12/06/2015

JornaldePediatriaPginadeimpresso

Cliqueparaimprimirestapgina

Mecanismosdedefesacontrainfeces
BeatrizTavaresCostaCarvalho,VctorNudelman,
MagdaMariaSalesCarneiroSampaio
JPediatr(RioJ)199874(Supl.1):S3S11
RESUMO
Objetivo:Oobjetivodestarevisoapresentardeformasimplificadaalgunsaspectosdaaodo
sistemaimunolgicofrenteaosmicroorganismos.
Mtodos:Foramrevistosartigosdeliteratura,especficosdarea,selecionandoseaspectosmais
interessantesparaopediatra.
Resultados:Descrevemosnoartigoarespostadosistemaimunolgicofrenteaosdiferentes
antgenos,assimcomoasfunesdeclulasecitocinasnelaenvolvidas.Tentamostambm
enfatizarascaractersticaspeculiaresdarespostaimunenorecmnascidoenacriana.
Concluso:Oconhecimentodosmecanismospelosquaisosistemaimunolgicoatuadevital
importnciaparaqueopediatrapossaentenderadefesacontrainfeceseaimaturidade
decorrentedaidade.
Introduo
Emboraonossoorganismosejaconstantementeexpostoaagentesinfecciosos,adoenainfecciosa
relativamenterara.Arespostaimuneadequada,decertomodo,garantiadeintegridadee
resistnciadoorganismoainfeces.realizadapelosistemaimunolgico,representado
didaticamentepelosmecanismosespecficosenoespecficosqueatuamdemodosincronizadoe
defendemoindivduocontrainfeces,almdepromoveremvigilnciacontratumoresearejeio
deenxertosnocompatveis.Vriosfatorespodeminterferirnarespostaimune,tornandoamenos
eficaz:idade,ambiente,fatoresgenticos,anatmicos,fisiolgicos,metablicosemicrobianos.
Fazempartedosmecanismosimunesnoespecficosouimunidadeinataosistemacomplementoe
osistemafagoctico(1,2).Estesdoissistemasdesenvolvemseindependentementedapresenade
infecesenosoprovidosdeespecificidadeparaumdeterminadomicroorganismo.Adefesa
inespecficaaprimeiraaserativadaatravsdosfagcitosepermiteexcluiroagenteagressorsem
quehajadanotecidualnamaioriadasvezes.Poroutrolado,ossistemasimunolgicosespecficos,
ouimunidadeadaptativa,socompostospeloslinfcitosB,produtoresdeanticorpos,epelos
linfcitosT.Ainteraoadequadadestesdiferentesmecanismosdedefesalevaprevenoou
eliminaodasinfeces(3).
Umaprovadaevoluodosistemaimunolgicooconstantecontatocommicroorganismos
invasoreseararaocorrnciadedoena.Osistemaimunolgicodohomemdesenvolveuestratgias
quepermitem:
1.distinoentreantgenosexternoseestruturasprpriasdoorganismo
2.reconhecimentoespecficodosantgenosexternos
3.mobilizaodemecanismosefetoresqueeliminemessesantgenos.
Amaioriadosmicroorganismosdetectadaedestrudaemalgumashoraspormecanismosdo
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sistemaimunenoespecficoequenorequerumperodolongodeinduo:sochamadosde
mecanismosdaimunidadeinata.Nocasodomicroorganismoburlarestaprimeiralinhadedefesa,
ocorrerarespostaimuneadaptativacomgeraodeclulasefetorasantgenoespecficas,que
atingirooalvo,especificamente,eproduziroclulasdememriaqueatuaronaprevenodo
hospedeiroainfecessubseqentespelomesmoagente.Nafalhaoudeficinciadealgunsdesses
sistemasdedefesa,teremosmaiorfreqnciadeinfeces,caractersticadasimunodeficincias
primriase/ousecundrias,esuagravidadepodeservarivelnadependnciadavirulnciado
agenteetiolgicoedograudecomprometimentodosistemaimune(4).
Diferentespatgenosestimulampredominantementeumououtromecanismosdedefesa:
bactriasextracelularesevrus:complemento,anticorposefagocitose
bactriasintracelulares,fungoseparasitas:linfcitosT,moncitosemacrfagos
vrusintracelulares:clulasnaturalkiller(NK),linfcitosTcitotxicos
toxinas:anticorpos.
Nagrandemaioriadasvezes,asagressesmenoresaoorganismoterminamnumaprimeiraetapa,
estimulandoapenasosmecanismosdedefesainespecficos,semquehajamanifestaodedoena.
Aseqnciadodesenvolvimentodosistemaimuneexplicaopadrodesusceptibilidadepara
diferentespatgenosnosprimeirosanosdevida.Infecespersistentesougraves,causadaspor
microorganismosintracelularessorarasemcrianassaudveis,independentementedaidade,o
quedemonstraqueaimunidademediadaporlinfcitoTjestbemdesenvolvida,como
mecanismodedefesadohospedeiro,desdeonascimento(3).AmbososlinfcitosTCD4+eCD8+
estoemnmeroelevadoduranteosprimeirosanosdevidae,gradualmente,essenmerodeclina
naidadeadultaevelhice(5).Linfcitosdecordoumbilicaljsocapazesderespondera
mitgenos(6).Entretanto,apresentamumrepertrioantgenoespecficomuitolimitado,umavez
queaindanotiveramcontatocomantgenos.
