MECANISMO BASICO:

La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vas: La va intrnseca, la va extrnseca y la va comn.
Las vas intrnseca y extrnseca son las vas de iniciacin de la cascada, mientras que la va comn es hacia donde confluyen las otras dos
desembocando en la conversin de fibringeno en fibrina.
Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de coagulacin
activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulacin) y un cofactor que acta posibilitando la reaccin.
Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica y se mantienen unidos por medio de puentes formados
por iones Ca2+. Por lo tanto la reaccin en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre
la superficie de plaquetas activadas.
Tanto la va intrnseca como la va extrnseca desembocan en la conversin del factor X en X a (la letra "a" como subndice "a" significa
"activado") punto en el que se inicia la va comn.
Via intrnseca
Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de coagular "intrnsecamente" por esta va sin
necesidad de contar con la ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente as. De hecho la va extrnseca
es la que realmente inicia el proceso y la va intrnseca sirve de amplificacin y seguridad del proceso hemosttico.
El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra en contacto con una superficie "extraa", es decir, diferente
al endotelio vascular.
En el caso de una lesin vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colgenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de
iniciacin.
En esta etapa participan cuatro protenas: Precalicrena, Quiningeno de alto peso molecular (HMWK) y los factores XII y XI. Esta etapa no
requiere de iones calcio.
Estos cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando el complejo cebador o de iniciacin. De estos
factores el XII funciona como verdadero iniciador, ya que si bien es una proenzima, posee una pequea actividad cataltica que alcanza
para activar a la precalicrena convirtindola en calicrena.
En segunda instancia la calicrena acta catalticamente sobre el factor XII para convertirlo en XII a, una enzima muchsimo ms activa. La
actividad cataltica de la calicrena se ve potenciada por el HMWK.
Por ltimo la proteasa XIIa acta sobre el factor XI para liberar XIa.
Formacin del factor IXa
El factor IX se encuentra en el plasma como una proenzima. En presencia de iones Ca 2+ el factor XIa cataliza la ruptura de una unin
peptdica en la molcula del factor IX para formar un glucopptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IX a.
Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores IX a, X y VIII.
Los residuos gamma-carboxiglutamato de los factores IX a y X actan como quelantes del ion Ca2+, permitiendo que estos componentes
formen un complejo unido por medio de puentes de iones calcio y ayudando a que el complejo se ancle a los fosfolpidos de membrana.
Primero se unen los factores X y IXa a la membrana y luego se une el VIII.

El factor VIII es en realidad un heterodmero, formado por cuatro cadenas proteicas, cada una codificada por un gen diferente (VIII:C y
VIII:R). El componente VIII:C es conocido como "componente antihemoflico" y acta como cofactor del IX a en la activacin del factor X, el
componente VIII:R es el que permite la unin del factor VIII al complejo.
La ausencia del componente antihemoflico causa hemofilia A.
El complejo formado por los factores IXa-X-VIII-Fosfolpidos y Ca2+ acta sobre el factor X para convertirlo en Xa.
En este punto concluye la va intrnseca.

VIA EXTRINSECA
Recibi este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la iniciacin de esta va requera de factores ajenos a la
sangre.
Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rpidamente factor X a. En
este caso la activacin de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca 2+ y factor tisular (factor III) unido
a fosfolpidos provenientes de las membranas celulares rotas y de las plaquetas (antiguamente este complejo factor tisular-fosfolpidos era
conocido como tromboplastina).
El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos sanguneos de todos los tejidos, aunque es especialmente
abundante en pulmn, cerebro yplacenta. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las clulas endoteliales
y es secretado en respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunascitoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF),
InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas bacterianas.
La va extrnseca es muy rpida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos; mientras que la intrnseca insume varios
minutos.
Formacin del factor VIIa[editar]
En primera instancia el factor VII se une a la porcin fosfolipdica del factor tisular gracias a sus residuos gamma-carboxiglutamato,
utilizando iones Ca2+ como puentes. Este complejo provoca la activacin del factor VIIa.
Formacin del factor Xa[editar]
El complejo VIIa-III-Ca2+ acta sobre el factor X convirtindolo en la proteasa activa X a. En este punto termina la va extrnseca y se inicia la
va comn

VIA COMUN
Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vas confluyen en la llamada va comn.
La va comn termina con la conversin de fibringeno en fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo.
La va comn implica tres etapas:
Formacin de trombina
La trombina (tambin llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor
II), una glicoprotena constituida por 582 aminocidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios.

