI : nergie ingre ; AGPI : acides gras polyunsaturs.

3,03

Acide starique

6,82

a,b

Acide palmitique

Acide myristique

1,60a,b

1,6

Cholesterol, % EI

Acides gras, % EI

7,4

Alcool, g/j

a,b

23,0

Mono+Disaccharides, % EI

a,b

46,3

Glucides totaux, % EI

Petits
mangeurs
moyenne
SD

1,4

Vitamine B2, mg/j

1,2

5,0

72,7

1,5

Vitamine B6, mg/j

Vitamine B12, mg/j

Vitamine C, mg/j

Vitamine D, mg/j

224b

Acide folique, g/j

5,8

Zinc, mg/j

5,6

4,5

395

354

68,7

706

122

6,1

3,7

2,9

56,2

9,2

0,5

1,7

0,7
b,c

7,6

9,0
b

826

979b

218

2381

242b

12,0

6,0

a,b

1,6

81,3

a,b

5,5

1,3

3,9

a,b

1,4

0,9

b,c

3533

705

7,4

5,1

465

360

73,3

810

138

5,9

4,9

2,4

59,9

15,7

0,5

2,0

0,9

0,4

5567

2831

Biscuits et
grignotage
moyenne
SD

10,0

10,0
a

a,b

849

1060a,b

249

2728

299a

13,6

a,b,c

7,4

1,5

97,3

a,b

5,1

1,4

4,0

a,b

1,5

1,0

a,b

4216

584

moyenne

SD

9,1

5,0

430

377

83,9

881

134

6,3

4,8

2,3

64,8

10,2

0,5

1,7

0,7

0,4

5485

1951

Sain

6,9

10,9

847

1107a

252

2693

262a,b

15,2

6,2

a,b

2,0

78,4

a,b

6,2

1,5

4,2

1,6

1,0

3218

757

6,0

5,0

428

360

75

872

125

7,3

4,1

3,4

54,4

14,0

0,6

1,8

0,8

0,4

5103

3138

Charcuterie,
fculents
moyenne
SD

a,b

7,6

9,6

a,b

a,b

773

994a,b

221

2405

261a,b

14,4

6,0

a,b

1,5

75,5

a,b

3,6

1,4

3,6

a,b

1,4

1,0

a,b

3985

381

moyenne

7,6

4,5

348

333

52

688

116

7,6

3,8

2,5

52,0

3,8

0,5

1,6

0,5

0,4

4769

408

SD

Pizza, sandwich

<0,001

<0,001

0,50

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

0,23

<0,001

0,54

<0,001

<0,001

0,19

<0,001

0,05

0,92

Pvalue1

180

Test du chi-deux ou test exact de fisher pour les variables catgorielles ; analyse de variance suivie dun test post-hoc de Tukey ou dun test t de Waller-Duncan pour les
variables continues. Les moyennes indiques avec des letters diffrentes sont significativement diffrentes.

8,7

801

Calcium, mg/j

Fer, mg/j

958b

Phosphore, mg/j

215

2266

Magnsium, mg/j

Potassium, mg/j

12,3

Vitamine PP, mg/j

b,c

5,1

Vitamine E, mg/j

3,5

Vitamine B5, mg/j

0,8

Vitamine B1, mg/j

0,4

4543

3022

-Carotne, g/j

4349

SD

750

moyenne

Rtinol, g/j

Micronutriments

Petits mangeurs

3.1.1.4

Discussion

Cinq profils de consommation alimentaire spcifiques chez les hommes et chez les femmes
ont t caractriss dans la population des sujets gs bordelais de ltude 3C, parmi lesquels
certains taient associs aux performances cognitives, la symptomatologie dpressive et la
sant perue. En particulier, le cluster sain , caractris par une consommation leve de
poisson chez les hommes (plus de 3,5 portions / semaine en moyenne) et de fruits et lgumes
chez les femmes (plus de 6 portions par jour), tait reli de meilleures performances
cognitives globales et moins de symptmes dpressifs chez les femmes. A lorigine de la
thse, il sagissait de la premire tude ayant reli des profils de consommation alimentaire
caractriss par des mthodes exploratoires multidimensionnelles plusieurs tats de sant
chez le sujet g. Depuis, une tude issue de la cohorte britannique Whitehall II a t publie,
mais, en dichotomisant le comportement alimentaire des sujets en 2 profils par ACP, elle
aboutissait des profils globaux qui taient probablement trop corrls au niveau socioconomique des sujets pour quune relation spcifique profils-cognition napparaisse aprs
ajustement sur le niveau dducation (365).

Validit des profils

La description du profil de consommation en nutriments de chaque cluster au moyen dune


source indpendante de donnes nutritionnelles supporte la validit interne des profils
identifis. Les petits mangeurs taient caractriss par une consommation faible de tous
les nutriments. Le profil sain , associ une consommation modrment leve de fruits et
lgumes, aliments faiblement pourvoyeurs dnergie et denses en nutriments, tait caractris
par une consommation leve de fibres et de micronutriments et une consommation faible de
lipides. De plus, les sujets du cluster sain taient plus frquemment consommateurs
rguliers dhuiles associes des proporits bnfiques pour la sant (olive, huiles riches en
AGPI n-3 chez les femmes). A linverse, les sujets des clusters charcuterie, viande, alcool
chez les hommes et charcuterie, fculents chez les femmes, associs une consommation
leve dalcool, de charcuterie et de viandes riches en protines et en lipides en particulier
saturs, taient caractriss par une consommation leve de tous les nutriments en quantit,
associe une nergie totale leve apporte en proportion importante par lalcool et/ou par
les lipides. De manire cohrente galement, les glucides complexes taient le principal
contributeur de lnergie ingre chez les mangeurs de ptes caractriss par une
consommation leve de fculents, et chez les femmes du cluster pizza et sandwich en
181

association avec les lipides. Enfin, les sujets du cluster biscuits et grignotage taient
caractriss par une consommation leve de sucres simples.
Cependant, un seul rappel des 24h tait disponible pour ltude de validation, de sorte que les
donnes de consommation en nutriments ntaient pas reprsentatives des consommations
lchelle individuelle, en raison dune variabilit intra-individuelle importante. Cest
probablement la raison pour laquelle la caractrisation des clusters au moyen des donnes de
consommation en nutriments non quotidiennement ingrs, comme les AGPI n-3 par
exemple, issues du rappel des 24h, ne concordait pas avec la dfinition des clusters en termes
de consommation daliments. Il est toutefois admis quun rappel des 24h unique offre une
estimation acceptable des consommations moyennes en nutriments lchelle dun groupe
(562).

Limites des mthodes exploratoires multidimensionnelles appliques la caractrisation de


profils de consommation alimentaire

Lune des principales limites des mthodes de caractrisation a posteriori de profils de


consommation alimentaire est quelles aboutissent des profils non reproductibles dans le
temps ou entre populations (341). Cependant, certains des profils caractriss a posteriori
dans ce travail sont similaires des profils dcrits dans dautres populations de sujets adultes
ou gs. Ainsi, un profil sain , prudent ou vert , associ une densit nutritionnelle
leve, a t report dans de nombreux travaux (343). Pourtant, trs peu dtudes ont report
comme dans ce travail un profil sain associ une consommation leve de poisson (364,
365). Notons dailleurs, comme limite supplmentaire ce type de mthodes, la subjectivit
importante mise en uvre dans lattribution des tiquettes . Ainsi, dans notre tude, le
cluster qualifi de sain ntait associ qu une consommation modrment leve de
poisson chez les hommes ou de fruits et lgumes chez les femmes (Figure 25 et 26).
Les profils charcuterie, viande, alcool chez les hommes et charcuterie, fculents chez
les femmes taient proches des profils viande et graisses , traditionnel , alcool ou
gros mangeurs souvent dcrits dans les tudes (343, 360, 362). Le cluster biscuits et
grignotage tait proche du cluster grignoteurs de produits laitiers des sujets gs
europens de ltude SENECA (369), et du profil bonbons et gteaux qui semble tre lun
des profils les plus reproductibles dans les tudes (343). Ainsi, dans la NHANES, plus de la
moiti des femmes ges de plus de 50 ans taient classes dans le cluster bonbons ,
caractris par une consommation leve de biscuits, gteaux, tartes et ptisseries. En outre, le
grignotage est un comportement alimentaire frquent chez les sujets gs europens et
amricains (563, 564), qui a t associ, dans la NHANES, un moyen de garantir un apport
182

nergtique suffisant tout en permettant de maintenir un apport protique suffisant, plutt


quun facteur, comme dans les autres groupes dge, de dsquilibre nergtique lorigine
dune augmentation de la prvalence de lobsit (564). A linverse, dans ltude EPICNorfolk, une association inverse tait observe entre la frquence quotidienne de prise
alimentaire et la consommation de protines, de manire consistante aux caractristiques du
cluster biscuits et grignotage chez les femmes dans notre tude.
De plus, si les mthodes danalyse exploratoires permettent de dterminer des profils de
consommation alimentaire axs sur les corrlations rellement observes, elles conservent
toutefois une certaine part de subjectivit, dans le traitement des variables (type de codage des
donnes alimentaires, regroupement des items), mais galement dans lanalyse statistique.
Enfin, ce type de mthodes aboutit la caractrisation de profils rellement observs dans la
population qui ne seront pas ncessairement pour autant prdicteurs dun tat de sant, car ils
ne runissent peut tre pas la combinaison daliments et/ou nutriments en composition
adquate et/ou en quantit suffisante pour exercer des proprits bnfiques ou dltres.

3.1.1.5

Conclusion

Ce travail a permis de montrer quil existe, dans une population gnrale ge urbaine, des
comportements alimentaires, caractriss par une consommation modrment leve de fruits
et lgumes chez les femmes et une consommation leve de poisson chez les hommes,
associs une meilleure sant mentale chez le sujet g. Dautres profils, caractriss par une
consommation leve de ptes chez les hommes et une consommation leve de biscuits,
gteaux et ptisseries associe une frquence leve de grignotage chez les femmes, ont t
associs une moins bonne sant perue.
Si ces associations, uniquement transversales, ne peuvent tre interprtes en termes de
causalit, elles suscitent un intrt pour deux raisons. Dune part, elles suggrent que certains
groupes de sujets gs adoptent spontanment un comportement alimentaire dfini
notamment par une consommation rgulire de fruits et lgumes et / ou de poisson qui
pourrait diminuer leur risque de dmence ou de MA, ce qui, si cela tait tabli dans une tude
longitudinale, confirmerait les associations suggres par les tudes pidmiologiques menes
sur aliments isols. Dautre part, elles suggrent quil existe dans la population gnrale de
sujets gs des groupes adoptant un comportement alimentaire en particulier les femmes du
cluster biscuits et grignotage entretenant une relation dltre avec la sant. Si des
travaux longitudinaux ultrieurs suggraient que lappartenance au cluster biscuits et
grignotage augmente le risque de dmence, de dpression ou de sant perue dgrade et
183

que ce nest pas, linverse, laltration de la sant mentale des sujets qui modifie leur
comportement alimentaire, il sagirait alors de groupes de sujets risque nutritionnel pour le
vieillissement crbral et/ou global, qui pourraient tre la cible de recommandations
nutritionnelles spcifiques.

Parce que les profils de consommation alimentaire caractriss par les mthodes a posteriori
nont pour vocation que la description des comportements alimentaires dune population en
intgrant la nature multidimensionnelle des donnes, et quils ne sont pas dtermins pour tre
prdicteurs dune pathologie, il convient, pour caractriser des profils alimentaires prdicteurs
du vieillissement crbral, de faire appel des mthodes complmentaires orientes par des
hypothses a priori sur la nature des relations entre nutrition et tat de sant, comme par
exemple les systmes score.

184

3.1.2 Adhrence au rgime mditerranen et dclin cognitif chez le sujet


g (article 2)
3.1.2.1

Introduction

Le rgime mditerranen, correpondant aux habitudes alimentaires traditionnelles des pays du


bassin mditerranen (565), fournit une combinaison de composs alimentaires fonctionnels
qui ont t associs des proprits bnfiques dans les maladies chroniques : fruits et noix,
lgumes et vin riches en composs anti-oxydants (vitamine C, E, carotnodes, polyphnols),
lgumineuses et crales compltes riches en fibres, renfermant de nombreuses vitamines et
minraux et dotes dune faible charge glycmique, huile dolive riche en composs antioxydants (-tocophrol, polyphnols) et en AGM capable de diminuer le taux de cholestrol
plasmatique et loxydation des LDL, poisson riche en AGPI n-3 (Tableau 20). Lail, loignon,
les herbes et les pices frquemment utiliss en assaisonnement dans le MeDi, riches en
nombreux composs bnfiques en particulier en flavonodes, pourraient galement
augmenter la valeur nutritionnelle de ces aliments (566). Parce que les composantes
alimentaires du MeDi supposes bnfiques, tudies de manire isole, ont souvent montr
des effets protecteurs plus faibles voire non significatifs avec le risque de maladie chronique
ou la mortalit que ladhrence globale au MeDi (348), la communaut scientifique a formul
lhypothse a priori que ctaient lassociation et les complexes interactions des composantes
du MeDi qui confraient au rgime ses proprits bnfiques. Divers scores ont donc t
labors a priori pour valuer ladhrence au MeDi dans les tudes pidmiologiques et ont
t utiliss pour explorer les associations avec lesprance de vie, lincidence des maladies
cardiovasculaires et de certains cancers, de lobsit et des maladies mtaboliques (567).
Trichopoulou et coll. ont propos le premier score valuant par une chelle 10 points
ladhrence au MeDi (22). Ils ont montr, dans ltude EPIC en Grce puis dans neuf pays
europens, que laugmentation du score MeDi tait associe une diminution de la mortalit
(348, 568, 569). Une mta-analyse de 12 tudes prospectives ayant valu la relation entre
adhrence au MeDi et risque de maladie chronique en prvention primaire concluait que
laugmentation de 2 points du score MeDi tait associe une diminution du risque de
mortalit totale, cardiovasculaire ou par cancer de 9 %, 9 % et 6 % respectivement (276).
Si la relation entre divers nutriments et le vieillissement crbral a t largement explore, peu
de donnes sont disponibles sur la relation entre adhrence au MeDi et risque de dmence ou
dclin cognitif. Or, les composantes du MeDi supposes bnfiques pour les maladies
chroniques -fruits, lgumes, lgumineuses, crales, poisson, ratio AGM / AGS et
185

consommation modre de vin- ont aussi t pour la plupart associes des proprits
favorables dans le vieillissement crbral (228, 570, 571). Dans la Italian Longitudinal Study
on Aging, une consommation alimentaire leve dAGM et dAGPI tait associe de
meilleures performances cognitives aprs 9 ans de suivi (261). Dans la population nonmditerranenne de la cohorte amricaine WHICAP (N=2258), ladhrence au MeDi a t
associe avec un effet dose-rponse une diminution du risque de MA sur 4 ans de suivi en
moyenne (277). Mais cette tude a t mene dans une population urbaine new-yorkaise, dont
les habitudes alimentaires sont certainement trs diffrentes de celles des populations des pays
du bassin mditerranen. Compte-tenu de la dpendance du score MeDi aux habitudes
alimentaires de la population tudie, un score MeDi lev dans ltude WHICAP reflte
probablement de manire relativement loigne lalimentation mditerranenne. Ltude de
Scarmeas et coll. devait donc tre rplique dans une population mditerranenne pour
conclure une bonne validit externe des rsultats.

Tableau 20 : Composition nutritionnelle des composantes supposes bnfiques du


rgime mditerranen1
Polyphnols
Lgumes
Lgumineuses
Fruits
noix
Produits
laitiers
Crales
(compltes)
Poisson
Viande
Vin
Huile dolive

Phytostrols

Fibres2

Vitamines

Minraux

Flavonodes

B6, B9, C,
carotnodes

K, Mg,
Ca

Flavonodes

C, B12

Phytooestrognes

AGPI
n-3

AGM

E
Ca, P,
Mg

B 6, B 9
(USA3)
B9, B12
Flavonodes
E (tocopherol)
! oxydation LDL
! cholestrol
plasmatique

! arythmies,

! cholestrol,
!hypertension, oxydation LDL
! stress oxydant

" hmostase,
Fonction neuronale

Inspir en partie de Ortega et coll., Public Health Nutr 2006 (566).


Constituent une matrice de support des vitamines et minraux contenus dans les crales compltes ce qui
explique probablement une partie de leurs proprits bnfiques.
3
En raison de la politique denrichissement des farines de bl, de la semoule de mas et des ptes alimentaires en
folates, rendu obligatoire la fin des annes 90 dans les pays Nord-Amricains pour rduire la prvalence
danomalies de formation du tube neural (317).
AGPI : acides gras polyinsaturs ; AGM : acides gras monoinsaturs ; LDL : low density lipoprotiens.
2

186

3.1.2.2

Score MeDi

Calcul du Score MeDi

Le score MeDi total quantifiant ladhrence au rgime mditerranen a t calcul comme la


somme des scores binaires associs aux 9 composantes (Figure 27).

Distribution du score MeDi et description de la consommation des composantes


alimentaires par catgorie de score MeDi

Le score MeDi prsentait une distribution normale (Figure 28). Il se distribuait de 0 8. Par
construction, un faible score MeDi (MeDi 0-3) tait associ une forte proportion de sujets
dont la consommation des composantes supposes bnfiques (lgumes, lgumineuses,
fruits, crales, poisson, ratio AGM / AGS) tait au-dessous de la mdiane et une forte
proportion de sujets dont la consommation des composantes supposes dltres (viande,
produits laitiers) tait au-dessus de la mdiane. Les proportions inverses taient observes
dans le groupe score MeDi lev (Tableau 21).

187

Figure 27 : Distribution des donnes de consommation de chaque composante du score


de rgime mditerranen pour chaque sexe et dfinition des sous-scores selon un seuil
la mdiane dans le sous-chantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=14101)

188

Sujets ayant rpondu au FFQ et au rappel des 24h, non dments S2 et ayant au moins 1 suivi cognitif entre S2
et S7. MUFA : monounsaturated fatty acids ; SFA : saturated fatty acids.

Figure 28 : Distribution du score de rgime mditerranen dans lchantillon bordelais


de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1410)

25

Frequency (%)

20

15

10

0
0

189

Tableau 21 : Proportion de sujets dont la consommation est suprieure ou infrieure la


mdiane pour chaque composante, par catgorie de score de rgime mditerranen dans
le sous-chantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2002 (S2) (N=1410)
Composantes1
Lgumes
< mdiane
mdiane
Legumineuses
< mdiane
mdiane
Fruits
< mdiane
mdiane
Crales
< mdiane
mdiane
Poisson
< mdiane
mdiane
Alcool
Non consommateurs ou consommation leve
Consommation lgre modre
Ratio AGM / AGS
< mdiane
mdiane
Viande
< mdiane
mdiane
Produits laitiers
< mdiane
mdiane
1

Points

MeDi
0-3

MeDi
MeDi
4-5
6-9
Proportion (%)

0
1

76,4
23,6

47,0
53,0

21,0
79,0

0
1

66,7
33,3

39,0
61,0

16,9
83,1

0
1

67,8
32,2

40,5
59,5

20,7
79,3

0
1

71,6
28,4

46,2
53,8

21,5
78,5

0
1

75,9
24,1

47,0
53,0

18,3
81,7

0
1

86,1
13,9

72,9
27,1

53,2
46,8

0
1

72,8
27,2

49,1
50,9

24,2
75,8

1
0

26,2
73,8

43,4
56,6

61,6
38,4

1
0

28,1
71,9

44,7
55,3

58,1
41,9

En jaune : composantes supposes bnfiques ; en rouge : composantes supposes dltres ; en orange :


composante suppose bnfique lors dune consommation lgre modre. Pour lalcool, les
consommateurs modrs taient situs au second quartile de distribution de la consommation dalcool soit 7 14
verres / semaine (10-20 g/j) chez les hommes et 1 4 verres / semaine (1,45,7 g/j) chez les femmes.
MeDi : mediterranean diet ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGS : acides gras saturs.

3.1.2.3

Article

190

ORIGINAL CONTRIBUTION

Adherence to a Mediterranean Diet,


Cognitive Decline, and Risk of Dementia
Catherine Feart, PhD
Cecilia Samieri, MPH
Virginie Rondeau, PhD
Helne Amieva, PhD
Florence Portet, MD, PhD
Jean-Francois Dartigues, MD, PhD
Nikolaos Scarmeas, MD
Pascale Barberger-Gateau, MD, PhD

MEDITERRAnean diet is characterized by


high consumption of plant
foods (vegetables, fruits, legumes, and cereals), high intake of olive oil as the principal source of monounsaturated fat but low intake of
saturated fat, moderate intake of fish,
low to moderate intake of dairy products, low consumption of meat and
poultry, and wine consumed in low to
moderate amounts, normally with
meals.1 Adherence to a Mediterraneantype diet has been associated with
longer survival, reduced risk of cardiovascular or cancer mortality, and reduced risk of neurodegenerative disease.2,3
A Mediterranean diet might also
have protective effects against cognitive decline in older individuals,
because it combines several foods and
nutrients potentially protective
against cognitive dysfunction or
dementia, such as fish, monounsaturated fatty acids, vitamins B 12 and
folate, antioxidants (vitamin E, carotenoids, flavonoids), and moderate
amounts of alcohol.4-10 A single study
HE TRADITIONAL

See also pp 627 and 686


and Patient Page.
638

Context Higher adherence to a Mediterranean-type diet is linked to lower risk for


mortality and chronic diseases, but its association with cognitive decline is unclear.
Objective To investigate the association of a Mediterranean diet with change in cognitive performance and risk for dementia in elderly French persons.
Design, Setting, and Participants Prospective cohort study of 1410 adults
($65 years) from Bordeaux, France, included in the Three-City cohort in 20012002 and reexamined at least once over 5 years. Adherence to a Mediterranean
diet (scored as 0 to 9) was computed from a food frequency questionnaire and
24-hour recall.
Main Outcome Measures Cognitive performance was assessed on 4 neuropsychological tests: the Mini-Mental State Examination (MMSE), Isaacs Set Test (IST), Benton Visual Retention Test (BVRT), and Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT).
Incident cases of dementia (n=99) were validated by an independent expert committee of neurologists.
Results Adjusting for age, sex, education, marital status, energy intake, physical
activity, depressive symptomatology, taking 5 medications/d or more, apolipoprotein E genotype, cardiovascular risk factors, and stroke, higher Mediterranean diet
score was associated with fewer MMSE errors (b=0.006; 95% confidence interval
[CI], 0.01 to 0.0003; P=.04 for 1 point of the Mediterranean diet score). Performance on the IST, BVRT, or FCSRT over time was not significantly associated with
Mediterranean diet adherence. Greater adherence as a categorical variable (score
6-9) was not significantly associated with fewer MMSE errors and better FCSRT
scores in the entire cohort, but among individuals who remained free from dementia over 5 years, the association for the highest compared with the lowest group
was significant (adjusted for all factors, for MMSE: b = 0.03; 95% CI, 0.05 to
0.001; P=.04; for FCSRT: b=0.21; 95% CI, 0.008 to 0.41; P=.04). Mediterranean
diet adherence was not associated with the risk for incident dementia (fully adjusted
model: hazard ratio, 1.12; 95% CI, 0.60 to 2.10; P=.72), although power to detect
a difference was limited.
Conclusions Higher adherence to a Mediterranean diet was associated with slower
MMSE cognitive decline but not consistently with other cognitive tests. Higher adherence was not associated with risk for incident dementia.
www.jama.com

JAMA. 2009;302(6):638-648

showed a reduced risk for Alzheimer


disease and mild cognitive impairment in participants with greater
Mediterranean diet adherence. 11,12
These results were obtained in a nonMediterranean older population,
mainly US Hispanics and blacks
(,30% whites), which limits its generalizability.

JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6 (Reprinted)

Author Affiliations: Research Center INSERM U897,


Universite Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, France
(Drs Feart, Rondeau, Amieva, Dartigues, and Barberger-Gateau and Ms Samieri); INSERM U888, Universite Montpellier 1, Montpellier, France (Dr Portet);
and Department of Neurology, Columbia University
Medical Center, New York, New York (Dr Scarmeas).
Corresponding Author: Catherine Feart, PhD, Equipe
Epidemiologie de la nutrition et des comportements
alimentaires, INSERM U897, Universite Victor Segalen Bordeaux 2, ISPED case 11, 146 rue Leo-Saignat,
F-33076 Bordeaux CedexFrance (catherine.feart
@isped.u-bordeaux2.fr).

2009 American Medical Association. All rights reserved.

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

The present study examined


whether adherence to a Mediterranean diet was associated with change
in cognitive performance and with
lower risk of all-cause dementia or
Alzheimer disease over a 5-year
period in a sample of older community dwellers in France.
METHODS
Participants

The Three-City (3C) study is a prospective cohort study of vascular risk


factors of dementia; the methodology
has been described elsewhere.13 The 3C
study protocol was approved by the
Consultative Committee for the Protection of Persons participating in Biomedical Research at Kremlin-Bicetre
University Hospital, Paris, France. All
participants provided written informed consent.
A sample of 9294 community dwellers 65 years or older was selected in
1999-2000 from the electoral rolls of 3
French cities (Bordeaux, Dijon, and
Montpellier). Three follow-up examinations were performed at 2 years (wave
1, 2001-2002), 4 years (wave 2, 20032004), and 7 years (wave 3, 20062007) after baseline examination. Data
collection included sociodemographic information, lifestyle, symptoms and medical complaints, medical history, blood pressure, tobacco use,
drug use, anthropometric data, neuropsychological testing, and blood sampling. The present study is based on
waves 1, 2, and 3 in Bordeaux, the only
center where the standard data collection was completed with a comprehensive dietary survey in 1811 participants (94% of those examined at wave
1). Among these participants, 1712
had no missing dietary data, and 1597
completed the screening procedure
for diagnosis of dementia described
herein.
We excluded 73 participants with dementia at baseline. The study sample
thus comprised the 1410 participants
without dementia (92.5%) who had
at least 1 follow-up reexamination
over 5 years: 1340 were reexamined at
wave 2 and 1213 at wave 3. Wave 3 was

closed on December 2007 in the Bordeaux center.


Dietary Assessment
and Mediterranean Diet Score

At wave 1, participants were visited at


home by a specifically trained dietician who administered a food frequency questionnaire and a 24-hour
dietary recall.14,15 Data from these questionnaires were validated in an independent 3C subsample. 16 The 24hour recall was used to estimate
nutrient intake (grams per day) and
total energy intake (kilocalories per day)
and to compute the ratio of monounsaturated fatty acids to saturated fatty
acids. Based on the food frequency
questionnaire, frequency of consumption of 40 categories of foods and beverages for each of the 3 main meals and
3 between-meals snacks was recorded
in 11 classes. The food items were converted into number of servings per week
and then aggregated into 20 food and
beverage groups, as described elsewhere.15 We identified the food groups
considered to be part of a Mediterranean diet: vegetables; fruits; legumes;
cereals including bread, pasta, and rice
(whole and refined grains); fish; meat;
dairy products; and alcohol.
The number of servings per week for
each food group was determined, and
the Mediterranean diet score was computed as follows: a value of 0 or 1 was
assigned to each food group using sexspecific medians of the population as
cutoffs. For beneficial components
(vegetables, fruits, legumes, cereals, and
fish), individuals whose consumption
was below the median were assigned a
value of 0, vs 1 for the others. For components presumed to be detrimental
(meat and dairy products), individuals whose consumption was below the
median were assigned a value of 1, vs
0 for the others.
For alcohol, 1 point was assigned to
men if their consumption was within
7 to 14 glasses (10-20 g/d) per week and
to women if their consumption was
within 1 to 4 glasses (1.4-5.7 g/d) per
week. These cutoffs corresponding to
the second quartile of distribution of

2009 American Medical Association. All rights reserved.

total alcohol consumption in this population were chosen to represent mildto-moderate consumption. For the ratio of monounsaturated fatty acids to
saturated fatty acids, ratios below the
sex-specific median were assigned a
value of 0, vs 1 for those above the
median.
The Mediterranean diet score was
generated by adding the scores (0 or 1
point) for each food category for each
participant. Thus, the score could range
from 0 to 9, with higher scores indicating greater dietary adherence.2
Evaluation of Cognitive Function
and Diagnosis of Dementia

Trained psychologists administered a


battery of neuropsychological tests.
Four tests were administered at the
baseline of our study (wave 1 of the
3C study): (1) The Mini Mental State
Examination (MMSE),17 which is a
sum-score evaluating various dimensions of cognition and used as an
index of global cognitive performance.
Scores range from 0 to 30. (2) The
Isaacs Set Test (IST),18 which evaluates
semantic verbal fluency abilities and
speed of verbal production. Individuals have to generate a list of words
(with a maximum of 10) belonging to
a specific semantic category in 15 seconds. Four semantic categories are
used successively (cities, fruits, animals, and colors). Scores range from 0
to 40. (3) The Benton Visual Retention Test (BVRT),19 which evaluates
immediate visual memory, consists of
presentation for 10 seconds of a stimulus card displaying a geometric figure,
after which individuals are asked to
identify the initial figure among 4 possibilities. Fifteen figures are successively presented, and scores range
from 0 to 15. (4) The Free and Cued
Selective Reminding Test (FCSRT),20
which involves verbal episodic
memory, consists of 16 words belonging to 16 semantic categories presented during the encoding phase.
Afterward, 3 successive recall trials are
performed, each trial starting with a
free recall inviting participants to
retrieve as many words as possible.

(Reprinted) JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6

639

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

Then, for words not retrieved, the


examiner provides a category cue to
enhance recall. We considered the
total free recall score as corresponding
to the sum of the 3 free recalls ranging
from 0 to 48.
These cognitive tests were administered at each follow-up except for the
FCSRT, which was not administered at
wave 2.
The diagnosis of dementia was based
on a 2-step procedure following administration of the battery of neuropsychological tests.13 At each wave, participants suspected of having dementia
based on their present neuropsychological performances and decline relative to
a previous examination were examined by a neurologist. An independent
committee of neurologists then reviewed all potential cases of dementia
and analyzed in depth the medical history of each participant to obtain a consensus on the diagnosis and etiology according to the criteria of the Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition). They confirmed
99 incident cases of dementia (28 at
wave 2 and 71 at wave 3) and 66 probable or possible cases of Alzheimer disease (19 at wave 2 and 47 at wave 3) over
the 5 years of follow-up.
Covariates

Sociodemographic information included age, sex, education, income, and


marital status. Vascular risk factors included body mass index (BMI) calculated as weight in kilograms divided by
height in meters squared, smoking status, history of cardiovascular or cerebrovascular disease, hypertension (blood
pressure $140/90 mm Hg or treated),
diabetes (glucose level $130 mg/dL [7.2
mmol/L] or treated) and hypercholesterolemia (total cholesterol level $240
mg/dL [6.2 mmol/L]). Moreover, taking 5 medications/d or more was considered an indicator of comorbidity.13
Apolipoprotein E 4 (ApoE) genotype
was considered dichotomously: presence of at least 1 4 allele (only 13 individuals were homozygotic) vs no 4
allele. Depressive symptomatology
was assessed on the Center for Epide640

miological Studies-Depression Scale


(CES-D), used as continuous variable.21 Practice and intensity of physical exercise were assessed by 2 questions: Do you practice sports? (yes/
no) and Do you perspire when you
practice sports? (never/sometimes/
most of the time/always). A 3-level variable was computed to describe intensity of physical exercise, as already
published.14
Statistical Analyses

All statistical analyses were performed using SAS version 9.1 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina).
Participants were classified according to categories of the Mediterranean
diet score. The diet score categories 0-3,
4-5, or 6-9 were defined so as to be nutritionally relevant, close to tertiles of
the distribution of the diet score in our
sample, and similar to those of the US
study.11 Demographic and clinical characteristics at wave 1 were compared between categories of the diet score using
x2 statistics for class variables and analysis of variance, followed by 232 comparison post hoc tests for continuous
variables (2-sided tests with accepted
significance at P,.05). The characteristics of the 1410 participants with follow-up data were compared with those
of individuals who were not reexamined (n = 114).
We used mixed models to examine
the association between the Mediterranean diet score and the evolution of
cognitive performance on each test over
time. The outcomes of interest were
the repeated measures of individual
scores on the 4 cognitive tests. Total
scores were modeled for the IST,
BVRT, and FCSRT. The square root of
the number of errors, calculated as
(30MMSE), was used for the MMSE
to approximate a normal distribution
as required for linear mixed-model
analyses.22 Thus, an increase in the
number of errors on the MMSE score
with time indicated cognitive decline.
The b coefficient for diet score represented the association of a Mediterranean diet with baseline mean cognitive scores, and the b coefficient for the

JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6 (Reprinted)

diet 3 time interaction (ie, the slope)


represented the association of Mediterranean diet effect on the change in
the cognitive scores over time. A negative b coefficient for diet3time indicates that an increase in the diet score
was associated with fewer MMSE errors over time, whereas a positive b coefficient indicates better cognitive performances on the IST, BVRT, and
FCSRT, with increasing Mediterranean diet adherence over time. In other
exploratory models (sensitivity analyses), we repeated these analyses excluding individuals with incident dementia (n=99).
Cox proportional hazard models with
delayed entry and age as a time scale23
were performed to estimate the risk for
incident dementia and Alzheimer disease as a function of baseline Mediterranean diet adherence. Hazard ratios
were estimated using Mediterranean
diet score as a continuous variable (1point increase) and as a categorical variable (0-3 as reference, vs 4-5 and 6-9).
We applied the same strategy of selection of covariates for Cox proportional hazard models as well as mixed
models. First, model 1 was adjusted for
the factors that were significantly different at P,.10 between categories of
Mediterranean diet score in univariate
analysis: age, sex, education, ApoE genotype, marital status, practice of physical exercise, total energy intake, and taking 5 medications/d or more. Although
not significantly different at P , .10,
CES-D score, a potential confounder for
age-related cognitive decline or dementia, was also introduced in model 1. Cardiovascular risk factors (tobacco use,
BMI, hypertension, hypercholesterolemia, and diabetes) were then entered
as additional adjustment variables in
model 2. Stroke was added separately as
an adjustment variable in model 3. Further control for cardiovascular risk factors and stroke in the same model was
also performed (model 4).
We calculated the power of the study
to detect incident dementia. Assuming a 26.4% prevalence of a high Mediterranean diet score (6-9), compared
with the score 0 to 5 and 99 incident

2009 American Medical Association. All rights reserved.

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

dementia cases over 5 years, the cohort size of 1410 provides a power of
45% to detect a hazard ratio of 0.6, as
found in the US study.11

diovascular risk factors and stroke,


higher diet score was associated with
fewer MMSE errors over time (model

RESULTS
The study sample consisted of 1410 individuals (mean age, 75.9 [range, 67.794.9] years at wave 1). The median follow-up was 4.1 years between waves 1
and 3. The Mediterranean diet score
ranged from 0 to 8, with less than 4% of
the total population in the extreme values
(0 or 8); 44% participants had a score of
4 or 5. The mean diet score was 4.36 (SD,
1.66), and its distribution was normal.
As expected, greater adherence to a
Mediterranean diet was characterized
by higher intake of vegetables, fruits,
legumes, cereals, and fish and by lower
intake of meat and dairy products
(TABLE 1).
Greater Mediterranean diet adherence was associated with male sex and
being married but not with education,
income, or physical activity (TABLE 2).
Individuals in the middle or high Mediterranean diet score categories had a
lower mean BMI and higher mean energy intake than those in the lowest category. Mean baseline MMSE, BVRT,
and FCSRT scores did not differ across
diet score categories. However, mean
annual decline on the MMSE and
FCSRT significantly decreased with increasing Mediterranean diet adherence, with a difference of 0.7 point of
MMSE score and 1.1 point of FCSRT
score between the lowest and highest
diet score categories, over 5 years. Incidence of dementia was not significantly associated with diet score.
The associations between cognitive
decline and the Mediterranean diet
score as a continuous variable are
shown in TABLE 3, and associations
with the diet score as a categorical
variable are shown in TABLE 4. In longitudinal analyses, each additional
unit of diet score was associated with
fewer MMSE errors at follow-up
(Table 3, model 2). This association
was attenuated when stroke was
added to the model (model 3). However, in models fully adjusted for car-

Table 1. Food Consumption, Alcohol Intake, and Fatty Acid Ratio by Categories of
Mediterranean Diet Score Among Older Persons Living in Bordeauxthe Three-City Study
(2001-2002) (N = 1410)

4). Conversely, Mediterranean diet


adherence analyzed as a categorical
variable was not associated with

Mediterranean Diet Score Category


Characteristic a
Food category, mean (SD), servings/wk
Dairy products
Meat
Vegetables
Fruits
Legumes
Cereal d
Fish
Mild to moderate alcohol intake, No. (%) e
Ratio of monounsaturated to saturated fatty
acids, mean (SD), g/d

Low (0-3)
(n = 423)

Middle (4-5)
(n = 615) b

High (6-9)
(n = 372) b,c

18.4 (7.7)
5.4 (2.6)
15.7 (6.2)
10.8 (6.3)
0.4 (0.7)
19.9 (6.4)
2.0 (1.4)
59 (13.9)
0.77 (0.26)

16.0 (7.2)
4.8 (2.4)
19.3 (6.9)
13.8 (6.7)
0.6 (0.6)
22.2 (6.0)
2.9 (1.7)
167 (27.1)
0.87 (0.32)

14.2 (6.5)
4.2 (2.2)
23.3 (6.7)
16.2 (6.3)
0.8 (0.6)
24.5 (5.0)
3.7 (1.7)
174 (46.8)
1.00 (0.31)

a All P values ,.001 for the analysis of variance or for the x2 test (proportion of mild-to-moderate alcohol consumers)

among categories of Mediterranean diet score.

b 232 significant comparisons (P,.05) between categories of Mediterranean diet score, taking the lowest category

as reference group.
c 232 significant comparisons (P,.05) between individuals in middle and high categories of Mediterranean diet score.
d Included consumption of cereals, bread and pasta, and rice (whole and refined grains).
e A value of 1 was attributed to individuals whose consumption was mild to moderate, corresponding to the second
quartile of distribution of total alcohol intake. One point was given to men if their consumption was within 7 to 14
glasses (10-20 g/d) per week and to women if their consumption was within 1 to 4 glasses (1.4-5.7 g/d) per week.

Table 2. Demographic, Clinical, and Dietary Characteristics and Cognitive Performance by


Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons Living in Bordeauxthe
Three-City Study, Wave 1 (2001-2002) (N = 1410)
Mediterranean Diet Score Category, No. (%)
Characteristic
Demographic characteristics
Age, mean (SD), y
Women
Education
None or primary school
Secondary
High school
University
Monthly income, b
Refused to answer
,750
750-1500
1500-2250
.2250
Marital status
Married
Divorced/separated
Widowed
Single
Practice of physical exercise
No
Moderate
Intensive
No answer

2009 American Medical Association. All rights reserved.

Low (0-3)
(n = 423)

Middle (4-5)
(n = 615)

High (6-9)
(n = 372)

76.1 (4.9)
288 (60.1)

75.9 (4.9)
380 (61.8)

75.8 (4.6)
215 (57.8)

.63
.01

150 (35.5)
113 (26.8)
96 (22.8)
63 (14.9)

184 (30.1)
171 (28.0)
132 (21.6)
124 (20.3)

115 (31.1)
100 (27.0)
82 (22.2)
73 (19.7)

.32

25 (5.9)
40 (9.5)
153 (36.2)
99 (23.4)
106 (25.1)

42 (6.8)
40 (6.5)
205 (33.3)
155 (25.2)
173 (28.1)

25 (6.7)
25 (6.7)
122 (32.8)
88 (23.7)
112 (30.1)

.56

211 (50.0)
37 (8.8)
150 (35.5)
24 (5.7)

343 (56.0)
45 (7.3)
183 (29.8)
42 (6.9)

246 (66.5)
27 (7.3)
72 (19.5)
25 (6.7)

,.001

244 (57.7)
69 (16.3)
20 (4.7)
90 (21.3)

318 (51.7)
108 (17.6)
56 (9.1)
133 (21.6)

199 (53.4)
73 (19.6)
31 (8.3)
69 (18.6)

.09

P
Value a

(continued)

(Reprinted) JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6

641

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

MMSE performance over time


(Table 4), and Mediterranean diet
adherence analyzed as a continuous
or a categorical variable was not
associated with IST, BVRT, or FCSRT
performance over time (Tables 3
and 4).

Individuals who developed incident dementia (n = 99) or Alzheimer


disease (n=66) during the 5 years of follow-up were older (79.4 and 79.1 years,
respectively, vs 75.7 years; P,.001) at
wave 1 than those who remained free
from dementia over time. Mediterra-

Table 2. Demographic, Clinical, and Dietary Characteristics and Cognitive Performance by


Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons Living in Bordeauxthe
Three-City Study, Wave 1 (2001-2002) (N = 1410) (continued)
Mediterranean Diet Score Category, No. (%)
Characteristic
Clinical characteristics
CES-D score
Mean (SD)
BMI
Mean (SD) c
Total energy intake

Low (0-3)
(n = 423)

Middle (4-5)
(n = 615)

420 (99.3)
8.2 (7.4)
393 (92.9)
26.1 (4.3)

612 (99.5)
7.5 (7.5)
573 (93.2)
25.5 (4.0) d

High (6-9)
(n = 372)

P
Value a

369 (99.2)
7.3 (6.8)
346 (93.0)
25.5 (3.8) d

.17
.03

423 (100)

615 (100)

372 (100)

,.001

Mean (SD), kcal/d


Hypertension

1544 (502)
213 (50.5)

1641 (503) d
302 (49.3)

1680 (498) d
203 (54.6)

.26

Hypercholesterolemia
Diabetes
Smoking status
Never
Ex-smoker

142 (33.8)
49 (11.6)

217 (35.5)
54 (8.8)

150 (40.4)
31 (8.3)

.13
.22

270 (63.8)
126 (29.8)

391 (63.6)
184 (29.9)

238 (64.0)
124 (33.3)

.08

27 (6.4)
10 (2.4)
228 (53.9)
63 (16.8)

40 (6.5)
8 (1.3)
294 (47.8)
105 (18.8)

10 (2.7)
6 (1.6)
171 (46.0)
63 (18.3)

.42
.06
.73

Current smoker
Stroke
.5 Medications/d
ApoE4 carrier
Baseline cognitive performance
MMSE score

423 (100)

611 (99.3)

372 (100)

.39

Mean (SD)
IST score
Mean (SD)

27.6 (1.9)
422 (99.8)
31.0 (6.5)

27.7 (1.9)
602 (97.9)
32.1 (6.5) d

27.6 (2.0)
367 (98.7)
31.7 (6.4)

.02

BVRT score
Mean (SD)

414 (97.9)
11.3 (2.2)

598 (97.2)
11.6 (2.1)

369 (99.2)
11.7 (2.1)

.08
.19

FCSRT score

386 (91.3)

563 (91.5)

347 (93.3)

24.1 (6.8)

24.1 (6.7)

24.9 (6.5)

411 (97.2)
0.20 (0.63)

597 (97.1)
0.12 (0.49)

362 (97.3)
0.07 (0.62) d

.01

IST score
Mean (SD)

394 (93.1)
0.76 (1.44)

561 (91.2)
0.81 (1.35)

343 (92.2)
0.87 (1.43)

.54

BVRT score
Mean (SD)
FCSRT score

384 (90.8)
0.08 (0.57)
283 (66.9)

553 (89.9)
0.05 (0.5)
438 (71.2)

342 (91.9)
0.08 (0.58)
264 (71.0)

.61

0.24 (1.11)
2.02 (1.36-2.68)

0.04 (1.13)
1.51 (1.0-1.98)

Mean (SD)
Annual cognitive decline
MMSE score
Mean (SD)

Mean (SD)
Incidence of dementia per 100
person-years (95% CI)

.02

0.02 (1.17) d
1.45 (0.86-2.04)

.64

Abbreviations: ApoE4, apolipoprotein E 4; BVRT, Benton Visual Retention Test; BMI, body mass index; CES-D, Center for Epidemiological Studies-Depression Scale; CI, confidence interval; FCRST, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State Examination.
a P value for the x2 test or analysis of variance among categories of Mediterranean diet score.
b To convert Euros to US$, divide by 1.42 (July 21, 2009, exchange rate).
c Calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared.
d 232 significant comparisons (P,.05) for means of age, mean baseline cognitive scores, mean annual cognitive decline, BMI, CES-D score, and energy intake between categories of Mediterranean diet score, taking the lowest category as reference group.

642

JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6 (Reprinted)

nean diet adherence, as a continuous


or categorical variable, was not associated with risk for incident dementia or
Alzheimer disease in multivariate analyses (TABLE 5).
In sensitivity analyses, we assessed
the association between cognitive
decline and adherence to a Mediterranean diet as a continuous variable
(TABLE 6) or as a categorical variable
(TABLE 7), excluding individuals with
incident dementia (n=99). In longitudinal analyses, each additional unit of
Mediterranean diet score was associated with fewer MMSE errors at
follow-up when cardiovascular risk
factors and stroke were taken into
account (Table 6). A similar pattern
for the FCSRT was also observed with
greater Mediterranean diet adherence.
Results were similar although not
statistically significant when Mediterranean diet adherence was considered
as a categorical variable (Table 7). For
example, based on these data a
woman with low adherence (score,
0-3) would lose 1.2 point on the
MMSE score and 2.6 points on the
FCSRT score over 5 years, whereas a
comparable woman with high adherence (score, 6-9) would lose 0.75
point and 1.6 points, respectively.
There was no association between
Mediterranean diet adherence analyzed as a continuous or categorical
variable and IST or BVRT performance over time.
COMMENT
In this population-based cohort study,
higher adherence to a Mediterraneantype diet was associated with slower decline on the MMSE but not other cognitive tests and was not associated with
the risk for incident dementia over 5
years of follow-up. This association was
independent of energy intake, BMI, depressive symptomatology, cardiovascular risk factors, and stroke, which was
partly consistent with the previous
study on this topic. In that cohort study
of a large community-based population without dementia in New York,
higher Mediterranean diet adherence
was associated with a reduced risk for

2009 American Medical Association. All rights reserved.

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

mild cognitive impairment and Alzheimer disease.11,12


However, 2 important differences
between the US study and the present
one could explain such discrepancies.
First, the length of follow-up differed
(range, 0.2-13.9 years or 0.9-16.4
years in US studies vs 1.6-6.1 years in
the 3C cohort). Second, countryspecific characteristics of the dietary
patterns may partly explain the discrepancies observed between the
French and US studies,24 despite similar mean Mediterranean diet scores.
For instance, French individuals tend
to eat fruits and vegetables more often
than individuals in the United States.25
Therefore, some overlap between

low and high French and US consumers of fruits and vegetables could
occur: the low French consumers may
be high US consumers. This may have
added misclassification, leading to a
decreased chance to observe an association between diet adherence and
cognitive decline or incidence of
dementia in our study. Moreover,
adherence to a Mediterranean diet
may reflect specific health concerns
and behaviors that may differ between
countries, particularly regarding use of
supplements or food groups not considered in the diet score computation.
For instance, use of dietary supplements is increasingly common in the
United States, notably in older persons

(63% of users), whereas in France, use


of multivitamins seems largely lower
(29%). 2 6 , 2 7 Altogether, this may
explain the inconsistent results, since
the diet score was computed according to sex-specific medians of consumption of only 9 food groups of
each study sample.
Other explanations for such discrepancies are related to cognitive
decline in the prodromal phase of
dementia. We used 4 tests evaluating
different cognitive domains that could
be affected in a specific sequence during the time course preceding the
clinically defined dementia syndrome.28 Interestingly, the test related
to diet in our study, ie, the MMSE,

Table 3. Change in Cognitive Performance per Additional Unit of the Mediterranean Diet Score (0-9) Over 5 Years of Follow-up Among
Older Persons Living in Bordeauxthe Three-City Study (2001-2007) a
Model 1 b
(n = 1268)
Test

Model 2 c
(n = 1180)

Model 3 d
(n = 1264)

Model 4 e
(n = 1177)

b (95% CI)

P Value

b (95% CI)

P Value

b (95% CI)

P Value

b (95% CI)

P Value

0.25
(0.40 to 0.08)
0.004
(0.02 to 0.02)
0.006
(0.01 to 0.0004)

.003

0.32
(0.52 to 0.13)
0.008
(0.01 to 0.03)
0.006
(0.01 to 0.0004)

,.001

0.24
(0.40 to 0.08)
0.005
(0.02 to 0.03)
0.005
(0.01 to 0.0001)

.004

0.32
(0.51 to 0.12)
0.009
(0.01 to 0.03)
0.006
(0.01 to 0.0003)

.001

Time

0.99
(0.59 to 2.59)

.22

1.65
(0.22 to 3.52)

.08

0.98
(0.62 to 2.58)

.23

1.64
(0.24 to 3.52)

.09

Diet score (0-9), baseline


testing
Diet score 3 time

0.14
(0.16 to 0.44)
0.01
(0.04 to 0.07)

.37

0.07
(0.24 to 0.39)
0.03
(0.03 to 0.08)

.64

0.11
(0.19 to 0.41)
0.01
(0.04 to 0.07)

.46

0.05
(0.26 to 0.37)
0.03
(0.03 to 0.08)

.74

0.72
(0.18 to 1.28)
0.001
(0.06 to 0.06)
0.001
(0.02 to 0.01)

.01

MMSE
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time

.71
.05

.49
.03

.60
.06

.41
.04

IST

BVRT
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
FCSRT
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time

0.57
(0.10 to 1.03)
0.02
(0.04 to 0.08)
0.002
(0.02 to 0.01)
0.52
(0.82 to 1.86)
0.12
(0.09 to 0.33)
0.04
(0.01 to 0.08)

.59

.02
.57
.78

.45
.25
.11

0.79
(0.24 to 1.33)
0.0004
(0.06 to 0.06)
0.0005
(0.02 to 0.01)
0.01
(1.57 to 1.55)
0.09
(0.13 to 0.31)
0.04
(0.004 to 0.09)

.31

.005
.99
.95

.98
.42
.07

0.51
(0.04 to 0.97)
0.02
(0.04 to 0.08)
0.03
(0.02 to 0.01)
0.42
(0.93 to 1.77)
0.11
(0.09 to 0.33)
0.04
(0.008 to 0.08)

.60

.03
.60
.74

.54
.29
.11

0.11
(1.68 to 1.45)
0.08
(0.14 to 0.30)
0.04
(0.004 to 0.09)

.32

.96
.90

.88
.48
.08

Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a Linear mixed models: the b coefficient for Mediterranean diet score represents the association of Mediterranean diet with baseline mean cognitive scores; the b coefficient for the
Mediterranean diet interaction with time (ie, the slope) represents the association of Mediterranean diet with the change in cognitive scores over time. For MMSE3time, a negative
b coefficient indicates that a higher Mediterranean diet score was associated with fewer MMSE errors over time, whereas for IST, BVRT, and FCSRT, a positive b coefficient
indicates slower decline in cognitive performance.
b Adjusted for age, sex, education, marital status, total energy intake, practice of physical exercise, taking 5 medications/d or more, Center for Epidemiological Studies-Depression
Scale score, and apolipoprotein E genotype and their interaction with time.
c Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for body mass index, hypertension, hypercholesterolemia, diabetes, and tobacco use and their interaction with time.
d Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for stroke and its interaction with time.
e Adjusted for covariates in model 2 plus additional adjustment for stroke and its interaction with time.

2009 American Medical Association. All rights reserved.

(Reprinted) JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6

643

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

assesses global cognitive abilities, considered the hallmark of pathological


cognitive aging.28,29 Results on episodic memory assessed by FCSRT
were inconsistent. Conversely, the
BVRT involves working memory, a
cognitive domain particularly sensitive to normal aging. Therefore, it is
possible that a Mediterranean diet
may delay decline in cognitive func-

tion specifically involved in pathological brain aging but only at least 5


years before the clinical diagnosis of
dementia. The Mediterranean diet
would be unable to delay dementia
onset or slow cognitive decline in
the 5 years preceding the clinical
diagnosis.
Taken together, these results suggest that the Mediterranean diet may

have a beneficial effect during the


long prodromal phase of dementia28
rather than in the very last years preceding dementia. There might be a
window of opportunity for the beneficial effects, after which it is possible
that the pathophysiological processes
leading to dementia could not be
reversed by diet. During the prodromal phase of dementia, successive

Table 4. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up by Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons
Living in Bordeauxthe Three-City Study (2001-2007) a
Model 1 b
(n = 1268)

Test
MMSE
Time

b (95% CI)

Model 2 c
(n = 1180)

P
Value
P
Value Overall

0.26
.001
(0.42 to 0.10)

b (95% CI)

Model 3 d
(n = 1264)

P
Value
P
Value Overall

0.34
,.001
(0.53 to 0.15)

Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing

0.03
.45
(0.11 to 0.05)
0.01
.89
(0.09 to 0.10)

.61

Middle
category 3 time
High
category 3 time

0.01
.35
(0.03 to 0.01)
0.02
.06
(0.05 to 0.001)

.18

Time

1.09
.17
(0.48 to 2.67)

Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing

1.51
.01
(0.32 to 2.70)
0.66
.33
(0.68 to 1.99)

Middle
category 3 time
High
category 3 time

0.07
.50
(0.28 to 0.14)
0.01
.93
(0.23 to 0.25)

0.006
(0.08 to 0.09)
0.02
(0.08 to 0.11)

0.02
.10
(0.04 to 0.003)
0.02
.06
(0.05 to 0.0007)

P
P
Value
Value Overall

0.25
.002
(0.41 to 0.09)

.88
.74

b (95% CI)

Model 4 e
(n = 1177)

b (95% CI)

P
Value
P
Value Overall

0.33
.001
(0.52 to 0.14)

.94

0.02
.55
(0.11 to 0.06)
0.01
.77
(0.08 to 0.11)

.63

0.01
.75
(0.07 to 0.10)
0.02
.63
(0.07 to 0.12)

.89

.13

0.001
.37
(0.03 to 0.01)
0.02
.07
(0.05 to 0.002)

.19

0.02
.11
(0.04 to 0.004)
0.02
.06
(0.05 to 0.001)

.13

IST

BVRT
Time

0.53
(0.07 to 0.99)

1.78
(0.07 to 3.64)

.06

1.32
(0.08 to 2.55)
0.51
(0.89 to 1.90)

.04

.04

0.01
(0.22 to 0.21)
0.09
(0.16 to 0.33)

.94

.69

0.75
(0.21 to 1.29)

.007

.02

.48

.48

Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing

0.08
.50
(0.16 to 0.33)
0.07
.60
(0.20 to 0.34)

0.02
(0.22 to 0.27)
0.01
(0.27 to 0.29)

.84

.78

Middle
category 3 time
High
category 3 time

0.04
.25
(0.02 to 0.10)
0.02
.65
(0.05 to 0.08)

0.04
(0.02 to 0.10)
0.03
(0.04 to 0.10)

.18

.50

0.08
(1.47 to 1.62)

.92
.26

FCSRT
Time

0.58
.39
(0.75 to 1.91)

.94

.44

Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing

0.30
.47
(1.13 to 0.52)
0.58
.22
(0.35 to 1.50)

.12

0.49
(1.35 to 0.37)
0.49
(0.47 to 1.46)

Middle
category 3 time
High
category 3 time

0.15
.10
(0.003 to 0.32)
0.19
.06
(0.008 to 0.38)

.13

0.13
.14
(0.04 to 0.31)
0.19
.06
(0.007 to 0.39)

.32

1.07
.19
(0.52 to 2.66)

1.76
.06
(0.09 to 3.63)

.10

1.39
.02
(0.20 to 2.58)
0.54
.43
(0.80 to 1.87)

.06

1.19
.06
(0.04 to 2.44)
0.39
.58
(1.01 to 1.79)

.14

.66

0.07
.50
(0.29 to 0.14)
0.01
.93
(0.23 to 0.25)

.69

0.01
.94
(0.23 to 0.21)
0.09
.49
(0.16 to 0.33)

.68

0.47
(0.01 to 0.94)

.04

0.69
(0.15 to 1.24)

.01

.98

0.08
.51
(0.16 to 0.32)
0.07
.62
(0.20 to 0.34)

.80

0.02
.88
(0.23 to 0.27)
0.005
.97
(0.27 to 0.28)

.99

.41

0.03
.29
(0.03 to 0.09)
0.01
.71
(0.06 to 0.08)

.55

0.04
.21
(0.02 to 0.10)
0.02
.50
(0.05 to 0.10)

.46

0.49
.47
(0.84 to 1.83)

0.02
.98
(1.57 to 1.54)

.28

0.34
.42
(1.17 to 0.49)
0.54
.25
(0.38 to 1.47)

.32

0.54
.22
(1.40 to 0.32)
0.45
.36
(0.52 to 1.41)

.15

.15

0.14
.11
(0.03 to 0.32)
0.19
.06
(0.01 to 0.38)

.14

0.13
.14
(0.05 to 0.31)
0.19
.06
(0.01 to 0.39)

.08

Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes a through e in Table 3. For footnote a in this table, the lowest category of Mediterranean diet score was chosen as referent. For
all analyses, middle category indicates scores of 4 through 5; high category, scores of 6 through 9.

644

JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6 (Reprinted)

2009 American Medical Association. All rights reserved.

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

emergence of cognitive deficits on IST


and BVRT appear more than 10 years
before the diagnosis of dementia.28

The clinical implications of these


results may seem modest but could be
sizeable with longer follow-up.

The biological basis for the apparent health benefits of a Mediterranean diet involve a decrease in oxi-

Table 5. Mediterranean Diet Adherence and Age-Adjusted Risk for Dementia and Alzheimer Disease Among Older Persons Living in
Bordeauxthe Three-City Study, Wave 1 (2001-2002) a
Model 2 c

Model 1 b

Category

HR (95% CI)

P
P
Value
Value Overall

HR (95% CI)

Model 3 d

P
P
Value
Value Overall

HR (95% CI)

Model 4 e

P
P
Value
Value Overall

HR (95% CI)

P
P
Value
Value Overall

Risk for Dementia With An Increase of 1 Point of Mediteranean Diet Score or Compared With the Low Score Category
Diet score (0-9)

0.99 (0.87-1.13) .90

1.04 (0.91-1.20) .53

0.99 (0.87-1.14) .97

1.06 (0.92-1.21) .43

Middle category
High category

0.92 (0.56-1.52) .75


0.89 (0.50-1.59) .70

1.02 (0.59-1.76) .94


1.06 (0.57-1.96) .86

0.97 (0.58-1.63) .92


0.92 (0.51-1.66) .78

1.11 (0.63-1.94) .71


1.12 (0.60-2.10) .72

.70

.86

.80

.72

Risk for Alzheimer Disease With An Increase of 1 Point of Mediterranean Diet Score or Compared With the Low Score Category
Diet score (0-9)

0.92 (0.78-1.08) .92

0.99 (0.83-1.17) .88

0.93 (0.79-1.09) .37

1.00 (0.85-1.19) .96

Middle category
High category

0.76 (0.42-1.39) .38


0.67 (0.33-1.37) .28

0.93 (0.48-1.79) .82


0.81 (0.37-1.75) .59

0.80 (0.43-1.46) .46


0.70 (0.34-1.43) .33

0.99 (0.51-1.94) .98


0.86 (0.39-1.88) .71

.26

.59

.31

.72

Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio.


a P values from Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale. There were 99 incident cases of dementia and 66 incident cases of Alzheimer
disease. Middle category indicates scores of 4 through 5; high category, scores of 6 through 9.
b Adjusted for sex, education, marital status, total energy intake, practice of physical exercise, taking 5 medications/d or more, Center for Epidemiological Studies-Depression Scale
score, and apolipoprotein E genotype. N=86 for dementia and 58 for Alzheimer disease.
c Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for body mass index, hypertension, hypercholesterolemia, diabetes, and tobacco use. N=76 for dementia and 51 for
Alzheimer disease.
d Adjusted for covariates in model 1 plus additional adjustment for stroke. N=84 for dementia and 57 for Alzheimer disease.
e Adjusted for covariates in model 2 plus additional adjustment for stroke. N=74 for dementia and 50 for Alzheimer disease.

Table 6. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up for Each Additional Unit of the Mediterranean Diet Score (0-9)
Among Older Persons, Excluding Those Who Developed Incident Dementia, Living in Bordeauxthe Three-City Study (2001-2007) a
Model 2 c
(n = 1104)

Model 1 b
(n = 1182)
Test
MMSE
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time

Model 3 d
(n = 1180)

Model 4 e
(n = 1103)

b (95% CI)

P Value

b (95% CI)

P Value

b (95% CI)

P Value

b (95% CI)

P Value

0.11
(0.27 to 0.05)
0.009
(0.01 to 0.03)
0.005
(0.01 0.0003)

.19

0.14
(0.33 to 0.05)
0.01
(0.01 to 0.03)
0.006
(0.01 to 0.0007)

.14

0.10
(0.26 to 0.06)
0.01
(0.01 to 0.03)
0.005
(0.01 to 0.0003)

.22

0.13
(0.32 to 0.05)
0.01
(0.01 to 0.04)
0.006
(0.011 to 0.007)

.16

.40
.06

.25
.03

.36
.06

.22
.03

IST
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
BVRT
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time
FCSRT
Time
Diet score (0-9), baseline
testing
Diet score 3 time

0.16
(1.45 to 1.76)
0.05
(0.26 to 0.37)
0.02
(0.03 to 0.08)

.85
.74
.42

0.39
(1.52 to 2.30)
0.01
(0.32 to 0.34)
0.04
(0.02 to 0.09)

.69
.93
.18

0.11
(1.50 to 1.72)
0.03
(0.28 to 0.35)
0.02
(0.03 to 0.08)

.89
.82
.43

0.35
(1.56 to 2.26)
0.004
(0.32 to 0.33)
0.04
(0.02 to 0.09)

.72
.98
.18

0.47
(0.004 to 0.94)

.05

0.62
(0.06 to 1.18)

.03

0.45
(0.02 to 0.93)

.06

0.61
(0.05 to 1.17)

.03

0.01
(0.05 to 0.07)
0.004
(0.02 to 0.01)

.67

0.004
(0.06 to 0.07)
0.002
(0.02 to 0.01)

.90

0.01
(0.05 to 0.07)
0.003
(0.02 to 0.01)

.66

0.004
(0.06 to 0.07)
0.002
(0.02 to 0.01)

.90

0.49
(0.84 to 1.82)
0.07
(0.14 to 0.28)
0.04
(0.0007 to 0.09)

.65

.47
.52
.05

0.09
(1.63 to 1.46)
0.03
(0.19 to 0.25)
0.05
(0.006 to 0.10)

.83

.91
.78
.03

0.46
(0.87 to 1.80)
0.07
(0.14 to 0.28)
0.04
(0.001 to 0.09)

.63

.50
.50
.06

0.09
(1.64 to 1.46)
0.03
(0.19 to 0.25)
0.05
(0.005 to 0.010)

.81

.90
.76
.03

Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MMSE, Mini-Mental State
Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes a through e in Table 3.

2009 American Medical Association. All rights reserved.

(Reprinted) JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6

645

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

dative stress, inflammation, and


vascular disease, which also participate in the pathophysiology of neurodegenerative disease.30,31 Individuals with higher adherence to a
Mediterranean diet have been shown
to have higher plasma concentrations of some presumed beneficial
biomarkers.32-34 The strong evidence
relating a Mediterranean diet to
lower risk of vascular disease is sup-

ported in part by our results, which


indicate that the association between
a Mediterranean diet and cognitive
decline was not attenuated when
adjusting for stroke and cardiovascular risk factors in general. More
research is needed to better understand the biological mechanisms
involved in the association between a
Mediterranean diet and cognitive
decline.

Our results should be interpreted


with caution because of some potential methodological limitations.
The Mediterranean diet score is
based on a traditional Mediterranean
reference pattern defined a priori,
which does not consider the overall
correlation between foods.35 Dietary
patterns derived by a priori 36 or a
posteriori 15 methods were already
associated with a significantly re-

Table 7. Change in Cognitive Performance Over 5 Years of Follow-up by Categories of Mediterranean Diet Score Among Older Persons,
Excluding Those Who Developed Incident Dementia, Living in Bordeauxthe Three-City Study (2001-2007) a
Model 2 c
(n = 1104)

Model 1 b
(n = 1182)

Test
MMSE
Time
Middle Category,
baseline testing
High category,
baseline testing

b (95% CI)

P
Value
P
Value Overall

b (95% CI)

0.12
.14
(0.28 to 0.04)
0.02
.59
(0.11 to 0.06)
0.02
.60
(0.07 to 0.12)

.54

Middle
0.01
.27
category 3 time (0.03 to 0.009)
High
0.02
.07
category 3 time (0.04 to 0.002)

.19

Model 3 d
(n = 1180)

P
Value
P
Value Overall

0.16
(0.35 to 0.03)

.10

0.01
(0.07 to 0.10)
0.04
(0.06 to 0.14)

.72
.45

0.02
.06
(0.04 to 0.0007)
0.02
.04
(0.05 to 0.0007)

b (95% CI)

Model 4 e
(n = 1103)

P
Value
P
Value Overall

0.11
.16
(0.27 to 0.05)

b (95% CI)

P
Value
P
Value Overall

0.15
.11
(0.34 to 0.03)

.75

0.02
.65
(0.10 to 0.06)
0.03
.53
(0.06 to 0.12)

.52

0.02
.66
(0.06 to 0.11)
0.04
.40
(0.05 to 0.14)

.70

.08

0.01
.27
(0.06 to 0.001)
0.02
.06
(0.05 to 0.001)

.18

0.02
.05
(0.04 to 0.0003)
0.03
.04
(0.05 to 0.001)

.08

IST
Time

0.27
.73
(1.31 to 1.86)

Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing

1.42
.02
(0.20 to 2.65)
0.36
.60
(1.01 to 1.74)

Middle
0.05
.62
category 3 time (0.26 to 0.16)
High
0.02
.89
category 3 time (0.22 to 0.25)
BVRT
Time
Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing

0.56
(1.33 to 2.44)

.56

1.22
(0.06 to 2.50)
0.26
(1.19 to 1.70)

.06

.05

0.01
(0.20 to 0.24)
0.10
(0.15 to 0.35)

.89

.79

0.62
(0.05 to 1.19)

.03

0.43
.07
(0.04 to 0.90)

.72

.43

0.04
.71
(0.19 to 0.29)
0.06
.66
(0.21 to 0.33)

0.002
(0.25 to 0.25)
0.02
(0.26 to 0.30)

.98

.90

Middle
0.03
.30
category 3 time (0.03 to 0.10)
High
0.002
.94
category 3 time (0.07 to 0.07)

0.042
(0.02 to 0.11)
0.017
(0.06 to 0.09)

.20

.48

0.04
(1.49 to 1.57)

.96
.25

FCSRT
Time

0.58
.39
(0.74 to 1.90)

.91

.65

Middle category,
baseline testing
High category,
baseline testing

0.34
.42
(1.17 to 0.49)
0.37
.44
(0.56 to 1.29)

.25

0.51
(1.37 to 0.35)
0.27
(0.70 to 1.23)

Middle
category 3 time
High
category 3 time

0.18
.04
(0.006 to 0.35)
0.19
.048
(0.001 to 0.39)

.07

0.17
.06
(0.007 to 0.35)
0.21
.04
(0.01 to 0.41)

.59

0.22
.78
(1.37 to 1.82)

.051
.59
(1.37 to 2.40)

.13

1.34
.03
(0.11 to 2.57)
0.27
.70
(1.10 to 1.65)

.06

1.14
.08
(0.14 to 2.42)
0.19
.80
(1.26 to 1.63)

.15

.69

0.05
.62
(0.27 to 0.16)
0.01
.90
(0.22 to 0.26)

.79

0.02
.89
(0.20 to 0.24)
0.09
.45
(0.15 to 0.34)

.71

0.42
.08
(0.05 to 0.89)

0.58
(0.02 to 1.13)

.04

.98

0.05
.70
(0.19 to 0.29)
0.06
.65
(0.21 to 0.33)

.89

0.002
.98
(0.25 to 0.25)
0.02
.91
(0.26 to 0.30)

.99

.41

0.03
.31
(0.03 to 0.09)
0.002
.95
(0.07 to 0.07)

.50

0.04
.20
(0.02 to 0.11)
0.02
.66
(0.06 to 0.09)

.41

0.55
.41
(0.77 to 1.87)

0.03
.97
(1.51 to 1.57)

.18

0.33
.44
(1.16 to 0.50)
0.38
.42
(0.55 to 1.31)

.25

0.49
.26
(1.36 to 0.36)
0.28
.57
(0.69 to 1.25)

.19

.08

0.18
.048
(0.002 to 0.35)
0.19
.05
(0.003 to 0.39)

.08

0.17
.06
(0.009 to 0.35)
0.21
.04
(0.008 to 0.41)

.08

Abbreviations: BVRT, Benton Visual Retention Test; CI, confidence interval; FCSRT, Free and Cued Selective Reminding Test; IST, Isaacs Set Test; MeDi, Mediterranean diet;
MMSE, Mini-Mental State Examination.
a For explanation of footnotes, see footnotes a through e in Table 3. For all analyses, middle category indicates scores of 4 through 5; high category, scores of 6 through 9.

646

JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6 (Reprinted)

2009 American Medical Association. All rights reserved.

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA

duced risk for Alzheimer disease and


fewer cognitive symptoms in the 3C
cohort. The use of sex-specific cutoff
points to develop the Mediterranean
diet score does not measure adherence to a universal traditional Mediterranean diet pattern but rather to a
specific pattern. 37 The hallmark of
the traditional Mediterranean diet is
a high consumption of olive oil, leading to a high ratio of monounsaturated fatty acids to saturated fatty
acids.38 As already reported in a nonMediterranean population, 11,12 we
found a relatively low ratio, but we
verified that consumption of olive oil
was positively correlated with the
diet score and with the ratio (data
available on request).
A relatively short follow-up could
also introduce a bias attributable to
changes in dietary habits in the phase
preceding dementia. In sensitivity
analyses excluding incident dementia
cases over 5 years, the significant
association between greater Mediterranean diet adherence and slower
cognitive decline tends to confirm
such a potential bias. Another interpretation of these results might be
that a Mediterranean diet is no longer
protective when the neurodegenerative process of dementia is too
advanced to be reversed by diet.
Moreover, a selection bias cannot be
dismissed. Participants with missing follow-up data (n=114), compared with
those with available follow-up data,
were older, had a lower mean BMI,
higher mean CES-D score, higher mean
daily use of medications, and lower cognitive performance on each test. Individuals with missing follow-up data also
had a slightly lower mean diet score
(4.09 vs 4.36, P =.09) than those with
follow-up data.
Another limitation concerning
cognitive tests was their potential
ceiling or floor effects. Moreover, our
study lacked the power to definitively detect an association with
incident dementia; our cohort size
provided an a posteriori power of
less than 10% to detect a hazard ratio
of 0.9 for incident dementia, as ob-

served in our study. Lastly, we cannot rule out the possibility of residual confounding by unknown risk
factors, such as a general healthier
lifestyle of individuals adhering to a
Mediterranean diet.
Despite these limitations, the
strengths of the present study are its
size, the population-based design, and
control for several potential confounders. In particular, we controlled
for depressive symptomatology,
because links between cognitive
impairment and depression are well
documented.28,39
This study shows that higher Mediterranean diet adherence is associated
with slightly slower MMSE decline but
not with other measures of cognitive decline in older persons, especially in
those who remained free from dementia over 5 years. The Mediterranean diet
pattern probably does not fully explain the better health of persons who
adhere to it, but it may contribute directly. A Mediterranean diet also may
indirectly constitute an indicator of a
complex set of favorable social and lifestyle factors that contribute to better
health. Further research is needed to allow the generalization of these results
to other populations and to establish
whether a Mediterranean diet slows
cognitive decline or reduces incident
dementia in addition to its cardiovascular benefits.
Author Contributions: Dr Feart had full access to all
of the data in the study and takes responsibility for
the integrity of the data and the accuracy of the data
analysis.
Study concept and design: Portet, Dartigues, Scarmeas,
Barberger-Gateau.
Acquisition of data: Feart, Barberger-Gateau.
Analysis and interpretation of data: Feart, Samieri,
Rondeau, Amieva, Scarmeas, Barberger-Gateau.
Drafting of the manuscript: Feart.
Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Samieri, Rondeau, Amieva, Portet,
Dartigues, Scarmeas, Barberger-Gateau.
Statistical analysis: Fe art, Samieri, Rondeau,
Scarmeas.
Obtained funding: Dartigues, Barberger-Gateau.
Administrative, technical, or material support: Portet.
Study supervision: Scarmeas, Barberger-Gateau.
Financial Disclosures: None reported.
Funding/Support: The Three-City (3C) Study is
conducted under a partnership agreement between
the Institut National de la Sante et de la Recherche
Medicale (INSERM), the Institut de Sante Publique
et Developpement of the Victor Segalen Bordeaux
2 University, and Sanofi-Aventis. The Fondation
pour la Recherche Medicale funded the preparation

2009 American Medical Association. All rights reserved.

and initiation of the study. The 3C Study is also


supported by the Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salaries, Direction Generale de la Sante,
Mutuelle Generale de lEducation Nationale, Institut
de la Longevite, Regional Governments of Aquitaine and Bourgogne, Fondation de France, and Ministry of ResearchINSERM Programme Cohortes et
collections de donnees biologiques. Financial support for the 3C-COGINUT project was provided by
the French National Research Agency (ANR-06PNRA-005). Dr Feart was funded by Association
France Alzheimer; Dr Samieri was funded by
Aquitaine Regional Government.
Role of the Sponsors: The study sponsors had no role
in the design and conduct of the study; the collection, management, analysis, and interpretation of the
data; or the preparation, review, or approval of the
manuscript.
Additional Contributions: We thank Ray Cooke, PhD
(L.A.C.E.S., Universite Bordeaux 2, France) for his compensated assistance in revising the English.

REFERENCES
1. Willett WC, Sacks F, Trichopoulou A, et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy
eating. Am J Clin Nutr. 1995;61(6)(suppl):1402S1406S.
2. Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, Trichopoulos
D. Adherence to a Mediterranean diet and survival in
a Greek population. N Engl J Med. 2003;348(26):
2599-2608.
3. Sofi F, Cesari F, Abbate R, Gensini GF, Casini A.
Adherence to Mediterranean diet and health status:
meta-analysis. BMJ. 2008;337:a1344.
4. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the
nervous system. Lancet Neurol. 2006;5(11):949960.
5. Solfrizzi V, Colacicco AM, DIntrono A, et al. Dietary intake of unsaturated fatty acids and agerelated cognitive decline: a 8.5-year follow-up of the
Italian Longitudinal Study on Aging. Neurobiol Aging.
2006;27(11):1694-1704.
6. Stampfer MJ, Kang JH, Chen J, Cherry R, Grodstein
F. Effects of moderate alcohol consumption on cognitive function in women. N Engl J Med. 2005;
352(3):245-253.
7. Gomez-Pinilla F. Brain foods: the effects of nutrients on brain function. Nat Rev Neurosci. 2008;
9(7):568-578.
8. Luchsinger JA, Mayeux R. Dietary factors and Alzheimers disease. Lancet Neurol. 2004;3(10):579587.
9. Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A, et al.
Dietary intake of antioxidants and risk of Alzheimer
disease. JAMA. 2002;287(24):3223-3229.
10. Letenneur L, Proust-Lima C, Le Gouge A, Dartigues
JF, Barberger-Gateau P. Flavonoid intake and cognitive decline over a 10-year period. Am J Epidemiol.
2007;165(12):1364-1371.
11. Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, Mayeux R,
Luchsinger JA. Mediterranean diet and risk for Alzheimers disease. Ann Neurol. 2006;59(6):912921.
12. Scarmeas N, Stern Y, Mayeux R, Manly JJ, Schupf
N, Luchsinger JA. Mediterranean diet and mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2009;66(2):216225.
13. 3C Study Group. Vascular factors and risk
of dementia: design of the Three-City Study and
baseline characteristics of the study population.
Neuroepidemiology. 2003;22(6):316-325.
14. Feart C, Jutand MA, Larrieu S, et al. Energy, macronutrient and fatty acid intake of French elderly community dwellers and association with sociodemographic characteristics: data from the Bordeaux
sample of the Three-City Study. Br J Nutr. 2007;
98(5):1046-1057.

(Reprinted) JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6

647

MEDITERRANEAN DIET, COGNITIVE DECLINE, AND RISK OF DEMENTIA


15. Samieri C, Jutand MA, Feart C, Capuron L, Letenneur
L, Barberger-Gateau P. Dietary patternsderived by hybrid clustering method in older people: association with
cognition, mood, and self-rated health. J Am Diet Assoc.
2008;108(9):1461-1471.
16. Simermann J, Barberger-Gateau P, Berr C. Validation of a food frequency questionnaire in older
population. Presented at: 25th Annual Congress
of Socie te Francophone de Nutrition Ente rale et
Parenterale: Clinical Nutrition and Metabolism; November 28-30, 2007; Montpellier, France.
17. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res.
1975;12(3):189-198.
18. Isaacs B, Kennie AT. The Set test as an aid to the
detection of dementia in old people. Br J Psychiatry.
1973;123(575):467-470.
19. Benton A. Manuel pour lapplication du Test de
Re tention Visuelle: Applications cliniques et
experimentales. Paris, France: Centre de Psychologie
appliquee; 1965.
20. Grober E, Buschke H, Crystal H, Bang S, Dresner
R. Screening for dementia by memory testing.
Neurology. 1988;38(6):900-903.
21. Berkman LF, Berkman CS, Kasl S, et al. Depressive symptoms in relation to physical health and functioning in the elderly. Am J Epidemiol. 1986;124
(3):372-388.
22. Jacqmin-Gadda H, Fabrigoule C, Commenges D,
Dartigues JF. A 5-year longitudinal study of the Mini-

Mental State Examination in normal aging. Am J


Epidemiol. 1997;145(6):498-506.
23. Lamarca R, Alonso J, Gomez G, Munoz A. Lefttruncated data with age as time scale: an alternative
for survival analysis in the elderly population.
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1998;53(5):M337M343.
24. Kant AK. Dietary patterns and health outcomes.
J Am Diet Assoc. 2004;104(4):615-635.
25. Tamers SL, Agurs-Collins T, Dodd KW, Nebeling
L. US and France adult fruit and vegetable consumption patterns: an international comparison. Eur J Clin
Nutr. 2009;63(1):11-17.
26. Rock CL. Multivitamin-multimineral supplements: who uses them? Am J Clin Nutr. 2007;
85(1):277S-279S.
27. Touvier M, Niravong M, Volatier JL, et al. Dietary patterns associated with vitamin/mineral
supplement use and smoking among women of the
E3N-EPIC cohort. Eur J Clin Nutr. 2009;63(1):
39-47.
28. Amieva H, Le Goff M, Millet X, et al. Prodromal
Alzheimers disease: successive emergence of the clinical symptoms. Ann Neurol. 2008;64(5):492-498.
29. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research
criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol.
2007;6(8):734-746.
30. Cummings JL. Alzheimers disease. N Engl J Med.
2004;351(1):56-67.
31. Steele M, Stuchbury G, Munch G. The molecular

basis of the prevention of Alzheimers disease through


healthy nutrition. Exp Gerontol. 2007;42(1-2):
28-36.
32. Bach-Faig A, Geleva D, Carrasco JL, Ribas-Barba
L, Serra-Majem L. Evaluating associations between
Mediterranean diet adherence indexes and biomarkers of diet and disease. Public Health Nutr. 2006;
9(8A):1110-1117.
33. Dai J, Jones DP, Goldberg J, et al. Association between adherence to the Mediterranean diet and oxidative stress. Am J Clin Nutr. 2008;88(5):1364-1370.
34. Giugliano D, Esposito K. Mediterranean diet
and metabolic diseases. Curr Opin Lipidol. 2008;
19(1):63-68.
35. Jacques PF, Tucker KL. Are dietary patterns useful for understanding the role of diet in chronic disease?
Am J Clin Nutr. 2001;73(1):1-2.
36. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, et al.
Dietary patterns and risk of dementia: the ThreeCity cohort study. Neurology. 2007;69(20):19211930.
37. Bach A, Serra-Majem L, Carrasco JL, et al. The use
of indexes evaluating the adherence to the Mediterranean diet in epidemiological studies: a review. Public Health Nutr. 2006;9(1A):132-146.
38. Panza F, Capurso C, DIntrono A, et al. Mediterranean diet, mild cognitive impairment, and Alzheimers disease. Exp Gerontol. 2007;42(1-2):6-7.
39. Sanchez-Villegas A, Henriquez P, Bes-Rastrollo
M, Doreste J. Mediterranean diet and depression. Public Health Nutr. 2006;9(8A):1104-1109.

ICMJE SEEKING TWO NEW MEMBER JOURNALS


The International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) is seeking two new member journals to be represented by their editors in chief.
Information about the ICMJE is available at www.icmje.org. The ICMJE
anticipates selection of new members by November 1, 2009. Candidate journals should meet the following criteria:
peer-reviewed general medical journal
represent geographic areas (Latin America, Asia, Africa) or publication
models (open access) not well represented by current ICMJE members
editor who is knowledgeable about publication ethics
editor who expects to be in the position for at least 3 years
To apply, editors in chief of interested journals should send electronic copies of the following to the ICMJE secretariat (Christine Laine at claine
@acponline.org) by September 1:
brief curriculum vitae
description of journal, including age, sponsor/publisher, publishing model
(subscription model, author pays, open access, etc), target audience,
circulation, number of manuscript submissions per year, description of
peer review process used to select material for publication, acceptance
rate, bibliographic databases where indexed, Web site address if applicable,
and copy of guidelines for authors
statement on why the journal/editor in chief wants to be an ICMJE member
(should not exceed 1000 words in length)
contact information

648

JAMA, August 12, 2009Vol 302, No. 6 (Reprinted)

2009 American Medical Association. All rights reserved.

3.1.2.4

Illustrations et rsultats complmentaires

Associations entre chaque composante du score MeDi et dclin cognitif

Pour tudier si lassociation protectrice entre score MeDi et dclin cognitif pouvait tre
explique par certaines catgories alimentaires constitutives du MeDi, nous avons analys
lassociation entre chacune des composantes et lvolution des performances cognitives dans
un modle mixte multivari associant les 9 composantes (ajust sur les variables du modle 1
de larticle) (Tableau 22). La consommation de crales au-dessus de la mdiane, ainsi quune
consommation lgre modre dalcool, taient associes une diminution du dclin au
MMSE (moindre nombre derreurs), tandis quune consommation de fruits ou un ratio AGM /
AGS au-desssus de la mdiane taient associs un moindre dclin au FCSRT.

Signification et pertinence clinique de la relation protectrice entre MeDi et performances


cognitives

La Figure 29 montre lvolution sur 5 ans des scores MMSE et FCSRT prdits par les
modles linaires mixtes pour les catgories 0-3, 4-5 et 6-9 de score MeDi pour une femme de
80 ans, de faible niveau dtudes, marie, non porteuse de lApoE4, ne pratiquant pas
dactivit sportive, consommant moins de 5 mdicaments par jour, prsentant un score moyen
la CES-D et un apport nergtique quotidien moyen.
Laugmentation dadhrence au MeDi tait associe une attnuation de la pente de dclin au
test de mmoire globale (Figure 29A). Une femme prsentant les caractristiques prcdentes
et faible adhrente au MeDi (score 0-3) aurait perdu 1,2 points au MMSE contre 0,7 point si
elle avait t forte adhrente (score 6-9), conduisant une diffrence de dclin attendue de
0,5 point aprs 5 ans. Une diffrence de 0,4 point au MMSE tait prdite par le modle la
fin du suivi aprs ajustement sur le niveau cognitif initial.
Une attnuation de la pente de dclin au test de mmoire pisodique (Figure 29B) tait
galement observe. Une femme prsentant les caractristiques prcdentes et faible
adhrente au MeDi (score 0-3) aurait perdu 2,6 points au FCSRT contre 1,6 points si elle avait
t forte adhrente (score 6-9), conduisant une diffrence de dclin attendue au FCSRT de
1,0 point aprs 5 ans de suivi. Une diffrence de 1,5 points au FCSRT entre les faibles et les
forts adhrents au MeDi tait prdite par le modle au suivi 5 ans aprs ajustement sur le
score cognitif initial.

191


0,61
0,61
-0,06
0,71
-0,00
-0,23
0,16
0,06
0,05
0,35
-0,06
-0,38
0,22
0,26
0,06
-0,36
0,04
-0,19
-0,07

P-value
0,37
0,08
0,41
0,06
0,99
0,52
0,04
0,86
0,47
0,33
0,41
0,29
< 0,01
0,51
0,45
0,33
0,61
0,60
0,36

FCSRT

1,13
0,96
0,05
0,52
0,07
-0,10
0,06
-0,60
0,08
0,11
-0,06
0,36
0,06
-0,07
0,04
0,17
-0,10
-0,46
-0,12

IST
P-value
0,16
0,06
0,61
0,33
0,45
0,84
0,49
0,26
0,41
0,83
0,54
0,48
0,51
0,89
0,69
0,75
0,28
0,38
0,20

0,56
-0,02
0,02
0,18
-0,05
-0,25
0,01
-0,08
0,02
0,14
-0,02
0,00
0,04
0,19
-0,01
-0,04
-0,00
0,05
-0,05

P-value
0,02
0,86
0,53
0,08
0,08
0,01
0,76
0,44
0,39
0,18
0,42
0,98
0,10
0,08
0,75
0,72
0,97
0,62
0,08

BVRT

192

Ajusts sur lge, le sexe, le niveau dtudes, la situation familiale, lnergie totale ingre, lactivit physique, le consommation de mdicaments, le score la CES-D, le
statut ApoE4 et leur interaction avec le temps.
2
Sujets non dments prvalents ayant au moins un suivi cognitif.
MMSE : Mini Mental State Examination. FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test. IST : Isaacs Set Test. BVRT : Benton Visual Retention Test.

Temps
Lgumes
Lgumes X Temps
Lgumineuses
LgumineusesX Temps
Fruits
Fruits X Temps
Crales
Crales X Temps
Poisson
Poisson X Temps
AGM / AGS
AGM / AGS X Temps
Alcool
Alcool X Temps
Viande
Viande X Temps
Produits laitiers
Produits laitiers X Temps

30 MMSE
P-value

-0,26
< 0,01
0,04
0,29
0,01
0,70
-0,02
0,57
-0,01
0,22
0,03
0,36
-0,01
0,58
0,06
0,13
-0,02
0,02
0,00
0,94
0,00
0,85
-0,01
0,78
-0,01
0,53
0,04
0,32
-0,02
0,03
-0,03
0,47
0,01
0,44
0,01
0,70
0,01
0,80

Tableau 22 : Association entre les composantes alimentaires du score de rgime mditerranen et lvolution des performances
cognitives sur 5 ans de suivi par modles linaires mixtes1 dans lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2007 (N=14102)

Figure 29 : Evolution des scores au Mini Mental State Examination et au Free and Cued
Selective Reminding Test sur 5 ans de suivi prdits par modles linaires mixtes chez une
femme1 de lchantillon bordelais de ltude 3C, 2001-2007 (N=1410)

27
MeDi 0-3

Mean MMSE score

MeDi 4-5
26,5

MeDi 6-9

26

25,5

25
0

Time (years)

25

Mean FCSRT score

MeDi 0-3
MeDi 4-5

24

MeDi 6-9
23

22

21

20
0

Time (years)
1

Exemple dune femme de 80 ans, de faible niveau dtudes, marie, non porteur de lApoE4, ne pratiquant pas
dactivit sportive, consommant moins de 5 mdicaments par jour, prsentant un score moyen la CES-D et un
apport nergtique quotidien moyen.
MMSE : Mini mental State Examination. FCSRT : Free and Cued Selective Reminding Test.

193

3.1.2.5

Discussion

Comparaison avec les rsultats de la WHICAP (273)

Nous avons mis en vidence une association protectrice entre adhrence au MeDi et dclin
des performances cognitives globales, et chez les sujets non dments incidents, une
association protectrice entre MeDi et dclin de la mmoire pisodique, qui est le trouble
cognitif le plus prdicteur dune MA ds le stade prodromal. Scarmeas et coll. ont montr que
ladhrence au MeDi tait associe une diminution du risque de MA chez 2258 sujets newyorkais suivis pendant 4 ans en moyenne (tendue : 0,2-13,9 ans). Nous navons pas confirm
cette association protectrice dans notre cohorte, qui incluait 1410 sujets bordelais suivis
pendant 4,1 ans (tendue : 1,6-6,1 ans).
Les divergences entre notre tude et celle de Scarmeas et coll. pourraient rsulter de divers
facteurs, discuts dans larticle. Dabord, mme si la dure moyenne de suivi tait comparable
entre les 2 tudes, ltendue de suivi diffrait, notre tude prsentant une dure de suivi
maximale deux fois plus courte que celle de ltude amricaine. De plus, leffectif de notre
chantillon tait infrieur celui de ltude de Scarmeas et coll., et nous avons diagnostiqu
99 dments dont 66 MA au cours du suivi contre 262 cas incidents de MA dans ltude newyorkaise. Notre tude tait donc dote dune puissance infrieure pour dtecter une
association entre score MeDi et risque de dmence ou de MA, ce qui nous a t confirm par
les calculs de puissance a priori.
Nos rsultats pourraient aussi suggrer que leffet protecteur du MeDi nest pas effectif chez
des sujets trop proches de la dmence, dans les 5 annes prcdant le diagnostic, peut tre
parce que le fardeau lsionnel est alors trop important pour tre rvers ou compens par le
rgime alimentaire. Cette hypothse est supporte par lassociation protectrice observe entre
score MeDi et dclin de la mmoire pisodique, et cela uniquement chez les non dments
incidents (voir paragraphe suivant). Si cette hypothse est vraie, elle sous-tend que
lassociation positive entre adhrence au MeDi et risque de MA dans ltude new-yorkaise
rsultait probablement dune proportion plus importante de sujets en phase prodromale
dbutante de la MA, en raison dune tendue de suivi plus longue.
Enfin, la divergence de rsultats entre les deux tudes pourrait tre lie au fait quun adhrent
new-yorkais au MeDi diffre dun adhrent franais au MeDi, parce que les habitudes
alimentaires amricaines et franaises diffrent. Les profils de consommation alimentaire des
Franais et des Amricains ont t peu compars dans la littrature. Une tude reportait
rcemment que les Franais tendaient consommer plus frquemment des fruits et lgumes
que les Amricains (572). Alors que 60 % des Amricains consomment en moyenne moins de
194

5 fruits et lgumes par jour (573), la consommation moyenne de fruits et lgumes quotidienne
tait proche de la recommandation franaise de 5 portions quotidienne de fruits et lgumes
dans ltude 3C (article 1). Cette diffrence dhabitudes alimentaires pose deux questions au
regard de la mthode dlaboration du score MeDi. Dabord, si lon considre que certaines
composantes du MeDi contribuent de manire majeure ses proprits bnfiques pour le
vieillissement crbral, et cela ventuellement de faon non linaire (effets bnfiques
observs partir dune certaine dose), et que lune des deux populations est expose de
manire beaucoup plus importante que lautre cette ou ces composantes, une association
protectrice sera susceptible de ntre dtecte que dans la population davantage expose au(x)
compos(s) bnfique(s). Ensuite, la caractrisation de profils alimentaires par un systme
scores, dont la principale limite est lexistence deffets de seuil, dans deux populations aux
donnes alimentaires trs diffrentes et avec des seuils spcifiques de la population tudie
peut conduire une classification diffrentielle des sujets pour chaque composante et
lattribution dun score MeDi diffrent dans chaque population. Ainsi, niveau de
consommation gal dune composante alimentaire, un individu amricain pourrait obtenir un
score de 1 pour cette composante si sa consommation est suprieure la mdiane de
consommation de la population amricaine, et son homologue franais un score de 0 dans le
cas o sa consommation se trouve infrieure la mdiane de consommation de la population
franaise (Figure 30). A consommation alimentaire gale, le score MeDi mais aussi les
composantes y ayant contribu sont donc susceptibles de varier selon la population dtude.
Une telle diffrence de classification entre les deux populations pourrait induire une
diffrence dassociation avec le risque de dmence, si, nouveau, leffet protecteur du MeDi
tait li non pas un effet global et dose-dpendant du rgime, qui serait alors capt quel que
soit le choix des seuils pour lattribution des sous-scores, mais un effet bnfique de
lassociation de certaines composantes en certaines proportions.
Ladhrence au MeDi pourrait, enfin, reflter des comportements alimentaires spcifiques
lune ou lautre population, susceptibles dtre directement impliqus dans les associations
observes avec la cognition. Dabord, dans la population amricaine, ladhsion au MeDi est
probablement plus un marqueur de healthy lifestyle choisi, difficilement contrlable dans les
tudes pidmiologiques, que dans une population proche de la Mditerrane o ladhrence
un rgime type MeDi correspond probablement davantage des habitudes culturelles. Ainsi,
ladhrence au MeDi pourrait tre corrle dautres aliments non pris en compte dans le
score MeDi ou lusage de supplments alimentaires, consomms de manire diffrentielle
chez les Franais et les Amricains. La frquence de consommation de supplments multivitamins semble en effet varier de manire trs importante entre les deux populations. La
195

consommation de complments alimentaires est habituelle chez 52 % des Amricains et 35 %


des adultes reportent une consommation rgulire de supplments multi-vitamines et multiminraux (297), chiffre qui slve 65 % chez les sujets gs (574). En France, la prvalence
de consommation de complments alimentaires ou de supplments multivitamins est plus
faible. Dans la cohorte E3N-EPIC, 29 % des femmes adultes reportaient une consommation
rgulire de complments alimentaires (575) et seuls 10 % des sujets gs dans lchantillon
bordelais de la cohorte 3C reportaient une consommation rgulire de supplments multivitaminiques (576). Enfin, les faibles adhrents au MeDi, catgorie de rfrence, pourraient
tre associs dans la population amricaine un profil nutritionnel de composs non mesurs
par le score MeDi plus dltre que les faibles adhrents au MeDi dans la population
franaise, glucides et sucres raffins ou acides gras trans par exemple, conduisant la mise en
vidence dassociations plus fortes avec le risque de dmence.

Figure 30 : Zone de consommation associe un sous-score diffrent dans les


populations franaise et amricaine pour une consommation quivalente dune
composante alimentaire X du score de rgime mditerranen

Mdiane de
consommation franaise

FAIBLE

ELEVE

Comp.
X

0 point attribu
pour le score
MeDi

1 point attribu
pour le score
MeDi

Mdiane de
consommation amricaine
Comp.
X

0 point attribu
pour le score
MeDi

1 point attribu
pour le score
MeDi

Les sujets dont la consommation est situe dans cette zone pour la
composante X obtiennent 1 point sils sont amricains et 0 point sils
sont franais.
MeDi : mediterraean diet.

196

Pertinence clinique de la relation protectrice entre MeDi et performances cognitives

Le bnfice clinique de ladhrence au MeDi sur lvolution des performances cognitives


chez les sujets gs mis en vidence dans notre tude peut sembler modeste moins 0,4 points
de dclin au MMSE et moins 1,5 point de dclin au FCSRT dans lexemple de la Figure 29.
Cependant, dans le vieillissement normal ou dans la phase prodromale de la dmence plus
de 5 ans avant le diagnostic, le dclin cognitif observ est faible. Dans ltude PAQUID, les
sujets non dments (i.e sujets contrles) prsentaient un dclin trs modr au MMSE moins
0,8 points au cours des 14 annes prcdant ltude, soit une perte moyenne de 0,057 points
par an au MMSE. Les sujets atteints de MA prsentaient, de manire similaire, un dclin
modr dans la phase prodromale dbutante de la maladie, qui sacclrait partir de 9 annes
avant le diagnostic (76) (Figure 31). Lattnuation du dclin au MMSE de 0,5 points entre la
catgorie leve (MeDi 6-9) et la catgorie basse de score MeDi (MeDi 0-3) sur 4 ans de suivi
en moyenne semble donc largement permettre de compenser un dclin attendu de 0,057 x 4 =
0,23 points en moyenne au cours du viellissment normal ou chez des sujets en phase
prodromale dbutante de la MA. De plus, lamplitude de leffet du MeDi sur le dclin cognitif
observe dans notre tude est comparable dautres tudes sur la relation entre nutrition et
cognition. Par exemple, dans la Zupthen Elderly Study, les hommes non consommateurs de
poisson prsentaient un dclin cognitif au MMSE de 1,2 points sur 5 ans contre 0,3 points
chez les forts consommateurs (229). Les diffrences de dclin cognitif observes entre les
faibles (MeDi 0-3) et les forts adhrents au MeDi (MeDi 6-9) semblaient donc cliniquement
signifiantes.

197

Figure 31 : Evolution estime du score moyen au Mini Mental State Examination (et
Intervalle de Confiance 95 %) au cours des 14 annes prcdant le diagnostic de
Maladie dAlzheimer dans ltude PAQUID1

Tir dAmieva et coll., Ann Neurol 2008 (76). Courbe rouge : futurs sujets diagnostiqus Alzheimer ; courbe
bleue : sujets contrles. MMSE : Mini mental State Examination.

Effets diffrentiels sur les tests neuropsychologiques

Nous avons mis en vidence une relation protectrice entre adhrence au MeDi et dclin
cognitif uniquement sur les performances cognitives globales et sur la mmoire pisodique,
cette dernire ntant significative que chez les non dments incidents.
Ces rsultats pourraient tre interprts en termes de temporalit deffet du MeDi dans la
squence des troubles cognitifs prcdant le diagnostic de la dmence, qui a t dcrite
rcemment dans ltude PAQUID (76). Nos rsultats suggrent dabord que le MeDi nest pas
capable de limiter le dclin cognitif de la mmoire pisodique chez des sujets trs proches du
diagnostic de dmence, puisquen prenant en compte les dments incidents dans le modle,
les associations ntaient plus statistiquement significatives. De plus, le MeDi ne semble pas
uniquement associ un effet protecteur global du vieillissement crbral li lge , mais
aussi un effet protecteur plus spcifique du vieillissement pathologique . En effet, la
relation observe entre MeDi et mmoire pisodique suggre un effet protecteur du MeDi sur
le syndrome hippocampique, caractristique de la MA. Chez la majorit des patients atteints
de MA (86 94 %), il existe une amnsie progressive qui se rvle par une atteinte de la
mmoire pisodique (31), et le FCSRT a t report comme le test neuropsychologique le
plus prdicteur dune future MA au stade prodromal (543, 545). Le MeDi pourrait donc
198

retarder les altrations de la mmoire spcifiques de la fonction hippocampique, mais


uniquement en phase prodromale prcdant de manire suffisamment longue le diagnostic de
MA. Cependant, dans lditorial du JAMA associ notre article, Knopman notait le probable
manque de spcificit des associations protectrices observes entre adhrence au MeDi et
vieillissement crbral, le MeDi ayant galement t associ une rduction du risque de
maladies cardiovasculaires, de mortalit ou de cancer (577). Plutt quun effet
neuroprotecteur spcifique sur la MA, il est donc probable que lassociation observe entre
adhrence au MeDi et dclin de la mmoire pisodique chez les non dments incidents
rsulte, tout comme lassociation observe avec les fonctions cognitives globales, dun effet
neuroprotecteur global par la mise en jeu de mcanismes non spcifiques.

De manire inattendue, aucune association na t observe avec le test de fluence verbale,


qui semble pourtant tre altr trs prcocment au cours de la phase prodromale de la
dmence, plus de 10 ans avant le diagnostic (76). Nous avons suggr que le MeDi tait
associ des proprits bnfiques dans une fentre de prvention dont la priode optimale se
situerait plusieurs annes avant le diagnostic de dmence, ce qui ne semble pas cohrent avec
labsence dassociation observe avec lIST. Cependant, si Amieva et coll. dcrivaient dans
ltude PAQUID un dclin lIST acclr chez les sujets futurs MA par rapport au contrles
et ce de manire trs prcoce, les sujets contrles exprimentaient eux-mmes un dclin
rgulier de la fluence verbale, de sorte que les pentes des courbes dvolution des scores IST
entre les sujets futurs MA et les contrles semblaient diverger de manire relativement lente
jusqu 5 ans avant le diagnostic (Figure 32). Lacclration du dclin lIST observ dans la
phase prodromale de la MA pourrait galement, selon Amieva et coll., reflter un dclin
cognitif global li lge, contrairement aux tests de la fonction hippocampique comme le
FCSRT. Une priode de suivi plus longue aurait peut tre confr ltude une puissance
suffisante pour dtecter une association significative entre adhrence au MeDi et dclin de la
fluence verbale.

199

Figure 32 : Evolution estime du score moyen lIsaacs Set Test (et Intervalle de
Confiance 95 %) au cours des 14 annes prcdant le diagnostic de Maladie
dAlzheimer dans ltude PAQUID1

Tir dAmieva et coll., Ann Neurol 2008 (76). Courbe rouge : futurs sujets diagnostiqus Alzheimer ; courbe
bleue : sujets contrles. IST : Isaacs Set Test.

Cependant, lhypothse dune causalit inverse (i.e la diminution dadhrence au MeDi est un
marqueur du dclin cognitif), en raison dune modification des habitudes alimentaires chez les
sujets en phase prodromale de la dmence, ne peut tre exclue. Le score MeDi moyen tait
lgrement infrieur chez les dments incidents par rapport aux non dments, mais la
diffrence ntait pas statistiquement significative (4,08 pour les futurs dments vs 4,38 pour
les non futurs dments, P=0.09). Pourtant, il semble peu probable que lhypothse dune
causalit inverse observe plus particulirement chez les dments incidents, davantage
susceptibles de modifier leurs habitudes alimentaires, permette dexpliquer laugmentation de
la force et de lintensit des associations aprs retrait des dments. En effet, les futurs dments
ayant la fois une moins bonne adhrence au MeDi et de moins bonnes performances
cognitives, leur prise en compte dans les modles aurait d conduire une attnuation plutt
qu un renforcement des effets.

Dautre part, notre rsultat su la mmoire pisodique est limit un effet protecteur du MeDi
chez les non dments incidents sur la somme des trois rappels libres au FRCST. Or, la MA est
caractrise trs prcocement par une altration la fois du stockage de linformation, comme
200

dans dautres pathologies neurodgnratives, mais aussi par un dficit spcifique de la


rcupration de linformation. La MA est donc dtecte ds la phase prodromale par une
altration au FCSRT du rappel libre valuant le stockage de linformation- non normalise
par lindiage, valuant les capacits de rcupration de linformation (545). Lanalyse du
score total, gal la somme des trois rappels libres et des trois rappels indics du FCSRT,
aurait donc t plus spcifique de la MA prodromale que la somme des trois rappels libres.
Cependant, lanalyse longitudinale du score FCSRT total, qui prsentait une distribution trs
asymtrique, na pas t ralise pour des raisons mthodologiques.

Mcanismes potentiellement impliqus

Leffet protecteur du MeDi dans le vieillissement crbral pourrait tre mdi par son action
bnfique sur de nombreux facteurs vasculaires. Le MeDi a t associ des effets favorables
sur le profil lipidique, la tension artrielle, lIMC et ladiposit abdominale (578),
linflammation, la coagulation et la fonction endothliale (579), y compris chez des sujets
diabtiques ou souffrant de syndrome mtabolique (347).
Parmi les tudes les plus rcentes (580), leffet du MeDi sur les facteurs de risque vasculaires
a t explor dans ltude dintervention en prvention primaire PREDIMED (Prevencion con
Dieta Mediterranea). Dans ltude pilote incluant 772 sujets (55-80 ans) risque de maladie
cardiovasculaire (diabte ou 3 facteurs de risques vasculaires majeurs : tabagisme,
hypertension, LDL cholestrol lev, HDL cholestrol bas, surpoids ou obsit, histoire
familiale de maladie cardiovasculaire), un rgime mditrranen tait suivi pendant 3 mois
par conseil dittique personnalis et supplmentation en huile dolive (premier groupe) ou en
noix, noisette et amandes (second groupe) vs rgime pauvre en graisses (groupe contrle). Les
sujets des deux groupes rgime mditerranen supplment en huile dolive ou en noix
prsentaient, par rapport au groupe contrle rgime pauvre en graisses, une diminution de la
pression artrielle, une amlioration du profil lipidique (augmentation des taux cholesterol
HDL et diminution des triglycrides) et une diminution de la rsistance linsuline (581). Des
rsultats comparables ont t observs dans ltude dintervention franaise Medi-RIVAGE,
mene chez des sujets risque cardiovasculaire (N=129). Dans le groupe assign suivre un
rgime mditerranen pendant 3 mois, une diminution de lIMC, de linsuline plasmatique,
des triglycrides, du cholestrol total et des LDL plasmatiques, plus importante que celle
observe dans le groupe contrle assign un rgime pauvre en graisses, tait reporte. La
rduction du cholestrol total, des triglycrides et de linsulinmie tait toujours significative
aprs ajustement sur lIMC, suggrant que ces effets taient indpendants de la perte de poids
associe ladhrence au MeDi (582).
201

Nos rsultats sur la relation entre adhrence au MeDi et dclin cognitif ne sont pas en faveur
dune mdiation cardiovasculaire, puisque lajustement squentiel sur les facteurs de risque
vasculaire et sur loccurrence dAVC ne modifiait pas ou peu les associations observes.
Lintroduction originale des AVC dans le modle sparment des facteurs de risque
vasculaires semblait particulirement intressante, la maladie crbrovaculaire tant
susceptible davoir un effet direct sur les performances cognitives. En considrant les facteurs
de risque vasculaire et loccurrence dAVC sparment ou simultanment, nous navons
toutefois pas observ de modification de la force et de lintensit des associations entre score
MeDi et dclin au MMSE, voire un renforcement des associations avec le FCSRT. Ces
rsultats sont en partie convergents avec ceux de Scarmeas et coll. (387) qui ont tudi, dans
une tude cas-tmoin niche dans ltude WHICAP (N=194 sujets MA vs 1790 non dments),
la potentielle mdiation vasculaire dans la relation entre adhrence au MeDi et risque de MA.
Lajustement simultan supplmentaire sur loccurrence dAVC, le diabte, lhypertension,
les antcdants de maladie cardiovasculaire et les taux de lipides plasmatiques ne modifiait
pas lintensit de lassociation protectrice entre score MeDi et risque de MA. Toutefois,
lajustement sur les facteurs de risque vasculaires ralis dans notre tude reste relativement
grossier, et nous ne pouvons pas exclure lhypothse que certains sujets aient adopt le MeDi
la suite dun AVC ou dune pathologie cardiovasculaire, ce qui pourrait expliquer le
renforcement des effets observs sur le FCSRT lorsque lensemble des facteurs de risque
vasculaire tait pris en compte.
Des mcanismes anti-oxydants ou anti-inflammatoires pourraient galement tre impliqus.
Une adhrence leve au MeDi a en effet t associe une augmentation de la capacti antioxydante totale chez 3042 individus ne souffrant pas de maladie cardiovasculaire (583). Les
mcanismes mdiateurs seront explors dans des analyses ultrieures. Les relations
protectrices observes entre certaines composantes du MeDi et dclin cognitif dans cette
tude (crales et alcool protecteurs du dclin de la mmoire globale, fruits et ratio AGM /
AGS protecteurs du dclin de la mmoire pisodique), qui pourraient tre des associations
faussement positives par le simple fait du hasard en raison de la multiplicit des tests raliss,
devront tre explores dans des tudes ultrieures (rle des vitamines du groupe B).

Limites de lapproche par scores

Lapproche par scores permet dvaluer ladquation du rgime alimentaire un rgime


thorique. Elle est intuitive et simple raliser, et elle prsente un atout majeur par rapport
aux approches exploratoires : elle est reproductible, mme si dans le cas du score MeDi le
202

choix des valeurs seuils dpend des donnes. Cependant, lutilisation des scores en
pidmiologie analytique pose le problme de leur forte dpendance aux hypothses
formules a priori sur la relation aliment ou nutriment sant, ce qui les rend inaptes
prendre en compte lensemble des interactions ou effets de confusion potentiels dans un
rgime rel. Ainsi, les scores ne mesurent que laddition deffets supposs a priori bnfiques
ou dltres, ce qui est sujet une certaine part de subjectivit (341). De plus, sagissant
dune simple somme deffet non ajusts, quel sens donner au score global? Correspond-il
une dimension unique et relle des donnes alimentaires? Seuls les profils de consommation
alimentaire a posteriori, caractriss par des mthodes exploratoires multidimensionnelles,
permettent, en se plaant en amont de lvaluation nutritionnelle, au niveau du comportement
alimentaire rellement observ, de prendre en compte ces problmatiques mthodologiques.

Potentiel impact prventif et valorisation en termes de recommandations nutritionnelles

Comme constat par Knopman dans son ditorial, les proprits bnfiques du MeDi ne
sauraient tre considres autrement que selon une approche dexposition vie-entire, et de
manire indissociable de leffet globalement favorable sur la sant de laccumulation, tout au
long de la vie, de prfrences pour un mode de vie sain (577). Scarmeas et coll. ont
montr, dans un article publi dans le mme numro du JAMA que notre travail, que
ladhrence au MeDi et le niveau dactivit physique taient indpendamment inversement
associs au risque de MA (278), suggrant un effet protecteur additionnel de lalimentation et
de lactivit physique, deux composantes majeures du style de vie, sur le vieillissement
crbral. Cependant, lactivit physique un ge avanc, en plus dtre un facteur protecteur,
est aussi probablement, selon Knopman, un marqueur dchappement la maladie.
Lensemble des facteurs dexposition participant la dfinition de ladhrence un mode de
vie sain , tout au long de la vie, reste largement incontrlable dans les tudes
pidmiologiques, ce qui limite la valorisation des rsultats de ce type dtudes en termes de
recommandations de sant publique.
Dans la Nurses Health Study, Stampfer et coll. montraient que ladoption dun rgime
alimentaire considr a priori comme idal (consommation leve de fibres, folates et
AGPI n-3, ratio AGPI / AGS lev, consommation faible dacides gras trans et faible charge
glycmique, un demi verre de boisson alcoolise par jour au moins), associ un mode de vie
conservateur (absence de tabagisme, IMC < 25, pratique dune activit physique au moins une
demi-heure par jour) pouvait rduire de plus de 80 % le risque de maladie cardiovasculaire sur
14 ans de suivi (584). Willett notait que ladoption dun tel mode de vie, qui ne faisait appel
ni la production dun effort physique intense, ni une restriction alimentaire drastique, tait
203

accessible pratiquement tout le monde (585). De manire similaire, ladhrence au MeDi,


proche du rgime idal de Stampfer et coll., ne ncessite ni restriction calorique ni
substitution dune famille entire de macronutriments. Enfin, il a t montr partir des
donnes de la Lyon Diet Study que ladhrence, aprs un infarctus du myocarde, dun rgime
mditerranen pendant 10 ans tait largement cot-efficace par rapport un rgime occidental
de type prudent (586).

3.1.2.6

Conclusion

Dans une perspective de sant publique, si nos travaux taient confirms par dautres tudes
observationnelles ou par une tude dintervention, il serait la fois cliniquement pertinent et
psycho-socialement envisageable de recommander ladoption dune alimentation de type
mditrranen, associe la pratique dune activit physique rgulire, pour retarder le dclin
cognitif li lge, y compris dans des populations vieillissantes risque de dnutrition et
prvalence accrue de symptmes dpressifs. Il existe de plus en plus darguments
sicentifiques laissant penser que cest probablement le plus tt possible au cours de la vie, et
pendant une dure maximale, que les politiques dducation devraient promouvoir ladoption
dun mode de vie sain .

Lun des aliments cls dans les proprits bnfiques du MeDi pour la cognition pourrait tre
le poisson, source dAGPI n-3 longue chane, qui ont t associs de nombreux
mcanismes neuroprotecteurs. La suite de ce travail examine donc les associations entre
lexposition aux acides gras, estime par valuation du statut biologique, et le vieillissement
crbral.

204

3.2

Acides gras plasmatiques et vieillissement crbral

3.2.1 Relation entre proportions plasmatiques dacides gras et risque de


dmence sur 4 ans de suivi (article 3)
3.2.1.1

Introduction

De nombreuses tudes exprimentales ont suggr que les AGPI n-3 longue chane
pourraient exercer un rle neuroprotecteur dans le vieillissement normal ou pathologique.
Plusieurs mcanismes daction, impliquant la modulation de lexpression de nombreux gnes,
ont t voqus. Ils incluent la capacit des AGPI n-3 favoriser la fluidit des membranes
neuronales et la plasticit synaptique, leurs proprits favorables sur de nombreux facteurs
vasculaires, une action anti-inflammatoire et anti-oxydante ainsi quune potentielle action
spcifique sur les plaques amylodes caractristiques de la MA et un effet anti-apoptotique.
Les travaux fondamentaux suggrent donc que les AGPI n-3 pourraient tre une famille de
nutriments cls pour la prvention du vieillissement crbral. Dans le mme temps, plusieurs
tudes pidmiologiques mettaient en vidence un possible rle protecteur de la
consommation de poisson, principale source dAGPI n-3 longue chane, sur le risque de
dmence ou sur le dclin cognitif (224, 226, 227). Si, jusqu aujourdhui, la majorit des
tudes ayant estim lexposition nutritionnelle par valuation de lapport alimentaire en
poisson ou en AGPI n-3 montrent des associations protectrices (156), la Rotterdam Study na
toutefois pas trouv de relation significative (222, 223). Les tudes ayant estim lexposition
nutritionnelle par mesure du statut sanguin en AGPI n-3 sont plus divergentes, peut tre en
raison de faiblesses mthodologiques. Dabord, peu dtudes ont analys la relation entre taux
sanguin dAGPI n-3 et risque de dmence (233, 235, 243), ce qui noffre pas suffisamment
darguments pidmiologiques pour conclure. De plus, peu dtudes ont ajust sur la
dpression, qui a t associe dans de plusieurs travaux pidmiologiques un statut diminu
en AGPI n-3 (483, 506). Dans un prcdent travail men sur les 1390 sujets du souschantillon bordelais de ltude 3C ayant accept le prlvement sanguin pour dosage des
acides gras plasmatiques et ayant complt lchelle CES-D, nous avons montr quune
augmentation de la proportion dEPA plasmatique tait associe, aprs ajustement sur les
facteurs socio-dmographiques, les performances cognitives, lhypercholestrolmie et la
perte de poids rcente, une diminution de la symptomatologie dpressive chez les sujets
sous traitement antidpresseur (587), suggrant un possible effet adjuvant de lEPA dorigine
alimentaire larsenal thrapeutique classique. Deux rcentes mta-analyses des tudes
205

dintervention sur lefficacit des AGPI n-3 longue chane en traitement de la dpression
chez ladulte, le plus souvent en association un traitement antidpresseur, suggraient,
malgr une htrognit consquente dans les rsultats, un possible effet antidpresseur des
AGPI n-3 longue chane, en particulier de lEPA (503-505).
La dpression pourrait donc confondre, mais aussi potentiellement moduler la relation entre
statut en AGPI n-3 et risque de dmence, ce qui na, notre connaissance, jamais t
investigu. Nous avons donc analys dans lchantillon bordelais les associations entre taux
plasmatiques dacides gras linclusion et risque de dmence incidente sur les 4 premires
annes de suivi de ltude 3C, en prenant en compte le statut dpressif comme facteur de
confusion ou dinteraction potentiel dans les associations.

3.2.1.2

Article

206

See corresponding editorial on page 595.

Low plasma eicosapentaenoic acid and depressive symptomatology


are independent predictors of dementia risk13
Ccilia Samieri, Catherine Fart, Luc Letenneur, Jean-Francois Dartigues, Karine Prs, Sophie Auriacombe, Evelyne
Peuchant, Ccile Delcourt, and Pascale Barberger-Gateau

INTRODUCTION

Alzheimer disease (AD) is the most frequent cause of dementia in older persons. The main risk factor of late-onset or sporadic
AD is genetic; possession of the 4 allele of the apolipoprotein E
(apo E) gene increases the risk. Given the paucity of modifiable
risk factors of AD, the potential preventive role of nutrition has
aroused increasing interest. Several epidemiologic studies have
shown that regular fish consumers have a decreased risk of dementia or AD (1, 2) and better cognitive performances (35). The
protective effect of fish consumption has been attributed to its

714

high content of long-chain ns3 polyunsaturated fatty acids (ns3


PUFAs), particular eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA). The beneficial effect of long-chain ns3
PUFAs against dementia may be explained by their major structural and functional roles in neurone membranes, their vascular
and antiinflammatory properties, as well as their potential ability
to modulate neuroinflammation and the expression of neuronalplasticity-related genes (6). The biosynthesis of EPA and DHA
from their precursor a-linolenic acid (ALA) is limited and seems
to decrease with aging (7). Thus, the major source of EPA and
DHA is diet, mainly via fatty fish consumption (8). High dietary
intake of long-chain ns3 PUFAs has been shown to be associated with a lower risk of dementia or cognitive decline (3, 9).
However, some studies have not shown such a protective association (4, 10). Such inconsistent results may be explained by the
weak association between dietary intake and the bioavailability
of fatty acids. Indeed, recent studies have reported that fish and
fish oil intake explain only partially the variability in plasma ns3
PUFAs (11). Therefore, biological data may be more accurate
than dietary data in studying the putative protective effect of
PUFAs on dementia. Cross-sectional studies that evaluated the
1
From Inserm, U897, Equipe Epidmiologie de la Nutrition et des Comportements Alimentaires, Bordeaux, France (CS, CF, LL, J-FD, KP, CD, and
PB-G); the University of Bordeaux 2, Bordeaux, France (CS, CF, LL, J-FD,
KP, CD, and PB-G); CMRR, Bordeaux, France (SA); INSERM, U876,
Bordeaux, France (EP); and CHU de Bordeaux, Hpital Saint-Andr, Service
de Biochimie, Bordeaux, France (EP).
2
The 3C Study is conducted under a partnership agreement between the
Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale (INSERM), the
Institut de Sant Publique et Dveloppement of the Victor Segalen Bordeaux
2 University, and Sanofi-Aventis. The Fondation pour la Recherche Mdicale funded the preparation and initiation of the study. The 3C Study is also
supported by the Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salaris, Direction Gnrale de la Sant, Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale,
Institut de la Longvit, Regional Councils of Aquitaine and Bourgogne,
Fondation de France, and Ministry of Research-INSERM Programme Cohortes et collections de donnes biologiques. The fatty acid analyses (performed by EP) were sponsored by the Conseil Rgional dAquitaine. CS and
CF received grants from the Conseil Rgional dAquitaine.
3
Reprints not available. Address correspondence to C Samieri, Equipe
Epidmiologie de la Nutrition et des Comportements Alimentaires,
INSERM, U897, Universit Bordeaux 2, ISPED case 11, 146 rue Lo-Saignat,
F-33076 Bordeaux Cedex, France. E-mail: cecilia.samieri@isped.
u-bordeaux2.fr.
Received February 22, 2008.
Accepted for publication April 17, 2008.

Am J Clin Nutr 2008;88:714 21. Printed in USA. 2008 American Society for Nutrition

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

ABSTRACT
Background: The potential preventive role of polyunsaturated fatty
acids (PUFAs) in Alzheimer disease has aroused increasing interest.
Plasma ns3 PUFAs have been shown to be inversely related to the
risk of dementia and to depression, which is frequently associated
with dementia.
Objective: The objective was to ascertain whether plasma PUFAs
predict the risk of incident dementia in a cohort of older persons,
independently of their depressive status.
Design: Of 1214 nondemented participants in the Three-City Study
from Bordeaux (France) who were followed up for 4 y, 65 developed
dementia. The association between the proportion of plasma fatty
acids at baseline and the risk of incident dementia was assessed by
multivariate proportional hazard models, taking into account depressive status assessed on the basis of the Center for Epidemiologic
Studies Depression scale.
Results: A higher plasma eicosapentaenoic acid (EPA) concentration was associated with a lower incidence of dementia [hazard ratio
(HR) for 1 SD t 0.69; 95% CI: 0.48, 0.98], independently of depressive status and after adjustment for age, education, apolipoprotein E 4 allele, diabetes, and baseline plasma vitamin E and triacylglycerol. The relations between docosahexaenoic acid (DHA),
total ns3 PUFAs, and incident dementia did not remain significant
in multivariate models. Higher ratios of arachidonic acid (AA) to
DHA and of ns6 to ns3 fatty acids were related to an increased risk
of dementia, particularly in depressive subjects (n t 90): ratio of AA
to DHA (HR: 2.65; 95% CI: 1.07, 6.56) and ratio of ns6 to ns3 (HR:
1.61; 95% CI: 1.04, 2.47).
Conclusions: A high plasma EPA concentration may decrease the
risk of dementia, whereas high ratios of ns6 to ns3 fatty acids and
of AA to DHA may increase the risk of dementia, especially in
depressed older persons. The role of EPA in dementia warrants
further research.
Am J Clin Nutr 2008;88:714 21.

PLASMA EPA AND DEMENTIA IN OLDER PERSONS

SUBJECTS AND METHODS

Subjects
The study was conducted among participants in the Three-City
(3C) Study, a large ongoing prospective cohort study of vascular
risk factors for dementia that included 9294 community dwellers
in Bordeaux (n t 2104), Dijon (n t 4931), and Montpellier (n t
2259), France, at baseline in 1999 2000. To be eligible for recruitment into the 3C Study, individuals had to be living in 1 of
these 3 French cities, had to be aged M65 y, and had to not be
institutionalized. The methods of the study and baseline characteristics are described elsewhere (26). The protocol of the 3C
Study was approved by the Consultative Committee for the Protection of Persons participating in Biomedical Research of the
Kremlin-Bicetre University Hospital (Paris). All participants
signed an informed consent form.
The baseline data collection included sociodemographic and
lifestyle characteristics, symptoms and complaints, main chronic
conditions, neuropsychological testing, a physical examination,
a brief food-frequency questionnaire and blood sampling. Two
follow-up examinations were performed, 2 and 4 y after the
baseline examination.
Plasma fatty acids were measured in the 1518 participants of
the Bordeaux sample of the 3C Study who agreed to have a blood
sample collected at baseline; 1419 of these persons had a physical
examination and followed the screening procedure for dementia
described below. We excluded 54 demented participants at baseline and 3 subjects for whom there was a technical problem with
the measurement of plasma fatty acids. Thus, the initial study
sample consisted of 1362 nondemented participants. During the
second round of the study (20012002), 1167 participants were
reexamined (86% of the initial sample), 28 died, and 167 refused
or were lost to follow-up. During the third round (20032004),
1049 participants were examined (79% of the survivors); the
cumulative number of deaths was 95 and 246 refused or were lost

to follow-up. Finally, 1214 (89% of the nondemented participants at baseline) participants had at least one follow-up reexamination over the 4 y and were included in the present study.
Diagnosis of dementia
The diagnosis of dementia was based on a 3-step procedure
(26).Trained psychologists administered a battery of neuropsychological tests at baseline and at each follow-up examination.
All participants were examined by a neurologist at baseline. At
follow-up, only the participants who were suspected of dementia
on the basis of their neuropsychological performance were examined by the neurologist. Finally, an independent committee of
neurologists reviewed all potential prevalent and incident cases
of dementia to obtain a consensus on its diagnosis and etiology
according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, fourth edition (27).
Assessment of plasma fatty acids
Fasting blood samples were collected at the baseline visit into
heparinized evacuated tubes and centrifuged at 1000 u g for 10
min. Total lipids were extracted from plasma with 5 mL of
hexane/isopropanol (3:2, by vol). The plasma fatty acid composition was determined from 2 mL of the lipid extract after transformation into isopropyl esters (28). Separation of isopropyl
esters was made on a gas chromatograph (Trace, Thermoelectron, Cergy-Pontoise, France) using a 25-m Carbowax capillary
column (internal diameter: 0.32 mm). Column conditions were
180 C for 5 min, increasing by 7.5 C/min to 220 C for 30 min.
The injector was set at 60 C and the flame ionization detector at
250 C. Helium was used as the carrier gas (flow rate: 2 mL/min).
The peaks were identified by comparison with reference fatty
acid esters (Sigma Chemical Co, Lyon, France), and peak areas
were measured with an automatic integrator (DP700; Fisons
Instruments, Arcueil, France). The results for each fatty acid
were expressed as a percentage of total fatty acids. Plasma triacylglycerol was analyzed enzymatically using a multiparameter
automated analyzer (LX20; Coulter-Beckman, Paris, France)
and was used as a proxy of overall lipidic status in our analysis.
Assessment of depressive status
Depressive symptoms were assessed during the baseline home
interview using the validated, 20-item Center for Epidemiologic
Studies-Depression (CES-D) scale (29). The CES-D scale has
been reported to constitute a valid and reliable measure of depressive symptomatology in elderly persons (30). Scores range
from 0 to 60 according to the frequency of the depressive symptoms during the previous week. Scores of M17 in men and of M23
in women were used as indicators of a clinically relevant level of
depressive symptomatology (31). If the CES-D scale was not
fully completed, the interviewers were to mention whether this
was because of severe depression. If L4 of 20 items were missing
because of severe depression, as ascertained by the psychologist,
the participant was considered to be depressive.
Other variables
Sociodemographic information recorded at baseline included
age, sex, education [6 educational levels grouped into 4 classes:
no education or primary school only, secondary (middle) school,
high school or vocational school, and university], and income (4
classes: l750, 750 1500, 1500 2250, and L2250 euros/mo).

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

relation between plasma fatty acids and cognitive decline or


dementia provide limited evidence because they cannot ascertain
causality (12, 13). Longitudinal studies of this relation, although
scarce, have shown that total or long-chain ns3 PUFAs in
plasma or erythrocyte membranes are related to slower cognitive
decline (14 17). The 2 longitudinal studies that assessed the
relation between plasma long-chain PUFAs and incidence of
dementia show conflicting results. The first study found no association (18), whereas the most recent study reported that
plasma DHA concentrations are inversely related to the risk of
incident dementia and AD (19).
However, these studies may have been limited by residual
confounding. Indeed, several studies have linked a low level of
long-chain ns3 PUFAs, particularly EPA, with a high level of
depressive symptoms in older persons (20). Moreover, depression is a frequent comorbid condition in patients with dementia,
even at its early phase of mild cognitive impairment (21, 22).
Increasing evidence shows that depression is a risk factor for
incident dementia (2225). Depression could therefore act as a
confounder in the relation between plasma EPA and dementia
risk. The aim of this longitudinal study was to ascertain whether
plasma fatty acids predict the risk of incident dementia in a cohort
of older persons, independently of their depressive status.

715

716

SAMIERI ET AL

Vascular risk factors at baseline included body mass index [computed as weight (kg)/height2 (m)], smoking status in pack-years
(average number of packs of cigarettes smoked a day multiplied
by number of years of smoking), history of cardiovascular or
cerebrovascular disease, hypertension (if systolic blood pressure
M140 mmHg or diastolic blood pressure M90 mmHg), and diabetes (fasting glucose M7.0 mmol/L or antidiabetic treatment).
Frequency of consumption of fish and raw or cooked fruit and
vegetables was recorded in 6 classes ranging from never to daily.
We classified as regular fish consumers those eating fish or
seafood at least once a week and frequent fruit and vegetable
consumers those eating raw fruit and raw vegetables and cooked
fruit or vegetables every day.
Genetic risk of dementia was assessed by apo E genotyping,
which was conducted at the genopole in Lille (France). Plasma
vitamin E concentration was quantified by reversed-phase HPLC
and used as a marker of overall oxidative status.
Statistical analysis

Of the 1214 participants, 65 incident cases of dementia were


diagnosed over the 4 y of follow-up (Table 1). The overall
incidence rate was 1.49 cases/100 person-years (95% CI: 1.13,
1.85).
The baseline characteristics of the sample according to future
diagnosis of dementia are presented in Table 1. Incident cases of
dementia were older (mean age at baseline: 78.3 y compared with
74.1 y for nondemented subjects; P l 0.001 using Students t
test). Subjects in the 2 groups were similar for sex, BMI, smoking
status, educational level, and income. There was no significant
difference in the prevalence of history of cardiovascular events
and hypertension between the 2 groups. Risk of incident dementia was significantly higher in apo E 4 carriers, depressed or
diabetic participants, and increased with increasing plasma triacylglycerol concentration. Higher plasma vitamin E was associated with a higher risk of dementia with borderline significance.
Several plasma fatty acids were associated with the incidence
of dementia in crude analyses (Table 2). An increase of 1 SD in
palmitoleic acid was related to a 25% increased risk of dementia.
Conversely, higher plasma EPA or DHA as well as total ns3
PUFA proportions were significantly associated with lower risks
of dementia. Higher ratios of ns6 to ns3 and of AA to DHA
were significantly associated with a higher incidence of dementia, whereas there was no association with the ratios of LA to
ALA or of AA to EPA.
Accordingly, regular fish consumption was associated with a
lower risk of dementia (91.1% of regular fish consumers in nondemented subjects compared with 79.7% in future demented
subjects; crude hazard ratio for dementia t 0.38; 95% CI: 0.20,
0.69; P t 0.002).
Multivariate analyses of the association between plasma fatty
acid proportions and incidence of dementia are presented in
Table 3. After adjustment for educational level, possession of the
apo E 4 allele, diabetes, plasma triacylglycerol, and plasma
vitamin E, the relation between a higher plasma EPA concentration and a lower incidence of dementia remained significant.
Further adjustment on depressive status did not change the estimation of the risk ratio nor its significance. The associations with
palmitoleic acid, DHA, and ns3 PUFAs were no longer significant in multivariate models. However, when triacylglycerol was
not taken into account in model 1, the inverse association with
incident dementia was significant for total ns3 PUFAs (HR t
0.73; 95% CI: 0.55, 0.97; P t 0.03) and was nearly significant for
DHA (HR t 0.78; 95% CI: 0.59, 1.02; P t 0.07). Depressive
status was significantly and strongly related to risk of dementia
in all models.
The interactions of the ratios of ns6 to ns3 fatty acids and of
AA to DHA with depressive status for the risk of dementia were
statistically significant (P t 0.08 and P t 0.05, respectively).
Thus, model 1 was performed separately for each stratum of the
interaction factor (ie, depressive compared with nondepressive
subjects) (Table 4). Because the subgroup of depressive subjects
was of relatively small size (n t 90), educational level was coded
as a binary adjustment variable (first level compared with other
levels) for these analyses to minimize the loss of power. The risk
ratio for dementia for an increment of 1 unit of the ratio of AA to
DHA in depressive subjects was 2 times that in nondepressive

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

We used the individual fatty acid proportion of total fatty acids


in the analyses. We calculated the proportion of ns6 PUFAs as
the sum of linoleic acid (LA), g-linolenic acid, and arachidonic
acid (AA); the proportion of ns3 PUFAs was calculated as the
sum of ALA, EPA, docosapentaenoic acid and DHA. Furthermore, we calculated the ratio of ns6 to ns3 PUFAs and the
ratios of AA to EPA, AA to DHA, and LA to ALA.
Cox proportional hazard models with delayed entry and age as
a time scale (32) were performed separately to estimate the risk
of incident dementia as a function of each baseline plasma fatty
acid proportion or ratio expressed as continuous variables. Hazard ratios (HRs) were estimated for an increase of 1 SD for each
fatty acid, for one unit for the ratios.
For each fatty acid selected in previous univariate analyses, the
relative risks of dementia with an increase of 1 SD were estimated
after adjustment for potential confounders determined as follows. Separate Cox proportional hazard regressions were run to
identify the baseline variables that were associated with incident
dementia at a significance level of P m 0.15. These variables
were then used as adjustment variables in a first set of adjusted
models for each selected fatty acid or ratio significant at P m 0.05
(model 1). The plasma triacylglycerol concentration was systematically considered as a major adjustment variable because it was
reported to be inversely associated with EPA and DHA intake
(33). Further adjustment on depressive status was then performed (model 2). Log transformation of plasma fatty acid concentrations was additionally performed and did not change the
results.
The interaction of each plasma fatty acid proportion with apo
E genotype (possession of at least one 4 allele) was tested.
Interactions of plasma fatty acids with depressive status, plasma
vitamin E and plasma triacylglycerol were also assessed. Any
variable involved in an interaction term that was associated with
incident dementia at a significance level of P m 0.10 was selected
as a potential effect modification factor. Stratified analyses according to the interaction factor were then performed.
In all Cox proportional hazard models, the proportional hazard
assumption and the log-linearity hypothesis were satisfied. Statistical analyses were performed with SAS Statistical package
release 9.1 (SAS institute Inc, Cary, NC).

RESULTS

717

PLASMA EPA AND DEMENTIA IN OLDER PERSONS


TABLE 1
Baseline characteristics of participants according to future diagnosis of dementia over 4 y in the Bordeaux sample of the Three-City Study (n t 1214),
1999 2004
Incident cases of dementia
No
(n t 1149)

P for risk
of dementia1

78.3 w 5.452
38.5
25.9 w 4.24
9.4 w 27.39

74.1 w 4.77
38.4
26.5 w 4.17
8.7 w 17.55

46.0
15.9
23.8
14.3

32.3
27.5
21.8
18.4

13.8
37.9
22.4
25.9
32.3
11.0 w 9.10
18.5
32.3
63.1
21.9
1.6 w 0.93
16.6 w 5.90

8.0
35.6
25.2
31.2
18.5
7.2 w 7.40
6.8
32.1
56.4
9.4
1.3 w 0.62
15.8 w 4.94

0.58
0.45
0.39
0.11

0.76

0.001
0.003
0.006
0.33
0.44
0.02
l0.001
0.09

Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale.
x# w SD (all such values).
3
CES-D, Center for Epidemiologic Studies Depression scale.
2

subjects, whereas the ratio of ns6 to ns3 fatty acids was related
to an increased risk of dementia in depressive subjects only.
We performed additional models adjusting for frequent fruit
and vegetable consumption instead of plasma vitamin E. The
results were mostly unchanged (data not shown), except for the
PUFA ratios. The multivariate association between a higher ratio
of AA to DHA and risk of dementia was strengthened in depressive subjects (HR t 2.96; 95% CI: 1.08, 8.12; P t 0.04), whereas
it was unchanged in nondepressive subjects (HR t 1.11; 95% CI:
1.04, 1.19; P t 0.003). The multivariate association between
higher ratios of ns6 to ns3 fatty acids and risk of dementia was
slightly lowered in depressive subjects (HR t 1.48; 95% CI:
1.04, 2.47; P t 0.06) but was unchanged in nondepressive participants (HR t 1.09; 95% CI: 0.99, 1.19; P t 0.09).
DISCUSSION

In the present study, a higher proportion of plasma EPA was


associated with a lower incidence of dementia, independently of
depressive status. The relation between plasma DHA proportion
and incidence of dementia did not remain significant in the adjusted models. In addition, higher ratios of ns6 to ns3 and of
AA to DHA were related to an increased risk of dementia, particularly in depressive subjects.
Some potential limitations to our findings must be stressed.
Plasma PUFA concentrations reflect a shorter-term lipid intake
than do PUFAs from red blood cell (RBC) membranes (34).
Because plasma PUFA turnover is more rapid than that of RBC
PUFA turnover, direct measures of PUFA in plasma may better

reflect their bioavailability as precursors of other active molecules, such as eicosanoids, particularly for EPA (35). We adjusted for many potential confounders, some of which were not
considered in previous studies. In particular, adjustment for
plasma triacylglycerol may be important because EPA and DHA
have triacylglycerol-lowering effects (33), and higher triacylglycerol concentrations were related to an increased risk of dementia in our study. Plasma antioxidants could also confound the
relation between plasma PUFAs and dementia, because they may
exert a protective effect against dementia by decreasing lipid
peroxidation (36). We adjusted for plasma vitamin E as a marker
of overall oxidative status (37). Moreover, our results were unchanged after adjustment for fruit and vegetables, which are good
dietary sources of antioxidants. However, we cannot exclude that
other unmeasured lifestyle characteristics associated with a
healthy diet, such as physical and cognitive activities, may
decrease dementia risk (38) and thus acted as residual confounders in our study.
One of the major strengths of the present study was that it considered depression as a potential confounding or effect modification
factor in the relation between plasma PUFAs and dementia. Indeed,
depression was reported to be a risk factor for dementia (24) and was
related to plasma EPA (20). Therefore, depression could either be
the mediator in the relation between higher EPA and lower risk of
dementia or could confound this relation as an independent risk
factor. Our longitudinal study provided convincing evidence that
both low EPA concentrations and depression were independent
predictors of dementia. Indeed, further adjustment for depressive

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

Age (y)
Sex, male (%)
BMI (kg/m2)
Smoking (packs/y)
Education (%)
No or primary
Secondary
High school
University
Monthly income (%)
l750
7501500
15002250
M2250
ApoE 4 allele (%)
CES-D score3
Depressive status (%)
History of cardiovascular disease (%)
Hypertension (%)
Diabetes (%)
Plasma triacylglycerol (mmol/L)
Plasma vitamin E (mmol/L)

Yes
(n t 65)

718

SAMIERI ET AL

TABLE 2
Proportions of plasma fatty acids according to future diagnosis of dementia and age-adjusted risk of dementia by 1-SD changes in fatty acid proportion: the
Bordeaux sample of the Three-City Study (n t 1214), 1999 20041
Risk of dementia for a 1-SD change
in plasma fatty acids2

Incident cases of dementia


Fatty acids

No (n t 1149)

HR

95% CI

40.22 w 6.61
1.27 w 0.41
28.19 w 4.97
10.75 w 2.45
24.02 w 4.10
21.39 w 3.50
2.63 w 0.98
35.76 w 6.47
31.83 w 6.13
24.91 w 5.29
0.42 w 0.18
6.50 w 1.75
3.93 w 1.14
0.44 w 0.2
0.83 w 0.450
0.45 w 0.123
2.20 w 0.790

40.97 w 8.40
1.24 w 0.46
28.14 w 5.76
11.58 w 3.34
22.67 w 4.31
20.34 w 3.78
2.32 w 0.96
36.37 w 6.90
32.06 w 6.38
24.90 w 5.40
0.41 w 0.23
6.75 w 1.84
4.31 w 1.36
0.41 w 0.18
1.03 w 0.609
0.47 w 0.177
2.41 w 0.805

0.93
1.03
1.03
0.78
1.27
1.23
1.25
0.93
0.98
1.01
1.12
0.91
0.74
1.08
0.67
0.90
0.76

0.70, 1.24
0.79, 1.32
0.80, 1.33
0.57, 1.06
0.98, 1.65
0.95, 1.60
1.00, 1.57
0.73, 1.19
0.76, 1.26
0.78, 1.30
0.96, 1.30
0.71, 1.17
0.57, 0.97
0.93, 1.26
0.48, 0.94
0.64, 1.26
0.59, 0.99

0.62
0.84
0.81
0.11
0.07
0.12
0.05
0.57
0.89
0.95
0.15
0.45
0.03
0.30
0.02
0.53
0.04

9.44 w 4.762
3.63 w 3.869
66.58 w 30.981
8.72 w 2.829

8.37 w 4.701
3.01 w 1.063
70.20 w 31.922
7.99 w 2.491

1.033
1.103
0.993
1.093

0.99, 1.073
1.03, 1.173
0.99, 1.013
1.01, 1.193

0.163
0.0043
0.463
0.043

1
SFA, saturated fatty acid; MUFA, monounsaturated fatty acid; PUFA, polyunsaturated fatty acid; LA, linoleic acid; AA, arachidonic acid; ALA,
a-linolenic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid; HR, hazard ratio.
2
Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale.
3
Values are for one unit of ratio.

status in our multivariate analyses did not change either the significance or the size of the HR. In addition, depression was an effect
modification factor in the relation between the ratios of ns6 to ns3
and of AA to DHA and the incidence of dementia, suggesting a

synergistic deleterious effect of a relative excess of ns6 PUFAs and


depressive status on the risk of the disease.
The incidence of dementia in our study was lower than previously reported (39), but comparisons between studies are limited

TABLE 3
Associations between each plasma fatty acid proportion, depressive status, and 4-y incident dementia in the Bordeaux sample of the Three-City Study (n t
1214), 1999 20041
Risk of dementia
Model 12
Plasma fatty acids
Palmitoleic acid
For 1 SD of plasma proportion
Depressive status
ns3 PUFA
For 1 SD of plasma proportion
Depressive status
EPA
For 1 SD of plasma proportion
Depressive status
DHA
For 1 SD of plasma proportion
Depressive status
1

Model 23

HR

95% CI

HR

95% CI

1.09

0.85,1.39

0.51

1.09
2.16

0.85,1.40
1.08,4.35

0.49
0.03

0.78

0.58,1.06

0.11

0.78
2.18

0.58,1.05
1.09,4.39

0.10
0.03

0.69

0.48,0.98

0.04

0.69
2.16

0.48,0.98
1.08,4.34

0.04
0.03

0.84

0.63,1.11

0.21

0.83
2.22

0.62,1.10
1.10,4.46

0.19
0.03

HR, hazard ratio; PUFA, polyunsaturated fatty acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.
Separate Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale and adjusted for education (4 levels), apolipoprotein E allele, diabetes,
plasma triacylglycerol, and plasma vitamin E.
3
Model 1 r depressive status (separate models).
2

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

SFA
Myristic acid
Palmitic acid
Stearic acid
MUFA
Oleic acid
Palmitoleic acid
PUFA
ns6 PUFA
LA
g-linolenic acid
AA
ns3 PUFA
ALA
EPA
Docosapentaenoic acid
DHA
Plasma fatty acid ratios
AA-to-EPA
AA-to-DHA
LA-to-ALA
ns6-to-ns3 PUFA

Yes (n t 65)

719

PLASMA EPA AND DEMENTIA IN OLDER PERSONS


TABLE 4
Associations between the ratios of arachidonic acid (AA) to docosahexaenoic acid (DHA) and of ns6 to ns3 fatty acids and 4-y incident dementia by
stratum of depressive status in the Bordeaux sample of the Three-City Study (n t 1214), 1999 2004
Risk of dementia
1

Model 1 in depressive subjects (n t 90)

AA-to-DHA ratio
For 1 unit of ratio
ns6-to-total ns3 PUFA ratio
For 1 unit of ratio

Model 1 in nondepressive subjects (n t 1124)

95% CI

HR2

95% CI

2.65

1.07, 6.56

0.03

1.11

1.04, 1.19

0.002

1.61

1.04, 2.47

0.03

1.09

0.99, 1.19

0.08

HR

Separate Cox proportional hazard models with delayed entry and age as a time scale and adjusted for education (4 levels), apolipoprotein E 4 allele,
diabetes, plasma triacylglycerol, plasma vitamin E.
2
HR, hazard ratio.

why EPA was strongly associated with dementia risk in our


study, unlike DHA and AA. Incorporation of DHA into the brain
could be modeled more efficiently by RBC membranes, and AA
brain contents, because they are metabolized very rapidly to
bioactive eicosanoids, may not adequately be reflected by any of
these compartments (50). However, although isolated plasma
AA and DHA concentrations were not associated with dementia
risk in our study, the ratio of AA to DHA was. Our findings
confirm, therefore, the major structural role of AA and DHA and
the importance of their balance and turnover in neuronal function
(49). The protective effect of long-chain ns3 PUFAs was related
to a higher fish consumption in our study. However, some regulatory mechanisms of long-chain ns3 PUFA metabolism can
also explain our results, because ns3 biosynthesis is limited
beyond EPA, and retroconversion of DHA to EPA may occur
(51).
Because depression and dementia share common vascular risk
factors (24, 52), the vascular properties of EPA could contribute
to decrease depression and dementia risk simultaneously. The
effect modification found in the present study between depressive status and ratio of ns6 to ns3 fatty acids, based on a
statistically significant interaction, raises some interesting physiologic hypotheses. Depression and higher ratios of ns6 to ns3
may exert synergistic effects on neuropathological processes
implied in dementia. Rather than being a prodrome of dementia,
depression could play a causal role in the disease (24), as suggested by a study that found more pronounced AD-specific lesions in the hippocampus of patients with a lifetime history of
major depression (53). This assumption is also supported by the
glucocorticoid cascade hypothesis (24). Glucocorticoids, secreted during stress, may have long-term neurotoxic effects in the
hippocampus, the primary target of AD neuropathology, leading
to its atrophy (54). Furthermore, fish oils have stress-reduction
properties, and PUFA reduces cortisol concentrations (55). Together, these findings may explain how ratios of ns6 to ns3 and
depression could interact in the pathological processes implied in
dementia.
Our results provide evidence that both lower plasma EPA and
higher depression may increase the risk of dementia and that
higher ratios of ns6 to ns3 and of AA to DHA are associated
with higher dementia risk, especially among depressive subjects.
However, randomized controlled trials are necessary before recommending EPA supplementation in depressed older persons to
decrease their dementia risk. Further research is also needed to

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

by different diagnosis criteria for dementia or sample characteristics. Likewise, direct comparisons of PUFA status across studies are difficult because of the different compartments used to
measure PUFA concentrations. Overall, our total plasma PUFA
concentrations were close to those measured in plasma phospholipids (18, 40). Interestingly, studies that measured fatty acid
proportions in RBCs (14, 17) found much higher DHA proportions but similar EPA proportions. Our ratio of AA to DHA was
close to the ratios previously described in RBCs. Contrarily to a
recent study (17), the present study found no interaction between
fatty acids and apo E genotype. A single previous longitudinal
study found that only the plasma phosphatidylcholine DHA content was associated with a 47% reduction in the risk of dementia
for the top quartile compared with the lowest quartile (19). Although comparability is limited, our findings are only partially
divergent because plasma DHA was related to the incidence of
dementia in our crude models. However, adjustment for plasma
triacylglycerol considerably weakened this relation. Our results
suggest a positive association between the ratios of ns6 to ns3
fatty acids and the risk of dementia, in accordance with a previous
study that found an inverse relation between the ratio of ns3 to
ns6 fatty acids in RBC membranes and cognitive decline (14).
However, that study did not consider depressive status. No interventional study with EPA or DHA supplementation for the
primary prevention of dementia was ever published (41). The
OmegAD randomized clinical trial found a positive effect of
EPArDHA supplementation on cognitive functioning in a small
subgroup of patients with very mild AD (42). A small pilot study
on the efficacy of ethyl-EPA in the treatment of AD did not
evidence any effect on cognition in a 12-wk period (43).
The specific role of EPA in dementia may have been underestimated. EPA may have specific effects on neuroprotection
during aging (44), independent and complementary of those of
DHA, which, as the major ns3 PUFA of neurone membranes,
may more be implied in brain signal transduction and neuroplasticity (45). EPA could stimulate ketogenesis, which would help
to compensate impaired brain glucose uptake in AD patients
(44). Because recent findings suggested that inflammatory biomarkers were associated with a higher risk of AD (46), the
protective role of EPA could also be related to specific antiinflammatory properties (47). The excessive production of proinflammatory eicosanoids derived from AA are competitively
compensated by the antiinflammatory products of EPA metabolism (48). Plasma may be the best compartment to reflect EPA
antiinflammatory bioactive derivatives (49), which may explain

720

SAMIERI ET AL

better understand the protective role of plasma EPA against dementia.


The authors responsibilities were as followsCS: contributed to the data
analysis and writing of the manuscript; CF: contributed to the data collection
and provided significant advice; LL and CD: contributed to the experiment
design and the data collection and provided significant advice; J-FD: contributed to the experimental design and the diagnosis of incident cases of
dementia as coordinator of the independent committee of neurologists and
provided significant advice; KP: contributed to the data collection and provided significant advice; SA: contributed to the diagnosis of incident cases of
dementia as a member of the independent committee of neurologists; EP:
contributed to determining the plasma fatty acid proportions; and PB-G:
contributed to the experiment design and data collection, obtained funding,
helped write the article and provided significant advice. All of the authors
made a critical lecture of the draft. None of the authors had any financial or
personal conflict of interest.

REFERENCES

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

1. Barberger-Gateau P, Letenneur L, Deschamps V, Peres K, Dartigues JF,


Renaud S. Fish, meat, and risk of dementia: cohort study. BMJ 2002;
325:9323.
2. Huang TL, Zandi PP, Tucker KL, et al. Benefits of fatty fish on dementia
risk are stronger for those without APOE epsilon4. Neurology 2005;65:
1409 14.
3. van Gelder BM, Tijhuis M, Kalmijn S, Kromhout D. Fish consumption,
ns3 fatty acids, and subsequent 5-y cognitive decline in elderly men: the
Zutphen Elderly Study. Am J Clin Nutr 2007;85:11427.
4. Morris MC, Evans DA, Tangney CC, Bienias JL, Wilson RS. Fish
consumption and cognitive decline with age in a large community study.
Arch Neurol 2005;62:1849 53.
5. Barberger-Gateau P, Jutand MA, Letenneur L, Larrieu S, Tavernier B,
Berr C. Correlates of regular fish consumption in French elderly community dwellers: data from the Three-City study. Eur J Clin Nutr 2005;
59:81725.
6. Alessandri JM, Guesnet P, Vancassel S, et al. Polyunsaturated fatty acids
in the central nervous system: evolution of concepts and nutritional
implications throughout life. Reprod Nutr Dev 2004;44:509 38.
7. Muskiet FA, Fokkema MR, Schaafsma A, Boersma ER, Crawford MA.
Is docosahexaenoic acid (DHA) essential? Lessons from DHA status
regulation, our ancient diet, epidemiology and randomized controlled
trials. J Nutr 2004;134:183 6.
8. Meyer BJ, Mann NJ, Lewis JL, Milligan GC, Sinclair AJ, Howe PR.
Dietary intakes and food sources of omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids. Lipids 2003;38:391 8.
9. Kalmijn S, van Boxtel MP, Ocke M, Verschuren WM, Kromhout D,
Launer LJ. Dietary intake of fatty acids and fish in relation to cognitive
performance at middle age. Neurology 2004;62:275 80.
10. Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A, et al. Diet and risk of dementia: does fat matter?: The Rotterdam Study. Neurology 2002;59:
191521.
11. Welch AA, Bingham SA, Ive J, et al. Dietary fish intake and plasma
phospholipid ns3 polyunsaturated fatty acid concentrations in men and
women in the European Prospective Investigation into Cancer-Norfolk
United Kingdom cohort. Am J Clin Nutr 2006;84:1330 9.
12. Conquer JA, Tierney MC, Zecevic J, Bettger WJ, Fisher RH. Fatty acid
analysis of blood plasma of patients with Alzheimers disease, other
types of dementia, and cognitive impairment. Lipids 2000;35:130512.
13. Nurk E, Drevon CA, Refsum H, et al. Cognitive performance among the
elderly and dietary fish intake: the Hordaland Health Study. Am J Clin
Nutr 2007;86:1470 8.
14. Heude B, Ducimetiere P, Berr C. Cognitive decline and fatty acid composition of erythrocyte membranesThe EVA Study. Am J Clin Nutr
2003;77:803 8.
15. Beydoun MA, Kaufman JS, Satia JA, Rosamond W, Folsom AR. Plasma
ns3 fatty acids and the risk of cognitive decline in older adults: the
Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Clin Nutr 2007;85:
110311.
16. Dullemeijer C, Durga J, Brouwer IA, et al. ns3 Fatty acid proportions in
plasma and cognitive performance in older adults. Am J Clin Nutr 2007;
86:1479 85.

17. Whalley LJ, Deary IJ, Starr JM, et al. ns3 Fatty acid erythrocyte membrane content, APOE {varepsilon}4, and cognitive variation: an observational follow-up study in late adulthood. Am J Clin Nutr 2008;87:
449 54.
18. Laurin D, Verreault R, Lindsay J, Dewailly E, Holub BJ. Omega-3 fatty
acids and risk of cognitive impairment and dementia. J Alzheimers Dis
2003;5:31522.
19. Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS, et al. Plasma phosphatidylcholine
docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study. Arch Neurol 2006;63:154550.
20. Fart C, Peuchant E, Letenneur L, et al. Plasma eicosapentaenoic acid is
inversely associated with severity of depressive symptomatology in the
elderly: data from the Bordeaux sample of the Three-City Study. Am J
Clin Nutr 2008;87:1156 62.
21. Lyketsos CG, Lopez O, Jones B, Fitzpatrick AL, Breitner J, DeKosky S.
Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA
2002;288:1475 83.
22. Palmer K, Berger AK, Monastero R, Winblad B, Backman L, Fratiglioni
L. Predictors of progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 2007;68:1596 602.
23. Green RC, Cupples LA, Kurz A, et al. Depression as a risk factor for
Alzheimer disease: the MIRAGE Study. Arch Neurol 2003;60:7539.
24. Jorm AF. Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline?
A review. Gerontology 2000;46:219 27.
25. Modrego PJ, Ferrandez J. Depression in patients with mild cognitive
impairment increases the risk of developing dementia of Alzheimer type:
a prospective cohort study. Arch Neurol 2004;61:1290 3.
26. The 3C study group. Vascular risk factors and risk of dementia: design
of the Three-City Study and baseline characteristics of the study population. Neuroepidemiology 2003;22:316 25.
27. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of
mental disorders. 4th ed. Washington, DC: APA, 1994.
28. Peuchant E, Wolff R, Salles C, Jensen R. One-step extraction of human
erythrocyte lipids allowing rapid determination of fatty acid composition. Anal Biochem 1989;181:341 4.
29. Radloff LS. The CES-D scale: a self-report depression scale for research
in the general population. Appl Psychol Meas 1977;1:385 401.
30. Berkman LF, Berkman CS, Kasl S, et al. Depressive symptoms in relation to physical health and functioning in the elderly. Am J Epidemiol
1986;124:372 88.
31. Fuhrer R, Rouillon F. La version francaise de lchelle CES-D. (Center
for Epidemiologic Studies-Depression Scale. Description et traduction
de lchelle dauto-valuation. (French version of the CES-D. Description and translation from the self-assessment scale.) Psychiatr Psychobiol 1989;4:163-6 (in French).
32. Lamarca R, Alonso J, Gomez G, Munoz A. Left-truncated data with age
as time scale: an alternative for survival analysis in the elderly population. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1998;53:M337-43.
33. Anil E. The impact of EPA and DHA on blood lipids and lipoprotein
metabolism: influence of apoE genotype. Proc Nutr Soc 2007;66:60 8.
34. Arab L. Biomarkers of fat and fatty acid intake. J Nutr 2003;133(suppl
3):925S-32S.
35. Schmitz G, Ecker J. The opposing effects of ns3 and ns6 fatty acids.
Prog Lipid Res 2008;47:14755.
36. Floyd RA, Hensley K. Oxidative stress in brain aging. Implications for
therapeutics of neurodegenerative diseases. Neurobiol Aging 2002;23:
795 807.
37. Ancelin ML, Christen Y, Ritchie K. Is antioxidant therapy a viable
alternative for mild cognitive impairment? Examination of the evidence.
Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:119.
38. Verghese J, Lipton RB, Katz MJ, et al. Leisure activities and the risk of
dementia in the elderly. N Engl J Med 2003;348:2508 16.
39. Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K, et al. Incidence of dementia and
major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based
cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology
2000;54(suppl):S10-5.
40. Beydoun MA, Kaufman JS, Sloane PD, Heiss G, Ibrahim J. ns3 Fatty
acids, hypertension and risk of cognitive decline among older adults in
the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Public Health
Nutr 2008;11:1729.
41. Lim WS, Gammack JK, Van Niekerk J, Dangour AD. Omega 3 fatty acid
for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006:
CD005379.

PLASMA EPA AND DEMENTIA IN OLDER PERSONS


42. Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jonhagen M, Cederholm T, et al. Omega-3
fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer
disease: OmegAD study: a randomized double-blind trial. Arch Neurol
2006;63:1402 8.
43. Boston PF, Bennett A, Horrobin DF, Bennett CN. Ethyl-EPA in Alzheimers diseasea pilot study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty
Acids 2004;71:341 6.
44. Freemantle E, Vandal M, Tremblay-Mercier J, et al. Omega-3 fatty
acids, energy substrates, and brain function during aging. Prostaglandins
Leukot Essent Fatty Acids 2006;75:21320.
45. Connor WE, Connor SL. The importance of fish and docosahexaenoic
acid in Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 2007;85:929 30.
46. Tan ZS, Beiser AS, Vasan RS, et al. Inflammatory markers and the risk
of Alzheimer diseaseThe Framingham study. Neurology 2007;68:
1902 8.
47. Song C, Horrobin D. Omega-3 fatty acid ethyl-eicosapentaenoate, but
not soybean oil, attenuates memory impairment induced by central IL1beta administration. J Lipid Res 2004;45:111221.
48. Freeman MP, Hibbeln JR, Wisner KL, et al. Omega-3 fatty acids: evidence basis for treatment and future research in psychiatry. J Clin Psychiatry 2006;67:1954 67.

721

49. Rapoport SI, Chang MC, Spector AA. Delivery and turnover of plasmaderived essential PUFAs in mammalian brain. J Lipid Res 2001;42:678
85.
50. Huang MC, Brenna JT, Chao AC, Tschanz C, Diersen-Schade DA, Hung
HC. Differential tissue dose responses of (ns3) and (ns6) PUFA in
neonatal piglets fed docosahexaenoate and arachidonoate. J Nutr 2007;
137:2049 55.
51. Conquer JA, Holub BJ. Dietary docosahexaenoic acid as a source of
eicosapentaenoic acid in vegetarians and omnivores. Lipids 1997;32:
3415.
52. Fuhrer R, Dufouil C, Dartigues JF. Exploring sex differences in the
relationship between depressive symptoms and dementia incidence: prospective results from the PAQUID Study. J Am Geriatr Soc 2003;51:
1055 63.
53. Rapp MA, Schnaider-Beeri M, Grossman HT, et al. Increased hippocampal plaques and tangles in patients with Alzheimer disease with a
lifetime history of major depression. Arch Gen Psychiatry 2006;63:
1617.
54. Lee AL, Ogle WO, Sapolsky RM. Stress and depression: possible links
to neuron death in the hippocampus. Bipolar Disord 2002;4:11728.
55. Youdim KA, Martin A, Joseph JA. Essential fatty acids and the brain:
possible health implications. Int J Dev Neurosci 2000;18:38399.

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

3.2.1.3

Discussion

Comparaison des taux dincidence avec les tudes antrieures

Dans notre tude, lincidence de la dmence tait de 14,8 cas pour 1000 personnes-annes
(PA) chez les femmes et 15,1 / 1000 PA chez les hommes, ce qui tait plus faible que dans les
tudes antrieures. Aux Etats-Unis, la Cardiovascular Health Study reportait des taux
dincidence de 34,5 / 1000 PA chez les femmes et 35,3 / 1000 PA chez les hommes (588). En
Europe, le groupe EURODEM trouvait un taux dincidence chez les sujets gs de 75 ans ou
plus de 37,0 / 1000 PA chez les femmes et 56,5 / 1000 PA chez les hommes (589) et en Italie,
le Conselice study of Brain Aging reportait une incidence chez les 65 ans et plus de 48,4 /
1000 PA chez les femmes et 26,5 / 1000 PA chez les hommes (590). Le Tableau 23 prsente
les taux dincidence reports dans les rcentes tudes observationnelles par catgorie dge.
Le faible taux dincidence trouv dans ltude 3C pourrait tre d un ge moyen
relativement jeune des sujets (74,4 ans en moyenne dans notre chantillon) par rapport aux
autres cohortes, et une sur-reprsentation des classes sociales favorises par rapport
lensemble de la population ligible (528). Cette slection de sujets plus aiss que la moyenne
pourrait galement avoir affect la distribution des acides gras plasmatiques dans la mesure
o les participants de ltude 3C taient susceptibles dtre en meilleure sant et dadopter un
mode de vie plus sain que la population gnrale ligible. Cependant, les niveaux dacides
gras plasmatiques observs dans notre tude taient comparables ceux reports dans dautres
travaux (voir Tableau 24) et, quoi quil en soit, leffet de la slection ntait pas susceptible
dimpacter de manire diffrentielle les niveaux plasmatiques dacides gras chez les sujets
futurs dments et chez les sujets contrles. Une slection des sujets conduisant une sousestimation potentielle des taux dincidence de la dmence ntait donc pas susceptible
dintroduire un biais dans lestimation des relations entre acides gras et risque de dmence.

207

Tableau 23 : Taux dincidence de la dmence en fonction de lge et du sexe dans le


sous-chantillon bordelais de ltude 3C, 1999-2004 (N=1214) et dans les tudes
observationnelles rcentes1
3C
(591)
Age

< 75
65-69
70-74
75-79
80-84
85-89
90 et +
85 et +

10,6
10,8
14,0
19,2
67,9
0
-

F
0
3,4
14,8
31,8
51,2
116,5
-

EURODEM
(589)
M
F

2,4
6,4
13,7
27,6
38,8
40,1
-

3,4
6,6
19,1
26,5
37,3
57,0
-

2,5
4,7
17,5
34,1
53,8
81,7
-

PAQUID
F
1,8
4,8
18,5
36,3
53,0
106,7
-

CHS
(588)
M
13,7
26,7
58,4
84,3

F
10,4
36,2
57,0
108,2

Ravaglia et coll.
(590)
M
F
8,7
25,6
26,2
40,3
83,0

8,5
21,3
60,7
65,7
138,3

Tir du rapport de lOffice Parlementaire dEvaluation des Politiques de Sant, Assemble Nationale et Snat,
2005 (592). Taux dincidence pour 1000 personnes-annes.
PAQUID : Personnes Ages Quid ?; CHS : Cardiovascular Health Study.

Comparaison des proportions dacides gras avec les tudes antrieures

Il est difficile de comparer les proportions dacides gras reportes dans les tudes car
diffrents compartiments de dosage ont t utiliss. Nous avons mesur le statut sanguin en
acides gras par dosage dans le compartiment plasmatique, qui est un reflet moyen terme
(quelques jours) de la consommation alimentaire. Le dosage des acides gras dans les
membranes des GR est un reflet plus long terme des apports alimentaires (1 2 derniers
mois) (129, 131).
Les deux compartiments plasma et membrane des GR- ont t utiliss pour mesurer le statut
sanguin en acides gras dans les tudes prcdentes sur la relation entre acides gras
vieillissement crbral (Tableau 24). Les proportions dacides gras trouves dans notre tude
taient comparables celles reportes dans les tudes longitudinales ayant dos les acides gras
dans les PL (235, 245). Cependant, nos proportions dEPA taient suprieures, soit parce que
nous tions les seuls travailler sur plasma total, soit en raison de la consommation leve de
poisson observe parmi les participants de ltude 3C (38,4 % des sujets consommaient du
poisson une fois par semaine et 50 % 2 fois par semaine ou plus (219)), consommation qui
tait fortement corrle la proportion dEPA plasmatique dans notre tude (587). Il est
pourtant peu probable que cela soit une des raisons pour lesquelles seul lEPA tait
significativement associ au risque de dmence dans notre tude et de manire originale par
rapport aux tudes prcdentes, car cette possible surestimation du statut en EPA ne semblait
pas affecter pas de manire diffrentielle les sujets contrles par rapport aux futurs dments.
De manire intressante, les tudes ayant mesur les proportions dacides gras dans la
membrane des GR reportaient des proportions beaucoup plus leves de DHA, mais des
208

proportions comparables dEPA que les proportions observes dans notre tude ou dans les
autres tudes sur compartiment plamatique (total, ou fractions PL, PE ou CE) (243, 244, 246).
Dans les CE, les acides gras prsentaient une distribution trs diffrente des autres fractions
de sorte que les proportions obtenues dans notre tude et dans les tudes ayant utilis ce
compartiment de dosage ntaient pas comparables (236, 245).
Enfin, le ratio AA / DHA report dans notre tude tait proche de celui de ltude de Heude et
coll. ralise dans la membrane des GR, quoique lgrement plus lev en raison dune
proportion plus faible de DHA dans le compartiment plasmatique. Le ratio AGPI n-6 / AGPI
n-3 totaux des tudes de Heude et coll. et Whalley et coll. (244, 246), qui ne prenait pas en
compte la proportion dALA dans le total des AGPI n-3, ntait pas comparable avec le ntre.

209

AGS

Schaeffer et coll., Arch Neurol


2006 (233)
(N=899, ge moyen 76 ans)
Plasma : PC
Heude et coll., Am J Clin Nutr
2003 (244)
(N=246, ge 63-74 ans)
43,5
Membrane des GR
Whalley et coll., Am J Clin Nutr
2008 (246)
(N=120, ge 64-68 ans)
Membrane des GR
Laurin et coll., J Alzheimers Dis
2003 (235)
(N=174, ge 65 ans)
Plasma : PL
Dullemeijer et coll., Am J Clin
Nutr 2007 (236)
(N=807, ge 50-70 ans)
12,9
Plasma : CE
Beydoun et coll., Am J Clin Nutr
2007 (245)
(N=2251, ge 50-65 ans)
18,2 - 17,9
Plasma : CE
49,3 - 49,4
Plasma : PL
Kroger et coll., Am J Clin Nutr
2009 (243)
(N=663, ge moyen 80-82,5 ans)
Membrane des GR

Etude et compartiment de
dosage1
AGPI n-6

AGPI n-3

38,1

33,4 - 34,3

64,5

65,3 - 65,9
41,9

16,8

21,2

15,9 - 16,1
9,2

210

63,8 - 64,4
38,1 - 38,2

29,6 - 30,6

27,8

0,55 - 0,57
0,57

1,42 - 1,46
3,6 - 3,7

0,45 - 0,47
2,9 - 3,0

0,60

2,13 - 2,28

5,0

6,3

3,5 - 3,7

DHA

6,50 6,72 0,59 0,64 3,40 3,58

0,92

0,53 - 0,58

0,89 - 0,98

1,1

EPA

3,63 - 3,80

8,1- 8,6

9,9

% des acides gras totaux2

AGPI

AGM

2,7 - 2,8

2
2,5

Ratio AA / DHA
Ratio n-6 / n-3

Tableau 24 : Comparaison des proportions dacides gras dans diffrents compartiments sanguins de dosage dans les tudes
longitudinales sur lassociation entre acides gras et risque de dmence ou dclin cognitif

3,9 - 4,3

0,83 - 1,03

2,20 - 2,41

3,0 - 3,6
8,0 - 8,7

211

AGS : acides gras saturs ; AGM : acides gras monoinsaturs ; AGPI : acides gras polyinsaturs ; EPA : acide eicosapentanoque ; DHA : acide docosahexanoque ; AA :
acide arachidonique.
2
Dans lchantillon total (si 1 valeur) ou chez les cas et les tmoins (si 2 valeurs).

Samieri et coll., Am J Clin Nutr


2008 (591) (article 3)
(N=1214, ge 65 ans)
40,2 - 41 22,7 - 24,0 35,8 - 36,4 31,8 - 32,1
Plasma TOTAL
1
PC : phosphatidylcholines ; PL : phospholipides ; CE : esters de cholestrol ; GR : globules rouges.

Discussion sur la nature des associations observes au regard du compartiment de dosage


utilis

Lassociation spcifique mise en vidence dans notre tude entre lEPA, mais pas le DHA, et
le risque de dmence dans les modles ajusts nest pas en accord avec les rsultats
prcdemment publis par Schaeffer et coll. qui trouvaient linverse que seul le DHA, mais
pas lEPA, tait significativement associ une diminution du risque de dmence (233).
Notons dabord que la relation entre EPA et risque de dmence dans notre tude est
probablement attribuable la consommation de poisson. En effet, le nombre de portions de
poisson consommes par semaine tait corrl linclusion la proportion dEPA
plasmatique (=0.16, P<0.001, analyse de variance) et la consommation rgulire de poisson
(au moins 1 fois par semaine) associe dans notre chantillon un moindre risque de dmence
sur les 4 annes de suivi (HR non ajust = 0,38, IC 95 % [0,20 ; 0,69] P=0.002). Cependant,
cela nexplique pas pourquoi seul lEPA, mais pas le DHA pourtant davantage corrl la
consommation de poisson (=0.24, P<0.001, analyse de variance) tait associ lincidence
de la dmence dans les modles mutivaris. Alors que dans les modles non ajusts, EPA et
DHA taient tous deux ngativement associs au risque de dmence (voir Tableau 2 de
larticle), lajustement sur les triglycrides faisait disparatre la significativit de la relation
avec le DHA.

Lassociation spcifique de lEPA mise en vidence dans notre tude pourrait tre lie une
particularit du mtabolisme de lEPA et du DHA partir des prcurseurs. Il faudrait
toutefois, pour expliquer les diffrences dassociation observes entre EPA et DHA, que cette
particularit implique les triglycrides, qui affaiblissaient lassociation avec le DHA mais pas
avec lEPA, ce qui nest tay par aucun argument vident. Nous nous contenterons donc de
dcrire quelques rponses mtaboliques des AGPI n-3 suite des variations dexposition
alimentaire en prcurseurs en AGPI, susceptibles de conduire une augmentation des taux
plasmatiques dEPA ou une diminution des taux de DHA.
Il est dabord intressant de rappeler que la conversion de lALA en EPA et DHA, de faible
intensit, est particulirement limite par lactivit rduite de la #6 dsaturase catalysant la
conversion de lEPA en DHA. Plusieurs tudes dintervention nutritionnelle menes chez
lhomme ont montr quune augmentation de lappport alimentaire en ALA ou une
augmentation du ratio ALA / LA dans le rgime induisait une conversion en EPA et une
augmentation de la proportion dEPA dans le plasma et la membrane des GR, mais aucune
augmentation du DHA. Le statut sanguin en DHA pourrait mme dcliner partir de certains
212

niveaux levs dexposition lALA (98, 593). Liou et coll. reportaient galement quune
augmentation du ratio alimentaire ALA / LA induisait une augmentation de la proportion
dEPA dans les PL de manire rversible, et au contraire un dclin progressif de la proportion
de DHA, sans augmentation dAA (594).
De plus, le DHA plasmatique pourrait tre diminu chez des sujets consommant des quantits
importantes de poisson, par un mcanisme de rtrocontrle ngatif inhibant la synthse
dEPA en DHA en rponse lapport lev en DHA (595). Cependant, dans ces conditions,
bien que la synthse endogne du DHA soit inhibe, un niveau basal trs lev dEPA et de
DHA serait observ en rponse la consommation leve de poisson.
Enfin, lassociation spcifique de lEPA mise en vidence dans notre tude pourrait
ventuellement tre lie une augmentation de la proportion de lEPA par rtroconversion du
DHA. Plusieurs tudes de supplmentation en DHA ont en effet mis en vidence lexistence
dune rtroconversion du DHA en EPA un taux de 9,4 % environ in vivo (596, 597).
Cependant, ces tudes ont t ralises dans des conditions de dite exprimentale trs
loignes du rgime normal des sujets de notre tude, non restrictif en poisson et mme
relativement riche en EPA et DHA. Finalement, de nombreux mcanismes de rgulation
visant maintenir lhomostasie de lEPA et du DHA semblent sexercer en rponse au
rgime alimentaire, et ne semblent pas de nature expliquer les effets diffrentiels observs
dans notre tude.

Pour expliquer nos rsultats, nous avons mis lhypothse que les acides gras mesurs dans le
plasma, bien que sujets une plus grande variabilit intra-individuelle, taient de meilleurs
marqueurs des molcules bioactives drives des acides gras, comme les eicosanodes issus
de lEPA (164), que les acides gras de la membrane des GR. A linverse, les acides gras de la
membrane des GR, en particulier le DHA, seraient un meilleur modle dincorportation dans
les membranes neuronales (598). Dans lhypothse o lactivit protectrice de lEPA dans la
dmence tait mdie par laction anti-inflammatoire de ses mtabolites, et que le DHA, lun
des constituants majeurs des membranes neuronales (599), tait davantage impliqu dans la
transduction de linflux nerveux et la plasticit neuronale (133), il serait cohrent que dans
une tude avec dosages raliss sur plasma total, seul lEPA soit associ des proprits
favorables sur la cognition. Cependant, cette hypothse napporte pas dexplication claire sur
la perte de signification statistique et la diminution de lintensit de lassociation entre DHA
et dmence observe aprs par la prise en compte des triglycrides dans le modle.
Plusieurs arguments viennent tayer cette hypothse. Dabord, les AGPI estrifis, qui
incluent les PL, les CE et les triglycrides constitutifs des lipoprotines, sont davantage
corrls aux fractions mtaboliquement actives, les AGPI libres non estrifis transports par
213

lalbumine, que les AGPI lis par liaison covalente aux membranes des GR. Les AGPI libres,
issus du tissu adipeux ou de lhydrolyse des lipides transports par les lipoprotines, sont
alors directement disponibles pour une transformation en molcules bioactives (600). LEPA
mesur dans le plasma est ainsi probablement davantage corrl aux eicosanodes antiinflammatoires que lEPA mesur dans la membrane des GR. A linverse, les proportions
plasmatiques de DHA sont moins corrles que les proportions de DHA rythrocytaire la
teneur de DHA dans le tissu crbral, comme cela a t montr sur un modle de porcelet
nouveau-n nourris des doses variables de DHA et dAA (598). Dans cette tude,
laugmentation de 1 % de DHA plasmatique prdisait 1,08 % daugmentation de DHA
crbral, alors que laugmentation de 1 % de DHA rythrocytaire prdisait 1,40 %
daugmentation du DHA crbral. De plus, les proportions dAA dans le plasma et dans les
GR ntaient pas corrles lAA crbral, probablement parce que lAA servant de substrat
immdiat pour la synthse deicosanodes bioactifs, llvation sanguine dAA ntait que
transitoire. Les auteurs concluaient que, contrairement au DHA, les niveaux plasmatiques ou
rythrocytaires dAA ne pouvaient pas tre utiliss comme marqueurs dincorporation
neuronale de lAA.

Des rles spcifiques de lEPA dans la prvention de la dmence? Lhypothse


inflammatoire

Nos rsultats suggrent que lEPA possde des proprits protectrices dans la dmence qui
ont peut tre t sous-estimes au profit du DHA. Cest la grande abondance du DHA dans les
membranes neuronales qui a motiv lintrt particulier pour cet AGPI n-3 dans la recherche
sur la prvention du vieillissement crbral. LEPA, dtect en quantit infime dans le
systme nerveux central, paraissait beaucoup moins important pour le fonctionnement
cognitif. Ce nest que rcemment que son rle modulateur de linflammation a t mis en
exergue comme potentiel mcanisme neuroprotecteur. En effet, lEPA est le prcurseur cl
pour la synthse deicosanodes anti-inflammatoires capables de contrebalancer lactivit proinflammatoire des drivs de lAA (164, 601) et certaines tudes, notamment la Framingham
Study, ont mis en vidence une association entre des marqueurs plasmatiques de
linflammation et le risque de dmence (187), suggrant un potentiel rle de linflammation
dans la physiopathologie de la dmence (voir chapitre 1.2.2.5). Cependant, bien que lEPA,
AGPI n-3 20 atomes de Carbone, se trouve au cur de la production deicosanodes
rgulateurs de linflammation,

le DHA pourrait galement exercer une activit anti-

inflammatoire via la libration de neuroprotectine D1.

214

LEPA pourrait galement exercer des proprits spcifiques dans le maintien du


mtabolisme crbral au cours du vieillissement, indpendamment du rle neuroprotecteur du
DHA (602). Des tudes montrent en effet que lEPA est un activateur de certains PPARs qui
favorisent loxydation des acides gras (603, 604). Freemantle et coll. faisaient lhypothse
dans une revue de la littrature que lEPA, activateur des PPARs, tait susceptible de
potentialiser la ktognse par oxydation de lALA, les corps ctoniques tant potentiellement
utiliss comme source nergtique de substitution au glucose au cours du vieillissement
crbral. Ces hypothses ncessitent toutefois dtre confirmes par dautres travaux.

Choix des facteurs dajustement nutritionnels et potentielle confusion rsiduelle

Les nutriments activit anti-oxydante sont probablement les composs nutritionnels les plus
susceptibles de confondre la relation entre consommation de poisson ou statut en AGPI n-3 et
risque de dmence, car la consommation de fruits et lgumes, principale source dantioxydants dans le rgime alimentaire, est corrle la consommation de poisson et a t
associe dans plusieurs travaux une diminution du risque de dmence ou de dclin cognitif
(228, 285). Les fruits et lgumes contiennent divers anti-oxydants (vitamine C, carotnodes,
polyphnols) qui ont galement t associs une diminution du risque de dmence ou de
dclin cognitif (571) (voir chapitre 1.3.2.1). Ces nutriments contribuent en outre la
rgnration de la vitamine E qui est galement un puissant anti-oxydant (281, 605, 606).
Lajustement sur la consommation de fruits et lgumes ou sur le statut en anti-oxydants est
donc ncssaire dans les tudes pidmiologiques sur la relation entre AGPI n-3 et
vieillissement crbral.
Les donnes disponibles dans lchantillon bordelais de ltude 3C nous permettaient
dajuster soit sur la consommation de fruits et lgumes, principale source alimentaire dantioxydants, soit sur les taux plasmatiques de vitamine E. Il a t suggr que le statut sanguin
en vitamine E, qui ntait pas corrl la consommation de fruits et lgumes dans notre
chantillon, serait un meilleur marqueur du statut oxydatif global de lorganisme, rsultant de
lquilibre entre les apports alimentaires, lutilisation tissulaire et les processus de
rgnration. De plus, une concentration plasmatique leve de vitamine E a t associe dans
certaines tudes une diminution du risque de dmence (301). Enfin, les concentrations
plasmatiques en vitamine E, trs corrles aux concentrations des diffrentes classes de
lipides plasmatiques en raison de la liposolubilit de cette vitamine, sont susceptibles de
confondre la relation entre statut sanguin en acides gras et risque de dmence.
Nous avons donc choisi dajuster nos modles sur la concentration plasmatique en vitamine E,
ce qui offrait le double avantage de contrler ltude sur le statut anti-oxydant global et sur un
215

facteur potentiellement confondant entre mesures biologiques en acides gras et pathologie.


Nous avons toutefois, en analyse de sensibilit, ralis un ajustement sur la consommation en
fruits et lgumes plutt que sur la concentration plasmatique en vitamine E. Une
consommation leve de fruits et lgumes (lgumes crus et fruits crus et lgumes ou fruits
cuits tous les jours) tait associe une importante diminution du risque de dmence
(HR=0,37, IC 95 % [0,19 ; 0,71] P=0.003 dans le modle de Cox entre retarde univari),
mais lajustement sur la consommation de fruits et lgumes la place du statut en vitamine E
ne modifiait ni la force ni lintensit de la relation entre les acides gras et le risque de
dmence dans les modles multivaris (HR pour laugmentation dun cart-type de proportion
dEPA plasmatique dans le modle de Cox ajust sur la consommation rgulire de fruits et
lgumes et sur les autres covariables (modle 2) : 0,70, IC 95 % [0,50 ; 0,99] P=0.04). Par
contre, lintensit de lassociation entre le ratio AA / DHA et le risque de dmence tait
renforce chez les sujets dprims (HR=2,96, IC 95% [1,08 ; 8,12]), alors que lintensit et la
force de lassociation entre ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 totaux et risque de dmence tait
diminue chez ces sujets (HR=1,48, IC 95% [0,98 ; 2,24]).
La consommation dalcool pouvait en outre tre un facteur de confusion dans la relation entre
statut sanguin en AGPI n-3 et risque de dmence, en raison dinteractions complexes entre le
mtabolisme des AGPI n-3 et de lalcool (voir chapitre 1.5.3.2), ce qui a notamment t mis
en exergue par deux publications de lAm J Clin Nutr dans le numro suivant la publication
notre article (130, 428). Parce que nous navions initialement pas pris en compte la
consommation dalcool comme facteur de confusion potentiel, nous avons ralis des
analyses de sensibilit pour prendre en compte ce facteur. La consommation dalcool
linclusion ntait pas significativement associe au risque de dmence en univari (pour
laugmentation dun verre dalcool consomm par semaine : HR = 1,01, IC 95 % [0,99 ;
1,03] P=0.49). En forant lajustement sur la consommation dalcool dans nos modles,
les associations observes ntaient pas modifies (pour laugmentation dun cart-type
dEPA plasmatique : HR=0,66, IC 95 % [0,45 ; 0,96] P=0.03, dans le modle 2 de larticle +
consommation dalcool).
Une confusion rsiduelle pourrait toutefois subsister, car nous navons pas ajust sur tous les
facteurs nutritionnels ou facteurs de mode de vie susceptibles dtre la fois associs au
risque de dmence et corrls au statut en AGPI n-3. Par exemple, le statut en folates,
apports principalement par les lgumes verts feuilles, pourrait tre un facteur de confusion,
car il a t associ dans certaines tudes la dmence ou au dclin cognitif (571). Cependant,
lajustement supplmentaire sur la consommation de fruits et lgumes ne modifiait pas
lassociation protectrice de lEPA dans notre tude. Les autres vitamines du groupe B (B6,
B12) pourraient galement expliquer lassociation observe avec lEPA ou masquer certaines
216

associations. Mais une rcente revue des 14 essais cliniques sur lefficacit dune
supplmentation en vitamines du groupe B (B6 +/- B12 +/- folates) sur le dclin cognitif
concluait une absence deffet significatif (321), et un seul essai clinique a montr une
association positive chez des hommes adultes homocystinmie leve (323).
Enfin, certaines caractristiques de mode de vie comme lactivit physique, les activits
cognitives et de loisirs, la richesse du rseau social, sont de potentiels facteurs de confusion
rsiduels. La pratique dune activit sportive ntant disponible quentre S0 et S2 et sur un
sous-groupe de sujets (n=1024), chez lesquels elle ntait pas associe au risque de dmence
(P=0.91) : elle na donc pas t introduite comme variable dajustement dans nos analyses.
Enfin, le mode de vie, considr comme une mesure approche de la richesse du rseau
social, ntait pas associ au risque de dmence dans cet chantillon (P=0.54).

Interaction AA / DHA - dpression

Nos rsultats suggrent quun ratio AA / DHA lev est associ un risque augment de
dmence, en particulier chez les sujets symptomatologie dpressive leve chez qui ce
risque est plus que doubl. LAA considr isolment ntait pas associ au risque de
dmence en univari ou en multivari, ni le DHA considr isolment en multivari.
Linteraction entre proportion de DHA considr isolment et dpression ntait pas
significative sur le risque de dmence. Mme si nous ne pouvons exclure que ces rsultats
rsultent dune dcouverte fortuite lie la mutiplicit des tests raliss, ils pourraient
suggrer que le ratio AA / DHA est impliqu dans les potentiels mcanismes reliant la
dpression au risque de dmence.
Dabord, la plausibilit biologique de notre rsultat est taye par les travaux de Rapoport et
coll. qui ont largement document le rle majeur de lAA et du DHA, principaux consitutants
des membranes neuronales, et surtout limportance de leur turnover et donc de leur quilibre
dans le fonctionnement crbral (599).
De plus, un dficit en DHA et en AA crbral pourrait tre associ la dpression majeure.
Une tude a montr aprs autopsie de patients atteints de troubles dpressifs majeurs (n=15)
une concentration en DHA diminue de 22 % dans le cortex orbitofrontal par rapport aux
sujets tmoins non dpressifs de mme ge (n=27) (607). Cette diffrence tait plus
importante chez les femmes (-32 %) que chez les hommes (-16 %). Une tendance un dficit
en AA tait galement trouve (-10 %) mais non statistiquement significative. Le ratio AA /
DHA tait plus lev dans le cortex frontal des sujets dpressifs, ce qui, daprs dautres
travaux mens chez la souris, pourrait engendrer de nombreuses anomalies de la transmission
synaptique. En effet, des tudes ont montr que le DHA inhibe, et lAA stimule la protine
217

kinase C, une molcule synaptique majeure pour la transduction de linflux nerveux, et une
lvation du ratio AA / DHA a t associe des dficits de la neurotransmission
srotoninergique et dopaminergique (102).
Lamplification de leffet dltre du ratio AA / DHA sur le risque de dmence observ chez
les dprims dans notre tude pourrait donc avoir un fondement biologique, ce qui ncessite
nanmoins dtre confirm par dautres travaux.

De lintrt dtudier les ratios ?

Dans lditorial du numro 88 de lAmerican Journal of Clinical Nutrition associ notre


article, Harris discutait lintrt dtudier le ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 dans les tudes
pidmiologiques. Dans lun de ses articles prcdents (272), lauteur notait quen fonction de
la manire dont voluait la proportion dAGPI n-6 au numrateur, une augmentation du ratio
AGPI n-6 / AGPI n-3 pouvait rsulter tantt dune diminution, dune stabilit ou dune
augmentation de la proportion dAGPI n-3 (voir Tableau 8), de sorte quaucune interprtation
de lvolution de ce type de mesure ntait faisable sans linterprtation pralable de
lvolution des AGPI n-3 et des AGPI n-6 observe sparment. Si lvolution du ratio ne
rsulte que de lvolution du numrateur ou du dnominateur, le ratio napporte alors aucun
pouvoir explicatif supplmentaire, si ce nest une diminution de la prcision de la mesure ou
de lassociation observe. Harris commentait donc nos rsultats en notant que labsence
dassociation observe entre AA et risque de dmence mme en univari laissait penser que
lassociation observe avec le ratio AA / DHA rsultait en totalit de leffet du dnominateur,
une faible proportion de DHA tant significativement associe une augmentation du risque
de dmence, au moins dans le modle non ajust.
Notons cependant, pour rpondre ce commentaire, dune part que ni le DHA, ni lAA ne
prsentaient dinteraction significative avec la dpression sur le risque de dmence et dautre
part que le DHA ntait plus significativement associ au risque de dmence aprs ajustment
sur les facteurs de confusion, en particulier les triglycrides plasmatiques, alors que le ratio
AA / DHA ltait, la fois chez les non dprims et chez les dprims. Il nous a donc sembl,
en considrant la plausibilit biologique tudier ce type de ratio et son interaction avec la
dpression, que les associations observes avec le ratio AA / DHA pouvaient apporter des
pistes supplmentaires de rflexion non suggres par les analyses spares de lAA et du
DHA.

218

Editorial
See corresponding articles on pages 706, 714, and 722.

n23 Fatty acids and health: DaVincis code1,2


William S Harris
Learning acquired in youth arrests the evil of old age; and if you
understand that old age has wisdom for its food, you will so
conduct yourself in youth that your old age will not lack for
nourishment.
Leonardo DaVinci

COGNITIVE DECLINE?

Adding to a growing literature that suggests that higher tissue


concentrations of EPA and DHA are associated with slower
mental decline is the report from Samieri et al (2) These investigators have expanded on their previous Tri-City study (that
used dietary intake estimates (3) by measuring plasma FA composition to determine the relations between baseline ns3 FA
content and the 4 y incidence of dementia. They found that the
biomarker approach was a more sensitive probe of FA-dementia
relations than were estimated dietary intakes. Here, the ns6:ns3
ratio and the AA:DHA ratio were both different between cases
and controls. Thankfully, these investigators provided sufficient
data to allow us to determine whether the ns6 FAs were elevated, the ns3 FAs were depressed, or both. Here, ns6 FAs

MOOD?

Studies of the potential benefits of ns3 FAs on mental health


(as opposed to cognition), have been more common. Buoyed by
the findings of investigators such as Fontani et al (6), who reported that ns3 FA supplementation improved mood indicators
in 33 subjects in their mid-30s in only 35 d, a Dutch team undertook a much larger study. Enrolling 302 considerably older individuals (mean age: 70 y), van de Rest et al (7) tested the effects
of 2 nutritionally relevant doses of EPArDHA (0.4 and 1.8 g/d)
on a variety of mental state metrics over a 6-mo period. These
investigators found no benefit of supplementation, even in exploratory analyses in those at the higher range of depression
scales. Although one can always suggest that higher doses may
have been more effective, it is more likely that what is done is
done; at 70 y of age, supplementation is simply unable to materially alter emotion or mentation.
DELAYED PASSING OF THE FRAIL?

The only noncognitive study in this trio involved the relations


between serum FA concentrations and the risk of death from any
1

From Sanford Research/USD, Sioux Falls, SD.


Reprints not available. Address correspondence to WS Harris, Sanford
Research/USD, 1100 E 21st Street, Suite 700, Sioux Falls, SD 57105. E-mail:
harrisw@sanfordhealth.org.
2

Am J Clin Nutr 2008;88:595 6. Printed in USA. 2008 American Society for Nutrition

595

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

DaVinci admonishes the young to feed on the wisdom of the


old. In this issue of the Journal, 3 studies regarding the role of
ns3 fatty acids (FAs) eicosapentaenoic acid (EPA) and/or
docosahexaenoic acid (DHA)in geriatric populations are published. They nourish us well. Two are prospective cohort studies
based on ns3 FA biomarkers (as opposed to dietary intake estimates), and the third is a randomized controlled, dose-response
study. Attesting to the pleiotrophic effects of the ns3 FAs, the
endpoints in these studies ran the gamut from all-cause mortality
and cognitive decline in the former 2 studies to mood and mental
health in the latter study. In short, the story they tell is this: low
in vivo concentrations of EPA and/or DHA predict an increased
risk of death in frail, hospitalized octogenarians from Norway
and an accelerated cognitive decline in free-living septuagenarians from France. Hence, the ability of markers of ns3 FA
biostatus continue to provide potentially relevant prognostic information for clinically important endpoints. On the other hand,
intervention with EPArDHA in the healthy elderly had no effect
on mental well-being. Together, these findings suggest that dietary habits that include higher versus lower intakes of longchain ns3 FAs may bring certain health benefits that short-term
supplementation cannot provide. Supplementation can, of
course, affect other factors (eg, serum triglyceride concentrations, susceptibility to arrhythmic events, and platelet aggregation (1), all with potential clinical relevance.

differed not at all between cases and controls; in fact, arachidonic


acid (AA, the usual villain because of its status as the precursor
for proinflammatory mediators) was, if anything, a bit lower
(P4%), not higher, in those at risk of dementia. The actual problem (as usual; 4) was a statistically significant decreased concentration of ns3 FAs: EPA by 19% and DHA by 9%. Without
publishing the individual FA values making up the ratio, we
would not have known that the problem resided with the denominator, and not with the numerator, and hence we are at least
potentially able to focus on the problem at hand, ie, decreased
ns3 FA concentrations. Shortcomings of the ns6:ns3 ratio
have been reviewed previously (5).
On finding decreased concentrations of ns3 FAs in the impaired, one is tempted to conclude that all we need to do is
increase the EPA and/or DHA intake to alter the outcome, but
clearly we cannot know from a case control study whether this is
true. Only prospective trials can address this question, and, at
least to date, such trials have been less than consistent, as noted
by the authors. The standard conclusion follows: more studies are
needed. Thankfully, several are currently underway (Table 1).

596

EDITORIAL

TABLE 1
Randomized controlled trials of ns3 fatty acids and cognitive decline yet to be reported from clinicaltrials.com1
Topic

Location

Intervention

Duration

Progress

Identification no.

Fish oil and dementia


DHA to slow progression of Alzheimer disease
PS ns3 fatty acids and memory impairment

Taiwan
USA
Israel

1.8 g EPArDHA
2.1 g DHA
300 mg PS ns3

24 wk
18 mo
15 wk

Completed (2005)
In follow-up
In follow-up

46
400
157

NCT00628017
NCT00440050
NCT00437983

PS, phosphatidyl serine.

The author is an advisor to Monsanto Co and to GSK Pharmaceuticals


regarding their omega-3 programs.

REFERENCES
1. Harris WS, Miller M, Tighe AP, Davidson MH, Schaefer EJ. Omega-3
fatty acids and coronary heart disease risk: clinical and mechanistic
perspectives. Atherosclerosis 2008;197(1):1224.
2. Samieri C, Fart C, Letenneur L, et al. Low plasma eicosapentaenoic
acid and depressive symptomatology are independent predictors of dementia risk. Am J Clin Nutr 2008;88:714 21.
3. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, et al. Dietary patterns and
risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology
2007;69:192130.
4. Block RC, Harris WS, Reid KJ, Sands SA, Spertus JA. EPA and DHA in
blood cell membranes from acute coronary syndrome patients and controls. Atherosclerosis 2007;197:821 8.
5. Harris WS. The omega-6/omega-3 ratio and cardiovascular disease risk:
uses and abuses. Curr Atheroscler Rep 2006;8:4539.
6. Fontani G, Corradeschi F, Felici A, Alfatti F, Migliorini S, Lodi L.
Cognitive and physiological effects of omega-3 polyunsaturated fatty
acid supplementation in healthy subjects. Eur J Clin Invest 2005;35(11):
6919.
7. van de Rest O, Geleijnse JM, Kok FJ, et al. Effect of fish-oil supplementation on mental well-being in older subjects: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2008;88:706 13.
8. Lindberg M, Saltvedt I, Sletvold O, Bjerve KS. Long-chain ns3 fatty
acids and mortality in elderly patients. Am J Clin Nutr 2008;88:
7229.
9. Andersen LF, Solvoll K, Drevon CA. Very-long-chain ns3 fatty acids
as biomarkers for intake of fish and ns3 fatty acid concentrates. Am J
Clin Nutr 1996;64:30511.

Downloaded from www.ajcn.org by on September 15, 2008

cause in frail, elderly patients (mean age; 82 y) admitted to a


hospital in Trondheim, Norway. Lindberg et al (8) found that
those patients with plasma phospholipid EPA concentrations in
the lowest quartile were, in analyses adjusted for 11 relevant
covariates, P40% more likely to die during the 3-y follow up
period than are those in the upper 3 quartiles. DHA was unrelated
to outcomes, as were the major ns6 fatty acids linoleic acid and
AA. The authors concluded that only those in the at-risk quartile
might have benefited from ns3 FA supplementation. Clearly,
this is a speculative extrapolation; nevertheless, it is fair to say
that higher tissue ns3 FA (at least EPA) concentrations appeared
to be protective. Because the study population was Norwegians,
who typically consume P1 g long-chain ns3 fatty acids/d (9),
we can assume that those in the lowest quartile might be in the
upper quartile in the United States, where the ns3 FA intake is
much lower. Although no specific mechanism of action was
identified, a generalized health benefit arising from a prolonged
dietary intake of oily fish (the presumed source of the plasma
EPA) would surprise no one familiar with the ns3 FA literature.
The 3 studies conducted in elderly subjects discussed above
underscore the potential importance of maintaining high dietary
ns3 FA intakes throughout life.

3.2.1.4

Conclusion

Notre tude suggre que lEPA et la dpression sont des prdicteurs indpendants du risque
de dmence, et quune augmentation du ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 pourrait accrotre le
risque de dmence, en particulier chez les sujets dprims. Les personnes ges dprimes
troubles cognitifs lgers auraient, selon une tude, un risque deux fois plus lev de convertir
vers la dmence que les non dprimes (65) et nous avons observ dans un travail
complmentaire des taux plasmatiques diminus dEPA chez les dprims sous traitement
antidpresseur, aprs ajustement sur de nombreux facteurs, y compris sur les performances
cognitives (587). Les sujets gs dprims pourraient donc tre la fois davantage
susceptibles de dvelopper une dmence, plus sensibles la potentielle action antidpressante
de lEPA notamment sils sont mauvais rpondeurs au traitement antidpresseur classique, et
plus sensibles une normalisation du ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 pour prvenir le risque
dmentiel. Lensemble de nos travaux suggre donc quil pourrait tre pertinent de dvelopper
des essais cliniques randomiss cibls sur les sujets symptmes dpressifs levs pour tester
lefficacit dune supplmentation en EPA +/- DHA, avec maintien dun apport alimentaire
quilibr en AGPI n-6 vs n-3, pour retarder ou supprimer lapparition dune dmence.
Toutefois, des tudes sont ncessaires pour dterminer de manire plus prcise la population
cible, les doses et la composition optimale de la combinaison dAGPI n-3 administrer ainsi
que la nature du compos placebo, car les essais dintervention mens jusqu ce jour ont
montr des rsultats dcevants.

219

3.2.2 Relation entre proportions plasmatiques dEPA et de DHA et dclin


cognitif sur 7 ans de suivi (article 4, soumis)
3.2.2.1

Introduction

Nous avons montr que laugmentation de la proportion plasmatique dEPA tait associe
une diminution du risque de dmence dans les quatre premires annes de suivi de la cohorte
3C, alors que le DHA ntait plus associ un moindre risque de dmence aprs ajustement
sur les facteurs de confusion. En outre, notre travail suggre que la dpression pourrait
moduler la relation dltre entre le ratio AGPI n-6 / AGPI n-3 et le risque de dmence, ce qui
a une plausibilit clinique puisque lEPA a t associ linclusion une symptomatologie
dpressive diminue dans la population bordelaise de ltude 3C (587) et que, de manire
cohrente avec cette observation, la majorit des tudes dintervention semble suggrer un
effet antidpresseur des AGPI n-3 (503-505). Les AGPI n-3, potentiellement impliqus dans
de multiples mcanismes neuroprotecteurs, pourraient donc prvenir le vieillissement
crbral via une amlioration de la symptomatologie dpressive, de manire synergique avec
dautres effets directs sur la cognition.
Dans ltude pidmiologique des facteurs de risque de la dmence, lanalyse du dclin
cognitif est complmentaire de ltude de lincidence de la dmence. En effet, modliser la
relation entre un facteur dexposition et lvolution des performances associes diffrents
domaines cognitifs qui sont souvent caractristiques dun type de dmence ou datteinte
lsionnelle renseigne sur les potentiels domaines ou mcanismes daction du facteur tudi.
De plus, on observe souvent, mme chez les sujets non diagnostiqus dments et lorsquils
sont suivis suffisamment longtemps, un dclin cognitif attribuable au processus normal de
vieillissement crbral ou la progression du processus dmentiel dans sa phase prodromale,
ce qui permet denrichir les conclusions ou dtayer des hypothses. Ainsi, le rle
neuroprotecteur de lEPA suggr dans nos travaux, ou leffet modulateur de la dpression sur
laction des AGPI n-3, pourraient sexercer sur certaines fonctions cognitives spcifiques.
Si les tudes longitudinales de la relation entre statut sanguin en AGPI n-3 et vieillissement
crbral se sont davantage intresses au dclin cognitif qu lincidence de la dmence (4
tudes publies sur le dclin cognitif (236, 244-246) contre seulement trois sur la dmence
(233, 235, 243)), seule une tude est parvenue dissocier les effets protecteurs de lEPA et du
DHA (244), mais seulement sur la fonction cognitive globale, ce qui ne permettait pas de
discriminer deffets spcifiques. Compte tenu de nos rsultats prcdents qui suggrent de
manire originale un effet protecteur de lEPA dans le vieillissement crbral, ltude de
221

lassociation entre les AGPI n-3, notamment les drivs longue chane EPA et DHA, et le
dclin cognitif observ diffrents tests cognitifs sur une longue priode de suivi tait
particulirement intrressante. La dernire partie de ce travail de thse a donc consist
analyser, dans le sous-chantillon bordelais de ltude 3C, les relations entre les proportions
dEPA et de DHA plasmatique linclusion et le dclin cognitif aux tests associs 4
domaines cognitifs majeurs atteints dans le vieillissement, en prenant en compte la dpression
comme facteur de confusion ou dinteraction majeur dans cette association.

3.2.2.2

Article

222

Elsevier Editorial System(tm) for Biological Psychiatry


Manuscript Draft

Manuscript Number:
Title: Omega-3 fatty acids and cognitive decline: modulation by ApoE4 and depressive status
Article Type: Archival Report
Keywords: Cognitive aging; Depression; Cohort studies; Risk factors in epidemiology; Omega-3 fatty
acids; Nutrition
Corresponding Author: MPH Ccilia Samieri,
Corresponding Author's Institution: INSERM, U897, University Victor Segalen Bordeaux 2
First Author: Ccilia Samieri
Order of Authors: Ccilia Samieri; Catherine Fart, PhD; Ccile Proust-Lima, PhD; Evelyne Peuchant,
MD, PhD; Jean-Franois Dartigues, MD, PhD; Hlne Amieva, PhD; Pascale Barberger-Gateau, MD, PhD
Abstract: Background : Depression is frequently associated with cognitive impairment in older
persons. Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA)
may exert an antidepressant role, but they might also slow down cognitive decline. The objective was
to examine the associations between EPA and DHA plasma levels and subsequent cognitive decline
over 7 years, taking ApoE and depressive status into account.
Methods: 1,228 non-demented elderly community dwellers included in the Three-City study from
Bordeaux (France) were visited at baseline in 1999-2000 and re-examined at least once over three
follow-up visits. Cognitive performances were assessed at each visit on the Mini-Mental State
Examination, Isaacs Set Test, Benton Visual Retention Test (BVRT) and Trail Making A and B.
Depressive symptoms were measured at baseline using the Center-for-Epidemiologic-StudiesDepression scale. The main outcomes were the repeated measures of individual scores on the four
psychometric tests.
Results: Plasma EPA was not associated with the evolution of BVRT performances in ApoE4 noncarriers with low depressive symptoms, but was associated with slower cognitive decline in ApoE4
carriers with low depressive symptoms, or in subjects with high depressive symptoms and ApoE4
non-carriers, and additively in subjects with both high depressive symptoms and ApoE4 carriers.
Plasma DHA was associated with slower decline on BVRT performances in ApoE4 carriers only. There
was no association with decline on other neuropsychological tests.
Conclusions: EPA and DHA may contribute to delaying decline in visual working memory in ApoE4
carriers. In older subjects with depressed mood, EPA, but not DHA, may slow down cognitive decline.

Suggested Reviewers: Michel Lucas


Axe Sant des populations et environnement, Centre Hospitalier de l'Universit Laval (CHUL-CHUQ)
michel.lucas@crchul.ulaval.ca
Pierre Astorg
Unit Nutrition et Rgulation Lipidique des Fonctions Crbrales (Nu.Re.Li.Ce), INRA
Pierre.astorg@jouy.inra.fr

Alan Dangour
Nutrition and Public Health Intervention Research Unit, London School of hygiene and tropical
Medicine
alan.dangour@lshtm.ac.uk
Martha-Clare Morris
Section of Nutritional Epidemiology and Nutrition, Department of Internal Medicine, Rush University
Medical Center
mmorris@rush.edu
Carol Brayne
Department of Public Health and Primary Care, Institute of Public Health, University of Cambridge
carol.brayne@medschl.cam.ac.uk
Jean-Marie Bourre
INSERM, U705, CNRS UMR 7157, Universits Paris 7 et 5, Hpital Fernand Widal
jean-marie.bourre@fwidal.inserm.fr

Opposed Reviewers:

Cover Letter

Bordeaux, September 11, 2009

Dear Editor,

Please find attached a manuscript entitled Omega-3 fatty acids and cognitive decline:
modulation by ApoE4 and depressive status for submission to Biological Psychiatry.
We believe this paper could be of interest to your readers since it prospectively examines the
potential preventive role of long-chain omega-3 fatty acids in cognitive decline preceding the
onset of dementia, using plasma biomarkers to assess nutritional exposure, and taking into
account depressive status and the possession of the ApoE4 allele as possible modifying
factors.
This paper examines in the 3 City study the relationship between baseline long-chain omega-3
fatty acids plasma levels and subsequent cognitive decline over 7 years, taking into account
baseline depressive status and ApoE4 status. We found that in older depressed subjects or in
carriers of the ApoE4 allele, long-chain omega-3 fatty acids may contribute to slowing down
cognitive decline. Further research is needed to understand the mechanisms underlying this
relationship. These findings suggest a role for long-chain omega-3 fatty acids in the
simultaneous prevention of depressive and cognitive disorders in older persons, to be
confirmed by randomized controlled trials.
This paper has never been published and is not being simultaneously considered for
publication elsewhere.

Best regards

Dr. Ccilia Samieri


INSERM, U897, University Victor Segalen Bordeaux 2,
case 11,
146 rue Lo-Saignat,
F-33076 Bordeaux cedex, France
Tel : + 33 5 57 57 95 38
Fax : + 33 5 57 57 14 86
e-mail: Cecilia.Samieri@isped.u-bordeaux2.fr

*Manuscript

Samieri

TITLE PAGE

Title
Omega-3 fatty acids and cognitive decline: modulation by ApoE4 and depressive status

Authors
C. Samieri, 1,4, MPH; C. Fart 1,4, PhD; C. Proust-Lima 3,4, PhD; E. Peuchant 5,6, MD, PhD; JF. Dartigues 2,4, MD, PhD ; H. Amieva 2,4, PhD; P. Barberger-Gateau1,4, MD, PhD.
From
1

Inserm, U897, Department of Nutritional Epidemiology, BORDEAUX, F-33076 France

Inserm, U897, Department of Aging, BORDEAUX, F-33076 France

Inserm, U897, Department of Biostatistics, BORDEAUX, F-33076 France

Universit Victor Segalen Bordeaux 2, BORDEAUX, F-33076 France

INSERM, U876, BORDEAUX, F-33076 France

CHU de Bordeaux, Hpital Saint-Andr, Department of Biochemistry, BORDEAUX, F-

33075 France
Corresponding author: Ccilia Samieri
Address: Equipe Epidmiologie de la nutrition et des comportements alimentaires, INSERM,
U897, Universit Bordeaux 2, ISPED case 11, 146 rue Lo-Saignat,
F-33076 Bordeaux cedex, France
Phone: + (33) 5 57 57 95 38 Fax: + (33) 5 57 57 14 86
E-mail: Cecilia.Samieri@isped.u-bordeaux2.fr

Samieri
Manuscript word count: 3,375
Abstract word count: 250
Number of references: 58
Number of tables: 6
Number of figures: 2

Keywords : Cognitive aging; Depression; Cohort studies; Risk factors in epidemiology;


Omega-3 fatty acids; Nutrition

Samieri

ABSTRACT
Background : Depression is frequently associated with cognitive impairment in older
persons. Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic
acid (DHA) may exert an antidepressant role, but they might also slow down cognitive
decline. The objective was to examine the associations between EPA and DHA plasma levels
and subsequent cognitive decline over 7 years, taking ApoE and depressive status into
account.
Methods: 1,228 non-demented elderly community dwellers included in the Three-City study
from Bordeaux (France) were visited at baseline in 1999-2000 and re-examined at least once
over three follow-up visits. Cognitive performances were assessed at each visit on the MiniMental State Examination, Isaacs Set Test, Benton Visual Retention Test (BVRT) and Trail
Making A and B. Depressive symptoms were measured at baseline using the Center-forEpidemiologic-Studies-Depression scale. The main outcomes were the repeated measures of
individual scores on the four psychometric tests.
Results: Plasma EPA was not associated with the evolution of BVRT performances in
ApoE4 non-carriers with low depressive symptoms, but was associated with slower
cognitive decline in ApoE4 carriers with low depressive symptoms, or in subjects with high
depressive symptoms and ApoE4 non-carriers, and additively in subjects with both high
depressive symptoms and ApoE4 carriers. Plasma DHA was associated with slower decline
on BVRT performances in ApoE4 carriers only. There was no association with decline on
other neuropsychological tests.
Conclusions: EPA and DHA may contribute to delaying decline in visual working memory in
ApoE4 carriers. In older subjects with depressed mood, EPA, but not DHA, may slow down
cognitive decline.

Samieri

Late-onset Alzheimers disease (AD) is a multi-factorial disease resulting from the effect of
ageing and a complex interaction of both genetic and environmental risk factors (1). Carriers
of the 4 allele of the ApoE gene, the main risk factor for AD, may show accelerated memory
decline long before AD diagnosis (2). In the absence of etiologic treatment for AD, the
identification of modifiable environmental factors that could slow down cognitive decline
preceding dementia or AD, such as nutritional factors, has aroused increasing interest (3). The
potential preventive role of long-chain omega-3 fatty acids (n-3 PUFA), or regular
consumption of fish as their main dietary source, has been suggested by several longitudinal
studies (4), and some of which have found a nutrient-gene interaction with ApoE4 status (5,
6). Few studies relied on blood biomarkers of long-chain n-3 PUFA (7-11), which may be
more accurate than dietary variables in assessing nutritional exposure.
The long-chain n-3 PUFA derivatives eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid
(DHA) may also exert an antidepressant role (12), as concluded by the Omega-3 Fatty Acids
Sub-committee of the American Psychiatry Association (13). Two meta-analyses of doubleblind, placebo-controlled trials showed that n-3 PUFA significantly reduced depressive
symptoms in adults with mood disorders, with clearly defined depression, or with bipolar
disorder (13, 14). Moreover, depression and cognitive impairment are frequently associated in
older populations (15, 16). Several longitudinal studies have shown that late-life depression in
cognitively normal subjects is related to an increased rate of subsequent cognitive decline (1720), suggesting that depressive symptoms could be either a prodromal factor or an
independent risk factor of cognitive deterioration preceding the onset of dementia (21, 22). In
a population-based cohort study of older persons, an inverse relationship between EPA
plasma levels and depressive symptoms was recently observed (23).

Samieri

Late-life depressive symptoms, which are related to both n-3 PUFA status, especially EPA
and DHA, and cognitive impairment, could therefore modulate the potential protective effect
of long-chain n-3 PUFA on cognitive decline. An elevated plasma arachidonic acid-to-DHA
ratio was previously associated with a 2.5-fold higher risk of dementia in depressed than in
non-depressed subjects (24). To our knowledge, the interaction between n-3 PUFA status and
depression on the subsequent rate of cognitive decline has never been reliably explored. A
study (9) reported a protective effect of plasma n-3 PUFA on verbal fluency abilities among
subjects with a lower score on a depression scale only, but depressive symptoms were
assessed 3 years after plasma fatty acid measurements.
In the present longitudinal study, we analyzed the associations between baseline EPA and
DHA plasma levels and subsequent decline over 7 years of follow-up in performances on four
neuropsychological tests assessing different domains of cognition, taking depressive and
ApoE4 status into account, in a large cohort of elderly community dwellers.

Samieri

METHODS
Study participants
The study was conducted in the Bordeaux sample of the Three-City (3C) study, a prospective
cohort study of vascular risk factors for dementia which included 9,294 community dwellers
in Bordeaux (n=2,104), Dijon (n=4,931) and Montpellier (n=2,259), France, at baseline in
1999-2000. Individuals aged 65 years and over who lived in one of these three French cities
and were not institutionalized were eligible for recruitment into the 3C study. Details on the
study and baseline characteristics were described previously (25). The protocol of the 3C
study has been approved by the Consultative Committee for the Protection of Persons
participating in Biomedical Research of the Kremlin-Bictre University Hospital (Paris). All
participants gave their written informed consent. Baseline data collection included sociodemographic and lifestyle characteristics, symptoms and complaints, main chronic conditions,
neuropsychological testing, a physical examination and blood sampling. Three follow-up
examinations were performed, two (wave 1), four (wave 2) and seven years (wave 3) after
baseline examination.
In the Bordeaux sample of the 3C study, plasma fatty acids were determined in 1,518 subjects
(72% of those initially examined) who accepted a blood sample collection at baseline. Among
them, 1,416 had a physical examination and followed the screening procedure for dementia,
including 1,390 subjects who fulfilled the Center for Epidemiologic Studies Depression
(CES-D) scale. The study sample was composed of 1,228 participants who had the full
neuropsychological battery and were non-demented at baseline according to the screening
procedure described below, and who completed the Mini Mental State Examination (MMSE)
at least once at follow-up. Among them, 1,150 were re-examined at wave 1, 1,028 at wave 2
and 939 at wave 3.

Samieri

Cognitive assessment
The psychologists administered a battery of neuropsychological tests at baseline and at each
follow-up examination. The four tests administered at baseline and at least once during the
follow-up were used in the present study: MMSE (26), Isaacs Set Test (IST)(27), Benton
Visual Retention Test (BVRT)(28) and Trail-Making Test A and B (TMT-A and TMT-B)
(29). The Free and Cued Selective Reminding Test, which was not administered at baseline in
the 3C study, could therefore not be used in the present analyses.
The MMSE evaluates various dimensions of cognition and is used as an index of global
cognitive performance. Scores range from 0 to 30. The IST evaluates verbal fluency abilities
and processing speed. Subjects have to generate a list of words belonging to a specific
semantic category in 15 seconds. Four semantic categories are successively used (cities,
fruits, animals and colors). Scores range from 0 to 40. The BVRT evaluates immediate visual
working memory. After the presentation for 10 seconds of a stimulus card displaying a
geometric figure, subjects are asked to identify the initial figure among four possibilities.
Fifteen figures are successively presented and scores range from 0 to 15. The TMT evaluates
executive functioning. The TMT-A consists of connecting numbers from 1 to 25 in an
ascending manner, whereas in the TMT-B the numbers and letters have to be linked
alternately in ascending order. The variable analyzed is the time required to perform each part
of the test.
Diagnosis of dementia was based on a three-step procedure as described previously(25) and
was validated by an independent committee of neurologists, according to the criteria of the
DSM-IV.

Samieri

Assessment of depressive symptoms


Depressive symptoms were recorded by trained psychologists during the baseline home
interview with the validated CES-D (30). The CES-D, a 20-item scale, is a valid and reliable
measure of depressive symptoms in elderly persons (31). Scores range from 0 to 60 according
to the frequency of the depressive symptoms during the previous week. High depressive
symptoms were defined as a CES-D score of 17 or more in men and 23 or more in women,
based on a validation study in a French population (32). If the CES-D scale was not fully
completed, the interviewers mentioned if it was because of severe depression. If more than 4
items out of 20 were missing because of severe depression as ascertained by the psychologist,
the participant was considered as having high depressive symptoms.

Assessment of plasma fatty acids


Fasting blood samples were collected at the baseline visit in heparinized vacutainers and
centrifuged at 1,000 X g for 10 minutes. Total lipids were extracted from plasma with 5 mL
of hexane/isopropanol (3:2, by vol). Plasma fatty acid composition was determined from 2
mL of the lipid extract after transformation into isopropyl esters (33). Separation of isopropyl
esters was made on a gas chromatograph, as previously detailed (24). The results for each
fatty acid were expressed as percentage of total fatty acids. For this study, we used plasma
EPA and DHA proportions.

Other variables
Socio-demographic information recorded at baseline included age, sex, education (in four
classes) and marital status (married, divorced or separated, widowed, single). Body Mass
Index (BMI) was computed as the weight/height2 ratio expressed in kg/m2 and a recent weight
loss of > 3Kg was recorded. Vascular risk factors at baseline included smoking, history of

Samieri

cardiovascular or cerebrovascular disease, hypertension (if systolic blood pressure140mmHg


or diastolic blood pressure90mmHg) and diabetes (if fasting glycemia7.0mmol/L or
antidiabetic treatment). Usual alcohol consumption was assessed. All drugs consumed at least
once a week during the last month were recorded and classified according to the World Health
Organizations Anatomical Therapeutic Chemical Classification (34), including
antidepressant medication.
Genetic risk for dementia was assessed by apolipoprotein E (ApoE) genotyping carried out at
the Lille (France) Genopole. ApoE4 allele carrier status (ApoE4) was considered
dichotomously: presence of at least one 4 allele (ApoE4 carrier) versus no 4 allele
(ApoE4 non-carrier).
Plasma vitamin E concentration was quantified by reversed-phase high performance liquid
chromatography (HPLC) and used as a marker of overall oxidative status. Plasma
triglycerides were analyzed enzymatically using a multiparameter automated analyzer (LX20,
Coulter-Beckman, Paris) and used as a proxy of overall lipidic status in our analysis.

Statistical analysis
Statistical model
Cognitive change over time from baseline was described using linear mixed models (35). The
response variables were the repeated measures of individual scores on the four psychometric
tests. Crude scores were used for IST, BVRT, TMT while the square root of the number of
errors for MMSE ( 30

MMSE ) was preferred to ensure acceptable normality and


M

homoscedasticity of residuals (36). The linear mixed model included an intercept that
represented the baseline mean level of cognitive score and a slope that represented the annual
change over time from baseline.

Samieri 10
Associations of covariates with cognitive evolution from baseline were evaluated for each
cognitive test both on the baseline mean score level (intercept) and the slope of cognitive
change over time. Covariates included plasma EPA or plasma DHA proportions transformed
into Z-scores, depressive symptoms (high vs low) and the following adjustment factors: age at
baseline, sex, educational level, marital status, ApoE4, BMI, weight loss > 3Kg, smoking,
alcohol consumption, history of cardiovascular disease, diabetes, medication use,
antidepressant use (yes vs no), plasma triglycerides, plasma vitamin E.
Statistical interactions between plasma EPA or DHA proportions and both depressive
symptoms and ApoE4 were tested, simultaneously on the intercept and the slope. Interaction
terms which were significantly associated with intercept and/or slope of cognitive evolution at
a significance level <0.10 were kept in the final model.

Samieri 11
RESULTS

Description of the sample


Participants were 74.4 years old on average and 38.7% were men. High depressive symptoms
were observed in 7.8% of the sample -- including 2.4% who were treated, while 9.2%
consumed antidepressant drugs (table 1).
Lower baseline plasma EPA, but not DHA, was significantly associated with higher
depressive symptoms (P=0.02 and P=0.95 respectively for Students test) (table 2). Plasma
EPA and DHA did not differ significantly between ApoE4 carriers and non-carriers in the
whole sample (P=0.44 and P=0.83 respectively). However, in those with high depressive
symptoms, plasma DHA, but not EPA, was lower in ApoE4 carriers with borderline
significance (P=0.06 and P=0.69 respectively). In subjects with low depressive symptoms,
plasma EPA and DHA did not differ according to ApoE4 status (P=0.54 and P=0.69
respectively).

Annual change in cognitive scores according to baseline depressive symptoms and


ApoE4 status
High depressive symptoms were significantly associated with both lower baseline mean
MMSE score and higher average annual decline on the MMSE (table 3). Depressive
symptoms were significantly associated with lower mean IST and BVRT scores and higher
mean performance times in TMT-A and TMT-B at baseline, but were not associated with the
average annual change in IST, BVRT, TM-A and TM-B. Baseline mean MMSE score did not
differ according to ApoE4 status but ApoE4 carriers had significantly higher average annual
decline on MMSE. Other cognitive scores did not differ according to ApoE4 status at
baseline or over time.

Samieri 12

Mixed models of the effects of plasma DHA on cognitive decline


Plasma DHA was not significantly associated with the evolution of any of the 4 cognitive
tests scores over time, after adjustment for age, sex and education (table 4).
In fully-adjusted models, plasma DHA was not significantly associated with the number of
MMSE errors at baseline, or with decline on the MMSE over time (table 5). Plasma DHA
was significantly associated with higher baseline IST scores, but not with evolution of IST
performances. TMT-A and TMT-B performances were not associated with DHA or with
depressive symptoms at baseline and over time.
A significant interaction was found between plasma DHA proportion and ApoE4 on the
evolution of BVRT scores over time (P=0.02). A 1-SD increase in plasma DHA was strongly
related to slower decline on BVRT performances in ApoE4 carriers (=0.061 (SD=0.024),
P=.01) (figure 1A) but not in ApoE4 non-carriers (figure 1B).
After exclusion of incident dementia cases, ApoE4 status was no longer a modifying factor
in the relationship between plasma DHA and BVRT change over time (data not shown). Thus,
DHA was not associated with the evolution of BVRT performances in elderly people who
remained free of dementia during the follow-up.

Mixed models of the effects of plasma EPA on cognitive decline


In models adjusted for age, sex and education, plasma EPA was not significantly associated
with the evolution of any of the 4 cognitive tests scores over time (table 4).
In fully-adjusted models, plasma EPA was not significantly associated with the number of
MMSE errors at baseline, or with decline on the MMSE over time (table 6). Conversely,
higher plasma EPA was significantly associated with higher baseline IST score, but not with

Samieri 13
subsequent evolution of IST score over time. Plasma EPA proportion was not related to
performances on the TMT-A and TMT-B.
We observed independent interactions between plasma EPA proportion and both depressive
symptoms and ApoE4 on the change of BVRT score over time (P=.05 and P=.006
respectively). Plasma EPA was not associated with the evolution of predicted mean BVRT
performances in ApoE4 non-carriers with low depressive symptoms (figure 2A) (=0.001
(SD=0.012), P=.93). In contrast, higher plasma EPA proportion was associated with slower
cognitive decline in ApoE4 carriers with low depressive symptoms (figure 2B) (=0.077
(SD=0.025), P=.003), in subjects with high depressive symptoms and ApoE4 non-carriers
(figure 2C) (=0.096 (SD=0.048), P=.04), and additively in subjects with both high
depressive symptoms and ApoE4 carriers (figure 2D) (=0.172 (SD= 0.049), P<.001).
After exclusion of incident dementia cases, the results were mostly unchanged for the
relationship between plasma EPA and BVRT performances (data not shown).
Additional adjustment for visual impairment did not substantially modify the associations
observed between EPA and DHA and the evolution of BVRT performances over time (data
not shown).

Samieri 14
COMMENT
In a community-based cohort of older persons followed up for 7 years, we found that in
subjects with high depressive symptoms at baseline, higher plasma EPA proportion was
related to slower decline of visual working memory as assessed by the BVRT.
In ApoE4 carriers, both EPA and DHA plasma levels were related to slower decline on
visual working memory.

Some prospective studies (7, 8, 10), but not all (9, 11), have shown a protective relationship
between plasma or erythrocyte n-3 PUFA levels and cognitive decline. However, a
comparison with our work is difficult since they did not discriminate EPA and DHA effects or
did not differentiate several domains of cognition. One study (10) suggested that total n-3
PUFA are associated with slower global cognitive decline before the onset of dementia but
only among ApoE4 non-carriers, conversely to our findings. However, consistently with our
results, a recent randomized controlled trial (37) reported a protective effect of EPA+DHA
supplementation against cognitive decline in the domain of attention among ApoE4 carriers
only.
Our results suggest that in ApoE4 carriers, both EPA and DHA may contribute to delaying
age-related cognitive decline. ApoE4 carrier status was associated with accelerated memory
decline and decreased visuospatial function in subjects free from dementia or mild cognitive
impairment (2). ApoE4 may also alter working memory (38), slight dysfunctions of which
are one of the most significant cognitive changes in normal aging (39). The interaction
between ApoE4 status and environmental risk factors, including nutritional factors, is not
fully understood. Several studies have suggested that ApoE4 carriers may be cognitively
more vulnerable to detrimental factors such as a high-fat diet(40-42) and vascular risk factors
(43, 44), or to beneficial factors such as antioxidants (45, 46). This may be partly explained by

Samieri 15
the vulnerability hypothesis (47) which states that ApoE4 carriers may have compromised
brain reserves or poor brain protection and repair mechanisms, making them possibly more
vulnerable to environmental factors. Moreover, it was suggested that EPA and DHA may help
to compensate brain glucose hypometabolism (4), which may occur in ApoE4 carriers
several decades before the possible dementia diagnosis (48).
The increased susceptibility of ApoE4 carriers to the effects of EPA and DHA on cognitive
decline may also be explained by a vascular pathway, since the ApoE4, which is involved in
lipid metabolism and transport, could modulate the cardioprotective effects of n-3 PUFA (49).
However, while decline in executive function was associated with age-related vascular
pathology (50), we did not observe any relationship between EPA or DHA and executive
performances.
Our work suggests that in subjects with high depressive symptoms, EPA, but not DHA, may
delay decline in cognitive functions such as working memory. Three meta-analyses explored
the potential antidepressant role of long-chain n-3 PUFA, one showing negative results which
were attributed to heterogeneity of studies (51) while the other two reported significant
benefit of EPA and DHA in mood disorders, including bipolar and unipolar depression (13,
14). The American and Canadian Psychiatric Associations recommended the use of longchain n-3 PUFA in augmentation to existing antidepressant medication (13, 52). Moreover,
EPA, rather than DHA, could improve symptoms in psychiatric disorders (13, 53). Since
working memory is not only vulnerable to normal aging but also to depression (54), the
protective effects of EPA on BVRT performances observed in depressed subjects may result
from the direct antidepressant effect of EPA. Supporting this hypothesis, lower baseline
plasma EPA was associated with higher depressive symptoms. The increased susceptibility of
depressive subjects to the effects of EPA found in our study may also rely on its implication
in neurobiological compensatory mechanisms. Again, since EPA was not related to decline of

Samieri 16
executive function which was closely related to late-life depression (55), our results are not in
favor of a vascular pathway. Besides, a previous study suggested that the prospective
association between depressive symptoms and AD might not be mediated by vascular risk
factors and stroke (56).
We observed a protective relationship between EPA and DHA and semantic memory at
baseline, but, unexpectedly, not with change over time, although semantic memory may be
the first cognitive domain impaired, long before the dementia diagnosis (57). The curves of
the evolution of predicted mean IST scores for typical values of plasma EPA or DHA
proportion were parallel, with higher plasma levels being associated with higher MMSE
scores (not shown), even in subjects remaining non-demented during follow-up. Such a
relationship was previously described between educational level and IST in normal elderly
subjects (58). As suggested for higher education, EPA and DHA may therefore contribute to
improving cognitive reserve in normal aging.
The strengths of this report include a large sample size, a longitudinal design with long-term
follow-up, assessment of several cognitive tests and the original study of depressive
symptoms as potential confounders or modification factors in the relationship between EPA,
DHA and cognition. In addition, we measured plasma biomarkers of long-chain n-3 PUFA,
which may be more accurate than dietary variables in assessing nutritional exposure. Finally,
we adjusted for many potential confounders, including history of cardiovascular disease,
antidepressant use, alcohol consumption, plasma triglycerides, and plasma vitamin E.
Some potential limitations should however be stressed. First, depressive status was not
assessed according to a clinical diagnosis of depression but rather to severity of depressive
symptoms reported by participants. However, the CES-D is frequently used in large
community-based studies. Secondly, data on episodic memory, which is specifically related to
AD pathology, would have been of great interest. However, such data were not available in

Samieri 17
the present study, since not assessed through the same cognitive tests at each follow-up visit.
Thirdly, plasma PUFA levels reflect shorter-term lipid intake than do PUFA from red blood
cell membranes and a single plasma measurement was available, which therefore may not
reflect usual n-3 PUFA dietary exposure. However, we ensured that EPA and DHA plasma
proportions correlated with usual fish consumption assessed by a brief food frequency
questionnaire during the same interview (23).
Our findings suggest that in ApoE4 carriers, both EPA and DHA may contribute to delaying
age-related cognitive decline. In depressive older persons, EPA may also exert
neuroprotective properties, an issue which deserves further research.

Samieri 18
Acknowledgements
The Three-City Study is conducted under a partnership agreement between Sanofi-Aventis
and the Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale (INSERM) and the Institut
de Sant Publique et Dveloppement of the Victor Segalen Bordeaux 2 University. The
Fondation pour la Recherche Mdicale funded the preparation and initiation of the study. The
3C Study is also supported by the Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salaris,
Direction Gnrale de la Sant, Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale, Institut de la
Longvit, Regional Councils of Aquitaine and Bourgogne, Fondation de France, and
Ministry of Research - INSERM Programme Cohortes et collections de donnes
biologiques. Fatty acid analyses performed by E. Peuchant were sponsored by the Conseil
Rgional dAquitaine. This work was carried out with the financial support of the ANRAgence Nationale de la Recherche - The French National Research Agency under the
Programme National de Recherche en Alimentation et nutrition humaine , project
COGINUT ANR-06-PNRA-005.
Contribution of each author:
C. Samieri performed statistical analyses and wrote the manuscript.
C. Fart contributed to data collection and provided significant advice.
C. Proust-Lima contributed to statistical analyses and provided significant advice.
E. Peuchant contributed to determining plasma fatty acid proportions.
J.F Dartigues contributed to experiment design, data collection, obtained funding and
provided significant advice.
H. Amieva contributed to experiment design and provided significant advice.
P. Barberger-Gateau contributed to experiment design, data collection, obtained funding,
helped to write the paper and provided significant advice.
All the authors read the draft critically.

Samieri 19
Financial disclosures
Dr Samieri was on a grant from the Conseil Rgional dAquitaine and on the COGINUT
project (ANR-06-PNRA-005). Dr Fart was on a grant from the Association France
Alzheimer. Dr Proust-Lima reports no disclosures. Dr Peuchant reports no disclosures. Pr
Dartigues reports no disclosures. Dr Amieva reports no disclosures. Dr Barberger-Gateau
reports no disclosures.
None of the authors had any financial or personal conflict of interest.
C. Samieri had full access to all of the data in the study and takes responsibility for the
integrity of the data and the accuracy of the data analysis.

Samieri 20
REFERENCES

1.

Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer's disease. Lancet 2006;368:387403.

2.

Caselli RJ, Dueck AC, Osborne D, Sabbagh MN, Connor DJ, Ahern GL, et al.
Longitudinal modeling of age-related memory decline and the APOE epsilon4 effect.
N Engl J Med 2009;361:255-63.

3.

Gomez-Pinilla F. Brain foods: the effects of nutrients on brain function. Nat Rev
Neurosci 2008;9:568-78.

4.

Cunnane SC, Plourde M, Pifferi F, Begin M, Feart C, Barberger-Gateau P. Fish,


docosahexaenoic acid and Alzheimer's disease. Prog Lipid Res 2009;48:239-56.

5.

Huang TL, Zandi PP, Tucker KL, Fitzpatrick AL, Kuller LH, Fried LP, et al. Benefits
of fatty fish on dementia risk are stronger for those without APOE epsilon4.
Neurology 2005;65:1409-14.

6.

Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, Berr C, Tzourio C, Dartigues JF, et al.


Dietary patterns and risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology
2007;69:1921-30.

7.

Heude B, Ducimetiere P, Berr C. Cognitive decline and fatty acid composition of


erythrocyte membranes--The EVA Study. Am J Clin Nutr 2003;77:803-8.

8.

Dullemeijer C, Durga J, Brouwer IA, van de Rest O, Kok FJ, Brummer RJ, et al. n 3
Fatty acid proportions in plasma and cognitive performance in older adults. Am J Clin
Nutr 2007;86:1479-85.

9.

Beydoun MA, Kaufman JS, Satia JA, Rosamond W, Folsom AR. Plasma n-3 fatty
acids and the risk of cognitive decline in older adults: the Atherosclerosis Risk in
Communities Study. Am J Clin Nutr 2007;85:1103-11.

Samieri 21
10.

Whalley LJ, Deary IJ, Starr JM, Wahle KW, Rance KA, Bourne VJ, et al. n-3 Fatty
acid erythrocyte membrane content, APOE {varepsilon}4, and cognitive variation: an
observational follow-up study in late adulthood. Am J Clin Nutr 2008;87:449-54.

11.

Kroger E, Verreault R, Carmichael PH, Lindsay J, Julien P, Dewailly E, et al. Omega3 fatty acids and risk of dementia: the Canadian Study of Health and Aging. Am J Clin
Nutr 2009;90:184-92.

12.

Parker G, Gibson NA, Brotchie H, Heruc G, Rees AM, Hadzi-Pavlovic D. Omega-3


fatty acids and mood disorders. Am J Psychiatry 2006;163:969-78.

13.

Freeman MP, Hibbeln JR, Wisner KL, Davis JM, Mischoulon D, Peet M, et al.
Omega-3 fatty acids: evidence basis for treatment and future research in psychiatry. J
Clin Psychiatry 2006;67:1954-67.

14.

Lin PY, Su KP. A meta-analytic review of double-blind, placebo-controlled trials of


antidepressant efficacy of omega-3 fatty acids. J Clin Psychiatry 2007;68:1056-61.

15.

Alexopoulos GS. Depression in the elderly. Lancet 2005;365:1961-70.

16.

Steffens DC, Otey E, Alexopoulos GS, Butters MA, Cuthbert B, Ganguli M, et al.
Perspectives on depression, mild cognitive impairment, and cognitive decline. Arch
Gen Psychiatry 2006;63:130-8.

17.

Yaffe K, Blackwell T, Gore R, Sands L, Reus V, Browner WS. Depressive symptoms


and cognitive decline in nondemented elderly women: a prospective study. Arch Gen
Psychiatry 1999;56:425-30.

18.

Wilson RS, Barnes LL, Mendes de Leon CF, Aggarwal NT, Schneider JS, Bach J, et
al. Depressive symptoms, cognitive decline, and risk of AD in older persons.
Neurology 2002;59:364-70.

Samieri 22
19.

Geda YE, Knopman DS, Mrazek DA, Jicha GA, Smith GE, Negash S, et al.
Depression, apolipoprotein E genotype, and the incidence of mild cognitive
impairment: a prospective cohort study. Arch Neurol 2006;63:435-40.

20.

Barnes DE, Alexopoulos GS, Lopez OL, Williamson JD, Yaffe K. Depressive
symptoms, vascular disease, and mild cognitive impairment: findings from the
Cardiovascular Health Study. Arch Gen Psychiatry 2006;63:273-9.

21.

Jorm AF. Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline? A review.
Gerontology 2000;46:219-27.

22.

Ownby RL, Crocco E, Acevedo A, John V, Loewenstein D. Depression and risk for
Alzheimer disease: systematic review, meta-analysis, and metaregression analysis.
Arch Gen Psychiatry 2006;63:530-8.

23.

Feart C, Peuchant E, Letenneur L, Samieri C, Montagnier D, Fourrier-Reglat A, et al.


Plasma eicosapentaenoic acid is inversely associated with severity of depressive
symptomatology in the elderly: data from the Bordeaux sample of the Three-City
Study. Am J Clin Nutr 2008;87:1156-62.

24.

Samieri C, Feart C, Letenneur L, Dartigues JF, Peres K, Auriacombe S, et al. Low


plasma eicosapentaenoic acid and depressive symptomatology are independent
predictors of dementia risk. Am J Clin Nutr 2008;88:714-21.

25.

THREE-CITY-STUDY-GROUP. Vascular Risk factors and risk of dementia : design


of the Three-City Study and baseline characteristics of the study population.
Neuroepidemiology 2003;22:316-325.

26.

Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Mini-mental state". A practical method for
grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:18998.

Samieri 23
27.

Isaacs B, Kennie AT. The Set test as an aid to the detection of dementia in old people.
Br J Psychiatry 1973;123:467-70.

28.

Benton A. Manuel pour lapplication du Test de Rtention Visuelle. Applications


cliniques et exprimentales. Paris, 1965.

29.

Reitan RM. The relation of the trail making test to organic brain damage. J Consult
Psychol 1955;19:393-4.

30.

Radloff LS. The CES-D scale : A self-report depression scale for research in the
general population. Appl Psychol Meas 1977;1:385-401.

31.

Berkman LF, Berkman CS, Kasl S, Freeman DH, Jr., Leo L, Ostfeld AM, et al.
Depressive symptoms in relation to physical health and functioning in the elderly. Am
J Epidemiol 1986;124:372-88.

32.

Fuhrer R, Rouillon F. La Version franaise de l'chelle CES-D (Center for


Epidemiologic Studies - Depression Scale). Description et traduction de l'chelle
d'auto-valuation. Psychiatr Psychobiol 1989;4:163-166.

33.

Peuchant E, Wolff R, Salles C, Jensen R. One-step extraction of human erythrocyte


lipids allowing rapid determination of fatty acid composition. Anal Biochem
1989;181:341-4.

34.

World-Health-Organization-World-Health-Organizing-Collaborating-Centre-forDrug-Statistics-Methodology. Guidelines for ATC classification and DDD


assignment. In: WHO, ed. Oslo, Norway, 2000.

35.

Laird NM, Ware JH. Random-effects models for longitudinal data. Biometrics
1982;38:963-74.

36.

Jacqmin-Gadda H, Fabrigoule C, Commenges D, Dartigues JF. A 5-year longitudinal


study of the Mini-Mental State Examination in normal aging. Am J Epidemiol
1997;145:498-506.

Samieri 24
37.

van de Rest O, Geleijnse JM, Kok FJ, van Staveren WA, Dullemeijer C, Olderikkert
MG, et al. Effect of fish oil on cognitive performance in older subjects: a randomized,
controlled trial. Neurology 2008;71:430-8.

38.

Reynolds CA, Prince JA, Feuk L, Brookes AJ, Gatz M, Pedersen NL. Longitudinal
memory performance during normal aging: twin association models of APOE and
other Alzheimer candidate genes. Behav Genet 2006;36:185-94.

39.

Amieva H, Gaestel Y, Dartigues JF. The multiple-choice formats (forms F and G) of


the Benton Visual Retention Test as a tool to detect age-related memory changes in
population-based studies and clinical settings. Nat Protoc 2006;1:1936-8.

40.

Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, Mayeux R. Caloric intake and the risk of
Alzheimer disease. Arch Neurol 2002;59:1258-63.

41.

Petot GJ, Traore F, Debanne SM, Lerner AJ, Smyth KA, Friedland RP. Interactions of
apolipoprotein E genotype and dietary fat intake of healthy older persons during midadult life. Metabolism 2003;52:279-81.

42.

Laitinen MH, Ngandu T, Rovio S, Helkala EL, Uusitalo U, Viitanen M, et al. Fat
intake at midlife and risk of dementia and Alzheimer's disease: a population-based
study. Dement Geriatr Cogn Disord 2006;22:99-107.

43.

Haan MN, Shemanski L, Jagust WJ, Manolio TA, Kuller L. The role of APOE
epsilon4 in modulating effects of other risk factors for cognitive decline in elderly
persons. Jama 1999;282:40-6.

44.

Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T, Ehnholm C, Kivinen P, et al. Serum


total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease.
Neuroepidemiology 1998;17:14-20.

45.

Fotuhi M, Zandi PP, Hayden KM, Khachaturian AS, Szekely CA, Wengreen H, et al.
Better cognitive performance in elderly taking antioxidant vitamins E and C

Samieri 25
supplements in combination with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: the Cache
County Study. Alzheimers Dement 2008;4:223-7.
46.

Hu P, Bretsky P, Crimmins EM, Guralnik JM, Reuben DB, Seeman TE. Association
between serum beta-carotene levels and decline of cognitive function in highfunctioning older persons with or without apolipoprotein E 4 alleles: MacArthur
studies of successful aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:616-20.

47.

Stern Y. What is cognitive reserve? Theory and research application of the reserve
concept. J Int Neuropsychol Soc 2002;8:448-60.

48.

Reiman EM, Chen K, Alexander GE, Caselli RJ, Bandy D, Osborne D, et al.
Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for late-onset
Alzheimer's dementia. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:284-9.

49.

Anil E. The impact of EPA and DHA on blood lipids and lipoprotein metabolism:
influence of apoE genotype. Proc Nutr Soc 2007;66:60-8.

50.

Selnes OA, Vinters HV. Vascular cognitive impairment. Nat Clin Pract Neurol
2006;2:538-47.

51.

Appleton KM, Hayward RC, Gunnell D, Peters TJ, Rogers PJ, Kessler D, et al. Effects
of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids on depressed mood: systematic review of
published trials. Am J Clin Nutr 2006;84:1308-16.

52.

Ravindran AV, Lam RW, Filteau MJ, Lesperance F, Kennedy SH, Parikh SV, et al.
Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines
for the management of major depressive disorder in adults. V. Complementary and
alternative medicine treatments. J Affect Disord 2009.

53.

McNamara RK. Evaluation of docosahexaenoic acid deficiency as a preventable risk


factor for recurrent affective disorders: Current status, future directions, and dietary
recommendations. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009.

Samieri 26
54.

Nebes RD, Butters MA, Mulsant BH, Pollock BG, Zmuda MD, Houck PR, et al.
Decreased working memory and processing speed mediate cognitive impairment in
geriatric depression. Psychol Med 2000;30:679-91.

55.

Rapp MA, Dahlman K, Sano M, Grossman HT, Haroutunian V, Gorman JM.


Neuropsychological differences between late-onset and recurrent geriatric major
depression. Am J Psychiatry 2005;162:691-8.

56.

Luchsinger JA, Honig LS, Tang MX, Devanand DP. Depressive symptoms, vascular
risk factors, and Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2008;23:922-8.

57.

Amieva H, Le Goff M, Millet X, Orgogozo JM, Peres K, Barberger-Gateau P, et al.


Prodromal Alzheimer's disease: successive emergence of the clinical symptoms. Ann
Neurol 2008;64:492-8.

58.

Amieva H, Jacqmin-Gadda H, Orgogozo JM, Le Carret N, Helmer C, Letenneur L, et


al. The 9 year cognitive decline before dementia of the Alzheimer type: a prospective
population-based study. Brain 2005;128:1093-101.

Samieri 27
FIGURE LEGENDS

Figure 1. Evolution of mean BVRT score by function of plasma DHA according to ApoE4
status.
Evolution of predicted mean BVRT score for three typical values of baseline plasma DHA
proportion according to ApoE4 carrier status, estimated in the linear mixed model
(N=1,130). A: in ApoE4 carriers (at least one 4 allele); B: in ApoE4 non-carriers.
Predicted mean evolution of cognitive scores over time were represented for men with
average age, BMI, number of drugs regularly consumed, plasma vitamin E and triglycerides,
and who had a low level of education, were married, nonsmokers, who did not consume
alcohol or use antidepressants, who had no history of cardiovascular disease, no diabetes and
no recent weight loss >3Kg.
Figure 2. Evolution of mean BVRT score by function of plasma EPA according to
depressive symptoms and ApoE4 status.
Evolution of predicted mean BVRT score for three typical values of baseline plasma EPA
proportion according to depressive symptoms and ApoE4 carrier status, estimated in the
linear mixed model (N=1,130). A: in ApoE4 non-carriers (at least one 4 allele) with low
depressive symptoms; B: in ApoE4 carriers with low depressive symptoms; C: in ApoE4
non-carriers with high depressive symptoms; D: in ApoE4 carriers with high depressive
symptoms.
Predicted mean evolution of cognitive scores over time were represented for men with
average age, BMI, number of drugs regularly consumed, plasma vitamin E and triglycerides,
and who had a low level of education, were married, nonsmokers, who did not consume
alcohol or use antidepressants, who had no history of cardiovascular disease, no diabetes and
no recent weight loss >3Kg.

Samieri 28
Table 1. Baseline characteristics of the participants in the Bordeaux sample of the Three-City
study (1999-2006) (N=1,228)
Characteristics
Sociodemographic characteristics
Age, y, mean (SD)

74.4

(4.9)

Male sex, n (%)

475

(38.7)

None or primary

407

(33.1)

Secondary

327

(26.6)

High school

265

(21.6)

University

222

(18.1)

(0.6)

722

(58.8)

90

(7.3)

336

(27.4)

76

(6.2)

(0.3)

235

(19.3)

Education, n (%)

Refused to answer
Marital status, n (%)
Married
Divorced or separated
Widowed
Single
Refused to answer
Health indicators
ApoE4 + a, n (%)
BMI, mean (SD)

26.4

(4.2)

Weight loss > 3 kg, n (%)

80

(6.5)

Never

799

(65.1)

Former

376

(30.6)

Smoking, n (%)

Samieri 29
Current
Number of glasses of alcoholic beverages /w,

53

(4.3)

10.0

(11.9)

mean (SD)
History of cardiovascular disease, n (%)

387

(31.5)

Diabetes, n (%)

119

(9.7)

Number of drugs/d 4, n (%)

763

(62.1)

Antidepressant use, n (%)

113

(9.2)

96

(7.8)

EPA, %, mean (SD)

1.01

(0.60)

DHA, %, mean (SD)

2.39

(0.81)

15.81

(4.98)

1.27

(0.64)

High depressive symptoms b, n (%)


Plasma biomarkers

Vitamin E, mmol/L, mean (SD)


Triglycerides, mmol/L, mean (SD)

ApoE4 carriers (at least one 4 allele) were noted as ApoE4 +.

Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression

scale. High depressive symptoms: score 17 in men and 23 in women; low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women.

Samieri 30
Table 2. Baseline plasma EPA and DHA proportions according to baseline depressive
symptomsa and ApoE4 statusb in the Bordeaux sample of the Three-City study (1999-2006)
(N=1,228)

Whole sample

High depressive

Low depressive

symptoms

symptoms

ApoE4 +
n

235

23

212

EPA, %

0.98

0.58

0.86

0.56

1.00

0.59

DHA, %

2.38

0.83

2.12

0.69

2.41

0.84

ApoE4 n

984

70

914

EPA, %

1.02

0.61

0.91

0.50

1.03

0.61

DHA, %

2.40

0.80

2.50

0.89

2.39

0.79

Whole sample
n

1,228

96

1,132

EPA, %

1.01

0.60

0.89 c

0.51

1.02 c

0.61

DHA, %

2.39

0.81

2.40

0.85

2.39

0.80

Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression

scale. High depressive symptoms: score 17 in men and 23 in women; low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women.
b

ApoE4 carriers (at least one 4 allele) were noted as ApoE4 + and ApoE4 non carriers as

ApoE4 -.
c

Difference statistically significant on Students tests (P<.05).

Samieri 31
Table 3. Baseline cognitive function scores and average annual change in scores according to
baseline depressive symptomsa and ApoE4 statusb in the Bordeaux sample of the Three-City
study (1999-2006) (N=1,228)
Cognitive measure

High depressive symptoms

Low depressive symptoms

(n=96)

(n=1132)

Mean

SD

Mean

SD

26.80

2.00

27.60d

2.00

-0.41

1.07

-0.12

0.55

Baseline

28.10

6.90

29.90e

6.20

Average annual change

-0.44

1.46

-0.33

1.29

65.63

27.36

59.83e

23.66

0.50

3.00

0.68

3.28

136.46

65.64

120.89e

53.37

0.98

5.15

1.18

6.05

Baseline

10.80

2.5

11.40e

2.10

Average annual change

-0.20

0.66

-0.09

0.56

MMSE
Baseline
c

Average annual change


IST

TMT-A
Baseline
Average annual change
TMT-B
Baseline
Average annual change
BVRT

ApoE4 + (n=235)

ApoE4 - (n=993)

MMSE
Baseline

2.11

27.54

1.94

-0.21

0.64

-0.12

0.60

Baseline

30.03

6.51

29.68

6.20

Average annual change

-0.47

1.49

-0.30

1.25

Baseline

61.53

24.57

59.99

23.88

Average annual change

0.74

3.30

0.64

3.26

Average annual change

27.35

IST

TMT-A

TMT-B

Samieri 32
Baseline

127.20

63.40

120.55

51.85

1.04

5.94

1.19

6.01

Baseline

11.37

2.06

11.38

2.13

Average annual change

-0.12

0.67

-0.09

0.55

Average annual change


BVRT

Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression

scale. High depressive symptoms: score17 in men and 23 in women; low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women.
b

ApoE4 carriers (at least one 4 allele) were noted as ApoE4 + and ApoE4 non carriers as

ApoE4 -.
c

Calculated as the difference in scores between final assessment and baseline, divided by the

number of years of follow-up.


d

P<.001 based on Students tests.


P<.05.

Samieri 33
Table 4. Effects of 1-SD increase of baseline plasma DHA and EPA proportions on the
evolution of cognitive performances over 7 years of follow-up in the Bordeaux sample of the
Three-City study (1999-2006) (N=1,217)
Plasma

Cognitive measure

Effects a

coefficient

SD

P Value

Intercept

1.475

0.054

<0.001

DHA

-0.020

0.017

0.24

Time

-0.003

0.011

0.79

DHA x Time

-0.003

0.004

0.46

Intercept

32.541

0.503

<0.001

DHA

0.414

0.163

0.01

Time

-0.669

0.084

<0.001

DHA x Time

-0.027

0.027

0.32

Intercept

58.186

2.625

<0.001

DHA

-1.584

0.882

0.07

Time

0.371

0.660

0.88

DHA x Time

-0.126

0.221

0.57

Intercept

127.14

4.560

<0.001

DHA

-1.623

1.518

0.29

Time

0.311

0.828

0.56

DHA x Time

-0.158

0.274

0.56

Intercept

11.575

0.164

<0.001

DHA

0.046

0.052

0.38

Time

-0.017

0.033

0.60

DHA x Time

0.013

0.011

0.22

Intercept

1.473

0.055

<0.001

EPA

-0.025

0.017

0.15

Time

-0.003

0.011

0.78

EPA x Time

-0.002

0.004

0.64

fatty acid
DHA
30

MMSE
M

IST15

TMT-A

TMT-B

BVRT

EPA
30

MMSE
M

Samieri 34
IST15

TMT-A

Intercept

32.586

0.502

<0.001

EPA

0.562

0.163

0.001

Time

-0.672

0.084

<0.001

EPA x Time

-0.030

0.027

0.25

Intercept

58.138

3.628

<0.001

EPA

-1.603

0.883

0.07

Time

0.394

0.662

0.91

-0.036

0.220

0.87

127.410

4.566

<0.001

EPA

-0.580

1.513

0.70

Time

0.322

0.830

0.57

EPA x Time

-0.081

0.273

0.77

Intercept

11.571

0.165

<0.001

EPA

0.042

0.052

0.42

Time

-0.015

0.033

0.66

EPA x Time

0.016

0.011

0.13

EPA x Time
TMT-B

BVRT

Intercept

Linear mixed models adjusted for age, sex, education.

Intercept and Time are the baseline level of cognition and the annual cognitive change for the
reference category: male, 65 years old, not educated.

Samieri 35
Table 5. Effects of 1-SD increase of baseline plasma DHA proportion on the evolution of
cognitive performances over 7 years of follow-up, according to baseline depressive symptoms
and ApoE4 carrier statusa in the Bordeaux sample of the Three-City study (1999-2006)
(N=1,130)
Cognitive

Effects b

coefficient

SD

P Value

0.926

0.159

<.001

DHA

-0.011

0.018

.53

Depressive symptoms

0.188

0.070

.01

ApoE4

0.054

0.046

.24

Time

-0.005

0.034

.88

DHA x Time

-0.004

0.004

.30

Depressive symptoms x Time

0.002

0.015

.89

ApoE4 x Time

0.020

0.010

.04

Intercept

38.100

1.513

<.001

0.322

0.173

.06

Depressive symptoms

-0.977

0.668

.14

ApoE4

0.057

0.437

.90

Time

-0.851

0.245

<.001

DHA x Time

-0.012

0.028

.66

0.059

0.111

.60

ApoE4 x Time

-0.243

0.072

.001

Intercept

60.457

8.474

<.001

DHA

-1.125

0.960

.11

Depressive symptoms

0.365

3.789

.92

ApoE4

1.571

2.428

.52

Time

0.427

2.049

.89

DHA x Time

-0.180

0.239

.45

Depressive symptoms x Time

-0.484

0.995

.63

ApoE4 x Time

0.047

0.605

.94

84.305

13.695

<.001

measure
30

MMSEIntercept
M

IST15

DHA

Depressive symptoms x Time


TMT-A

TMT-B

Intercept

Samieri 36
DHA

-0.859

1.553

.58

Depressive symptoms

-0.285

6.182

.96

7.043

3.915

.07

Time

-2.484

2.528

.38

DHA x Time

-0.320

0.290

.27

Depressive symptoms x Time

1.100

1.230

.37

ApoE4 x Time

0.385

0.743

.60

12.568

0.480

<.001

DHA

0.030c

0.061

.63

Depressive symptoms

-0.385

0.211

.07

ApoE4

0.056

0.138

.69

DHA x ApoE4

0.053

0.131

.68

Time

0.086

0.098

.24

DHA x Time

0.001c

0.012

.93

Depressive symptoms x Time

0.013

0.045

.76

ApoE4 x Time

-0.084

0.028

.003

DHA x ApoE4 x Time

0.060

0.027

.02

ApoE4

BVRT

Intercept

Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression

Scale. (High depressive symptoms: score17 in men and 23 in women vs low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women)
ApoE4 carrier status was noted as ApoE4 (at least one 4 allele vs none).
b

Linear mixed models adjusted for age, sex, education, marital status, Body Mass Index,

weight loss, tobacco use, alcohol consumption, history of cardiovascular disease, diabetes,
medication use, plasma triglycerides, plasma vitamin E, antidepressant use and their
interactions with time.
Intercept and Time are the baseline level of cognition and the annual cognitive change for the
reference category: male, 65 years old, not educated, married, never smoked, who does not
consume alcohol, ApoE4 non-carrier, no history of cardiovascular disease, no diabetes,
number of drugs=0, no antidepressant use, no depression, with BMI=14.2, vitamin E=2.64

Samieri 37
mmol/L, triglycerides=0.37 mmol/L (equal the minimal values observed in the sample) and
DHA=2.4%.
c

Estimates in ApoE4 non-carriers.