Asusceptibilidadeainfecesbacterianassistmicasegravesnosprimeirosmesesdevida,
provavelmente,refleteaimaturidadefuncionaldossistemascomplementoefagocticonestafaixa
etria,principalmentesenohouveranticorposmaternosespecficosparaoagenteinfectante(7).
Muitopoucasinfecesbacterianassistmicasocorremapsamaturaofuncionaldossistemas
complementoefagoctico,quesedporvoltados6mesesdevida.Noentanto,infeces
bacterianaslocalizadas,comoaotitemdia,deinstalaosubseqenteainfecesviraisou
condieslocaisfavorveis,podemserfreqentesemalgumascrianas(8).Poroutrolado,as
infecesviraisaumentamconformedecresceonveldeIgGmaternatransmitidacrianaporvia
transplacentria,chegandoaumataxade11,8episdiosdedoenarespiratriaporcriana/ano,em
crianasdeat5anosdeidade,nacidadedeSoPaulo(9).Apsestaidade,podeseesperar1a2
infecesviraisporano,enquantosorarasasinfecesbacterianassemcausapredisponentedo
hospedeiro(3).
Imunidadenoespecfica
constitudaporumasriedemecanismosesubstnciasqueseroativadosindependentemente
dascaractersticasdoagenteinfectantee,portanto,nonecessitamdesensibilizaoprvia.
Integramessesistemaasbarreirasmecnicas(pele,mucosas),lisozima,lactoferrina,fibronectina,
sistemadocomplemento,interferonseafagocitose.
Asuperfcieepitelialdocorposervecomoumabarreiraeficienteparaamaioriados
microorganismos.Quandoestesconseguemtranspla,ainfecoocorre.Patgenosextracelulares
sedisseminampelossistemaslinfticoesanguneo,osintracelularessemultiplicamatravsda
interaoclulaclula,sejaportransmissodiretadeumaclulaparaoutraoupelaliberaode
fluidoextracelularereinfecodeclulasdistantes(7,10).Bactriasextracelularesso
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normalmentesusceptveisfagocitose,ealgumasdesenvolvemmeiosderesistncia.Porexemplo,
cocosencapsuladosgrampositivoscrescemnoespaoextracelulareresistemfagocitosepela
presenadesuacpsuladepolissacrideentretanto,aopsonizaofacilitaafagocitose.Osrecm
nascidos(RN),sobretudoosprematuros,porapresentaremadelgaamentodapelecomoumtodo,
commenorproduodessassubstnciasbactericidas,estomaispropensosaapresentar
piodermites(7).
Oprimeiromecanismocapazdeeliminarmicroorganismosinvasoresdasuperfcieepiteliala
fagocitoserealizadaporfagcitospolimorfoemononucleares(11).Noinciodeumprocesso
infecciosobacteriano,nohavendoanticorposespecficos,ospolissacardesdasuperfcie
bacterianaativamaviaalternativadocomplemento(12).
Osistemacomplemento(C)representadoporumconjuntodeprotenaspresentesnosoroe
estveisapartirdeuminibidor(C1INH).QuandoativadooC,querpelaviaclssica(complexo
antgenoanticorposIgM,IgG1,IgG2ouIgG3)oualternativa(apartirdeC3lipopolissacardes,
toxinasbacterianas,etc.),culminacomaformaodeumcomplexoquefacilitaaliseda
membranacelular.AativaodocomponenteC3bdesencadeiaumareaoemcascataque,
ativandooutrasfraes,formaoscomponentesdeataquemembrana(C5C9)quelisaabactria.
Almdisso,durantesuaativao,fragmentosativadossoliberadoseproporcionamatividade
quimiotticaedequimioadernciadefagcitos,aumentodapermeabilidadevascular,entretantas
outras.AativaodoCpelaviaalternativaeoengolfamentodomicroorganismopormacrfagos
teciduaisocorrenasprimeirashoras,nolocaldainfeco.Pequenasinfecesbacterianasso
eliminadasporestesmecanismossemamanifestaodedoenataisinfecessubclnicaspodem
sersuficientesparainduziremaformaodeanticorposprotetores,aimunidademediadapor
clulasouambos(3,12).
AsconcentraesdosdiferentescomponentesdoCnosanguedoRNatermoatingemvalores
entre50%e70%dosobservadosemadultosnormais,comexceodeC9,cujosnveissode
16%.Aofinaldoprimeiroanodeidade,todososcomponentesatingemvaloressemelhantesaosde
adultosnormais.EssesbaixosnveissricosdoscomponentesdoCemrelaoaosdeadultosso
parcialmenteresponsveispelaatividadeopsnicareduzidadosorodoRN,menorcapacidadeem
lisarbactriasGramnegativasealgunsvrus,menorgeraodeprocessoinflamatrioassimcomo
quimiotaxiadiminudadepolimorfonuclearesemoncitos(13).Osistemamacrfagomoncito,
almdeparticiparativamentedafagocitoseeremoodepartculasestranhas,temparticipao
fundamentalnoprocessamentoeapresentaodeantgenos,essenciaisparaasntesedeanticorpos
ereaesmediadasporclulas.Apsafagocitose,essasclulasapresentadorasdeantgenosso
capazesdeexteriorizaremsuamembranaosmaisvariadosantgenose,aseguir,apresentlosaos
linfcitosT,sempreemassociaoaosantgenosdocomplexoprincipaldehistocompatibilidade
(MHC)classeII,presentesempoucasclulas,taiscomomacrfagos,clulasdendrticas(sistema
linfide),clulasdeLangerhans(pele),clulasdeKupfer(fgado),clulasmicrogliais(sistema
nervosocentral)elinfcitosTfacilitadores(2).
