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Dpistage en maternit

Le dpistage nonatal de la mucoviscidose :

stratgie et rsultats nationaux
The French nationwide cystic fibrosis newborn screening
program: strategy and results

Disponible en ligne sur

A. Munck1,2*, M. Roussey2,3
CRCM Pdiatrique, CHU Robert Debr, AP-HP, 48, boulevard Srurier, 75019 Paris, France
AFDPHE, 38 rue Cauchy, 75015, Paris, France
3 CRCM Pdiatrique, CHU Rennes, Universit Rennes I, Rennes, France
1

www.sciencedirect.com

Summary
In 2002 France implemented a nationwide newborn screening
program for cystic fibrosis (CF). The strategy combined
immunoreactive trypsinogen and, in case of a value over the cut-off
level, DNA analysis in dried blood samples at day 3.
Data were centralized and periodically analyzed thus maintaining
the percentage of samples requiring mutation analysis (0.6%),
limiting the number of false-positive cases (0.1%) without increasing
the number of false-negative cases (3.2%).
3.527.353 infants were screened between 2002 and 2006. The
overall cystic fibrosis incidence was 1/ 4136 with a wide range of
regional variations.
Dilemma case presentation occurred for 14% of the patients; an
European working group is actively working on this topic, attempting
to establish a consensus on the adequate procedures.
Cystic fibrosis newborn screening is feasible all over a nation
but needs a strong organization from maternity wards to CF care
centers.
2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Rsum
Le dpistage nonatal (DNN) de la mucoviscidose est devenu
national en 2002. La stratgie associe au dosage de la trypsine
immunoractive 3 jours de vie, la recherche des mutations les
plus frquentes du gne CFTR pour les spcimens dont la valeur
est au dessus du seuil ds lors que le consentement parental pour
ltude de lADN a t obtenu la maternit.
La centralisation des donnes a permis dadapter lorganigramme
en vue de respecter le nombre de nouveau-ns suspects (0,6%),
limiter le nombre de faux positifs (1) sans majorer le nombre de
faux ngatifs (3,2%).
Entre 2002 et 2006, 3527353 nouveau-ns ont bnfici du
dpistage. Lincidence globale de la maladie est de 1/4136 (IC95%:
1/3840-1/4480) avec dimportantes variations rgionales.
La prsence de formes frontires de mucoviscidose concerne 14%
des dpists, posant des problmes diagnostiques et pronostiques
pour lesquels un groupe de travail europen essaie dharmoniser
les procdures.
Le DNN de la mucoviscidose est possible sur lensemble dun pays
mais ncessite une organisation rigoureuse de tous les intervenants,
des maternits jusquaux Centres de Ressources et de Comptences
de la Mucoviscidose (CRCM).
2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Mots cls :Mucoviscidose, Dpistage nonatal,
Centres de ressources et de comptence

* Auteur correspondant.
e-mail : anne.munck@rdb.aphp.fr

S1
2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Archives de Pdiatrie 2008;15:S1-S6

A. Munck et al.

a mucoviscidose est la plus frquente des maladies

autosomiques rcessives graves affectant la population caucasienne; son incidence est value 1/3500
naissances en France [1]. Le diagnostic en est souvent retard
car les symptmes rvlateurs sont varis et peu spcifiques.
Le dpistage nonatal (DNN) fait encore lobjet de controverses; le bnfice moyen terme sur le plan nutritionnel est
bien dmontr ds lors que lenfant dpist est suivi dans
un centre spcialis, cependant le bnfice sur le plan respiratoire long terme nest pas prouv. La gnralisation du
DNN sur lensemble de la France en 2002 sest accompagne
de recommandations de suivi de lenfant dpist dans des
centres de soins que les autorits de sant ont officialiss
et dnomms Centres de Ressources et de Comptences de
la Mucoviscidose (CRCM). Renforant la position franaise
davoir lanc ce dpistage, le CDC a pris position en 2004
en faveur de lextension du DNN tous les tats amricains
sur la base de bnfices modrs associs un faible risque
dltre [2].

