El Tratamiento Antiepiléptico - Criterios de Selección y Control de Su Efectividad

GRADO EN MEDICINA
TRABAJO DE FIN DE GRADO
EL TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO:
CRITERIOS DE SELECCIN DE
FRMACOS Y DE CONTROL DE SU
EFECTIVIDAD.
Autor: Fernando Romn Rubio

Director: Francisco Javier Adn
Santander, Junio 2015
El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad
NDICE
RESUMEN/ABSTRACT.........................................................................3
INTRODUCCIN.................................................................................4
HISTORIA DE LA EPILEPSIA ...................................................................4
EPILEPSIA.........................................................................................6
FRMACOS ANTIEPILPTICOS..............................................................11
CRITERIOS DE SELECCIN DEL FRMACO................................................15
CONTROL DEL TRATAMIENTO Y SU EFECTIVIDAD.....................................39
CONCLUSIONES................................................................................40
RESUMEN
La epilepsia es una enfermedad severa que impone una pesada carga social y econmica
a ms de 65 millones de personas en el mundo. A pesar del conocimiento de esta
enfermedad desde la Antigedad, los mecanismos moleculares implicados en la
epileptognesis no estn del todo dilucidados, y el desarrollo de frmacos contra sus
manifestaciones es relativamente reciente. El diagnstico precoz y certero es esencial
para afinar en el tratamiento de esta patologa. La farmacoterapia antiepilptica ha
demostrado su efectividad en el control de las manifestaciones de la enfermedad, y la
mayora de los pacientes quedan libres de crisis tras uno o dos intentos de monoterapia.
Gracias al desarrollo de nuevos antiepilpticos, actualmente se dispone de mltiples
opciones farmacolgicas para tratar una epilepsia, y es tarea del clnico acertar con la
ms adecuada. Para ello, adems considerar de la eficacia y tolerabilidad del frmaco,
es necesario valorar aspectos relacionados con el paciente (tipo de crisis,
polimedicacin, pluripatologa, edad y gnero, entorno socio-econmico, refractariedad
al tratamiento), de manera que redunde en una mejora de la salud del paciente.
Palabras clave: antiepilpticos, comorbilidad, epilepsia, tratamiento.
ABSTRACT
Epilepsy is a severe disease that imposes a heavy social and economic burden to more
than 65 million people worldwide. Despite knowledge of this disease since antiquity, the
molecular mechanisms involved in epileptogenesis are not fully elucidated, and drug
development against its manifestations is relatively recent. Early and accurate diagnosis
is essential to improve the treatment of this disease. Antiepileptic drug therapy has
proven effective in controlling the manifestations of the disease, and most patients are
seizure-free after one or two attempts at monotherapy. Thanks to the development of
new antiepileptic drugs, there are multiple drug options to treat epilepsy, and is the
mission the physician to select the best alternative. For this, besides consider the
effectiveness and tolerability of the drug, it is also necessary to evaluate aspects related
to the patient (type of crisis, polypharmacy, comorbidity, age and gender, socioeconomic environment, refractory to treatment), so that it results in an improvement
of patient health.
Keywords: anticonvulsants, comorbidity, epilepsy, treatment
INTRODUCCIN
La epilepsia es una enfermedad grave que afecta a casi 1 de cada 100 personas, con
repercusin importante en la vida personal, familiar y laboral de los sufren esta
enfermedad, as como de quienes les rodean. Por otra parte debe considerarse la
importa carga econmica que implica la epilepsia para el propio enfermo y para la
sociedad.
En las ltimas dcadas se ha avanzado considerablemente en el conocimiento sobre la
fisiopatologa de la epilepsia desde el campo de la bioqumica, la neurofisiologa, y de
sus aplicaciones en la neurologa clnica. Gracias a este conocimiento se han
desarrollado nuevos frmacos para el tratamiento antiepilptico, que han triplicado su
nmero desde la dcada de los ochenta.
La epilepsia es una enfermedad compleja en la que las caractersticas fisiopatolgicas
del paciente, las comorbilidades, y otros tratamientos concomitantes condicionan
significativamente el abordaje teraputico. El aumento de opciones teraputicas ha
supuesto un claro beneficio en el tratamiento de numerosos pacientes; al mismo tiempo
requiere criterios ms precisos en la seleccin del frmaco antiepilptico.
No obstante, en uno de cada tres pacientes no hay una respuesta adecuada al
farmacoterapia habitual, por lo que exigen valoraciones ms detalladas del tratamiento
para controlar la enfermedad, con una utilizacin juiciosa de la politerapia. La
refractariedad al tratamiento farmacolgico puede dar paso a otro tipo de terapias.
El carcter crnico y permanente de la epilepsia exige un seguimiento adecuado de la
enfermedad. Desde este punto de vista son cruciales la educacin continuada del
paciente, la monitorizacin de las concentraciones de los frmacos, los controles
neurofisiolgicos, y la configuracin de una buena relacin mdico-paciente.
El siguiente trabajo se propone desarrollar los siguientes aspectos:
1. Revisar los diferentes frmacos antiepilpticos disponibles, con una visin ms
detallada sobre su mecanismo de accin.
2. Definir los criterios de seleccin del frmaco antiepilptico en situaciones clnicas
diversas, para ofrecer un enfoque dirigido a la prctica clnica.
3. Proporcionar unas pautas generales para el control del tratamiento y
seguimiento del paciente.
HISTORIA DE LA EPILEPSIA
Toda la historia del progreso humano se puede reducir a la lucha de la ciencia contra
la supersticin.
Gregorio Maran
Durante la historia de la humanidad, la epilepsia ha sido una de las enfermedades ms

incomprendidas y estigmatizadoras, asociada a mltiples connotaciones sociales y
religiosas. Los sntomas tan llamativos de esta enfermedad han permitido su
identificacin desde que el comienzo de la humanidad, por lo que poseemos mltiples
registros de cmo ha ido evolucionado su consideracin social y mdica, de cules han
sido los progresos realizados en el diagnstico y el tratamiento de la epilepsia a lo largo
de la historia. Para los mayas, la epilepsia (tub tub ikal) era una enfermedad terrible
producida por el triunfo de los espritus del mal. En las culturas precoloniales de frica
y Asia el tratamiento de la epilepsia se encomendaba a hechiceros y chamanes, que
mediante rituales mgicos procedan a expulsar a los demonios del cuerpo del enfermo.
Antigedad
El primer registro de la epilepsia se recoge en el famoso Cdigo de Hammurabi (2.000 a.
de C.). En las Sakiku (40 tablillas de terracota) pertenecientes a la cultura asiria, se
describe con detalle una convulsin generalizada, que se atribuye a los pecados
cometidos por el enfermo. Si bien muchas culturas han interpretado la epilepsia de
forma negativa, desde el misticismo o desde una perspectiva mgico-religiosa,
relacionndola con el pecado y el mal, otras culturas han atribuido a causas naturales u
orgnicas los efectos de esta enfermedad. La cultura helnica ser la mxima exponente
en el estudio de la epilepsia como enfermedad de origen natural. No obstante, en un
primer perodo el saber mdico griego est muy influido por el pensamiento mitolgico:
la epilepsia (del griego , ser atacado) se produce por el asalto de un dios
enojado, para lo cual habr que practicar un (exorcismo), o ser posedo por
un dios benfico.
El paso del mithos al logos suceder de la mano de Alcmen de Crotona e Hipcrates de
Cos. En su tratado Sobre la Enfermedad Sagrada, Hipcrates escribe: Acerca de la
enfermedad sagrada [nombre comn de la epilepsia] es as: no me parece que sea en
nada ms divina que las dems enfermedades ni ms sagrada, sino que tambin tiene
una causa natural, como todas las enfermedades. Para la medicina hipocrtica, la
epilepsia es una enfermedad congnita, propia de individuos cuyo humor predominante
es la flema, y tiene su origen en el cerebro: el exceso de flema en el cerebro obstruye el
paso del aire a las venas, que hecho que desencadenar las convulsiones. En este mismo
tratado se describe con gran precisin el aura epilptica, los nistagmos, las convulsiones
mioclnicas generalizadas, la incontinencia esfinteriana, el estridor y la emisin de
espuma por la boca.
Edad medieval y moderna

No obstante, la cada del imperio romano y la conquista de Europa por los pueblos
brbaros, debilitan an ms las races griegas; el inters por la ciencia y la razn caen en
el olvido. En la Edad Media se transmitirn las hiptesis de los pensadores griegos a
travs de los monasterios -depsitos del saber acumulado durante siglos- y de mdicos
arbigo-andaluces.
Durante los siglos XVI-XVIII conviven las teoras naturalistas con las explicaciones
sobrenaturales de la enfermedad. Algunos representantes de la primera corriente son
el galenista Antonio Ponce (Praelectiones Vallisoletanae, 1591), Thomas Willis (16211675) que atribuye a la acumulacin en el cerebro de productos musculares explosio
willisiana- la causa de las convulsiones, 1 Pedro de la Horta (Informe Mdico-Moral de
la penosssima y rigorosa enfermedad de la epilepsia, 1763), autor del primer tratado
sobre la epilepsia en Amrica y Tissot (Trait de lpilepsie, 1770) que diferencia las crisis
convulsivas de los episodios de ausencia.
Edad contempornea
En el siglo XIX, gracias a los avances de las tcnicas de imagen como la microscopa y los
rayos X, la metodologa en el estudio de los fenmenos elctricos y biolgicos (anatoma
y fisiologa) auspician el nacimiento de la neurologa y de la psiquiatra. Una figura clave
en el panorama cientfico del momento es John Hughlings Jackson (1835-1911), quien
describe el foco epileptognico, y escribe que una convulsin no es ms que un sntoma
y tan slo implica que existe una descarga ocasional, excesiva y desordenada de tejido
nervioso sobre el msculo.2
En el siglo XX, el desarrollo del mtodo anatomoclnico y de las tcnicas de tincin
histolgicas desarrolladas por Cajal y Golgi permiten clasificar etiolgicamente las
epilepsias (Foester, 1926). Hans Berger realiza el primer electroencefalograma (EEG) en
1929, herramienta fundamental para el diagnstico de esta enfermedad. A travs del
estudio del EEG se clasifican las diversas manifestaciones de la epilepsia, que Jaspers y
Gastaut recogen en la Clasificacin Internacional de las Crisis epilpticas (1964), y
regularizan criterios electro-clnicos que garanticen la aplicabilidad universal de esta
clasificacin.
EPILEPSIA
El trmino epilepsia -del griego epilmbanein, ser atacado-, describe un trastorno
caracterizado por la presencia de convulsiones recurrentes en la vida de una persona,
debido a un proceso crnico subyacente. Es oportuna la distincin entre epilepsia y
convulsin. La convulsin del latn convulsio, derivado de convellere, sufrir
espasmos- es un fenmeno biolgico, agudo, producido por descargas anormales,
excesivas e hipersincrnicas de un grupo de neuronas del sistema nervioso central
(SNC). Estas descargas se propagan a estructuras normales adyacentes cuya activacin
sincronizada produce las alteraciones electroencefalogrficas intercrticas.3 Las
6
convulsiones adoptan diversas formas clnicas, desde fenmenos difciles de objetivar