Umaimportantefunodosistemaimuneinatoorecrutamentodemaisemaisclulasfagocticas
emolculasefetorasparaolocaldeinfecoatravsdaliberaodecitocinasedemediadores
inflamatriosproduzidosprincipalmentepormoncitosemacrfagosativados.Emcondies
normais,osleuccitoscirculamlivrementenointeriordosvasossanguneos.Emprocessos
inflamatrios,ondeocorredilataodosvasos,reduodavelocidadedefluxo,osleuccitos
interagemcomasuperfciedoendotliovascular.Essainteraorealizadapelasmolculasde
adesoquepassamaserexpressasemmaiorquantidadeapsestmulolocal.Dessaformahmaior
recrutamentodeclulas.Comessasalteraes,humaumentodapermeabilidadecapilar,levando
aoacmulolocaldefluidos,assimcomoacmulodeimunoglobulinas,Ceoutrasprotenas
inflamatrias.Ascitocinasliberadasexercematividadescomplementaresnolocaldainfeco.Por
exemplo,ainterleucina(IL)1ativaoendotliovascular,ativalinfcitosefacilitaoacessode
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clulasefetorasaolocalaIL8umfatorquimiotticoparaleuccitos,tambmfacilitaachegada
declulasefetoraseaumentaaexpressodasmolculasdeadeso.Ofatordenecrosetumoral
(TNF)aaumentaapermeabilidadevascularfacilitandoaentradadeIgG,Cedeclulas.AIL6
ativaoslinfcitosaumentandoaproduodeanticorpoeaIL12ativaasclulasNK(14,15).
Amigraodosleuccitosparaforadovasodenominadadeextravasamento.Esseprocesso
feitoemquatroetapas(14):
1ligaodosleuccitosaoendotlioatravsdainteraodemolculasdeadesodogrupodas
selectinas
2interaomaisfortedoleuccitosuperfcieendotelialatravsdaexpressodemolculas
ICAM1comoreceptorLFA1noleuccitonesteestgioosleuccitosjestofortemente
aderidosaoendotlio
3diapedeseoleuccitomigraeatravessaoendotlio
4migraoosleuccitosmigramparaotecidoatravsdeumgradientedeconcentraoinduzido
porcitocinascomo,porexemplo,IL8.
Duranteumarespostainflamatrialocal,vriostiposdeclulasaseacumulamparaestabelecer
umadefesaadequada(15).Emtecidosinvadidosporbactrias,orpidoacmulodeneutrfilos
fundamentalparaimpedirocrescimentobacterianoeaconseqenteinfeco.Alocomoodos
neutrfilosocorredevidoquimiotaxia,ouseja,migraodirecionada,determinadapelapresena
desubstnciasquimioatraentes.Assubstnciasquimiotticasmaisimportantessoencontradasno
sorohumano.
Apsosfagcitosatingiremostioinflamatrio,omecanismodafagocitosepassaaseraprincipal
linhadedefesacontraospatgenosqueultrapassaramasbarreirasmecnicas.Osfagcitos
circulantessoosneutrfilos,eosinfilosemoncitos,eosteciduaissoosmacrfagos.Aps
adernciasuperfciedosfagcitos,osmicroorganismossointeriorizadose,comaformaodo
lisofagossoma,sodestrudosporaodasenzimaslisossomais.Bactriasencapsuladas,para
seremfagocitadas,necessitamseropsonisadas(16,17).
Outrasbactrias,denominadascatalasepositivas,porexemplo,Staphilococcusaureus,paraserem
destrudas,necessitamdapresenadeguaoxigenadaintracelular,produtoliberadopelaativao
doshuntdahexosemonofosfato(16).
Apsafagocitose,macrfagosemoncitossoativadoseproduzempolipeptdeoqueatuacomo
hormnioindutordarespostainfecciosaeinflamatriadohospedeiro,denominadointerleucina1
(IL1).Localmente,aIL1promovevasodilataoemaiorafluxodeclulasfagocitrias,fatores
quimiotticos,opsoninas,animaisvasoativas,entreoutras.Nohipotlamoanterior,aIL1aumenta
atemperaturacorpreaeassimcontrolaocrescimentodomicroorganismo.AIL1atuasobrea
medulasseafavorecendoaliberaodeneutrfilosjovensparaosangueperifrico,aumentandoa
suaatividademetablicaefuncionandocomofatorquimiotticoparaneutrfiloselinfcitosT.