1. Avantages, inconvnients du dpistage

nonatal: les donnes de la littrature
Seules deux tudes de la littrature sont randomises. Ainsi
les cohortes du Wisconsin [3] ont t suivies prs de 14 ans
avec un bnfice du DNN sur le plan nutritionnel mais non
dmontr sur ltat respiratoire. Deux biais importants
pouvaient en avoir sous estim le bnfice: la mutation
F508del (svre) plus souvent identifie parmi les dpists
ainsi quune frquence accrue dacquisition de Pseudomonas
aeruginosa lie des mesures insuffisantes de sgrgation
des patients en fonction du statut bactriologique. Lautre
tude, anglaise [4], ne retrouvait ni bnfice nutritionnel ni
pulmonaire mais la dure de suivi tait trop courte (5 ans) et
le suivi des enfants non protocolis dans des services non
spcialiss.
Dautres tudes de type observationnel comparant un groupe
dpist un groupe contrle soit historique (Australie),
soit gographique (Italie, France) donnaient des rsultats
contradictoires; le bnfice nutritionnel est retrouv dans les
tudes de Mc Kay et al. [5], Mastella [6], Siret et al. [7], Brouard
et al. [8], tandis que le bnfice respiratoire, retrouv pour
ltude australienne [5], ntait pas mis en vidence pour les
tudes franaises [7,8].
Le DNN valu partir des donnes provenant de registres
[9] na pas montr de bnfice nutritionnel ou respiratoire
aprs correction des facteurs confondants.
Jusqu prsent aucune tude mthodologiquement rigouS2

Archives de Pdiatrie 2008;15:S1-S6

reuse na pu montrer un impact sur lesprance de vie en

raison du faible nombre de dcs sur les priodes de suivi et
de la multiplicit des facteurs confondants.
Quelques tudes sur le retentissement psychologique du
DNN rvlaient que les parents denfants atteints de mucoviscidose pour lesquels le diagnostic a t prcoce (<3 mois de
vie) semblaient percevoir de faon moins ngative la priode
prcdant le diagnostic et accorder une confiance accrue au
milieu mdical [10]. Il faut noter galement pour ces familles,
la possibilit dun conseil gntique et dun diagnostic prnatal plus prcoce [11]; enfin il na pas t montr dimpact
psychologique ngatif sur les relations parents-enfants [12].
Les effets potentiellement ngatifs du DNN sont lis aux cas
de faux positifs gnrs par tous les programmes de dpistage, source danxit particulirement marque pour cette
maladie mdiatise et encore incurable [13], mme si ltude
de Parsons et Bradley [12] a rvl que linformation sur le
statut dhtrozygote sain est considre comme essentielle
pour les familles sans stigmatisation de lenfant concern. De
plus, un test de dpistage nest pas un test diagnostique et
tous les enfants atteints de mucoviscidose ne sont pas reprs,
il faut accepter un pourcentage de faux ngatifs et recueillir
avec prcision ces donnes. Enfin, il faut voquer la difficult
de communication des rsultats aux familles lors de formes de
mucoviscidose dites frontires pour lesquelles lincertitude
concernant le diagnostic et le pronostic peuvent engendrer
incomprhension, anxit et dtresse dautant que les avis pris
auprs de diffrentes quipes peuvent diverger [14].

2. Critres OMS de Wilson et Jungner [15]

et mucoviscidose
La mucoviscidose runit les principaux critres dcrits
en 1968 requis pour la mise en place dun DNN: maladie
connue, grave, frquente, pour laquelle on dispose dun test
de dpistage fiable, simple, accept par la population et dun
cot raisonnable, dont la confirmation du diagnostic repose
sur des mthodes de certitude. Il manque un critre essentiel
savoir un traitement efficace curatif. Lamlioration du
pronostic nutritionnel et respiratoire et celle de la qualit de
vie du patient sont troitement lies la prise en charge par
des centres de soins multidisciplinaires [16,17] qui suivent des
cohortes importantes.
La mise en place du DNN lchelon national a t laboutissement de discussions de plusieurs annes entre lAssociation
franaise pour le dpistage et la prvention des handicaps de
lenfant (AFDPHE) [18] qui a pour charge lorganisation des
autres dpistages nonatals, la Caisse Nationale dAssurance

Le dpistage nonatal de la mucoviscidose : stratgie et rsultats nationaux

Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS) qui finance les

dpistages, les mdecins spcialistes et les associations
de patients qui ont apport leur dynamisme. Coupl ce
dpistage nonatal, de faon spcifique, la prise en charge
du nouveau-n dpist est assure exclusivement par
les CRCM dont la cration a t ralise sous lgide du
Ministre de la Sant (circulaire DHOS OPRC/2001 n502,
22 octobre 2001).