por el observador inexperto hasta las clsicas convulsiones tnico-clnicas
generalizadas.4
El diagnstico de epilepsia viene dado como la aparicin de dos o ms crisis convulsivas
no provocadas. Conviene aclarar que la ciencia mdica no considera la epilepsia como
una enfermedad en s misma, sino como un fenmeno clnico, ya que existen muchas
formas y causas de epilepsia.
EPIDEMIOLOGA
La epilepsia es la cuarta enfermedad neurolgica ms frecuente, detrs de la migraa,
los accidentes cerebro-vasculares y la enfermedad de Alzheimer.5 Este trastorno afecta
a ms de 65 millones de personas en el mundo,6 y es una causa no despreciable de
morbilidad y mortalidad en muchos pases.
La mayora de estudios en poblaciones no seleccionadas muestran una prevalencia en
torno a 4-8/1.000 habitantes, con variaciones segn el nivel socioeconmico del pas.7
En pases desarrollados, la incidencia anual de epilepsia roza los 50/100.000 habitantes,
y la prevalencia ronda los 700/100.000.8 Los pases en vas de desarrollo muestran una
prevalencia superior (10/1.000),9 en los que posiblemente afecten factores relacionados
con el acceso sanitario, exposicin a entornos concretos, o el umbral de pobreza y el
estatus socioeconmico.
En una revisin sistemtica sobre la epidemiologa de la epilepsia,10 se ha identificado
una mayor prevalencia de enfermedad en adolescentes o en la edad adulta temprana,
y respecto al gnero, se ha objetivado una mayor incidencia en varones (4,6/1.000) que
en mujeres (4,1/1.000). Adems, se ha encontrado un discreto aumento de la
prevalencia entre personas afroamericanas (8,2/1.000) pero es atribuible a factores de
confusin, como el nivel socioeconmico. El tipo de convulsin ms frecuente entre los
25 estudios de varios continentes era la convulsin generalizada (56,32%). La mayora
de las convulsiones (61-86%) son clasificadas etiolgicamente como idiopticas.
En Espaa, la prevalencia de epilepsia activa muestra una amplia distribucin desde el
2,7 al 40. La mayor parte de los estudios sita la prevalencia media en 8 de cada
1.000 habitantes, lo que hace un total aproximado de 350. 000 enfermos de epilepsia
en nuestro pas.11 La incidencia anual de la epilepsia es de 31-57/100.000.
Aproximadamente el 5%-10% de la poblacin experimentar una crisis a lo largo de su
vida y hasta un 20 % de estos tendrn crisis recurrentes.11
Sin embargo, cuando hablamos de epilepsia no podemos hablar slo de prevalencias e
incidencias: por ser una enfermedad crnica que acompaar al enfermo toda su vida,
es necesario hacer presente el concepto de peso de la enfermedad (disease burden
en ingls). El peso de la enfermedad se define como los aos de vida ajustados por
discapacidad, se increment un 30% entre 1990 y 2010.12 Las comorbilidades graves ms
frecuentes de la epilepsia incluyen lesiones y asfixia, depresin y ansiedad asociados a
7
una mayor incidencia de suicidios. La mortalidad es tres veces mayor que en la poblacin
general, incluyendo la muerte sbita inexplicable en la epilepsia (SUDEP).13
Las estimaciones apuntan a que la mayora de las personas de pases de desarrollo que
viven en zonas rurales o remotas, no tienen acceso fcil a un servicio mdico profesional.
La diferencia entre el nmero de personas con epilepsia y el nmero de ellas que est
siendo tratada apropiadamente recibe el nombre de abismo teraputico (treatment
gap)14.
A pesar del avance de los conocimientos cientficos y de la normalizacin de la
enfermedad epilptica, la epilepsia todava impone una carga oculta relacionada con la
estigmatizacin y la discriminacin de los pacientes y de sus familias en la comunidad,
en su trabajo, en la escuela y en su propio hogar.8 Al sufrimiento de los enfermos de
epilepsia se suma el aislamiento social, el estrs emocional, la dependencia de la familia,
peores oportunidades laborales y daos personales.15 A causa de la seriedad de este
trastorno neurolgico y de sus dimensiones psicosociales, es alarmante que la epilepsia
siga siendo una enfermedad que a veces no se diagnostica bien, o que no sea manejada
y tratada adecuadamente, incluso en pases desarrollados.16
CLASIFICACIN EPILEPSIA
La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) es un organismo internacional que se
ocupa de crear un marco para facilitar el intercambio de ideas y el avance cientfico a
travs de la elaboracin de clasificaciones universales que puedan ser compartidas por
todos los profesionales de la medicina. En 1981 elabor una clasificacin de las crisis
epilpticas,17 y posteriormente una clasificacin de epilepsias y sndromes epilpticos,18
adecuadas a los conocimientos de la poca.
No obstante, con el paso de los aos, debido al inmenso desarrollo de la gentica que
ha proporcionado una mayor comprensin sobre las causas de la epilepsia, as como la
existencia de sndromes aislados en esta clasificacin histrica, se hizo evidente la
necesidad de una actualizacin.
Finalmente, en 2010, la Comisin de Clasificacin y Terminologa de la ILAE public un
documento que pretenda satisfacer estos objetivos.19 El documento liderado por Berg,
propone una revisin de los conceptos y clasificaciones sobre las crisis y sndromes
epilpticos. Es necesario aclarar que la versin elaborada por la ILAE en 1989 (tabla I y
II) goz en su momento de gran aceptacin, y su esquema ha sido implantado por ms
de dos dcadas, y se ha aplicado en numerosos estudios clnicos y epidemiolgicos.20,21
Sin embargo, la nueva clasificacin hecha por la ILAE en 2010 (tabla III) no ha estado
exenta de numerosas crticas22,23,24,25 en las que se aducen principalmente dos motivos:
1) la no exclusividad de los criterios de clasificacin, y 2) la modificacin de conceptos
bsicos, especialmente la definicin de epilepsias focales y generalizadas, adems del
abandono del status epilptico. Segn estos autores, la nueva clasificacin de las
epilepsias se torna ms confusa y se pueden dar casos en los que se solapan criterios de
clasificacin, produciendo un impacto negativo en el diagnstico y tratamiento de la

enfermedad.
La clasificacin de las epilepsias que aprob la ILAE en 1989 se basaba en dos criterios
principales: el topogrfico y el etiolgico. Segn la topografa las epilepsias podan ser:
parciales, generalizadas, y de localizacin inespecfica. Segn la etiologa se clasificaban
en: idioptica (cuando no exista causa identificable), sintomtica (si la epilepsia era
secundaria a una trastorno evidente) y criptognica (si era presumiblemente
hereditaria).
En la versin de 2010 las crisis se han redefinido como generalizadas o focales
dependiendo de si ocurren y afectan rpidamente a redes distribuidas bilateralmente
(crisis generalizadas) o en redes limitadas a un hemisferio, bien localizadas o ms
ampliamente distribuidas (focales). Sin embargo, los conceptos de generalizado y focal
no se aplican a los sndromes electroclnicos.
Se hace relevante aclarar la distincin cardinal entre crisis epilptica y sndrome
electroclnico que presenta el documento de 2010. Se considera sndrome electroclnico
un complejo de caractersticas clnicas, signos y sntomas que en conjunto definiran un
sndrome distintivo.19 La mayora de estos sndromes tiene un importante componente
gentico, y se subdividen segn la edad, como se muestra en la tabla III. Adems,
proponen incluir dentro de las constelaciones sndromes epilpticos clnicamente
caractersticos por asociarse a lesiones especficas u otras causas que los hacen
reconocibles. Un ejemplo paradigmtico de este grupo sera la epilepsia temporal
medial con esclerosis del hipocampo.
Al mismo tiempo, se recomienda abandonar los siguientes conceptos respecto a las
crisis: benigna, catastrfica, parcial simple, parcial compleja, secundariamente
generalizada. Y reemplazarlos por los siguientes: auto-limitada, respondedora a
frmacos, crisis focales, evolucionando a una crisis bilateral (en vez de generalizada).
Por otra parte, la nueva clasificacin etiolgica de 2010 aprobada por la ILAE, sustituye
los conceptos de idioptico, sintomtico y criptognico por las siguientes causas:
1. Gentica: Uno o varios defectos genticos conocidos condicionan o determinan
la epilepsia. El estudio de alteraciones genticas se ha convertido en algunos
sndromes epilpticos el fundamento del diagnstico, como ocurre en el
sndrome de Dravet, asociado con una mutacin del gen SCN1A. Muchas otras
mutaciones de genes y alteraciones cromosmicas han sido relacionadas con
sndromes epilpticos.26
2. Estructural/metablica: Conceptualmente, existe una condicin o enfermedad
estructural o metablica que se ha demostrado estar asociada con un aumento
del riesgo de desarrollar epilepsia. El mecanismo patognico de las epilepsias
metablicas involucra el dficit o mal funcionamiento de una enzima (p. ej.
dficit de GLUT1, o de holocarboxylasa sintetasa), las enfermedades
mitocondriales (MELAS, MERRF, Sndrome de Alper), o el dficit de cido flico y
sus metabolitos (5-metiltetrahidrofolato). Las causas estructurales se subdividen
9
en trastornos congnitos (malformaciones corticales, displasia focal congnita,

hamartoma hipotalmico, esclerosis tuberosa, malformaciones vasculares,
esclerosis del hipocampo) y trastornos adquiridos (ictus, traumatismos,
infecciones y neoplasias).
3. Idiopticas: Aunque todava no se pueda identificar la causa, es probable que el
origen de la epilepsia es una alteracin gentica an no identificada.
FISIOPATOLOGA DE LAS CRISIS EPILPTICAS

El proceso por el cual el tejido nervioso sano se vuelve hiperexcitable de manera que
llega a producir espontneamente descargas elctricas se denomina epileptognesis.
Los mecanismos principales implicados epileptognesis son, entre otros, la
hiperactivacin de los sistemas excitadores glutamatrgicos (NMDA), la insuficiente
neurotransmisin mediada por receptor GABAA, el complejo rol del receptor GABA que
cumple una funcin mixta inhibitoria-excitatoria, y alteraciones de las propiedades
intrnsecas de las membranas neuronales.27 Adems, aparte de los receptores sinpticos
NMDA y GABA, se ha descubierto recientemente que hay receptores extrasinpticos
posiblemente implicados en la patognesis de la epilepsia.28
En la epileptognesis, independientemente de la causa eficiente, los cambios
funcionales se producen por tres elementos principales: 1) La capacidad de ciertas
neuronas para producir cambios paroxsticos de despolarizacin (Paroxismal
Depolarization Shifts: PDS), es decir, descargas espontneas, 2) Disminucin del tono
gabargico, y por lo tanto una disminucin del tono inhibidor y 3) Aumento del tono
glutamatrgico excitatorio neuronal y de la actividad de circuitos amplificadores.3
En trminos fisiopatolgicos, la gnesis de una crisis epilptica puede dividirse en tres
fases:
a) Inicio de la actividad epilptica: Una neurona o grupo de neuronas que
presenten PDS inician una despolarizacin, a la que sigue una salva de
potenciales de accin de alta frecuencia, acompaados de una despolarizacin
sostenida que mantiene la descarga, y posteriormente se produce una
repolarizacin (a veces hiperpolarizacin) de la neurona.
b) Sincronizacin de la descarga: regiones adyacentes al grupo de neuronas con
PDS son activadas simultneamente a travs de una amplificacin
glutamatrgica intensa. Adems, es necesario que la funcin inhibidora de las
interneuronas GABA fracase en el intento de reducir la hiperpolarizacin que
sigue al PDS.
En las crisis focales, la descarga suele comenzar en la corteza o en el hipocampo.
En el tejido nervioso sano, si el estmulo es demasiado potente, las clulas en
candelabro (GABA) actan sobre los axones de las clulas piramidales,
inhibiendo la amplificacin y la propagacin de la descarga. En la epileptognesis
10
el tono gabargico est reducido, por lo que el estmulo se propagar a otras

reas corticales del hemisferio ipsilateral y contralateral, e incluso a otros
ncleos subcorticales.
Por otro lado, las crisis de ausencias consisten en crisis generalizadas que alteran
los circuitos entre neuronas piramidales de la corteza, neuronas talmicas con
proyecciones corticales y neuronas del sistema reticular. La causa
neurofisiolgica de las crisis de ausencias an no est clara, pero puede deberse
a una sobreexpresin de canales T de calcio o una hiperfuncin GABAB.
c) Propagacin de la descarga. Las descargas reiteradas acrecientan la eficacia de
los circuitos glutamatrgicos y reducen la de los circuitos gabargicos, y de esta
forma la descarga se propaga por otras estructuras enceflicas. En las crisis
iniciadas en la corteza, la descarga se propaga a otras reas corticales del mismo
hemisferio y del contralateral, as como a los ncleos subcorticales, al bulbo y la
mdula.
Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de la epilepsia no han sido del
todo dilucidados. Una prueba de ello es que casi el 30% de los pacientes epilpticos son
resistentes al tratamiento, y no se llegan a controlar del todo las crisis.29 Sabiendo que
la eficacia del tratamiento epilptico depende del conocimiento de las dianas
moleculares sobre las que debe actuar, es de vital importancia profundizar en estos
mecanismos para desarrollar frmacos que traten la enfermedad etiolgicamente, y no
slo sintomticamente.
En los ltimos aos, diversos estudios han arrojado ms luz sobre los mecanismos
moleculares implicados en la epilepsia: las mutaciones con cambios en la expresin de
canales, polimorfismos, mutaciones funcionales de prdida o ganancia, as como el
desequilibro energtico celular pueden contribuir a la funcin alterada de los canales
ligando y voltaje-dependendientes de sodio, potasio, cloro y calcio, provocando una
actividad epilptica. 30 De gran inters es el rol emergente de receptores extrasinpticos
GABAA, as como de los diferentes tipos de canales de potasio, de los canales de
nucletidos cclicos activados por hiperpolarizacin (HCN), de los canales inicos
sensibles a cidos, y de las uniones gap en la regulacin de la excitabilidad neuronal y de
las convulsiones.30 Todos estos hallazgos son prometedoras dianas para futuros
antiepilpticos.
FRMACOS ANTIEPILPTICOS
DESARROLLO DE LA TERAPIA ANTIEPILPTICA
La historia de la farmacopea antiepilptica se puede dividir en tres generaciones. La
primera generacin de frmacos anticonvulsivantes nace en 1857, cuando Sir Charles
Locock, obstetra ingls, que conoca las propiedades sedantes del bromuro de potasio,
lo utiliza para controlar la epilepsia histrica en mujeres con crisis epilpticas. Hasta el
11
ao 1912, el bromuro era el nico frmaco eficaz para el tratamiento de la epilepsia, y

es entonces cuando Alfred Hauptmann observa la eficacia del fenobarbital (luminal)
para el control de la epilepsia, por lo que se convierte en el tratamiento de eleccin para
esta enfermedad.
Ms tarde, Meritt y Putnam, pioneros en la investigacin neurofisiolgica, crearon un
modelo animal de epilepsia e iniciaron una bsqueda activa para buscar frmacos con
mayor tolerancia y efectividad. En 1938 Merritt demuestra la superioridad del
difenilhidantoinato sdico (fenitona) frente a todos los antiepilpticos disponibles.31
Gracias al desarrollo de la neurofisiologa, el desarrollo de armas teraputicas eficaces
para las crisis epilpticas se multiplica exponencialmente, y en los aos posteriores se
comercializan frmacos derivados de barbitricos, como la primidona, la trimetadiona
(sintetizada en 1944) y la etosuximida (1957), frmaco de primera lnea para el control
de las crisis de ausencia.32,33
La segunda generacin de frmacos antiepilpticos (1960-1975) comprende frmacos
como la carbamacepina, anlogo de la clorpromazina, descubierta por Schlinder en
1954,34 que inicialmente es usada de modo exclusivo para la neuralgia del trigmino,
hasta que se introduce como antiepilptico en Suiza en 1963.35 El valproato, sintetizado
por Burton a finales del siglo XIX, demostr propiedades anticonvulsivantes en los
laboratorios franceses de Meunier en 1963,36 con un amplio espectro de tratamiento y
buenos resultados en las crisis focales.37
En la dcada de los 60 se desarrollan las benzodiacepinas, molculas con perfil sedante,
entre las que destaca el clobazam por su accin anticonvulsivante y menor sedacin que
el resto de las benzodiacepinas.38 Actualmente los benzodiacepnicos son frmacos de
gran utilidad para el manejo agudo de las crisis. En 1975 se funda el Drug Development
Programme, lo que signific un impulso en el desarrollo de nuevos frmacos dirigidos a
dianas moleculares especficas, y en la mejora del tratamiento de los diferentes tipos de
crisis.
Posteriormente, en la dcada de 1980, comenzaron a aparecer los antiepilpticos de
tercera generacin, como la progabida, gabapentina, vigabatrina, tiagabina y
pregabalina (con mecanismos de accin similares), as como lamotrigina, topiramato,
levetiracetam y oxcarbazepina. Estos frmacos se han desarrollado gracias a un
conocimiento ms profundo de la fisiopatologa y los mecanismos moleculares
implicados en las crisis epilpticas, y han sido diseados para aumentar la eficacia en el
control de la epilepsia y disminuir los efectos no deseados de los frmacos de la primera
y segunda generacin.
Por la cantidad de efectos no deseados, los antiepilpticos de primera generacin han
sido sustituidos por los de segunda generacin, que presentan mejores perfiles
farmacolgicos, y mayor eficacia en el control de las crisis.39 Sin embargo, los frmacos
de tercera generacin no han desplazado a los de segunda generacin, que siguen
siendo utilizados ampliamente con buenos resultados; la nueva generacin de frmacos
tiene un papel como coadyuvantes en el tratamiento, como es el caso de la lamotrigina
en las ausencias, el levetiracetam en mioclonas, el topiramato y estiripentol en el
12
sndrome de Dravet, la rufinamida en el sndrome de Lennox-Gastaut y la vigabatrina en