Sobreosgranulcitosinduzaliberaodelisozimaedelactoferrina,diminuindoassima
disponibilidadedeferroparaasbactriasdeledependentesparaseucrescimento.Atuaaindaa
nvelheptico,aumentandoaproduoeliberaodasprotenasdefaseaguda,importantesna
modulaodasrespostasimuneeinflamatrialocal.PorativarlinfcitosBeTfacilitadores,aIL1
tambmparticipadarespostaimuneespecfica.InduzaproliferaodoslinfcitosBe,
conseqentemente,maiorsntesedeanticorposeativaodelinfcitosT,promovendoasua
ativaoeproduodeoutraslinfocinas(18,19).
Osmecanismosdedefesanoespecficossoimportantesnocombateainfecesporbactrias,
vrusefungos.Atuamdemaneirasincronizadadificultandoasuapenetraoemultiplicaono
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hospedeiroe,conseqentemente,suadisseminao.Clulasinfectadasporvrusproduzem
protenasconhecidascomointerferon(INFaeINF),porqueelasinterferemcomareplicao
viral.EstasprotenasinibemareplicaoviralativandogensquedestroemomRNAviralinibindo
atranslocaodaprotena(10).
Imunidadeespecfica
Aimunidadeadaptativaouespecficadesenvolveseapsaapresentaodecomponentes
antignicosdomicroorganismoporclulasapresentadorasdeantgenos(macrfagos,clulas
dendrticas,linfcitosTeB)(20).Emrespostaestimulaopelosantgenosbacterianos,as
clulasapresentadorasdeantgenointeragemcomasmolculasdesuperfciedelinfcitosT
auxiliares(CD4+),ocorrerendoproliferaoesecreodelinfocinas,queserocruciaisdurante
todooprocessodarespostaimune.UmadessaslinfocinasoINFg,queativaosmacrfagos(21).
Estes,aoseremativadospeloslinfcitosTgeramprodutosessenciaisdestruiodepatgenos
intracelularesquenosoeliminadosapsingestodaprimeiraetapa.Nainteraocomantgenos
delinfcitosTCD8+(citotxicos),socapazesdematarclulasinfectadasporvrus.Aligaode
umantgenosimunoglobulinasdesuperfciedeclulasBasestimulamepromovemasua
proliferaoediferenciaoemclulasprodutorasdeimunoglobulinas.Aproduodeanticorpos
especficosamuitosantgenosmicrobianosdependentedainteraodaclulaBcomolinfcito
TCD4+.Osanticorposatuamcontraopatgenopormecanismosdeopsonizao,neutralizao,
fixaodeCeADCC(citotoxicidadecelulardependentedeanticorpo)(18).Almdisso,aIgGea
IgMativamoComplementopelaviaclssica,levandoalisedebactriasusceptvel(12).
Afunoinicialdarespostaimuneadaptativafrenteaumainfecocontrolla,livrandosedo
agenteinfeccioso.Entretanto,deveproveraoorganismoproteocontraesteagente,evitandouma
reinfeco.Aimunidadecontraareinfecodenominadaimunidadeprotetoraeomecanismo
peloqualasvacinasatuam.Aimunidadeprotetorarequeraexistnciadeanticorposprformados
eclulasTefetoras.Porexemplo,aproteocontraapoliomieliterequeraexistnciade
anticorposaestevrus,jformados,queatuaroneutralizandoesteagente,impedindoqueele
atinjaasterminaesnervosascomconseqentedanomotorirreparvel(8,10).
Imunidadecelular
Emtornodaoitavasemanadevidaintrauterina,clulasprimitivastotipotentesmigramem
direoaotimofetal,onde,sobaaodehormnio(s)produzido(s)pelasclulasepiteliais,sofrem
intensaproliferaoematurao,transformandoseemlinfcitosT.Estes,aosaremdotimo,vo
colonizarosrgoslinfidesperifricose,nasegundasemana,jpodemserencontradosno
sangueperifrico.EsseslinfcitosTfetaismostramcapacidadefuncionaljna12semanade
gestao,quandosocapazesderesponderinvitroaoestmulomitognicoeblastognicoda
fitohemaglutinina(PHA)(7).Apresenademolculasdesuperfcie(clustersdediferenciaoou
CD),identificadasatravsdeanticorposmonoclonais,tempossibilitadoestabelecerumpadro
evolutivodesseslinfcitos.Nosangueperifrico,doslinfcitosTtotais(CD3+),cercade65%
expressamfentipoCD3/CD4esodenominadosdeauxiliares/indutoreseosrestantesso
portadoresdosCD3/CD8esodenominadossupressores/citotxicos.Pequenaporcentagemdos
linfcitoscirculantes,pornoexpressarememsuasuperfcieCDoumolculasdeimunoglobulinas
(Ig),conhecidacomoclulanula(noT,noB)(22).AmaturidadedarespostacelularnoRN
comprovadapelosucessodavacinaoneonatalcontraatuberculoseevarola,bemcomopela
capacidadederejeitartransplantesdepelehomloga.OnmeroabsolutodelinfcitosTnosangue
perifricodosRNmaiorqueodeadultos(5,22).
