Apostila Imuno Médica

Imunologia
Mdica
1/2012
Tssia Micheli
Imunidade ao Transplante
Transplantes o processo de retirada de clulas, tecidos ou rgos chamados de enxerto, de
um indivduo (doador) e sua insero em outro indivduo (receptor).
Se o enxerto inserido em sua localizao anatmica habitual o procedimento chamado de
ORTPICO. Mas se inserido em um local diferente, o procedimento chamado de
transplante HETEROTPICO.
A transfuso um transplante de clulas sanguneas circulantes e plasma.
Uma grande limitao para o transplante a resposta imunolgica do receptor ao tecido
doando. E um grande desafio entender o porqu das fortes reaes imunolgicas montadas
contra as clulas do transplante.
A rejeio o resultado de uma resposta inflamatria adquirida, isso porque a rejeio
apresenta caractersticas como: especificidade, montagem de memria imunolgica e resposta
imunolgica mediada por clulas B sensibilizadas, que s so observadas nas respostas
imunolgicas associadas a linfcitos.
Enxerto autlogo um enxerto transplantado de um indivduo para si mesmo.
Enxerto Singnico Um enxerto transplantado de um doador idntico ao receptor
geneticamente. o que ocorre entre gmeos univitelnicos.
Enxerto alognico um enxerto transplantado entre dois indivduos geneticamente
diferentes, mas da mesma espcie. No aloenxerto as molculas reconhecidas como estranhas
so denominadas de aloantgenos, e os linfcitos que reagem com essas molculas so
chamados de alorreativos.
Enxerto Xenognico um enxerto transplantado entre duas espcies diferentes. No
xenoenxertos as molculas reconhecidas como estranhas so chamadas de xenoantgenos, e
os linfcitos que reagem com essas molculas recebem o nome de xenorreativos.
Aloenxertos
O reconhecimento de clulas transplantadas como prprias ou estranhas determinado por
genes polimrficos herdados de ambos os pais e expressos de maneira co-dominante.
Molculas do complexo de histocompatibilidae (MHC) so responsveis por quase todas as
reaes de rejeio forte (Rpida).
Reconhecimento Direto de Aloantgenos.
A vai de apresentao direta, envolve o reconhecimento de uma molcula de MHC intacta
exibida por clulas apresentadoras de antgeno (APCs) do doador no enxerto e uma
conseqncias da similaridade entre as estruturas de uma molcula de MHC estranha
(alognica) intacta e as molculas de MHC prprios.
Imunologia Mdica Tssia Micheli
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O reconhecimento direto de uma molcula do MHC estranha uma reao cruzada de um

receptor da clula T normal (TCR), que foi selecionado para reconhecer uma molcula de MHC
prprio com um antgeno estranho (peptdeo), com uma molcula de MHC alognica e um
peptdeo.
Uma molcula de MHC alognica com uma peptdeo ligado pode imitar o determinante
formado por uma molcula do MHC prprio mais um peptdeo estranho particular.
Clulas T especficas para peptdeos prprios mais MCH alognico no so removidas do
organismo e permanecem disponveis para responder a aloenxertos.
O fato de que cada molcula do MCH alognica reconhecida por tantos TCRs diferentes, cada
qual selecionado para diferentes peptdeos estranhos, pode ser devido a diversos fatores:
pode ser atribudo a diferenas nas seqncias de aas entre molculas de MHC prprias e
alognicas, e o peptdeo ligado serve apenas para garantir a expresso estvel da molcula de
MCH alognica; muito diferentes peptdeos podem se combinar a um produto de gene do
MHC alognico, produzindo determinantes que so reconhecidos por diferentes clulas T por
reao cruzada, e como so necessrias somente algumas poucas centenas de complexos
peptdeo-MHC para ativar um clone particular de clula T, muitos clones diferentes podem ser
ativado pela mesma clula alognica; e tambm todas as molculas de MHC em uma APC so
estranhas para um receptor, e podem, portanto, ser reconhecidas por clulas T, assim a
abundancias de molculas do MHC alognicas reconhecveis pode permitir a ativao de
clulas T com pouca afinidade pelo determinante, desta forma aumentando o nmero de
clulas T que podem responder; e por fim a resposta inicial contra aloantgenos mediada, em
parte, por clones j expandidos de clulas T de memria.
Devido alta freqncia de clulas T alorreativas, as respostas primrias contra os
aloantgenos so as nicas respostas que podem ser rapidamente detectadas in vitro.
Apresentao indireta de aloantgenos
Molculas do MHC alogncias podem ser processadas e apresentadas por APCs do receptor
que penetram nos enxertos, e as molculas do MHC processadas so reconhecidas por clulas
T como antgenos proticos estranhos convencionais.
A molcula do MHC do doador processada pelas APC atravs da via endossmica e
apresentada atravs do MHC de classe II do receptor para as clulas TCD4+. Contudo, alguns
antgenos de clulas do enxerto fagocitados parecem adentrar a via de apresentao de
antgenos do MHC de classe I e so indiretamente reconhecidos por clulas TCD8+. (Fenmeno
de apresentao cruzada ou crossing priming). Assim, como as molculas de MHC so as mais
polimrficas do genoma, cada molcula do MHC alognica pode gerar mltiplos peptdeos
estranhos, cada um sendo reconhecido por clulas T diferentes.
Esse tipo de reconhecimento pode contribuir principalmente para a rejeio tardia do
aloenxerto.
Pode haver outros antgenos polimrficos alm de molculas do MHC que diferem entre
doador e receptor. Esses antgenos induzem reaes de rejeio fracas ou mais lentas (mais
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graduais) que as molculas do MHC e so chamados de antgenos de histocompatibilidade

secundrio. Estes so processados e apresentados pelas APCS do receptor.
Ativao dos Linfcitos Alorreativos
Clulas T alorreativas no receptor podem ser ativadas por ambas as vias, e estas clulas T
migram para os enxertos e causam a sua rejeio. Clulas TCD4+ auxiliares alorreativas se
diferenciam em clulas efetoras produtoras de citocinas que lesam os enxertos mediante
reaes que se parecem com a hipersensibilidade retardada (DTH).
As clulas CTLs TCD8+ induzidas pelo reconhecimento direto do aloantgeno so mais
importantes na rejeio aguda dos enxertos. J as clulas TCD4+ efetoras quando estimuladas
desempenham papel mais importantes nas rejeies crnicas.
Cultura mista de linfcitos (MLR) um modelo de reconhecimento direto pelas clulas T de
molculas do MHC e usada como um teste preditivo de rejeio do enxerto mediada por
clulas T. A MRL induzida pelo cultivo de leuccitos mononucleados (que incluem clulas T,
clulas B, clulas NK, fagcitos mononucleados e clulas dendrticas) de um indivduo com
leuccitos mononucleares derivados de outro indivduo. Destaque para o reconhecimento do
MHC alognico atravs da via direta.
A rejeio aguda de aloenxertos e a estimulao de clulas T alorreativas podem ser inibidas
por agentes que se ligam e bloqueiam as molculas B7 quando esta ocorre pela via direta.
Contudo, a rejeio crnica e a ativao de clulas T alorreativas pela via indireta o bloqueio
das molculas B7 so ineficientes.
Fetos podem ser considerados semi-alogenico para o organismo materno.
Mecanismos efetores da rejeio de aloenxertos
A rejeio de enxertos classificada com base nas caractersticas histopatolgicas ou no curso
temporal da rejeio aps o transplante, e no nos mecanismos imunolgicos efetores.
Os padres histopatolgicos so:
Hiperagudo
A rejeio hiperaguda se caracteriza pela ocluso temporria da vasculatura do enxerto que se
inicia minutos ou horas aps a anastomose entre os vasos sanguneos do hospedeiro e do
enxerto, e mediada por anticorpos preexistentes na circulao do hospedeiro que se ligam
aos antgenos endoteliais do doador. A ligao de anticorpos ao endotlio ativa o
complemento. A ativao do complemento leva leso celular endotelial e exposio de
ptns de membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas. As clulas endoteliais por sua
vez passam a liberar fatores que medeiam a ativao plaquetria. Levando a uma trombose
intravascular e por fim uma ocluso vascular, assim o rgo enxertado acaba por sofrer uma
leso isqumica irreversvel.
freqentemente mediada por IgM pr-existentes, nos primeiros dias aps o transplante.
a maior barreira para o xenotransplante.
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Atualmente esta rejeio quando ocorre mediada por IgG dirigidos contra aloantgenos
proticos. Tais anticorpos geralmente surgem como resultado de uma exposio prvia a
aloantgenos mediante transfuso sangunea, transplante prvio ou gestaes mltiplas.
Geralmente se desenvolvem em minutos ou horas aps o transplante.
Aguda
A rejeio aguda um processo de leso vascular e parenquimatosa mediada por clulas T e
anticorpos que geralmente se inicia aps a primeira semana de transplante.
Linfcitos T desenvolvem um papel central na rejeio por responderem a aloantgenos,
incluindo molculas do MHC presentes na vasculatura endotelial e clulas parenquimatosas.
As clulas T ativadas causam destruio direta das clulas do enxerto ou produzem citocinas
que recrutam e ativam clulas inflamatrias, que lesam o enxerto.
A endotelite endovascular um achado precoce freqente em episdios de rejeio aguda.
A endotelite ou arterite da intima em artrias de mdio calibre tambm ocorre em um
estgio precoce da rejeio celular aguda e indica rejeio grave. Pode resultar em falncia do
enxerto.
A destruio de clulas do enxerto por CTLs CD8+ alorreativos so mecanismos importantes da
rejeio aguda. Esta destruio altamente especfica para as clulas do aloenxerto.
Clulas TCD4+ podem ser importantes na medio da rejeio do enxerto por secretarem
citocinas e induzirem reaes similares a DTH em enxertos, e algumas evidencias indicam que
as clulas CD4+ so suficientes para mediar a rejeio aguda.
Anticorpos tambm podem mediar a rejeio aguda se um receptor de enxerto montar uma
resposta imunolgica humoral contra antgenos de parede de vasos sanguneos e se os
anticorpos que forem produzidos se ligarem parede dos vasos e ativarem o complemento.
Padro histolgico: Necrose transmural da parede dos vasos.
A identificao imunohistoqumica do fragmento C4d do complemento nos capilares dos
aloenxertos renais usada clinicamente como um indicador da ativao da via clssica do
complemento e rejeio humoral.
O resultado final da leso parenquimatosa causada por episdios da rejeio aguda a fibrose
nos enxertos mais antigos.
Vasculopatia de Enxerto e Rejeio Crnica
Os enxertos vascularizados que sobrevivem durante mais de 6 meses desenvolvem lentamente
ocluso arterial como resultado da proliferao das clulas musculares lisas da intima, e
eventualmente entraram em insuficincia devido a leso isqumica.
As alteraes nos vasos recebem o nome de vasculopatias do enxerto ou arteriosclerose
acelerada do enxerto.
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O acmulo de clulas musculares lisas na intima arterial do enxerto parece ser estimulado por
fatores de crescimento e quimiocinas secretados pelas clulas entoteliais, clulas musculares
lisas e macrfagos, em resposta a interferon- e fator de necrose tumoral (TNF) produzido
pelas clulas T alorreativas.
A DTH est envolvida na formao da leso.
Destaque para a atuao das clulas TCD4+ e linfcitos B.
O parnquima lentamente substitudo por tecido fibroso no funcionante.
Citocinas implicadas na fibrose do enxerto: fator de crescimento dos fibroblastos, fator de
crescimento transformante- (TGB-) e interleucina-13 (IL-13).
A rejeio crnica dos diversos transplantes est associado a alteraes patolgicas distintas.
A rejeio crnica mais insidiosa que a aguda, e muito menos reversvel pela
imunossupresso.
Preveno e Tratamento da Rejeio de Aloenxertos
Se o receptor de um aloenxerto apresenta um sistema imunolgico plenamente funcional, o
transplante quase sempre em algum tipo de rejeio.
Imunossupresso para prevenir ou tratar a rejeio de aloenxertos
Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfcitos T so o principal regime de
tratamento para a rejeio de enxertos.
Os mais importantes agentes imunossupressores so os inibidores da calcineurina, incluindo a
ciclosporina e FK-506(tacrolimo). A principal ao dessas drogas inibir transcrio de certos
genes que nas clulas T, principalmente aqueles que codificam citocinas tais como a IL2. A
ciclosporina um peptdeo cclico, que se liga com alta afinidade a uma PTN celular
universalmente presente, chamada ciclofilina. O complexo da ciclosporina e da ciclofilina se
liga e inibe a atividade enzimtica da protena fosfatase calcineurina ativada por
clcio/calmodulina. Como a calcineurina necessria para ativar a transcrioi de Il2 e outros
genes de citocinas. O resultado final que a ciclosporina bloqueia o crescimento dependente
de Il2 e a diferenciao das clulas T. FK-506 um macroldeo e que funciona como a
ciclosporina. O FK-506 e sua ptn ligante , chamada de FKBP, compartilham com o complexo
ciclosporina-ciclofilina a atividade de ligar a calcineurina e inibir sua atividade.
Outra classe de imunossupressores que so usados com freqncia para o controle da
rejeio do aloenxerto so os inibidores da enzima celular chamada de alvo da rapamicina em
mamferos (m TOR). A primeira droga descoberta nessa classe a rapamicina, cujo principal
efeito inibir a proliferao de clulas T. A rapamicina tambm se liga a FBKP, o complexo se
liga a mTOR, que uma ptn cinase serina/treonina necessria para a traduo de ptns que
promovem a proliferao celular. Interaes do complexo rapamicina-FKB com a mTOR inibem
a funo da MTOR e bloqueiam o ciclo celular.
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Toxinas metablicas que destroem as clulas T em proliferao tambm so usadas para tratar
a rejeio de enxertos. Estes agentes inibem a maturao de linfcitos de precursores
imaturos e tambm podem destruir clulas T maduras em proliferao que foram estimuladas
por aloantgenos. Ex: Azatioprina txica para os precursores de leuccitos na medula ssea
e nos entercitos no intestino. / micofenolato mofetil (MMF)
Anticorpos que reagem com estruturas de superfcie das clulas T e depletam ou inibem as
clulas T so usadas para tratar episdios de rejeio aguda. O anticorpo monoclonal OKT3 age
como um anticorpo ltico por ativar o sistema complemento para eliminar clulas T ou
opsonizar as clulas T para fagocitose. Outro anticorpo atualmente utilizado especifico para
CD25, a subunidade do receptor de IL23. Este reagente, que administrado no momento do
transplante, pode prevenir a ativao de clulas T por bloquear a ligao de IL2 a clulas T
ativadas, ou pode depletar as clulas T ativadas que expressam CD25 por mecanismos
semelhantes aos descritos para OKT3.
Drogas que bloqueiam as vias co-estimuladoras das clulas T agora so usadas para prevenir a
rejeio aguda de aloenxerto.
Agentes antiinflamatrios tambm so usados rotineiramente para a preveno e o
tratamento da rejeio de enxertos. Destaque para os corticides. O mecanismo de ao se
baseia no bloqueio da sntese e secreo de citicinas, incluindo o TNF e a Il1, e outros
mediadores inflamatrios pelos macrfagos. A ausncia de sntese de TNF e IL1 reduz a
ativao celular endotelial do enxerto e o recrutamento de leuccitos inflamatrios.
Os protocolos imunossupressores atuais melhoraram muito a sobrevida de enxertos.
Mtodos para reduzir a imunogenicidade de aloenxertos.
No transplante humano a principal estratgia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem
sido minimizar as diferenas aloantigenicas entre doador e receptor.
O receptor tem suas clulas testadas para saber se j possuem anticorpos contra as clulas do
doador. Esse tipo de teste chamado de compatibilidade cruzada e envolve mesclar o plasma
do receptor com leuccitos de possveis doadores. O complemento adicionado para
promover a lise das clulas do doador mediado pela via clssica.
Mtodos para induzir a tolerncia especifica ao doador
A rejeio do enxerto pode ser prevenida tornando-se o hospedeiro tolerante aos aloantigenos
do enxerto. A tolerncia desejvel nos transplantes porque especfica contra aloantgenos
e, portanto, evita o principal problema associada imunossupresso inespecfica, que a
susceptibilidade aumentada a infeco e tumores induzidos por vrus.
Transplante Xenognico
A limitao dos aloenxertos por conta do reduzido nmero de doadores, tem feito com que o
transplante xenognico ganhe destaque, buscando transplantes entre mamferos de espcies
diferentes.
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Uma grande barreira imunolgica para o transplante xenognico a presena de anticorpos

naturais que causam rejeio hiperaguda.
Combinaes de espcies que geram anticorpos naturais uma contra a outra so chamadas de
discordantes.
Anticorpos naturais so raramente produzidos contra determinantes de carboidratos de
espcies concordantes, relacionadas proximamente, tais como o ser humano e o chipanz.
Rejeio retardada do enxerto, rejeio aguda acelerada ou rejeio vascular aguda: Ocorre
entre 2 e 3dias aps o transplante, e caracteriza-se por trombose intravascular e necrose
fibrinide da parede dos vasos. Provavelmente essa rejeio mediada por anticorpos
naturais contra vrios antgenos endoteliais e por ativao das clulas T e leso endotelial
mediada por citocinas.
Os xenoenxertos tambm podem ser rejeitados por respostas imunolgicas contra
xenoantgenos mediadas por clulas T.
Como a imunossupresso no suficiente para controlar a rejeio do xenoenxerto, as
pesquisas focam no desenvolvimento da tolerncia imunolgica nos receptores. Os mtodos
de induo de tolerncia especfica so os mesmo estudados para os transplantes alognicos:
quimerismo hematopoitico misto, bloqueio de co-estimulao, e administrao de peptdeos
de molculas do MHC xenognicas.
Transfuso Sangunea
A transfuso sangunea uma forma de transplante na qual o sangue total ou clulas
sanguneas de um ou mais indivduos so transferidos por via endovenosa para a circulao de
um receptor.
IgM naturais produzidas pelo receptor contra o sistema ABO podem atacar as clulas do
doador. Este sistema expe suas molculas principalmente em hemcias e nas clulas do
endotlio.
A lisa das hemcias estranhas resulta em reaes transfusionais pode resultar em
insuficincia renal, febre alta, choque e coagulao intravascular disseminada sugestivo de
liberao macia de citocinas.
Reaes hemolticas a um sistema menor levam a ictercia e anemia devido a perda gradual
das clulas transfundidas e uma sobrecarga no fgado com pigmentos derivados da
hemoglobina.
A tipagem do sistema ABO importante para evitar a rejeio hiperaguda em enxertos de
rgos slidos.
Sistema Rh as reaes transfusionais ocorrem geralmente aps a segunda transfuso. O que
esblica a eritroblastose fetal (doena hemoltica do recm nascido) ocorrer apenas em uma
segunda gravidez de uma me RH- e dois filhos RH+.
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Transplante de Medula ssea

o transplante de clulas tronco hematopoiticas pluripotentes, mais comumente em um
inoculo de clulas da medula ssea coletadas por aspirao.
Aps o transplante, as clulas tronco repovoam a medula ssea do receptor e as diferenciam
em todas as linhagens hematopoiticas.
O transplante de medula ssea pode ser usado para tratamento de defeitos adquiridos
apresentados pelo sistema hematopoitico ou pelo sistema imunolgico, uma vez que clulas
sanguneas e linfcitos se desenvolvem de uma clula tronco comum. Foi tambm proposto
como um meio de corrigir deficincias hereditrias ou anormalidades de enzimas ou de outras
ptns, pelo fornecimento de uma fonte auto-renovvel de clulas tronco normais. O transplante
alognico de medula ssea pode ser usado como parte do tratamento para doenas malignas
da medula ssea (ex: leucemias) e tumores slidos disseminados.
Ele resgata o paciente dos efeitos colaterais da quimioterapia.
Existe o transplante autlogo, que no apresenta as reaes de rejeio que ocorre em outros
tipos de transplante.
Resistncia hbrida causada palas clulas NK.
Doena do Enxerto versus- Hospedeiro (GVHD)

causada pela reao de clulas T maduras no inoculo da medula com aloantgeno do
hospedeiro.
Ela ocorre quando o hospedeiro imunocompetido e, portanto, incapaz de rejeitar as clulas
alogenicas do enxerto.
Na maioria dos casos a reao digerida contra antgenos de histocompatibilidade de
menores do hospedeiro porque o transplante de medula ssea no realizado quando o
doador e o receptor tm diferenas em suas molculas de MHC.
A GVHD tambm pode ocorrer quando rgos slidos que contem grande numero de clulas T
so transplantados, tais como intestino delgado, pulmo ou fgado.
a principal limitao para o transplante de medula ssea.
Em rgo slidos pode ser classificada em aguda ou crnica.
A GVHD aguda caracterizada por morte de clulas epiteliais na pele, no fgado
(sobretudo o epitlio biliar) e no trato gastrointestinal. Manifesta-se clinicamente por
exantema, ictercia, diarria e hemorragia gastrointestinal.
A GVHD crnica caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais rgos, sem
evidencias de morte celular aguda. Pode envolver os pulmes, produzindo pequenas
obstrues nas vias areas. Pode induzir a completa disfuno do rgo rejeitado.
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A eliminao das clulas T maduras do doador pode evitar a GVHD. Contudo, a eliminao
dessas clulas diminui a eficincia do repovoamento das clulas tronco.
As clulas NK se encontram freqentemente ligadas s clulas epiteliais moribundas,
sugerindo que as clulas NK so importantes clulas efetoras da GVHC aguda. CTLs CD8+ e
citocinas tambm parecem estar envolvidos na leso tecidual da GVHC aguda.
Tanto a GVHD aguda e crnica so tratadas com imunossupresso intensa.
Imunodeficincia Aps o transplante de Medula ssea

Os receptores de medula ssea podem ser incapazer de gerar um repertrio novo de linfcitos
completo.
Pode ser necessrio um longo tempo para regenerar as populaes de clulas de defesa.
Os receptores ficam suscetveis a infeces virais, principalmente por citomegalovrus,
infeces bacterianas, linfomas de clulas B provocados pelo vrus Epstein- Barr.
As imunodeficincias aps o transplante de medula ssea deixam o paciente mais suscetvel
do que os pacientes imunossuprimidos. E estes precisam de terapia profiltica antes do
transplante.
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Hipersensibilidade Imediata
Vria doenas humanas so causadas por respostas imunes a antgenos ambientais
que levam a diferenciao CD4+ Th2 e produo de anticorpos do tipo IgE, estes so
especficos para os antgenos e se ligam aos receptores Fc nos mastcitos e basfilos. Quando
o antgeno faz ligao cruzada com esses anticorpos IgE associados a clulas , estas so
ativadas para liberar rapidamente vrio mediadores. Estes causam coletivamente aumento da
permeabilidade vascular, vasodilatao e broncoconstrio da musculatura lisa visceral. Esta
reao chamada de hipersensibilidade imediata porque comea rapidamente, a minutos da
estimulao pelo antgeno, e tem grandes consequncias patolgicas.
Essas reaes so chamadas de alergia ou atopia, e as doenas associadas recebem a
denominao de doenas alrgicas ou de hipersensibilidade imediata.
Essas reaes possuem um importante componente inflamatrio, que desencadeado
pelas citocinas liberadas pelos mastcitos e pelas clulas CD4+ Th2, bem como pelos
mediadores lipdicos associados aos mastcitos.
Caractersticas Gerais das Reaes de Hipersensibilidade Imediata