los espasmos epilpticos.40
MECANISMOS DE ACCIN
El objetivo de la terapia antiepilptica es suprimir el tono excitatorio neuronal para
reducir la frecuencia de las crisis y disminuir las complicaciones derivadas. Se trata de
un tratamiento sintomtico y no curativo, ya que los frmacos antiepilpticos no curan
la enfermedad, sino que tratan sus sntomas (disminuyen o inhiben las crisis).
Muchos antiepilpticos actan por mltiples mecanismos, y a veces no se puede
concluir cul de ellos es el otorga mayor efecto antiepilptico.41
Segn los principales mecanismos de accin se pueden clasificar a los antiepilpticos en
los siguientes grupos:
1. Inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
a. Prolongan la inactivacin rpida: carbamacepina, eslicarbazepina,
fenitona, lamotrigina, oxcarbazepina, y rufinamida.
b. Prolongan la inactivacin lenta: lacosamida
2. Inhibidores de canales de calcio dependientes de voltaje:
a. Canales P/Q activados por alto voltaje: gabapentina y pregabalina.
b. Canales T activados por bajo voltaje: etosuximida
3. Inhibidores de la excitacin glutamatrgica.
4. Potenciadores del tono gabargico:
a. Por bloqueo del transportador GAT-1: tiagabina
b. Por inhibicin de la GABA-transaminasa: vigabatrina
c. Por activacin de receptores GABAA: benzodiacepinas, estiripentol y
fenobarbital.
5. Antagonistas de receptores AMPA: perampanel
6. Moduladores de las protenas SV2A de las vesculas sinpticas: levetiracetam y
bribaracetam.
7. Antiepilpticos que actan por mltiples mecanismo de accin: cido valproico,
topiramato y zonisamida.
A continuacin se detallan los diversos mecanismos de accin.
1) Inhibicin de canales de sodio.
Esta es la diana molecular ms frecuente entre los antiepilpticos. Es el principal
mecanismo de accin de la carbamacepina, eslicarbazepina, fenitona, lamotrigina,
lacosamida, oxcarbazepina, y rufinamida. Adems, tambin cobra un papel importante
en la accin de topiramato y zonisamida, y a altas concentraciones de benzodiacepinas
y fenobarbital.42
La inhibicin de canales de sodio puede empeorar las ausencias y las mioclonas y
produce alteraciones neurolgicas como nistagmos, diplopa, incoordinacin o ataxia,
13
que se potencian cuando se asocian dos inhibidores de canales de sodio.42 Por otra
parte, la inhibicin de los canales de sodio presinpticos reduce la liberacin de
neurotransmisores excitadores como el glutamato.
2) Inhibicin de los canales de calcio.
Los canales de calcio implicados en la precipitacin de crisis epilpticas son los canales
presinpticos N y P/Q y el postsinptico T.42 Los canales presinpticos participan en la
liberacin de glutamato, monoaminas y GABA. Los frmacos antiepilpticos que los
inhiben son lamotrigina, oxcarbazepina, zonisamida (actan en la subunidad 1) y
gabapentina y pregabalina (actan en la subunidad reguladora 2/). Los inhibidores de
P/Q son por lo general una buena opcin en el tratamiento de crisis focales y
convulsiones tnico-clnicas generalizadas, pero es necesario tener en cuenta que
pueden empeorar las ausencias y mioclonas.
El canal postsinptico T del ncleo intralaminar del tlamo se ha relacionado con ritmo
de marcapasos (3 ciclos por segundo) que se observa en el electroencefalograma de las
ausencias. Este canal T es inhibido por la etosuximida, frmaco de primera lnea en el
tratamiento de las ausencias.43
3) Inhibicin de la excitacin glutamatrgica.
Hay dos mecanismos principales entre los antiepilpticos que reducen el tono
glutamatrgico: 1) reduccin de la liberacin de glutamato y 2) antagonizacin de su
efecto en los receptores NMDA (fenobarbital), AMPA (fenobarbital y perampanel) y KA
(topiramato).44
4) Potenciacin de la inhibicin gabargica.
El receptor GABAA se activa con la unin del ligando GABA, abriendo el canal de cloro.
Cuando el cloro penetra en la neurona, la membrana se hiperpolariza. Este efecto puede
ser potenciado de dos maneras:
a) Potenciando la accin de GABA sobre su receptor.
Este es el mecanismo tpico de las benzodiacepinas, el estiripentol y fenobarbital.45
Adems, las benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloro,
mientras que el fenobarbital prolonga el tiempo que permanece abierto.
b) Aumentando la concentracin del neurotransmisor GABA. Esto a su vez
puede ocurrir por varias vas:
i. estimulando su sntesis por la enzima glutamildecarboxilasa.
ii. aumentando la liberacin de GABA.
iii. inhibiendo su recaptacin por GAT-1 (mecanismo de tiagabina).
iv. inhibiendo su metabolizacin por la GABA-transaminasa (mecanismo
de vigabatrina).
La diferencia entre estos dos grupos de potenciadores de GABA est en el
empeoramiento de las crisis de ausencias que produce el segundo grupo. El aumento
14
del tono gabargico postsinptico se traduce en una hipersincronizacin de las neuronas

tlamocorticales por la entrada excesiva de potasio.46
Por otro lado, los dos subgrupos tienen en comn el conocido efecto sedante por la
unin a la subunidad 1 del receptor GABAA.
5) Inhibicin receptores AMPA.
Los dos frmacos principales que inhiben los receptores AMPA son el fenobarbital y
perampanel, un frmaco de reciente uso. Las dianas moleculares de fenobarbital son
muy variadas44 (a dosis normales: agonista del receptor GABAA, aumento concentracin
GABA, inhibicin de liberacin de glutamato y bloqueo de receptores NMDA/AMPA/KA;
a dosis altas: inhibicin de canales de sodio y calcio). Sin embargo, perampanel inhibe
selectivamente excitacin sinptica mediada por el receptor AMPA sin modular el
receptor de NMDA. El bloqueo de los receptores AMPA se produce en un sitio alostrico
que es distinta del sitio de reconocimiento de glutamato. Es llamativo que con un
mecanismo de accin tan selectivo, el perampanel exhiba una actividad anticonvulsiva
de amplio espectro.47
6) Modulacin de las protenas SV2A de las vesculas sinpticas.
Se ha propuesto como mecanismo principal del levetiracetam y brivaracetam la
regulacin de las protenas SV2A. Las protenas SV2A, SV2B y SV2C son necesarias para
la sntesis de las vesculas en cuyo interior contienen los neurotransmisores.44 La
regulacin de la actividad de estas protenas modifica el nmero de vesculas que se
liberan a la hendidura sinptica mediante el mecanismo clsico de aumento de calcio,
por lo que la concentracin de neurotransmisores se ve modificada.
A modo de resumen, es necesario sealar que la relacin entre el mecanismo de accin
de un frmaco antiepilptico y su eficacia clnica se corresponde con nuestros
conocimientos fisiopatolgicos de la epileptognesis. Esto es especialmente evidente en
algunos frmacos (inhibidores de canales de sodio en convulsiones tnico-clnicas
generalizadas y crisis focales, inhibidores de canales T de calcio eficaces para las
ausencias, la potenciacin gabargica e inhibicin glutamatrgica). Adems, es probable
que el amplio espectro de algunos antiepilpticos se explique por sus mltiples dianas
moleculares.
El conocimiento de los mecanismos de accin de los frmacos antiepilpticos es
fundamental para su uso clnico y para establecer asociaciones de antiepilpticos en
politerapia, indispensable en el tratamiento de epilepsias refractarias. Es importante
conocer los efectos perjudiciales de ciertas asociaciones de antiepilpticos: la asociacin
de dos antagonistas del calcio aumenta la eficacia, pero tambin la neurotoxicidad, en
cambio, la asociacin de dos gabargicos potencia la sedacin.
En casos refractarios a la monoterapia, es conveniente asociar frmacos con
mecanismos de accin diferentes. Se consideran especialmente tiles la combinacin de
valproato con etosuximida en ausencia, con levetiracetam en mioclonas y con
lamotrigina en diferentes crisis.44 Ms adelante se profundizar en la politerapia
racional.
15
CRITERIOS DE SELECCIN DEL FRMACO

ANTIEPILPTICO
CUNDO COMENZAR EL TRATAMIENTO
La definicin clsica de epilepsia viene dada por la aparicin de dos o ms crisis
convulsivas no provocadas.48 La realizacin de un diagnstico de certeza descansa en la
aptitud del clnico, y es de extremada importancia. Es necesario un buen diagnstico
diferencial, que distinga la crisis epilptica de otros trastornos no epilpticos que
puedan confundirse: trastornos paroxsticos no epilpticos, sncope, migraa, accidente
cerebro-vascular agudo, crisis psicgenas, trastornos del sueo.49 El diagnstico se
apoya en la anamnesis, y en las pruebas complementarias (EEG, pruebas de
neuroimagen, anlisis de sangre, puncin lumbar).
Un diagnstico adecuado mejora el pronstico y la calidad de vida del paciente. El
diagnstico errado de la epilepsia es una de las principales causas de pseudorresistencia
a los FAE, lo que conlleva un impacto econmico y social alto.50
Se ha de intentar caracterizar el tipo de crisis y el tipo de sndrome epilptico, su
intensidad y frecuencia, as como su etiologa.51 Es necesario distinguir dos condiciones
clnicas:
1) Crisis epilpticas provocadas
De origen metablico, txico, estructural, infeccioso o inflamatorio. Las causas
metablicas y txicas, usualmente, no presentan recurrencia de crisis epilpticas
despus de tratarlas correctamente.48
2) Crisis epilpticas no provocadas
Son las crisis epilpticas en las cuales no existe una estrecha relacin temporal con
alguna lesin aguda del sistema nervioso central. Forman parte del diagnstico clsico
de epilepsia, que se fundamenta en la presencia de dos o ms crisis no provocadas.
No hay dudas cientficas sobre la necesidad de instaurar tratamiento antiepilptico para
reducir los efectos de la epilepsia. Sin embargo, la opinin cientfica sobre los beneficios
y riesgos de iniciar tratamiento despus de un primer episodio de convulsin epilptica
no es tan clara en este punto. Est claramente demostrado que no todos los pacientes
que presenten una crisis epilptica van a presentar otra. Sin embargo, el riesgo de
recurrencia despus de una primera crisis epilptica no provocada es del 21%, 27% y
33% al primer, segundo y quinto ao, respectivamente. Despus de dos crisis
epilpticas, el riesgo aumenta al 57%, 61% y 73% al primer, segundo y quinto ao,
respectivamente.52
Adems, se han identificado factores de riesgo para la recurrencia. En las crisis no
provocadas son: examen neurolgico anormal y electroencefalograma anormal,
antecedente familiar de epilepsia, lesin estructural y consumo de sustancias
psicoactivas.49 Para el caso de las crisis epilpticas provocadas o sintomticas, los
16
principales factores de riesgo para recurrencia de crisis son antecedente de status

epilptico y crisis febriles.49
A la vista de estos datos, el concepto clsico de epilepsia se muestra frgil, pues cabe
pensar ante un paciente que presente una primera crisis convulsiva que estamos ante
un sndrome epilptico, y no ante una crisis aislada. Por eso, la Liga Internacional contra
la Epilepsia (ILAE) ha propuesto recientemente una definicin de epilepsia un poco ms
sensata y acorde con la literatura actual, en la cual menciona que la epilepsia es un
trastorno cerebral, que se caracteriza por una predisposicin permanente a generar
crisis epilpticas y por las consecuencias sociales, psicolgicas, cognitivas y
neurobiolgicas de esta condicin.53
El diagnstico de epilepsia, por tanto, debera hacerse en aquellos pacientes que
presenten una primera crisis y que adems sufran una condicin clnica de base que
predisponga a una crisis futura. En concreto, aquellos pacientes con una probabilidad
de crisis futuras similar al riesgo general de recurrencia (>60%) tras dos crisis no
provocadas, en los prximos 10 aos.54
Ante las dudas de los clnicos sobre si esperar o no a una segunda crisis para instaurar
tratamiento, Kim et al.55 presentaron en 2006 una escala de riesgo de recurrencia
teniendo en cuenta no slo el nmero de crisis, sino tambin la presencia de focalidad
neurolgica, anormalidades en el desarrollo psicomotor o EEG anormal (tabla IV). De
esta forma, se pueden tomar decisiones de una forma mucho ms objetiva. Segn la
puntuacin obtenida, se clasifica el riesgo de recurrencia en bajo (0 puntos), medio (1
punto) o alto (2 puntos o ms). Para el riesgo bajo no se aconseja iniciar terapia con
frmacos antiepilpticos. Para pacientes con riesgo medio se debe considerar
individualmente las opciones teraputicas, mientras que para pacientes con riesgo alto
se aconseja iniciar siempre tratamiento antiepilptico. Se ha demostrado que iniciar
tratamiento antiepilptico despus de una primera crisis convulsiva con medio o alto
riesgo de recurrencia reduce el riesgo de una segunda crisis comparado con no instaurar
tratamiento o demorar el tratamiento.55
El factor principal que influye en la decisin de iniciar terapia antiepilptica es el riesgo
de recurrencia. Esta decisin corresponde al clnico, que ha de sopesar tambin otras
variables, que sern estudiadas con detalle ms adelante: comorbilidades mdicas
asociadas, edad del paciente, adherencia al tratamiento, entorno familiar y social,
disponibilidad de medicamentos, etc.49
Si el clnico no puede llegar a un diagnstico de certeza, y la posibilidad de la epilepsia
se queda en una mera sospecha, sera ms conveniente no iniciar tratamiento
farmacolgico antiepilptico hasta realizar un estudio ms detallado y pruebas ms
complicadas, como la monitorizacin electroencefalogrfica, o adoptar una posicin de
espera y observacin.56
El objetivo general del tratamiento con frmacos antiepilpticos es mantener al paciente
libre de crisis, mejorar su calidad de vida y evitar los efectos adversos.57 Es ineludible
tener en cuenta que los frmacos antiepilpticos no disminuyen el riesgo de recurrencia
17
un 100%, y que, en caso de una mala eleccin, pueden producir ms toxicidad que
beneficios para la salud del paciente57. Una terapia antiepilptica mal escogida puede
generar consecuencias significativas en la evolucin clnica, la calidad de vida y el
pronstico a largo plazo de la enfermedad, as como un impacto econmico y social muy
importante.58
TRATAMIENTO URGENTE DE LA CRISIS EPILPTICA