La trombina se activa luego de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptdicas de la protrombina. La Xa produce en primer trmino la
escisin de un fragmento de 32 KDa de la regin N-terminal de la cadena, cortndola sobre una unin arginina-treonina. En segundo
trmino produce la ruptura de un enlace entre una arginina y una isoleucina; sin embargo estos dos ltimos fragmentos permanecen unidos
por un puente disulfuro.
La trombina es una serina-proteasa similar a la tripsina, pero mucho ms selectiva. Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina
con un aminocido cargado positivamente en sus sustratos.
La conversin de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la formacin de un complejo con el factor Va y
Ca2+ sobre la superficie de las membranas plaquetarias (fosfolpidos de membrana).
El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca2+ como puentes. El factor Va se une a la protrombina
acelerando la reaccin.
El factor Va se produce por la accin de la trombina sobre el factor V en un claro ejemplo de una reaccin que va acelerndose a medida
que progresa (reaccin autoacelerada).
Formacin de fibrina
El fibringeno (factor I) es una glicoprotena compuesta por seis cadenas polipeptdicas: dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre
s por puentes disulfuro.
Se trata de una molcula alargada y simtrica formada por tres dominios globulares conectados por segmentos fibrilares.
Cada mitad de la molcula se encuentra formada por tres cadenas (A-alfa, B-beta y gamma) que se enrollan en una triple hlice muy
compacta en los sectores fibrilares. Los extremos amino de las seis cadenas se renen en el dominio globular central.
En un hecho que parecera muy curioso, los extremos N-terminales de las cadenas A-alfa y B-beta emergen como cabos libres del dominio
globular central.
Estas cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato, adems las cadenas B-beta poseeen en esta regin residuos tirosina-O-sulfato
formados postraduccionalmente. Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga negativa contribuyen a formar una regin central
con una muy alta densidad de carga.
Esta regin electronegativa central es la responsable de la repulsin entre molculas de fibrina que las mantiene en solucin.
La trombina ataca los enlaces arginina-glicina presentes en estos "cabos libres", separando cuatro pptidos; dos segmentos A de 18
aminocidos cada uno (provenientes de las cadenas A-alfa), y dos segmentos B de 20 aminocidos (provenientes de las cadenas B-beta).
A estos pptidos se los suele denominar "fibrinopptidos".
El resto que queda de la molcula es un monmero de fibrina de composicin alfa 2beta2gamma2.
Al eliminarse los fibrinopptidos desaparecen las fuerzas de repulsin intermoleculares con lo que los monmeros de fibrina tienden a
agruparse espontneamente formando asociaciones altamente ordenadas.
Los monmeros se disponen uno a continuacin del otro, cabeza con cabeza en forma de largas hebras. Estas hebras a su vez forman
manojos, emparejndose con otras hebras de tal manera que la regin central de los monmeros de fibrina de una se encuentra rodeada
por las cabezas de los monmeros de fibrina de las otras.
Este emparejamiento se hace posible gracias a interaciones de tipo electrosttico y puente hidrgeno entre las regiones centrales de los
monmeros de una y las cabezas globulares de otras.
Entrecruzamiento de la fibrina

Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociacin laxa, que se encuentra en equilibrio con la forma monomrica de la
molcula; por lo que sera imposible que cumplieran su papel de formar un cogulo estable sin reforzar esta estructura por medio de
enlaces covalentes entre hebras vecinas.
La formacin de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por la enzima transglutaminasa (conocida tambin como factor
XIIIa).
La transglutaminidasa cataliza la formacin de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de hebras prximas entre s. En la reaccin se
libera amonaco en forma de ionamonio (NH4+).
Esta enzima se forma a partir del factor XIII por accin de la trombina.
Regulacin de coagulacin
Debido a que la cascada de coagulacin consiste en una serie de reacciones que van amplificndose y acelerndose en cada paso, es
lgico pensar que debe existir algn mecanismo de regulacin; un "freno" a la reaccin en cadena; ya que de progresar sin control en
pocos minutos podra provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguneos (trombosis diseminada).
Varios mecanismos intervienen en la regulacin de la cascada de reacciones:

El flujo sanguneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su accin e impidindoles acelerarse. Esta es una de las
razones por las cuales cuando existe estasis del flujo sanguneo se favorece la formacin de trombos.
El hgado acta como un filtro quitando de la sangre en circulacin los factores activados e inactivndolos.
Existen adems algunas proteasas que degradan especficamente a ciertos factores activados, y otras que ejercen acciones
inhibitorias sobre factores activos.