Todas as reaes de hipersensibilidade imediata compartilham caractersticas comuns,
embora difiram muito nos tipos de antgenos que desencadeiam as reaes e em suas
manifestaes clnicas.
As reaes de HI se manifestam de modos diferentes, incluindo alergias na pele e nas
mucosas, alergias alimentares, asma e anafilaxia sistmica. Na ultima, que a forma mais
estrema os mediadores derivados dos mastcitos podem restringir as vias areas at o ponto
de asfixia e provocar colapso cardiovascular, levando morte.
As marcas de autenticidade das doenas alrgicas so a ativao das clulas Th2 e
produo de IgE, que em indivduos que as possuem ocorrem de maneira intensa.
A sequncia de eventos tpicos da hipersensibilidade imediata consiste em exposio a
um antgeno, ativao de clulas Th2 e linfcitos B especficos para o antgeno, produo de
anticorpos IgE, ligao do anticorpo a receptores Fc dos mastcitos ( sensibilizao porque os
mastcitos revestidos por IgE esto prontos para serem ativados) , e estmulo dos mastcitos
por reexposio ao antgeno, resultando em liberao de mediadores dos mastcitos e na
subsequente reao patolgica.
Para o desenvolvimento da hipersensibilidade imediata deve haver uma predisposio
gentica.
Os antgenos que desencadeiam a hipersensibilidade imediata, tambm chamados de
alrgenos, geralmente so ptns e substncias qumicas ambientais comuns.
As citocinas produzidas pelas clulas Th2 so responsveis por muitas das
caractersticas da hipersensibilidade imediata. E difere da hipersensibilidade tardia que
mediada pelas clulas CD4+ Th1.
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As manifestaes clnicas e patolgicas, como faladas anteriormente, consistem em

reao vascular e da musculatura lisa que se desenvolve rapidamente aps a exposio
repetida ao alrgeno (a reao imediata) e uma reao de fase tardia, consiste principalmente
em inflamao. Essas reaes podem ser desencadeadas pela ativao de mastcitos mediada
por IgE.
Os locais mais comuns para que a HI ocorra so: tecidos conjuntivos e epitlios.
Produo de IgE
O anticorpo IgE responsvel por sensibilizar os mastcitos e proporciona o
reconhecimento do antgeno para as reaes de hipersensibilidade imediata.
A IgE, o anticorpo de cadeia pesada , e o mais eficiente na ligao aos receptores
Fc dos mastcitos e na ativao dessas clulas.
Os indivduos atpicos produzem altos nveis de IgE, quanto que indivduos normais,
em geral, sintetizam mais IgM e IgG e somente poucas quantidades de IgE.
A regulao da sntese de IgE depende da propenso de um indivduo para montar
resposta com Th2 aos alrgenos, porque as citocinas produzidas por eles estimulam a
mudana de isotipo de cadeia pesada para a classe IgE dos linfcitos B.
A natureza dos alrgenos
Antgenos que desencadeiam reaes de hipersensibilidade imediata so ptns ou
substncias qumicas ligadas a ptns s quais o indivduo atpico cronicamente exposto.
Os alrgenos tpicos incluem ptns de plen, caros da poeira domstica, epitlio de
animais, alimentos e sustncias qumicas como o antibitico penicilina.
Umas das caractersticas mais importantes do alrgenos que eles no estimulam as
respostas imunes inatas, que promoveriam a ativao dos macrfagos e secreo de citocinas
indutoras de Th1 como a IL12 e IL8.
A ativao crnica ou repetida dos linfcitos T, na ausncia de imunidade inata, pode
impulsionar os linfcitos TCD4+ para a via Th2, pois os prprios linfcitos T fabricam IL4, a
principal citocina indutora de Th2.
As caractersticas mais comuns dos alrgenos so: baixo peso molecular, glicosilao
(protegem o antgeno da desnaturao e degradao no trato gastrointestinal) e alta
solubilidade nos lquidos corporais.
Ativao das clulas Th2
A sntese de IgE dependente da ativao de clulas T CD4+ do subgrupo Th2 e sua
secreo de IL4 e IL13.
As clulas Th2 esto envolvidas em outros componentes da HI alm de promover
mudanas para IgE.
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A IL5 secretada pelas clulas Th2 ativa os eosinfilos. A IL13 estimula as clulas
epiteliais a secretar quantidades aumentadas de muco.
E as clulas Th2 contribuem para a inflamao na reao de fase tardia.
Os indivduos atpicos possuem maior quantidade de clulas T secretoras de IL4
especficas para alrgenos em sua circulao e as clulas T produzem mais IL4, quando
comparados com indivduos normais.
As clulas Th2 so atradas para o local da reao por quimiocinas produzidas por
diversos tipos celulares, essas clulas possuem receptores para quimiocinas CCR3 e CCR4.
Ativao de Linfcitos B e Troca para IgE
Os linfcitos B especficos para alrgenos so ativados pelas clulas Th2 com em outras
respostas de linfcitos B dependentes de clulas T.
Sob a influencia do ligante CD40 e de citocinas, principalmente IL4, produzida pelas
clulas Th2, os linfcitos B sofrem troca do isotipo de cadeia pesada e produzem IgE.
A IgE se encontra elevada em infeces helmnticas ou em indivduos alrgicos.
Ligao da IgE aos Mastcitos e Basfilos

Os mastcitos e basfilos expressam um receptor Fc especifico de alta afinidade por
cadeias pesadas , o chamado FcRI, que se liga a IgE.
Os mastcitos teciduais em todos os indivduos so normalmente revestidos com IgE,
devido a alta afinidade desta molcula com seu receptor.
Cada molcula FcRI composta por uma cadeia que medeia a unio do ligante e
uma cadeia e duas cadeia que so responsveis pela sensibilizao.
A fosforilao da tirosina dos ITAMs das cadeia e inicia os sinais provenientes do
receptor que so necessrios para a ativao dos mastcitos.
A expresso de FcRI na superfcie dos mastcitos e basfilos regulada para cima
pela IgE, proporcionando um mecanismo para a amplificao de reaes mediadas por IgE.
Outro receptor de IgE chamado de FcRII, tambm conhecido como CD23, uma ptn
relacionada s lectinas tipo C dos mamferos e tem afinidade muito inferior pela IgE.
Papel de Mastcitos, Basfilos e Eosionfilos na Hipersensibilidade Imediata

Os mastcitos, basfilos e eosinfilos so as clulas efetoras das reaes de
hipersensibilidade imediata e doena alrgica.
Todos essas trs clulas contm grnulos citoplasmticos cujos contedos so os
principais mediadores da resposta HI, e produzem citocinas e mediadores lipdicos que
induzem a inflamao.
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Os mastcitos so o principais mediadores da HI.

Propriedades dos mastcitos e basfilos
Normalmente no so encontrados mastcitos maduros na circulao (os progenitores
eles saem da medula ssea e migram para os tecidos perifricos como clulas maduras onde
passam por diferenciao in situ), j os mastcitos maduros so encontrados no corpo todo,
principalmente prximos aos vasos sanguneos e nervos, abaixo dos epitlios e nos rgos
linfoides.
Os mastcitos humanos variam em sua forma e tm ncleos arredondados, e o
citoplasma contm grnulos ligados a membrana e corpos lipdicos. Os grnulos contm
proteoglicanos cidos que se ligam a corantes bsicos.
H dois subgrupos maiores de mastcitos que diferem em suas localizaes
anatmicas, contedo granular e atividades.
Caracterstica
Localizao
Dependncia dos linfcitos T
para desenvolvimento do
fentipo nos tecidos
Contedo dos grnulos
Mastcitos no tecido
conjuntivo
Pele, submucosa intestinal
No
Proteases neutras principais:

triptase, quimase,
carboxipeptidase, catepsinaG
O principal proteoglicano de
seus grnulos a heparina, e
produzem tambm grande
quantidade de histamina.
Mastcitos das mucosas

Alvolos, mucosa intestinal
Sim (dependem da IL3
produzidas pelas clulas T)
Protease neutra principlas:
triptase
provvel que os mastcitos de mucosa estejam envolvidos em doenas de HI

dependentes de clulas T e de IgE envolvendo as vias areas, como a asma brnquica e outros
tecidos de mucosa. Inversamente, os mastcitos do tecido conjuntivo medeiam as reaes de
HI na pele.
O fentipo de um mastcito no fixo e pode variar em resposta a citocinas e fatores
de crescimento.
Os basfilos so granulcitos sanguneos com semelhanas estruturais e funcionais
com os mastcitos. So derivados de progenitores da medula ssea, e na medulo ssea
mesmo amadurecem e vo para a circulao.
Os basfilos podem ser recrutados para alguns pontos de reaes inflamatrias, e para
onde esto presentes os antgenos da reao HI.
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Ativao dos Mastcitos

Os mastcitos so ativados por ligao cruzada de molculas de FcRI, o que ocorre
por ligao de antgenos multivalentes s molculas de IgE que esto fixadas aos receptores
Fc. Contudo, nenhum antgeno isolado promover ligaes cruzadas suficientes das molculas
de IgE para causar ativao dos mastcitos.
Essa ligao cruzada gera uma cascata de sinalizao nos mastcitos, envolvendo
tirosinas cinases proteicas. Essa cascata de sinalizao semelhante aos eventos de sinalizao
proximais iniciados por ligao de antgeno aos linfcitos.
A ativao dos mastcitos resulta em trs tipos de resposta biolgica: secreo de
contedo pr formado de seus grnulos por um processo regulado exocitose, sntese e
secreo de mediadores lipdicos, e sntese e secreo de citocinas. Porm, este no um
evento de tudo ou nada, e tipos ou nveis diferentes de estmulos podem desencadear
respostas parciais, com produo de alguns mediadores, mas no de outros. Tais variaes na
ativao e na liberao de mediadores podem ser responsveis pelas apresentaes clnicas
variveis.
A tirosina cinase Lyn se associa constitutivamente a cauda citoplasmtica da cadeia
FcRI. Com a ligao cruzada de molculas FcRI pelo antgeno, a tirosina cinase Lyn fosforila
os ITAMs nod domnios citoplasmticos de FcRI e cadeias e . A tirosina cinase Syk ento
recrutada para os ITAMs de cadeia , tona-se ativada e fosforila e ativa outras ptns da cascata
de sinaliza, incluindo varias molculas adaptadoras e enzimas que participam do complexo
de sinalizao com mltiplos componentes, como descrito para as clulas T. O ligador para
ativao das clulas T (LAT) uma das ptns adaptadoras essenciais envolvidas na ativao dos
mastcitos, e uma das enzimas recrutadas pelo LAT a isoforma de uma fosofolipase
Cespecfica do fosfatidilinositol (PLC). uma vez ligada ao LAT, PLC fosforilada e ento
cataliza a degradao do biofosfato de fosfatatidilinositol para produzir trifosfato de inositol
(IP) e diacilglicerol(DAG). IP causa elevao dos nveis citoplasmticos de clcio, e DAG ativa
ptn cinase C(PKC). Outra ptn adaptadora essencial para a degranulao dos mastcitos a ptn
2 semelhante ao ligador e associada a Grb-2 (Gab2). A fosforilao de Gab2 pela tirosina cinase
Fyn leva ligao e ativao de fosfoinositida 3 (PI3) cinase, que tambm leva a ativao de
PKC. A fosforilao das cadeias leves de miosina ptn cinase C ativada leva separao dos
complexos actina-miosina abaixo da membrana plasmtica, permitindo assim que os grnulos
entrem em contato com a membrana plasmtica.
A fuso da membrana com grnulos de mastcitos e a membrana plasmtica
mediada por membros da famlia de ptns SNARE. Diferentes ptns SNARE presentes nos
grnulos e nas membranas plasmticas interagem para formar um complexo multimtrico que
catalisa a fuso. A formao do complexo SNARE regulada por vrias molculas acessrias,
incluindo Rab3 guanosina trifosfatase, e cinases e fosfatases associadas a Rab. Nos mastcitos
em repouso, estas molculas reguladoras inibem a fuso da membrana granular dos
mastcitos com a membrana plasmtica. Com as ligaes cruzadas de FcRI, o resultante
aumento das concentraes citoplasmticas de clcio e ativao de PKC bloqueiam as funes
reguladoras das molculas acessrias. At mesmo porque, as ptns sensoras para clcio, as
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chamadas sinaptotagminas, respondem a concentraes elevadas de clcio por promoo da

formao do complexo SNARE e fuso das membranas.
A sntese de mediadores lipdicos controlada por ativao enzimtica citoslica
fosfolipase A (PLA). Esta enzima ativada por dois sinais: elevao do clcio citoplasmtico e
fosforilao catalisada por uma ptn cinase ativada por mitgeno (MAP) tal como cinase ativada
por receptor extracelular (ERK). ERK ativada em decorrncia de uma cascata de cinases
iniciada atravs dos receptores ITAMs, provavelmente usando os mesmos intermedirios que
nas clulas T. Uma vez ativada, PLA hidrolisa os fosfolipdeos da membrana para liberarem
substratos que so convertidos pelas cascatas enzimticas em mediadores finais. O principal
substrato o acido araquidnico, que convertido pela ciclooxigenase ou lipoxigenase em
diferentes mediadores j falados anteriormente.
A produo de citocinas por mastcitos ativados consequncia de transcrio
gentica de citocinas recm-induzida. Os eventos bioqumicos que regulam a transcrio
gentica de citocinas nos mastcitos parecem ser semelhantes aos eventos que ocorrem nas
clulas T. O recrutamento e ativao de varias molculas adaptadoras e cinases em respostas
as ligaes cruzadas de FcRIlevam a translocao nuclear do fator nuclear das clulas T
ativados (NFAT) e do fator nuclear (NF ), bem como ativao da ptn 1 de ativao (AP-1)
por ptns cinases como c-Jun N-terminal cinase. Estes fatores de transcrio estimulam a
transcrio de vrias citocinas (IL4, IL5, IL5, IL6, IL13 e fator de necrose tumoral TNF, entre
outros), mas em contraposio aos linfcitos T, no de IL2.
A ativao dos mastcitos atravs da via FcRI regulada por vrios receptores
inibitrios, os quais contm um motivo de inibio de imunorreceptores baseado em tirosina
(ITIM) em suas caudas citoplasmticas. Um desses receptores inibitrios o FcRIIb, que se coagrega com FcRI durante a ativao dos mastcitos, e o ITIM fosforilado por Lyn. Isto leva
ao recrutamento da fosfatase chamada inositol 5-fosfatase contendo domnio SH2(SHIP) e
inibio da sinalizao de FcRI.
Os mastcitos podem ser ativados diretamente por diversas substancias biolgicas
independentes das ligaes cruzadas de FcRI mediadas por alrgenos, incluindo compostos
polibsicos, peptdeos, quimiocinas e anafilatoxinas derivadas do complemento.Estas
modalidades adicionais de ativao dos mastcitos podem ser importantes nas reaes de
hipersensibilidade imediata sem mediao do sistema imune ou podem amplificar as reaes
mediadas por IgE. Certos tipos de mastcitos e basfilos podem responder as quimiocinas
derivadas de fagcitos mononucleares, como a ptn 1 inflamatria dos macrfagos (MIP-1),
produzida como parte da imunidade inata, e a quimicinas derivadas de clulas T, produzidas
como parte da imunidade celular adaptativa. As anafilatoxinas derivadas do complemento,
especialmente C5a, ligam-se a receptores especficos nos mastcitos e estimulam a
desgranulo. Portanto, a ativao dos mastcitos e a liberao de mediadores podem
amplificar ate as reaes independentes da IgE.
Muitos neuropeptdeos, inclusive a substancia P, a somatostatina e o peptdeo
intestinal vasoativo, induzem a liberao de histamina dos mastcitos e podem mediar a
ativao de mastcitos ligada ao sistema neuroendcrino. Sabe-se que o sistema nervoso
modula as reaes de HI, e os neuropeptdeos podem estar envolvidos neste efeito.
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Os mastcitos tambm possuem receptores Fc ativadores para cadeias pesadas de IgG,

e estas clulas tambm podem ser ativadas por IgG unida por ligaes cruzadas.
Mediadores Derivados dos Mastcitos
As funes efetoras dos mastcitos so mediadas por molculas solveis liberadas das
clulas em ativao. Estes mediadores podem ser classificados em mediadores pr formados,
que incluem amina biognica e macro molculas dos grnulos, e mediadores recm
sintetizados, que incluem os mediadores derivados de lipdeos e citocinas.
Tipo de Clula
Categoria
Mediador
Funo/Efeitos
Patolgicos
Histamina
Aumenta a
permeabilidade vascular;
estimula a contrao do
msculo liso
Enzimas: proteases
neutras (triptase e/ou
quimase), hidrolases
cidas, catepsina G,
carboxipeptidase
Prostaglandina D
Degradam estruturas
microbianas;
dano/remodelamento de
tecidos
Mastcitos e Basfilos
Armazenado prformado nos grnulos

citoplasmticos
Principais mediadores
lipdicos produzidos na
ativao
Leucotrienos C4, D4, E4
Fator ativador de
plaquetas
IL3
TNF, MIP-1
Citocinas produzidas na
ativao
IL4, IL3
IL5
Vasodilatao,
broncoconstrio,
quimiotaxia dos
neutrfilos
Broncocontrio
prolongada, secreo de
muco, aumento da
permeabilidade vascular
Quimiotaxia e ativao
de leuccitos,
bronconstrio, aumento
da permeabilidade
vascular
Proliferao de
mastcitos
Inflamao/reao de
fase tardia
Produo de IgE,
secreo de muco
Produo e ativao de
esosinfilos
Eosinfilos
Armazenado prformado nos grnulos
citoplasmticos
Protena bsica maior,

ptn catinica dos
eosinfilos
Peroxidase dos
eosinfilos, hidrosilases
lipossmicas,
lisofosfolipase
Txicas para helmintos,

bactrias, clulas do
hopedeiro
Degradam as paredes
celulares de helmintos e
protozorios;
dano/remodelao de
tecidos
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Principais mediadores
lipdicos produzidos na
ativao
Leucotrienos C4, D4, E4
Broncocontrio
prolongada; secreo de
muco, aumento da
permeabilidade vascular
Citocinas produzidas na
ativao
IL3, IL5, GM-CSF
Produo e ativao de
eosinfilos
Quimiotaxia dos
leuccitos
IL8, IL10, RANTES, MIP1, eotaxina
Aminas Biognicas
Muitos dos efeitos biolgicos de ativao dos mastcitos so mediados por aminas
biognicas (aminas vasoativas) que so armazenadas e liberadas dos grnulos citoplasmticos.
So compostos de baixo peso molecular com um grupo amina. Nos seres humanos a principal
a histamina.
A histamina atua por ligao a receptores das clulas- alvo, e diferentes tipos de
clulas expressam classes distintas de receptores de histamina.
As aes de histamina so de curta durao. Com a ligao aos receptores celulares, a
histamina inicia eventos intracelulares, e os produtos causam diferentes alteraes em
diferentes tipos de clulas. A ligao da histamina ao endollio promove aumento da
permeabilidade vascular e vazamento de plasma para os tecidos, ela tambm estimula a
produo de molculas relaxantes (prostaciclina PGI e xido ntrico) da musculatura lisa pelas
clulas endoteliais, que causam a vasodilatao. As aes dessa substancia produzem a ppula
e halo eritrematoso da HI.
Os antagonistas H (anti-histamnicos) podem inibir essas manifestaes.
A histamina tambm causa constrio da musculatura lisa intestinal e brnquica.
Enzimas e Proteoglicanos dos Grnulos
As proteases neutras da serina, incluindo a triptase e a quimase so constituintes
proteicos mais abundantes dos grnulos secretores de mastcitos e contribuem para a leso
tecidual nas reaes de HI.
A presena da triptase nos lquidos biolgicos humanos interpretada como um
marcador de ativao dos mastcitos, j que esta est presente apenas nos mastcitos.
A quimase encontrada em alguns mastcitos, e sua presena ou ausncia um
critrio para caracterizar o subgrupo dos mastcitos envolvidos nas respostas.
A triptase pode causar leso tecidual, enquanto a quimase pode converter
angiotensina I em angiotensina II, degradar a membrana basal e estimular a secreo de
muco.
Os grnulos dos basfilos contem algumas enzimas iguais as dos mastcitos (proteases
neutras) e outras iguais as dos eosinfilos (ptn bsica maior e lisofosfolipase).
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Os proteoglicanos, incluindo heparina e sulfato de condroitina, tambm constituem os

grnulos dos mastcitos e basfilos. Essas molculas possuem carga negativa, e por isso
dentro dos grnulos servem como matrizes de armazenamento para as aminas biognicas que
possuem carga positiva, proteases e outros mediadores, o que impede seu acesso ao restante
da clula. H variao na liberao das molculas associadas aos proteoglicanos, e pois isso
estes podem controlar a cintica das reaes de HI.
Mediadores Lipdicos
A ativao dos mastcitos resulta na sntese de novo e rpida liberao de mediadores
derivados de lipdeos que tm vrios efeitos sobre vasos, o msculo liso brnquico e os
leuccitos. O mais importante desses mediadores so os metablitos do cido araquidnico
gerados pele ao das clicooxigenase e lipoxigenase.
O principal mediador derivado do cido araquidnico ( prod pela via da ciclooxigenase)
a prostaglandina D2 (PGD2). Ao se ligar a receptores nas clulas musculares lisas atua como
vasodilatador e broncoconstritor, alm da quimiotaxia de neutrfilos e seu acmulo em locais
inflamatrios.
O principal mediador derivado do cido araquidnico (prod pela via da lipoxigenase)
so os leucotrienos, especialmente o LTC4 e os produtos de sua degradao: LTD4 e LTE4.
Essas molculas so prod pelos mastcitos e basfilos das mucosas. Ao se ligarem a receptores
das clulas musculares lisas causam broncoespasmo prolongado. So as substancias de reao
lenta da anafilaxia (SRS-A).
O fator de ativao de plaquetas (PAF) tambm um importante mediador lipdico.
um derivado da hidrolise dos fosfolipdeos da membrana mediada por PLA. Ele tem aes
diretas de broncoconstrio e tambm causa retrao das clulas endoteliais e pode relaxar a
musculatura lisa vascular. hidrofbico, e modulado pela enzima PAF hidrolase. Pode ativar
leuccitos inflamatrios e portanto apresentam importncia nas reaes tardias, e neste caso
as principais clulas que o libera podem ser os basfilos ou clulas endoteliais vasculares
(estimuladas por histamina e leucotrienos), e no os mastcitos.
Citocinas
Os mastcitos e basfilos produzem muitas citocinas diferentes que contribuem para a
inflamao alrgica ( a reao de fase tardia).A ativao dos mastcitos induz transcrio e
sntese destas citocinas, mas o TNF pr-formado tambm pode ser armazenado em grnulos e
rapidamente liberado com a ligao cruzada de FcRI.
As citocinas que so liberadas com ativao de mastcitos ou basfilos mediada por
IgE so os principais responsveis pela reao de fase tardia.
Alm da inflamao alrgica, as citocinas dos mastcitos tambm contribuem
aparentemente para as respostas imunes inatas e infeces.
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Propriedades dos Eosinfilos

Os eosinfilos so granulcitos que so abundantes nos infiltrados inflamatrios das
reaes de fase tardia e contribuem para muitos dos processos patolgicos e doenas
alrgicas. Eles se encontram circulando no sangue aps sua maturao na medula ssea (GMCSF, IL3 e IL5 promovem esse processo a partir de precursores da medula ssea), esto
principalmente presentes nos tecidos perifricos, especialmente nos revestimentos de mucosa
dos tratos respiratrio, gastrointestinal e genitourinrio, e seu numero pode aumentar em
resposta a um processo inflamatrio. Seus grnulos contem ptns bsicas, ex eosina.
As citocinas produzidas pelas clulas Th2 promovem ativao dos eosinfilos e o seu
recrutamento (atravs de quimiocinas e molculas de adeso) para locais inflamatrios da
reao de fase tardia, assim como para pontos de infeces helmnticas.
A IL5 uma potente citocina ativadora de eosinfilos.
Os eosinfilos se ligam a clulas endoteliais que expressam E-selectina e o ligante para
a integrina VLA-4. A IL4 pode aumentar a expresso das molculas de adeso para os
eosinfilos. Os produtos do complemento C5a e os mediadores lipdicos PAF e LBT4, tambm
funcionam como qumioatrativos para os eosinfilos.
Os eosinfilos liberam ptns dos grnulos que so toxicas para os organismos
parasitrios e podem lesar o tecido normal. O contedo dos grnulos dos eosinfilos inclui
hidrolases lisossmicas encontradas em outros granulcitos, ptn bsica maior e ptn catinica,
que so toxicas para helmintos, bactrias e tecido normal. H catalisao da produo do
cido hipocloro e hipobromoso, que so txicos para helmintos, protozorios e clulas
normais.
Os eosinfilos ativados tambm liberam mediadore lipdicos.
Reaes de Hipersensibilidade Imediata

Na reao imediata so dominantes as respostas vasculares e do msculo liso aos mediadores,
e a reao de fase tardia, caracteriza-se pelo recrutamento de leuccitos e inflamao.
A reao Imediata
As alteraes vasculares precoces que ocorrem durante as reaes de
hipersensibilidade imediata so demonstradas pela reao de ppula e halo eritematoso aps
injeo intradrmica de um alrgeno. Os vasos ficam localmente dilatados dando a aparncia
eritematosa, pois se encontram congestionados de hemcias. O local ento incha rapidamente
pelo extravasamento do plasma. A reao completa de ppula e halo eritematoso pode
aparecer de 5 a 10 mins aps a administrao do antgeno, e geralmente desaparece em
menos de uma hora.
A reao de ppula e halo eritematoso dependente de IgE e mastcitos.
A IgE pode ser usada para transferir a HI.
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As reaes de HI podem ser simuladas pela injeo de outros agentes que ativam
diretamente os mastcitos: fragmentos do complemento (C5a, C4a e C3a), ou por trauma
local, que tambm provocam a degranulao dos mastcitos.
A reao da ppula e eritema resulta da sensibilizao de mastcitos drmicos por IgE
ligada a FcRI, com ligao cruzada de IgE pelo antgeno, e ativao dos mastcitos, com
liberao de mediadores, notavelmente a histamina. Esta se liga aos receptores de histamina
nas clulas endoteliais venulares; as clulas endoteliais sintetizam e liberam PGI2, xido ntrico
e PAF; e estes mediadores causam vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular.
A reao de fase tardia
A reao de ppula e eritema imediata seguida, 2 a 4 horas mais tarde, por uma
reao de fase tardia, consistindo no acmulo de leuccitos inflamatrios, incluindo
neutrfilos, eosinfilos, basfilos e clulas Th2. A inflamao mxima em cerca de 24 horas e
depois desaparece gradualmente.
Os mastcitos produzem citocinas, incluindo TNF, que podem regular para cima a
expresso endotelial das molculas de adeso aos leuccitos, como a E-selectina e a molcula
de adeso intercelular-1 (ICAM-1), e as quimiocinas que recrutam os leuccitos do sangue.
Os tipos de leuccitos que so tpicos dessa reao so os eosinfilos e as clulas Th2.
A reao de fase tardia difere das reaes de hipersensibilidade tardia, nas quais os
macrfagos e as clulas Th1 so dominantes.
A reao de fase tardia pode ocorrer sem a reao imediata precedente ter sido
detectvel. Ex na asma brnquica onde estas reaes ocorrem mais pela ao dos linfcitos T
do que pela ativao dos mastcitos.
Suscetibilidade Gentica Hipersensibilidade Imediata