En el manejo de una urgencia epilptica, es vital distinguir entre una crisis sintomtica
o provocada -en estrecha relacin temporal con un factor precipitante: metablico,
txico, estructural, infeccioso o inflamatorio, que causa una afectacin aguda cerebraly una crisis no provocada o asintomtica (tambin llamadas crisis sintomticas remotas)
producida por lesiones cerebrales estticas o progresivas, preexistentes, y pueden
presentarse de forma aislada o presentar recurrencias (epilepsia).59
El tratamiento antiepilptico de las crisis sintomticas agudas se apoya en las siguientes
evidencias cientficas (nivel de evidencia I):
1) Carbamacepina, fenobarbital, fenitona y valproico son efectivos en la
prevencin de las crisis sintomticas agudas por traumatismos craneoenceflicos
graves. PHT es eficaz para la prevencin de las CSA por craneotoma.60
2) Los frmacos antiepilpticos clsicos son eficaces para la prevencin de las crisis
sintomticas agudas por las siguientes causas: traumatismos craneoenceflicos
o craneotomas, medios de contraste, malaria y sndrome de abstinencia de
alcohol.60
3) Las benzodiacepinas son eficaces para la prevencin de las crisis sintomticas
agudas relacionadas con la abstinencia de alcohol.60
Adems de iniciar un frmaco antiepilptico adecuado, es vital identificar y tratar la
causa desencadenante de la crisis epilptica. En el diagnstico diferencial se incluyen las
siguientes condiciones: traumatismo craneoenceflico, accidente cerebrovascular,
tumor cerebral, infeccin neuromenngea, neurocistercosis, malaria, tuberculoma
cerebral, absceso cerebral, infeccin por VIH, txica, sndrome de abstinencia,
metablica, fiebre (en nios) y enfermedades autoinmunes.59
Sin embargo, la mayora de los pacientes que consultan en una urgencia por crisis
epilptica presentan una primera crisis generalizada tnico-clnica (CGTC), cuya causa
no podemos determinar.59 Basadas en estudios observacionales aleatorizados, la
mayora de Guas de Prctica Clnica indican no iniciar el tratamiento con frmacos
antiepilpticos hasta la segunda CGTC de causa desconocida.61
STATUS EPILPTICO
Una complicacin de la crisis epilptica es el status epilptico. El status es una crisis
epilptica de duracin superior a 30 minutos, o una serie de crisis epilpticas repetidas
entre las cuales no se recupera el estado neurolgico previo, durante un periodo
superior a 30 minutos.62 El Estado Epilptico (EE) es una emergencia neurolgica con
18
una tasa de mortalidad que oscila entre 8% - 38%, segn las variables clnicas
intrapersonales, entre las que destaca la patologa cerebrovascular de base.63
Existen diversos estudios basados en registros prolongados de monitorizacin vdeoelectroencefalografa que analizan la duracin de las crisis epilpticas y su pronstico.
Entre ellos el ms amplio es un estudio de nivel III en el que se analizaron un total de
579 crisis epilpticas en 159 pacientes64. La conclusin a la que se lleg tras estos
estudios fue que las crisis epilpticas con una duracin mayor de 5 minutos en adultos
poseen escasas posibilidades de remitir espontneamente y que suelen desembocar en
un status epilptico debido al fracaso de los mecanismos que yugulan las crisis
epilpticas. Por ello suele recomendarse el inicio del tratamiento en las siguientes
situaciones: 65
1. Crisis epilptica de duracin mayor a 5 minutos, por la escasa probabilidad de
que remitan de forma espontnea.
2. Dos o ms crisis epilpticas convulsivas repetidas sin recuperacin de la
conciencia entre ellas, por constituir probablemente un status epilptico
convulsivo.
3. Una crisis epilptica a la llegada al servicio de urgencias, asumiendo que su
duracin probablemente supere los 5 minutos.
4. Crisis epilptica recurrentes o en salvas en un corto espacio de tiempo, con
recuperacin de la conciencia entre ellas, por considerarlas premonitorias de un
posible status epilptico.
El status epilptico refractario es un status epilptico no revertido a pesar del empleo
de 2 antiepilpticos indicados, a dosis adecuadas.
Tratamiento status epilptico

Status epilptico convulsivo inicial
La actuacin clnica en un status convulsivo (figura 1) debe inicialmente asegurar las
constantes vitales, administrar el tratamiento anticonvulsivo y tratar la causa u otros
problemas asociados.59 La evidencia cientfica adems de la experiencia clnica del
manejo del status- recomienda el empleo de benzodiacepinas (lorazepam, diazepam)
por va intravenosa de manera inicial en todos los status.61,66 Midazolam, si es
administrado por una va no intravenosa (bucal, nasal, intramuscular o rectal), es igual
de efectivo que diazepam intravenoso. Adems, midazolam sublingual es superior que
diazepam rectal en el control de la crisis67, y midazolam intramuscular es similar a
lorazepam intravenoso en el tratamiento inicial extrahospitalario.68 Las dosis de choque,
la va de administracin y la duracin de su eficacia vara con cada benzodiacepina (tabla
V).
Status epilptico convulsivo establecido
19
Si la pauta inicial con benzodiacepinas no consigue el control del status convulsivo

(incluida una segunda dosis), deben administrarse frmacos antiepilpticos de segunda
lnea.59
Diazepam, fenitona, fenobarbital y lorazepam intravenosos han demostrado eficacia
similar en el control del status a los 20 minutos de inicio de la perfusin y durante la
primera hora.69 El cronograma de tratamiento se muestra en la figura 2. Las guas
clnicas consultadas recomiendan el empleo de lorazepam (4mg) o de diazepam (10mg)
por va intravenosa, seguido de fenitona o fenobarbital (dosis de 15 mg/kg y 20 mg/kg
respectivamente) tambin por va intravenosa.59,61,65,70,67
Levetiracetam y lacosamida no tienen indicacin autorizada para su empleo en los status
epilpticos.71 Se estn desarrollando ensayos clnicos comparativos en el control de los
status epilpticos convulsivos con fenitona, fosfenitona, valproato y levetiracetam.72
Status epilptico refractario
No existe consenso en la definicin de status epilptico refractario. Se define en la
literatura mdica por su duracin: superior a 60 min, o el fracaso de 2 frmacos de
segunda lnea empleados correctamente y a dosis adecuadas.71
El manejo del status epilptico refractario consta de los siguientes pasos:
1. Ingreso en UCI. Soporte constantes vitales. Investigar y tratar la causa.
2. Seguir suministrando frmacos antiepilpticos.
3. Provocar coma anestsico durante 24-48 h con tiopental o midazolam. La
eleccin de los frmacos depender de la comorbilidad asociada, la
farmacocintica y los efectos adversos.67
4. Retirada de frmacos inductores del coma en 12-24 h. Si se constata su control
clnico y EEG (monitorizacin).
5. Iniciar/continuar la administracin de un frmaco antiepilptico crnico.
6. Tratamiento causal y de las complicaciones.
Status epilptico no convulsivo
Su definicin se basa en la ausencia de actividad motora manifiesta y patrn EEG
indicativo. La sospecha es clnica y la confirmacin la realiza el EEG. No es recomendable
la terapia agresiva en pacientes sin coma profundo, por buen pronstico. En caso de
estupor o coma, se recomienda el uso de benzodiacepinas, por va oral. En caso de coma
profundo, el tratamiento ser el mismo que en los status epilpticos refractarios.71
EL PACIENTE NO URGENTE. SELECCIN DEL PRIMER FRMACO.

El paciente adulto que acude a consulta con el diagnstico cierto de dos crisis epilpticas
o que ha sufrido una primera crisis con alto riesgo de recurrencia, ser claramente
beneficiario de una terapia antiepilptica crnica. Si el diagnstico no es claro, o el riesgo
de recurrencia es bajo; no est indicado iniciar tratamiento porque, como cualquier
20
frmaco, los antiepilpticos no estn exentos de efectos adversos. De hecho, hasta un

50% de los pacientes tratados con FAE pueden sufrir efectos adversos relacionados con
la medicacin y al menos un 10% tienen que suspenderla medicacin debido a efectos
adversos inaceptables.73 74 75
A travs de un estudio de cohortes prospectivo, se ha demostrado que la epilepsia
genera un impacto negativo sobre varias medidas de calidad de vida: salud general,
funcin cognitiva, ansiedad, depresin, autoestima, estigmatizacin, preocupacin por
la recurrencia de las crisis, restricciones sociales, empleo y licencia para conducir.76 El
objetivo principal del tratamiento es, por tanto, el retorno a una calidad de vida normal
del paciente por medio de la erradicacin de las crisis epilpticas y de sus repercusiones
negativas sobre la salud y las relaciones sociales y laborales a travs de un tratamiento
exento de efectos adversos significativos.77
Aunque la mortalidad en pacientes epilpticos es 2 veces mayor que en la poblacin
general, slo una parte de las muertes son directamente atribuibles a las convulsiones
epilpticas en s mismas (accidentes, status epilptico, SUDEP -sudden unexplained
death in epilepsy patients-). Respecto a la morbilidad y riesgo de lesiones, an no se
disponen de suficientes estudios de cohortes que permitan realizar conclusiones sobre
los efectos del tratamiento sobre la morbilidad de la epilepsia. En el estudio MESS, con
algunas deficiencias metodolgicas en este aspecto, se encontr que en adultos, tanto
la prevencin de las crisis epilpticas como el tratamiento antiepilptico tienen un claro
impacto sobre la calidad de vida.65
Cuando la decisin de instaurar tratamiento farmacolgico antiepilptico est tomada,
la siguiente cuestin que el clnico se plantea es, qu frmaco debe utilizarse?
Evidentemente, no es una pregunta sencilla. La disponibilidad de frmacos
antiepilpticos sumada a la variabilidad de presentacin clnica de la epilepsia, no
proporciona una respuesta automtica. Adems, han de evaluarse los beneficios y los
riesgos de cada frmaco para acertar con el ms adecuado para el paciente, ponderando
las variables individuales del paciente en concreto. El propsito de las siguientes lneas
es tratar de objetivar y estudiar los criterios a tener en cuenta a fin de instaurar el mejor
tratamiento posible en nuestro paciente.
Tras una revisin sistemtica de los estudios publicados en los ltimos 20 aos sobre la
terapia antiepilptica crnica, los criterios de seleccin ms relevantes son los
siguientes:
1. El sndrome electroclnico o crisis
2. La edad
3. El gnero femenino (en edad frtil, gestante, lactancia y tratamiento
anticonceptivo)
4. Las comorbilidades (enfermedad renal, heptica, cardiovascular, respiratoria,
endocrina, oncolgica, infecto-contagiosa, psiquitrica, y el paciente
inmunosuprimido).
5. La polimedicacin (politerapia antiepilptica e interacciones con otros frmacos)
6. La tolerabilidad al frmaco y adherencia teraputica
7. La refractariedad al tratamiento
21
MONOTERAPIA O POLITERAPIA?
Antes de entrar a estudiar con detalle los criterios de seleccin del frmaco
antiepilptico idneo, es necesario aclarar esta cuestin, ya que hasta los aos 70 fue
habitual el tratamiento combinado con dos frmacos antiepilpticos. A partir de esa
poca, varios estudios concluyeron que la conversin a monoterapia poda conllevar un
menor nmero de efectos adversos y toxicidad, con un control de las crisis igual o
mejor.78
Hoy en da sabemos que la mayora de los pacientes epilpticos respondedores al
tratamiento, lo hacen con el primer frmaco en monoterapia. Se ha demostrado que
slo un 3% de pacientes son subsidiarios de politerapia.79 Por todo ello, actualmente
existe un acuerdo universal en iniciar tratamiento con un solo frmaco antiepilptico.
En caso de que una primera monoterapia no lograra controlar las crisis, se recomienda
iniciar una segunda monoterapia con un frmaco antiepilptico de distinto mecanismo
de accin, y si tampoco funcionara, entonces debera iniciarse la politerapia.80
SELECCIN DEL FRMACO SEGN EL SNDROME EPILPTICO

