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7-015-A-70

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-015-A-70

Cholangites sclérosantes
O Chazouillères

Résumé. – Les cholangites sclérosantes sont caractérisées par une atteinte inflammatoire et fibrosante des
voies biliaires intra- et/ou extrahépatiques. La cholangite sclérosante peut être soit primitive, c’est-à-dire de
mécanisme inconnu, mais probablement dysimmunitaire, et alors souvent associée à une colite
inflammatoire, soit secondaire à une cause établie de lésion biliaire (ischémie en particulier). Le diagnostic de
cholangite sclérosante repose essentiellement sur les techniques d’imagerie des voies biliaires. La cholangite
sclérosante réalise une maladie cholestatique chronique d’évolution très variable. Les deux risques principaux
sont la constitution d’une cirrhose biliaire secondaire et la survenue d’un cholangiocarcinome de diagnostic
précoce très difficile. Le seul traitement d’efficacité établie est la transplantation hépatique qui est indiquée
dans les formes compliquées (sans cholangiocarcinome) ou invalidantes. Le bénéfice du traitement par l’acide
ursodésoxycholique reste débattu.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : cholestase chronique, cirrhose biliaire secondaire, cholangiocarcinome, transplantation


hépatique, acide ursodésoxycholique.

Introduction
Les cholangites sclérosantes sont des maladies caractérisées par une
atteinte inflammatoire et fibrosante des voies biliaires intra- et/ou
extrahépatiques. La cholangite sclérosante primitive (CSP), de cause
inconnue, représente la forme classique des cholangites sclérosantes
et est prise comme type de description. La CSP est une affection
cholestatique chronique pouvant évoluer vers la cirrhose et les
complications terminales des hépatopathies. De nombreux aspects
de cette maladie restent inconnus ou imprécis. Les cholangites
sclérosantes dites secondaires, c’est-à-dire de cause bien identifiée,
sont considérées lors du diagnostic différentiel.

Anatomie pathologique
L’atteinte des grosses voies biliaires intra- et extrahépatiques est
caractérisée par un épaississement de leur paroi par une fibrose
dense, souvent peu inflammatoire, sous-épithéliale. L’épithélium
1 Espace porte avec aspect de cholangite fibreuse et oblitérante.
peut être normal, ulcéré (du fait d’une angiocholite), dédifférencié
ou papillaire. Les glandes sont souvent atrophiques et noyées dans
la fibrose, ce qui peut être à l’origine de grandes difficultés de plasmocytes et de polynucléaires neutrophiles ou parfois
diagnostiques avec les cancers infiltrants des voies biliaires. éosinophiles. Les lésions histologiques élémentaires sont au nombre
L’infiltrat inflammatoire est mixte, contenant surtout des de quatre :
lymphocytes, mais aussi des polynucléaires neutrophiles ou parfois – la fibrose péricanalaire avec cholangite ou atrophie des cellules
éosinophiles [41]. biliaires (fig 1) ;
Les lésions des petites voies biliaires et du parenchyme hépatique – la prolifération néoductulaire ;
ne sont pas spécifiques et peuvent être observées au cours de tout
obstacle chronique sur les voies biliaires. De plus, leur répartition – la diminution du nombre des canaux biliaires ;
est irrégulière et des lésions d’âge différent coexistent. Les lésions – la nécrose hépatocytaire parcellaire en bordure de l’espace porte
siègent principalement dans les espaces portes. Il existe un infiltrat (piecemeal necrosis).
inflammatoire polymorphe rarement abondant, fait de lymphocytes, Ces lésions sont diversement associées et réalisent des aspects très
variables [32]. Une classification en quatre stades, proche de celle de
la cirrhose biliaire primitive (CBP), a été proposée par Ludwig [38]
Olivier Chazouillères : Professeur, service d’hépatologie, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-
Antoine, 75571 Paris cedex 12, France. – stade 1 : lésions limitées à l’espace porte ;

Toute référence à cet article doit porter la mention : Chazouillères O. Cholangites sclérosantes. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Hépatologie, 7-015-A-70, 2002, 8 p.
7-015-A-70 Cholangites sclérosantes Hépatologie

Tableau I. – Modes de présentation de la cholangite sclérosante pri- 2 Aspect cholangiogra-


mitive chez 305 patients (d’après Broome et al [11]). phique d’une cholangite
sclérosante primitive avec
Patients asymptomatiques* 44 %** atteinte intra- et extrahépa-
tique : alternance de sténo-
Patients symptomatiques 56 %
ses et de dilatations des
- douleurs abdominales 37 % voies biliaires.
- ictère 30 %
- prurit 30 %
- fièvre 17 %
- ascite 4%
- hémorragie digestive 4%

* à l’exclusion de l’asthénie.
** 22 % des patients initialement asymptomatiques sont devenus symptomatiques après un suivi médian de
69 mois.
Délai médian entre la première manifestation clinique ou biologique et le diagnostic = 52 mois.

– stade 2 : lésions périportales ;


– stade 3 : fibrose extensive ;
– stade 4 : cirrhose.