3. Centres de ressources et de comptences

de la mucoviscidose (CRCM) [19]

plus en labsence de mutation retrouve ou de consentement

parental, un nouveau prlvement est ralis vers J21 pour un
nouveau dosage de TIR.
Les laboratoires rgionaux (un par rgion) ralisent le dosage
de la TIR par deux techniques valides, soit radio-immunologie (RIA-Gnost Trypsin, CIS bio international, France), soit
immunofluorimtrie (Auto Delfia Neonatal IRT, Wallac Oy
Finland). Neuf laboratoires inter-rgionaux sont responsables de la recherche des mutations sur le gne CFTR par le Kit
Elucigen CF 30 Orchid ARMS PCR amplification qui permet
de dtecter au moins 80% des mutations de la population
slectionne [20].
La commission technique mandate par lAFDPHE centralise
tous les rsultats biologiques. Elle a un rle dterminant dans
le choix des techniques et leur validation, le suivi des rsultats
afin de reprer les drives lies la technique ou un laboratoire. Cette analyse permet de proposer des changements de
seuils afin doptimiser le DNN en rduisant les faux positifs
sans majorer les faux ngatifs.
Lorganigramme du DNN (fig.1) prvoit une valeur seuil de
TIR J3 dtermine sur les donnes des rgions franaises
ayant dbut ce dpistage il y a plus de 10 ans afin de slec-

Les CRCM sont constitus dquipes multidisciplinaires

mdicales (pdiatre, pneumologue, gastro-entrologue,
ORL, gnticien, endocrinologue) et paramdicales (infirmire coordinatrice, psychologue, kinsithrapeute, assistante sociale, ditticienne) assurant la prise en charge
du patient au sein de lhpital et dans son environnement
quotidien. Les CRCM pdiatriques suivent un minimum de
50 enfants par centre et leurs fonctions sont: i)confirmer
et expliquer le diagnostic de mucoviscidose; ii)assurer le
conseil gntique; iii)prendre en charge
le suivi thrapeutique; iv) dvelopper la
Dosage TIR-J3
coordination en rseau de soins; v)faire
lducation des diffrents intervenants;
vi)participer lactivit de recherche cliniTIR -J3 r seuil
que; vii) valuer lefficacit de lorganisation
(0,5 %)
dans sa globalit. Il y a 49 CRCM en France
(dont deux sur lIle de la Runion), 37 sont
pdiatriques ou mixtes.
tude de gne CFTR

4. Mise en place et stratgie

du dpistage nonatal

2 mutations

1 mutation

CRCM Test de la sueur

TIR -J3 < seuil

STOP

Absence
consentement
TIR -J21 < seuil

0 mutation *

Contrle TI R -J21

TIR -J21 r seuil

la maternit, une information sur le DNN

est donne aux parents (document AFDPHE
Anormal
Normal
Conseil gntique si 1 mutation
3 jours, lge du dpistage) et le consentement clair autorisant ltude de lADN
Prise en charge de
* Prio de 3 : et si TIR-J3 > 100 g/l
la maladie
spcifique au gnotypage CFTR (Dcret
n2000-570 du 23 juin 2000) port au dos
Figure 1. Organigramme du dpistage nonatal de la mucoviscidose
du carton de prlvement, est demand pour
lensemble des nouveau-ns.
Le DNN repose sur deux tapes associant le dosage de la
 Mutations recherches par le Kit Elucigen dans le cadre du dpistage
nonatal de la mucoviscidose (Kit CF30): F508del; I 507del; 1078delT,
trypsine immunoractive (TIR) 3 jours de vie (soit 72 heures
1717-1 G>A; 2183AA>G; 3659delC; 3849+10kbC>T; 621+1G>T; A455E;
aprs la naissance) la recherche - sur le mme chantillon
E60X; G542X; G551D; N1303K; R1162X; R117H; R334W; R347P; R553X;
de sang sch - des mutations les plus frquentes du gne
S1251N; W1282X; 1811+1.6kbA>G; 2789+5G>A; 3120+1G>A; 3272CFTR pour les spcimens ayant une TIR suprieure au seuil. De
26A>G; 394delT; 711+1G>T; G85E; Y1092X; Y122X; W846X.
S3