La eleccin inicial del frmaco antiepilptico se fundamenta preferiblemente en el
diagnstico de sndrome epilptico o si esto no es posible- en el de la crisis epilptica.77
En 2013, debido a los avances en el campo de los frmacos antiepilpticos y la aparicin
de nuevos estudios, la ILAE present una amplia revisin actualizada de la efectividad
de la monoterapia inicial con frmacos antiepilpticos en el control de las crisis y
sndromes.81
Las conclusiones de esta revisin se basan en 64 estudios controlados aleatorizados
(ECA) y 11 meta-anlisis, con una aplicacin rigurosa de un mtodo sistemtico de
evaluacin a los tipos de convulsiones y sndromes epilpticos. No obstante, la
subcomisin de la ILAE encargada de la recomendacin en el uso de antiepilpticos responsable de este estudio-, alarma ante la falta de estudios controlados y
aleatorizados bien diseados, especialmente en convulsiones o epilepsias generalizadas
y en poblacin peditrica.81 Por otra parte, los autores aclaran que la indicacin
individual de los frmacos antiepilpticos debe pertenecer al mdico que utiliza su juicio
y experiencia para decidir sobre el frmaco antiepilptico ms apropiado para un
paciente especfico.
Las recomendaciones estn ordenadas por nivel de evidencia cientfica. El nivel de
evidencia A es el mayor nivel de evidencia basado en ensayos clnicos, seguido de B, C y
D. Para cualquier antiepilptico, el nivel E indica que no hay ensayos clnicos publicados
para ese frmaco usado en monoterapia inicial o para el sndrome o convulsin
especificada. El nivel F significa que hay evidencia documentada sobre la no efectividad
del antiepilptico o que tiene una accin agravante sobre la enfermedad. La relacin
entre la clase de estudio, el nivel de evidencia y las conclusiones, queda detallada en la
tabla VI. Las recomendaciones, ordenadas por nivel de evidencia, para determinada
edad y sndrome o convulsin, son las siguientes:
22
Pacientes adultos con epilepsia y crisis focales

1. Frmacos con nivel de evidencia A: carbamacepina, fenitona, zonisamida y
levetiracetam han demostrado eficacia similar y buen control. Son frmacos de
primera lnea en el tratamiento de la epilepsia con crisis focales.
2. Frmacos con nivel de evidencia B: cido valproico
3. Frmacos con nivel de evidencia C: gabapentina, lamotrigina, oxcarbacepina,
fenobarbital, topiramato y vigabatrina.
4. Frmacos con nivel de evidencia D: clonacepam y primidona.
Pacientes adultos mayores (> 60 aos) con epilepsia y crisis focales
1. Frmacos con nivel de evidencia A: lamotrigina y gabapentina.
2. Frmacos con nivel de evidencia C: carbamacepina.
3. Frmacos con nivel de evidencia D: topiramato y cido valproico.
Pacientes adultos con epilepsia y crisis generalizadas tnico-clnicas
1. Frmacos con nivel de evidencia C: cido valproico, topiramato, fenobarbital,
lamotrigina, fenitona, carbamacepina y oxcarbacepina.
Nios con convulsiones de inicio parcial
1. Frmacos con nivel de evidencia A: oxcarbamacepina
2. Frmacos con nivel de evidencia C: carbamacepina, fenobarbital, fenitona,
topiramato, cido valproico, y vigabatrina
3. Frmacos con nivel de evidencia D: clonazepam, lamotrigina y zonisamida
Nios con convulsiones generalizadas tnico-clnicas
1. Frmacos con nivel de evidencia C: carbamacepina, fenobarbital, fenitona,
topiramato y cido valproico.
2. Frmacos con nivel de evidencia D: oxcarbamacepina
Estudios con evidencia clase IV sugieren que la carbamacepina y la fenitona pueden
precipitar o empeorar las crisis generalizadas.82,83,84 De hecho, la experiencia de centros
de epilepsia, as como muchos estudios clnicos, han demostrado que, en vez de mejorar
la frecuencia ictal, estos medicamentos empeoran los sntomas y precipitan las crisis
generalizadas, principalmente las crisis tnico-clnicas generalizadas.49
Nios con crisis de ausencia
1. Frmacos con nivel de evidencia A: etosuximida y cido valproico
2. Frmacos con nivel de evidencia C: lamotrigina
3. Frmacos con nivel de evidencia E: levetiracetam
4. Frmacos con nivel de evidencia F: gabapentina, carbamacepina,
oxcarbamacepina, fenobarbital, fenitona, tiagabina, vigabatrina (basado en
informes dispersos de clase IV).
Nios con epilepsia rolndica o epilepsia benigna de la niez con puntas
centrotemporales (BECTS)
1. Frmacos con nivel de evidencia C: carbamacepina y cido valproico.
23
2. Frmacos con nivel de

oxcarbamacepina, sultiame.
evidencia
D:
gabapentina,
levetiracetam,
La BECTS constituye la forma ms frecuente de epilepsia parcial en la infancia y

representa el 13 a 23% de las epilepsias de esta edad, con un ligero predominio en los
varones. En base a la evolucin habitualmente favorable, algunos clnicos optan por la
abstencin teraputica. 85 Probablemente por ese motivo no hay tanta abundancia de
estudios clnicos como en otras epilepsias.
Sobra sealar que habr que considerar la opcin de no poner tratamiento: cabe la
actitud de esperar y observar. No obstante, es difcil evitar la utilizacin de frmacos,
sobre todo si las crisis son frecuentes o en vigilia, cuando el inicio de la epilepsia es
precoz o cuando el intervalo entre la primera y la segunda crisis es muy corto.
Epilepsia mioclnica juvenil
2. Frmacos con nivel de evidencia F: carbamacepina, gabapentina,
oxcarbamacepina, fenitona, tiagabina y vigabatrina pueden precipitar o agravar
las crisis de ausencia, convulsiones mioclnicas, y en algunos casos generalizados
convulsiones tnico-clnicas.
Todas estas recomendaciones son slo una gua, basada en mltiples estudios clnicos.
La eleccin del FAE debe estar fundamentada en mltiples variables y, aunque estas
guas son una gran ayuda, no son la nica herramienta clnica para tener en cuenta en
el momento de tomar la decisin.49
TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN LA MUJER.

Efecto de los frmacos antiepilpticos sobre la fertilidad y riesgo de fractura sea
La mujer con epilepsia requiere consideraciones especiales y estrategias de tratamiento
especficas que tengan en cuenta no solo el control de las crisis, sino tambin los efectos
secundarios a corto y largo plazo de los frmacos, el efecto de las hormonas sexuales
sobre las crisis y el impacto de la epilepsia y los antiepilpticos sobre el bienestar
reproductivo y la calidad de vida de estas pacientes.86
Son conocidos los diversos efectos de los frmacos antiepilpticos sobre la regulacin
gonadal y las hormonas sexuales, por lo que pueden provocar disfuncin sexual o
reproductora en la mujer epilptica bajo tratamiento.86,87 En particular, los
antiepilpticos inductores del citocromo P450 afectan directamente al metabolismo de
estrgenos, progestgenos y testosterona a travs de este sistema enzimtico. Los
antiepilpticos inductores de P450 son: fenobarbital, carbamacepina, oxcarbamacepina,
fenitona, primidona, tiagabina y topiramato. Los efectos conocidos de estos frmacos
sobre la fisiologa reproductiva de la mujer se dividen en tres categoras:
1. Aumento de metabolismo de hormonas gonadales y adrenales
2. Induccin de hiperprolactinemia
24
3. Influencia en la sntesis de esteroides gonadales.

Fenitona y carbamacepina pueden incrementar los niveles de LH, FSH y prolactina.
Carbamacepina genera adems altera la concentracin plasmtica de esteroides
sexuales, hormonas tiroideas y de IGFBP-3.88
A pesar de ser un frmaco no inductor, valproato incrementa la testosterona y la delta4-androstendiona en fase folicular y lutena, y disminuye la progesterona en fase
lutenica.89 Adems, se ha demostrado que el uso de valproato incrementa el riesgo de
desarrollo del sndrome de ovario poliqustico, sobre todo si se inicia antes de los 20
aos, y de resistencia a la insulina.90
Por otro lado, el riesgo de fractura sea -ya de por s elevado en pacientes con crisis
epilpticas respecto a la poblacin normal- se incrementa con el uso de antiepilpticos
inductores de enzimas. Varios estudios91,92,93 han encontrado una correlacin positiva
entre el uso de estos frmacos y el nmero de fracturas en general, especficamente en
la cadera, vrtebras, antebrazo o mueca. Asimismo, se asocian con un incremento en
el nmero de cadas, y con cambios significativos de la mineralizacin y metabolismo
seos, ya que la induccin del citocromo P puede acelerar el metabolismo de la vitamina
D hacia metabolitos inactivos.
Epilepsia catamenial
Las mujeres con epilepsia refieren a menudo una exacerbacin de su enfermedad
asociada al ciclo menstrual. De modo general, existen tres patrones de epilepsia
catamenial: el perimenstrual (el ms frecuente), durante la ovulacin y en la fase
lutenica inadecuada con ciclos anovulatorios, en la segunda parte del ciclo. 87 En la
bibliografa se pueden encontrar las siguientes recomendaciones, basadas en la opinin
de expertos94:
1. Aumentar la dosis del antiepilptico durante los periodos perimenstrual y
ovulatorio.
2. Emplear clobazam a dosis de 10- 30 mg/da perimenstrual.
3. Acetazolamida 250 mg/da en los periodos perimenstrual y ovulatorio.
4. Terapia hormonal (progesterona) en los casos de ciclos anovulatorios y
anticonceptivos hormonales, siempre bajo la supervisin del gineclogo.86
Embarazo
El embarazo no es una contraindicacin para pacientes con epilepsia. De hecho, la
mayora de las mujeres epilpticas pueden concebir y tener un hijo sano.95 Lgicamente,
existen riesgos aadidos, y el manejo mdico es muy diferente, ya que el embarazo en
una paciente epilptica es considerado de alto riesgo.86 La actitud del mdico debe ir
encaminada hacia la consecucin de la salud materno-fetal, movindose en la difusa
frontera entre la toxicidad por frmacos antiepilpticos, y unos niveles sricos
suficientes para controlar con eficacia las crisis epilpticas que puedan poner en peligro
la salud de la madre y su hijo.
25
Ante una mujer que expresa su deseo de gestacin o ya est embarazada, el mdico
debera considerar la oportunidad de retirar el tratamiento antiepilptico. Los requisitos
que propone la Gua oficial de la Sociedad Espaola de Neurologa son: ausencia de crisis
durante un perodo de dos y cinco aos, tener slo un tipo de crisis, presentar una
exploracin neurolgica, cociente intelectual y electroencefalograma normales.86 Hay
que tener en cuenta de que el riesgo de recidiva tras retirar el tratamiento es mayor en
los primeros seis meses.94
Respecto a caractersticas farmacodinmicas, por el aumento en el volumen de
distribucin que se produce durante el embarazo, los niveles plasmticos frmacos
antiepilpticos pueden cambiar en el trascurso del embarazo. Frmacos como fenitona,
carbamacepina y lamotrigina necesitan ser monitorizados trimestralmente, por el
aumento de su aclaramiento,96,97 y evitar as la recurrencia de las crisis. Por otro lado, el
incumplimiento teraputico por temor a los efectos sobre el feto de los antiepilpticos
es la causa ms importante de bajos niveles plasmticos del frmaco.98
Un tema muy importante y que genera ansiedad en la madre epilptica es el del efecto
txico de los antiepilpticos sobre el feto. El frmaco asociado a un mayor nmero de
malformaciones fetales es el valproato, que usado en monoterapia durante el primer
trimestre incrementa considerablemente el riesgo de las siguientes malformaciones
(odds ratio entre parntesis): espina bfida (127), defecto atrial septal (25), paladar
hendido (52), hipospadias (48) polidactilia (22) y craniosinostosis (68).99 Se ha
demostrado adems una relacin dosis-riesgo.100 Ser necesario, por tanto, evitar en la
medida de lo posible el uso de valproato en la paciente epilptica. Otros frmacos
asociados a aumento de riesgo de malformaciones son: el fenobarbital, la fenitona, y
en general la politerapia o el uso de antiepilpticos a dosis altas.101
Los frmacos estudiados que asocian menos riesgos de malformaciones son
carbamacepina y lamotrigina.102 Sobre los antiepilpticos ms recientes (levetiracetam,
topiramato, gabapentina, zonisamida, pregabalina, lacosamida, eslicarbacepina y
perampanel), incluso llevando algunos ms de 10 aos en el mercado, no existen por
ahora datos fiables.86 Adems, se recomienda la prescripcin de suplementos de folato
(> 0.4 mg/da) durante el embarazo, porque disminuye el riesgo de teratogenicidad en
hijos de mujeres con epilepsia.8
Lactancia
El tratamiento antiepilptico de la mujer epilptica durante la lactancia vendr influido
por la excrecin del frmaco a la leche materna. No penetran a la leche materna
fenitona, fenobarbital, carbamacepina y valproato.103 Es limitada la experiencia con los
nuevos frmacos antiepilpticos.
Mujer en tratamiento anticonceptivo
No se ha encontrado evidencia de que los anticonceptivos orales (ACOs) combinados
aumenten la frecuencia de las crisis.94
26
Se ha demostrado que la toma de ACOs junto a frmacos inductores de citocromo P450

aumenta la incidencia de hemorragias intermenstruales y duplican el riesgo de fallo
anticonceptivo, debido al aumento de metabolismo de los ACOs y un aumento de
sntesis de protenas transportadoras que bloquean la accin del ACO.104 Por esta razn
se aconseja el uso de antiepilpticos no inductores de enzimas en mujeres que tomen
ACOs.
En concreto, los frmacos antiepilpticos que han probado reducir la eficacia de la
anticoncepcin son: carbamacepina, oxcarbamacepina, fenobarbital, fenitona,
topiramato (slo en dosis mayores de 200 de mg/d) y primidona. Los frmacos que no
reducen la eficacia de los ACOs son: benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina (los
ACOs disminuyen su concentracin srica de forma variable) levetiracetam, pregabalina,
valproato y zonisamida.65
A modo de resumen, en la mujer epilptica deberan evitarse los frmacos inductores
de enzimas, por impacto negativo en la fertilidad, en la osteognesis y por su interaccin
con anticonceptivos orales. Ha de evitarse el uso de valproato a dosis altas (>700 mg)
por riesgo de desarrollo de sndrome de ovario poliqustico y por alto riesgo de
malformaciones fetales. El frmaco ms seguro para la gestacin y lactancia es la
carbamacepina. Es necesario controlar los niveles para que el frmaco se mantenga en
rango teraputico.
TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL NIO Y ADOLESCENTE