Éléments épidémiologiques
La CSP est une maladie du sujet jeune (âge habituellement inférieur
à 40 ans au moment du diagnostic) et touche surtout l’homme (deux
tiers des cas). Sa prévalence exacte n’est pas connue. Cependant,
l’une des caractéristiques est son association dans environ trois
quarts des cas à une maladie inflammatoire de l’intestin qui est
principalement, mais non exclusivement, une rectocolite 85 %) et leur spécificité est médiocre car ils sont observés également
hémorragique (RCH). Inversement, 2,5 à 7,5 % des RCH ont ou dans les colites inflammatoires et les hépatites auto-immunes.
auront une CSP, si bien que la prévalence de la CSP serait de 1 à
6/100 000 aux États-Unis [31]. Ces données font considérer la CSP
RADIOLOGIE
comme une maladie orpheline.
La mise en évidence d’anomalies des voies biliaires reste l’élément
clé du diagnostic malgré l’existence de formes particulières (cf infra).
Diagnostic L’échographie, la tomodensitométrie ou l’échoendoscopie peuvent
montrer des anomalies évocatrices et permettent d’éliminer les
Le mode de révélation est extrêmement variable. Schématiquement, autres causes envisagées devant un ictère cholestatique. La
le diagnostic est évoqué dans trois grandes circonstances : répartition très hétérogène de la maladie est souvent à l’origine
d’une dysmorphie hépatique marquée. Cependant, la normalité de
– anomalies des tests hépatiques chez des malades ces examens ne permet pas d’exclure le diagnostic de CSP. L’examen
asymptomatiques ayant une colite inflammatoire ; de référence est l’opacification directe des voies biliaires, le plus
– symptomatologie biliaire (angiocholite ou ictère franc) ; souvent par cathétérisme rétrograde. Cet examen est techniquement
difficile et a une morbidité certaine, notamment en termes
– tableau d’hépatopathie chronique non spécifique (hépatite d’angiocholite [30]. Il est désormais possible de visualiser les voies
chronique, cirrhose éventuellement compliquée) (tableau I). biliaires par la cholangio-IRM (imagerie par résonance magnétique)
En outre, des formes particulières ont été individualisées (cf infra). (ou bili-IRM) qui est un examen non invasif. L’expérience de certains
Le diagnostic repose classiquement sur l’association de quatre types centres de référence suggère son intérêt dans la CSP [5, 17]. Bien que
de signes : cette nouvelle technique d’imagerie ne soit pas encore validée sur
une large échelle, la cholangio-IRM tend à devenir l’examen de
– biologiques (cholestase) ; première intention, le cathétérisme rétrograde n’étant pratiqué qu’en
– radiologiques (anomalies des voies biliaires intra- et/ou cas de difficulté diagnostique ou à visée thérapeutique. Les
extrahépatiques) ; anomalies observées sont des sténoses souvent longues, parfois
– histologiques (cholangite fibreuse et oblitérante) ; multiples, typiquement sans dilatation d’amont nette ; un aspect en
« chapelet » est très évocateur ; des irrégularités murales, voire des
– association à une autre maladie, et en particulier à une maladie aspects diverticulaires, sont possibles (fig 2, 3, 4) [36]. L’atteinte est le
inflammatoire du côlon. plus souvent intra- et extrahépatique, rarement uniquement
L’ensemble de ces quatre signes n’est observé que dans les formes intrahépatique (< 20 %) ou uniquement extrahépatique (< 7 %) [31].
caricaturales et on considère maintenant que le diagnostic de CSP Des atteintes du canal cystique, de la vésicule et du canal
peut être retenu en présence de deux (incluant au moins un critère pancréatique ont été rapportées.
histologique ou radiologique) de ces quatre critères, en l’absence
d’autre étiologie identifiable. Il faut noter que la corrélation entre les
signes biologiques, histologiques et radiologiques est faible. En HISTOLOGIE HÉPATIQUE
particulier, la cholestase biologique peut être absente. La ponction-biopsie hépatique n’est faite bien sûr que dans un
segment du foie ne présentant pas de dilatations des voies biliaires.
Les lésions observées ont déjà été détaillées (cf supra). La lésion la
BIOLOGIE plus évocatrice, la cholangite fibreuse et oblitérante, est absente dans
Contrairement à la CBP, il n’existe pas d’anticorps antitissus plus de deux tiers des cas du fait de la répartition hétérogène des
caractéristiques et quasi constants. En effet, la sensibilité des lésions à l’intérieur du foie et 5 à 10 % des biopsies sont normales.
anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles de type En conséquence, une biopsie hépatique non évocatrice, voire
périnucléaire (pANCA) est très variable selon les séries (de 26 à normale, ne doit pas faire éliminer le diagnostic de CSP.

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Hépatologie Cholangites sclérosantes 7-015-A-70

*
B

*
A
*
B

*
A

*
D

*
C *
C

4 Représentation schématique des images radiologiques des voies biliaires extrahé-


patiques au cours de la cholangite sclérosante primitive selon Li-Yeng [36].
A. Calibre normal de la voie biliaire principale mais irrégularités des bords.
B. Rétrécissement segmentaire de la voie biliaire principale.
C. Aspect filiforme du cholédoque.
D. Même aspect qu’en C, avec en plus des images diverticulaires de la voie biliaire
principale.
*
D
Tableau II. – Maladies associées à la cholangite sclérosante
3 Représentation schématique des images radiologiques des voies biliaires intrahé-
primitive.
patiques au cours de la cholangite sclérosante primitive selon Li-Yeng [36].
A. Irrégularités mineures des contours, rétrécissements locaux et dilatations post-
Entérocolites cryptogénétiques
sténotiques.
B. Rétrécissements filiformes alternant avec des zones de calibre normal - rectocolite hémorragique (> 50 %)
ou légèrement dilaté. Les rétrécissements prédominent au niveau des bifurcations.
- maladie de Crohn
C. Multiples rétrécissements avec dilatations sacculaires.
D. Rétrécissement important des voies biliaires avec disparition des voies biliaires - entérocolites inclassées
périphériques, aspect en « arbre mort ».
Fibrosclérose multifocale
MALADIES ASSOCIÉES
- fibrose rétropéritonéale
Une colite inflammatoire (habituellement RCH, plus rarement
maladie de Crohn ou colite inclassée) est classiquement présente - fibrose médiastinale
dans environ trois quarts des CSP. L’absence d’association - thyroïdite de Riedel
cliniquement patente à une colite inflammatoire doit faire réaliser
- maladie de Lapeyronie
systématiquement une coloscopie avec biopsies, car la colite est
souvent peu active, voire totalement latente, bien qu’il s’agisse d’une - pseudotumeur de l’orbite
pancolite de façon quasi constante [10]. Chez les patients ayant une
Pancréatite chronique et diabète sucré
RCH, on estime que la CSP est responsable de 40 % des anomalies
chroniques des tests hépatiques, les autres causes étant les Autres associations (anecdotiques)
suivantes : stéatose, consommation excessive d’alcool, hépatite - sarcoïdose
virale, granulomatose, processus septique ou encore toxicité
médicamenteuse [10]. Plus rarement, d’autres maladies peuvent être - polyarthrite rhumatoïde
associées à la CSP : fibrosclérose multifocale, pancréatite, diabète et - sclérodermie
diverses maladies dysimmunitaires (lupus, polyarthrite
- syndrome sec
rhumatoïde...) (tableaux II, III).
- lymphome (Hodgkin)
Aspects particuliers - déficit en alpha-1-antitrypsine