A propenso para produzir IgE influenciada pela herana de vrios genes. Desse
modo, rinite alrgica, asma e eczema podem estar presentes em graus variveis em diferentes
membros de uma famlia, isso porque o alrgeno pode ser distinto para diferentes membros
da famlia. Polimorfismos ou mutaes em genes que resultam em diminuio das respostas
inatas a organismos infecciosos comuns podem aumentar o risco de desenvolvimento de
atopia.
Localizao cromossmica
5q
Genes candidatos
Agrupamentos de genes de
citocinas (IL4, IL5, IL13), CD14,
receptor -adrenrgico
Suposto papel dos produtos

genticos na doena
IL4, IL3 promovem troca para IgE,
IL5 promove crescimento e
ativao de eosinfilos; CD14
um componente do receptor LPS
que, atravs de interao com
TLR4, pode influenciar o
equilbrio entre respostas cm Th1
X Th2 aos antgenos; o receptor
-adrenrgico regula a contrao
da musculatura lisa brnquica.
Pgina 21
6p
MHC de classe II
11q
Cadeia do FcRI
12q
Fator das clulas tronco, IFN,

STAT6
16
Cadeia do receptor de IL4
20p
ADAM33
2q
DPP10
13q
PHF11
Alguns alelos podem regular as

respostas dos linfcitos T aos
alrgenos
Medeiam a ativao dos
mastcitos
O fator de clulas tronco regula o
crescimento e a diferenciao
dos mastcitos; o IFN ope-se
s aes de IL4; STAT6 medeiam
a transduo de sinal de IL4
Subunidade dos receptores de
IL4 e de IL13
Metaloproteinase envolvida no
remodelamento das vias areas
Peptidase que regula a atividade
de citocinas e quimiocinas
Regulador transcricional
envolvidona expanso clonal de
linfcitos b e na expresso de Ig
Doenas Alrgicas no Homem: Patognese e Terapia

A desgranulao dos mastcitos um componente central de todas as doenas
alrgicas, e as manifestaes clnicas e patolgicas das doenas dependem dos tecidos em que
os mediadores dos mastcitos tm efeitos, bem como da cronicidade do processo
inflamatrio.
O ponto de contato com o alrgeno determina os rgos ou tecidos que sero
envolvidas nas respostas alrgicas. EX: Os antgenos inalados causam rinite ou asma; antgenos
ingeridos costumam causar vmitos ou diarreia; e antgenos injetados costumam causas
efeitos sistmicos na circulao.
As concentraes de mastcitos influenciam na intensidade da resposta que ser
desenvolvida. E o seu fentipo tambm influenciam no tipo de resposta que ser montada.
Anafilaxia Sistmica
A anafilaxia uma HI sistmica que se caracteriza por edema em muitos tecidos e uma
queda da presso arterial ou choque anafiltico, ambos secundrios a uma vasodilatao.
Alm disso, h constrio das vias areas superiores e inferiores, edema de glote,
hipermoblidade intestinal, extravasamento de muco no intestino e trato respiratrio e leses
urticariformes na pele.
Esses efeitos ocorrem geralmente por antgeno introduzido por injeo, picada de
inseto ou absoro atravs de uma superfcie epitelial como a pele e mucosas.
O pilar de tratamento para a anafilaxia a epinefrina sistmica, que reverte os efeitos
brnquicos e vasodilatadores. Os anti-histamnicos tambm podem ser usados no tratamento.
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Asma brnquica
A asma uma doena inflamatria causada por repetidas reaes de HI e tardia no
pulmo, levando a trade clnico patolgica de obstruo intermitente e reversvel das vias
areas, inflamao brnquica crnica com eosinfilos, e hipertrofia das clulas musculares
lisas brnquicas e hiper-reatividade aos broncoconstritores ( LTC4 e os seus produtos de
degradao: LTD4 , LTE4 e PAF). H tambm aumento da prod e liberao de muco espesso
(por ao de IL3 nas clulas epiteliais brnquicas)
HIPOTESE HIGINICA reduzir o numero de infeces, aumenta o nmero de atpicos.
A atual terapia para asma tem dois alvos principais: preveno e reverso da
inflamao e relaxamento do msculo liso das vias areas.
Anti-histamnicos no so teis no tratamento.
Reaes de Hipersensibilidade Imediata no Trato Respiratrio Superior, Trato Gatrointestinal e
Pele
Rinite alrgica ou febre do feno, doena de HI mais comum. Trata-se com antihistamnicos.
Conjuntivite alrgica. Tratamento semelhante ao da rinite alrgica.
Alergias alimentares. Pode dar alem dos sintomas do trato gastrointestinais: diarreia e
vmitos, pode aparecer urticrias e ocasionalmente evoluir para uma anafilaxia sistmica.
Na pele aparecem urticria (aguda melhora com anti-histamnicos, isso porque
mediada por mediadores liberados pelos mastcitos) e eczema (crnico- reao de fase tardia
/ no melhora com anti-histamnicos, pois mediada por citocinas derivadas de linfcitos Th2).
Imunoterapia para doenas alrgicas
Alm do tratamento visar diminuir as consequncias aps a HI, tenta-se tambm
diminuir a concentrao de IgE presente no indivduo para diminuir as respostas de HI
(dessensibilizao).
Existem duas formas de dessensibilizao sendo usadas: uma administrando pequenas
quantidades de alrgenos a indivduos atpico, levando a diminuio de IgE para esse alrgeno
e aumentando a prod de IgG para ele, que tambm ir diminuir a ao das IgEs; e a utilizao
de anticorpos anti-IgE monoclonais humanizados tambm j est sendo mencionada como
forma de diminuir a concentrao de IgE em indivduos atpicos.
Os papis protetores das reaes imunes mediadas por IgE e mastcitos

Uma funo protetora maior das reaes imunes iniciadas pela IgE a erradicao de
parasitas. A destruio de helmintos mediada por eosinfilos uma defesa eficaz contra esses
organismos. A atividade de Il4, Il5 e IL13 na prod de IgE e ativao de eosinfilos contribuem
para uma defesa coordenada contra helmintos. A ativao de mastcitos tambm dependente
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de IgE no trato gastrointestinal promove a expulso dos parasitas por aumento do

peristaltismo e por um extravasamento de muco.
IL4 estimula a prod de IgE
IL5 ativa os eosinfilos
Os mastcitos desempenham um importante papel protetor como parte da resposta
imune inata a infeces bacterianas. Eles podem ser ativados por mecanismos independentes
de IgE ( ativao do complemento pela via alternativa ou ativao da via clssica por
anticorpos naturais que so produzidos por linfcitos B do tipo B-1 e que reconhece
patgenos comuns, levando a liberao de C5a, que desencadeiam diretamente a
desgranulao dos mastcitos) na evoluo de uma infeco bacteriana e que os mediadores
que liberam so crticos para a resoluo da infeco ( principalmente o TNF estimula o
influxo de neutrfilos para o local da infeco).
Algumas proteases dos mastcitos destroem alguns venenos de cobras e de insetos
(em camundongos). Esta uma forma incomum de imunidade inata.
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Imunidade aos Microrganismos
Os eventos fundamentais durante a infeco incluem a entrada do microrganismo, a

invaso e colonizao dos tecidos do hospedeiro, a evaso da imunidade do hospedeiro, e a
leso tecidual ou prejuzo funcional.
Caractersticas Gerais das Respostas Imunolgicas aos microrganismos

A defesa contra os microrganismos mediada pelos mecanismos efetores da
imunidade natural e adquirida. O sistema imunolgico natural proporciona a
defesa inicial, e o sistema imunolgico adquirido proporciona uma resposta
mais sustentada e mais forte.
O sistema imunolgico responde de modos distintos e especializados a
diferentes tipos de microrganismos para combater de modo mais eficaz estes
agentes infecciosos.
A sobrevivncia e a patogenicidade dos microrganismos em um hospedeiro
so criticamente influenciadas pela capacidade dos microrganismos de evadir
ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade. O equilbrio entre as
respostas imunolgicas do hospedeiro e as estratgias microbianas para
resistir imunidade frequentemente determina o prognstico da infeco.
Em muitas infeces, a leso tecidual e a doena podem ser causadas pela
resposta do hospedeiro ao microrganismo e aos seus produtos, mais do que
pelo microrganismo em si.
Imunidade as Bactrias Extracelulares

As bactrias extracelulares so capazes de se replicar fora das clulas do hospedeiro
(na circulao, nos tecidos conjuntivos e em espaos teciduais tais como lumens das vias
areas e trato gastrointestinal). Causam doena por dois mecanismos principais: essas
bactrias induzem a inflamao, que resulta na destruio do tecido no local da infeco
causa pela qual os cocos piognicos causam grande nmero de infeces supurativas no
homem; e muitas dessas bactrias produzem toxinas (endo e exotoxinas), e estas possuem
efeitos patolgicos diversos. As endotoxinas (LPS lipopolissacardeo) das bactrias Gramnegativas so ativadoras potentes de macrfagos. J as exotoxinas, algumas possuem a funo
de citotoxicidade, outras interferem diretamente nas funes celulares normais sem eliminar
as clulas, e ainda existem aquelas que estimulam a produo de citocinas que causam
doenas.
Imunidade Natural s bactrias extracelulares

Os principais mecanismos da imunidade natural contra as bactrias extracelulares so
a ativao do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatria.
Gram-positivas possuem um peptideoglicano em suas paredes celulares que ativa a
via alternativa do complemento por promover a formao da C3 convertase da via alternativa.
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Gram-negativas O LPS tambm ativa a via alternativa do complemento na ausncia

de anticorpos.
Bactrias que expressam MANOSE em sua superfcie podem se ligar a lectina de
ligao a manose, levando a ativao do complemento da via da lectina.
O resultado da ativao do complemento a opsionizao e a fagocitose acentuada
das bactrias. Alm disso, o complexo de ataque membrana lisa asas bactrias e os
subprodutos do complemento participam das respostas inflamatrias recrutando e ativando
leuccitos.
Os fagcitos utilizam vrios receptores de superfcie:
receptores de manose
receptores de scavenger
receptores Fc
receptores do complemento para reconhecer bactrias opsonizadas
receptores tipo Toll participam na ativao dos fagcitos como resultado
do encontro com os microrganismo
Esses receptores promovem a fagocitose dos microrganismos e estimulam as

atividades microbicidas dos fagcitos. E os fagcitos ativados secretam citocinas, as quais
induzem a infiltrao de leuccitos nos locais da infeco (inflamao).
Pode haver leso dos tecidos sadios pela ao do sistema imunolgico
As citocinas tambm induzem as manifestaes sistmicas da infeco: TNF estimula
a febre; e a sntese de ptns da fase aguda.
Imunidade adquirida s bactrias extracelulares

A imunidade humoral a principal resposta imunolgica protetora contra bactrias
extracelulares, e atua no bloqueio da infeco, na eliminao dos microrganismos e na
neutralizao de suas toxinas.
Anticorpos contra antgenos da parede celular e toxinas secretadas e
associadas clula (podem ser polissacardeos ou ptns).
o Atuam:
Na neutralizao: mediada pelos isotipos IgG e IgA de
alta afinidade;
Na opsonizao: mediada por algumas subclasses de IgG;
Na ativao do complemento pela via clssica: mediada
pela IgM e subclasses de IgG.
Clulas TCD4+ os antgenos proteicos das bactrias extracelulares
ativam essas clulas e elas liberam citocinas que aumentam a produo de
anticorpos, induzem a inflamao local (TNF e linfotoxina) e acentuam a
atividade fagoctica e microbicida dos macrfagos (interferon ) e
neutrfilos (IL17 produzida pelas clulas Th17 inflamao rica em
neutrfilos e defesa contra algumas infeces bacterianas).
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Efeitos lesivos das respostas imunolgicas

Os principais efeitos so a inflamao e o choque sptico.
As mesmas reaes dos neutrfilos e macrfagos que funcionam para erradicar a
infeco tambm causam dano tecidual pela produo local de espcies de oxignio reativo e
enzimas lisossmicas. Essas reaes inflamatrias so normalmente autolimitadas e
controladas.
Choque sptico uma sndrome caracterizada por colapso circulatrio e
coagulao intravascular disseminada. Trade clnica de DIC, hipoglicemia e
insuficincia cardiovascular.
o Fase inicial causada por citocinas produzidas pelos macrfagos
que so ativadas por componentes microbianos, particularmente
LPS.
o O TNF o principal mediador
o INF + IL12 tambm podem contribuir.
o tempestade de citocinas
o respostas imunolgicas defeituosas relacionas a deleo de clulas
T.
o Algumas toxinas bacterianas (so chamadas de superantgenos)
estimulam todas as clulas T em um indivduo que expressa uma
famlia particular de genes do receptor de clula T V, como
consequncia h produo de grande quantidade de citocinas.
Reao cruzada uma complicao tardia das respostas imunolgicas
humorais a infeces bacterianas pode ser a gerao de anticorpos
produtores de doena. Ex: febre reumtica.
Deposio de imunocomplexos
Evaso Imunolgica pelas Bactrias Extracelulares

Mecanismos antifagocticos
Inibio do Complemento ou inativao dos produtos do complemento
(ex: presena de cido saliclico nas cpsulas inibem a ativao da via
alternativa)
Variao gentica dos antgenos de superfcies
Mecanismo de Evaso Imunolgica
Exemplos
Variao antignica
Neisseria gonorrhoeae; Escherichia coli;
Salmonella typhimurium
Inibio da ativao do complemento
Muitas Bactrias
Resistncia fagocitose
Pneumococo
Remoo de intermedirios de oxignio Estafilococos catalase positivos
reativo
Imunidade s Bactrias Intracelulares

Uma caracterstica das bactrias intracelulares facultativas a sua capacidade de
sobreviver e mesmo de se replicar dentro dos fagcitos.
Geralmente requer os mecanismos da imunidade mediada por clulas.
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Imunidade Natural s bactrias intracelulares

A resposta imunolgica natural a bactrias intracelulares consiste principalmente em
fagcitos e clulas NK.
As bactrias patognicas intracelulares so resistentes degradao dentro dos
fagcitos.
As bactrias intracelulares ativam as clulas NK pela expresso de induo de ligantes
ativadores da clula NK ou pela estimulao das clulas dendrticas e macrfagos pela
produo de IL12, uma potente citocina ativadora de clula NK. As clulas NK produzem INF,
o qual, por sua vez, ativa os macrfagos e promove a destruio das bactrias fagocitadas.
Imunidade Adquirida s bactrias intracelulares

A principal resposta imunolgica protetora contra bactrias intracelulares a
imunidade mediada por clulas, que tem dois tipos de aes diferentes:
ativao dos macrfagos pelos sinais ligantes do CD40 e INF derivados das
clulas T, que resulta na morte dos microrganismos fagocitados;
lise de clulas infectadas por meio de linfcitos T citotxicos (CTLs).
A ativao dos macrfagos que ocorre em resposta a microrganismos intracelulares
tambm podem causar leso tecidual. E essas leses podem se manifestar como reao de
hipersensibilidade tardia (DTH) a antgenos proteicos microbianos. Persistem por longos
perodos e estimulando as clulas T provocam a formao de granulomas inflamao
granulomatosa. Esse tipo de reao serve para impedir a disseminao microbiana, mas est
associado a dano tecidual grave e causa necrose e fibrose.
As diferenas clnicas entre os indivduos quanto aos padres de resposta de clulas T
a microrganismos intracelulares so determinantes importantes da progresso da doena e do
prognstico clnico.
Evaso Imunolgica pelas bactrias intracelulares

Resistncia a eliminao por fagcitos:
o Inibir a fuso de fagolisossomos
o Escapar para o citosol
o Remover diretamente ou inativar substancias microbicidas
o Levam a infeces crnicas
o Geralmente reaparecem aps uma cura aparente
o So difceis de erradicar.
Mecanismo de Evaso Imunolgica
Inibio da formao do fagolisossomo
Inativao de espcies de oxignio e de
nitrognio reativos
Ruptura da membrana dos
fagolisossomos, escape para o citoplasma
Exemplos
Mycobacterium tuberculosis, Ligionella
pneumophilla
Mycobacterium leprae (glicolipdeo
fenlico)
Listeria monocytogenes (PTN hemolisina)
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Imunidade aos Fungos

A infeco fngica, so importantes causas de morbidade e mortalidade no homem.
Contudo, elas esto mais presentes em indivduos imunossuprimidos que no so capazes de
montar uma resposta imunolgica contra esses microrganismos. Frequentemente indivduos
que possuem uma deficincia na produo de neutrfilos so mais acometidos pelas micoses.
Os fungos podem se encontrar nos espaos extracelulares ou intracelulares, e acredita-se que
as resposta imunolgicas contra eles tenha a mesma essncia que as que so montadas contra
as bactrias extra ou intracelulares. Mas pouco se sabe sobre o mecanismo da imunidade
antifngica. As infeces fungicas podem ser:
Oportunistas
Endmicas
Imunidade Natural e Adquirida aos fungos

Os principais mediadores da imunidade natural so os neutrfilos e os macrfagos. Os
neutrfilos presumivelmente liberam substancias fungicidas, tais como as espcies reativas de
oxignio e enzimas lisossmicas, e fagocitam os fungos para a morta intracelular.
A imunidade mediada por clulas o principal mecanismo da imunidade adquirida
contra as infeces fngicas. Em muitas infeces as respostas Th1 so protetoras e as
respostas Th2 so prejudiciais para o hospedeiro.
Os fungos tambm podem desencadear a resposta de anticorpos especficos que do
valor protetor. A citotoxicidade dependente de anticorpos, mediada por receptores Fc podem
ser um importante mecanismo de remoo de alguns fungos.
Imunidade aos Vrus

Os vrus so microrganismos intracelulares obrigatrios , usam os cidos nucleicos e a
maquinaria da sntese de ptns do hospedeiro para a replicao viral. Entram em muitas clulas
utilizando os receptores normais das superfcies das clulas. Podem causar leso tecidual e
outros mecanismos que geram a doena. A replicao viral interfere na produo e funo de
ptns normais que leva a leso, e por fim, a morte da clula infectada. Algumas infeces virais
podem provocar diretamente a lise celular ou ser latente dentro das clulas do hospedeiro. No
ultimo tipo de infeco quando o sistema imunolgico no eficiente a infeco pode se
tornar ltica.
Imunidade natural ao Vrus

Os principais mecanismos da imunidade natural contra os vrus so a inibio da
infeco pelos IFNs tipo I e a morte das clulas infectadas mediada pelas clulas NK.
Os IFNs tipo I atuam inibindo a replicao viral em ambas as clulas, as infectadas e as
no infectadas, por induo de um estado antiviral. Umas das molculas chave induzidas
pelo IFN a PKR, uma PTN cinase que tem que se ligar ao dsRNA para que seja ativada, e
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portanto funcional somente em celulas infectadas por vrus. A PKR ativa fecha a sntese de
ptns, causando a morte das clulas infectadas.
AS clulas NK reconhecem as clulas infectadas nas quais o vrus bloqueou a expresso
do MHC de classe I, elas saem de um estado normal de inibio quando isso ocorre.
Imunidade Adquirida aos Vrus

A imunidade adquirida contra infeces virais mediada por anticorpos (que podem
ser considerados como neutralizantes), que s so eficazes contras esse microrganismos na
sua fase extracelular, eles atuam se ligando ao envelope viral ou ao antgeno do capsdeo (IgA
tem uma importante funo nas mucosas respiratria e intestinal)e bloqueiam a ligao do
vrus com as clulas do hospedeiro evitando assim que esses entrem nessas clulas, mas
tambm pode funcionar opsonizando as partculas virais e facilitando sua fagocitose, alem
disso tambm pode ajudar na ativao do complemento que ir resultar na fagocitose ou na
lise direta dos vrus com envelopes lipdicos.
J a eliminao dos vrus que se encontram dentro das clulas do hospedeiro
realizada por CTLs, os quais eliminam a infeco destruindo as clulas infectadas. A maioria
dos CTLs vrus-especficos so clulas TCD8+ que reconhecem antgenos virais citoslicos,
geralmente sintetizados endgenamente, em associao a MHC de classe I em qualquer clula
nucleada. Os vrus citopticos de RNA tendem a provocar a ativao das clulas TCD8+ sem as
citocinas produzidas pela TCD4+ por provocarem uma forte reao imunolgica natural.
Enquanto que as infeces latentes no citopticas, frequentemente por vrus DNA,
usualmente provocam respostas de CTLS apenas na presena de clulas TCD4+. Com a
ativao as clulas TCD8+ sofrem proliferao macia durante uma infeco viral, e a maioria
das clulas so especificas para alguns porcos peptdeos virais. Os efeitos antivirais dos CTLs
so principalmente devidos morte das clulas infectadas, mas outros mecanismos incluem a
ativao de nucleases dentro das clulas infectadas, que degradam os genomas virais, e a
secreo de citocinas tais como o INF o qual possui ao antiviral.
Muitos vrus so capazes de alterar seus antgenos de superfcie, como glicoptns do
invlucro, e assim escapam da imunidade mediada por anticorpos. Entretanto, as clulas
infectadas produzem ptns virais que frequentemente no variam, de modo que a defesa
mediada por CTLS permanece eficaz contra esses vrus.
Em algumas infeces virais, principalmente por vrus no-citopticos, os CTLs podem
ser responsveis pela leso tecidual.As resposta imunolgicas infeces virais podem causas
danos ao hospedeiro de diversas formas: no ataque das clulas T s clulas infectadas do
hospedeiro ocorre uma grande leso tecidual, consequentemente uma grande perda de
clulas levando a inflamao; assim como consequncia a uma infeco persistente de alguns
vrus pode levar a produo de complexos imunes que iro se depositar nos vasos sanguneos
e levam a vasculite sistmica; e para terminar alguns antgenos virais possuem sequencias de
aas que tambm esto presentes em alguns antgenos prprios e devido a esse mimetismo
molecular, a imunidade antiviral pode levar a respostas imunolgicas contras antgenos
prprios.
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Evaso Imunolgica pelo Vrus

Os vrus desenvolveram muitos mecanismos para escapar da imunidade do
hospedeiro:
eles podem alterar seus antgenos ( mais comummente glicoptns de superfcie,
mas tambm eptopos de clulas T tambm podem sofrer variao) e assim
no serem mais alvos da resposta imunolgica. Os principais mecanismos de
variao antignica so mutaes pontuais e redistribuies dos genomas de
RNA (nos vrus de RNA).
alguns vrus inibem a apresentao de antgenos proteicos citoslicos
associados ao MHC classe I. Como resultado, clulas infectadas no podem ser
reconhecidas ou mortas por clulas CTLs TCD8+. As clulas NK podem ser uma
adaptao a essa estratgia de evaso viral, pois elas so ativadas pelas clulas
infectadas, em especial na ausncia de molculas de MHC de classe I.
Alguns vrus produzem molculas que inibem a imunidade natural e
adquirida.Os poxvrus codificam molculas que so secretadas pelas clulas
infectadas e se ligam as varias citocinas, incluindo IFN, TNF, IL1 e IL18 e
quimiocinas. As ptns de ligao citocina secretadas podem atuar como
antagonistas competitivos das citocinas. Alguns citomegalovrus produzem
uma molcula que homloga ao MHC de classe I e podem competir pela
ligao e apresentao de peptdeos antignicos. O vrus Episten-Barr produz
uma PTN que homloga a citocina IL10, que inibe a ativao do macrfago e
clulas dendrticas e pode suprimir a imunidade mediada por clulas.
Algumas infeces virais crnicas so associadas a falha das respostas de CTL.
Esse dficit pode resultar da ativaodas vias inibidoras das clulas T, como a
via PD-1, que normalmente funciona para manter a tolerncia das clulas T aos
antgenos prprios.
Os vrus podem infectar e destruir ou inativar clulas imunocompetentes.
Mecanismos de Evaso Imunolgica

Variao antignica
Inibio do processamento antignico
I.
Bloqueio do transportador TAP
(transp. associado ao processamento
de antgeno)
II.
Remoo de molculas de classe I do
RE
Produo de Homlogos dos receptores a
citocinas
Produo de citocinas imunossupressoras

Infeco das clulas imunocompetentes
Exemplos
Gripe, rinovrus e HIV
I.
Herpes vrus
II.
Citomegalovrus
Vacina poxvrus (IL1, IFN)