Algumasbactrias,aoseremfagocitadas,permanecemintactasnointeriordosmacrfagos(bacilos
datuberculose,hansenase,listeriose,etc.).Aaobactericidae/oubacteriostticadesses
macrfagosserdecorrentedaliberaodefatoresativadoresequimiotticos,almdevrias
interleucinas(IL)secretadaspeloslinfcitosTapsseremativados.Emconseqnciadisso,
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teremos,emalgumasocasies,aformaodegranulomasquecontrolaroocrescimentodesses
microorganismos.ClulasTinflamatriasrecrutammacrfagospordoismecanismos.Primeiro,
estimulamosfatoresdecrescimentohematopoiticos(IL3eGMCSF),osquaisiroestimulara
medulasseaaproduzireliberarclulasfagocticas.Segundo,aslinfotoxinasTNFaeTNF
secretadaspeloslinfcitosnolocaldainflamao,alteramasuperfciedasclulasendoteliais
atravsdaexpressodemolculasdeadesodemodoapermitiraadesodofagcitoaoendotlio,
enquantooutrascitocinasatuamnodirecionamentoemigraodestesfagcitos(10,14).
OslinfcitosTCD4+,deacordocomopadrodecitocinasqueproduzem,sosubdivididosem
duassubpopulaes:clulasTH1quecaracteristicamenteproduzemINFgeIL2,eclulasTH2,
quesecretamIL4,IL5eIL10(23).LinfcitosTinflamatriosCD4+(padroTH1)elinfcitosT
auxiliadoresCD4+(TH2),ambos,expressamocoreceptorCD4ereconhecemfragmentosde
antgenosdegradadosdentrodevesculasintracelulares,apresentadosnasuperfciedaclula
atravsdamolculadeclasseIIdoMHC.OslinfcitosTH1ativammacrfagosqueliberamINF
g,permitindoadestruiodomicroorganismointracelularmaiseficientemente.AsclulasCD4+
(TH2)ativamlinfcitosBatravsdasecreodasIL4,IL5eIL6,quevosediferenciarem
plasmcitoseproduzirimunoglobulinas,molculasefetorasdarespostaimunehumoral.Linfcitos
Tcitotxicos,quandoativados,liberamperforinaseproteasesassimcomooINFg,dessamaneira
matamclulasalvoqueliberamfragmentosantignicosdepatgenoscitoslicos,principalmente
vrus,ligadosmolculadeclasseIdoMHCdasuperfciecelular(10,18)(Figura1).
Figura1
DiferenciaoefunesefetorasdeLinfcitosTCD4+

Bactriasintracelularesapresentamcaractersticasprpriascomobaixatoxicidadeelocalizao
intracelular.Nessascondies,arespostaimuneelaboradapeloorganismopredominantemente
celular.AativaodemacrfagosporprodutosgeradosnolinfcitoTumpassoessencialparaa
eliminaodepatgenosintracelularesquenoforameliminadosapsafagocitose(24).Os
macrfagosteciduaisativadosconseguemeliminarboapartedosmicroorganismosintracelulares.
Aproduoderadicaisdeoxignioporessasclulasapresentaaltopodermicrobicida.Os
linfcitosTsoosmediadoresespecficosparaaaquisioderesistnciacontrabactrias
intracelulares.OslinfcitosTCD4+,quereconhecempeptdeosantignicosnocontextodeclasse
IIdoMHC,sopotentesprodutoresdecitocinascomooINFgeoTNF,almdeIL4,IL10eo
TGF,quepromovemaativaodemacrfagos,almdeexpressarematividadecitoltica.Os
linfcitosTCD8+,aocontrriodosCD4+,reconhecemantgenosligadosmolculadeclasseIdo
MHC.Apresentamatividadecitolticaespecficae,dessaforma,socapazesdelisarmacrfagos
infectados(10).
Deummodogeral,aimunidadeparabactriasintracelularesmediadapredominantementepor
clulaspadroTH1.Bactriasintracelularescontmumavariedadedemolculascompotentes
atividadesimunomodulatrias.AestimulaodessescomponentesativaasecreodoTNFaeda
IL12pormacrfagos.AIL12importantenaativaodeclulaspadroTH1eoTNFajunto
comaIL12servemcomocoestimuladoresdasclulasNKquesoprodutorasdeINFg.Esta
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ltimacitocinaimportantenadiferenciaodoslinfcitosparapadroTH1(19).
Osvrusso,obrigatoriamente,patgenosintracelulares.Ossereshumanos,freqentemente,
adquiremvruspelasuperfciedemucosa.Normalmentesoidentificadospelosistema
imunolgicoapsinvasonoorganismo.Oslinfonodosregionaissooslocaisondeocorrea
multiplicaodessesvrus.Porocasiodainteraocomoantgeno,linfcitosTCD8+
diferenciamseemclulascitotxicascapazesdelisaremclulasdohospedeiroinfectadaspor
vrus(7).Issocontribuiparaaeliminaodainfecoviralumavezqueosvrusliberadosdaclula
hospedeiraficamexpostosaaodeanticorpos,Ceclulasfagocitrias.Atravsdainteraoentre
asclulasapresentadorasdeantgenos,clulasauxiliadorasesupressorasqueseestabelecera
respostaimunecelular.Estatambmdenominadademediadaporclulasoude
hipersensibilidadetardiaeresponsvelpelasdefesascontravrus,fungos,protozoriose
bactriasintracelulares,rejeiodeenxertosevigilnciacontratumores.Aproteopodeocorrer
poraocitotxicadiretadoprpriolinfcitoTouatravsdemecanismosamplificadoresobtidos
poraodelinfocinas.Nasinfecesvirais,aproduodeINF,linfocitotoxinas,fatorinibidore
ativadordemacrfagos,fatordetransfernciaedeoutraslinfocinasexercepapelimportanteno
seucontrole.Asclulas,umavezparasitadasporvrus,exprimiropartculasdestenasua
superfciee,atravsdaativaodelinfcitosTeproduodelinfocinas,promoverodestruioda
clulainfectadaporaocitotxicadireta(19).