- vitiligo
CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE DES PETITES
VOIES BILIAIRES - maladie cœliaque
Une image histologique de cholangite sclérosante peut être observée
en l’absence d’anomalie radiologique des voies biliaires. Le ancienne « péricholangite », est retenu si les critères suivants sont
diagnostic de CSP des petites voies biliaires (small-duct PSC), réunis : cholestase biologique, histologie compatible avec une CSP,

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7-015-A-70 Cholangites sclérosantes Hépatologie

– élévation de l’activité des transaminases supérieure à cinq fois la


Tableau III. – Causes de cholangites sclérosantes secondaires. normale ;
Obstructions biliaires prolongées* – élévation des immunoglobulines G supérieure à deux fois la
- lithiase biliaire normale ou présence d’antimuscles lisses de spécificité antiactine ;
- postchirurgicales – lésions inflammatoires périportales et lobulaires marquées [19].
- autres
Des observations de CSP ont été rapportées chez des enfants ayant
des signes caractéristiques d’HAI (anticorps antinoyaux et/ou
Cholangites bactériennes (en l’absence d’obstruction biliaire) antimuscle lisse, hypergammaglobulinémie et histologie compatible)
- anastomose biliodigestive et chez qui ont ensuite été mises en évidence des anomalies
cholangiographiques typiques de CSP [60]. De façon très intéressante,
- sphinctérotomie
la réalisation systématique d’une cholangiographie chez des enfants
Déficits immunitaires sévères** ayant des anomalies des tests hépatiques associées à la présence
d’autoanticorps a permis de mettre en évidence des anomalies des
- secondaires : syndrome immunodéficitaire acquis
voies biliaires dans la moitié des cas. Le terme de cholangite
- primitifs : déficit immunitaire lié à l’X, syndrome hyperimmunoglobuline M sclérosante auto-immune a été proposé [23, 39]. Chez l’adulte jeune,
Ischémie
des observations convaincantes d’association CSP/HAI ont
également été rapportées [19]. Sauf dans les formes caricaturales, les
- De façon certaine : critères diagnostiques ne sont pas encore bien établis.
- transplantation hépatique L’intérêt de l’utilisation du score proposé par le Groupe
- chimiothérapie +/- embolisation artérielle hépatique international des hépatites auto-immunes [2] reste controversé [13]. En
utilisant la version initiale de ce score chez 114 patients ayant une
- maladie de Rendu-Osler, périartérite noueuse CSP, Boberg et al trouvèrent que 40 (35 %) avaient une HAI asso-
- radiothérapie ciée [8] (certaine [2 %] ou probable [33 %]). Cependant, en appliquant
- De façon probable :
la seconde version du score chez ces mêmes malades, un diagnostic
d’HAI n’était plus porté que dans 11 % des cas (certain : 2 % ;
- maladies thrombogènes : probable : 9 %) [2]. À nouveau, l’histoire naturelle de cette forme n’est
- hémoglobinurie paroxystique nocturne pas bien connue. Le traitement optimal de ces formes n’est pas établi
mais un effet bénéfique des corticoïdes a été rapporté dans la
- syndrome des antiphospholipides (lupus)
majorité des observations [8, 19, 23, 60].
- drépanocytose

- vascularites :
PANCRÉATOCHOLANGITE SCLÉROSANTE
- maladies de Horton, Behçet, Kawasaki...
Cette forme très particulière de description récente associe des
Cholangite caustique*** signes habituels (cliniques, biologiques, radiologiques et
histologiques) de cholangite sclérosante et une atteinte pancréa-
- formol ou sérum salé hypertonique
tique [16]. Celle-ci est caractérisée par un diabète ou une insuffisance
Maladies hématologiques**** pancréatique exocrine, une augmentation du volume du pancréas et
- histiocytose
des anomalies du canal de Wirsung. L’histologie du pancréas montre
une fibrose et un infiltrat inflammatoire important. La réponse aux
- mastocytose corticoïdes est spectaculaire, avec disparition ou nette diminution
- syndrome hyperéosinophilique de l’ensemble des signes, y compris des sténoses biliaires. En raison
du faible nombre de cas rapportés et de la méconnaissance de la
- lymphadénopathie angio-immunoblastique
pathogénie, il est difficile de savoir s’il s’agit d’une forme atypique
Mucoviscidose de CSP ou d’une entité différente.
* rôle important de l’infection bactérienne des voies biliaires.
** le plus souvent mais non constamment en relation avec des infections opportunistes (cytomégalovirus,
Cryptosporidium parvum...).
*** dans le cadre du traitement d’un kyste hydatique.
**** en rapport avec une atteinte spécifique au moins partielle des voies biliaires.
Diagnostic différentiel
cholangiographie normale, association à une colite inflammatoire et Il se discute habituellement en plusieurs étapes :
absence d’autres causes de cholestase [37]. En l’absence de colite
inflammatoire, la présence d’une maladie associée autre a – s’agit-il d’une cholangite sclérosante ?
probablement la même valeur sémiologique. La prévalence exacte – cette cholangite sclérosante est-elle primitive ou secondaire ?
et l’histoire naturelle de cette small-duct PSC sont encore mal L’atteinte histologique inflammatoire et fibrosante des voies biliaires
connues. Il a été initialement suggéré que plus de 15 % des CSP est rarement prouvée, notamment au niveau extrahépatique. En
associées à une colite inflammatoire étaient du type small-duct mais conséquence, le diagnostic est souvent discuté sur des aspects
la prévalence est habituellement inférieure à 5 % dans les séries radiologiques (sténose[s] longue[s] ou multiple[s]).
n’ayant inclus des patients qu’avec une cholangiographie
Devant des anomalies cholangiographiques, les principaux
d’excellente qualité [37, 56]. Cette forme pourrait représenter le stade
diagnostics différentiels sont :
initial des CSP puisqu’une atteinte secondaire des gros canaux
biliaires a été décrite [56]. Cependant, de rares malades avec une – un remplissage incomplet de l’arbre biliaire en raison de difficultés
hépatopathie évoluée ou un cholangiocarcinome peuvent toujours techniques ;
n’avoir qu’une CSP des petites voies biliaires [36, 57].
– une cholangite aiguë (résolutive), le plus souvent en rapport avec
un obstacle transitoire sur l’arbre biliaire ;
FORME MIXTE CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE-
HÉPATITE AUTO-IMMUNE – un cholangiocarcinome, dont le diagnostic différentiel est
Chez l’enfant ou l’adulte jeune, une CSP peut être très difficile à particulièrement difficile, voire impossible, sauf en cas de masse
distinguer d’une hépatite auto-immune (HAI). Le diagnostic est tumorale, et qui peut être associé à une CSP (cf infra).
suspecté sur les critères biologiques, immunologiques et Beaucoup plus rarement, il peut s’agir d’un lymphome, d’une
histologiques habituels d’HAI : tuberculose ou d’un cavernome portal déformant la lumière des