Citomegalovrus
(quimiocina)
Vrus Epstein-Barr (IL10)
HIV
Imunidade aos Parasitas

Infeces parasitrias ocorrem com protozorios, helmintos e ectoparasitas.
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A maioria dos parasitas possuem ciclos de vida complexos, dos quais parte ocorre no
homem e parte ocorre em hospedeiros intermedirios.
A maioria da infeces parasitrias crnica devido a fraca imunidade natural e a
capacidade dos parasitas de escaparem ou resistirem eliminao pelas respostas
imunolgicas adquiridas.
Imunidade Natural aos Parasitas

A principal imunidade natural aos protozorios a fagocitose, mas muitos so
resistentes a morte fagoctica. Alguns protozorios podem ainda expressar molculas de
superfcie que so reconhecidas por TLRs e fagcitos ativados.
Os helmintos podem ser atacados pelos fagcitos estes secretam substancias
microbicidas para destruir organismos que so muito grandes para serem fagocitados. Muitos
helmintos possuem tegumento duro que os torna resistentes aos mecanismos citocidas dos
neutrfilos e macrfagos. Alguns helmintos podem tambm ativar a via alternativa do
complemento, embora, parasitas recuperados de hospedeiros infectados paream ter
desenvolvido resistncia a lise mediada pelo complemento.
Imunidade Adquirida aos Parasitas

O principal mecanismo de defesa contra os protozorios que sobrevivem dentro dos
macrfagos a imunidade mediada por clulas, particularmente a ativao do macrfago por
citocinas derivadas de clulas Th1.Os protozorios que replicam se replicam dentro de vrias
clulas do hospedeiro e lisam estas clulas estimulam respostas especificas de anticorpos e
CTLs de modo semelhante aos vrus citopticos.
A defesa contra muitas infeces por helmintos mediada pela ativao de clulas
Th2, a qual resulta na produo de anticorpos IgE e na ativao de eosinfilos.
Os anticorpos IgE que se ligam superfcie dos helmintos podem ativar os mastcitos;
os anticorpos IgG e IgA levam os eosinfilos para os helmintos e os eosinfilos so ativados
para secretar grnulos. As aes combinadas dos mastcitos e dos esosinfilos levam
expulso e destruio dos parasitas. A produo de anticorpos IGE especifico e a eosinofilia
so observadas frequentemente em infeces por helmintos. Essas respostas so atribudas
propenso dos helmintos estimularem a diferenciao das clulas TCD4+ auxiliares naives em
subconjuntos Th2 das clulas efetoras, as quais secretam IL4 e IL5. A IL4 estimula a produo
de IgE e a IL5 estimula o desenvolvimento e a ativao dos eosinfilos. A expulso de alguns
nematdeos intestinais pode ser devida a mecanismos dependentes de IL4, como a peristalse
aumentada, que no necessita de IgE.
As respostas imunolgicas adquiridas aos parasitas podem, tambm, contribuir para a
leso tecidual. Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com
fibrose concomitante.
Infeces parasitrias crnicas e persistentes esto frequentemente associados
formao de complexos de antgenos parasitrios e anticorpos especficos. Os complexos
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podem ser depositados nos vasos sanguneos e nos glomrulos renais e produzir vasculite e
nefrite, respectivamente. A doena do complexo imune uma complicao da malria e da
esquistossomose.
Parasita
Doenas
Plasmodium species
Leishmania donovani
Protozorios
Malria
Leishimaniose (mucocutnea,
disseminada)
Trypanosoma brucei
Entamoeba histolytica
Schistosoma sp.
Filrias (Wuchereria
bancrofti)
Tripanossomase africana
Amebase
Metazorios
Esquistossomose
Filariose
Principais mecanismos de
imunidade protetora
Anticorpos e CTLs CD8+
Clulas Th1 CD4+ ativam
macrfagos para destruir
parasitas fagocitados
Anticorpos
Anticorpos, fagocitose
ADCC (citotoxicidade
mediada por clulas
dependente de anticorpos)
mediada por eosinfilos,
macrfagos
Imunidade mediada por
clulas, papel de anticorpos
(?)
Evaso Imunolgica pelos Parasitas

Os parasitas escapam da imunidade protetora reduzindo a sua imunogenicidade e
inibindo as respostas imunolgicas do hospedeiro.
Os parasitas modificam os seus antgenos de superfcie durante o seu ciclo de
vida em hospedeiros vertebrados. Duas formas de variao antignica esto
bem definidas: a primeira uma alterao especfica para estgio na
expresso antignica, de tal forma que os estgios teciduais maduros dos
parasitas produzem antgenos diferentes dos produzidos pelos estgios
infecciosos; a segunda a variao contnua nos principais antgenos de
superfcie. Essa variao ocorre provavelmente devido a uma variao
programada na expresso dos genes que codificam o principal antgeno de
superfcie. Essa variao torna difcil o sucesso da vacinao contra essas
infeces.
Os parasitas se tornam resistentes aos mecanismos imunolgicos efetores
durante sua resistncia nos hospedeiros vertebrados. As bases bioqumicas
dessa resistncia no so muito bem definidas.
Os parasitas protozorios podem se esconder do sistema imunolgico vivendo
dentro das clulas do hospedeiro ou desenvolvendo cistos que so resistentes
aos efetores imunolgicos.
Alguns parasitas helmnticos residem nos lumens intestinais e so protegidos
no mecanismo imunolgico efetor mediado por clulas.
Os parasitas podem tambm expelir suas coberturas antignicas, quer
espontaneamente, quer aps ligao com anticorpos especficos. A expulso
dos antgenos torna o parasita resistente ao subsequente ataque mediado
pelo anticorpo.
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Os parasitas inibem as respostas imunolgicas do hospedeiro por diversos

mecanismos:
o Anergia das clulas T aos antgenos parasitrios.
o Infeco dos linfonodos com desorganizao da estrutura
o Desenvolvimento de clulas reguladoras T CD25+, as quais suprimem
as respostas imunolgicas o suficiente para possibilitar a sobrevivncia
dos parasitas
o Produo de citocinas imunossupressoras pelos macrfagos ativados e
pelas clulas T
o Defeitos na ativao de clulas T.
Mecanismo de evaso imunolgica

Variao antignica
Resistncia adquirida ao complemento e CTLs
Inibio de respostas imunolgicas do
hospedeiro
Descarte de antgeno
Exemplos
Tripanossomas
Plasmodium
Esquistossomas
Filria ( secundria obstruo linftica)
Tripanossomas
Entamoeba
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Imunidade contra Tumores
Os tumores surgem da proliferao e disseminao descontroladas de clulas transformadas.

O crescimento de tumores malignos determinado, em grande parte, pela capacidade de
proliferao das clulas tumorais e pela capacidade destas clulas de invadir os tecidos do
hospedeiro e metastatizar para locais distantes.
Existe o conceito da vigilncia imunolgica, que afirma que uma funo fisiolgica do sistema
imunolgico reconhecer e destruir clones de clulas tranformadas antes que eles se
transformem em tumores. A existncia dessa funo pode ser comprovada pela maior
incidncia de alguns tipos de tumores em indivduos imunossuprimidos.
Alm disso, um dos fatores de crescimento de tumores malignos a capacidade destes
cnceres de evadir ou superar os mecanismos de defesa do hospedeiro.
Aspectos Gerais da Imunidade Tumoral

Tumores expressam antgenos que so reconhecidos como estranhos pelo sistema
imunolgico do hospedeiro portador do tumor, principalmente pelo sistema imunolgico
adquirido.
Estudos histopatolgicos mostram que muitos tumores so circundados por infiltrados de
clulas mononucleares compostos de linfcitos T, clulas NK e macrfagos, e que linfcitos e
macrfagos ativados encontram-se presentes nos linfonodos, drenando os locais de
crescimento tumoral. A presena de infiltrado linfoctico em alguns tipos de melanomas e
cnceres de mama indica um melhor prognstico.
Resposta imunolgicas contra tumores apresentam as caractersticas que definem a
imunidade adquirida, a saber, especificidade e memria, e so mediadas por linfcitos,
principalmente os linfcitos T.
As respostas imunolgicas freqentemente falham na preveno do crescimento de tumores.
Podem haver diversas razes para essas falhas:
1. As clulas tumorais derivam das clulas do hospedeiro e, portanto, se parecem com as
clulas normais do hospedeiro.
2. Eles por apresentarem apenas alguns antgenos no-prprios so fracamente
imunognicos.
3. A vigilncia imunolgica e a imunidade contra tumores tem eficcia distinta em
relao aos diferentes tipos de tumores.
4. O rpido crescimento e disseminao tumoral podem superar a capacidade do sistema
imunolgico de erradicar as clulas tumorais, e o controle do tumor exige que as
clulas malignas sejam eliminadas.
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5. Muitos tumores tem mecanismos especializados para evadir as resposta imunolgicas

do hospedeiro.
Os tumores que geralmente
induzem fortes respostas do
sistema imunolgico so
aqueles induzidos por vrus
oncognicos, nos quais as ptns
virais so antgenos estranhos,
e tumores induzidos por
carcingenos potentes, com
freqncia causam grande
mutaes nos genes celulares
normais.
O sistema imunolgico pode
ser ativado por estmulos
externos para destruir clulas
tumorais eficazmente e
erradicar tumores.
Antgenos Tumorais
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importante identificar antgenos tumorais em humanos, pois eles podem ser usados como
componentes de vacinas tumorais, e anticorpos e clulas T efetoras produzidos contra
antgenos podem ser utilizados para imunoterapia.
A 1 classificao de antgenos tumorais (baseada nos seus padres de expresso): Os que so
expressos apenas em clulas tumorais receberam o nome de antgenos especficos de
tumores. Alguns so exclusivos de um nico tumor outros so compartilhados por diversos
tumores do mesmo tipo. J os antgenos que so expressos em clulas normais tambm,
foram denominados de: antgenos associados a tumores. Na maioria dos casos , esses
antgenos so constituintes celulares normais cuja expresso aberrante ou desregulada em
tumores.
A classificao moderna dos antgenos tumorais fundamentada na origem e estrutura
molecular dos antgenos, e dessa forma que discutiremos os antgenos tumorais.
As tentativas iniciais de purificar e caracterizar esses antgenos se basearam em produzir
anticorpos monoclonais especficos para clulas tumorais e definir os antgenos que esses
anticorpos reconheciam.
Uma abordagem desenvolvida mais recentemente para identificao de antgenos tumorais
reconhecidos especificamente por anticorpos no soro de pacientes com cncer chamada de
analise sorolgica de expresso de DNA complementar recombinante (SEREX). Neste mtodo,
bibliotecas de expresso de DNA complementar (DNAc) derivadas do tumor de um paciente
so triadas usando-se as imunoglobulinas sricas do paciente com cncer. Desta maneira, so
obtidas seqncias de genes, e so identificados produtos proticos previstos.
Os anticorpos antitumorais no reconhecem peptdeos associados ao MHC, que so antgenos
vistos pelas clulas T. Os antgenos tumorais reconhecidos pelas clulas T so provavelmente
os principais indutores da imunidade tumoral e os candidatos mais promissores para vacinas
tumorais.
Uma importante revoluo da imunologia tumoral foi o desenvolvimento de tcnicas de
identificao de antgenos reconhecidos por linfcitos T especficos para tumores (quadro
abaixo). Muito desse conhecimento exclusivo para clulas T CD8+ citotxico, os antgenos
reconhecidos por essas clulas so peptdeos derivados de ptns processadas no citosol e
expressas na superfcie da clula tumoral ligadas as molculas do MHC de classe I.
Esses antgenos possuem um grande potencial teraputico.
Produtos de Genes Mutados

Alguns antgenos tumorais so produzidos por mutantes oncognicos de genes celulares
normais.
Muitos tumores expressam genes cujos produtos so necessrios para a transformao
maligna ou para a manuteno do fentipo maligno. Esses genes so produzidos por mutaes
pontuais, delees, translocaes cromossmicas ou inseres de genes virais envolvendo
protoncogenes celulares ou genes supressores de tumor. Os produtos dessas mutaes so
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produzidas no citoplasma das clulas tumorais e, como qualquer ptn do citosol, podem entrar
na via de processamento de antgenos de classe I. Alm disso, essas ptns podem entrar na via
de processamento de antgenos de classe II em clulas apresentadoras de antgenos (APCs)
que tenham fagocitado as clulas tumorais mortas. Como esses genes alterados no se
encontram presentes nas clulas normais, os peptdeos deles derivados no podem induzir a
autotolerncia e podem estimular as respostas de clulas T no hospedeiro.
Alguns pacientes com cncer possuem clulas T CD4+ e CD8+ circulantes que podem reagir aos
produtos de oncogenes mutados, como as ptns Ras e Bcr-Abl e genes supressores do tumor
mutado, como o p53.
A imunizao com essas ptns ativa os linfcitos T e as repostas de rejeio aos tumores que
expressam essas ptns mutantes.
No entanto essas ptns para pacientes com tumores diversos no so o alvo especifico das
clulas T.
Antgenos tumorais podem ser produzidos por genes mutados aleatoriamente cujos produtos
no esto relacionados ao fentipo modificado.
Os antgenos tumorais que foram identificados por meio do transplante em animais com
tumores induzidos por carcingenos, denominados antgenos de transplante especficos de
tumor(TSTAs), so mutantes de diversas ptns celulares do hospedeiro.
Tumores induzidos pelo mesmo carcingeno, expressam diferentes antgenos de transplante.
Sabemos que antgenos tumorais so peptdeos derivados de ptns prprias mutadas,
apresentados na forma de complexos de peptdeos e molculas de MHC de classe I, capazes de
estimular as clulas T. Esses antgenos so muito diversificados porque os carcingenos que
induzem ao tumor podem mutar ao acaso praticamente qualquer gene do hospedeiro, e a via
apresentadora de antgenos do MHC de classe I pode apresentar peptdeos de qualquer ptn
citoslica mutada de qualquer tumor.
Tumores espontneos produzem menos ptns mutadas que tumores provocados por
cargingenos qumicos ou por radiao, porque estes mutam muitos genes celulares.
A descoberta dos TSTAs foi o primeiro resultado a comprovar que resposta imunolgicas
adquiridas podem ser capazes de controlar tumores.
O princpio geral de que as ptns mutadas do hospedeiro podem funcionar como antgenos
tumorais, tambm surgiu dos estudos de TSTAs.
Protenas celulares anormalmente expressadas

Os antgenos tumorais podem ser ptns celulares normais que so expressas anormalmente em
clulas tumorais e que provocam resposta imunolgicas.
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As ptns produzidas em baixa quantidade no so capazes de produzir tolerncia imunolgica, e

por isso a hiper expresso dessas molculas promove a ativao do sistema imune contra a
mesma.
Antgenos de cncer/testculo so ptns expressas nos gametas e trofoblastos, e em muitos tipo
de cnceres, mas no em tecidos somticos normais. Essas ptns foram denominadas de MAGE.
No so antgenos necessrios ao desenvolvimento do fentipo maligno. E no so mutados.
Antgenos de Vrus Oncognicos

Os produtos de vrus oncognicos funcionam como antgenos tumorais e provocam respostas
especficas de clulas T que podem servir para erradicar tumores.
Vrus de DNA: Na maior parte desses tumores induzidos por vrus de DNA, antgenos
proticos codificados pelos vrus so encontrados no ncleo, no citoplasma ou na
membrana plasmtica das clulas tumorais. E por via de MHC de classe I podem ser
expressos na superfcie da clula tumoral. Esses tumores so os mais imunognicos
possveis. O sistema imunolgico adquirido tem, assim, a capacidade de previnir o
crescimento de tumores induzidos por vrus de DNA. Os antgenos tumorais
codificados por vrus no so exclusivos para cada tumor e sim compartilhados por
todos os tumores induzidos pelo mesmo tipo de vrus.
Um sistema imunolgico competente pode exercer um papel na vigilncia contra
tumores induzidos por vrus em razo de sua capacidade de reconhecer e destruir as
clulas infectadas pelos vrus. O conceito de vigilncia imunolgico contra tumores
bem mais estabelecido para tumores induzidos por vrus de DNA do que para qualquer
outro tipo de tumor.
o
Epstein-Barr (EBV)
Linfomas de clulas B
Carcinoma nasofarngeo
Papilomavrus humano (HPV)
Carcinoma cervical
Os vrus de RNA (retrovrus): Produtos de oncogenes retrovirais teoricamente possuem

as mesmas propriedades antignicas que aqueles de oncogenes celulares mutados, e
repostas humorais e celulares contra esses produtos de genes retrovirais em clulas
tumorais podem ser observadas experimentalmente.
o
Vrus linfotrfico de clula T humana tipo 1 (HTLV 1).

Agente etiolgico da leucemia/linfoma de clulas T em adultos (ATL)
tumor maligno de clulas T CD4+.
No est claro se o sistema imunolgico adquirido desempenha algum
papel fundamental na vigilncia imunolgica contra esses tipos de
tumores.
Indivduos com esses tumores so profundamente imunossuprimidos
at mesmo devido a molcula que esse tumor acomete.
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Antgenos Oncofetais
Antgenos oncofetais so ptns expressas em altos nveis nas clulas cancerosas e em fetos de
desenvolvimento normal, mas no em adultos. Acredita-se que os genes codificadores dessas
ptns so silenciadas durante o desenvolvimento, sendo reativados em transformaes
malignas.
Sua principal funo fornecer marcadores que auxiliam no diagnstico de tumores.
Sua expresso em adultos no est limitada a tumores.
As ptns so aumentadas em tecidos e na circulao em diversas condies inflamatrias, e so
encontradas em pequenas quantidades mesmo em tecidos normais. No h evidencias de que
os antgenos oncofetais sejam importantes indutores ou alvos da imunidade antitumoral.
Destaque para os dois antgenos oncofetais mais caracterizados: carcinoembrionrios (CEA)promove a ligao das clulas tumorais entre si, possuem sua expresso aumentada em
carcinomas de clon, pncreas, estomago e mama, e os nveis sricos tambm ficam
aumentados nesses pacientes e este o padro para anlise da persistncia ou no do tumor
aps o tratamento, porm esta utilidade limitada j que os nveis sricos tambm ficam
aumentados em casos de infeces crnicas intestinais ou hepticas; e alfafetoptns (AFP) na
vida adulta substituda pela albumina, e somente nveis reduzidos esto presentes no
plasma, nveis sricos de AFP podem estar significantemente elevados em pacientes com
carcinoma hepatocelular, tumores de clulas germinativas, e ocasionalmente cnceres
gstricos e pancreticos. Esses nveis sricos so de grande utilidade para o diagnstico desses
cnceres, porm limitado pela sua elevao em casos de doenas no-neoplsicas como a
cirrose heptica. Alm disso, sua deteco em cortes imunohistoqumicos pode identificar na
identificao patolgica de clulas tumorais.
Antgenos Glicolipdicos e Glicoproticos Alterados

A maioria dos tumores humanos e experimentais expressa nveis mais altos do que o normal
ou formas anormais de glicoptns e glicolipideos de superfcie, que podem ser marcadores
diagnsticos e alvos para terapia.
Essas molculas alteradas incluem gangliosdeos, antgenos de tipo sanguneo e mucinas.
Alguns aspectos do fentipo maligno se devem a essas alteraes: invaso dos tecidos e
comportamento metasttico.
Essa classe de antgenos associados a tumores alvo da terapia de anticorpos especficos
contra o cncer.
Vacina contendo anti-GM esto em desenvolvimento contra o melanoma.
Destaque para a mucina no carcinoma de ovrio e carcinoma ductal da mama. So ainda
apenas candidatos a serem o foco de vacinas tumorais.
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Antgenos de Diferenciao Tecido-especficos

Os tumores expressam molculas que esto normalmente presente nas clulas de origem.
Esses antgenos so chamados de antgenos de diferenciao porque so especficos para
linhagens ou estgios particulares de diferenciao de diversos tipos de clulas. So
importantes como alvos potenciais para a imunoterapia e identificao do tecido de origem
dos tumores.
A tirosinase no melanoma algo das CTLs.
Os linfomas podem ser diagnosticados como tumores derivados de clulas B pela deteco de
marcadores de superfcie caracterstica dessa linhagem, como o CD10 (anteriormente
denominado como antgeno de leucemia linfoblstica aguda comum ou CALLA) e o CD20.
Anticorpos contra essas molculas tambm so usados para a imunoterapia antitumoral.
O iditipo da Ig um antgeno tumoral altamente especfico para linfomas e leucemias de
clulas B.
Esses antgenos de diferenciao so molculas prprias normais e, portanto, no costumam
induzir respostas imunolgicas fortes em hospedeiros portadores de tumor.
Respostas imunolgicas contra tumores

Mecanismos efetores tanto na imunidade natural quanto na adquirida destroem clulas
tumorais in vitro.
Respostas imunolgicas naturais a tumores

Clulas NK
As clulas NK destroem muitos tipos de clulas tumorais (particularmente os tumores
hematopiotipos) especialmente aquelas que tm expresso de molculas do MHC de classe I
reduzida mas expressam ligantes para receptores ativadores de clulas NK ( MICA, MICB e ULB,
so ligantes para o receptor ativador NKG2D).
Alm disso as clulas NK podem ser direcionadas para as clulas revestidas por anticorpos IgG
pelos receptores Fc (FcRIII ou CD16).
A capacidade tumoricista das clulas NK aumentada pelas citocinas, incluindo interferons e
interleucinas (IL2 e IL12), e os efeitos antitumorais dessas citocinas so parcialmente
atribudos estimulao da atividade das clulas NK.
LAK clulas NK estimuladas por IL2 presente no sangue perifrico ou fornecida por linfcitos
que penetraram o tumor (TILs).
Macrfagos
In vitro macrfagos ativados podem destruir muitas clulas tumorais com mais eficincia do
que destroem as clulas normais. A maneira como so ativados desconhecida. Possveis
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mecanismos incluem o reconhecimento direto de alguns antgenos de superfcie de clulas

tumorais e a ativao dos macrfagos por IFN produzido pelas clulas T especficas para
tumor. Os mecanismos de destruio das clulas tumorais incluem: a liberao de enzimas
lisossmicas, de espcies reativas de oxignio e oxido ntrico; e sua ativao promove a
liberao de TNF, e como seu nome diz um agente capaz de destruir tumores principalmente
pela induo de trombose nos vasos sanguneos tumorais.
Respostas imunolgicas adquiridas a tumores

Linfcito T
O principal mecanismo de imunidade tumoral a destruio das clulas tumorais por CTLs
CD8+.
Em experimentos, a imunidade antitumoral mais eficaz em tumores induzidos por
carcingenos e por vrus de DNA.
Os CTLs podem desempenhar uma funo de vigilncia ao reconhecer e destruir clulas
potencialmente malignas que expressam peptdeos derivados de ptns celulares mutantes ou
ptns virais oncognicas, apresentados em associao a molculas do MHC de classe I.
O papel da vigilncia imunolgica na preveno de tumores comuns no derivados de vrus
permanece controlado devido a tais tumores no se originarem com uma freqncia maior em
animais ou pessoas deficientes de clulas T do que em indivduos imunocompetentes. No
entanto, os CTLs especficos para tumores podem ser isolados de animais e humanos com
tumores estabelecidos como melanomas. Alm disso, clulas mononucleadas derivadas dos
infiltrados inflamatrios de tumores slidos em humanos, chamadas TILs, tambm incluem
CTLs capazes de destruir o tumor do qual foram derivados.
As respostas de clulas T CD8+ especficas contra antgenos tumorais podem exigir
apresentao cruzada dos antgenos tumorais por APCs profissionais, como as clulas
dendrticas. A maioria das clulas tumorais no deriva de APCs e , portanto, no expressa os
co-estimuladores necessrios para dar incio as respostas de clulas T nem as molculas do
MHC de classe II necessrias para estimular as clulas T auxiliares que promovem a
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diferenciao de das clulas T CD8+. Uma possibilidade a de que clulas tumorais ou seus
antgenos so ingeridos pelas APCs do hospedeiro, particularmente as clulas dendrticas; os
antgenos tumorais so processados dentro das APCs e os peptdeos desses antgenos so
apresentados ligados ao MHC de classe I para reconhecimento das clulas T CD8+. As APCs
expressam coestimuladores capazes de fornecer os sinais necessrios para a diferenciao de
clulas T CD8+ em CTLs anti tumorais, e as APCs expressam molculas do MHC de classe II que
podem apresentar antgenos tumorais internalizados, bem como estimular clulas T CD4+
auxiliares.
Processo de apresentao cruzada ou crossing-priming uma vez que os CTLs efetores so
gerados, eles so capazes de reconhecer e destruir as clulas tumorais sem que seja necessrio
haver co-estimulao. Uma aplicao prtica desse conceito cultivar clulas dendrticas de
um paciente com cncer, incubar as APCs com clulas ou antgenos tumorais daquele paciente,
e usar essas APCs pulsadas por antgenos como vacinas para estimular respostas antitumorais
de clulas T.
As clulas T CD4+ podem exercer um papel nas respostas imunolgicas antitumorais,
fornecendo citocinas para o desenvolvimento das CTLs efetoras. Alm disso, clulas T
auxiliares especficas para antgenos tumorais podem secretar citocinas, como o TNF e o INF,
que podem aumentar a expresso do MHC de classe I pelas clulas tumorais e a sensibilidade
lise por CTLs. O INF tambm pode ativar a destruio das clulas tumorais por macrfagos.
H incidncia tumoral elevada em camundongos Knockout desprovidos de INF, do receptor
dessa citocina ou de componentes da cascata de sinalizao do receptor de INF.
Anticorpos
Hospedeiros portadores de tumor podem produzir anticorpos contra diversos antgenos
tumorais.
Os anticorpos podem destruir as clulas tumorais por meio da ativao do complemento ou da
citotoxicidade dependente de anticorpos mediada por clulas, na qual macrfagos portadores
de receptor Fc ou clulas NK medeiam a destruio.
Os anticorpos especficos para vrus oncognicos, como HPV, podem evitar infeco por estes
vrus e desse modo prevenir tumores induzidos por vrus.
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Evaso das Respostas Imunolgicas pelos tumores