AsclulasNKsomuitoimportantesnacitotoxicidadecelulardependentedeanticorpo(ADCC).
Essasclulastmcapacidadedematarclulastumoraisenadefesacontrapatgenos
intracelulares,especialmenteoHerpesvruseaListeriamonocytogenes.Emboraessasclulas
possamdestruirasclulasinfectadas,essaatividadeaumentadaem20a100vezesquandoh
associaodefatorescomoINFa,INFgeIL12(18).
Imunidadehumoral
AimunidadehumoralrepresentadaporlinfcitosBeoRNosapresentaemsangueperifricoem
nmerosemelhanteaodeadulto.EmboraasclulasprBjpossamseridentificadasemfgado
fetalhumanoporvoltada7aou8asemanasdegestao,emcondiesdenormalidade,ofetono
produzanticorposeosplasmcitossoraros(25).
Apscontatocomoantgeno,oslinfcitosBdiferenciamseemplasmcitos,clulasenvolvidasna
snteseeexcreodasimunoglobulinas(Ig)circulantes,queexercemfunodeanticorpo.Nafase
finaldeamadurecimento,estasclulasBexteriorizamemsuamembranamolculasdeIgda
mesmaclasseparaaqualforamdiferenciadasparaproduzir.Existeumaseqnciadematuraoe
todasasclassesdelinfcitosBsoderivadasdeprecursorescomIgMnamembrana,com
diferenciaoparalinfcitosBespecficosparaIgD,IgM,IgG,IgAeIgE.
AligaodeumantgenocomIgpresentesnamembranadelinfcitosBlevadivisoe
diferenciaodestasclulasemplasmcitos.Aproduodeanticorposespecficosavrios
antgenosmicrobianosdependentedainteraocomlinfcitosTCD4+especficosparao
antgenoemquesto(10).Amaturaodessasclulasocorrenamedulasseaeindependentede
antgenosedeclulasT.Amaturaoeproliferaocelulardirigidapelocontatoclulaclula
(atravsdasmolculasdeadeso)ecitocinaspresentesnomeioambiente,comconseqente
produodeanticorpo,umafasedependentedeantgeno(18,26).
Ainteraodoantgenocomessesreceptoresespecficosiniciaumprocessodeproliferaoe
diferenciaoquelevaaodesenvolvimentodeclulasdememriaeplamcitosprodutoresdeIg.
AIgMaprimeiraIgaserproduzidafrenteaumainfeco,temmeiavidacurtaea
predominantenarespostaprimria.JaIgGapredominantenarespostasecundria(1).
Entretanto,aclassedeIgproduzidadependedaidade,dotipodeantgenoaoqualsetemcontatoe
daviadeinoculaodesteantgeno.Paraqueocorraproduoadequadadeimunoglobulinas,ha
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necessidadedainteraodoslinfcitosBcomoslinfcitosTCD4+.Estesirosecretarlinfocinas
essenciaisnadiferenciaoadequadadoslinfcitosBparaplasmcitos.Dessemodo,o
desenvolvimentodeanticorposespecficosdependentedaexposiodoantgeno,daclulaT
CD4+edamaturaodoslinfcitosB.Todoesseprocessodeamadurecimentodosistemaimune
levaumtempo,deformaquelactentessocapazesderesponderaantgenoscujaestruturaqumica
sejamprotenas(vrus,algumasbactrias)e,porisso,soimunizadosprecocementecontraesses
agentes(1).Entretanto,atos2anosdeidade,olactenteapresentadificuldadeemmontaruma
respostaimuneadequadaabactriascujascpsulassejampolissacrides(Haemophilusinfluenzae,
Streptococcuspneumoniae),motivopeloqualessapopulaotoacometidaporestes
agentes(27,28).
Osanticorpossecretadosligamsebactriaquesobreviveuaosmecanismosdedefesano
especficos,produzindoopsonizaoadicionalparaumafagocitosemaisefetiva(29).Almdisso,
imunoglobulinasdasclassesIgGeIgMativamosistemaCatravsdaviaclssica,quelevalise
debactriassuscetveis(12).Numprazode3a6diasapsainfecoinicial,anticorpossricos
especficosjpodemserdetectadosecontribuemdiretamenteparaamplificaromecanismode
defesadohospedeiro,promovendoaeliminaodemicroorganismosquesobreviveramsdefesas
noespecficas(3).Casoainfeconosejatotalmenteeliminada,aativaocontnuadasclulas
fagocitriaspodecausardanotecidualatravsdaliberaoderadicaisdeoxignio,proteasese
outrosmediadoresinflamatrios(30).