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Hépatologie Cholangites sclérosantes 7-015-A-70

voies biliaires. En cas d’anomalies uniquement intrahépatiques, reposer sur des examens invasifs tels que l’opacification des voies
peuvent en outre être discutées une cirrhose, une infiltration du foie, biliaires associés à des prélèvements histologiques ou cytologiques
une affection maligne ou une amylose, voire plus rarement une par brossage (dont l’interprétation est difficile et la sensibilité faible).
maladie de Caroli [52]. Bien que non validées, les recommandations habituelles chez les
Lorsque le diagnostic de cholangite sclérosante est posé, le caractère malades ayant une CSP sont les suivantes : réalisation semestrielle
primitif ou secondaire doit être discuté [3]. Une cholangite est dite de tests hépatiques simples, d’un dosage sanguin des marqueurs
secondaire lorsque le mécanisme de l’atteinte biliaire est déterminé. tumoraux ACE et CA 19-9 et d’une échographie. L’équipe de la
En fonction du degré de caractérisation du mécanisme, certaines Mayo Clinic a suggéré l’intérêt du CA 19-9 [43] et celle du King’s
maladies peuvent être classées comme cause de cholangite College a proposé un index : CA 19-9 + (ACE × 40) qui, s’il est
sclérosante primaire ou associées à une CSP. Ceci est à l’origine de supérieur à 400 U, aurait une spécificité et une valeur prédictive
classifications différentes dans la littérature ; au maximum, certains positive de 100 % et une sensibilité de 66 % chez les patients en
auteurs réservent le terme primitif aux seules cholangites
attente de transplantation [47]. Cependant, l’intérêt du CA 19-9 n’a
sclérosantes associées à une maladie inflammatoire du côlon ou
pas été retrouvé par tous les groupes et une étude longitudinale
apparemment isolées. Les causes de cholangite secondaire sont
récente portant sur 75 CSP suivies 8 ans avec mesures séquentielles
indiquées dans le tableau III. Il faut noter qu’une lithiase biliaire
des marqueurs tumoraux (ACE, CA 19-9, CA 50, CA 242) suggère
peut être observée dans la CSP et donc que la présence de calculs
un intérêt limité de ces marqueurs [26]. En pratique, la surveillance
dans les voies biliaires ne signifie pas nécessairement qu’il s’agisse
d’une cholangite sclérosante secondaire. Les meilleurs arguments en de ces marqueurs tumoraux n’apparaît pas justifiée. Deux approches
faveur du caractère primitif de la cholangite sont probablement intéressantes ont été récemment proposées. Il s’agit de l’étude de la
l’existence d’une maladie associée ou la positivité des pANCA, au bile (notamment la recherche par polymérisation en chaîne de
contraire des signes histologiques qui ne sont pas spécifiques de mutations de K-ras) et surtout d’un examen non invasif, la
l’origine. En France, les causes classiques (obstruction biliaire tomographie par émission de positons utilisant le [18F] fluoro-2-
prolongée, cholangite bactérienne) sont désormais rares et l’atteinte désoxy-D-glucose (FDG) [27]. En effet, les cellules tumorales ont un
ischémique est la plus fréquente. En Extrême-Orient, la lithiase métabolisme du glucose très actif et accumulent le FDG
biliaire associée à la douve de Chine (Clonorchis sinensis) reste une phosphorylé. C’est notamment le cas du cholangiocarcinome. Ces
cause importante de cholangite sclérosante. deux types d’examen restent à valider sur une population
La CSP des petites voies biliaires fait discuter les autres causes de importante et non sélectionnée.
cholestase à voies biliaires macroscopiquement normales et en Un carcinome hépatocellulaire peut également survenir lorsque la
particulier la CBP, la sarcoïdose et les cholangites médicamenteuses. CSP est parvenue au stade de cirrhose [24].
Différents modèles pronostiques ont été proposés pour la CSP. Dans
l’étude comportant le plus grand nombre de malades, les facteurs
Histoire naturelle pronostiques identifiés étaient l’âge, la bilirubinémie, le stade
histologique et la présence d’une splénomégalie [ 1 5 ] . Une
L’évolution de la CSP se fait habituellement vers l’aggravation, la
modification de ce score n’incluant plus les données histologiques a
médiane de survie étant de 9 à 12 ans après l’affirmation du
été récemment proposée par les auteurs de la Mayo Clinic (âge,
diagnostic [ 1 8 , 5 8 ] . Il existe toutefois une grande variabilité
bilirubinémie, albuminémie, activité des transaminases, hémorragie
individuelle. La CSP et la maladie inflammatoire du côlon évoluent
digestive). Cependant, en raison de la grande variabilité de
chacune pour leur propre compte. Cependant, pour les RCH,
l’association à une CSP serait un facteur de risque particulier de l’expression de la maladie et du risque de survenue d’un
survenue d’un adénocarcinome du côlon [9]. cholangiocarcinome, les modèles pronostiques sont peu utiles à
l’échelon individuel.
Un fait majeur est la survenue d’un cholangiocarcinome. La prévalence
du cholangiocarcinome est habituellement estimée à 10-15 % [31],
mais des chiffres très variables de détection, allant de 0 à 42 % [42, 48],
ont été rapportés lors de l’examen systématique de pièces Pathogénie
d’hépatectomie obtenues au cours de transplantation ou d’autopsie.
Dans l’expérience de la Mayo Clinic portant sur 637 patients suivis La pathogénie de la CSP n’est pas connue bien que des mécanismes
3,7 ans en moyenne, l’incidence annuelle du cholangiocarcinome est
immunologiques et non immunologiques aient été suggérés [31]. Un
de 1 % [45]. Le diagnostic du cholangiocarcinome est extrêmement
argument important en faveur d’une pathologie auto-immune est
difficile en raison des anomalies préexistantes des voies biliaires. Les
représenté par la similitude de présentation chez l’enfant entre
signes classiques de majoration d’une dilatation ou d’une sténose
cholangite sclérosante et HAI. Diverses hypothèses ont été émises,
ou encore l’apparition d’une masse tumorale sont très inconstants.
dont les principales sont les suivantes : bactériémie portale
Le pronostic des cholangiocarcinomes évolués est très mauvais, y
compris dans les formes transplantées [20]. En conséquence, un chronique, métabolisme anormal des acides biliaires par la flore
diagnostic de cholangiocarcinome est habituellement une contre- intestinale, production directe de toxines par cette flore, infections
indication à la transplantation. Aucun facteur prédictif de survenue virales chroniques méconnues, ischémie des voies biliaires et enfin
d’un cholangiocarcinome n’a été clairement mis en évidence. Les anomalies génétiques de l’immunorégulation. Il n’existe aucune
éléments suivants (probablement non indépendants) ont été théorie unitaire permettant d’expliquer complètement les
inconstamment retrouvés associés à la survenue d’un mécanismes pathogéniques. Il est d’ailleurs possible que différents
cholangiocarcinome : âge plus élevé, consommation de tabac ou mécanismes soient en cause. Actuellement, il est proposé que la CSP
d’alcool, association à une maladie inflammatoire du côlon, résulte de l’association de facteurs de susceptibilité immuno-
ancienneté plus grande de la maladie inflammatoire du côlon génétique et de la présence dans le sang portal de composés
associée, dysplasie ou cancer colique associé, existence d’une bactériens d’origine intestinale induisant une réaction inflammatoire
cirrhose, dysplasie (?) biliaire à la ponction-biopsie hépatique, et fibrosante péribiliaire. Comme dans d’autres maladies auto-
bilirubine plus élevée au moment du diagnostic de CSP, existence immunes, l’association à certains groupes human leukocyte antigen
de douleurs abdominales, score de gravité plus élevé, aggravation (HLA) a été bien documentée : HLA-B8, HLA-DRB1*0301 (DR3),
clinique et biologique... Il est probable que certains de ces éléments HLA-DRB3*0101 (DRw52a) [46]. La sévérité de l’évolution chez les
témoignent déjà de l’existence d’un cholangiocarcinome. Le risque patients HLA-DRB1*0401 (DR4) a été suggérée. D’autres groupes
de survenue d’un cholangiocarcinome étant mal établi et le HLA conféreraient au contraire une « résistance » (HLA-DRB4*0103,
diagnostic étant très difficile, une stratégie efficace de dépistage peut HLA-DRB4*0401). Certains haplotypes tumor necrosis factor a
sembler quasi impossible à établir. Ce dépistage ne peut en effet pourraient également jouer un rôle.