A. Munck et al.

tionner 0,5% de nouveau-ns suspects [21,22]. La valeur

seuil de 60g/l (premire priode) a t remonte 65g/l
(deuxime priode) pour maintenir cet objectif. Les spcimens
au-dessus de la valeur seuil sont adresss au laboratoire de
biologie molculaire en prsence du consentement parental.
Les rsultats sont transmis au mdecin prescripteur de lassociation rgionale qui contactera le mdecin du CRCM:
lors de 2 mutations identifies, le nouveau-n est convoqu au CRCM pour un test de la sueur (TS) qui confirmera le
diagnostic de la maladie;
en cas dune mutation identifie, le nouveau-n est convoqu galement demble au CRCM. Soit il est porteur dune
autre mutation hors Kit dpistage et son TS sera anormal
et le diagnostic de mucoviscidose est alors port, soit il sagit
dun faux positif htrozygote simple pour lequel le TS
sera normal.
Enfin en labsence de mutation identifie ou de consentement parental, un contrle de TIR vers J21 est ralis par le
mdecin traitant ou la maternit. Lorsque la valeur dpasse
le seuil (30g/l puis 40g/l), lenfant est adress au CRCM.
En raison du nombre trs faible de malades au sein de cette
cohorte sans mutation dtecte, la commission technique a
restreint cette procdure aux spcimens dont la TIR J3 tait
100g/l (troisime priode).

5. Rsultats du dpistage depuis

sa gnralisation
Le programme national a t mis en place progressivement
ds laccrditation du CRCM concern et toutes les rgions
(et lIle de la Runion) le pratiquent depuis le deuxime
trimestre 2003.

5.1. Les rsultats globaux

Parmi les 3527353 nouveau-ns qui ont bnfici du dpistage jusquau 31 dcembre 2006, 23150 (0,65%) ont eu un
dosage de TIR lev et la recherche des principales mutations
du gne CFTR a t ralise pour 98% dentre eux.
Les modifications de seuils de TIR et dorganigramme ont
permis de maintenir le pourcentage de nouveau-ns suspects autour de 0,6%, de plus le pourcentage de contrles de
TIR J21 pour les nouveau-ns sans mutation identifie (en
incluant ceux pour lesquels le consentement parental ntait
pas sign) est pass de 7,3 1,2 et le pourcentage de TS
de 1,4 0,1 sans modification de lincidence au cours des
trois priodes (rsultats AFDPHE).
S4

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5.2. Les nouveau-ns adresss au CRCM

Parmi les 2547 ayant 1 ou 2 mutations du Kit CF30, 2393 ont t
vus au CRCM pour un test de la sueur; 610 avaient 2mutations, 1783 avaient 1 mutation et le diagnostic de mucoviscidose a t confirm pour 177 (10% des porteurs dune seule
mutation du kit). Les nouveau-ns ayant une mutation CFTR
et un TS normal taient des htrozygotes porteurs sains
pour lesquels un conseil gntique a t recommand.
Mille trois cent quatre-vingt-quinze nouveau-ns sans mutation du Kit CF30 (ou en labsence de consentement parental)
ont t adresss au CRCM et le diagnostic de mucoviscidose
a t retenu pour 21 dentre eux.

5.3. Les nouveau-ns atteints de mucoviscidose

Le diagnostic a t port pour 808 enfants soit 1/4365 naissances.
Lge mdian la premire consultation au CRCM (hormis
les ilus mconiaux) tait de 35 jours [29-46]. Dj 51% des
nourrissons taient symptomatiques: symptmes digestifs
(67%) et/ou hypotrophie (42%), et/ou symptmes respiratoires
(24%) ; il y avait 95 cas (11,7%) dilus mconial et 33diagnostics
antnatals. Le poids mdian la naissance tait de 3150g [28103450] et le taux de prmaturit de 9,2%. Des jumeaux ont t
diagnostiqus chez 4 familles.
La mutation F508del a t trouve sur 85% des 1616 allles et 41%
des patients sont homozygotes F508del. La mutation R117H tait
la seconde mutation la plus frquente (79 allles; 73 patients,
9%). Le kit CF30 dtecte 86% des mutations. On a identifi 167
mutations diffrentes suite au screening exhaustif du gne
et seuls 7 allles ne sont pas encore identifis.