En nios y adolescentes la instauracin de monoterapia es indiscutible y con el primer
frmaco antiepilptico se consigue la supresin de las crisis epilpticas en el 50% de
casos.105 Sin embargo, debido a razones ticas, los ensayos bien diseados con nios en
monoterapia son muy escasos, por lo que la evidencia cientfica sobre cules son los
frmacos antiepilpticos ms adecuados en el nio y en el adolescente es ms endeble
que la evidencia sobre el tratamiento en adultos.
En 2005, cuando la experiencia clnica con levetiracetam no era tan amplia, la Gua
teraputica en epilepsia de la Sociedad Andaluza de Epilepsia77 public las siguientes
recomendaciones:
Grado de recomendacin A:
- Valproato o lamotrigina en monoterapia son de eleccin en la epilepsia de
ausencias
- En las epilepsias focales idiopticas del lactante y nio, el frmaco de eleccin
es gabapentina
Grado de recomendacin C:
-Fenobarbital es el frmaco de eleccin para el tratamiento de los sndromes
epilpticos del perodo neonatal
- El tratamiento del sndrome de West se debe iniciar con vigabatrina y, si esta
fracasa, se cambiar a ACTH
27
- Valproato es de eleccin en las epilepsias mioclnicas del lactante y nio, y, en

caso de fracaso, se asociar benzodiacepinas
- El tratamiento del sndrome de Lennox se inicia con valproato y, cuando fracasa,
se asociar lamotrigina o topiramato
- Las EGI del nio se tratan inicialmente con valproato y, si fracasan, se aconseja
lamotrigina o topiramato
- Las epilepsias parciales benignas no deben tratarse si hay pocas crisis, son slo
nocturnas, comienzan en una edad tarda o hay buena tolerancia familiar
En una fecha ms reciente, enero de 2012, la prestigiosa gua NICE public
recomendaciones detalladas sobre qu frmaco usar para cada tipo de epilepsia en
nios.106 No obstante, ha sido objeto de mltiples crticas, que argumentan su falta de
actualizacin, su desinters por la experiencia clnica, y que los ensayos en los que se
basan las recomendaciones estn mal diseados o influidos por casas comerciales.107,105
Antes de iniciar una terapia antiepilptica crnica en nios deben valorarse las
caractersticas peculiares del paciente peditrico.108 Todos los antiepilpticos
comercializados en la actualidad pueden afectar la funcin cognitiva, la conducta y el
aprendizaje global. Sin embargo, esos trastornos son mucho ms frecuentes cuando
consideramos antiepilpticos de primera generacin, pautas de politerapia, titulacin
rpida y presencia de niveles sricos elevados.109 En concreto, parecen alterar
significativamente estas funciones clobazam, clonacepam, fenobarbital, fenitona,
primidona, topiramato y zonisamida.105
Otros factores a tener en cuenta son la posologa, con preferencia de frmacos que slo
necesitan una dosis diaria para facilitar la adherencia, la ausencia de interacciones y
efectos secundarios o adversos, fcil monitorizacin de niveles sricos, y el tipo de crisis
o epilepsia.
Considerando lo anterior, desde el punto de vista del clnico105, los frmacos
antiepilpticos ms adecuados para primera monoterapia en nios y adolescentes son:
valproato, lamotrigina, oxcarbamacepina y levetiracetam. Vigabatrina queda reservada
para el Sndrome de West y etosuximida es una buena opcin para tratar la crisis de
ausencias.110
Segn el tipo de crisis o epilepsia, a modo general, el antiepilptico de primera eleccin
en monoterapia sera la siguiente:
-Crisis focales: levetiracetam
-CTCG: levetiracetam
-Crisis mioclnicas: valproato
-Crisis de ausencias: valproato, etosuximida
-Crisis atnicas: valproato
-Espasmos epilpticos (sndrome de West): vigabatrina
Si las crisis no se controlan, se puede considerar la sustitucin por otro antiepilptico o
aadir un segundo, en adyuvancia, preferiblemente topiramato, lamotrigina o
28
lacosamida en epilepsias refractarias, rufinamida en el sndrome de Lennox-Gastaut y

estiripentol en el sndrome de Dravet.111
TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL ANCIANO

El envejecimiento provoca una serie de cambios fisiolgicos que hacen que los ancianos
posean caractersticas farmacinticas diferentes y mayor sensibilidad a efectos
adversos. Este hecho biolgico complica la seleccin del frmaco antiepilptico
adecuado. En el anciano es comn un decremento de la filtracin glomerular, por lo que
se ha de ajustar la dosis en frmacos de excrecin renal. Tambin ocurren cambios en
el porcentaje de grasa corporal, en la albmina srica y en el citocromo P450, que
alteran la absorcin, el volumen de distribucin y la eliminacin.8 Todas estas
modificaciones hacen que el metabolismo de algunos antiepilpticos pueda verse
modificado. Los frmacos antiepilpticos de segunda generacin tienen ventajas sobre
los clsicos en seguridad, tolerabilidad y perfil farmacolgico, por lo que sern de
especial utilidad en el anciano.65 Los frmacos que ms se alteran son: fenitona,
benzodiacepinas, valproato, carbamacepina y tiagabina.86
Adems, el paciente anciano suele presentar comorbilidades y polimedicacin, que
pueden complicar an ms la eleccin del mejor antiepilptico posible. Por estas
razones es lgico que la terapia antiepilptica de eleccin sea con un frmaco que
interaccione poco con otros medicamentos, en monoterapia, cuyo metabolismo se vea
poco alterado y de fcil adherencia.
Los antiepilpticos de eleccin en el anciano, con nivel de evidencia I,65 y que mejor
cumplen los criterios mencionados anteriormente son levetiracetam, que carece de
metabolismo heptico y de interacciones, as como lamotrigina, cuya titulacin ha de
ser lenta, por su metabolismo heptico y unin a protenas, que amplifican levemente
el riesgo de interacciones medicamentosas y de reacciones alrgicas graves.112 Otras
opciones son gabapentina y topiramato.8
La mayora de las epilepsias en el anciano responden a una etiologa sintomtica, por lo
que se recomienda iniciar tratamiento tras la primera convulsin, y no retirarlo hasta
que no se haya solventado la causa subyacente, si es posible.86
Los frmacos antiepilpticos, como cualquier frmaco, pueden inducir efectos
secundarios o adversos que es necesario tener en cuenta especialmente en el anciano.
Tambin pueden agravar o exacerbar enfermedades frecuentes en el paciente
geritrico. En la tabla VII se recogen los efectos indeseados ms frecuentes producidos
por algunos antiepilpticos en el anciano.
TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL PACIENTE CON COMORBILIDADES

Comorbilidades asociadas
Los estudios epidemiolgicos sobre personas que padecen epilepsia apuntan a una
frecuencia mayor de enfermedades concomitantes en estos pacientes que en la
29
poblacin sana. La patologa cardaca, gastrointestinal (ulcus gstrico y duodenal),

reumatolgica (artritis), endocrina (enfermedades tiroideas), respiratoria (asma,
bronquitis crnica), ictus, demencia, cncer y migraa son ms comunes en pacientes
epilpticos.113 La prevalencia de trastornos ansioso-depresivos e ideacin suicida y es el
doble de alta que en la poblacin general.114 Por este motivo, las comorbilidades
asociadas son un factor importante en la decisin del tratamiento ms adecuado para
yugular las crisis epilpticas.
Ante un paciente epilptico con patologa concomitante es importante plantear la
relacin causal entre estas dos patologas: es una determinada patologa la causa de
las crisis? Si la respuesta es afirmativa, se tratara de crisis provocadas, por lo que habra
que tratar con urgencia la causa subyacente. Si no podemos establecer la causalidad de
la patologa, se tratara de patologa concomitante o comorbilidad. En este ltimo caso,
es preciso considerar lo siguiente:86
1) Las enfermedades concurrentes y los frmacos empleados para el tratamiento
de las mismas pueden alterar la frecuencia de las crisis.
2) Los antiepilpticos pueden provocar o influir en otras patologas debido a sus
efectos adversos.
Se dispone muy poca evidencia cientfica para estas situaciones clnicas. No existen
ensayos clnicos bien diseados en pacientes epilpticos con comorbilidades asociadas,
por lo que es necesario recurrir a series de casos, anlisis retrospectivos o a la
experiencia clnica y a las opiniones de expertos en distintas Guas de Prctica Clnica.
Las recomendaciones se resumen en la tabla VIII.
Enfermedad cardiovascular
Los efectos secundarios de algunos antiepilpticos pueden desencadenar o agravar
patologa cardiovascular. Es el caso de la fenitona, que -administrada por va
intravenosa- puede causar arritmias e hipotensin en el tratamiento urgente de la crisis
epilptica.115 Se ha demostrado que el riesgo es mayor en pacientes con antecedentes
cardiovasculares o cuando se administra rpidamente. Se recomienda que la velocidad
de infusin no supere los 10 mg/min, y que se monitorice la funcin cardaca. 116 Est
contraindicado la utilizacin de fenitona o fosfenitona intravenosa en pacientes con
enfermedad cardaca severa o bloqueos atrioventriculares de tercer grado.117 Una
buena alternativa en estos pacientes es valproato o levetiracetam, porque no alteran la
frecuencia cardaca ni la presin arterial, incluso administrndose en perfusin
rpida.118,119 Las benzodiacepinas es otra opcin teraputica, siempre que la funcin
respiratoria se mantenga en los lmites de la normalidad.
En el tratamiento crnico, adems de fenitona, es prudente desestimar carbamacepina
y oxcarbamacepina entre las opciones teraputicas, an ms en pacientes con bloqueos
de conduccin por su efecto bradicardizante.120 En pacientes con insuficiencia cardaca
izquierda es preciso evitar en lo posible en uso de pregabalina.121 Debido a las
numerosas interacciones que se producen entre frmacos antiepilpticos inductores de
enzimas y frmacos usados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
30
(antiagregantes, anticoagulantes, antihipertensivos, antiarrtmicos y diurticos) es

preferible el uso de frmacos no inductores.122
Considerando lo anterior, los frmacos antiepilpticos recomendados en el paciente con
comorbilidad cardiovascular son: levetiracetam, lamotrigina, topiramato, valproato y
zonisamida.115
Accidente cerebrovascular
Dentro de las patologas vasculares destaca el accidente cerebrovascular agudo
(ACV) por su estrecha relacin con la epilepsia. No se recomienda el uso de
carbamacepina, fenitona, fenobarbital, valproato y benzodiacepinas porque
asocian un retraso en la recuperacin funcional de los pacientes con ACV, y
pueden interaccionar con frmacos usados en el tratamiento del ictus.123 Por
otra parte, levetiracetam y gabapentina han demostrado de modo satisfactorio
su eficacia y seguridad en el control de crisis en pacientes con ACV124,125 y son
ms efectivos que carbamacepina en el tratamiento de ancianos con epilepsia,
poblacin en riesgo para ACVs. Lamotrigina tambin ha demostrado un control
de las crisis similar a carbamacepina, con mejor tolerancia.126 Por tanto las
mejores opciones en pacientes con ACV son levetiracetam, gabapentina y
lamotrigina.
Enfermedad heptica
Los frmacos antiepilpticos con metabolismo eminentemente heptico quedan
restringidos en el paciente hepatpata severo, lo que ocurre en la mayora de los
antiepilpticos. Los antiepilpticos con metabolismo heptico parcial o extraheptico
son: topiramato, zonisamida (parcial), vigabatrina, gabapentina, pregabalina y
levetiracetam (extraheptico).127 Si la insuficiencia heptica es leve, no hay apenas
restricciones y tampoco es necesario el ajuste de dosis de antiepilpticos115, excepto en
el caso de fenitona, cuya fraccin libre puede aumentar considerablemente en
presencia de hipoalbuminemia, condicin relativamente frecuente en el contexto de
una hepatopata.
Algunos antiepilpticos producen un dao directo en el parnquima heptico. Es bien
conocida la toxicidad heptica de valproato.128 La carbamacepina y oxcarbamacepina
elevan las transaminasas y empeoran la funcin heptica.127 El fenobarbital y las
benzodiacepinas pueden desencadenar o agravar la encefalopata heptica en pacientes
con enfermedad heptica.129
En el tratamiento urgente de las crisis epilpticas en hepatpatas, el antiepiltico de
primera eleccin es levetiracetam.130 En terapia crnica son preferibles levetiracetam,
pregabalina, gabapentina y topiramato, por su baja tasa de unin a protenas y
metabolismo extraheptico.115 No obstante, si la cirrosis progresa a un sndrome
hepatorrenal puede ser necesario ajustar las dosis de frmacos, si hay repercusin en la
funcin renal. En este caso, se recomienda una disminucin del 50% en la dosis habitual
de levetiracetam y un 30% de topiramato por este motivo.131 Se pueden usar con
estrecha vigilancia benzodiacepinas, carbamacepina, etosuximida, fenobarbital,
31
fenitona, primidona, tiagabina y zonisamida. No se recomienda el uso de lamotrigina y