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7-015-A-70 Cholangites sclérosantes Hépatologie

Tableau IV. – Études contrôlées randomisées versus placebo évaluant Tableau V. – Médicaments autres que l’acide ursodésoxycholique
des médicaments autres que l’acide ursodésoxycholique dans le trai- évalués uniquement dans des études pilotes incluant au moins
tement de la cholangite sclérosante primitive. 10 patients.
Nombre Posologie Bénéfice
Bénéfice Nombre
Médicament de Durée Toxicité Médicaments quoti- Durée thérapeu- Toxicité
thérapeutique de patients
patients dienne tique

(T/P) Tacrolimus [54]


0,15 10 1 an B : oui ; -
mg/kg C : oui ;
D-pénicillamine [29] 39/31 3 B : non ; C : non ; ++ H : non
ans H : non
Survie : non Prednisone [12]
≤ 40 mg 10 6 mois B et C : oui NR
chez 7/10
[59]
Ciclosporine 34/12 2 B : non ; C : non ; +/-
[4]
ans H : non Budésonide 9 mg 21 1 an B : non ; + (os)
Survie : non C : non ;
H : non
Méthotrexate [28]
12/12 2 B : ↓ Ph Alc ; +/-
ans C : ↓ prurit ; Pentoxifyl- 1 600 mg 20 1 an B : non ; non
H : non line [7] C : non
Survie : non
B : biologique ; C : clinique ; H : histologique ; NR : non rapportée.
[44]
Colchicine 44/40 3 B : non ; C : non ; -
ans H : non
Survie : non Tableau VI. – Essais contrôlés publiés étudiant l’acide ursodésoxy-
cholique (AUDC) (≥ 10 mg/kg/j).
T : traitement étudié ; P : placebo ; B : biologique ; C : clinique ; H : histologique ; Ph Alc : phosphatases alcalines.
Posologie Nombre de Bénéfice
Traitements Auteurs
quotidienne patients A/P Durée
thérapeutique

L’évaluation des traitements est gênée par l’hétérogénéité et la Beuers al [6] 13-15 mg/kg 6/8 1 an B : oui ;
relative rareté de la maladie. En conséquence, la plupart des essais C : +/- ;
H : oui
thérapeutiques n’ont inclus qu’un petit nombre de malades suivis
sur des périodes assez courtes. Différents traitements Stiehl et al [51] 750 mg 10/10 3 mois B : oui
immunosuppresseurs ou à visée antifibrosante, incluant notamment Lindor [33]
13-15 mg/kg 51/51 2 ans B : oui ;
la D-pénicillamine, les corticoïdes, l’azathioprine, la ciclosporine et C : non ;
le méthotrexate, ont été testés dans des études ouvertes ou H : non
Survie : non
randomisées (tableaux IV, V) sans qu’aucun d’entre eux ne fasse la
preuve de son efficacité. En raison de la similitude avec la CBP, A : AUDC ; P : placebo ; B : biologique ; C : clinique ; H : histologique.

l’acide ursodésoxycholique (AUDC) a été testé chez les patients


ayant une CSP. Une étude contrôlée AUDC versus placebo portant Des traitements médicamenteux combinés ont été testés chez un
seulement sur 14 malades [6] et plusieurs études pilotes [14] ont petit nombre de malades sans mise en évidence de bénéfice clair
montré une amélioration biologique sous AUDC. Cependant, l’étude (tableau VII).
randomisée la plus importante (105 patients, AUDC versus placebo)
a confirmé l’effet sur la biologie mais n’a pas montré de bénéfice en Un traitement mécanique, endoscopique (dilatation, prothèse) ou
termes de survie sans transplantation [33] (tableau VI). Toutefois, les plus rarement chirurgical, ne peut raisonnablement être proposé
patients inclus dans cette étude étaient à un stade avancé de la qu’à une minorité de malades ayant une sténose unique des voies
maladie et il est possible qu’un traitement plus précoce, biliaires extrahépatiques. Un groupe a rapporté un effet bénéfique
éventuellement à une posologie plus forte (≥ 20 mg/kg/j), soit de l’association dilatation endoscopique des sténoses-AUDC
efficace [40]. En pratique clinique, la quasi-totalité des CSP reçoit (amélioration significative de la survie sans transplantation observée
actuellement de l’AUDC en raison notamment de sa très bonne dans le groupe traité par rapport à la survie prédite par le modèle
tolérance, mais l’évolution à long terme sous ce traitement n’est pas pronostique de la Mayo Clinic) [50]. La faisabilité et la place réelle de
connue. Un autre argument en faveur de l’utilisation de l’AUDC est cette approche endoscopique très agressive restent à préciser.
extrahépatique. En effet, une étude transversale a suggéré que la Le traitement chirurgical se résume désormais pratiquement à la
prise d’AUDC au long cours était associée à une diminution de transplantation hépatique pour les formes évoluées. Le bénéfice de
prévalence de la dysplasie colique chez les patients ayant une RCH la transplantation a été démontré par comparaison de la survie
associée à la CSP [53]. observée chez les malades transplantés à celle prédite par le modèle

Tableau VII. – Traitements médicamenteux combinés (pendant une période d’au moins 3 mois).
Posologie Bénéfice
Traitement Type d’essai Nombre de patients Durée Toxicité
quotidienne thérapeutique

Stéroïdes (S) + versus contrôles S = 10 mg/j 12 2 ans B : non ; C : +/- ; + (os)


colchicine (Col) [35] historiques appariés H : non
Col = 1,2 g/j Survie : +/-

AUDC
+ méthotrexate versus AUDC AUDC 19 2 ans B : non ; C : non +
(MTX) [34] non randomisés = 13-15 mg/kg/j
MTX Survie : non
= 0,25 mg/kg/semaine

AUDC + predni- pilote AUDC = 500-750 mg/j 15 3,5 ans B : oui ; H : oui +
sone (Pred) + aza- AZA = 1-1,5 mg/kg/j
thioprine (AZA)
[49] Pred = 5-10 mg/j

AUDC + nicotine randomisée-crossover AUDC = 14 mg/kg/j 12 8 semaines × 2 B : non ; C : non -


(Nic) [55] nicotine versus placebo Nic = 15 mg/j

B : biologique ; C : clinique ; H : histologique ; AUDC : acide ursodésoxycholique.

6
Hépatologie Cholangites sclérosantes 7-015-A-70

pronostique de la Mayo Clinic en l’absence de transplantation chez pronostique péjoratif est un cholangiocarcinome connu
ces mêmes malades [ 1 ] . Les indications reconnues de la (éventuellement de diagnostic peropératoire), mais un
transplantation sont : cholangiocarcinome diagnostiqué uniquement lors de l’examen
– un ictère prolongé avec bilirubinémie supérieure à 100 µmol/L ; anatomopathologique de la pièce d’hépatectomie n’est pas associé à
une diminution de la survie [20]. La récidive de la CSP sur le greffon
– des épisodes répétés d’angiocholites mal contrôlées par les est un sujet de controverse. Il existe toutefois de forts arguments en
antibiotiques ; faveur d’une récidive, de l’ordre de 20 % à 5 ans, mais celle-ci n’est
– une cirrhose constituée avec hypertension portale [25]. pas une cause importante de décès ou de retransplantation [22]. Chez
Pour certains, le risque de survenue d’un cholangiocarcinome est les patients transplantés ayant une RCH, une poussée de la maladie
un argument pour une indication précoce de transplantation, mais intestinale peut être observée malgré le traitement
les critères et le bénéfice d’un tel type d’indication ne sont pas immunosuppresseur et une surveillance coloscopique au moins
établis. Le taux de survie à 5 ans des CSP transplantées est supérieur annuelle est nécessaire en raison d’un risque majoré de cancer du
à 70-80 % dans les séries récentes [20, 21] . Le principal facteur côlon [21].

Références
[1] Abu-Elmagd KM, Malinchoc M, Dickson ER, Fung JJ, Mur- [17] Ernst O, Asselah T, Sergent G, Calvo M, Talbodec N, Paris [34] Lindor KD, Jorgensen RA, Anderson ML, Gores GJ,
taugh PA, Langworthy AL et al. Efficacy of hepatic trans- JC et al. Magnetic resonance cholangiography in primary Hofmann AF, Larusso NF. Ursodeoxycholic acid and me-
plantation in patients with primary sclerosing cholangitis. sclerosing cholangitis. AJR Am J Roentgenol 1998 ; 171 : thotrexate for primary sclerosing cholangitis: a pilot study.
Surg Gynecol Obstet 1993 ; 177 : 335-344 1027-1030 Am J Gastroenterol 1996 ; 91 : 511-515
[2] Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, [18] Farrant JM, Hayllar KM, Wilkison ML, Karani J, Portmann [35] Lindor KD, Wiesner RH, Colwell LJ, Steiner B, Beaver S,
Cancado EL et al. International autoimmune hepatitis BC, Westaby D et al. Natural history and prognostic vari- Larusso NF. The combination of prednisone and colchicine
group report: review of criteria for diagnosis of autoim- ables in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology in patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gas-
mune hepatitis. J Hepatol 1999 ; 31 : 929-938 1991 ; 100 : 1710-1717 troenterol 1991 ; 86 : 57-60
[19] Gohlke F, Lohse AW, Dienes HP, Löhr H, Märker-Hermann [36] Li-Yeng C, Goldberg HJ. Sclerosing cholangitis: broad spec-
[3] Amor A, Chapoutot C, Michel J, Pageaux GP, Larrey D,
E, Gerken G et al. Evidence for an overlap syndrome of trum of radiographic features. Gastrointest Radiol 1984 ; 9 :
Michel H. Les cholangites sclérosantes secondaires. Presse
autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis. 39-47
Méd 1995 ; 24 : 948-952
Hepatology 1996 ; 24 : 699-705 [37] Ludwig J. Small-duct primary sclerosing cholangitis. Semin
[4] Angulo P, Batts KP, Jorgensen RA, Larusso N, Lindor KD. Liver Dis 1991 ; 11 : 11-17
Oral budesonide in the treatment of primary sclerosing [20] Goss JA, Shackleton CR, Farmer DG, Arnaout WS, Seu P,
cholangitis. Am J Gastroenterol 2000 ; 95 : 2333-2337 Markowitz JS et al. Orthotopic liver transplantation for [38] Ludwig J, Barham SS, Larusso NF, Elveback LR, Wiesner RH,
primary sclerosing cholangitis. A 12-year single center McCall JT. Morphologic features of chronic hepatitis asso-
[5] Angulo P, Pearce DH, Johnson D, Henry JJ, Larusso NF, experience. Ann Surg 1997 ; 225 : 472-482 ciated with primary sclerosing cholangitis and chronic
Petersen BT et al. Magnetic resonance cholangiography in ulcerative colitis. Hepatology 1981 ; 6 : 632-640
patients with biliary disease: its role in primary sclerosing [21] Graziadei IW, Wiesner RH, Marotta PJ, Porayko MK, Hay JE,
[39] Mieli-Vergani G. Autoimmune sclerosing cholangitis: a dis-
cholangitis. J Hepatol 2000 ; 33 : 520-527 Charlton MR et al. Long-term results of patients undergo-
tinct clinical entity ? J Hepatol 2000 ; 32 (suppl 2) : 7-8
ing liver transplantation for primary sclerosing cholangitis.
[6] Beuers U, Spengler U, Kruis W, Aydemir U, Wiebecke B, Hepatology 1999 ; 30 : 1121-1127 [40] Mitchell S, Bansi D, Hunt N, Christie J, Fleming K, Chapman
Heldwein W et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of R. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing
primary sclerosing cholangitis: a placebo-controlled trial. [22] Graziadei IW, Wiesner RW, Batts KP, Marotta PJ, Larusso cholangitis: results after two years of a randomised double-
Hepatology 1992 ; 16 : 707-714 NF, Porayko MK et al. Recurrence of primary sclerosing blind, placebo-controlled trial. [abstract]. Gastroenterology
cholangitis following liver transplantation. Hepatology 1997 ; 112 : -1335A
[7] Bharucha AE, Jorgensen R, Lichtman SN, Larusso NF, Lindor 1999 ; 29 : 1050-1056
KD. A pilot study of pentoxifylline for the treatment of [41] Nakanuma Y, Harada K, Katayanagi K, Tsuneyama K, Sasaki
primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2000 ; [23] Gregorio GV, Portmann B, Karani J, Harrison P, Donaldson M. Definition and pathology of primary sclerosing cholan-
95 : 2338-2342 PT, Vergani D, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cho- gitis. J Hepatobil Pancreat Surg 1999 ; 6 : 333-342
langitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospec- [42] Narumi S, Roberts JP, Edmond JC, Lake J, Ascher NL. Liver
[8] Boberg KM, Fausa O, Haaland T, Holter E, Mellbye OJ, tive study. Hepatology 2001 ; 33 : 544-553
Spurkland A et al. Features of autoimmune hepatitis in transplantation for sclerosing cholangitis. Hepatology
primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 [24] Harnois DM, Gores GJ, Ludwig J, Steers JL, Larusso NF, 1995 ; 22 : 451-457
primary sclerosing cholangitis patients according to a Wiesner RH. Are patients with cirrhotic stage primary scle- [43] Nichols JC, Gores GJ, Larusso NF, Wiesner RH, Nagorney
scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis. rosing cholangitis at risk for the development of hepato- DM, Ritts RE Jr. Diagnostic role of CA 19-9 for cholangio-
Hepatology 1996 ; 23 : 1369-1376 cellular cancer? J Hepatol 1997 ; 27 : 512-516 carcinoma in primary sclerosing cholangitis. Mayo Clin Proc
[25] Harrison J, McMaster P. The role of orthotopic liver trans- 1993 ; 68 : 874-879
[9] Brentnall TA, Haggit RC, Rabinovitch PS, Kimmery MB,
Bronner MP, Levine DS et al. Risk and natural history of plantation in the management of sclerosing cholangitis. [44] Olsson R, Broome U, Danielsson A, Hagerstrand I, Jarnerot
colonic neoplasia in patients with primary sclerosing cho- Hepatology 1994 ; 20 (suppl) : 14S-19S G, Loof L et al. Colchicine treatment of primary sclerosing
langitis and ulcerative colitis. Gastroenterology 1996 ; 110 : cholangitis. Gastroenterology 1995 ; 108 : 1199-1203
[26] Hultcrantz R, Olsson R, Danielsson A, Järnerot G, Lööf L,
331-338 Ryden BO et al. A 3-year prospective study on serum tumor [45] Pasha TM, Petz J, Ludwig J, Therneau TM, Benson JT, Malin-
markers used for detecting cholangiocarcinoma in patients choc M et al. Incidence of cholangiocarcinoma in patients
[10] Broome U, Glaumann H, Hellers G, Nilsson B, Sörstad J, with primary sclerosing cholangitis. [abstract]. Hepatology
Hultcrantz R. Liver disease in ulcerative colitis: an epide- with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 1999 ; 30 :
668-673 1997 ; 26 : -170A
miological and follow up study in the county of Stockholm.
Gut 1994 ; 35 : 84-89 [27] Keiding S, Hansen SB, Rasmussen HH, Gee A, Kruse A, Roels- [46] Proghazka EJ, Terasaki PI, Park MS, Goldstein LI, Busuttil
gaard K et al. Detection of cholangiocarcinoma in primary RW. Association of primary sclerosing cholangitis with HLA-
[11] Broome U, Olsson R, Loof L, Bodemar B, Hultcrzantz R, DRw52a. N Engl J Med 1990 ; 322 : 1842-1844
Danielsson A et al. Natural history and prognostic factors in sclerosing cholangitis by positron emission tomography.
305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1998 ; 28 : 700-706 [47] Ramage JK, Donaghy A, Farrant JM, Iorns R, Williams R.
Gut 1996 ; 38 : 610-615 Serum tumor markers for the diagnosis of cholangiocarci-
[28] Knox TA, Kaplan MM. A double-blind controlled trial of noma in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology
[12] Burget SL, Brown BP, Kirkpatrick RB et al. Positive corticos- oral-pulse methotrexate therapy in the treatment of 1995 ; 108 : 865-869
teroid response in early primary sclerosing cholangitis. primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1994 ;
106 : 494-499 [48] Rosen CB, Nagorney DM, Wiesner RH, Coffrey RJ, Larusso
[abstract]. Gastroenterology 1984 ; 86 : 1037A NF. Cholangiocarcinoma complicating primary sclerosing
[13] Chazouillères O. Diagnosis of primary sclerosing cholangi- [29] Larusso NF, Wiesner RH, Ludwig J, MacCarty RL, Beaver SJ, cholangitis. Ann Surg 1991 ; 213 : 21-25
tis - autoimmune hepatitis overlap syndrome: to score or Zinsmeister AR. Prospective trial of penicillamine in primary
[49] Schramm C, Schirmacher P, Helmreich-Becker I, Gerken G,
not to score? J Hepatol 2000 ; 33 : 661-663 sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1988 ; 95 :
Zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Combined therapy with
1036-1042
azathioprine, prednisolone, and ursodiol in patients with
[14] Chazouillères O, Poupon R, Capron JP, Metman EH, Dhu-
[30] Lee JG, Schutz SM, England RE, Leung JW, Cotton PB. Endo- primary sclerosing cholangitis. A case series. Ann Intern
meaux D, Amouretti M et al. Ursodeoxycholic acid for
scopic therapy of sclerosing cholangitis. Hepatology 1995 ; Med 1999 ; 131 : 943-946
primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 1990 ; 11 :
120-123 21 : 661-667 [50] Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Benz C, Stremmel W, Walkern
[31] Lee YM, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl S et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid treatment and
[15] Dickson ER, Murtaugh PA, Wiesner RH, Grambsch PM, endoscopic dilation of major duct stenoses in primary scle-
J Med 1995 ; 332 : 924-933
Fleming T, Ludwig J et al. Primary sclerosing cholangitis: rosing cholangitis. J Hepatol 1997 ; 26 : 560-566
refinement and validation of survival models. Gastroente- [32] Lefkowitch JH. Primary sclerosing cholangitis. Arch Intern
rology 1992 ; 103 : 1893-1901 Med 1982 ; 142 : 1157-1160 [51] Stiehl A, Walker S, Stiehl L, Rudolph G, Hofmann WJ, Theil-
mann L. Effect of ursodeoxycholic acid on liver and bile
[16] Erkelens GW, Vieggaar FP, Lesterhuis W, Van Buuren HR, [33] Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. The duct disease in primary sclerosing cholangitis. A 3-year
Van Der Werf SD. Sclerosing pancreato-cholangitis respon- Mayo primary sclerosing cholangitis- Ursodeoxycholic acid pilot study with a placebo-controlled study period.
sive to steroid therapy. Lancet 1999 ; 354 : 43-44 study group. N Engl J Med 1997 ; 336 : 691-695 J Hepatol 1994 : 20 : 57-64