Muitos tumores malignos possuem mecanismos
que permitem que evadam ou resistam s
respostas imunolgicas do hospedeiro.
As respostas imunes as clulas tumorais conferem
presses seletivas que resultam na sobrevivncia e
propagao de clulas tumorais variantes com
imunogenicidade reduzida, um processo que foi
chamado de edio do tumor, ou seja, tumores
que se desenvolvem no contexto de um sistema
imune normal se tornam menos imunognico com
o tempo.
Considera-se que a edio do tumor subjacente
ao aparecimento de tumores que escapam da
imunovigilncia.
Antgenos tumorais podem induzir tolerncia
imunolgica especfica. A tolerncia pode ocorrer
porque os antgenos tumorais so antgenos
prprios encontrados pelo sistema imunolgico
em desenvolvimento ou porque as clulas
tumorais apresentam seus antgenos em forma de
tolerncia para os linfcitos maduros. Vrios
estudos experimentais mostraram que a
tolerncia a antgenos tumorais promove o
crescimento excessivo dos tumores que
expressam esses antgenos.
Os antgenos tumorais podem ser apresentados s
clulas T do hospedeiro por APCs que induzem tolerncia nas clulas T, em parte como
resultado da interao entre B7 e CTLA-4. A imunidade contra tumores pode ser estimulada
bloqueando-se o CTLA-4, este que o receptor inibitrio de clulas T para a molcula B7.
As clulas T reguladoras podem suprimir respostas das clulas T aos tumores. Os nmeros
dessas clulas so aumentados em indivduos que apresentam tumores e elas podem ser
encontradas nos infiltrados celulares em certos tumores. A depleo de clulas T reguladoras
em indivduos afetados por tumores aumenta a imunidade antitumoral e reduz o crescimento
tumoral.
Tumores perdem a expresso de antgenos que provocam respostas imunolgicas. Comum em
tumores de crescimento rpido e podem ser induzidos em linhagens de clulas tumorais
cultivadas com anticorpos especficos para o tumor ou CTLs. Dadas a alta taxa de mitose das
clulas tumorais e a sua instabilidade gentica, mutaes ou delees em genes codificadores
de antgenos tumorais so comuns. A perda de antgenos reconhecidos por CTLs especficos
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para tumor se correlaciona com crescimento e o potencial metasttico aumentados. A

expresso de MHC de classe I pode estar regulada para baixo nas clulas tumorais, de modo
que elas no sejam reconhecidas pelos CTLs. Diversos tumores apresentam sntese diminuda
de molculas de MHC de classe I, sntese de -microglobulina ou componentes da maquinaria
de processamento de antgenos, incluindo o transportador associado ao processamento de
antgenos e algumas subunidades do proteassoma.
Tumores podem no induzir CTLs porque a maioria das clulas tumorais no expressa coestimuladores ou molculas de MHC de classe II (possuem a funo de estimular clulas T
auxiliares).
A induo de respostas de clulas T especficas para tumor com freqncia requer
apresentao cruzada por clulas dendrticas, que expressam co-estimuladores e molculas de
MHC de classe II.
Clulas tumorais transfectadas com genes codificadores dos co-estimuladores B7-1 (CD80) e
B7-2 (CD86) so capazes de provocar fortes respostas imunolgicas mediadas por clulas.
A fase efetora das CTLs no requer co-estimulao.
Produtos de clulas tumorais podem suprimir resposta imunolgicas antitumorais. Ex: fator de
crescimento transformante- inibe a proliferao e as funes efetoras de macrfagos e e
dos linfcitos.; expresso do ligante Fas (FasL) reconhecem o receptor Faz de morte celular
de leuccitos que tentam atacar o tumor levando a morte apopttica dessas molculas.
Os antgenos de superfcie celular em tumores podem estar escondidos do sistema
imunolgico por molculas do glicoclice mascaramento antignico. Clulas tumorais
expressam mais molcula do glicoclice que clulas normais.
Imunoterapia para tumores

Resposta imunolgicas a tumores podem ser especficas para antgenos tumorais e no iro
causar danos maior parte das clulas normais. Assim, a imunoterapia tem o potencial de ser
o tratamento mais especfico para tumores que pode ser elaborado.
A imunoterapia de tumores visa potencializar a fraca resposta imunolgica aos tumores
(imunidade ativa), ou administrar anticorpos ou clulas T especficas para tumor, uma forma
de imunidade passiva.
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Estimulao das resposta imunolgicas ativas do hospedeiro aos tumores

Imunizao com clulas tumorais e antgenos tumorais
A imunizao dos indivduos portadores de tumor com clulas tumorais mortas ou antgenos
tumorais pode resultar em respostas imunolgica aumentadas contra o tumor.
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A identificao de peptdeos reconhecidos por CTLs especficos para tumor e a clonagem de

genes que codificam antgenos especficos de tumor reconhecidos pelos CTLs tm fornecido
muitos candidatos a vacinas tumorais imunizao com antgenos tumorais purificados e
adjuvantes.
Utilizando-se clulas dendrticas purificadas dos pacientes incubadas com antgenos tumorais
ou transfectadas com genes codificadores desses antgenos e com injeo de plasmdeos
contendo DNA complementar (DNAc) codificador de antgenos tumorais desenvolveram as
vacinas de DNA.
As vacinas baseadas em clulas e as vacinas de DNA podem ser a melhor maneira para induzir
resposta de CTLs, porque os antgenos codificados so sintetizados no citoplasma e entram na
via de apresentao de antgenos do MHC de classe I.
Para antgenos especficos de um nico tumor, esses mtodos de imunizao no so
aplicveis, pois iriam exigir a identificao dos antgenos de cada tumor.
Vacinas precisam ser de uso teraputico e no apenas preventivas, mas com difcil induzir
uma resposta imunolgica forte o suficiente para erradicar todas as clulas de tumores j
estabelecidos e em crescimento.
O desenvolvimento de tumores induzidos por vrus pode ser bloqueado pela imunizao
preventiva com antgenos virais ou vrus atenuado.
Aumento da imunidade do hospedeiro contra tumores por meio de citocinas e coestimuladores
A imunidade contra tumores mediada por clulas pode ser aumentada pela expresso de
citocinas e co-estimuladores em clulas tumorais e pelo tratamento de indivduos portadores
de tumor com citocinas que estimulam a proliferao e a diferenciao de linfcitos T e clulas
NK.
Como j discutido anteriormente, as clulas tumorais podem induzir respostas imunolgicas
fracas porque so desprovidas de co-estimuladores e geralmente no expressam molculas de
MHC de classe II, no ativando, portanto, as clulas T auxiliares.
Duas maneiras de reforar as respostas imunolgicas do hospedeiro ao tumor so: fornecer
artificialmente a co-estimulao para as clulas T especficas para tumores; fornecer citocinas
que possam potencializar a ativao de clulas T especficas de tumor, particularmente os CTLs
T CD8+. Muitas citocinas podem induzir respostas inflamatrias inespecficas, que por si s
possuem uma funo antitumoral.
Destaque para o uso de molculas co-estimulatrias (B7) para a produo de citocinas.
possvel utilizar citocinas para potencializar respostas imunolgicas adquiridas e naturais
contra tumores. Clulas tumorais podem ser transfectadas com genes de citocinas para
localizar os efeitos dessas citocinas nos stios onde so nescessrios.
Citocinas diferentes podem estimular imunidade anti tumoral por mecanismos diferentes.
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A injeo de tumores que secretam citocinas induz a uma imunidade especfica mediada por
clulas T contra estimulaes subseqentes por clulas tumorais no modificadas. Assim a
produo local de citocinas ativam as clulas T, e tumores que secretam citocinas podem agir
como vacinas tumorais eficientes.
As citocinas tambm podem ser administradas sistematicamente no tratamento de diversos
tumores humanos. A limitao desse tratamento que ele pode ser altamente txico e
provocar febre, edema pulmonar e choque vascular.
IL12 ; INF ; TNF so as citocinas usadas. O INF intensifica a atividade citotxica das clulas
NK e aumenta a expresso de MHC de classe I em algumas clulas.
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Bloqueamento da via inibitrias para promover imunidade tumoral

As clulas tumorais aproveitam vrias vias normais de regulao ou tolerncia para evadirem
da resposta imunolgica do hopedeiro.
Estudos se voltaram para o receptor inibidor de B7 CTLA-4.
Foram desenvolvidos anticorpos que bloqueiam a molcula de CTLA-4. Uma complicao do
seu uso foi o aparecimento de reaes auto-imunes, isso porque o CTLA-4 tem um papel
fundamental na autotolerncia.
A depleo de clulas T reguladoras tambm uma soluo que ainda est sendo testada.
Estimulao inespecfica do sistema imunolgico
Respostas imunolgicas a tumores podem ser estimuladas pela administrao local de
substancias inflamatrias ou por tratamento sistmico com agentes que funcionam como
ativadores policlonais de linfcitos.
A estimulao imunolgica inespecfica de pacientes com tumores por meio da injeo de
substancias inflamatrias, como bacilo de Calmette-Gurin (BCG), nos locais de crescimento
tumoral vem sendo testada. As micobactrias ativam os macrfagos, e dessa forma promovem
a morte das clulas tumorais mediada por macrfagos. Alm disso, as bactrias funcionam
como adjuvantes e podem estimular resposta de clulas T contra antgenos tumorais.
Uma outra forma de estimulao a administrao de doses baixas de anticorpos anti-CD3
ativadores resulta na ativao de clulas T e assim atua na preveno do crescimento
tumoral.
A administrao de citocinas tambm uma maneira inespecfica de estimular o sistema
imune.
Imunoterapia passiva para tumores com clulas T e anticorpos
Consiste na transferncia de efetores imunolgicos, incluindo clulas T e anticorpos especficos
para tumor em pacientes.
Terapia celular adotiva
Imunoterapia celular adotiva a transferncias de clulas

imunolgicas cultivadas que tenham reatividade antitumoral em
um paciente portador de tumor.
As clulas a serem transferidas so propagadas de linfcitos de
pacientes com tumor.
Um protocolo para a imunoterapia celular adotiva consiste em
gerar clulas NK ativadas por linfocina (LAK) mediante a remoo
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de leuccitos do sangue perifrico de pacientes com tumor, cultivar as clulas em altas

concentraes de IL2 e injetar as clulas LAK de volta nos pacientes.
Essa terapia promove a regresso de tumores slidos. Em humanos s foi testada em casos de
metstases.
Uma variao dessa abordagem o isolamento de TILs dos infiltrados inflamatrios presentes
no interior e ao redor de tumores slidos, obtidos em amostras de resseco cirrgica, e a
propagao dos TILs por meio de cultura com IL2. Os TLIs podem ser enriquecidos por CTLs
especficos para tumores e clulas NK ativadas.
Efeito Enxerto X Leucemia
Em pacientes com leucemia, a administrao de clulas T alorreativas juntamente com
transplantes de clulas tronco hematopoiticas pode contribuir para erradicao do tumor.
Esse efeito enxerto X leucemia dirigido as molculas de MHC alognicas presentes nas
clulas hematopoiticas do receptor, inclusive as clulas de leucemia.
O desafio reduzir ao mnimo a perigosa doena enxerto X hospdeiro que pode ser mediada
pelas mesmas clulas T doadoras.
Terapia com anticorpos antitumorais
Anticorpos monoclonais especficos para tumor podem ser teis na imunoterapia especfica
contra tumores.
Os anticorpos tumorais podem erradicar tumores por meio dos mesmos mecanismos efetores
usados na eliminao de microorganismos, incluindo opsonizao e fagocitose, e a ativao do
sistema complemento. Alguns podem ativar tambm diretamente a vias de apoptose
intrnsecas das clulas tumorais- mecanismo proposto para o uso de anti CD30 para tratar
linfomas.
Uma vez que os anticorpos antitumorais usados nos estudos iniciais em humanos eram
anticorpos monoclonais de camundongos, fre1quentemente ocorriam resposta imunolgicas
contra Ig murinas, resultando em anticorpos anti-Ig murinas que causam a eliminao
acelerada dos anticorpos antitumorais, ou bloqueavam a ligao do agente teraputico com
seu alvo. Esse problema foi resolvido com o uso de anticorpos humanizados, que eram regies
variveis de anticorpos monoclonais murinos especficos para o antgeno tumoral combinadas
com pores de Fc humanas.
Um dos problemas no uso desses anticorpos o crescimento excessivo de variantes com perda
de antgenos das clulas tumorais que no mais expresso os antgenos reconhecidos pelos
anticorpos. A soluo para este o uso de coquetis com vrios anticorpos para diferentes
antgenos de um tumor.
Anticorpos especficos para tumor podem ser acoplados a molculas txicas, radioistopos e
drogas antitumorais para promover a destruio desses agentes citotxicos especificamente
para tumor esses conjugados so chamados de imunotoxinas.
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A imunotoxina injetada sistemicamente endocitada pelas clulas tumorais, e sua poro com
a toxina conduzida ao seu local de ao intracelular.
A especificidade dos anticorpos deve ser tal que eles no se as clulas no-tumorais.
Uma quantidade suficiente de anticorpos deve atingir o alvo apropriado no tumor antes que
eles sejam eliminados do sangue pelas clulas fagocticas portadoras de receptor de Fc.
As toxinas podem ter efeito sistmico o que prejudicial.
A administrao de imunotoxinas pode provocar a formao de anticorpos contra as toxinas e
contra os anticorpos injetados.
Anticorpos que bloqueiam o receptor ao fator de crescimento epidrmico (EGFR) esto
aprovados para o tratamento de tumores colorretais. Os tumores dependem da formao de
novos vasos sanguneos angiognese tumoral processo dependente de outros fatores de
crescimento, incluindo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Anticorpos anti-VEGF
esto agora aprovado para uso clnico, em combinao com agentes quimioterpicos, para
tratar tumores metastticos.
Anticorpos antitumorais so usados tambm para remover clulas cancerosas da medula
ssea antes de transplantes de medula autlogos. Neste protocolo, parte da medula ssea do
paciente removida e o paciente recebe doses de radiao e quimioterapia letais o suficiente
para destrurem as clulas tumorais, bem como restante das clulas normais. As clulas da
medula ssea retiradas do pacientes so tratadas com anticorpos ou imunotoxinas especficos
para antgenos tumorais. A medula tratada, tendo sido expurgada das clulas tumorais,
transplantada de volta no paciente para reconstruir o sistema hematopiotico, destrudo pela
radiao e quimioterapia.
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O papel do sistema imunolgico na promoo do crescimento tumoral

Alm da proteo contra o cncer o sistema hematopoitico pode contribuir para o
desenvolvimento de alguns tumores. De fato, a inflamao crnica h muito tem sido
reconhecida como um fator de risco para desenvolvimento de tumores em muito tecidos
diferentes ( alguns cnceres como: o gstrico pela infeco crnica da Helicobacter pylori e os
carcinomas hepatocelulares associados a infeces por hepatite B e C crnicas, so
considerados como resultado indireto dos efeitos carcinognicos dos estados inflamatrios
crnicos que so induzidos pelos organismos infecciosos.
As clulas do sistema imunolgico natural so consideradas os mais diretos culpados por
promover tumores em clulas imunes. A ativao crnica das clulas imunes naturais,
notadamente macrfagos, caracterizada por angiognese e remodelamento tecidual, ambas
as quais favorecem a formao de tumor. As clulas imunes naturais tambm podem
contribuir para transformao maligna de clulas, ao gerarem radicais livres que causam danos
ao DNA e aos genes. Alm de secretarem fatores solveis que promovem a progresso do ciclo
celular e a sobrevivncia das clulas tumorais.
O sistema imunolgico adquirido capaz de promover ativao crnica das clulas imunes
naturais de varias maneiras, incluindo ativao, mediada pelas clulas T, dos macrfagos no
contexto de infeces microbianas intracelulares persistentes. Assim, o sistema imunolgico
adquirido pode indiretamente intensificar as atividades promotoras de tumores do sistema
imunolgico natural.
Esses efeitos de inflamao crnica so teoricamente tambm excelentes alvos para
interveno farmacolgica, porque existe uma grande variedade de drogas antiinflamatrias
eficazes j disponveis.
O desafia para os oncologistas obter um equilbrio benfico no qual as resposta imunolgicas
adquiridas no sejam comprometidas, enquanto as condies inflamatrias potencialmente
perigosas sejam controladas.
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Doenas causadas por respostas imunolgicas: Hipersensibilidade e

auto-imunidade
Os distrbios causados por respostas imunolgicas so chamados de doenas de
hipersensibilidade.
Normalmente, a resposta imune erradica os organismos infectantes sem leso sria aos
tecidos do hospedeiro, e nestas situaes a resposta normalmente benfica, causa de
doena auto-imunidade.
Causas e tipos de doenas por hipersensibilidade

As respostas imunes podem ser patolgicas em virtude de diversas anormalidades diferentes:
Auto-imunidade uma falha dos mecanismos normais de autotolerncia resulta em
reaes contra as clulas e tecidos do prprio organismo. As doenas causadas por
auto-imunidade so denominadas de auto-imunes.
Reaes contra micrbios respostas imunes contra antgenos microbianos podem
causar doena se as reaes forem excessivas ou os micrbios forem persistentes. Se
anticorpos forem produzidos contra esses antgenos, eles podem formar complexos
imunes, os quais se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamao. Na
tuberculose e em algumas outras infeces h formao de granulomas pelas
respostas por clulas T desencadearem uma inflamao grave. Alm disso, em alguns
casos a resposta imune pode ser normal, mas no processo de erradicao da infeco
os tecidos do hospedeiro so lesados, o que ocorre nas hepatites virais onde os CTLs
tentam eliminar as clulas infectadas danificando as clulas hepticas
Hipersensibilidade.
Reaes contra antgenos ambientais a maioria dos indivduos no reage contra
substancias ambientais comuns, geralmente inofensivas, mas quase 20%
anormalmente responsiva a estas substancias. As reaes contra elas podem ser
causadas por reaes de hipersensibilidade imediata ou do tipo retardado (DTH).
O problema das doenas de hipersensibilidade que as respostas so desencadeadas e
mantidas inapropriadamente. Os antgenos so difceis de serem erradicados do organismo e
uma vez que uma resposta imune se inicia difcil control-la.
Doenas de hipersensibilidade tendem a serem crnicas, muitas vezes debilitantes e desafios
teraputicos.
As doenas causadas por hipersensibilidade so comumente classificadas de acordo com o tipo
de resposta imunolgica e o mecanismo efetor responsvel pela leso celular e tecidual.
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Muitas doenas de
hipersensibilidade so
mediadas por Th1 nas
quais as clulas T causam
diretamente a
inflamao ou estimulam
a produo de anticorpos
que danificam tecidos e
induzem a inflamao.
Outras populaes de
clulas T que promovem
a inflamao so as
clulas Th17 que
produzem IL17. Em
contrate, as doenas de
hipersensibilidade
imediata so os prottipos das doenas mediadas por Th2, nas quais as clulas T estimulam a
produo de anticorpos IgE.
Tipos distintos de respostas patognicas mostram diferentes padres de leso tecidual e
podem variar em sua especificidade tecidual. Como resultado, produzem distrbios com
caractersticas cnicas e patolgicas distintas.
Doenas causadas por anticorpos
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As doenas mediadas por anticorpos so produzidas por anticorpos que se ligam a antgenos
em clulas em particular ou tecidos extracelulares em particular ou por complexos antgenoanticorpo que se formam na circulao e so depositados nas paredes dos vasos.
Diagnstico pode ser feito atravs da transferncia de anticorpos; atualmente se baseia na
demonstrao de anticorpos ou imunocomplexos na circulao ou depositados nos tecidos.
Doenas causadas por anticorpos contra clulas fixas e antgenos teciduais
Os anticorpos contra
antgenos celulares
ou matriz causam
doenas que afetam
especificadamente
clulas ou tecidos
em que estes
antgenos esto
presentes, e tais
doenas no
costumam ser
sistmicas.
Os anticorpos
podem ser autoanticorpo ou reaja
de forma cruzada
com um
componente dos
tecidos prprios.
Os anticorpos contra
antgenos teciduais
causam doenas por
meio de 3 mecanismos principais.
O primeiro mecanismo o principal de destruio celular da anemia hemoltica auto-imune e
na prpura trombocitopnica auto-imune.O mesmo mecanismo responsvel pela hemlise
em reaes transfusionais.
O segundo mecanismo responsvel pela leso da glomerulonefrite mediada por anticorpo.
J o terceiro mecanismo causa doenas como a de Graves (hipertiroidismo) e da miastenia
grave.
Os depsitos teciduais de anticorpos podem ser detectados por exame morfolgico em
algumas doenas, e a deposio de anticorpo costuma associar-se a ativao local do
complemento, reao inflamatria e leso tecidual.
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Doenas mediadas por complexos imunes

Os complexos imunes que causam doena podem ser compostos por antgenos prprios ou
antgenos estranhos com anticorpos ligados.
As caractersticas dessas doenas refletem o local de deposio dos imunocomplexos e no
so determinadas pelas fontes de antgenos.
Essas doenas tendem a ser sistmicas com pouca ou nenhuma especificidade para um tecido
ou rgo em particular.
Doena do soro o prottipo para distrbios sistmicos mediados por complexos imunes. A
imunizao de um animal com grande dose de antgeno protico estranho, leva a formao de
anticorpos contra o antgeno. Esses anticorpos formam complexos com os antgenos
circulantes e inicialmente levam ao aumento da fagocitose e da remoo do antgeno por
macrfagos no fgado e no bao. A medida que mais imunocomplexos so formados, alguns
deles se depositam nos leitos vasculares. Nestes tecidos os imunocomplexos podem ativar o
complemento, o que leva a uma queda do complemento no soro. A ativao do complemento
leva ao recrutamento e a ativao de clulas inflamatrias, predominantemente neutrfilos
nos locais de deposio dos complexos imunes, e os neutrfilos causam dano tecidual. Estes
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tambm se ligam aos complexos imunes por seus receptores Fc. Como os complexos so
depositados em principalmente em pequenas artrias, glomrulos renais e na sinvia das
articulaes, as manifestaes clnicas e patolgicas so vasculite, nefrite e artrite. Os sintomas
clnicos geralmente tem curta durao e as leses se curam, a menos que o antgeno seja
injetado novamente. Esse tipo de doena um exemplo de doena do soro aguda. Uma
doena mais indolente e prolongada, chamada de doena do soro crnica, produzida por
mltiplas injees do antgeno, o que leva formao de imunocomplexos menores que so
depositados mais freqentemente nos rins, artrias e pulmes.
Reao de Arthus uma forma localizada de vasculite mediada por imunocomplexos

experimentais. Ela induzida por injeo de um antgeno por via subcutnea num animal
previamente imunizado ou num animal que tenha recebido anticorpo endovenoso especifico
para o antgeno. Os anticorpos circulantes rapidamente se ligam aos antgenos injetados e
formam imunocomplexos que so depositados nas paredes de pequenas artrias no ponto da
injeo. Essa deposio da origem a vasculite cutnea local com necrose.
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Pequenos complexos tendem a ser menos fagocitados e se depositam nos vasos, enquanto
grandes complexos tendem a ser removidos pelos fagcitos.
Complexos contendo antgenos catinicos se ligam ativamente aos componentes negativos
das membranas basais de vasos e de glomrulos renais. Tais complexos tendem a produzir
leso tecidual intensa e duradoura.
Os complexos imunes tambm podem se ligar a seus receptores Fc da maioria das clulas e
leuccitos e ativar estas clulas para secretarem citocinas e mediadores vasoativos. Esses
mediadores podem intensificar a deposio de complexos imunes ao aumentar a
permeabilidade vascular e o fluxo sanguneo.
A deposio de complexos imunes nas paredes dos vasos leva a inflamao mediada por
complemento e por
receptor Fc e leso
dos vasos e tecidos
adjacentes.
O LES um exemplo de
doena causada por
deposio de
imuncomplexos com
autoanticorpos.
Doenas causadas por linfcitos T
Os linfcitos T causam leso tecidual por desencadearem reaes de hipersensibilidade do tipo

tardio (DTH) ou por destrurem diretamente as clulas-alvo. As reaes de DTH so
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desencadeadas por linfcitos T CD4+ do subgrupo Th1 e clulas T CD8+, e ambos secretam
citocinas que ativam macrfagos (IFN) e induzem inflamao (TNF). A reao inflamatria
associada a doenas mediadas por clulas T sendo tipicamente uma inflamao crnica Doenas inflamatrias imunomediadas.
As clulas T que causam leso tecidual podem ser auto-reativas ou podem ser especficas para
antgenos proticos estranhos que esto presentes em clulas ou tecidos ou ligados a eles.
Destaque para sua ocorrncia em casos de microorganismos resistentes intracelulares que so
resistentes a erradicao por fagcitos e anticorpos.
Doenas causadas por hipersensibilidade do tipo tardio
Nestes casos a leso tecidual decorre de produtos de macrfagos ativados, como as enzimas
lisossmicas, os intermedirios de oxignio reativos e o oxido ntrico e citocinas prinflamatrias.
Al clulas endoteliais nas leses podem expressar aumento dos nveis de ptns de superfcie
reguladas por citocinas, como as molculas de adeso e as de MHC de classe II.
As reaes crnicas costumam produzir fibrose em decorrncia da secreo dos fatores de
citocinas e fatores de crescimento pelos macrfagos.
Exemplos de doenas causadas pela DTH: diabetes melito tipo 1 ( infiltrado de linfcitos e
macrfagos so encontrados em torno das ilhotas de Langerhans, no pncreas, com destruio
de clulas produtoras de insulina); esclerose mltipla ( uma doena auto-imune mdo SNC
na qual clulas T CD4+ Th1 ou Th17 reagem contra a prpria mielina); encefalomielite autoimune experimental (s em modelos animais); artrite reumatide (sistmica; afeta pequenas
articulaes e muitos outros tecidos, antagonista de TNF tem efeito benfico nesta doena).
As respostas imunolgicas mediadas por clulas tambm pode levar a leso tecidual nos locais
de infeco ou de exposio ao antgeno. Ex: Mycobacterium tuberculosis(induz forte resposta
por clulas T e grande ativao de macrfagos levando a inflamao granulomatosa e fibrose);
sensibilidade de contato (vrias doenas que resultam da exposio tpica a substancias
qumica e antgenos ambientais; desenvolvida pela formao de neoantgenos formado pela
ligao de substancias qumicas a ptns prprias).
Pessoas com doenas inflamatria intestinal possuem mutaes no gene NOD2, um sensor
intracelular de produtos microbianos. Alm de mutaes no gene que codifica a IL23, esta
aumenta a resposta de Th17 levando a deficincia de clulas T reg.
Embora a inflamao crnica induzida pelas clulas T seja considerada a base patognica
comum de todas essas doenas, existe evidencias que sugerem que pode haver diferenas na
patogenia dessas doenas. Ex: antagonistas do TNF so benficos nos pacientes com artrite
reumatide e doena de Crohn, mas no na esclerose mltipla. Por outro lado, as clulas T
podem desempenhar um papel indireto nas doenas mediadas por anticorpos ao ativarem
linfcitos B auto-reativos.
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Doenas causadas por linfcitos T citotxicos

As respostas dos CTLs infeco viral podem levar a dano tecidual por morte de clulas
infectadas, mesmo que o prprio vrus no tenha efeitos citopticos.
Exemplos de doenas : cariomeningite linfocitria; hepatites virais; miocardite por inflamao
do corao com CTLs auto reativos.
Os CTLs tambm podem contribuir para a leso tecidual em distrbios que so causados
primariamente por clulas T CD4+, como a DM tipo 1.
Patognese da auto-imunidade
Os eventos-chave para o desenvolvimento de auto-imunidade so reconhecimento de
antgenos prprios por linfcitos auto-reativos, a ativao destas clulas para proliferarem e
diferenciarem em clulas efetoras e os seus produtos.
O termo auto-imunidade usado para se referir a qualquer doena que reaes imunolgicas
acompanham leses teciduais.
A auto-imunidade resulta de uma falha ou interrupo dos mecanismos normalmente
responsveis para manter a autotolerncia em clulas B, clulas T ou ambas.
Recentemente, passou-se a enfocar o papel das clulas T na auto-imunidade por duas razes
principais. Primeira, as clulas T auxiliares so os principais reguladores de todas as respostas
imunolgicas s ptns. Segunda, vrias doenas auto-imunes esto geneticamente ligadas ao
MHC e a funo das molculas de MHC apresentar antgenos peptdicos as clulas T.
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Portanto, acredita-se que a falha na tolerncia das clulas T seja um mecanismo importante
nas doenas auto-imunes.
A falha na tolerncia de clulas T pode resultar em doenas auto-imunes nas quais as leses
sejam causadas por reaes imunolgicas mediadas por clulas.
As anormalidades das clulas T auxiliares tambm podem levantar produo de autoanticorpos, porque as clulas T auxiliares so necessrias para a produo de anticorpos com
alta afinidade para antgenos proticos.
Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento de auto-imunidade so a
suscetibilidade gentica e os desencadeantes ambientais, como as infeces, porque alteral o
modo como os antgenos prprios so exibidos ao sistema imunolgico. As infeces nos
tecidos promovem o influxo de linfcitos auto-reativos e a ativao de clulas, resultando em
leso tecidual.
As doenas auto-imunes podem ser sistmicas ou rgo-alvo especificas. Ex: Les como
sistmica e Dm tipo 1 assim como a miastenia gravis e a esclerose mltipla como rgo-alvo
especificas.
Variados mecanismos efetores so responsveis pelo dano tecidual em diferentes doenas
auto-imunes. Estes mecanismos incluem complexos imunes, auto-anticorpos circulantes e
linfcitos T auto-reativos.
As reaes auto-imunes iniciadas contra um antgeno prprio podem lesar tecidos, resultando
na liberao e alteraes de outros antgenos teciduais, ativao de linfcitos especficos para
esses outros antgenos e exacerbao da doena. Esse fenmeno chamado de propagao de
epitopo e pode explicar porque, uma vez desenvolvida, uma doena auto-imune tende a ser
crnica e, muitas vezes, progressiva.
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Suscetibilidade gentica auto-imunidade

A maioria das doenas auto-imunes polignica, e os indivduos afetados herdam mltiplos
polimorfismos genticos que contribuem para a suscetibilidade a doenas.
Os genes causadores influenciam
mecanismos gerais de
imunorregulao e autotolerancia.
Entre os genes que se associam a
auto-imunidade, a associao
mais forte ocorre com os genes
do MHC, especialmente do MHC
de classe II.
As molculas de MHC
influenciam o desenvolvimento
de auto-imunidade por controle
da seleo e ativao de clulas
T. As molculas de MHC
associada doena pode estar
presente em um peptdeo
prprio particular e ativar clulas
T patognicas, ou pode
influenciar a seleo negativa de
clulas T em desenvolvimento.
Estudos tm identificado vrios
genes no-MHC que influenciam
a manuteno da tolerncia aos antgenos prprios.
Nacaute do gene que codifica o CTLA-4 Como o CTLA-4 pode funcionar
normalmente para induzir e manter a anergia das clulas T antgenos prprios,
eliminar essa funo leva a auto-imunidade.
Mutaes do gene regulador auto imune (AIRE) resulta em sndrome poliendcrina
auto-imune (APS), caracterizada pela destruio de vrios rgos endcrinos. AIRE
necessrio para expresso ou apresentao de ptns tecido especificas nas clulas
epiteliais tmicas, e portanto para deleo (seleo negativa) das clulas T que
reconhecem essas ptns.
Mutaes do gene que codifica o fator de transcrio FoxP3 causam deficincias das
clulas T reguladoras e auto-imunidade sistmica. Doena : IPEX ( poliendocrinopatia,
enteropatia, ligada ao X). FOXP3 necessrio para o desenvolvimento de clulas T reg.
Deficincia de IL2 ou da cadeia ou do receptor de IL2, promove o desenvolvimento
de esplenomegalia, linfadenopatia, anemia hemoltica auto-imune, auto-anticorpos
anti DNA, e DII. Promove a deficincia de clulas T reg CD4+CD25, as quais necessitam
de IL2 para sua sobrevida e funo.
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Deficincias genticas das ptns do sistema complemento. Na ausncia das ptns do

complemento, os imuno complexos se acumulam no sangue e se depositam nos
tecidos, e os antgenos das clulas mortas persistem.
Mutaes no sensor microbiano NOD2 so associadas a doena de Crohn.
Variaes de ptns particulares da ptn tirosina fosfatase PTPN22, especialmente na
populao branca.
Mutaes homozigotas dos genes faz ou ligante do faz forneceram a primeira
evidencia clara de que a falha da morte celular apopttica resulta em auto-imunidade.
perde-se a via de depleo de clulas B.
Papel das infeces na auto-imunidade

Infeces virais e bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento e a exacerbao de
auto-imunidade.
As leses de auto-imunidade no se devem a prprio agente infeccioso, mas resultam de
reposta imunolgicas do hospedeiro que podem ser desencadeadas ou desreguladas pelo
microorganismo.
As infeces podem promover a auto-imunidade por 3 principais mecanismos:
Infeces de tecidos em particular em geral podem induzir respostas imunolgicas
naturais locais que recrutam leuccitos para os tecidos e resulta na ativao de APCs
teciduais. Essas APCs expressam co-estimuladores e secretam citocinas que ativam as
clulas T, que resulta na quebra de tolerncia de clulas T. Desse modo, a infeco
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resulta na ativao de clulas T que no so especificas para o patgeno infeccioso;

este tipo de resposta chamado de ativao espectadora. Destaque para a
importncia da alta expresso de co-estimuladores (B7-1 e B7-2)
Microorganismos infecciosos podem conter antgenos que reagem de maneira cruzada
com antgenos prprios e, ento, as repostas imunolgicas aos microorganismos
podem resultar em reaes contra os antgenos prprios - simulao molecular. Ex:
febre reumtica se desenvolve aps infeces estreptoccicas e causada por
anticorpos antiestreptoccicos que reagem, de maneira cruzada, com as ptns do
miocrdio. Esses anticorpos so depositados no corao e causam miocardite.
Micrbios podem ativar receptores semelhantes a Toll (TLRs) nas clulas dendrticas,
levando produo de citocinas ativadoras dos linfcitos, ou em clulas B autoreativas, levando a produo de auto-anticorpos.
O papel dos microorganismos poder ser induzir inflamao tecidual, recrutar linfcitos autoreativos para o tecido e fornecer segundos sinais para a ativao desses linfcitos
espectadores.
Algumas infeces podem proteger contra o desenvolvimento da auto-imunidade.
Outros fatores na auto-imunidade

Alteraes anatmicas nos tecidos, como inflamao (possivelmente secundaria a infeces),
leso isqumica ou trauma, podem levar exposio de antgenos prprios que normalmente
ficam ocultos ao sistema imunolgico. Estes podem interagir com linfcitos
imunocompetentes e induzir respostas imunolgicas especificas. Ex: ptns intraoculares e sptz
uvete ps-traumtica e orquite.
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Influncias hormonais podem desempenhar um papel importante em algumas doenas autoimunes. Muitas doenas auto-imunes tm incidncia maior no sexo feminino que no sexo
masculino. EX : LES M:H = 10:1.
Abordagens teraputicas para as doenas imunolgicas

Semelhantes as abordagens usadas para impedir a rejeio de enxertos.
O pilar da terapia para doenas causadas por hipersensibilidade so os antiinflamatrios,
particularmente os corticosterides. Tais medicamentos visam reduzir a leso tecidual,
especificamente as fases efetoras das respostas imunolgicas patolgicas.
Agentes biolgicos que inibam as respostas imunes e as inflamaes se tornam importantes
opes de tratamento para muitas doenas inflamatrias imunomediadas.
Antagonista do TNF/ antagonistas de citocinas prinflamatrias/ agentes que bloqueiam a
migrao do leuccitos para os locais da infeco anticorpos contra integrinas/ bloqueadores
dos co-estimuladores B7 / depleo de clulas B com anticorpo CD20/ imunossupressores
como a ciclosporina bloquear a ativao de clulas T/ drogas antiproliferativas como o
metotrexano reduzir a gerao e expanso de linfcitos/plasmafrese reduzir os nveis
circulantes de anticorpos e imunocomplexos/ doses elevadas de IgG para tratar doenas de
hipersensibilidade alguns dos medicamento utilizados.
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Imunodeficincias Congnitas e Adquiridas

Defeitos em um ou mais componentes do sistema imunolgico podem causar doenas srias e
frequentemente fatais, chamadas coletivamente de imunodeficincias. Essas doenas so
classificadas em dois grupos. As imunodeficincias congnitas ou primrias so defeitos
genticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infeces, que se manifesta
precocemente em bebes e crianas, mas s vezes detectado clinicamente em uma idade
mais avanada. As imunodeficincias adquiridas ou secundrias se desenvolvem devido
desnutrio, cncer disseminado, tratamento com imunossupressores ou infeco das clulas
do sistema imunolgico, especialmente como vrus da imunodeficincia humana (HIV), o
agente etiolgico da sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS).
Caractersticas Gerais das Doenas por Imunodeficincia

Caractersticas gerais das imunodeficincias:
A principal consequncia da imunodeficincia a maior suscetibilidade. A natureza da
infeco em um determinado paciente depende, principalmente, do componente do
sistema imunolgico defeituoso. A deficincia da imunidade humoral resulta em um
aumento na suscetibilidade a infeces com bactrias piognicas, enquanto que
defeitos na imunidade celular levam a infeces com vrus e outros microrganismos
intracelulares. Deficincias combinadas das imunidades humoral e celular tornam o
paciente suscetvel a infeces por todas as classes de microrganismos.
Os pacientes com imunodeficincias tambm so suscetveis a determinados tipos
cncer. Muitos desses tumores parecem ser causados por vrus oncognicos, como o
vrus Epstein-Barr (EBV). Um aumento na incidncia de cncer ocorre mais nas
imunodeficincias das clulas T, isso porque elas desempenham um papel importante
na vigilncia contra vrus oncognicos e tumores causados por eles.
A imunodeficincia pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativao dos
linfcitos ou de defeitos nos mecanismos efetores da imunidade natural ou adquirida.
As imunodeficincias so clinica e patologicamente heterogneas, em parte porque
doenas diferentes envolvem componentes diferentes do sistema imunolgico.
Algumas imunodeficincias esto associadas ao aumento na incidncia da autoimunidade. E esta relao pode refletir uma deficincia dos linfcitos T reguladores.
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Imunodeficincias Congnitas (Primrias)

Nas diversas imunodeficincias, a anormalidade primria pode ser nos componentes do
sistema imunolgico natural, em estgios diferentes do desenvolvimento dos linfcitos ou nas
respostas dos linfcitos maduros ao estmulo antignico. Anormalidades herdadas que afetam
a imunidade natural geralmente afetam a via do sistema complemento ou clulas fagocitrias.
As anormalidades no desenvolvimento dos linfcitos podem ser causadas por mutaes nos
genes que codificam uma variedade de molculas, incluindo enzimas e fatores de transcrio.
As anormalidades no desenvolvimento e funo dos linfcitos B resultam em uma deficincia
na produo de anticorpos e em uma maior suscetibilidade a infeces causadas por
microrganismos extracelulares, especialmente as bactrias encapsuladas. As imunodeficincias
que afetam as clulas B so diagnosticadas pela presena de nveis sricos reduzidos de
imunoglobulinas (Ig), deficincia na resposta a vacinao e nmeros reduzidos de clulas B na
circulao ou tecidos linfoides ou ausncia de plasmcitos nos tecidos.
As anormalidades no desenvolvimento e funo dos linfcitos T causam deficincia na
imunidade celular e aumento na incidncia de infeces com microrganismos intracelulares.
As deficincias dos linfcitos T auxiliares tambm podem causar uma reduo na produo de
anticorpos. As imunodeficincias de clulas T so diagnosticadas pelo numero reduzido de
linfcitos T no sangue perifrico, reduo da resposta proliferativa dos linfcitos sanguneos a
ativadores policlonais das clulas T, e deficincia na hipersensibilidade do tipo tardio(DTH) a
antgenos microbianos ubquos, como antgenos de Cndida.
Defeitos na imunidade Natural

Primeira linha de defesa
contra os organismos
infecciosos.
As clulas fagocitrias e
a via do complemento
so dois importantes
mediadores da
imunidade natural, e
ambos tambm
participam nas fases
efetoras da imunidade
adquirida. Portanto,
distrbios congnitos
das clulas fagocitrias
e do sistema
complemento resultam
em infeces
recorrentes.
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As deficincias do complemento se apresentam como infeces bacterianas recorrentes,

especialmente com as espcies de Neisseria, e tambm contribuem para a suscetibilidade a
doenas auto-imunes, especialmente o LES.
Deficincia na Atividade Microbicida das Clulas Fagocitrias: Doena Granulomatosa Crnica
(CGD)
A CGD uma doena rara, apresentam um padro de herana recessivo ligado ao X e os outros
so autossmicos recessivos.
A CGD causada pro mutaes em componentes do complexo enzima oxidase fagocitria
(phox). Essa mutao resulta em um defeito na produo de nion superoxido, uma espcie
reativa de oxignio que constitui o principal mecanismo bactericida das clulas fagocitrias.
Um defeito na produo de espcies reativas de oxignio leva a incapacidade de destruir os
microorganismos fagocitados. A doena caracterizada por infeces recorrentes com
bactrias e fungos intra celulares, que produzem catalase, a catalase destri o perxido de
hidrognio, um microbicida que pode ser produzido pelos prprios microorganismos ou pelas
clulas do hospedeiro.
Como as infeces no so controladas pelas clulas fagocitrias, elas estimulam uma resposta
crnica da imunidade celular, resultando na ativao dos macrfagos mediada pelas clulas T e
a formao de granulomas compostos de macrfagos ativados. Estes tentam limitar ou
eliminar os microorganismos a despeito da produo defeituosa de espcies reativas de
oxignio.
A aparncia histolgica dos granulomas a base para o nome desta doena. Ela
freqentemente fatal, mesmo com uma atibioticoterapia agressiva.
A terapia com IFN comumente usada para o tratamento da CGD ligada ao X, isso porque
esta citocina estimula a produo de superxido pelos neutrfilos normais.
Deficincia da Adeso Leucocitria
A deficincia da leso leucocitria tipo I (LAD 1) uma doena autossmica recessiva rara,
caracterizada por infeces bacterianas e fngicas recorrentes e dificuldade de cicatrizao.
Nesses pacientes, a maioria das funes leucocitrias dependentes da adeso anormal. Essas
funes incluem a aderncia ao endotlio, agregao e quimiotaxia dos neutrfilos, fagocitose
e citotoxicidade, mediadas pelos neutrfilos, clulas NK e linfcitos T. A base molecular desse
defeito a ausncia ou expresso deficiente das integrinas (heterodmeros de CD18 e a
famlia das glicoptns CD11) essas ptns participam da adeso leucocitria a outras clulas,
especialmente as clulas endoteliais, e na ligao dos linfcitos T s APCs.
A deficincia da adeso leucocitria tipo 2 (LAD 2), clinicamente semelhante a LAD 1, mas
no secundria a defeitos nas integrinas. Ela resulta da ausncia do sialil Lewis X, o ligante
carboidrato tetrassacardeo dos neutrfilos necessrio para sua ligao com a E-selectina e P-
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selectina no endotlio ativado por citocinas. O resultado uma deficincia na ligao dos
neutrfilos ao endotlio e no recrutamento de leuccitos para os locais de infeco.
Defeitos nas clulas NK e outros leuccitos: A sndrome de Chdiak-Higashi
Caracterizada por infeces recorrentes com bactrias piognicas, albinismo culocutneo
parcial e infiltrao de diversos rgos por linfcitos no-neoplsicos. Os neutrfilos,
moncitos e linfcitos desses pacientes contm lisossomos gigantes. O resultado desta
doena, a fuso defeituosa do fagossomo-lisossomo das clulas do sistema nervoso
(causando defeitos nos nervos) e plaquetas (levando a distrbios da coegulao). Pode ocorrer
leucopenia moderada, por morte dos neutrfilos com lisossomos gigantes. Essas clulas
apresentam tambm defeitos na quimiotaxia e fagocitose.
A funo das clulas NK nesses pacientes est reduzida, provavelmente devido a uma
anormalidade nos grnulos citoplasmticos que armazenam as ptns mediadoras da
citotoxicidade. O defeito na funo dos linfcitos T citotxicos (CTLs) afeta aloguns apcientes
relativamente leve, mas outros pacientes podem apresentar um grau mais acentuado do
defeito das CTLs.
Defeitos Herdados nas Vias do Receptor Semelhante a Toll e na Sinalizao do Fator nuclear
Algumas dessas imunodeficincias so causadas por defeitos nas vias de sinalizao do TLR.
M<utaes pontuais que resuzem parcialmente a funo da NEMO (modulador essencial do
fator nuclear ), contribuem para um distrbio no qual a diferenciao das estruturas
derivadas do ectoderma anormal e a funo imunolgica est reduzida de diversas maneiras.
As respostas aos sinais do TLR, assim como dos sinais do CD40, esto comprometidas. Esses
pacientes desenvolvem infeces com baterias piognicas encapsuladas, assim como com
patgenos intracelulares (microbac; vrus; fungos)
Imunodeficincias Combinadas Graves
Os distrbios que afetam tanto a imunidade humoral quanto a celular so chamados de
imunodeficincias combinadas graves (SCIDs).
Essas doenas so caracterizadas por deficincias nas clulas B e T ou apenas nas clulas T;
neste ultimo caso o defeito na imunidade humoral devido ausncia do auxlio de clulas T.
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Descreveram-se defeitos em vrias etapas nas diferentes formas de SCID:

Imunodeficincias ligadas sinalizao deficiente do receptor de citocinas: scid ligada ao x
causada por mutaes na cadeia comum do receptor de citocinas
Aproximadamente 50% dos casos de SCID so ligados ao X e secundrios a mutaes no gene
que codifica a cadeia comum (c) compartilhada por todos os receptores para as
interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15. Essas mutaes so recessivas.
A SCID ligada ao X caracterizada por insuficincia no desenvolvimento das clulas T e NK, mas
o nmero das clulas B geralmente normal ou aumentado. A imunodeficincia humoral
dessa doena se deve ausncia do auxlio das clulas T para a produo de anticorpos. Essa
doena resultante da incapacidade da citocina linfopotica, IL-7, cujos receptores usam
cadeia c para sinalizao, para estimular o crescimento dos timcitos imaturos. Alm disso, o
receptor para a IL-5, um estmulo potente para a proliferao das clulas NK, tambm usa a
cadeia de sinalizao c e a ausncia da funo de IL-5 responsvel pela deficincia das
clulas NK.
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Mutaes Autossmicas Recessivas na Sinalizao das Citocinas que levam a deficincia no

desenvolvimento das clulas T
Alguns pacientes com uma doena idntica SCID ligada ao X apresentam uma herana
autossmica recessiva. Esses paciente tm mutaes na cadeia do receptor de IL-7 ou a jAK3
cnase, que se associam cadeia c e so necessrias para a sinalizao dessa PTN.
Imunodeficincia combinada grave ligada a defeitos nas vias de salvamento de purinas
Ela secundria deficincia de uma enzima chamada adenosina desaminase (ADA). A ADA
atua na sntese da via de salvamento de purinas, catalizando a desaminao irreversvel de
adenosina e 2-desoxiadenosina a inosina e 2-desoxinosina. A deficincia dessa enzima leva ao
acmulo de desoxiadenosina e seus precursores. Esses produtos secundrios apresentam
muitos efeitos txicos para o organismo, incluindo a inibio da sntese de DNA.
O desenvolvimento dos linfcitos muito mais sensvel deficincia da ADA. A deficincia
dessa enzima causa reduo no nmero de clulas B e T; o nmero de linfctios geralmente
est normal na hora do parto, mas cai acentuadamente no primeiro ano de vida. Alguns
pacientes podem apresentar um nmero normal de clulas T, mas elas no proliferam em
resposta ao estmulo antignico.
Uma forma mais rara de SCID autossmica recessiva causada pela deficincia de outra
enzima, chamada purina nucleosdeo fosforilase (PNP), que tambm est envolvida no
catabolismo das purinas. A PNP catalisa a converso de inosina em hipoxantina e guanosina
em guanina, e sua deficincia causa um acmulo de desoxiguanosina e desoxiguanosina
trifosfato, com efeitos txicos nos linfcitos imaturos, principalmente clulas T.
Imunodeficincia Combinada Grave ligada a defeitos na recombinao V (D) J
Mutaes nos genes RAG1 ou RAG2, so responsveis por diversas formas de SCID
autossmica recessiva. Em crianas com essas mutaes os linfcitos B e T esto ausentes e a
imunidade est severamente comprometida.
Sndrome de Omenn mutaes hipomrficas nos genes RAg, ARTEMIS e IL-7R podem
contribuir para um distrbio caracterizado pela gerao restrita de clulas T e B,
imunodeficincia e desregulao imunolgica. Podem refletir a ausncia de clulas Treg.
Defeito na sinalizao no ponto de controle pr-TRC
Ligadas a mutaes nos genes que codificam CD45 e a cadeia ou do CD3. Outra forma rara
de SCID causada pela mutao em um gene codificando o Oail, um componente dos canais
CRAC. A ativao dos receptores antignicos, assim como dos pr-receptores, causa a ativao
da isoforma da fosfolipase C (CPL) e a loiberao de ons clcio do RE e mitocndrias
dependente do trifosfato de inositol (IP3). O clcio liberado restaurado pelos canais CRAC
operados pelo estoque, que facilitam a entrada do clcio extracelular, e esse processo crucial
para a ativao dos linfctios, estando defeituoso nas clulas com mutao de Orail.
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Desenvolvimento defeituoso do Timo: Sndrome de Digeorge

Essa deficincia seletiva de celulas T se deve, em parte, a uma malformao congnita que
resulta no desenvolvimento defeituoso do timo e das glandulas paratireides, assim como
outras estruturas que se desenvolvem a partir do terceiro e quarto arcos farngeos durante a
vida fetal.
A condio geralmente no hereditria e pode afetar ambos os sexos. As crianas que
nascem com essa condio no possuem timo, uma glndula importante para o
desenvolvimento normal dos linfcitos T. Sem os linfcitos T, elas no conseguem combater as
infeces de modo adequado. As infeces recorrentes comeam logo aps o nascimento e o
grau de comprometimento do sistema imune varia consideravelmente. Algumas vezes, o
defeito apenas parcial e a funo dos linfcitos T melhora por si.
As crianas com a anomalia de DiGeorge comumente apresentam problemas cardacos e
traos faciais incomuns, incluindo a implantao baixa de orelhas, a mandbula pequena e
retrada e olhos muito separados. Como elas tambm no possuem glndulas paratireides, a
concentrao srica de clcio baixa e, freqentemente, elas apresentam crises convulsivas
logo aps o nascimento.
Resumindo: o defeito congnito manifesta-se como hipoplasia ou agenesia do timo, levando a
uma deficincia no desenvolvimento de clulas T, ausncia das glndulas paratireides,
levando a uma hoemostasia anormal do clcio e espasmos musculares (tetania),
desenvolvimento anormal dos grandes vasos e deformidades faciais.
O transplante de medula ssea pode ser til para as crianas com uma imunodeficincia grave.
O transplante de timo fetal ou neonatal (proveniente de um feto abortado ou natimorto) em
uma criana com anomalia de DiGeorge tambm pode ser til. Algumas vezes, os problemas
cardacos so piores que os imunolgicos e podem exigir a cirurgia para prevenir a insuficincia
cardaca grave ou a morte. O tratamento da concentrao baixa de clcio tambm
importante.
As manifestaes clnicas observadas incluem malformaes cardacas (defeito conotruncal),
aplasia tmica, anormalidade craniofacial, hipocalcemia (pela hipoplasia ou aplasia da
paratireoide), insuficincia velofaringeal e, ainda, fissura do palato. Outras caractersticas
tpicas so: face alongada, nariz proeminente, fendas palpebrais pequenas, hipertelorismo,
retromicrognatia e implantao baixa auricular. O acompanhamento clnico destes indivduos
demonstra distrbios psiquitricos, tais como, esquizofrenia e desordem bipolar. E assim como
ocorre em outras formas de deficincia severa dos linfcitos T, os paciente so suscetveis a
infeces com micobactrias, vrus, fungos.
Pacientes podem apresentar uma suscetibilidade a infeces pela deficincia de clulas T,
enquanto o nmero de linfcitos B circulantes e imunoglobulina no soro pode ser normal ou
aumentado. Observam-se pacientes com cardiopatias congnitas que incluem a tetralogia de
Fallot.
Sindrome DiGeorge - caracterizado por uma falha durante a embriogenese (desordem gentica
no cromossomo 22q11) que provoca o desenvolvimento tmico anormal- hipoplasia;
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conseqentemente o desenvolvimento dos linfcitos T deficiente ( pode variar de uma

pequena atrofia tmica a total ausncia de clulas T).
Por volta dos 5 anos de idade comea a haver a proliferao de clulas T, isso porque locais
extra-tmicos comeam a assumir esse papel no organismo.
Disgenesia Reticular e SCID
Esse distrbio causado pela ausncia de linfcitos T e B e da maioria das clulas mielides,
incluindo os granulcitos, sendo presumivelmente devido a um defeito na clula-tronco
hematopoitica.
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Deficincias de Anticorpos: Defeitos no desenvolvimento e ativao das clulas B

As deficincias de anticorpos tambm so acompanhadas de defeitos na ativao de
macrfagos e clulas apresentadoras de antgenos (APCs) que, por sua vez, resultam em uma
atenuao na imunidade celular. Tabela 20-4
Um defeito na sinalizao do receptor pr-B ligado ao X : Agamaglobulinemia ligada ao X
Tambm chamada de agamaglobulinemia de Bruton, caracterizada pela ausncia de
gamablobulina no sangue.
uma falha no desenvolvimento das clulas B alm do estgio de clula pr-B na medula
ssea. Essa falha causada por mutaes ou deleesn no gene que codifica a enzima
chamada de tirosina cinase de Bruton (BtK). E esta est envolvida na transduo de sinais do
receptor de pr-clulas B (pr- BCR) necessrios para a sobrevivncia e diferenciao das
clulas pr B.
Os pacientes com essa doena geralmente apresentam nveis reduzidos ou no detectveis de
Ig, numero de clulas B reduzido ou ausente no sangue perifrico e tecidos linfides, ausncia
dos centros germinativos nos linfonodos e ausncia de plasmcitos nos tecidos. O
desenvolvimento nmero e funes das clulas T geralmente esto normais.
A agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (agamaglobulinemia de Bruton), a qual afeta
apenas meninos, acarreta uma diminuio ou a ausncia de linfcitos B e concentraes muito
baixas de anticorpos em decorrncia de um defeito do cromossomo X.
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Os lactentes com agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X apresentam infeces

pulmonares, os seios da face e dos ossos, geralmente causadas por bactrias como o
Hemophilus e o treptococcus, e podem apresentar algumas infeces virais incomuns do
crebro. No entanto, as infeces geralmente no ocorrem at os 6 meses de idade, pois os
anticorpos protetores oriundos da me permanecem na corrente sangnea do lactente at
essa idade. As crianas com agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, quando recebem a
vacina contra a poliomielite com vrus vivos (vacina oral), podem apresentar poliomielite. Elas
tambm podem apresentar artrite.
As injees ou infuses de imunoglobulinas devem ser administradas durante toda a vida para
prover anticorpos e ajudar na preveno de infeces. Sempre que ocorrer uma infeco
bacteriana, necessria a administrao de antibiticos. Apesar dessas medidas, muitos
meninos com agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X apresentam infeces crnicas de
seios da face e pulmonares e tambm apresentam uma propenso ao cncer.
Defeitos Autossmicos Recessivos no ponto de controle do receptor pr-B
A maioria das formas autossmicas recessivas de agamaglobulinemia podem estar ligadas a
defeitos na sinalizao pr-B.
Os genes mutantes que foram identificados incluem o gene (cadeia pesada da IgM), o gene
do substituto da cadeia leve 5, o gene Ig, que codifica um componente sinalizador pr-BCR e
BCR, e o gene BLNK, que codifica uma daptador importante adjacente ao pr-BCR e BCR.
Deficincias seletivas dos isotipos das imunoglobulinas
A mais comum a deficincia seletiva de IgA. As manifestaes clnicas variam, muitos
pacientes so totalmente normais, outros apresentam infeces respiratrias e diarria
ocasionais, e raramente, alguns pacientes apresentam infeces graves, recorrentes, levando a
um dano gastrointestinal ou respiratrio permanente, associado a doenas auto-imunes. A
deficincia de IgA caracterizada pela baixa concentrao srica de IgA geralmente menos que
50g/ml (normal de 2 a 4 mg/ml), com nveis normais ou elevados de IgM e IgG. O defeito
nesses pacientes um bloqueio na diferenciao de clulas B em plasmcitos secretores de
IgA. Os genes da cadeia pesada e a expresso de IgA associada membrana esto normais.
No foram notadas anormalidades no nmero, fentipo ou resposta funcional de clulas T
nesses pacientes.
No caso da deficincia seletiva de anticorpos, a concentrao total de anticorpos encontra-se
normal, mas existe uma deficincia de uma classe especfica de anticorpos. A deficincia mais
comum a de imunoglobulina A (IgA). Algumas vezes, a deficincia seletiva de IgA familiar,
mas ocorre com maior freqncia sem causa aparente. O distrbio tambm pode ser
decorrente do uso de fenitona, uma droga anticonvulsivante.
A maioria dos indivduos com deficincia seletiva de IgA no apresenta problemas ou
apresenta poucos problemas perceptveis, mas outros apresentam infeces respiratrias
crnicas e alergias. Alguns indivduos com deficincia de IgA produzem anticorpos anti-IgA
quando recebem transfuses de sangue que contm IgA, plasma ou imunoglobulinas, o que
pode produzir uma reao alrgica grave na prxima vez que eles receberem uma dose de
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plasma ou de imunoglobulinas. O uso de uma pulseira de identificao pode alertar os mdicos

para que instituam precaues contra as reaes. Geralmente, a deficincia de IgA no
necessita de tratamento. Para aqueles que apresentam infeces repetidas, a
antibioticoterapia prescrita.
Existe tambm as deficincias seletivas de subclasses da IgG nas quais o nvel srico da IgG
normal, mas as concentraes de uma ou mais subclasses est abaixo do normal.A deficincia
de IgG3 mais comum em adulto, enquanto a deficincia de Ig2 associada a deficincia de IgA
mais comum em crianas. Alguns indivduos com essas deficincias apresentam infeces
bacterianas recorrentes, muitos no apresentam nenhum problema clnico. So geralmente
secundrias diferenciao anormal de clulas B, e raramente, a deleo homozigota de
vrios genes da regio constante (C).
Defeitos na diferenciao das clulas B: imunodeficincia comum varivel
A imunodeficincia varivel comum, a qual ocorre em homens e mulheres de qualquer idade,
mas que geralmente no se manifesta at os 10 ou 20 anos, acarreta concentraes muito
baixas de anticorpos (Igs) apesar da quantidade normal de linfcitos B. Os linfcitos T
funcionam normalmente em alguns indivduos, mas no em outros.
caracterizada pela baixa dos nveis sricos de Ig, produo deficiente de anticorpos em
resposta a infeces ou vacinas e aumento na incidncia de infeces. Apesar de a deficincia
de Ig e as infeces piognicas associadas serem os principais componentes dessas doenas, as
doenas auto-imunes, incluindo a anemia perniciosa, a anemia hemoltica e artrite
reumatide, podem ser igualmente importantes. Uma incidenciqa aumentada de tumores
malignos tambm est associado a esta doena.
freqente a ocorrncia de distrbios auto-imunes, incluindo a insuficincia adrenal (doena
de Addison), a tireoidite e a artrite reumatide. A tendncia diarria comum e a absoro
dos alimentos do trato gastrointestinal no ocorre de modo adequado. As injees ou infuses
intravenosas de imunoglobulina so administradas durante o resto da vida e antibiticos sero
administrados sempre que ocorrerem infeces.
Os pacientes apresentam linfcitos B maduros, mas plasmcitos esto ausentes nos tecidos
linfides, sugerindo um bloqueio na diferenciao das clulas B em clulas produtoras de
anticorpos.
A hipogamaglobulinemia tambm uma caracterstica de um sndrome distinta de
imunodeficincia, instabilidade centromtrica e anomalias faciais (ICF) ligadas a mutaes no
gene DNA metiltransferase 3B, um participante importante na metiliao de novo DNA. No se
sabe como a hipometilao do DNA contribuiu para a imunodeficincia.
Defeitos na Ativao de Clulas B dependente da clula T: Sndrome da Hiper IgM
um distrbio raro associado a uma troca defeituosa na clula B para os istipos IgG e IgA;
conseqentemente, o nvel desses anticorpos est reduzido, com um aumento compensatrio
do nvel de IgM. O defeito causado por mutaes no gene que codifica a molcula efetora da
clula T, o ligante CD40. As formas mutantes do ligante CD40 produzidas nesses pacientes no
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se ligam ao CD40 nem fazem a transduo de sinais atravs dele, e conseqentemente, no

estimulam as clulas B a trocar o isotipo da cadeia pesada, o que requer o auxilio das clulas T.
Sabe-se que a molcula CD40 membro da famlia do receptor do fator de necrose tumoral,
expresso em uma variedade de clulas inclusive clulas B, macrfagos, clulas dendrticas e
outros tipos celulares no imunes. A ativao desta molcula CD40 crucial para proliferao
de clulas B e troca de classe de imunoglobulina, ocorrendo atravs da interao de CD40 com
seu ligante expresso em clulas T ativas. Observa-se que mutaes da molcula CD40L so
capazes de gerar a sndrome Hiper-IgM ligada ao X.
A sndrome Hiper-IgM ligada ao X uma imunodeficincia primria caracterizada por nveis
normais ou elevados de Ig-M no soro, com ausncia ou nveis muito baixos de outros isotipos.
Este fato decorrente de deficincia da molcula CD40L, expressa em clulas T, prejudicando
sua interao com a molcula CD40 de clulas B. O comprometimento dessa ligao molecular
leva a defeitos no processo de recombinao na troca de classes de imunoglobulinas (Igs) e
falhas na imunidade celular.
A infncia da maioria dos pacientes marcada por recorrentes infeces por micro-organismos
oportunistas intracelulares, principalmente Pneumocystis jiroveci. Neutropenia tambm
observada, podendo contribuir para a suscetibilidade a infeces bacterianas.
Defeitos na ativao e funo dos linfcitos T
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Expresso defeituosa do MHC classe II: a sndrome do linfcito nu

A deficincia do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II ocorre em
pacientes que expressam pouco ou nenhum HLA-DP, HLA-DQ ou HLA-DR nos linfcitos B,
macrfagos e clulas dendrticas, e no expressam essas molculas em resposta ao IFN-. Eles
expressam nveis normais ou discretamente reduzidos de MHC de classe I e 2-microglobulina.
causada na maioria das vezes, pela mutao nos genes que codificam ptns que regulam a
transcrio do MHC de classe II, levam a uma reduo na expresso do MHC de classe II e
incapacidade das APCs para ativar os linfcitos CD4+. A ausncia da apresentao do antgeno
pode resultar na seleo positiva defeituosa das clulas T no timo, como uma reduo no
nmero de clulas T CD4+ maduras ou ativao defeituosa das clulas na periferia. Os
indivduos afetados apresentam uma deficincia nas respostas de hipersensibilidade do tipo
tardio (DTH) e na resposta de anticorpos a antgenos proticos dependentes das clulas T.
A doena aparece no primeiro ano de vida, e pode ser tratada com transplante de medula
ssea.
Expresso defeituosa do MHC classe I
Caracterizada por uma reduo no nmero e na funo dos linfcitos T CD8+.
A ausncia de expresso das molculas MHC classe I se deve a mutaes no gene que codifica
a subunidade TAP-1 ou TAP-2 do complexo TAP (transportador associado ao processo
antignico), que normalmente transporta peptdeos do citosol para o RE, onde so necessrios
para a montagem do MHC classe I.
Os pacientes que possuem essa deficincia desenvolvem infeces bacterianas, e no
infeces virais, do trato respiratrio. O que contraditrio j que a principal funo do T
CD8+ a defesa contra vrus.
Defeitos na transduo dos sinais do TCR
Existem vrias imunodeficincias causadas por defeitos na expresso das molculas
necessrias para a ativao e funo das clulas T. Exemplos incluem a expresso ou funo
deficiente do complexo do TCR causada por mutaes nos genes do CD3 ou , sinalizao
defeituosa mediada pelo TCR devido mutaes no gene ZAP-70, reduo na sntese de
citocinas, como a IL-2 e IFN- (em alguns casos causada por defeitos nos fatores de
transcrio), e ausncia da expresso dos receptores de IL-2.
Os pacientes com essas anormalidades podem apresentar deficincia predominantemente da
funo das clulas T ou imunodeficincias combinadas das clulas T e B a despeito dos
nmeros normais ou elevados de linfcitos sanguneos. Alguns desses defeitos esto
associados a propores anormais das clulas T CD4+ e CD8+, que podem refletir um dano no
desenvolvimento de um subtipo no timo ou na expanso do outro subtipo no sistema
imunolgico perifrico.
Sndrome de Wiskott-Aldrich
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A protena Wiskott-Aldrich (Wap) expressa no citosol de clulas hematopoiticas, sendo

responsvel pela regulao da polimerizao da actina do citoesqueleto, interferindo, assim,
na motilidade, forma, polaridade e mecanismos de sinalizao dessas clulas.
A sndrome de Wiskott-Aldrich ligada ao X decorrente de mutaes no gene Xp11.22, as
quais levam a perda da funo de Wap. As plaquetas e os linfcitos apresentam morfologia
alterada, desenvolvimento anormal e comprometimento da funo migratria.
Algumas anormalidades dessa sndrome podem ser causadas por defeitos na ativao das
clulas T, apesar de que uma perda intrnseca de clulas B tambm contribui para a patogenia.
Nos estgio iniciais da doena, o numero de loinfocitos normal e o principal defeito uma
incapacidade de produzir anticorpos em resposta a polissacardeos antignicos independentes
das clulas T, e por isso, esses pacientes so suscetveis a infeces com bactrias piognicas
encapsuladas. Os linfcitos e plaquetas so menores do que o normal. Em idades mais
avanadas, os pacientes apresentam nmeros reduzidos de linfcitos e uma imunodeficincia
mais grave.
Os pacientes podem ter uma variedade de processos infecciosos por fungos, bactrias e vrus.
Observa-se, igualmente, a maior predisposio autoimunidade, ao eczema, s doenas
linfoproliferativas e trombocitopenia (reduo no nmero de plaquetas).
O transplante de clulas-tronco a partir da medula ssea e cordo umbilical devem ser
realizados logo aps o diagnstico dessa patologia.
A ativao e formao defeituosas da sinapse nos linfcitos e a mobilidade anormal em todos
os leuccitos podem ser responsveis pela imunodeficincia observada nessa sndrome.
Sndrome linfoproliferativa ligada ao X
Doena caracterizada pela incapacidade de eliminao do vrus Epstein-Barr (EBV), o que leva
ao desenvolvimento de uma mononucleose fulminante e de tumores de clulas B associados a
hipogamaglobulinemia.
A doena na maioria das vezes causada por mutaes no gene que codifica uma PTN
adaptadora chamada SAP, que se liga a uma famlia de molculas da superfcie celular
envolvida na ativao das clulas NK e linfcitos T e B. Defeitos na SAP contribuem para
atenuar a ativao das clulas NK e T, resultando em uma maior suscetibilidade a infeces
virais.
A acentuao da apoptose das clulas T e clulas NK-T leva a depleo profunda dessas clulas
nos pacientes.
Ativao defeituosa das CTLs e clulas NK: as sndromes familiares de linfoistiocitose
hemofagoctica
Caracterizadas pela ativao descontrolada de CTLs e macrfagos, nas quais a secreo dos
grnulos das clulas NK e CTLs defeituosa. Uma manifestao tardia, mas marcante, desses
distrbios a ingesto de hemcias pelos macrfagos ativados (hemofagocitose). Mutaoes no
gene da perforina, assim como mutaes nos genes que codificam a engrenagem celular
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envolvida na exocitose dos grnulos, podem contribuir para o fentipos observados nessa
sndrome.
Acredita-se que as clulas T e os macrfagos respondam fortemente aos microorganismos
para compensar para compensar pelos de3feitos nas CTLs e clulas NK, e essas repostas so
manifestadas pela hemofagocitose e linfadenopatia.
Distrbios que afetam diversos sistemas associados imunodeficincia: ataxia telangiectasia
uma doena caracterizada por marcha anormal (ataxia), malformaes vasculares
(telangiectasi), dficits neurolgicos, aumento na incidencia de tumores e imunodeficincia. A
gravidade das imunodeficincias varia, ela pode afetar tanto clulas T como clulas B. Os
defeitos humorais mais comuns so deficincias de IgA e IgG2.
O defeitos de clulas T esto relacionados a hipoplasia tmica.
A ataxia-telangiectasia uma desordem multissistmica caracterizada por imunodeficincias,
prejuzo da maturao de certos rgos incluindo amadurecimento linfocitrio deficiente ,
predisposio a enfermidades malignas cerca de 10% a 20% dos indivduos afetados
desenvolvem neoplasias, especialmente linfoma no Hodgkin e leucemias linfides ,
hipersensibilidade aos raios X e, ainda, distrbios neurolgicos. Essa doena decorrente de
mutaes em genes cujo produto pode estar envolvido com o reparo de DNA. Mutaes no
gene ATM localizado em 11q22.3 parecem interferir com o gene p53 na checagem G 1-5.
Desse modo, falhas no processo de reparo do DNA aumentam a suscetibilidade aos cnceres
nesses pacientes.
Anormalidades no reparo do DNA, a gerao de receptores de antgenos pode ser anormal.
Observa-se que a ataxia do tipo cerebelar e disartria se iniciam aps o terceiro ano de vida,
seguida do aparecimento de telangectasias capilares cutneas e conjuntivais, simtricas, de
curso progressivo, entre trs e seis anos de vida 70% dos pacientes apresentam retardo do
crescimento.
A ataxia-telangiectasia um distrbio hereditrio que afeta tanto o sistema imune quanto o
sistema nervoso. As alteraes do cerebelo (parte do crebro que controla a coordenao)
acarretam a ataxia (movimentos descoordenados). Geralmente, os movimentos anormais
manifestam-se apenas quando a criana comea a andar, mas pode ser retardado at os 4
anos de idade. A criana apresenta uma fala enrolada, fraqueza muscular e, algumas vezes,
retardo mental. A telangiectasia (dilataes dos capilares), a qual torna os capilares dos olhos
e da pele proeminentes, ocorre entre o primeiro e o sexto ano de vida e, comumente, mais
evidente nos olhos, nas orelhas, nas asas do nariz e nos braos.
Pneumonia, infeces dos brnquios e infeces dos seios faciais ocorrem freqentemente e
podem levar a problemas pulmonares crnicos.Problemas com o sistema endcrino podem
resultar em testculos pequenos, infertilidade e diabetes. Muitas crianas com ataxiaelangiectasia sofrem cnceres, especialmente leucemia, tumores cerebrais e cncer de
estmago.
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Os pacientes apresentam infeces bacterianas dos tratos respiratrios superior e inferior,

diversos fenmenos auto-imunes e uma maior freqncia de cncer com o envelhecimento.
Antibiticos e injees ou infuses de imunoglobulina ajudam um pouco na preveno de
infeces, mas no curam os problemas neurolgicos. Em geral, a ataxia-telangiectasia
progride para uma piora no enfraquecimento muscular, paralisia, demncia e morte.
Abordagens teraputicas das Imunodeficincias Congnitas

O tratamento atual das imunodeficincias tem 2 objetivos: minimizar e controlar as infeces
e substituir os componentes defeituosos ou ausentes do sistema imunolgico pela
transferncia adotiva ou transplante.
A imunizao passiva com gamaglobulina extremamente valiosa para pacientes com
agamaglobulinemia.
O transplante de medula ssea atualmente o tratamento de escolha para muitas
imunodeficincias.
Tentou-se a reposio de enzimas para deficincias de ADA e PNP usando-se tranfuses de
hemcias como fonte de enzimas. Essa terapia levou a uma melhora clinica transitria.
Teoricamente, o tratamento de escolha dos distrbios congnitos dos linfcitos seria a
reposio do gene defeituoso nas clulas-tronco auto-renovveis. A principal barreira a
purificao das clulas tronco auto-renovveis, que so o alvo ideal para a introduo de genes
nas clulas para obter uma expresso estvel, duradoura e de alto nvel.
H tambm a possibilidade do transplante autlogo de clulas da medula ssea modificadas
para expressar genes normais.
Imunodeficincias Adquiridas (Secundrias)

As doenas por imunodeficincia adquirida
so causadas por dois tipos principais de
mecanismos patolgicos: em primeiro lugar, a
imunossupresso pode ocorrer como uma
complicao biolgica de outra doena; em
segundo lugar, as imunodeficincias
iatrognicas podem se desenvolver como
complicao do tratamento de outras
doenas.
Doenas nas quais a imunodeficincia uma
complicao comum incluem a desnutrio,
neoplasias e infeces. A desnutrio
protico-calrica est associada deficincia
da imunidade celular e humoral contra
microorganismos. As infeces so
responsveis por boa parte da morbidade e
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mortalidade que aflige as pessoas desnutridas Em geral os distrbios metablicos tm efeito

adverso no desenvolvimento e funo das clulas do sistema imunolgico.
Os pacientes com metstases so suscetveis a infeces devido deficincia nas respostas da
imunidade celular e humoral. Tumores de medula ssea ou que fazem metstase para a
mesma prejudicam o desenvolvimento das clulas do sistema imunolgico. Alm disso, alguns
tumores produzem substancias txicas aos linfcitos. Doena de Hodgkin deficincia de
clulas T.
Vrias infeces afetam o sistema imunolgico, a mais proeminente a infeco por HIV. H
ocorrncia das infeces oportunistas e anergia para diversos antgenos.
Infeces parasitrias crnicas tambm podem causar imunossupresso.
A imunossupresso iatrognica mais freqente devido aos tratamentos com frmacos que
destroem ou desativam os linfcitos. Existem aqueles frmacos que so administrados com a
inteno da imunossupresso e aqueles como em tratamento de tumores malignos que
causam a imunodeficincia como efeito colateral do tratamento.
Outra forma de imunossupresso adquirida resulta da ausncia do bao pela remoo
cirrgica, aps um trauma, ou como tratamento de doenas hematolgicas, ou por infarto
causado pela anemia falciforme. Esses pacientes so mais suscetveis a infeces por bactrias
encapsuladas aumentada devido a um clareance fagocitrio deficiente de microrganismos
opsonizados do sangue, e em parte a uma resposta de anticorpos deficientes devido
ausncia das clulas B da zona marginal.
Vrus da Imunodeficincia Humana e a Sndrome da Imunodeficincia Adquirida

A AIDS uma doena causada pela infeco com o HIV, sendo caracterizada pela
imunossupresso profunda associada a infeces oportunistas e tumores malignos, perda de
peso e degenerao do SNC. O HIV infecta vrios tipos de clulas do sistema imunolgico,
incluindo as clulas T auxiliares CD4+, macrfago e clulas dendrticas.
Caractersticas moleculares e biolgicas do HIV

O HIV um retrovrus capazes de causar uma infeco latente e de longo prazo das clulas e
efeitos citopticos a curto prazo, todos eles produzem doenas fatais de progresso lenta.
Foram identificados dois tipos de HIV muito prximos, chamados de HIV-1 e HIV-2. O HIV-1 a
causa mais freqente de AIDS, mas o HIV-2, que difere em sua estrutura genmica e
antigenicidade, causa uma sndrome clnica semelhante.
A doena tem sido descrita como um processo contnuo de disfuno imune pela perda de
clulas T CD4+, que comea desde a hora da contaminao e progride, conduzindo finalmente
sndrome, com infeces oportunistas ou malignidades que constituem a clnica definida da
AIDS.
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Estrutura e Genes do HIV

O HIV um vrus de aproximadamente 100nm de dimetro, envelopado, apresentando em sua
superfcie uma membrana lipdica oriunda da clula do hospedeiro e duas glicoprotenas (gp
41 e gp 120). Internamente a essa membrana, est a matriz protica, formada pela protena
p17 e o capsdeo viral de forma cnica composto pela protena p24. O material gentico, assim
como o tRNA e as enzimas necessrias para os primeiros eventos da replicao viral,
encontram-se dentro do capsdeo viral.
O envelope viral contm duas glicoprotenas, gp 41 e gp120. O core do HIV est composto de 3
protenas estruturais, p24, p16 e p9. A protena p24 forma o capsdeo que encerra duas fitas
de RNA e as enzimas virais (CHINEN; SHEARER, 2003). O genoma apresenta aproximadamente
10.000 nucleotdeos (10 Kb) e constitudo dos genes gag, pol e env. O gene gag codifica as
protenas estruturais do core, env as glicoprotenas gp120 e gp41, essenciais para que o vrus
fixe e ingresse na clula, e pol as enzimas virais da transcriptase reversa (TR), integrase e
protease. Dois outros genes essenciais para a replicao viral so tat e rev os quais regulam a
transcrio viral. H ainda genes acessrios como nef, vpu,vpr e vif, os quais contribuem para
capacitar a replicao viral. Vif aumenta a eficincia da infeco viral in vitro. Vpu toma parte
no processo de montagem e Vpr transporta o genoma viral para o ncleo. Nef apresenta
mltiplas funes, incluindo a acelerao da doena clnica, aumento da infectividade viral,
modula sinal de transduo e favorece a entrada do vrus em clulas alvo que contenham CD4.
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Ciclo de Vida Viral

O HIV um retrovrus que se replica atravs da integrao do DNA viral de dupla hlice
transcrito a partir de uma fita simples de RNA. Entretanto, diversas etapas do ciclo de vida do
HIV podem ser utilizadas como potenciais alvos para frmacos antirretrovirais.
Etapas importantes no ciclo de vida viral incluem o processo de entrada viral, a replicao do
genoma viral, a integrao do DNA pr-viral ao genoma da clula infectada e o processo
proteoltico das poliprotenas virais.
As partculas virais que iniciam a infeco geralmente esto presentes no sangue, smen ou
outros lquidos corporais de um indivduo infectado, sendo introduzidas em outro indivduo
pelo contato sexual, perfurao da pele por agulha ou infeco transplacentria.
O mecanismo de entrada do HIV-1 um processo composto por muitas interaes com a
clula-alvo. A primeira etapa no processo de entrada do HIV iniciada atravs da ligao da
gp120 ao receptor CD4 da clula-alvo. Esta ligao induz mudanas nas propriedades
bioqumicas do complexo gp120-gp41, que ativa uma cascata de modificaes estruturais no
complexo, resultando na maior exposio da regio V3, levando aproximao entre o
envelope e a membrana celular, facilitando a ligao ao correceptor.
Estudos sobre as interaes vrus-clula permitiram descobrir os dois principais co-receptores
utilizados pelo HIV durante o processo de entrada na clula, sendo eles os co-receptores CCR5
e CXCR4. Aps estes estudos foi criado um novo sistema de classificao viral com base na
capacidade de estirpes do HIV utilizarem seletivamente CCR5, CXCR4 ou os dois co-receptores
ao mesmo tempo, sendo chamados de vrus R5, vrus X4 ou vrus R5X4, respectivamente.
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Para completar o processo de entrada do HIV na clula-alvo necessrio que ocorra a fuso
entre o envelope e a membrana celular, sendo a glicoprotena gp41 a principal responsvel por
este processo.
As interaes entre gp120, receptor CD4 e co-receptor promovem a dissociao da gp41 da
gp120, promovendo alteraes conformacionais na gp41 e a aproximao dela membrana
celular. Estas alteraes resultam na exposio e insero do peptdeo de fuso (PF) na
membrana celular e, posteriormente, no emparelhamento das regies HR1 e HR2 da gp41,
gerando assim uma conformao retrtil da gp41, o que torna a gp41 fusognica, realizando
ento o contato entre o envelope viral e a membrana celular, o que desestabiliza a membrana
celular e forma um poro de fuso, por onde ocorre a entrada do capsdeo viral na clula. Aps
a fuso, o capsdeo viral se abre liberando no citoplasma seu contedo, o RNA genmico e
enzimas virais, necessrios a outros processos como a transcrio reversa (TR). A TR
responsvel pelo processo de transcrio reversa que consiste na sntese de uma cpia de DNA
de fita dupla a partir de uma nica fita de RNA viral, catalisando as reaes de polimerizao
de DNA dependente de RNA e de DNA, e tambm pela clivagem da poro RNA do hbrido
RNA-DNA, formado durante o processo. A TR apresenta baixa fidelidade durante o processo de
transcrio, estimando-se que durante cada ciclo de replicao do HIV, 10 erros de transcrio
sejam cometidos por esta enzima. Tais erros so os responsveis pelo grande nmero de
estirpes resistentes aos antirretrovirais disponveis e pela dificuldade de desenvolvimento de
uma resposta imunolgica eficiente ao vrus.
Aps a sntese da dupla fita de DNA ocorre o processo de integrao do DNA viral ao DNA da
clula hospedeira que constitudo por duas etapas catalisadas pela IN.
Na primeira etapa, denominada 3' transformao, dois nucleotdeos (timidina) so removidos
de cada extremidade 3' do DNA viral. Na prxima etapa, denominada transferncia de DNA,
algumas reaes de esterificao integram as extremidades do DNA viral ao DNA da clula
hospedeira.
Aps o DNA viral ser integrado ao DNA da clula hospedeira, ele comporta-se como um gene
celular residente e chamado de pr-virus.
A expresso gnica do HIV regulada por protenas da clula hospedeira e adicionalmente por
protenas virais. O RNA viral transcrito expresso a partir de um promotor de transcrio
localizado na extremidade 5 LTR (longas repeties terminais) e a protena acessria Tat
(Trans-acting Transcription Transactivator) que responsvel pelo aumento considervel da
velocidade de alongamento dos transcritos virais.
O conjunto de RNAm transcrito ento transportado para o citoplasma, onde ser traduzido e
constituir uma nova partcula viral.
A traduo citoplasmtica dos RNAm virais fornece as protenas Vif, Vpr, Nef, alm das
poliprotenas gag e gagpol que sero processadas posteriormente em MA, CA, NC, p6, PR, RT e
IN. As protenas gp120 e gp41, presentes na membrana externa do HIV-1, so formadas a
partir da poliprotena Env que, por sua vez coexpressa com os receptores CD4.
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Os receptores CD4 que foram coexpressos com a poliprotena Env sofrem degradao por ao
da protena Vpu. Isto se faz necessrio para o transporte da Env at a membrana celular.
As modificaes das poliprotenas pr-virais gag, gag-pol e env, recm sintetizadas, envolvem a
miristolilao das duas primeiras e a glicosilao da env. A adio de cido mirstico fornece
um domnio hidrofbico necessrio interao com a membrana celular, facilitando a
montagem do vrus. Um fator relevante no ciclo de replicao do HIV a atividade das
poliprotenas formadas antes mesmo de sofrerem processamento proteoltico (31). A poro
p17 da gag promove a agregao da gag e da gag-pol no citoplasma, enquanto a poro p7
(NC) liga-se e carreia o RNA, iniciando assim a montagem do vrus.
Os vrions so inicialmente montados prximo membrana celular na forma de partculas
imaturas, compostas por um envelope glicoprotico, RNA genmico e poliprotenas virais,
formando uma espcie de broto na superfcie da membrana da clula hospedeira.
Quando as partculas virais saem da clula levam consigo parte das protenas e fosfolipdios
que compem a membrana celular da clula hospedeira, passando ento a constituir o
envelope viral. Estas novas partculas virais encontram-se ainda imaturas, ou seja, as protenas
gag e gagpol encontram-se ligadas formando uma poliprotena afuncional, por isso o HIV ainda
no pode infectar outras clulas hospedeiras.
Na ltima etapa do ciclo viral, chamada maturao, a protease viral quebra a poliprotena viral
gagpol originando as demais enzimas do HIV e tambm as protenas do capsdeo viral (p24).
O processamento das poliprotenas virais completa o ciclo de replicao do HIV. Os vrus
maduros (vrions) so ento capazes de infectar uma nova clula.
ABBAS:
O env um complexo transmembrana composto de uma subunidade gp41
transmembrana que apresenta ligao no-covalente com uma subunidade gp120
externa.
A primeira etapa do processo a ligao da gp120 com CD40, que induz uma alterao
de conformao que promove a ligao secundria da gp120 a um co-receptor de
quimiocina.
Os receptores de quimicina mais importantes, que atuam como co-receptor para o
HIV, so o CCR4 e o CCR5.
A importncia do CCR5 na infeco pelo HIV in vivo apoiada pela descoberta de que
indivduos que no expressam esse receptor, devido a mutaes genticas, so
resistentes infeco pelo HIV.
Depois que um vrion do HIV entra na clula, as enzimas no complexo de nucleoptn
so ativadas e iniciam o cilo de reproduo viral. A nucleoptn do Viru rompida,
ocorre a transcrio do genoma de RNA do HIV em uma dupla hlice pela transcriptase
reversa, e o DNA viral entra no ncleo da clula. A integrase viral tambm entra no
ncleo e catalisa a integrao do DNA viral no genoma do hospedeiro. O DNA do HIV
chamado de prvirus. Este pode permanecer inativo por meses ou anos, com pouca ou
Pgina 87
nenhuma produo de novas ptns virais, ou vrions, e dessa maneira a infeco pelo
HIV pode permanecer latente.
O incio da transcrio do gene do HIV nas clulas est ligado ativao das clulas T
por antgenos ou citocinas. Esse fenmeno significativo para a patogenia da AIDS
porque a resposta normal de uma clula T, com infeco latente, a um
microorganismo pode ser a maneira pela qual o perodo de latncia terminado e a
produo do vrus se inicia. Assim, diversas infeces que afetam os pacientes com
AIDS estimulam a produo do HIV e a infeco de novas clulas.
As clulas T naives so resistentes infeco pelo HIV porque contm uma forma
ativa de uma enzima que introduz mutaes no genoma do HIV.
Pgina 88
Patogenia da Infeco pelo HIV e AIDS

A doena causada pelo HIV comea com a infeco aguda parcialmente controlada pelo
sistema imunolgico adquirido, e avana para uma infeco crnica progressiva dos tecidos
linfides perifricos. Tipicamente, o vrus entra atravs do epitlio das mucosas.
A infeco aguda inicial caracterizada pela infeco das clulas T CD4+ de memria (que
expressam CCR5) nos tecidos linfides da mucosa e a morte de vrias clulas infectadas. Como
as mucosas so o maior reservatrio de clulas T no corpo, e a localizao principal das clulas
T de memria, essa perda local se reflete em uma depleo considervel de linfcitos. De fato,
depois de 2 semanas de infeco, a maioria das clulas T CD4+ pode ter sido destruda.
A transio da fase aguda da infeco para a fase crnica caracterizada pela disseminao do
vrus, viremia e o desenvolvimento de respostas imunolgicas pelo hospedeiro. As clulas
dendrticas do epitlio de entrada do vrus capturam o patgeno e migram para os linfonodos.
As clulas dendrticas expressam uma PTN com um domnio de lectina ligante de manose, que
pode ser particularmente importante na ligao do HIV e no transporte do vrus. Uma vez nos
tecidos linfides, as clulas dendrticas podem passar o HIV para as clulas T CD4+ atravs do
contato direto clula-clula. Poucos dias aps a primeira exposio ao HIV, a replicao viral
pode ser detectada nos linfonodos. Essa replicao leva a viremia, com presena de grandes
quantidades de partculas do HIV no sangue do paciente, acompanhada por uma sndrome
aguda do HIV, que inclui uma variedade de sinais e sintomas inespecficos, tpicos de diversas
doenas virais. A viremia permite que o vrus se dissemine pelo corpo e infecte clulas T
auxiliares, macrfagos e clulas dendrticas nos tecidos linfides perifricos. Conforme, a
infeco se dissemina, os sistema imunolgico adquirido desenvolve respostas imunolgicas
contra os antgenos virais. Essas respostas imunolgicas controlam parcialmente a infeco e
produo viral, e esse controle se reflete em uma queda na vieremia para nveis baixos, mas
detectveis, aproximadamente 12 semanas depois da infeco inicial.
Pgina 89
Na fase crnica, os linfonodos e o bao so locais de replicao contnua do HIV e destruio

celular. Durante esse perodo da doena, os sistema imunolgico continua sendo capaz de
lidar com a maioria das infeces pelos microrganismos oportunistas, havendo pouco ou
nenhuma manifestao clnica da infeco pelo HIV. Essa fase recebe o nome de perodo de
latncia clnica. Apesar de a maior parte das clulas T no estar infectada, a destruio de
clulas T CD4+ nos tecidos linfides progride no perodo latente e o nmero de clulas TCD4+
no sangue reduz continuamente.
Pgina 90
Mecanismos da imunodeficincia causada pelo HIV

Os defeitos mais pronunciados esto
na imunidade celular.
Um importante causa de perda das
clulas T CD4+ nas pessoas infectadas
pelo HIV o efeito citoptico direto da
infeco dessas clulas pelo HIV. A
morte das clulas T CD4+ est
associada produo de vrus nas
clulas infectadas, sendo a principal
causa do declnio no nmero dessas
clulas, especialmente na fase inicial
(aguda) da infeco.
Efeitos citotxicos diretos do HIV nas
clulas T CD4+:
Brotamento do vrus leva a
um aumento da permeabilidade
membrana leva a apoptose ou lise
osmtica;
A produo viral interfere na
sntese de PTN celulares;
Formao de clulas gigantes
pela interao do gp120 e CD4.
Pgina 91
Foram propostos mecanismos, alm da lise direta das clulas TCD4+ infectadas pelos vrus,
para a depleo e perda de funo dessas clulas nos indivduos infectados pelo HIV. Um
mecanismo sugerido est relacionado ativao crnica de clulas no infectadas pelas
infeces que so comuns nos pacientes infectados pelo HIV e tambm pela citocinas
produzidas em resposta a essas infeces. A ativao crnica das clulas T pode predisp-las
apoptose; a via molecular envolvida nesse tipo de apoptose ainda no est definida. A morte
das clulas infectadas pode ocorrer atravs de CTLs ou de ADCC.
Os defeitos funcionais no sistema imunolgico dos indivduos infectados pelo HIV exacerbam a
deficincia imunolgica causada pela depleo de clulas T CD4+. Esses defeitos funcionais
incluem uma reduo nas respostas das clulas T aos antgenos e uma resposta humoral fraca,
apesar de os nveis sricos de Ig estarem elevados. Os defeitos podem ser resultantes dos
efeitos diretos da infeco pelo HIV nas clulas T CD4+, incluindo os efeitos da GO 120 solvel
liberada pela ligao das clulas infectadas com as clulas normais. Outra possibilidade seria
que a gp120 ligada ao CD4 poderia mandar sinais que inibem a funo das clulas T auxiliares.
As clulas T inhfectadas pelo HIV so incapazes de formar sinapses fortes com as APCs e isso
tambm pode interferir com a ativao dessas clulas. Alguns estudos demonstraram que a
prporo de clulas T que secretam Il-2 e IFN- (Th1) est diminudas nos pacientes infectados
pelo HIV, enquanto a proporo das clulas T que secretam IL-10 (=Th2) aumenta. Esse
desequilbrio entra as respostas Th1 e Th2 pode explicar a suscetibilidade dos indivduos
infectados pelo HIV s infeces causadas pelos organismos intracelulares, pois o IFN- ativa, e
as citocinas das clulas Th2 podem inibir, a destruio desses microrganismos mediada pelos
macrfagos. Os pacientes infectados pelo HIV podem apresentar um nmero elevado de
clulas T reguladoras CD4+ CD25+, mas ainda no est claro como essa alterao contribui
para os defeitos imunolgicos.
Os macrfagos, clulas dendrticas e clulas dendrticas foliculares tambm desempenham
papis importantes na infeco pelo HIV e na progresso da imunodeficincia.
Os macrfagos expressam nveis muito mais baixos de CD4 do que linfcitos T
auxiliares, mas eles expressam os co-receptores CCR5, sendo suscetveis infeco
pelo HIV. Entretanto, eles so relativamente resistentes aos efeitos citopticos do HIV.
Os macrfagos tambm podem estar infectados por uma via independente da
gp120/gp41, como a fagocitose de outras clulas infectadas ou endocitose mediada
pelo receptor Fc de vrions HIV cobertos por anticorpos. Como os macrfagos podem
ser infectados, mas geralmente no so destrudos, eles podem se tornar um
reservatrio para o vrus. Os macrfagos infectados apresentam uma deficincia nas
funes de APC e secreo de citocinas.
As clulas dendrticas tambm podem ser infectadas pelo HIV. Elas no so danificadas
diretamente pelo vrus. Entretanto, elas formam um contato intimo com as clulas T
naives no curso da apresentao do antgeno. Via importante para a leso de clulas T.
As clulas dendrticas foliculares (FDCs), nos liunfonodos e bao, aprisionam grandes
quantidades de HIV em sua superfcie, e em parte pela ligao por ADCC. A superfcie
dessas clulas se torna assim um reservatrio para o vrus que pode infectar
macrfagos e clulas T CD4+ nos linfonodos. As respostas imunolgicas dessas clulas
ficam diminudas e podem ser destrudas pelo vrus.
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Reservatrio do HIV e Renovao Viral

Os vrus detectados no sangue dos pacientes so produzidos, principalmente, por clulas T
CD4+, de vida curta, infectadas (principal reservatrio do vrus) e, em menores propores, por
outras clulas infectadas.
Manifestaes Clnicas da Doena Causada pelo HIV

Transmisso do HIV e Epidemiologia da AIDS
O HIV transmitido atravs de:
Contato sexual;
De me para filho pode ocorrer ainda no tero ou na hora do parto;
Agulhas compartilhadas;
Transfuso de sangue.
Evoluo Clnica da infeco pelo HIV

Pode ser seguida pela mensurao da viremia no plasma do paciente e pela contagem de
clulas T CD4+.
Fase aguda -> pode ocorrer sintomas inespecficos ou ser assintomtica.
Fase crnica -> pode durar anos. Pacientes ficam assintomticos ou desenvolvem pequenas
infeces.
Fase final (AIDS) -> quando a contagem de clulas T CD4+ est abaixo de 200 clulas/mm 3.
Pacientes apresentam uma combinao de infeces oportunistas.
A taxa de progresso da doena extremamente varivel.
Respostas imunolgicas ao HIV

Respostas imunolgicas humorais e celulares especficas para o HIV se desenvolvem aps a
infeco, mas geralmente fornecem uma proteo limitada.
A resposta inicial do sistema imunolgico adquirido infeco pelo HIV caracterizada pela
expanso de clulas T CD8+ especficas para peptdeos virais.
As respostas de anticorpos a uma variedade de antgenos do HIV so detectveis de 6 a 9
semanas aps a infeco. As molculas do HIV mais imunognicas, que desencadeiam uma
resposta imunolgica, parecem ser as glicoptns do envelope, e altos ttulos de anticorpos antigp120 e anti-gp41 esto presentes na maioria dos infectados. Anticorpos neutralizadores
contra a gp120 se desenvolvem 2 a 3 meses aps a infeco primria, mas nem mesmo esses
anticorpos podem lidar com um vrus que capaz de mudar rapidamente os eptopos mais
imunodominantes das glicoptns de seu envelope.
Pgina 93
Mecanismos de Evaso Imunolgica do HIV

O HIV tem uma taxa de mutao extremamente alta, pois a transcriptase reversa comete erros
facilmente, burlando, assim, a deteco pelos anticorpos ou clulas T geradas em resposta s
ptns virais.
As clulas infectadas pelo HIV podem se evadir dos CTLs inibindo a expresso das molculas do
MHC de classe I.
A infeco pelo HIV pode inibir a imunidade celular. Em indivduos infectados o nmero de
clulas Th2 especficas para o HIV e outros microrganismos pode estar aumentado em relao
s clulas Th1 (desvio imunolgico). E as citocinas de Th2 inibem a imunidade celular. Isto
aumenta a suscetibilidade do hospedeiro s infeces causadas por microorganismos
intracelulares, incluindo o prprio HIV. Alm disso, o nmero crescente de clulas Treg pode
inibir as defesas do hospedeiro.
Tratamento e Preveno da AIDS e o Desenvolvimento de Vacinas

Terapia HAART uso de trs frmacos diferentes. Frmacos que interferem no ciclo viral so
utilizados no tratamento:
Anlogos dos nucleosdeos inibem a atividade da transcriptase reversa. Ex: AZT
Inibidores da protease viral bloqueiam o processamento de ptns precursoras do
capsdeo viral maduro e as ptns do ncleo viral.
Inibidor de integrase
O HAART provoca graves efeitos colaterais. Esta terapia no elimina a infeco.
As infeces que afetam os pacientes infectados so tratadas com profilaxia adequada,
antibiticos e medidas de suporte.
O desenvolvimento de uma vacina eficaz contra HIV uma prioridade para as intituies de
pesquisas biomdicas em todo mundo.
Resumo
A AIDS uma imunodeficincia grave causada pela infeco com o HIV. Esse vrus causa uma disfuno macia do
sistema imunolgico por infectar clulas T CD4+, macrfagos e clulas dendrticas.
O HIV entra nas clulas ligando-se molcula de CD4 e a um co-receptor de quimiocina. Uma vez na clula, ocorre a
transcrio reversa do genoma viral em DNA, que incorporado no genoma celular. A transcrio do gene viral e a
reproduo viral so estimuladas por sinais que normalmente ativam a clula hospedeira. A produo do vrus
acompanhada de morte celular.
A fase aguda da infeco caracterizada pela morte das clulas T CD4+ de memria nas mucosas e disseminao do
vrus para os linfonodos. Na fase latente, ocorre uma replicao viral de baixo nvel nos tecidos linfides e perda lenta e
progressiva das clulas T. A ativao persistente das clulas T promove a sua destruio, levando a uma perda rpida
dessas clulas e deficincia imunolgica na fase crnica da infeco.
A depleo de clulas T CD4+ nos indivduos infectados ocorre como conseqncia dos efeitos citopticos diretos do
vrus (efeitos txicos dos produtos virais como a gp120 liberada) e efeitos indiretos ( como a morte celular induzida
pela ativao ou destruio das clulas T CD4+ infectadas pelos CTLs).
Pacientes infectados pelo HIV tm maior incidncia de tumores (principalmente sarcoma de Kaposi e linfomas de
clulas B associado ao EBV) e encefalopatia.
Pgina 94

Apostila Imuno Médica

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