Samieri 38

Table 6. Effects of 1-SD increase of baseline plasma EPA proportion on the evolution of
cognitive performances over 7 years of follow-up, according to baseline depressive symptoms
and ApoE4 carrier statusa in the Bordeaux sample of the Three-City study (1999-2006)
(N=1,130)
Cognitive

Effects b

coefficient

SD

P Value

0.926

0.159

<.001

-0.014

0.018

.44

Depressive symptoms

0.185

0.070

.008

ApoE4

0.053

0.046

.25

Time

-0.004

0.034

.66

EPA x Time

-0.004

0.004

.32

Depressive symptoms x Time

0.001

0.015

.97

ApoE4 x Time

0.020

0.020

.05

Intercept

38.065

1.509

<.001

0.513

0.171

.003

Depressive symptoms

-0.846

0.667

.20

ApoE4

0.095

0.436

.83

Time

-0.852

0.245

<.001

EPA x Time

-0.015

0.028

.58

0.055

0.112

.62

ApoE4 x Time

-0.244

0.072

.001

Intercept

60.557

8.473

<.001

EPA

-1.782

0.956

.06

Depressive symptoms

-0.091

3.787

.98

ApoE4

1.467

2.429

.55

Time

0.527

2.049

.80

EPA x Time

-0.102

0.236

.66

Depressive symptoms X Time

-0.556

0.994

.58

ApoE4 x Time

0.031

2.429

.96

Intercept

84.234

EPA

-0.448

measure
30

MMSEIntercept
M

EPA

IST15

EPA

Depressive symptoms x Time


TMT-A

TMT-B

13.695
1.542

<.001
.77

Samieri 39

BVRT

Depressive symptoms

-0.495

6.180

.94

ApoE4

7.035

3.917

.07

Time

-2.375

2.528

.38

EPA x Time

-0.178

0.288

.54

Depressive symptoms x Time

1.021

1.229

.41

ApoE4 x Time

0.364

0.744

.63

Intercept

10.993

0.434

<.001

0.035c

0.060

.56

-0.355

0.212

.09

ApoE4

0.052

0.138

.71

EPA x Depressive symptoms

0.136

0.230

.56

-0.074

0.135

.58

Time

0.100

0.088

.26

EPA x Time

0.001c

0.012

.93

Depressive symptoms x Time

0.021

0.045

.63

-0.077

0.028

.007

0.095

0.048

.05

0.075

0.027

.006

EPA
Depressive symptoms

EPA x ApoE4

ApoE4 x Time
EPA x Depressive symptoms x
Time
EPA x ApoE4 x Time
a

Depressive symptoms were measured by the Center for Epidemiological Studies Depression

scale. (High depressive symptoms: score17 in men and 23 in women vs low depressive
symptoms: 16 in men and 22 in women).
ApoE4 carrier status was noted as ApoE4 (at least one 4 allele vs none).
b

Linear mixed models adjusted for age, sex, education, marital status, Body Mass Index,

weight loss, tobacco use, alcohol consumption, history of cardiovascular disease, diabetes,
medication use, plasma triglycerides, plasma vitamin E, antidepressant use and their
interactions with time.
Intercept and Time are the baseline level of cognition and the annual cognitive change for the
reference category: male, 65 years old, not educated, married, never smoked, who does not

Samieri 40
consume alcohol, ApoE4 non-carrier, no history of cardiovascular disease, no diabetes,
number of drugs=0, no antidepressant use, no depression, with BMI=14.2, vitamin E=2.64
mmol/L, triglycerides=0.37 mmol/L (equal the minimal values observed in the sample) and
EPA=1.0%.
c

Estimates in ApoE4 non-carriers with low depressive symptoms.

Figure 1A

Figure 1.

Mean BVRT score

14

12

10

6
0

Time (y)
DHA=1,6%

DHA=2,4%

DHA=3,2%

Figure 1B

Figure 1.

Mean BVRT score

14

12

10

6
0

Time (y)
DHA=1,6%

DHA=2,4%

DHA=3,2%

Figure 2A

Figure 2.

Mean BVRT score

12

10

6
0

Time (y)
EPA=0,4%

EPA=1%

EPA=1,6%

Figure 2B

Figure 2.

Mean BVRT score

12

10

6
0

Time (y)
EPA=0,4%

EPA=1%

EPA=1,6%

Figure 2C

Figure 2.

Mean BVRT score

12

10

6
0

Time (y)
EPA=0,4%

EPA=1%

EPA=1,6%

Figure 2D

Figure 2.

Mean BVRT score

12

10

6
0

Time (y)
EPA=0,4%

EPA=1%

EPA=1,6%

*Manuscript Submission Form

7KLVSLHFHRIWKHVXEPLVVLRQLVEHLQJVHQWYLDPDLO

3.2.2.3

Rsultats complmentaires

Etude des potentiels biais de slection

Pour explorer de possibles bais de confusion potentiellement lorigine de lmergence dune


interaction significative avec lApoE4, nous avons compar les sujets inclus dans notre
analyse (n=1228) aux sujets exclus en raison dune absence de suivi aprs linclusion
(n=115), sparment chez les sujets ApoE4+ et les sujets ApoE4- (Tableau 25).
Chez les sujets ApoE4+, les sujets non revus montraient des proportions plasmatiques plus
frquemment basses et moins frquemment leves que les sujets revus. Chez les sujets
ApoE4-, une slection comparable de sujets vers une plus faible concentration plasmatique
en AGPI n-3 tait observe. Les sujets non revus ApoE4- avaient des performances au
BVRT linclusion significativement infrieures aux sujets revus, ce qui ntait pas le cas
chez les sujets non revus ApoE4+.

Tableau 25 : Comparaison du statut plasmatique en EPA et des performances au Test


de Rtention Visuelle de Benton linclusion des sujets vus et des non revus dans l'tude
de la relation entre proportions plasmatiques dAGPI n-3 longue chane et dclin
cognitif sur 7 ans de suivi dans le sous-chantillon bordelais de ltude 3C, en fonction
du statut ApoE4
ApoE4+
n

EPA2 Q1, n (%)


Q2, n (%)
Q3, n (%)
Q4, n (%)
BVRT, moyenne (SD)
ApoE4n
EPA Q1, n (%)
Q2, n (%)
Q3, n (%)
Q4, n (%)
BVRT, moyenne (SD)

Vus (n=1228)

Non revus (n=115)

235

25

72 (31)
69 (29)
48 (20)
46 (20)

11 (44)
4 (16)
9 (36)
1 (4)

11,37 (2,06)

11,12 (2,09)

984

89

293 (30)
280 (28)
194 (20)
217 (22)

29 (33)
21 (24)
27 (30)
12 (13)

11,38 (2,13)

10,81 (2,27)

P-value globale1

Test du chi-deux (quartiles dEPA) ou analyse de variance (BVRT).


2
Q1 : premier quartile ; Q2 : second quartile ; Q3 : troisime quartile ; Q4 : quatrime quartile.

223

0.04

0.59

0.04

0.02

3.2.2.4

Discussion

Interactions AGPI n-3-ApoE4 sur lvolution des performances au BVRT

Chez les sujets porteurs de lApoE4, nous avons mis en vidence une relation protectrice de
lEPA et du DHA sur le dclin des performances au BVRT. Cette interaction entre AGPI n-3
et statut ApoE4 observe spcifiquement sur le dclin de la mmoire de travail, qui est lun
des troubles cognitifs les plus frquemment reports dans le vieillissement normal , pose
trois questions : dune part, les sujets porteurs de lApoE4 sont-ils susceptibles
dexprimenter un dclin cognitif plus important que les non porteurs de lallle au cours du
vieillissement normal ou dans la phase pr-dmentielle situe trs en amont du diagnostic?
Dautre part, existe-t-il une plausibilit biologique et/ou physiopathologique lexistence
dune interaction de type gne-nutriment entre ApoE4 et AGPI n-3 plasmatiques dans le
processus de vieillissement crbral ? Enfin, nous ne pouvons exclure lhypothse que cette
interaction rsulte dun biais de slection affectant de manire diffrentielle les sujets porteurs
et les non porteurs de lApoE4.

ApoE4 et vieillissement crbral normal

Selon Greenwood et coll., un dclin cognitif prmatur avec une altration de lattention
visuospatiale et de la mmoire de travail aurait lieu chez les sujets porteurs de lApoE4 ds
la priode midlife, et ce dclin serait plus probablement associ lmergence avec lge dun
phnotype cognitif ApoE4 li des processus sub-optimaux de rparation cellulaire et de
plasticit crbrale, qu une manifestation prodromale dun processus dmentiel dbutant,
qui aurait plus spcifiquement altr la mmoire pisodique (608). De manire consistante
avec les travaux de Greenwood et coll., dautres travaux ont associ lallle ApoE4 une
altration de la mmoire de travail, de lattention ou du raisonnement dabstraction, fonctions
cognitives associes au cortex prfrontal qui sont, selon lhypothse du vieillissement
prfrontal , les plus fortement et prcocement altres dans le vieillissement dit normal
ou li lge (392, 609). Reed et coll. ont report dans une tude sur 20 jumeaux
dizygotes discordants pour lallle 4 (dge moyen 63 ans) que les jumeaux porteurs de
lApoE4 avaient de moins bonnes performances au BVRT (610). Dans une tude mene sur
478 jumeaux, les sujets homozygotes pour lallle ApoE4 montraient des performances
moindres de la mmoire de travail et de la mmoire pisodique (value par la Digit span
Task) et un dclin de la mmoire de travail sur 13 ans plus prononc que les autres sujets
(normaux ou htrozygotes) (611). Ces rsultats suggraient une non-additivit deffet de
224

lallle 4 dj voque dans dautres travaux (9). Cependant, deux mta-analyses des tudes
sur la relation entre ApoE4 et performance cognitive chez des sujets cognitivement
normaux , ralises par les mmes auteurs, ont report un effet significativement mais
modestement dltre de lallle 4 sur les performances cognitives globales, la mmoire
pisodique, la fonction excutive et la vitesse de perception (612, 613), mais pas sur
lattention, la fluence verbale ou les capacits visuo-spatiales. Ce rsultat, en mettant en
vidence une relation avec la mmoire pisodique, ne conforte pas lhypothse de Greenwood
et coll. Il suggre quune relation existe entre le statut ApoE4 et les performances cognitives
mais quelle est dune faible intensit et spcifique certains domaines cognitifs.
Rcemment, Caselli et coll. publiaient une tude montrant, chez les sujets porteurs de
lApoE4 rests non dments, mme un stade lger, pendant toute la dure du suivi, une
acclration du dclin cognitif dbutant plus de 20 ans auparavant, par rapport aux non
porteurs de lApoE4 (614). Les auteurs attribuaient cet effet la progression du processus
infraclinique de la MA, en raison de la concordance de leurs observations avec les altrations
fonctionnelles (615) et neuropathologiques (616) observes dans le mme temps, la
soixantaine, chez les sujets porteurs de lApoE4 rests asymptomatiques.

Les altrations fonctionnelles potentiellement prsentes chez les sujets porteurs de lApoE4
des dizaines dannes avant le possible diagnostic de dmence (205) pourraient reflter le
processus propre de la MA, mais aussi une fragilisation de la rserve crbrale par lallle 4,
lie une augmentation de lsions crbrales tissulaires ou de la perte synaptique de manire
indpendante du processus dmentiel (43), qui prcipiterait lapparition des symptmes
cognitifs en prsence de lsions de MA. Lallle 4 serait alors davantage un perturbateur de
la rserve crbrale. Si lon considre que la MA est un continuum de vieillissement crbral
acclr, cette hypothse rejoindrait donc la premire hypothse qui attribuait les altrations
cognitives lies lApoE4 chez les sujets cognitivement normaux au processus de
vieillissement normal . En effet, lexpression clinique de la MA et la svrit des
symptmes rsulte probablement de linteraction entre des lsions tissulaires spcifiques et la
capacit individuelle compenser ces lsions par lexistence dune rserve crbrale propre,
qui reflte la quantit de lsions quun individu est capable de supporter avant de franchir le
seuil critique engendrant un dysfonctionnement cognitif (14). Ce concept de capacit de
rserve crbrale et dexpression des symptmes par seuils a t propos pour expliquer
lhtrognit de lexpression clinique de la dmence, certains sujets exprimant la maladie
beaucoup plus tt que dautres poids lsionnel comparable. Mosconi et coll. tayaient
lhypothse selon laquelle lallle ApoE4 est un perturbateur de la rserve crbrale dans une
tude mene chez des sujets MA lgre modre, doccurrence tardive ou prcoce (617).
225

Interaction AGPI n-3-ApoE4 sur les performances cognitives

Lextrme htrognit des rsultats des tudes sur la relation entre ApoE4 et cognition
pourrait tre explique par lexistence dinteractions gne-environnement modulant leffet de
lApoE4 sur la cognition ds la phase prodromale de la MA, soit sur des mcanismes
spcifiques, soit sur la rserve crbrale. Alternativement, lApoE4 pourrait moduler laction
de certains facteurs environnementaux sur le vieillissement crbral. Les facteurs nutritionnels
ont t voqus, en particulier les AGPI n-3 dont le mtabolisme est li au gnotype ApoE.
Leffet modulateur de lApoE4 dans la relation entre AGPI n-3 et dclin cognitif mis en
vidence dans notre tude pourrait sexercer deux niveaux : au niveau physiopathologique,
les sujets porteurs de lApoE4, plus vulnrables aux altrations neurologiques et/ou
cognitives, tant peut tre plus sensibles aux facteurs agissant sur les mcanismes de
compensation, et au niveau biologique, lApoE4 influenant le mtabolisme des lipides.

Dabord, les sujets porteurs de lApoE4 pourraient tre plus sensibles aux effets protecteurs
des AGPI n-3 parce que lallle ApoE4 est associ davantage de lsions ou daltrations
crbrales fonctionnelles trs tt au cours de la vie soit que ces modifications refltent un
poids plus important de lsions prcoces spcifiques de la MA, soit une fragilisation de la
rserve crbrale. Ainsi, selon lhypothse de vulnrabilit (43), une plus grande
susceptibilit des ApoE4+ aux effets des facteurs environnementaux souvent reporte dans
les tudes pourrait tre lie la vulnrabilit cognitive accrue de ces sujets en raison dune
rserve crbrale endommage et de mcanismes de protection ou de rparation cellulaire
dficients. Laction dltre de facteurs supplmentaires sur ces rserves fragilises conduirait
un seuil abaiss de lsions pour lequel les troubles cognitifs sont exprims. A linverse,
laction protectrice de facteurs environnementaux pourrait favoriser des mcanismes de
compensation de la rserve crbrale. Plusieurs tudes ont report des associations entre
facteurs environnementaux, en particulier nutritionnels, et risque de dmence ou dclin
cognitif uniquement chez les sujets porteurs de lApoE4. Trois tudes pidmiologiques ont
suggr un effet dltre dun rgime riche en lipides totaux (618) associ un apport
calorique lev (259) ou un rgime riche en AGS (267) sur le risque de dmence, uniquement
chez les sujets ApoE4+. Les sujets porteurs de lApoE4 se sont montrs plus vulnrables
aux effets dltres de divers autres facteurs nutritionnels, notamment dans les tudes
finlandaises qui reportaient une association dltre entre la consommation dalcool midlife
et le risque de MCI en fin de vie (619), ou entre les taux plasmatiques diminus de vitamine
B12 et la mmoire pisodique (620). En outre, les associations protectrices entre vitamine
226

B12 et performance cognitive globale dans la Singapore Longitudinal Ageing Study (320),
entre taux plasmatiques de carotnodes et dclin cognitif dans les MacArthur studies of
successful aging (310), entre consommation de supplments de Vitamine E + C +
consommation dAINS et taux de dclin au MMSE sur 8 ans dans la Cache County Study
(296) ntaient significatives que chez les sujets porteurs de lApoE4. Dans ltude CAIDE,
les consommations dAGPI totaux et dAGM taient associes une diminution du risque de
dmence

uniquement

chez

les

sujets

ApoE4+

(267).

Enfin,

dautres

facteurs

environnementaux, lis aux facteurs vasculaires comme lathrosclrose, la maladie


vasculaire priphrique et le diabte dans la Cardiovascular Health Study (621), llvation
du cholestrol plasmatique (622) ou lutilisation doestrognes (623) ont t associs au
dclin cognitif de manire plus intense chez les sujets porteurs de lApoE4 que chez les non
porteurs de lApoE4. A linverse, certains facteurs nutritionnels prventifs, en particulier la
consommation de poisson (224, 227) ou le statut sanguin en AGPI n-3 (246) mais aussi la
consommation de vitamine E (294), ont t associs des effets prventifs sur le risque de
dmence ou sur le dclin cognitif uniquement chez les sujets ApoE4-.
Notre tude suggre une plus grande vulnrabilit des sujets porteurs de lApoE4 aux effets
protecteurs de lEPA et du DHA sur la mmoire de travail. Cunnane et coll. discutaient dans
une rcente revue de la littrature lmergence dun potentiel mcanisme daction des AGPI
n-3 dans le vieillissement crbral, qui pourrait tre mis en uvre des annes avant le
diagnostic de dmence et particulirement chez les sujets porteurs de lApoE4 (156). Les
tudes chez lanimal suggrent que les AGPI n-3 pourraient tre impliqus dans le
mtabolisme nergtique crbral, en conditionnant le transport crbral du glucose ou en
favorisant la production de corps ctoniques comme substrat nergtique de remplacement au
glucose au cours du vieillissement crbral (602). Selon les auteurs, le rle des AGPI n-3 dans
le mtabolisme nergtique crbral, rapproch de lhypomtabolisme crbral observ des
annes avant le diagnostic, amne formuler lhypothse selon laquelle les AGPI n-3, en
facilitant lutilisation crbrale du glucose, permettraient de compenser lhypomtabolisme
crbral des annes avant la dmence. Lhypomtabolisme crbral tant observ en
particulier chez les ApoE4+ (205), une plus grande efficacit des AGPI n-3 chez les sujets
porteurs de lApoE4 pourrait tre envisage, en accord avec nos rsultats. Cette hypothse
pourrait expliquer en outre la protection spcifique de la mmoire de travail par les AGPI n-3
longue-chane chez les sujets porteurs de lApoE4 dans notre tude, car la mmoire de
travail est associe au cortex prfrontal, qui est une zone reporte hypomtabolique dans les
tudes sur le vieillissement normal (609). Cependant, ces arguments restent encore
largement hypothtiques et ncessitent dtre explors par dautres tudes.

227

La deuxime raison pour laquelle lApoE4 pourrait moduler la relation entre AGPI n-3 et
dclin cognitif est lie limplication majeure de lallle ApoE4 dans le mtabolisme des
lipides (voir chapitre 1.5.1), qui conditionne lvolution des taux plasmatiques de lipides en
rponse aux modifications alimentaires. Ainsi, un apport augment en lipides ou en
cholestrol dans le rgime engendre des variations de la cholestrolmie plus importantes
chez les sujets porteurs de lApoE4 (400) et un apport en huile de poisson engendre une
augmentation des LDL chez des sujets phnotype de lipoprotines athrogniques porteurs
de lApoE4 (401). Hormis ce dernier rsultat, la quasi-absence dtudes sur limpact
mtabolique de linteraction gne-nutriment entre ApoE4 et AGPI n-3 longue chane ne
permet pas aujourdhui dexpliquer biologiquement linteraction statistique frquemment
reporte dans la littrature entre consommation de poisson ou dAGPI n-3 ou statut
biologique en AGPI n-3 et risque de dmence ou dclin cognitif.
Cette implication dans le mtabolisme des lipoprotines, structures de transport des AGPI n-3,
pourrait dailleurs tre lune des raisons des discordances observes dans les tudes sur le sens
de la modification deffet apporte par lApoE4 dans la relation entre lipides et
vieillissement crbral. En effet, alors que de nombreux facteurs nutritionnels ont t associs
au risque de dmence ou de dclin cognitif uniquement chez les sujets porteurs de lApoE4,
trois tudes pidmiologiques sur la relation entre consommation dAGPI n-3 ou de poisson,
ou concentration en AGPI n-3 dans les membranes des GR, et risque de dmence ou dclin
cognitif reportent linverse des associations protectrices uniquement chez les sujets non
porteurs de lApoE4 (227, 228, 246). Cependant, de manire consistante avec nos rsultats,
un rcent essai clinique reportait dans une analyse post-hoc une amlioration de lattention
dans le groupe supplment en huile de poisson, mais uniquement chez les ApoE4+ (247).
Compte tenu de linfluence du gnotype ApoE sur lvolution des concentrations
plasmatiques des lipoprotines en rponse aux modifications de rgime alimentaire, et du fait
que les lipoprotines sont les ensembles molculaires supports des AGPI n-3, leffet
modificateur deffet de lApoE4 dans la relation entre AGPI n-3 et cognition pourrait varier
selon le marqueur de lexposition nutritionnelle utilis. Cependant, nouveau, trop peu
dtudes biologiques sur le rle de lApoE4 dans le mtabolisme des AGPI n-3 sont
disponibles pour tayer cette hypothse.

Etude des potentiels biais de slection

Linteraction entre EPA et DHA plasmatiques et ApoE4 sur le dclin au BVRT mise en
vidence dans notre tude pourrait rsulter dun biais de slection, si celui-ci affectait de
manire diffrentielle les sujets porteurs et les non porteurs de lApoE4. Ainsi, la relation
228

entre AGPI n-3 et cognition pourrait tre surestime chez les sujets ApoE4+ en raison dune
sur-slection chez ces sujets spcifiquement, dindividus faible concentration plasmatique
en AGPI n-3. Ou encore, la relation entre AGPI n-3 et cognition pourrait tre sous-estime
chez les ApoE4- en raison dune sur-slection chez ces sujets dindividus prsentant la fois
une concentration plasmatique en AGPI n-3 plus leve et un dclin cognitif moindre,
autrement dit dindividus meilleurs consommateurs dAGPI n-3 et moins malades.
Les sujets revus taient globalement meilleurs consommateurs dAGPI n-3, quel que soit
le gnotype ApoE4 : il ny avait pas de biais de slection diffrentiel en fonction du statut
ApoE4. En revanche, il existait une slection diffrentielle des sujets sur leur statut cognitif
en fonction du statut ApoE4. Nous ne pouvons donc pas exclure lexistence dune sousestimation de lassociation entre AGPI n-3 et dclin cognitif chez les sujets ApoE4-, par
slection de sujets la fois meilleurs consommateurs dAGPI n-3 et meilleures
performances cognitives. Ainsi, lassociation aurait pu ntre dtecte que chez les sujets
ApoE4+ qui taient, par le fait du hasard, moins slectionns sur la cognition.

Interaction EPA-dpression sur lvolution des performances au BVRT

Chez les sujets dprims, nous avons montr la mme relation protectrice entre EPA et dclin
de la mmoire de travail que celle observe chez les porteurs de lApoE4.
Lassociation entre EPA et mmoire de travail chez les dprims pourrait tre attribue
leffet potentiellement antidpresseur de lEPA. Plusieurs arguments sont en faveur de cette
hypothse. Dabord, le BVRT, qui value la mmoire de travail, est particulirement sensible
aux troubles dpressifs. En particulier, les sujets gs dprims prsentent des performances
diminues aux tches qui demandent un effort de traitement, comme la mmoire de travail
ou la vitesse de traitement de linformation. Cette diminution des performances semble
rverse aprs rmission des troubles dpressifs et pourrait mdier les autres altrations
cognitives associes la dpression comme les troubles de la mmoire pisodique ou les
troubles visuo-spatiaux (624). Ensuite, lEPA a t associ des effets antidpresseurs, et ce
de manire plus consistante que le DHA dans les tudes, bien que cette observation puisse
tre due en partie au fait que lEPA seul ait t davantage test que le DHA seul dans les
essais cliniques sur le traitement des troubles dpressifs, une grande partie des tudes ayant
test lefficacit dune combinaison EPA+DHA (483, 503). Une tude est en faveur dun
possible effet plafond de lEPA, avec une efficacit une dose modre (1 g/j) mais pas des
doses plus leves (625).
Lefficacit de lEPA et/ou du DHA a le plus souvent t teste en adjonction un traitement
antidpresseur classique, hormis dans quelques tudes, qui ont montr des rsultats
229

divergents. Il semble en particulier quune supplmentation en EPA+/-DHA en monothrapie


ne soit efficace que sur les troubles dpressifs lgers, et non sur la dpression majeure. De
plus, le ratio EPA / DHA de la formule de supplmentation pourrait jouer un rle majeur dans
lefficacit du traitement avec, nouveau, des effets plus convaincants avec un ratio en faveur
de lEPA. Ainsi, Marangell et coll. nont pas mis en vidence defficacit significative dun
traitement par DHA (2 g/j) en monothrapie pendant 6 semaines chez 18 patients troubles
dpressifs majeurs vs placebo (626), tout comme Freeman et coll. qui nont pas montr
defficacit dune supplmentation en EPA+DHA (1.9 g/j) vs placebo pendant 8 semaines sur
les troubles dpressifs majeurs prinatals (507). De manire similaire, chez 190 sujets
troubles dpressifs lgers modrs et non traits, une supplmentation en EPA+DHA (1.5
g/j) pendant 12 semaines na pas montr defficacit sur la symptomatologie dpressive
(253). A linverse, Zanarini et coll. ont montr chez 20 femmes troubles de la personnalit
sans troubles dpressifs majeurs, une rduction significative des symptmes dpressifs aprs
un traitement par thyl-EPA en monothrapie pendant 8 semaines, vs placebo (627). La
supplmentation en EPA (1,05 g/j) + DHA (0,15 g/j) vs placebo chez des femmes souffrant de
stress psychologique modr svre la priode de la mnopause pendant 8 semaines a
montr une amlioration des symptmes de stress et des troubles de lhumeur, mais
uniquement dans le sous-groupe de femmes ne souffrant pas de troubles dpressifs majeurs
(512). Fontani et coll. ont supplment des adultes sains en EPA+DHA un ratio de 2 / 1
(n=33) vs huile dolive (n=16) et ont observ dans le groupe supplment en EPA+DHA une
forte rduction du ratio AA / EPA plasmatique et une amlioration de lhumeur (628).
Ltude la plus rcente sur le bnfice dune supplmentation en EPA en monothrapie (1 g/j)
pendant 8 semaines vs placebo a montr une amlioration de la symptomatologie dpressive
chez 38 % des sujets randomiss dans le bras EPA vs 21 % des sujets sous placebo, mais la
diffrence natteignait pas la signification statistique, probablement en raison dun trop faible
effectif (511).
La majorit des tudes ont test lefficacit de lEPA et/ou du DHA en adjuvant au traitement
antidpresseur et montrent, malgr une htrognit entre tudes, une efficacit significative,
en particulier de lEPA, sur la diminution des troubles de lhumeur par rapport un traitement
par antidpresseur seul (506). Les rsultats de nos travaux pidmiologiques chez le sujet g
sont en accord avec les rsultats des tudes dintervention observs chez ladulte. Nous avons
montr que la proportion dEPA plasmatique tait significativement et inversement associe
la svrit de la symptomatologie dpressive uniquement chez les sujets sous antidpresseurs,
suggrant un possible rle adjuvant de lEPA au traitement (587). Pourtant, les deux seuls
essais de supplmentation mens chez le sujet g ont montr des rsultats ngatifs.
Toutefois, linterprtation de ces rsultats est limite par le fait quaucune des deux tudes na
230

t mene chez des sujets gs prsentant des troubles dpressifs cliniquement signifiants, la
premire tude portant sur des sujets atteints de MA et la seconde sur des sujets sains. FreundLevi et coll. nont pas mis en vidence defficacit dune supplmentation en EPA+DHA
pendant 6 mois sur les symptmes neuropsychiatriques chez des patients atteints de MA
lgre modre (190). Chez des sujets cognitivement normaux et non dprims, une
supplmentation en EPA+DHA (1,8 g/j ou 400 mg/j) pendant 26 semaines na pas montr
defficacit sur la symptomatologie dpressive et lanxit (629) ; seule une tendance une
amlioration des scores de dpression tait observe chez les sujets score CES-D les plus
levs ( 8).
Pour tayer notre hypothse selon laquelle lassociation entre EPA et dclin de la mmoire de
travail observe chez les sujets dprims tait attribuable aux effets antidpresseurs de lEPA,
nous avons vrifi que dans notre chantillon, laugmentation de la proportion dEPA
plasmatique linclusion tait associe une diminution du risque de symptmes dpressifs
signifiants linclusion (OR (Odds Ratio) pour laugmentation dun cart-type = 0,77 (0,59 ;
0,99)). De plus, nous avons test dans les analyses de sensibilit linteraction entre la
proportion plasmatique de chaque acide gras linclusion et la prsence de symptmes
dpressifs signifiants la CES-D chaque temps de suivi sur lvolution des performances au
BVRT, de manire tudier la relation instantane entre EPA, CES-D et mmoire de travail
chaque temps. La symptomatologie dpressive au temps t (CES-Dt) tait, comme
linclusion, un facteur dinteraction dans la relation entre EPA et performances au BVRT, la
limite de la significativit aprs ajustement sur les variables sociodmographiques et
anthropomorphiques et les facteurs de risque vasculaires (P=0.07 pour linteraction CES-Dt X
EPA). Cela suggrait une possible co-temporalit dans lvolution des troubles dpressifs et
cognitifs en rponse au statut en EPA. Cependant, lajustement sur la consommation dalcool
et lusage dantidpresseurs linclusion attnuait la force de linteraction statistique.

Un effet vasculaire protecteur de lEPA qui amliorerait la fois les troubles cognitifs et de
lhumeur chez le sujet g pourrait galement tre impliqu. Cette hypothse rejoint
lhypothse de la dpression vasculaire selon laquelle laccumulation de lsions
vasculaires crbrales pourrait prdisposer, prcipiter ou maintenir les troubles dpressifs
chez le sujet g (62). Dans ltude 3C, le volume des hyper-signaux de la substance blanche
lIRM, caractristiques de lsions vasculaires, prdisait le risque de dpression incidente
(630), mais aussi le risque de dclin cognitif svre (631) aprs 4 ans de suivi. Les lsions
crbrovasculaires ont en effet galement t associes aux troubles cognitifs du sujet g et
pourraient contribuer prcipiter les symptmes cliniques de la MA, en accord avec les
tudes pidmiologiques qui semblent suggrer que la date doccurrence et lintensit du
231

dclin cognitif dans la MA rsulte dun continuum entre MA et maladie crbrovasculaire


(632). Finalement, les lsions vasculaires pourraient la fois contribuer aux troubles
dpressifs et cognitifs du sujet g, qui, selon certaines tudes, semblent voluer de manire
concommitante plusieurs annes avant le diagnostic de dmence (76). Selon Alexopoulos et
coll., laccumulation et peut tre la synergie des lsions vasculaires, daltrations crbrales
lies lge et de lsions neurodgratives contribuerait au dysfonctionnement crbral du
sujet g, associant dpression et troubles cognitifs, principalement de la fonction excutive
(87) et dfinissant le syndrome dpression-dysfonctionnement excutif du sujet g (633).
Parce que nous navons pas mis en vidence deffet significatif dune augmentation de lEPA
sur le dclin de la fonction excutive chez les dprims, mais sur le dclin de la mmoire de
travail, nos rsultats ne sont pas en faveur dune mdiation vasculaire.
Nos rsultats pourraient galement reposer sur une mdiation anti-inflammatoire, les AGPI n3, en particulier lEPA, produisant des eicosanodes activit anti-inflammatoire qui, en
modulant la production deicosanodes pro-inflammatoires drivs de lAA, rguleraient,
selon lhypothse cytokine de la dpression, les troubles du mtabolisme de la srotonine
et les troubles de la fonction adrnocorticale, ainsi que la neurodgnration induite par la
neuro-inflammation (83, 84) (voir chapitres 1.1.4.5 et 1.2.2.5).
Enfin, il est intressant de noter que les altrations de la composition lipidique en AA et DHA
chez les patients troubles dpressifs majeurs ont t reportes dans le cortex frontal (607)
(voir chapitre 0), qui est le plus svrement touch au cours du vieillissement dit normal ,
tant par latrophie que par une diminution dactivit observe limagerie fonctionnelle (609)
et la zone la plus active dans la mise en uvre de la mmoire de travail (634). Nos analyses,
qui montrent une relation entre EPA plasmatique et dclin de la mmoire de travail
uniquement chez les sujets gs dprims, semblent donc en accord avec ces rsultats.
Cependant, lEPA, mais pas le DHA, ni le ratio AA / DHA (analyses complmentaires non
prsentes dans larticle 4) tait associ au dclin de la mmoire de travail en interaction avec
le statut dpressif dans notre tude, o laugmentation dune unit de ratio AA / DHA tait
associe une pente de dclin au BVRT significativement augmente chez les sujets porteurs
de lApoE4 (=-0,049, P=0.04), mais pas chez les sujets dprims. Cependant, McNamara
et coll. mentionnaient rcemment un travail (non publi) qui montrait une absence
dassociation entre ratio AA / DHA crbral et dpression chez les sujets gs (65-80 ans),
contrairement aux sujets les plus jeunes (29-35 ans).

232

3.2.2.5 Conclusion

Nos travaux suggrent que les sujets porteurs de lallle ApoE4 pourraient tre plus sensibles
aux effets protecteurs de lEPA et du DHA sur le processus de dclin global et aspcifique tel
que celui s'oprant sur la mmoire de travail. Cette susceptibilit accrue des sujets ApoE4+
suggre dans notre tude, bien que non reporte dans les tudes antrieures qui ont
linverse trouv des effets bnfiques des AGPI n-3 uniquement chez les non porteurs de
lallle 4, nen est pas moins biologiquement plausible, et doit tre explore dans des tudes
ultrieures, car la signification biologique de linteraction gne-nutriment entre ApoE4 et
AGPI n-3, qui a souvent t mise en vidence dans les tudes pidmiologiques, reste encore
tablir. La vulnrabilit des sujets porteurs de lApoE4 aux effets des facteurs
environnementaux, mais aussi linfluence du gnotype ApoE4 sur lvolution des taux de
lipides sanguins en rponse au rgime alimentaire, sont des pistes de recherche investiguer.
Nous avons de plus montr que les sujets gs prsentant des symptmes dpressifs levs
pourraient tre particulirement sensibles aux effets protecteurs de lEPA sur le processus
aspcifique de vieillissement crbral. Les potentiels mcanismes impliqus dans ces relations
ncessitent dtre explors dans de futurs travaux.

233

4
4.1

DISCUSSION GNRALE ET PERSPECTIVES


Principaux rsultats et perspectives de sant publique

Lapproche intgre mise en oeuvre dans cette thse au moyen de mthodes complmentaires
appliques lpidmiologie nutritionnelle a permis de mettre en vidence un faisceau de
preuves supportant lexistence dune relation entre nutrition et vieillissement crbral.

Dabord, lchelle du comportement alimentaire glo