valproato.65
Enfermedad infecciosa
No existe contraindicacin para ningn antiepilptico en pacientes infectados. Sin
embargo, es preciso valorar las mltiples interacciones entre frmacos antiepilpticos y
antibiticos, sobre todo en procesos crnicos.122 Los antiepilpticos inductores de
enzimas reducen la concentracin srica de praziquantel y albendazol al 50%. Por otro
lado, isoniacida inhibe el metabolismo de carbamacepina, fenitona y valproato, que
potencian recprocamente la hepatotoxicidad. Rifampicina reduce los niveles de
carbamacepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitona y valproato.
En infectados por VIH, el tratamiento antiepilptico depender del tratamiento
antirretroviral instaurado. Normalmente, el antiepilptico requerir un ajuste de dosis
en funcin de la terapia anti VIH o la sustitucin por otro antiepilptico.132 En la triple
terapia, los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la
proteasa se metabolizan a travs del citocromo P450, por lo que los frmacos ms
adecuados en estos pacientes son aquellos con metabolismo extraheptico, no
inductores y con pocas interacciones, por ejemplo levetiracetam, pregabalina y
topiramato. Gabapentina podra usarse en segunda lnea.115
Enfermedad metablica
Enfermedad tiroidea
Carbamacepina, fenobarbital, fenitona y primidona pueden provocar un
descenso de los niveles de hormona tiroidea libre en plasma, aunque suele ser
una afectacin subclnica y reversible en pacientes sanos.115 No obstante, estas
alteraciones pueden ser significativas en pacientes hipotiroideos en terapia de
sustitucin. Por otro lado, valproato interfiere en el metabolismo de la hormona
tiroidea causando un aumento de TSH, tambin subclnico y reversible. 133 Los
antiepilpticos no inductores parecen no alterar estos parmetros, por lo que
seran de eleccin en pacientes con enfermedad tiroidea.115
Obesidad
El uso de valproato se asocia a ganancia de peso y resistencia a la insulina.90 Otros
antiepilpticos que se relacionan con aumento de peso son clobazam,
carbamacepina, gabapentina y pregabalina. Por el contrario topiramato y
zonisamida parecen reducir el peso.134
Porfiria
Debe evitarse el uso de antiepilpticos inductores enzimticos, ya que pueden
exacerbar los sntomas de la porfiria al potenciar la hemosntesis heptica.
Lamotrigina y tiagabina han demostrado tambin capacidad porfirinognica en
32
estudios in vitro.135 Por este motivo, se recomienda el uso de gabapentina,

levetiracetam y pregabalina.115
Enfermedad oncolgica
El paciente oncolgico es beneficiario de terapia antiepilptica en casos de tumores
cerebrales primarios o metastsicos sintomticos. Los frmacos antiepilpticos tienen
un papel importante en el dolor neuroptico y eventualmente como ansiolticos. La
primera consideracin al instaurar tratamiento antiepilptico es la presencia de
interacciones entre antiepilpticos y antineoplsicos. Aunque hay interacciones
farmacocinticas, las ms importantes desde el punto de vista clnico son las
metablicas. Los frmacos antiepilpticos inductores movilizan las isoenzimas del
citocromo P450: CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, y la quimioterapia se metaboliza por
CYP3A4136, por lo que una vez ms se aconseja el uso de frmacos no inductores.
Carbamacepina, fenitona y fenobarbital aumentan el aclaramiento de los
antineoplsicos y disminuyen su efectividad, mientras que valproato y midazolam
aumentan su concentracin y pueden producir toxicidad.36
Los frmacos recomendados en el paciente bajo tratamiento antineoplsico son los que
poseen bajo potencial de interacciones medicamentosas: levetiracetam, gabapentina, y
pregabalina.
Tumor cerebral
El 15% de los pacientes oncolgicos desarrollar metstasis cerebrales y el 20%
de ellos lo har con crisis epilpticas que requerirn tratamiento. Las metstasis
cerebrales proceden en el 16-20% de casos de neoplasias de pulmn, en el 5%
de cncer de mama, 1-2% del cncer colorrectal, 7-10% del carcinoma renal y
7% del melanoma. 136 Ha de indicarse el AE que produzca menos interacciones
con el resto de tratamientos segn el tipo de epilepsia que presente el paciente.
Se ha demostrado una peor tasa de supervivencia en pacientes con
gliobastoma multiforme tratados con quimioterapia y frmacos antiepilpticos
inductores frente a quimioterapia ms frmacos no inductores.137 El empleo de
carbamacepina, fenitona o fenobarbital junto a radioterapia cerebral se ha
asociado a reacciones cutneas severas de hipersensibilidad. La respuesta a los
antiepilpticos es variable, siendo ptima con valproato, que responde en un
51% de los casos. Levetiracetam ha demostrado buena eficacia y tolerabilidad
en monoterapia, pero en combinacin con valproato la tasa de control de crisis
asciende al 815%. Lamotrigina puede suponer una buena opcin en caso de
epilepsia focal asociada a tumor cerebral. Gabapentina puede ser una buena
opcin en adyuvancia. 138
Enfermedad pulmonar
Es preciso usar con precaucin las benzodiacepinas y fenitona por su efecto depresor
sobre la funcin respiratoria. Se recomienda monitorizar la frecuencia cardaca,
33
respiratoria y la saturacin de oxgeno en pacientes con disfuncin respiratoria severa.

Adems, las benzodiacepinas pueden aumentar las secreciones bronquiales,
especialmente en nios.139 Sobre el resto de antiepilpticos no son necesarias
precauciones especiales. Valproato y levetiracetam son dos buenas opciones en el
paciente con patologa respiratoria.115
Enfermedad psiquitrica
En adultos, la prevalencia de depresin, ideacin suicida y trastorno generalizado de
ansiedad en pacientes epilpticos es el doble que en la poblacin general.114 En nios
epilpticos, son comunes trastornos neuropsicolgicos como por ejemplo alteracin de
memoria, lentitud mental, problemas de comprensin y expresin verbal, defectos de
razonamiento lgico, alteraciones de conducta, estado de nimo e interaccin social,
hiperactividad y dficit de atencin.109 Se ha intentado explicar estas alteraciones
neuropsicolgicas desde los mecanismos de la epileptognesis140, pero no hay evidencia
cientfica disponible que explique de forma concluyente el sustrato fisiopatolgico
comn a la epilepsia y a los trastornos psiquitricos.
La relacin entre epilepsia y trastornos psiquitricos es compleja. Las comorbilidades
psiquitricas se asocian a una mala respuesta al tratamiento antiepilptico141, y pueden
manifestarse como crisis psicognicas no-epilpticas o ataques de pnico142. Los propios
frmacos antiepilpticos pueden ser los causantes de estas alteraciones psiquitricas109.
Se ha observado que fenobarbital, vigabatrina, topiramato, tiagabina, levetiracetam y
clobazam son capaces de inducir per se un trastorno depresivo. Por otro lado, la retirada
de los antiepilpticos podra desencadenar trastornos ansioso-depresivos, debido a su
conocido papel como estabilizadores de nimo.141 A su vez, algunos frmacos
empleados en trastornos psiquitricos poseen un riesgo epileptognico: antidepresivos
como amoxapina, maprotilina y bupropion, o neurolpticos como clozapina y
clorpromazina se asocian con un mayor riesgo epileptognico.143 Para disminuir este
riesgo se recomienda usar los psicofrmacos en rango teraputico, con una baja
titulacin y reduciendo lo mximo posible el nmero de frmacos psictropos.115
Se recomienda el uso de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) e
inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina (ISRN) en el tratamiento de la
depresin del paciente epilptico, ya que -adems de mejorar los sntomas depresivoshan demostrado un efecto beneficioso en el control de las crisis.142 Fluoxetina y
paroxetina son metabolizados va citocromo P450, por lo que en terapia concomitante
es posible que requirieran ajuste de dosis. Citalopram y escitalopram muestran el menor
nmero de interacciones8, pero junto a carbamacepina u oxcarbamacepina han de
emplearse con precaucin, ya que se potencia el riesgo de hiponatremia. Los
antidepresivos tricclicos no parecen tener impacto sobre la frecuencia de las crisis.
Las interacciones entre frmacos antiepilpticos y el resto de psicofrmacos son muy
variadas. Se pueden clasificar en:
34
1) Efectos de los antiepilpticos sobre otros psicofrmacos

a. Los antiepilpticos inductores pueden reducir los niveles plasmticos de
neurolpticos, antidepresivos tricclicos, e ISRS.
b. Valproato puede aumentar hasta en un 60% los niveles de amitriptilina y
nortriptilina.122
2) Efectos de otros psicofrmacos sobre los antiepilpticos.
a. Los antidepresivos tricclicos y algunos ISRS (fluoxetina y paroxetina)
pueden inhibir el metabolismo de antiepilpticos.
b. La mayora de antipsicticos interfiere con el metabolismo heptico de
los antiepilpticos de modo diverso.115
Las recomendaciones para asociar antiepilpticos y otros psicofrmacos se resumen en
la tabla IX.
Deterioro cognitivo
En pacientes con deterioro cognitivo, la recomendacin general es usar los
antiepilpticos en la mnima dosis posible. Las benzodiacepinas, fenobarbital,
primidona, fenitona y topiramato causan un gran impacto negativo en las
funciones superiores, por lo que no se recomiendan en pacientes con deterioro
cognitivo. Los frmacos con menor repercusin en la funcin cognitiva son
gabapentina, levetiracetam, lamotrigina y pregabalina.144
Discapacidad intelectual
El 20% de los discapacitados intelectuales sufren epilepsia. Las crisis no
controladas tienen un profundo impacto en su calidad de vida y en sus
cuidadores.145 En terapia crnica deben evitarse frmacos con perfil sedante y
con impacto cognitivo negativo. Antiepilpticos con efectos secundarios a nivel
motor (carbamacepina, lamotrigina, oxcarbamacepina, fenobarbital, fenitona y
primidona) y conductual (levetiracetam, topiramato y zonisamida) podran
empeorar los sntomas de estos pacientes. Los frmacos de primera eleccin
seran gabapentina o valproato, y levetiracetam exceptuando el caso de
trastornos de la conducta.115
Enfermedad renal
En pacientes con funcin renal alterada no se recomiendan los antiepilpticos que son
eliminados principalmente esta va. Levetiracetam est contraindicado en el
tratamiento agudo de las crisis en pacientes con insuficiencia renal.119 En el tratamiento
crnico, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbamacepina, fenobarbital,
pregabalina, primidona, topiramato y zonisamida no estn contraindicados, pero han de
ser usados con precaucin.115 Los frmacos antiepilpticos que no necesitan ajuste de
dosis son: fenitona, tiagabina, clonazepam y valproato.127
En pacientes con nefrolitiasis ha de evitarse el uso de topiramato y zonisamida, debido
a su accin litognica.146
35
Hemodilisis
La hemodilisis emplea un mecanismo de difusin para la eliminacin de los
frmacos. Por esta razn, la eliminacin ser directamente proporcional al peso
molecular e hidrosolubilidad, e inversamente proporcional a su volumen de
distribucin y a la capacidad de unin a protenas plasmticas del frmaco.127 La
dilisis peritoneal no es tan eficaz como la hemodilisis en la eliminacin de
frmacos, aunque es muy til en la extraccin de aqullos con mayor peso
molecular.
Los antiepilpticos recomendados en hemodilisis son los que se eliminan va
heptica: benzodiacepinas, carbamacepina, etosuximida, fenitona, tiagabina y
valproato.115
Paciente trasplantado
Se ha demostrado que algunos antiepilpticos pueden daar el tejido trasplantado. Ha
de evitarse el uso de valproato en trasplante de hgado y en la fase de injerto del
trasplante de mdula sea (primeras 2-6 semanas).147 Carbamacepina,
oxcarbamacepina, fenobarbital y primidona no estn recomendados en trasplante de
mdula sea, por sus efectos mielodepresivos.148
Es necesario considerar las interacciones medicamentosas entre los antiepilpticos e
inmunomoduladores, que se dan especialmente con los antiepilpticos de primera
generacin. Los niveles plasmticos de ciclosporina, tacrlimus, sirlimus, y
corticoesteroides pueden ser reducidos en presencia de antiepilpticos inductores de
enzimas. Adems, valproato disminuye la concentracin de ciclosporina y tacrlimus.122
Considerando lo anterior, los antiepilpticos recomendados en funcin del tipo de
trasplante seran:
-trasplante heptico: gabapentina, levetiracetam, pregabalina y topiramato.
-trasplante renal: benzodiacepinas, lamotrigina y valproato.
-trasplante de mdula sea: gabapentina, levetiracetam, lamotrigina y topiramato.
TOLERABILIDAD AL TRATAMIENTO
Uno de los pilares en la terapia antiepilptica es la tolerabilidad del tratamiento, ms
an debido a la larga duracin de estos tratamientos. El frmaco adecuado para un
paciente en concreto no slo debe proporcionar una eficacia en el control aceptable,
sino que sus efectos adversos deben ser tolerables, de lo contrario, el paciente incurrir
en incumplimiento teraputico por miedo a los efectos txicos. El prescriptor de
frmacos antiepilpticos debe de conocer los efectos indeseados ms comunes, tanto a
corto como a largo plazo, para saber detectarlos y retirar el frmaco si es oportuno.
Dentro de los efectos indeseados podemos distinguir:3
36
1. Reacciones adversas: No son frecuentes en monoterapia, pero ocurren con

mayor frecuencia en frmacos de primera generacin.
2. Toxicidad aguda: son por lo general dosis-dependientes, y responden a
instauraciones inadecuadas de la terapia.
3. Toxicidad crnica: son ms difciles de atribuir a la accin de los frmacos, y son
comunes en pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento que recibe
durante mucho tiempo frmacos a dosis elevadas.
4. Reacciones idiosincrsicas graves: No son frecuentes y suelen aparecer a los tres
meses del inicio del tratamiento por mecanismos alrgicos o de autoinmunidad.
Se incluyen el sndrome de Stevens Johnson (carbamacepina) y la necrosis
heptica (fenitona/fenobarbital).
En la tabla X se detallan los efectos adversos de los diferentes antiepilpticos.
Adems, se pueden dar interacciones farmacodinmicas con otros frmacos que es
necesario tener en cuenta. La combinacin de barbitricos con benzodiacepina,
antihistamnicos y opiceos potencia los efectos sedantes. El empleo de carbamacepina
en un paciente que toma diurticos eleva el riesgo de hiponatremia. En nios, el uso de
cefotaxima + fenobarbital incrementa considerablemente el riesgo de exantema,
mientras que la combinacin de clozapina y carbamacepina aumenta la posibilidad de
agranulocitosis. 149
EPILEPSIA REFRACTARIA AL TRATAMIENTO

