CENTRO UNIVERSITRIO BARRIGA VERDE UNIBAVE

ALINE LUCIANA TOURNIER

MATHEUS BITTENCOURT ILLEDE
THAISE RIBEIRO CARDOSO

SNTESE E IDENTIFICAO DE NAPROXENO SDICO

ORLEANS
2014

ALINE LUCIANA TOURNIER

MATHEUS BITTENCOURT ILLEDE
THAISE RIBEIRO CARDOSO

SNTESE E IDENTIFICAO DE NAPROXENO SDICO

Relatrio apresentado Prof. Msc.

Andressa Gazola, como requisito a
disciplina de Qumica Farmacutica I
do curso de Farmcia do Unibave.

ORLEANS
2014

Sumrio
INTRODUO.................................................................................................. 4
1.

REFERENCIAL TERICO............................................................................ 6
1.1 Nome qumico IUPAC............................................................................. 6
1.2 Apresentaes comerciais.....................................................................6
1.3 Estrutura qumica.................................................................................. 6
1.4 Propriedades fsico-qumicas.................................................................6

2.

Sntese..................................................................................................... 6

3.

Farmacologia............................................................................................ 7
3.1 Farmacodinmica.................................................................................. 7
3.2 Farmacocintica.................................................................................... 7
3.3 Reaes adversas................................................................................. 8
3.4 Aes.................................................................................................... 9
3.5 Interaes medicamentosas.................................................................9
3.6 Emprego teraputico...........................................................................10
Indicaes................................................................................................. 10

4.

Relao estrutura atividade...................................................................11

5.

MATERIAIS E MTODOS..........................................................................11
5.1 Sntese do naproxeno..........................................................................11
5.2 Anlise do produto obtido...................................................................12
6.2 Rendimento terico............................................................................. 14

CONCLUSO................................................................................................. 19

INTRODUO
Desde a antiguidade a humanidade procura encontrar meios para aliviar a
dor, a febre, o reumatismo, a gota e outros distrbios similares. (KOROLKOVAS,
1976).
O naproxeno (cido (S)-6-metoxi--metil-2-naftalenoactico), sintetizado em
1968 por Fried e Harrinson, pertence classe de cidos arilalcanicos e derivados,
e

da

subclasse

de

derivados

de

cidos

ligados

ncleos

fundidos.

Farmacologicamente, classificado como anti-inflamatrio no esteroidal, agindo na

inibio da enzima cicloxigenase, envolvida na biossntese de prostaglandinas
(mediadores inflamatrios). Apresenta-se na forma de p cristalino branco, manifesta
efeito analgsico, antipirtico e anti-inflamatrio. As reaes adversas mais
frequentes so afeitos gastrintestinais. (KOROLKOVAS, 1976).
Sua obteno se d atravs da salificao do naproxeno, de caracterstica
cida, por meio da adio de uma substancia alcalina, como o hidrxido de sdio.
Representada pela reao a seguir:
O

OH

CH3
H3C

CH3

Figura

+
1.

Na

CH3

NaOH

Naproxeno

H3C

CH3
O

+ H2O

Hidrxido de sdio = Naproxeno sdico + gua

Esquema

de

sntese

do

naproxeno

sdico.

Fonte:

www.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry.

Segundo Arrhenius, sal um composto inico resultado da reao entre

cidos e bases, sal o composto formado pelo ction da base e pelo nion do cido
que reagem. Esse tipo de reao conhecida como salificao ou neutralizao.
Salificao porque um dos produtos um sal e neutralizao porque, isolados,
cidos e bases concentrados so extremamente corrosivos, mas ao reagirem entre

si perdem essa propriedade transformando-se em materiais neutros. (MARISTA,

2008).
cido + base

HCl + Na O H

sal +
Na Cl

gua
+

H O H ( ou H2 O )

Os produtos dessas reaes sero sempre, um sal qualquer e gua.

importante destacar que essas reaes qumicas s acontecem em meio aquoso,
pois preciso primeiro acontecer ionizao dos compostos. Pode ser subdividida
em:

Neutralizao Total: Quando aps terminar a reao, todos os hidrognios e

oxidrilas se neutralizaram.

Neutralizao Parcial: Quando aps o trmino da reao, sobram ctions

hidrognio ou nions hidroxilas. Quando na frmula do sal houver ons oxidrilas,
ser chamado de sal bsico, de reao bsica ou hidrxisal e quando houver ons
hidrognio na frmula do sal aps o trmino da reao, ser chamado de sal cido,
de reao cida ou de hidrogeno sal. (MARISTA, 2008).
No processo de sntese do naproxeno sdico, a reao se d atravs da
adio de hidrxido de sdio, na qual doar seu on Na+ a hidroxila do grupo
carboxlico do composto.
O objetivo deste trabalho foi promover a sntese do naproxeno sdico a partir
do naproxeno, bem como, realizar anlises do produto obtido.

1. REFERENCIAL TERICO
1.1 Nome qumico IUPAC
2 - (6-methoxynaphthalen-2-il) cido propanico (Drugsbank).
1.2 Apresentaes comerciais
2.1 Referncia: Flanax, Naprosyn (Bayer).
2.2 Genricos: apresentaes assinaladas com designao nacional comum
(principio ativo)
2.3 Similares: ex: Naprox (Teuto), Napronax (Neo Quimica).
1.3 Estrutura qumica

Figura 2. Estrutura qumica do naproxeno (C14H14O3). Fonte: Zampieri, A.L.T.C., et

al./Revista Eletrnica de Farmcia Vol 2.

1.4 Propriedades fsico-qumicas

Caractersticas: p branco cristalino. (KOROLKOVAS, 1976).
Ponto de fuso: O ponto de fuso do naproxeno sdico de 244-246 C, j
para o naproxeno 152-154 C (Merck, 2001).
Solubilidade: pouco solvel (15,9 mg / L). (Drugsbank).
Peso molecular: 230(Merck, 2001).

2. Sntese
O naproxeno sdico obtido atravs de reaes de neutralizao e/salificao,
ocorrida entre o naproxeno de caracterstica cida com adio de uma base, no
caso hidrxido de sdio.
O naproxeno doa seu on H que se une a hidroxila da base (hidrxido). Como
ocorre em reaes do tipo a reao resulta na formao de um sal, naproxeno
sdico, e gua (ver figura 1).

3. Farmacologia
3.1 Farmacodinmica
6

Naproxeno um membro do grupo cido arilactico de anti-inflamatrios noesterides (AINEs). Possui propriedade analgsica e antipirtica. Como com outros
AINEs, o seu modo de ao no totalmente compreendido, no entanto, sua
capacidade de inibir a sntese das prostaglandinas pode estar envolvida no efeito
anti-inflamatrio. O mecanismo de ao do naproxeno, como a de outros AINEs,
acredita-se estar associada inibio da atividade da cicloxigenase. A cicloxigenase
constitutiva, COX-1, sintetiza as prostaglandinas necessrios para a funo
gastrointestinal

renal

normal.

cicloxigenase

induzvel,

COX-2,

gera

prostaglandinas envolvidos na inflamao. A inibio da COX-1 pensado para ser

associadas com toxicidade gastrintestinal e renal, enquanto a inibio da COX-2
proporciona atividade anti-inflamatria. (BULA, Flanax

Bayer)

3.2 Farmacocintica
A absoro do naproxeno rpida, completamente absorvido no tubo
gastrintestinal aps administrao oral. Picos de nveis plasmticos so alcanados
em 2- 4 horas, dependendo da ingesto de alimento. O naproxeno extremamente
metabolizado no fgado, transformando-se em 6-0-dimetilnaproxeno. Possui um
volume de distribuio de 0,16 l/kg. Em nveis teraputicos, o naproxeno liga- se em
mais de 99% albumina srica. Em altas doses de naproxeno (>500 mg/ dia) ocorre
uma saturao da ligao s protenas plasmticas, aumentando o clearance com
consequente elevao no proporcional dos nveis plasmticos de naproxeno.
Entretanto,

concentrao

de

naproxeno

livre

continua

aumentando

proporcionalmente dose. Os nveis plasmticos de naproxeno no steady state so

alcanados aps 3- 4 dias. Aproximadamente 95% de uma dose de naproxeno so
excretados na urina primariamente como naproxeno (<1%), como 6- 0dimetilnaproxeno (<1%) ou seus conjugados (66- 92%). Verificou-se que a taxa de
excreo de metablitos e conjugados quase coincide com a taxa de eliminao do
frmaco no plasma. Pequenas quantidades de aproximadamente 3% so excretadas
nas fezes. O clearance de naproxeno aproximadamente 0,13 mL/min/kg. O
naproxeno tem uma meia- vida de eliminao de 13- 14 horas independente da
forma qumica ou formulao. BULA, Flanax

Bayer)

3.3 Reaes adversas

As seguintes ocorrncias so as mais comumente relatadas: dor abdominal,
sede, constipao, diarria, dispnia, nuseas, estomatite, azia.
7

Pode ocorrer sonolncia, vertigens, enxaquecas, tontura, erupes cutneas,

prurido, sudorese.

Foram relatados tambm a ocorrncia de distrbios auditivos e visuais, tinitus,

palpitaes, edemas e dispepsia, prpura.

Tambm foram relatados os seguintes efeitos adversos:

Funes Gastrintestinais: anormalidades na funo heptica, colite, esofagite,

sangramento e ou perfurao. Hematemese, hepatite, ictercia, melena, ulcerao
gastrintestinal pptica e no pptica, pancreatite, estomatite ulcerativa, vmito.

Funes Renais: hematria, hiperpotassemia, nefrite intersticial, sndrome

nefrtica, doenas renais, insuficincia renal, necrose renal papilar, aumento da
creatinina srica.

Funes Hematolgicas: agranulocitose, anemia aplstica e hemoltica,

eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia.

Funes no Sistema Nervoso Central: meningite assptica, disfuno

cognitiva, convulses, depresses, incapacidade de concentrao, insnia, mialgia,
mal estar, fraqueza muscular, anormalidades do sono.

Funes Dermatolgicas: alopcia, necrlise epidermal, eritema multiforme e

nodoso, "liquen planus", "rash cutneo", Sndrome de Stevens- Johnson, urticria,
reaes fotossensitivas, epidermlise bolhosa. Se ocorrer fragilidade cutnea,
formao de vesculas ou outros sintomas, o tratamento deve ser descontinuado e o
paciente monitorado.

Funes Respiratrias: asma, penumonite eosinoflica.

Funes Cardiovasculares: insuficincia cardaca congestiva, hipertenso,

edema pulmonar e vasculite.

Podem ocorrer reaes anafilticas, edema angioneurtico, pirexia.

Podem ocorrer tambm reaes tais como: opacidade corneana, papilite,

neurite ptica retrobulbar e papiledema. (BULA, Flanax

Bayer).

3.4 Aes
Antipirtico: a temperatura normal do organismo regulada por um centro no
hipotlamo que controla o equilbrio entre a perda e a produo de calor. A febre
ocorre quando este ajuste desequilibrado. Os mecanismos normais de regulao
da temperatura so dilatao dos vasos superficiais, sudoreses, etc. O naproxeno
8

exerce sua ao antipirtica fundamentalmente atravs da inibio da produo de

prostaglandinas tipo E no hipotlamo. (GOODMAN E GILMAN,9 ed)
Analgsico:

reduz

produo

de

prostaglandinas

que

sensibilizam

nocirreptores a mediadores inflamatrios, como bradicinina, portanto, eficazes em

artrite, bursite, dores de origem vascular, e muscular, odontalgia, dismenorria, dor
do ps-parto e a dor por metstases sseas (afeces estas que se associam a um
aumento da sntese local de prostaglandinas). Sua capacidade de aliviar a cefalia
pode estar relacionada abolio do efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre
a vasculatura cerebral. (GOODMAN E GILMAN,9 ed)
Anti-inflamatrio:

reduz

principalmente

os

componentes

da

resposta

inflamatria e imunolgica em que as prostaglandinas, principalmente derivados de

Cox-2, provocam efeitos como vasodilatao, edema, dor. Age principalmente
diminuindo prostaglandinas E2 e da prostaciclina, reduzindo a vasoconstrio e
indiretamente o edema. No reduzido o acmulo de clulas inflamatrias. Reduz a
permeabilidade capilar dos tecidos inflamados. GOODMAN E GILMAN,9 ed)

3.5 Interaes medicamentosas

No recomendada a administrao de naproxeno com anticidos ou
colestiraminas e anticoagulantes do tipo cumarnicos.

Ateno

especial

deve

ser

tomada

quando

produto

usado

simultaneamente com hidantonas, sulfonamidas, sulfonilurias.

Deve-se ter cautela na administrao com probenecida e metotrexato.

Interaes com alimentos: a absoro de naproxeno no significativamente

afetada pelo seu uso aps uma refeio comparada a uma noite em jejum. A taxa de
absoro ligeiramente diminuda pelo alimento.

Alteraes em exames laboratoriais: sugere-se que a teraputica com

naproxeno

seja

temporariamente

descontinuada

48

horas

antes

da

realizao de provas de funo supra-renal, porque naproxeno pode incidentalmente

interferir em algumas provas relativas aos esterides 17- cetognicos. Do mesmo
modo, naproxeno pode interferir em algumas anlises urinrias para o cido 5hidroxiindolactico. O naproxeno diminui a agregao plaquetria, aumentando o

tempo de sangramento. Esse efeito deve ser levado em considerao na

determinao do tempo de sangramento. (BULA, Flanax

Bayer).

3.6 Emprego teraputico

O naproxeno um medicamento, anti-inflamatrio com acentuada ao
analgsica e antipirtica. (BULA, Flanax

Indicaes
Doenas

reumticas:

ao

Bayer).

anti-inflamatria

analgsica

em

artrite

reumatide, artrite reumatide juvenil, osteoartrite (artrite degenerativa) espondilite

anquilosante, gota.

Indicaes periarticulares e musculoesquelticas: analgesia em bursite,

tendinite, sinovite, tenossinovite, lumbago.

Enxaqueca e Dor de Cabea: ao teraputica e profiltica.

Usos Cirrgicos e Traumticos: ao analgsica aps entorses, distenses,

manipulaes ortopdicas, extraes dentrias, cirurgias.

Doenas

Infecciosas:

com

finalidade

analgsica,

anti-inflamatria

antipirtica como auxiliar da teraputica especfica em adultos e crianas.

Usos ginecolgicos: relaxamento e analgesia uterinos no ps- parto de no

lactantes, aps insero do DIU, e para reduo da perda sangunea menstrual.
(BULA, Flanax

Bayer).

4. Relao estrutura atividade

1- Posio 6 atividade anti-inflamatria mxima

2- CH3O potncia
3- Grupos grandes so ativos
10

(LENKEL,T. WILLIAN,D)

5. MATERIAIS E MTODOS
5.1 Sntese do naproxeno

MATERIAIS
Erlenmeyers (125ml)
Balana analtica
Pipeta volumtrica
Bquer
Funil, papel filtro
Espatulas
Estufa

Reagentes
0,216g de naproxeno
10 ml acetona
10 gts de hidrxido de sdio
NaOH 40%
Inicialmente, pesou-se 0,216g de naproxeno em uma balana analtica e
colocou-se em um erlemeyer de 125 mL e dissolveu-se com 10 mL de acetona.
Sobre esta soluo, adicionaram-se 10 gotas de NaOH 40 % ocorrendo assim a
formao de precipitado branco. Pesou-se o papel filtro que resultou em 0,755g. Em
seguida, filtrou-se para um erlemeyer de 125 mL em papel filtro pregueado lavando o
erlemeyer de origem com 2 vezes de 10 mL de acetona (totalizando 20 mL).
Ao filtrado, adicionamos gotas de NaOH 40 %

para verificar se ainda

ocorreria precipitado. No experimento, houve lavagem do erlenmayer at que todo o

precipitado fosse filtrado, totalizando 6 lavagens, utilizando os 20ml da soluo
filtrada, sem adio de mais regentes. Colocou-se o precipitado retido no papel filtro
em um vidro relgio e deixar em estufa 100 C por 10 minutos (formao de um p
branco).
5.2 Anlise do produto obtido
11

Para anlise do produto obtido foram realizados: teste de chama, ponto de

fuso e cromatografia e co-cromatografia de camada delgada (USP,30).
Teste de chama
Colocou-se uma pequena quantidade da amostra em um vidro de relgio.
Sobre a amostra adicionaram-se algumas gotas de cido ntrico diludo. Com o
auxlio de uma ala de flambar, queimou-se a amostra na chama azul do bico de
Bunsen e observou-se a colorao. Para comparao queimou-se amostras de
naproxeno sdico padro e naproxeno, tambm diludos em cido ntrico.
Ponto de fuso
Retirou-se uma pequena amostra (pitada) do p, e colocou-se em uma
lamnula, prensou-se e espalhou-se o p, cobriu-se com outra lamnula e verificouse seu ponto de fuso partindo da temperatura de 200 graus. Prximo aos 220
graus percebeu-se que a amostra teve incio a uma mnima modificao tentando
passar para o estado lquido, o que no ocorreu totalmente, ou seja, no fundiu
completamente, notou-se uma pequena formao de contorno lquido ao redor do
p, onde a amostra permaneceu assim ultrapassando o ponto de fuso. Analisando
j em 251 graus, pode-se concluir que a amostra no realizou seu ponto de fuso,
que possivelmente no ocorreu devido a presena de impurezas, onde o p se
encontrava extremamente seco.
O

OH
CH3

H3C

CH3

+ NaOH

Na

CH3
H3C

CH3
O

+ H2O
12

Figura 3. Reao de salificao do naproxeno.

Naproxeno

Hidrxido de sdio = Naproxeno sdio + gua

Com a poro sdica, o naproxeno torna-se mais hidrossolvel (polar) que o

naproxeno.
Ainda na sntese, a adio de hidrxido de sdio ao filtrado tem a finalidade
de obter precitado de pores que no reagiram na primeira adio. No experimento
realizado aps a segunda adio de hidrxido de sdio, houve significativa
precipitao de naproxeno, mostrando que na primeira adio a reao foi
incompleta.
A filtragem do precipitado foi realizada em funil de vidro, com lavagens
seguidas do erlenmayer, com a inteno de remover resduos de naproxeno que so
solveis na soluo de acetona consequentemente promovendo a purificao da
amostra. A lavagem sequencial foi realizada, pois algumas partes ficaram presas nas
paredes do recipiente. A lavagem com o filtrado, que contem acetona, auxilia na
remoo de partes de naproxeno livre do precipitado, uma vez que o naproxeno
solvel em acetona.
O precipitado, aps filtrado e secado em estufa, apresentava aspecto de p,
de colorao branca, sem aparente presena de impurezas visveis.

6.2 Rendimento terico

PM do reagente limitante .......................PM do produto que se quer obter
Quantidade de partida (g) ...........................X (g)

Peso molecular
Naproxeno
C= 12 x 14 = 168
O= 16x 3 =

48
13

H= 1x 14 =

14
230

Naproxeno sdico
C= 12x14 =

168

O=16x3 =

48

H= 1x13 =

13

Na= 22,9 x 1= 22,9

251,9
Obs.: para deixar os resultados em nmeros inteiros, arredondamos o valor
para 252.
230...............252
0,216g .................. X (g)
X = 0,236g
Obtivemos um rendimento terico de 0,236 g. Aps a secagem do p obtido,
ocorreu a pesagem. Foi obtido um total de 1,431g, deste foi subtrado o peso do
papel filtro, que possua massa 0,755 g. Ao fim o rendimento foi de 0,676g.
Obtivemos um rendimento terico de 0,236g. Isto significa que, teoricamente, a
massa total de naproxeno que deveria se obter era de 0,236g. A quantidade perdida
pode ser explicada pela no reao do naproxeno ou ainda por perdas na filtragem.

Rendimento real

X (g).................................................100%
Massa do produto obtido..................y%
0,236 g..................100%
14

0,676.......................y
Y= 286%
Analise do produto obtido

Teste de chama
A amostra que obtivemos, quando posta na chama desenvolveu uma
colorao amarela intensa, que caracteriza a presena de sais sdicos,
consequentemente, a amostra continha naproxeno sdico.
Segundo Helmenstisne, o teste de chama utilizado para determinar
visualmente a identidade de um metal desconhecido ou on metalide com base na
cor caracterstica que o sal torna a chama do bico de Bunsen. O calor da chama
converte os ons metlicos em tomos, que se tornam animados e emitem luz
visvel. Os espectros de emisso caractersticos podem ser usados para diferenciar
alguns elementos. A amostra identificada por comparao da cor da chama
observada contra os valores conhecidos de uma tabela ou grfico.
Amarelo
Ouro: Ferro
Intenso Amarelo: Compostos de sdio, mesmo em pequenas quantidades.
Uma chama amarela no indicativo de sdio a menos que persista e no
intensificada pela adio de 1% de NaCl para o composto seco (Helmenstisne,
2006).

15

Figura 4. Aspecto do teste de chama da amostra de naproxeno sdico. Fonte: acervo pessoal.

Ponto de fuso
A amostra de naproxeno apresentou ponto de fuso fixo aos 246,3. Isso
demonstra que o naproxeno sdico obtido no possua impurezas, alm de
evidenciar a presena de naproxeno na forma de sal, que apresenta ponto de fuso
entre 244 e 246. A no ocorrncia de faixa de fuso demonstra a ausncia de
impurezas na amostras, como o naproxeno. Condies do ambiente do laboratrio,
o clima do dia da experincia podem ter interferido no resultado.
Cromatografia e Co-cromatografia
Foram confeccionadas duas placas. Na cromatografia, primeira placa,
apresentou resultados no muito claros. Na co-cromatografia, segunda placa, os
resultados se mostraram convincentes que a amostra sintetizada realmente era o
naproxeno sdico. A amostra apresentou: manchas na mesma linha do naproxeno
sdico padro e a combinao de duas amostras, o que demonstra a pureza da
amostra; e abaixo da linha do naproxeno padro, que por ser mais apolar consegue
migrar alm das demais amostras. A placa de slica favorece a eluio de compostos
apolares, fazendo com que estes migrem alm de compostos de caracterstica polar.
16

O naproxeno sdico, por ser um sal mais hidrossolvel, consequentemente mais

polar que o naproxeno, justificando as distancia percorridas pelas amostras.
A composio polar do eluente fez com que o tempo de migrao fosse curto.
No experimento, as migraes levaram em torno de vinte minutos at se
completarem.

Figura 5. Placas cromatogrficas de slica observadas sob luz UV. Fonte: acervo pessoal.

17

CONCLUSO

Atravs dos resultados obtidos a partir da prtica realizada e dos clculos

desenvolvidos, observamos que o frmaco sintetizado realmente naproxeno
sdico, pois est de acordo com as especificaes oficiais.
A reao realizada independe de calor, e no apresenta caracterstica
exotrmica.
O processo de salificao visa aumentar a solubilidade do frmaco, antes
insolvel, favorecendo sua farmacocintica no organismo, uma vez que para se diluir
nos fluidos corporais o frmaco deve ter caracterstica hidrossolvel.
O rendimento obtido foi bom, 77,3% e de acordo com os ensaios no
apresentava impurezas.

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BIBLIOGRAFIA

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