7
7-015-A-70 Cholangites sclérosantes Hépatologie

[52] Terada T, Nakanuma Y. Intrahepatic cholangiographic [55] Vleggaar FP, van Buuren HR, van Berge Henegouwen GP, [58] Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson ER, Ludwig J, Mac-
appearance simulating primary sclerosing cholangitis in Hop WC, van Erpecum KJ. No beneficial effects of transder- Carty RL, Hunter EB et al. Primary sclerosing cholangitis:
several hepatobiliary diseases: a post mortem cholangio- mal nicotine in patients with primary sclerosing cholangi- natural history, prognostic factors and survival analysis.
graphic and histopathological study in 154 livers at tis: results of a randomized double-blind placebo- Hepatology 1989 ; 10 : 430-436
autopsy. Hepatology 1995 ; 22 : 75-81 controlled cross-over study. Eur J Gastroenterol Hepatol
[53] Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, Bronner MP, Kimmey 2001 ; 13 : 171-175 [59] Wiesner RH, Steiner B, Larusso NF, Lindor KD, Baldus WP. A
MB, Kowdley KV et al. Ursodiol use is associated with lower controlled clinical trial evaluating cyclosporin in the treat-
[56] Wee A, Ludwig J. Pericholangitis in chronic ulcerative
prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative ment of primary sclerosing cholangitis. [abstract]. Hepato-
colitis: primary sclerosing cholangitis of the small bile
colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med logy 1991 ; 14 : -63A
ducts? Ann Intern Med 1985 : 102 : 581-587
2001 ; 134 : 89-95
[54] Van Thiel DH, Carroll P, Abu-Elmagd K, Rodriques-Rilo H, [57] Wee A, Ludwig J, Coffey RJ, Larusso NF, Wiesner RH. Hepa- [60] Wilschanksi M, Chait P, Wade JA, Davis L, Corey M, St Louis
Irish W, McMichael J et al. Tacrolimus (FK 506), a treatment tobiliary carcinoma associated with primary sclerosing P et al. Primary sclerosing cholangitis in 32 children: clini-
for primary sclerosing cholangitis: results of an open-label cholangitis and chronic ulcerative colitis. Hum Pathol cal, laboratory, and radiographic features, with survival
preliminary trial. Am J Gastroenterol 1995 ; 90 : 455-4459 1985 ; 16 : 719-726 analysis. Hepatology 1995 ; 22 : 1415-1422