Duranteagestaoexisteumapassagemtransplacentria,deanticorposdaclasseIgG,damepara
ofeto.EssetransporteocorrepelapresenadereceptoresparaIgGmaternapresentesno
trofoblasto.Atransfernciaocorredemodomaisacentuadomedidaqueagestaoseaproxima
dotermo,demodoquerecmnascidosprematurosapresentam,aonascimento,nveisdeIgG
inferioresaosrecmnascidosatermo(31,32).Dentreas4subclassesdeIgG,aIgG1eaIgG3
apresentamtransfernciaplacentriademodosemelhante,aocontrriodaIgG2,que,mesmoao
termo,orecmnascidoapresentaemnveismaisbaixosemrelaoaomaterno(33).Esses
anticorposmaternosvosendonaturalmentecatabolizadospelorecmnascido,deformaque,por
voltadosextomsdevida,essesanticorposmaternosestopraticamenteausentes.Esses
anticorposdaclasseIgGrefletemaexperinciaantignicamaternaeprotegemorecmnascido
contrainfeces(7).
AimunoglobulinasricamaisabundanteaIgG,seguidadaIgAeIgM.AIgEencontradaem
concentraesbeminferioressoutrasmuitoemborasuaaobiolgicasejaimportante.Paraque
ocorraoswitchdeclasse,ouseja,olinfcitoBapresenteoutrasclassesdeimunoglobulinasem
suasuperfcie,necessriaaparticipaodelinfcitosTCD4+.NainteraoentreolinfcitoT
CD4+padroTH2,eolinfcitoBvaihaverliberaodecitocinas,e,deacordocomopredomnio
dealgumasdelas,olinfcitoBirproduzirumaououtraclassedeimunoglobulina.Porexemplo,
sehouverproduodemaiorquantidadedeIL5oudeTGFb,oslinfcitosBvosediferenciar
numplasmcitoprodutordeIgA.ApresenadaIL4importanteparaproduodeIgEeassim
pordiante(Figura2).
Figura2
FunodascitocinasnadiferenciaodoslinfcitosB

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Osanticorposcontribuemparaproteodohospedeirodequatroformas:
1neutralizao:vrusebactriasintracelulares,osquaisnecessitamficarnointeriordasclulas
paracrescer,seespalhamatravsdocontatoclulaclula.Osanticorpospodemneutralizareste
processoetambmatuamnaproteocontratoxinas
2opsonizao:facilitaafagocitosedoantgenoatravsdaligaocomoantgenopeloreceptor
FabecomofagcitoligandoseaestepeloreceptorFc
3ativaodoC:oanticorpoativaosistemaCquetambmvaiopsonizaroantgenoparaser
melhorfagocitado.Almdisso,asprotenasdoSistemaCpodemlisardiretamenteopatgeno
atravsdadestruiodesuasmembranas
4ADCC(citotoxicidadecelulardependentedeanticorpo):oanticorpoligaseclulaalvopelo
fragmentoFabeaclulasNKpeloreceptorFc.Dessaforma,essasclulassocapazesdedestruir
oantgeno.
Osanticorpossonotveisnoapenaspeladiversidadedeligaoaoantgenoqueapresentam,
mastambmpelaversatilidadequeessasmolculasapresentam.Aespecificidadedoanticorpo
determinadapelostiodeligaoaoantgeno(Fab),enquantoaoutraporodamolcula(Fc)
ondeseligaaumasuperfciequepossuareceptorparaestaestatura.Aaoefetoradoanticorpo
determinadapelaclassedeimunoglobulina(2).
AIgGummonmero,aimunoglobulinademaiorconcentraoplasmtica,correspondendoa
cercade80%dasimunoglobulinassricaseaclasseprincipaldasdefesassorolgicasdocorpo.
Possuiatividadeantibacteriana,antiviraleantiprotozorios.Emcondiesdenormalidade,a
velocidadedesntesedaIgGde35mg/kg/diaoqueequivalea2g/diadeIgGsintetizadaporum
adultocompesode70kg.AmeiavidaplasmticadaIgGde23diassendoaprotenadevida
maislonga(7).AIgGsubdivididaem4subclasses(IgG1,IgG2,IgG3eIgG4)quediferemuma
dasoutraspelasequnciadosaminocidosdacadeiapesadaeporsuaspropriedades
biolgicas(34).
TodasassubclassesdeIgGpodemfixarC,excetoaIgG4.AIgG1,aIgG2eaIgG3podem
promoverafagocitose,iniciaraquimiotaxia,induziraliberaodeanafilatoxinaselisarclulas
alvo(34).EmboratodososquatroisotiposdesubclassedeIgG,quandoligadosaoAg,possam
mediaraligaocomfagcitos,apenasaIgG1eaIgG3socapazesdeativaraviaclssicado
C35.
OsanticorposdasubclasseIgG1eIgG3so,namaioriadasvezes,timodependentese
direcionadosaantgenosproticos.Atingemnveissemelhantesaosdeadultoaos2anosdeidade.
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AIgG1correspondeacercade6070%daIgGsricatotal,enquantoaIgG3,acercade48%do
total.AIgG2temimportanteparticipaonarespostahumoralcontraantgenosdeparedes
bacterianas(carboidratosepolissacrides)quesotimoindependentes.aquemaisdemoraa
alcanarnveldeadulto,porvoltadaadolescncia.Contribuicomcercade14a30%dosnveisde
IgGtotal(28,36).