Protena C
La protena C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma, y cuya sntesis en el hgado es dependiente de la vitamina
K.
Esta protena es convertida en una proteasa activa por la accin de la trombina.
La protena Ca acta especficamente degradando a los factores Va y VIIIa, con lo que limita la proyeccin de la cascada.
Es interesante notar el triple papel que desempea la trombina: cataliza la formacin de fibrina, activa a la enzima responsable de su
entrecruzamiento, y una vez que el proceso de coagulacin y estabilizacin del cogulo est en marcha; ejerce acciones tendientes a
limitarlo.
Antitrombina III
La antitrombina III es una glicoprotena de 60 kDa sintetizada en el hgado sin depender de la vitamina K, es considerada la principal
inhibidora de la coagulacin.
Esta protena acta inhibiendo irreversiblemente a varios factores procoagulantes activos, el principal de los cuales es la trombina; aunque
tambin acta sobre la calicrena y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa.
La accin de la antitrombina es notablemente aumentada por el heteropolisacrido heparina. La heparina se encuentra en el endotelio de
los vasos sanguneos y en los grnulos de las clulas cebadas, tiene una poderosa accin anticoagulante ya que facilita la unin de la
antitrombina III con los factores procoagulantes activos.
Existen otras anti-proteasas sanguneas que tambin ejercen accin anticoagulante aunque menos potente tales como la
alfa2 macroglobulina y la alfa1 antitripsina.

TIEMPO DE SANGRIA: El tiempo de sangrado es una prueba que sirve para evaluar la integridad de los vasos, plaquetas y la formacin
del cogulo. En la clnica, el tiempo de sangra es un examen de bajo costo que sirve para evaluar la hemostasia primaria. Debido a su
baja sensibilidad y especificidad no se utiliza como examen de diagnstico, pero s como una buena herramienta de orientacin
diagnstica. 1 y 9 minutos.
TIEMPO DE COAGULACIN: La prueba del tiempo de sangrado se utiliza para evaluar la coagulacin sangunea de una persona. El
examen evala el tiempo que toma una cortada de los vasos para contraerse y el tiempo que demoran las plaquetas en sellar el orificio.
AGREGACION PLAQUETARIA: Es un examen que verifica qu tan bien las plaquetas, una parte de la sangre, se aglutinan o amontonan y
causan la coagulacin sangunea.
TIEMPO DE PROTROMBINA: El tiempo de protrombina (PT), junto con los valores que de l derivan, como la INR por sus siglas
en ingls international normalized ratio son pruebas de laboratorio que evalan especficamente la va extrnseca de
la coagulacin sangunea. Se usan para determinar la tendencia de la sangre a coagularse ante la presencia de posibles trastornos de la
coagulacin como en la insuficiencia heptica, la deficiencia de vitamina K o cuando el individuo recibe frmacos anticoagulantes orales
dicumarnicos como lawarfarina o el acenocumarol (sintrom).
El rango normal del PT vara entre 12 y 15 segundos y el del INR entre 0,8 y 1,2. Una elevacin en esos valores puede deberse a una
deficiencia en los factores de coagulacin II, V, VII, X o del fibringeno. Por lo general el PT y el INR se evalan en combinacin con
el Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT), el cual evala la va intrnseca de la cascada de la coagulacin
TIEMPO DE TROMBOPLASTINA ACTIVADO: Este ensayo mide la eficacia de las vas intrnseca y comn de la coagulacin. La va
intrnseca conocida actualmente como va de activacin por contacto implica al factor IX y cofactores; mientras que la va comn
implica a los factores X y II, y cofactores. Este ensayo est enfocado en un paso especfico del proceso de coagulacin.
Adems de ser utilizada para detectar anormalidades en la coagulacin de la sangre, 2 se utiliza tambin para monitorear los efectos
teraputicos del tratamiento con heparina, un anticoagulante mayor. Se utiliza en conjuncin con el ensayo de tiempo de protrombina (TP),
el cual es capaz de medir la va extrnseca de coagulacin, la cual implica a los factores VII y tisular.
TIEMPO DE TROMBINA : El tiempo de trombina es una medicin del tiempo que tarda el plasma de la sangre, o la parte lquida de la
sangre, en formar un cogulo. Esta prueba brinda informacin sobre qu tan bien est funcionando un componente sanguneo en
particular, denominado fibringeno.