5.4. Les faux ngatifs

Les patients diagnostiqus en dehors du dpistage nonatal
sont reprs par des questionnaires annuels adresss tous
les CRCM. Ainsi ont t identifis 32 autres cas ns jusquau 31
dcembre 2005: 10 patients ayant eu un ilus mconial (pour
lesquels la TIR J3 tait en dessous du seuil, comme cela est
classiquement dcrit), un frre jumeau dun nouveau-n
dpist malade, tous pris en charge ds la naissance et 21
patients diagnostiqus sur des symptmes cliniques, ces derniers constituant la cohorte des faux ngatifs du dpistage.
Au sein de cette cohorte, il y avait trois erreurs humaines et
18 valeurs de TIR au dessous des seuils (seuls trois cas sont
directement lis aux changements dorganigramme). Lge
mdian au moment du diagnostic tait de 10,5 mois [2,7-30]
si bien quil est ncessaire davoir un recul dau moins 1 anne
par rapport la priode dtude. Le calcul du pourcentage

Le dpistage nonatal de la mucoviscidose : stratgie et rsultats nationaux

de faux ngatifs prsent dans cet article a t ralis sur la

cohorte dpiste au 31 dcembre 2005 (n=625) et il est de
3,2%.

5.5. Incidence globale

En incluant les faux ngatifs lincidence globale de la mucoviscidose est alors de 1/4136 (IC 95%: 1/38401/4480) avec
de grandes variations rgionales allant de 1/2749 en Bretagne
1/7077 en Midi Pyrnes.

5.6. Le problme des formes frontires

de mucoviscidose
Des difficults diagnostiques et pronostiques apparaissent
lorsquil est mis en vidence une mutation dite modre a
priori dominante par rapport une mutation classique de la
maladie. La mutation modre peut appartenir au kit CF30 ou
tre dcouverte lors de ltude exhaustive du gne qui complte un TS intermdiaire aprs dcouverte dune mutation du
Kit CF30 ou sur une hypertrypsinmie persistante [23]. Cette
situation nest pas rare puisquelle concerne 14% des DNN
positifs: cest la mutation R117H, contenue dans le Kit CF30
qui est la plus souvent en cause posant la question de son
maintien dans ce kit [24].
Le suivi de ces enfants montre globalement quils voluent
favorablement, mais plusieurs observations avec ces mmes
mutations modres sont rapportes dans la littrature avec
des volutions classiques de mucoviscidose [25,26], rendant
ainsi difficile un pronostic a priori. Cette incertitude peut entrainer chez les parents incomprhension et anxit dautant que
les avis pris auprs des diffrentes quipes peuvent diverger.
La finalit du DNN est bien celle de dpister des nouveau-ns
qui seront malades. Lintroduction de ltude du gne a certes
amlior la sensibilit du test de dpistage mais lutilisation
dun deuxime marqueur biochimique, la pancreatitis associated protein (PAP), couple au dosage de la TIR sur le mme
carton de prlvement, pourrait tre utile, en diminuant significativement la recherche des mutations CFTR. On nidentifierait
plus les nouveau-ns avec des mutations modres associ
un TS normal ni les htrozygotes sains. Les rsultats sont
encourageants, mais ltude mrite dtre prolonge avant une
validation dfinitive [27].

6. Conclusion
Le DNN de la mucoviscidose est possible sur lensemble dun
pays mais ncessite une organisation rigoureuse de tous les

intervenants partir des maternits jusquaux CRCM. Lanalyse centralise des rsultats par lAFDPHE permet dadapter
lorganigramme en vue de respecter le nombre de nouveauns suspects (0,6%), limiter le nombre de faux positifs (1)
sans majorer le nombre de faux ngatifs (3,2%).
Remerciements
Nous remercions les maternits, les laboratoires de biologie, les
associations rgionales, les mdecins des CRCM qui participent
toutes les tapes du dpistage nonatal de la mucoviscidose.
Remerciements Elise Houssin, technicienne dtudes cliniques
lAFDPHE.
Conflits dintrts:aucun.

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