OsanticorposdaclasseIgMnoatravessamaplacentaeassimnoconferemproteoaoRN
contraantgenossomticosdebactriasGramnegativas(Salmonellasp,Shigellasp,E.coli).
NveisdeIgMacimade20mg/dlemsanguedecordososugestivosdeinfecointrauterinaea
determinaodeIgMespecfica(p.ex.:rubola,toxoplasmose,sfilis,doenacitomeglica)a
confirma.
AocontrriodasclulasBprodutorasdeIgG,asdeIgMestoemnmeronormalnorecm
nascidoe,quandoadequadamenteestimuladasinvitro,socapazesdesintetizarIgM.aclassede
anticorpoquepredominanarespostaimuneprimria.AIgMtempotenteaoativadoradoC
contudo,porcausadoseutamanho(pentmero),ficarestritaaocompartimentointravascular(29).
AIgAnoatravessaaplacentaeestpresentenosanguedecordoempequenaporcentagemde
RNnormais.AprincipalfunodessaclassedeIgexercidanassecreesdostratosrespiratrio
egastrointestinal,sobaformadeIgAsecretora(IgAS)(31,37).
EmboraaIgAsejaencontradaemtecidosenosoro,suaprincipalfunonadefesadasmucosas.
capazdeativarosistemaCpelaviaalternativa,masincapazdeativaraClssicaetem
atividadebactericidaquandocombinadacomalisozimaeoC.AIgApresentenassecrees
denominadaIgAS(IgAsecretora).AsfunesdaIgASincluemneutralizaodevrus,inibiode
adesodebactriaaoepitlioeimuneexcluso.Podetambminibirainternalizaooumesmoa
replicaointracelulardecertosvrus.UmadasfunescruciaisdaIgASaprevenoea
colonizaodebactriasaoepitlio.
AIgASdimricaeproduzidaemnveldemucosaporplasmcitoslocais.Aoatravessaraclula
epitelial,duasmolculasdeIgAunidaspelacadeiaJjuntamseaumcomponentesecretor,
passandoparaaluzdamucosacomoIgAS.Esteelaboradomecanismodedefesalocalno
totalmentedesenvolvidonorecmnascido,quedeveobrigatoriamenterecebercolostroeleite
materno,muitoricosemIgAS,conferindoimunidadepassivalocal.AIgASneutralizavrus,
algumasbactriase,formandocomplexoscomprotenasdadieta,impedeaabsorodasmesmas.
AavaliaoquantitativadaIgASemsalivapormtodosextremamentesensveistemdemonstrado
asuapresenanamucosajapartirdasegundasemanadevida(37,38).Entretanto,satingenveis
semelhantesaosdeadultoporvoltade7a8anosdeidade(39).
AIgEtambmnoatravessaaplacentaeoprincipalanticorpoenvolvidonasdoenasalrgicas.
NessaclassedeIgestopresentesosanticorposaparasitasintestinais(helmintos),oquejustifica
altosnvessricosdeIgEemindivduosnoalrgicos.Asuasntesecontroladapormecanismos
mltiplos,emboraaIL4assumagrandeimportncia(23).
ApsoprimeirocontatodoantgenocomolinfcitoTouBocorrearespostaprimria.Nocasoda
imunidadehumoral,anticorposespecficossodetectadosnacirculaoapsoperododesetea
10dias,eesseanticorpopredominantementedaclasseIgM.Partedasclulascompetentes,aps
arespostainicial,transformaseemlinfcitosdememria.Estes,numsegundocontatocomo
mesmoantgeno,produzemumamaiorquantidadedeanticorposnumprazocurto(doisaquatro
dias),caracterizandoarespostasecundrianaqualaIgGaIgpredominante.Omesmoocorre
comoslinfcitosT40.
Arespostaimunedohospedeiroaosmicroorganismosfuncionacomoumarededeinteraescom
funesquefreqentementesesobrepem,podendomuitasvezeshaverredundncianos
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mecanismosparaconteroucontrolarainfeco.Poroutrolado,aespecializaodecertos
mecanismosdarespostaimunecontramicroorganismospodeserdemonstradaemhospedeiroscom
imaturidadeoudefeitosgenticosouadquiridosdefunesespecficasdosistemaimunolgico,
quenoostornamuniversalmentesuscetveisatodasasclassesdeagentesinfecciosos.
BeatrizTavaresCostaCarvalhoProfAdjuntodaDisciplinadeAlergia,ImunologiaClnicae
ReumatologiadoDepartamentodePediatriadaUNIFESPEPM.
VctorNudelmanMestreemPediatriaePesquisadorassociadodaDisciplinadeAlergia,
ImunologiaClnicaeReumatologiadoDepartamentodePediatriadaUNIFESPEPM.
MagdaMariaSalesCarneiroSampaioProfTitulardeImunologiadoInstitutodeCincias
BiomdicasdaUSP.
Sobe|Fechar
Endereoparacorrespondncia:
Dra.BeatrizTavaresCostaCarvalho
DisciplinadeAlergia,ImunologiaClnicaeReumatologiadaUNIFESPEPM
RuadosOtonis,725VilaClementino
CEP04025002SoPauloSP
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serviosdestesitesogratuitos.Estapolticasetornoupossvelgraasaumagenerosaeirrestrita
doaoconcedidapelaNestlNutrioInfantil

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