A pesar de no haber un consenso universal en la definicin de epilepsia refractaria, la
ILAE considera que un paciente epilptico es refractario al tratamiento cuando no ha
respondido a al menos a dos terapias antiepilpticas con frmacos adecuadamente
seleccionados y niveles sricos correctos.150 Adems, podra considerarse que la
epilepsia es refractaria al tratamiento (o a los tratamientos) si no logra controlar las crisis
en 12 meses.8 Sin embargo, a veces el diagnstico de epilepsia refractaria se establece
por error, por lo que es obligado excluir las causas ms frecuentes que conducen a este
falso diagnstico, como el incumplimiento teraputico, la seleccin de un frmaco no
adecuado o en dosis insuficientes, interacciones medicamentosas, etc.65
La refractariedad al tratamiento es un punto importante en la prctica clnica, ya que se
estima que un 36% de los pacientes en tratamiento farmacolgico cumple esta
condicin. No obstante, en aquellos pacientes que son tratados de forma ptima (lo que
incluye terapias no farmacolgicas como ciruga, dieta cetognica, etc.), el porcentaje
de pacientes refractarios baja al 5-10%.151
Existen datos clnicos que estn asociados a un mayor riesgo de desarrollar una epilepsia
refractaria: la alta frecuencia de las crisis al inicio, determinados sndromes epilpticos
(Lennox-Gastaut), la etiologa sintomtica y criptognica, lesiones enceflicas como la
esclerosis temporal mesial, anomalas en la exploracin neurolgica y paroxismos
multifocales en el EEG, aumentan las probabilidades del paciente de no responder al
tratamiento antiepilptico.65
37
Los mecanismos por los que un antiepilptico empleado para la misma crisis posee una
variabilidad interindividual tan heterognea no han sido del todo dilucidados. Hasta
hace poco, la ciencia deba de contentarse con hiptesis pero los avances de la
farmagenmica y el uso de modelos animales152, cada vez arrojan ms luz sobre los
mecanismos implicados en la epilepsia refractaria. Estudios sobre los polimorfismos en
genes codificantes de enzimas del citocromo P450 (CYP450) podran explicar las
variaciones interindividuales en el metabolismo de los diferentes frmacos
antiepilpticos.153 Estudios observacionales de la Clnica Mayo ponen de relieve la
relacin entre enfermedades autoinmunes y la epilepsia refractaria.154
La actitud clnica ante un paciente epilptico no respondedor en monoterapia es la
sustitucin por otro frmaco antiepilptico de distinto mecanismo de accin, o la
combinacin de dos o ms frmacos antiepilpticos, lo que se conoce comnmente
como politerapia. Si la politerapia no fuera eficaz, otras alternativas teraputicas ms
agresivas que han demostrado eficacia seran la ciruga, la estimulacin vagal o la dieta
cetognica.155
TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN POLITERAPIA

El objetivo de la politerapia es aumentar la efectividad del tratamiento procurando no
potenciar los efectos txicos. No hay evidencia suficiente que muestre las ventajas de la
politerapia sobre la sustitucin de monoterapia en epilepsia refractaria 61, sin embargo,
en la prctica clnica es habitual que estos pacientes acaben siendo tratados con dos o
tres antiepilpticos.8 La gua NICE establece que han de intentarse por lo menos dos
monoterapias con frmacos diferentes, teniendo cuidado en la transicin entre ambas.
La politerapia se podra intentar despus del fracaso de dos monoterapias.61
Los autores Armijo y Herranz proponen una escalada teraputica desde la monoterapia
hasta la triterapia o ciruga pasando por monoterapias con diversos frmacos y
biterapia. Asimismo denuncian una sobremedicacin en pacientes epilpticos,
concretamente en los refractarios al tratamiento, en los que las combinaciones de
antiepilpticos resultan excesivas.156
Los principios tericos que cumple una politerapia bien diseada son los siguientes:157
1) Los frmacos han de actuar por mecanismos de accin complementarios, o
sinrgicos
2) Es preferible que los frmacos no interacten entre s, modificando
recprocamente sus aspectos farmacocinticos o farmacodinmicos.
3) Los efectos adversos no han de ser aditivos, ni acumulativos.
4) El espectro de accin ha de cubrir los diferentes tipos de crisis que sufra el
paciente.
5) Son preferibles los antiepilpticos con bajo riesgo de toxicidad crnica.
Se podra pensar que un buen diseo terico de la politerapia podra subsanar las causas
multifactoriales de la epilepsia refractaria, redundando en un mejor control.152 O que el
conocimiento del mecanismo de accin de cada antiepilptico, su espectro, la
tolerabilidad y de sus interacciones proporcionara la mejor politerapia posible. No
38
obstante, en la revisin de la literatura cientfica -un tanto escasa en cuanto a frmacos

comercializados recientemente-, la politerapia no proporciona de modo general una
clara ventaja sobre la monoterapia.8 Esto posiblemente sea debido a nuestro pobre
conocimiento de la epileptognesis, de las caractersticas peculiares de cada paciente y
del mecanismo de accin de los antiepilpticos.158
Entre los hallazgos positivos se ha reportado un sinergismo entre valproato y lamotrigina
en el tratamiento de epilepsia focal en adultos159, entre carbamacepina y vigabatrina160,
y valproato combinado con carbamacepina161. Tambin se ha estudiado la combinacin
de valproato con etosuximida para crisis de ausencias, fenobarbital con fenitona en el
tratamiento de crisis generalizadas, y otras combinaciones. Sin embargo estos ltimos
estudios estn basados en muestras pequeas (series de casos o grupos muy pequeos)
y pobremente significativas.162
Por todo lo anterior, las recomendaciones sobre politerapia poseen un nivel de
evidencia bajo, por lo que la decisin queda en manos del clnico, que ha de valorar la
respuesta individual de cada paciente. De modo general se podran realizar las
siguientes propuestas de politerapia que han demostrado cierta eficacia:158
a) Valproato + lamotrigina: en el tratamiento de crisis parciales, ausencias y mioclonas.
b) Valproato + etosuximida: para las crisis de ausencias farmacorresistentes
Segn algunos autores, existen otras asociaciones beneficiosas en epilepsia refractaria,
con un nivel de evidencia C:155
a) Valproato + carbamacepina/fenitona
b) Carbamacepina + vigabatrina
c) Fenobarbital + fenitona (poco recomendable debido a la toxicidad particular de
ambos frmacos)
CONTROL DEL TRATAMIENTO Y SU EFECTIVIDAD

El objetivo del control del tratamiento es la optimizacin de la terapia antiepilptica,
que redunda en un mayor beneficio para el paciente. Debido al estrecho margen
teraputico de algunos frmacos antiepilpticos, y a la gran variabilidad de niveles
sricos que se produce entre personas que toman la misma dosis, la monitorizacin ha
sido til para mejorar la eficacia y disminuir la toxicidad de los frmacos
antiepilpticos163.
Los factores responsables de la variabilidad de la concentracin plasmtica de
antiepilpticos a una misma dosis son muy variados, y posiblemente no hayan sido
identificados todos ellos.
El objetivo primordial de la monitorizacin es mantener el nivel plasmtico del frmaco
en rango teraputico, donde la relacin eficacia-toxicidad sea ptima. Los rangos
teraputicos de cada frmaco antiepilptico han sido sobradamente definidos164 y se
39
resumen en la tabla XI. No obstante, es necesario saber que existen pacientes que
responden con niveles plasmticos por debajo del rango teraputico o que no presentan
toxicidad a pesar de exceder el lmite superior.163
EL PRIMER CONTROL
El primer control del antiepilptico se realiza a las cuatro semanas de haber iniciado la
toma de la dosis total prevista, porque en ese momento los niveles del frmaco en
sangre ya se han establecido.165 Este control tiene dos facetas, una clnica y otra
bioqumica. En la faceta clnica es importante evaluar la eficacia y la toxicidad, por lo que
preguntaremos al paciente si las crisis se han suprimido y si ha aparecido algn efecto
indeseado relacionado con el medicamento. Con la informacin clnica y el dato del nivel
plasmtico del medicamento, ajustaremos la dosis si la situacin lo requiere. Adems,
este primer control puede servir para insistir en la importancia de la adherencia
teraputica.166
Segn el frmaco utilizado y sus efectos adversos ms comunes, puede estar indicado
realizar un hemograma (carbamacepina y valproato), pruebas de funcin heptica
(valproato) y renal.
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE

La determinacin sistemtica de niveles plasmticos en controles sucesivos cuando el
frmaco cumple los estndares de eficacia y ausencia de toxicidad no est justificada.167
Las situaciones que pueden justificar una determinacin de niveles sricos son las
siguientes:163,164
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Cuando existen dudas sobre la eficacia o tolerabilidad

Cuando se sospecha una falta de adherencia al tratamiento
En pacientes embarazadas
En frmacos con estrecho margen teraputico, como fenitona
Si se sospecha interacciones con otros frmacos
En situaciones especiales por comorbilidad, como insuficiencia renal o heptica,
sepsis, pacientes crticos, etc.
7. Pacientes en rgimen de politerapia
La determinacin debe hacerse en las condiciones ms similares posibles, para
minimizar factores de confusin. La extraccin de sangre suele realizarse antes de la
toma de la dosis de la maana -salvo fenobarbital-, y 12 horas despus de la ltima
dosis.164
Los controles sucesivos pueden realizarse cada 3 o 6 meses, en los que se valorar su
eficacia, tolerabilidad, la calidad de vida, el nivel plasmtico, y los efectos sobre el
registro electroencefalogrfico (uno al ao). Adems, se han de aprovechar estas citas
para educar al paciente sobre la enfermedad, proporcionando informacin sobre
40
factores agravantes o desencadenantes, avisar sobre actividades poco recomendables,

facilitar la aceptacin de la enfermedad por parte del paciente y de los familiares, para
aclarar dudas o temores sobre la enfermedad o los efectos del tratamiento, y para hacer
comprender la importancia del cumplimiento teraputico.165
CONCLUSIONES
La epilepsia es una grave enfermedad que impone una carga tanto mdica como social.
Un abordaje precoz puede aliviar el estrs y la estigmatizacin que sufre el paciente y
su familia. La eleccin del tratamiento antiepilptico ha de realizarse de forma
individualizada, y es una de las decisiones ms importantes que deben adoptarse entre
mdico y paciente. La gran variedad de frmacos antiepilpticos disponibles mejora las
posibilidades de tratar a un mayor nmero de pacientes, aunque puede implicar dudas
a la hora de seleccionar un frmaco u otro. Por esta razn es fundamental que el clnico
posea conocimientos bsicos sobre la epilepsia, as como sobre las diferentes
posibilidades teraputicas, los perfiles de cada frmaco, su mecanismo de accin, su
espectro, sus interacciones y efectos adversos. Para un tratamiento ptimo, es tambin
necesario valorar aspectos relacionados con el paciente: tipo de crisis, polimedicacin,
comorbilidades, edad y gnero, entorno socio-econmico, refractariedad al
tratamiento. Estos aspectos han sido poco analizados en la literatura cientfica y se
requieren ms estudios para aumentar el nivel de evidencia en la optimizacin del
tratamiento antiepilptico. Sin embargo, existe suficiente evidencia cientfica para
elaborar una serie de criterios de seleccin del antiepilptico ms adecuado, e instaurar
una terapia racional basada en esos conocimientos.
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El Tratamiento Antiepiléptico - Criterios de Selección y Control de Su Efectividad

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GRADO EN MEDICINA

TRABAJO DE FIN DE GRADO

Autor: Fernando Romn Rubio

Santander, Junio 2015

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

Durante la historia de la humanidad, la epilepsia ha sido una de las enfermedades ms

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

Edad medieval y moderna

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

convulsiones adoptan diversas formas clnicas, desde fenmenos difciles de objetivar

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

clasificacin, produciendo un impacto negativo en el diagnstico y tratamiento de la

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

en trastornos congnitos (malformaciones corticales, displasia focal congnita,

FISIOPATOLOGA DE LAS CRISIS EPILPTICAS

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

el tono gabargico est reducido, por lo que el estmulo se propagar a otras

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

ao 1912, el bromuro era el nico frmaco eficaz para el tratamiento de la epilepsia, y

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

sndrome de Dravet, la rufinamida en el sndrome de Lennox-Gastaut y la vigabatrina en

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

del tono gabargico postsinptico se traduce en una hipersincronizacin de las neuronas

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

CRITERIOS DE SELECCIN DEL FRMACO

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

principales factores de riesgo para recurrencia de crisis son antecedente de status

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

TRATAMIENTO URGENTE DE LA CRISIS EPILPTICA

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

Tratamiento status epilptico

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

Si la pauta inicial con benzodiacepinas no consigue el control del status convulsivo

EL PACIENTE NO URGENTE. SELECCIN DEL PRIMER FRMACO.

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

frmaco, los antiepilpticos no estn exentos de efectos adversos. De hecho, hasta un

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

SELECCIN DEL FRMACO SEGN EL SNDROME EPILPTICO

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

Pacientes adultos con epilepsia y crisis focales

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

2. Frmacos con nivel de

La BECTS constituye la forma ms frecuente de epilepsia parcial en la infancia y

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN LA MUJER.

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

3. Influencia en la sntesis de esteroides gonadales.

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

Se ha demostrado que la toma de ACOs junto a frmacos inductores de citocromo P450

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL NIO Y ADOLESCENTE

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

- Valproato es de eleccin en las epilepsias mioclnicas del lactante y nio, y, en

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

lacosamida en epilepsias refractarias, rufinamida en el sndrome de Lennox-Gastaut y

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL ANCIANO

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL PACIENTE CON COMORBILIDADES

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad

poblacin sana. La patologa cardaca, gastrointestinal (ulcus gstrico y duodenal),

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectividad