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Insulino-Resistncia e Sndrome Metablica:

perspectiva imunolgica
Insulin resistance and the metabolic syndrome:
an immunological perspective
Joana Carneiro1, Lus Guilherme Casimiro1, Margarida Miranda1, M Aurora Mendes1,
Teresa Caridade1, Teresa Monteiro1, Hugo Seco1, Cristina Lopes2,3
1
2
3

Alunos do Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

Assistente Convidado, Servio de Imunologia, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.
Assistente Hospitalar Imunoalergologia, Unidade de Imunoalergologia, Hospital Pedro Hispano, Matosinhos.

Correspondncia: Lus Guilherme Casimiro Rua 25 de Dezembro n. 65, 1 Esquerdo 4445-005 ALFENA luis_ggc19@hotmail.com

RESUMO
A insulino-resistncia um estado patolgico caracterizado por uma resposta deficitria das
clulas-alvo aos nveis normais de insulina circulante. Este conceito abrange as mltiplas
aces da insulina, nomeadamente a funo endotelial e expresso gnica, bem como o
metabolismo glicdico, lipdico e proteico. Os processos moleculares indutores de insulinoresistncia so vrios e ainda existem muitas incertezas nesta rea, mas estudos recentes indicam que na base destes mecanismos existe uma componente gentica e ambiental. A insulino-resistncia pode estar associada a outras co-morbilidades como a obesidade, a hipertenso arterial e a dislipidemia, componentes da sndrome metablica. O facto da insulino-resistncia se poder desenvolver dcadas antes da manifestao destas patologias, faz com que a
identificao e o tratamento precoce destes doentes seja essencial.
PALAVRAS-CHAVE
Insulino-resistncia; Sndrome metablica; Obesidade; Inflamao; Tecido adiposo; Adipocinas.
SUMMARY
The insulin resistance is a pathological state characterized by a deficient response of target cells
to normal levels of circulating insulin. This concept embraces the multiple actions of insulin, in particular the endothelial function and gene expression, as well as the glucose, lipid and protein metabolism. Despite the multiplicity and the existence of many uncertainties in the molecular processes that induce insulin resistance, recent studies show an environmental and genetic basis. Insulin
resistance can be associated with other co morbidities as obesity, arterial hypertension and dislipidemia, components of metabolic syndrome. The fact that insulin resistance can develop prior to
these pathologies, make the early identification and treatment of these patients an essential issue.
KEY-WORDS
Insulin resistance; Metabolic syndrome; Obesity; Inflamation; Adipose tissue; Adipokines.

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INTRODUO
A insulino-resistncia envolve uma resposta diminuda da aco da insulina nos
tecidos-alvo (principalmente, fgado, msculo e tecido adiposo), verificando-se uma
reduo na taxa de eliminao de glicose
do plasma para uma determinada concentrao de insulina. Afecta inmeras aces
metablicas desencadeadas por esta hormona, nomeadamente a nvel do metabolismo
glicdico1,2.
Diversos estudos tm demonstrado que
a insulino-resistncia est relacionada com
um conjunto de entidades clnicas como a
obesidade, a hipertenso arterial e a dislipidemia, componentes da sndrome metablica, cuja histria natural termina frequentemente na doena cardiovascular (DCV)3. A
sndrome metablica uma entidade cuja
definio est longe de ser consensual. Em
2005, o Adult Treatment Panel III do National
Cholesterol Education Program (ATP III) reviu
a sua definio, actualizando-a, e propondo
o diagnstico quando 3 ou mais dos seguintes elementos esto presentes: permetro da
cintura - sexo masculino 102 cm (90/80
em asio-americanos) ou sexo feminino 88
cm; triglicerdeos (TG) 150 mg/dL ou em
tratamento; HDL - sexo masculino < 40
mg/dL ou em tratamento ou sexo feminino
< 50 mg/dL ou em tratamento; tenso arterial sistlica 130 ou diastlica 85 mmHg
ou em tratamento; glicemia plasmtica
jejum 100 mg/dL ou em tratamento. O
facto da insulino-resistncia poder ser identificada previamente ao aparecimento das
manifestaes clnicas de DCV torna a sua
deteco precoce indispensvel4.
Os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da insulino-resistncia so multifactoriais (factores genticos e ambientais), e envolvem alteraes da via de sinalizao da insulina1.
Aparentemente, a insulino-resistncia
transmitida como um trao polignico
familiar e, os principais genes que podem
estar implicados na sua patognese so os

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que codificam o GLUT-4, o receptor da insulina (IR), os substratos do receptor da insulina 1 e 2 (IRS-1 e IRS-2) e a cnase do fosfatidilinositol 3 (cnase do PI3)1,5,6.
Para alm de factores genticos, inmeros factores ambientais parecem contribuir
para a insulino-resistncia ocorrendo em
idades mais precoces em indivduos obesos e
agravando-se quando se desenvolve a diabetes. O tecido adiposo intra-abdominal parece desempenhar um papel crtico nas respostas neuroendcrinas a factores ambientais
de stress em indivduos com insulino-resistncia1,2. A relao directa entre o estilo de
vida ocidental e o desenvolvimento deste
estado patolgico implica na sua preveno
e tratamento uma alterao comportamental, no farmacolgica.

ACO E VIA DE SINALIZAO

DEPENDENTE DA INSULINA
A insulina secretada pelo pncreas
endcrino em resposta ingesto de protenas e hidratos de carbono (a glicose o
principal estmulo), induzindo a absoro e
o armazenamento eficiente do excesso de
nutrientes, enquanto suprime a mobilizao de substratos endgenos1.
A cascata de transduo de sinal mediada pela insulina inicia-se pela ligao da
hormona subunidade extracelular do
IR. Este constitudo por duas subunidades
extracelulares e duas subunidades !
intracelulares com actividade de tirosina
cnase. A ligao da insulina promove a
autofosforilao do IR o que possibilita a
ligao dos IRSs ao complexo hormonareceptor. Os IRS-1 e IRS-2 desempenham
funes selectivas na regulao das respostas metablicas e mitognicas nos tecidos
sensveis insulina. No msculo funcionam como local de ancoragem e de activao de inmeras protenas cnases, como
por exemplo a cnase do PI3 que gera fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfatos [PI (3,4,5) P3],
que por sua vez fosforilam outras protenas

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cnases em cascata como a protena cnase

C (PKC) e a protena cnase B (PKB ou Akt)
mediando a translocao do transportador
de glicose, GLUT-4, no msculo esqueltico
e tecido adiposo2,7,8,9.

INSULINO-RESISTNCIA UM
SINAL DA OBESIDADE?
O tecido adiposo, principalmente o tecido adiposo branco, considerado um rgo
endcrino activo originando um grande
nmero de mediadores bioactivos: as adipocinas ou adipocitocinas. Atravs destes
mediadores, envia e responde a sinais que
modulam o apetite, o consumo energtico,
a sensibilidade insulina, o sistema endcrino e reprodutivo, o metabolismo sseo, a
inflamao e a imunidade10.
Nos depsitos individuais de tecido adiposo, existem vrios tipos de clulas como
macrfagos, fibroblastos, pr-adipcitos e
adipcitos com actividade secretora varivel e que interagem com as clulas do sistema imune11,12.
A distribuio da gordura corporal um
factor determinante da sensibilidade insulina, sendo a obesidade do tipo andride
um determinante importante da insulinoresistncia. Indivduos magros, com uma
distribuio mais perifrica de gordura so
mais sensveis insulina do que os que tm
a gordura distribuda predominantemente
nas reas abdominal e torcica13.
O tecido adiposo intra-abdominal
metabolicamente mais activo do que o perifrico, provavelmente devido maior irrigao sangunea, densa enervao simptica e
alta expresso de receptores adrenrgicos !3
que medeiam a liplise1. Em indivduos obesos a existncia de nveis elevados de cidos
gordos livres (AGL), leptina, resistina, factor
de necrose tumoral (TNF- ), interleucina 6
(IL-6), inibidor do activador do plasminognio 1 (PAI-1) e angiotensinognio, pode
constituir uma importante inter-relao
entre a obesidade e a insulino-resistncia14.

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A adiponectina sintetizada principalmente pelos adipcitos, sendo tambm

expressa pelas clulas musculares esquelticas, cardiomicitos e clulas endoteliais15. a
adipocina produzida em maior quantidade
pelo tecido adiposo16 e existe no sangue sob
quatro formas distintas, de baixo, mdio,
alto peso molecular e globular. Os seus nveis
circulantes correlacionam-se inversamente
com a insulino-resistncia e com a percentagem de gordura corporal15,16,17. Para alm
disso, tem um papel protector em relao
aterosclerose16. Existem dois receptores da
adiponectina: AdipoR1, expresso maioritariamente no msculo esqueltico; e AdipoR2,
expresso mais abundantemente no fgado16.
Tal como a adiponectina, a expresso destes
receptores est diminuda em modelos animais de obesidade e insulino-resistncia17.
Em termos imunolgicos apresenta um efeito
anti-inflamatrio por inibio da expresso
de TNF- e activao do factor nuclear "B
(NF-"B); interfere na funo macrofgica inibindo a capacidade fagoctica; induz a produo de IL-10 e agonistas dos receptores da
IL-1 (citocinas anti-inflamatrias) e, suprime
a produo de interfero-# (IFN-#)15. Pode,
tambm, reduzir a resposta inflamatria
induzida pelo TNF- 18. Por outro lado, o TNFsuprime a transcrio da adiponectina no
adipcito, o que pode explicar os nveis baixos encontrados nos indivduos obesos. A
sua expresso tambm regulada por outros
mediadores pr-inflamatrios, como a IL-615.
A leptina expressa e produzida quase
exclusivamente no tecido adiposo branco,
mais particularmente nos adipcitos maduros diferenciados16,18, sendo o seu efeito biolgico principal o controlo do apetite e a
homeostasia energtica. Parece ser um indicador real do total de massa gorda em indivduos magros. Os seus nveis sricos esto
fortemente associados com o ndice de
massa corporal (IMC) e com a gravidade da
obesidade, sendo proporcionais ao total de
massa adiposa15,16,18. Tal como a adiponectina, a leptina promove uma maior sensibilidade insulina atravs da activao da

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AMPK, o que resulta numa reduo da lipognese associada a um aumento da !-oxidao dos cidos gordos17. Parece inibir a
secreo de insulina em animais magros e,
medida que o peso corporal aumenta,
parece proteger as clulas ! dos ilhus pancreticos de efeitos adversos, como a acumulao de lipdeos. A insulina tambm
estimula a biossntese e a secreo de leptina estabelecendo-se uma ansa de feedback
negativo17. Embora mudanas na dieta e na
massa gorda corporal total afectem a sensibilidade insulina nos tecidos perifricos, a
regulao da leptina na homeostasia da glicose ocorre independentemente dos seus
efeitos na regulao do apetite17. Nos moncitos e macrfagos, aumenta a produo de
citocinas pr-inflamatrias como o TNF- ,
as IL-6 e IL-12 e, por outro lado, o TNF- e a
IL-6 so capazes de estimular a produo de
leptina pelos adipcitos15,17,18. O facto dos
nveis desta adipocina estarem aumentados
na obesidade sem um aumento proporcional da sua resposta nos rgos-alvo, sugere
que a obesidade tambm se associa a leptino-resistncia17.
A resistina produzida no tecido adiposo, msculo, pncreas e clulas mononucleadas. A sua expresso gentica parece ser
maior nas clulas sanguneas mononucleadas perifricas do que nos adipcitos, permanecendo a dvida de qual o principal
responsvel pela sua produo sistmica.
Tem sido implicada na associao entre
obesidade, insulino-resistncia e diabetes
mellitus tipo 2 em modelos animais15. A
associao permanece ainda controversa
no homem. Nas clulas sanguneas mononucleadas perifricas as citocinas pr-inflamatrias IL-1, IL-6 e TNF- aumentam a
expresso do mRNA da resistina, que por
sua vez induz a expresso de TNF- e de IL6 no tecido adiposo branco e nas clulas
sanguneas mononucleadas perifricas17.
A visfatina secretada por adipcitos
da gordura visceral, e diminui a insulinoresistncia15,17. Liga-se e activa o IR, no
competindo com a insulina. Foi original-

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mente identificada como pre-B cell colonyenhancing factor (PBEF), e est associada a
vrias doenas inflamatrias15. Como a
insulina, a visfatina in vitro conduz ao uptake de glicose pelos micitos e adipcitos e
inibe a libertao heptica de glicose. Esta
hormona induz a produo de TNF- e IL-8
nas clulas sanguneas mononucleadas
perifricas. Vrios estudos sugerem que pode
actuar como um mediador inflamatrio
envolvido em vrios processos patolgicos18.
A vaspina (visceral adipose-tissue-derived
serine protease inhibitor) tem efeitos semelhantes adiponectina na sensibilidade
insulina e, pode tambm ter um efeito antiinflamatrio por suprimir a produo de
TNF- , leptina e resistina15.
Os nveis de RBP4 (retinol binding protein
4) esto correlacionados com a insulinoresistncia, intolerncia glicose e diabetes
mellitus tipo 2 em obesos e em indivduos
com histria familiar de obesidade18. O
facto do tratamento com fenretinide, que
aumenta a excreo urinria de RBP4,
melhorar a sensibilidade insulina em ratinhos obesos, bem como a injeco de RBP4
transgnica em ratinhos causar insulinoresistncia, sugere que a diminuio de
RBP4 poderia ser uma estratgia teraputica
para a insulino-resistncia15.
A quemerina sintetizada no fgado e
tecido adiposo branco, uma adipocina
que se correlaciona com o IMC, os nveis de
triglicerdeos e a presso arterial. crucial
na diferenciao normal dos adipcitos,
modula a expresso de genes envolvidos na
homeostasia da glicose e de lipdeos, melhorando o uptake de glicose estimulado pela
insulina e a fosforilao de IRS-1. Assim,
pensa-se que poder aumentar a sensibilidade insulina no tecido adiposo17.
A omentina est presente no estroma
das clulas vasculares do tecido adiposo
omental, mas no nos adipcitos maduros.
Melhora o uptake de glicose estimulado pela
insulina e a fosforilao de Akt na gordura
visceral e subcutnea, aumentando a sensibilidade insulina. Os seus nveis correla-

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cionam-se inversamente com a obesidade e

a insulino-resistncia, e positivamente com
os nveis de adiponectina e lipoprotenas de
alta densidade (HDL)17.

INSULINO-RESISTNCIA UM
ESTADO INFLAMATRIO
A inflamao crnica sistmica desempenha um papel importante na patognese da
insulino-resistncia associada obesidade.
Inicialmente pensou-se que as clulas da imunidade inata seriam as principais intervenientes neste processo, no entanto sabe-se agora
que linfcitos T e outros leuccitos como
macrfagos integram tambm este complexo
mecanismo imunologicamente mediado19.
Os macrfagos e os adipcitos contribuem de forma independente para o estado
de inflamao local no tecido adiposo, estimulando sinergicamente a actividade inflamatria um do outro20: ambos tm actividade fagoctica e produzem factores de transcrio, citocinas (CCL2, IL-6, IL-1!, factor
inibidor da migrao de macrfagos (MIF) e
TNF- ), e transportadores de cidos gordos19. O TNF- , IL-6 e IL-1!, e possivelmente
outras citocinas e factores segregados pelos
macrfagos exercem efeitos parcrinos
envolvidos na activao das vias inflamatrias nas clulas-alvo da insulina (Fig.1)21.
O TNF- uma citocina pr-inflamatria produzida por vrios tipos de clulas,
FIGURA 1: Estado pr-inflamatrio na insulino-resistncia.

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nomeadamente macrfagos e linfcitos,

que desempenha um papel importante na
fisiopatologia da insulino-resistncia. A sua
deleco ou dos seus receptores em ratinhos
obesos, resulta em melhoria da sensibilidade insulina e aumento da captao perifrica de glicose16,22. Nveis elevados de TNF- ,
observados em indivduos obesos, interferem com a actividade tirosina cnase do IR:
o TNF- aumenta a fosforilao do resduo
de serina do IRS-1, o que inibe a fosforilao
do resduo de tirosina prejudicando o mecanismo de sinalizao da insulina3,8. H tambm evidncia que no msculo, o TNF-
est associado downregulation do mRNA
do GLUT-4, o que contribui para a insulinoresistncia23. Embora tenha sido demonstrado que o tecido adiposo visceral est intimamente correlacionado com a insulino-resistncia, a expresso do mRNA do TNF-
semelhante no tecido adiposo subcutneo e
visceral. Isto sugere que o tecido adiposo
no est directamente implicado no
aumento da circulao dos nveis de TNFobservados
em
indivduos
obesos.
Provavelmente, h outros mecanismos
associados a um efeito sistmico da leptina
ou de outras adipocinas que podem induzir
a secreo de TNF- por outros tipos de clulas como, por exemplo, os macrfagos16.
A IL-6 uma citocina pr-inflamatria
produzida por fibroblastos, clulas endoteliais e macrfagos em diferentes tecidos,
nomeadamente no tecido adiposo. Um dos
seus principais efeitos induzir a produo
da Protena C Reactiva, um indicador sensvel de inflamao e que tem elevada importncia clnica na avaliao do risco cardiovascular16. Por outro lado, nveis elevados de
IL-6 podem, igualmente reduzir a sensibilidade insulina por inibio do GLUT-423. Foi
recentemente proposto que a IL-6 desempenha um papel central na inter-relao entre
a obesidade, a inflamao e a doena coronria. Assim, para alm de agravar o risco
cardiovascular, nveis cronicamente aumentados de IL-6 contribuem para a manuteno do estado de insulino-resistncia16.

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A IL-1! uma citocina pr-inflamatria

produzida por macrfagos e clulas epiteliais. Concentraes elevadas de glicose ou
AGL aumentam a expresso de IL-1!, por
activao do receptor da IL-124: as clulas !
do pncreas so extremamente sensveis s
mudanas na concentrao de IL-1! local,
devido ao seu elevado nmero de receptores
da IL-125. A diabetes mellitus tipo 2 caracterizada por apoptose progressiva das clulas !, ocorrendo tambm, em alguns casos,
uma mobilizao de clulas T reactivas
para antignios das clulas !, que resulta
numa destruio auto-imune destas clulas.
O ciclo vicioso de citocinas pr-inflamatrias, em particular a IL-1!, parece ser um
importante efector patognico responsvel
pela induo da apoptose das clulas !, em
ambos os tipos de diabetes23. Por outro lado,
baixas concentraes de IL-1! promovem a
funo e sobrevivncia destas clulas26.

FIGURA 2: Vias moleculares em resposta ao stress e inflamao

associadas aco da insulina

Os IRS-1 e IRS-2 so molculas de transduo de sinal cruciais na aco da

insulina. A activao do JNK por vias de sinalizao de citocinas, produtos
lipdicos, ROS ou atravs do IRE1 durante o stress no RE promove a fosforilao do resduo de serina dos IRS-1 e 2, e consequentemente inibe a sinalizao da insulina. Outros sinais envolvendo por exemplo a PERK, tambm activam o IKK e inibem a aco da insulina atravs de fenmenos de transcrio
mediados pelo NF-"B. O JNK tambm regula a transcrio atravs do AP-1.
Os fenmenos de transcrio activados por lipdeos so mediados por recep-

VIAS DE SINALIZAO
INFLAMATRIA NA INSULINORESISTNCIA

tores hormonais nucleares como PPAR e LXR. A actividade biolgica dos lip-

Embora os mecanismos moleculares

envolvidos na fisiopatologia da insulinoresistncia ainda no sejam claramente
compreendidos, estudos sugerem que os
efeitos dos factores anteriormente descritos
podem ser mediados por vias de sinalizao
intracelulares especficas, nomeadamente a
via do inibidor "! (I "!)/Factor Nuclear
(NF "!) e da cnase NH2-terminal c-Jun
(JNK) (Fig.2). Em indivduos obesos est
aumentada a actividade da via do I "!/NF
"! e da JNK, no s como resposta s adipocinas mas tambm por aumento da concentrao dos AGL e do stress oxidativo, sendo
estas vias as principais responsveis pela
manuteno do estado de insulino-resistncia18.
Em condies normais o NF "! est associado ao I "! no citoplasma. Aquando da
activao de factores inflamatrios, a cnase do I "! fosforila o I "!, degradando-o27.

Na sequncia da activao do NF kB pela

cnase IJB (IKK), este desloca-se para o
ncleo aumentando a transcrio de genes
que promovem o aumento da expresso de
marcadores inflamatrios (TNF- , IL-1!, IL6 e PKC), o recrutamento de moncitos e a
sua diferenciao em macrfagos22,28. O
aumento marcado da actividade da JNK no
tecido adiposo e heptico, tambm apresenta um importante papel na inter-relao
entre a obesidade e a insulino-resistncia29.
Intervenes para bloquear a actividade da
JNK em modelos animais de obesidade e
diabetes melhoraram a homeostasia da glicose sistmica, a sensibilidade insulina e a
aterosclerose, sugerindo que a inibio da
JNK pode ser uma teraputica promissora
para a diabetes12. Metabolitos txicos intracelulares resultantes do metabolismo dos
AGL (acil-Coa, diacilglicerol e ceramidas) e
do triacilglicerol promovem insulino-resis-

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deos regulada por FABPs que funcionam como chaperonas. As mitocndrias e o RE podem contribuir para a produo de ROS. A ATF6 e a XBP1 so
reguladores importantes da funo do RE e das suas respostas adaptativas11.

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tncia por diminuio da activao da via

de sinalizao da insulina e de mltiplas
etapas do metabolismo da glicose30.Os AGL
circulantes tambm provocam inflamao
e insulino-resistncia por activao directa
de receptores de membrana, tais como os
receptores toll-like 4. Em indivduos obesos e
com diabetes mellitus tipo 2 h upregulation
destes receptores relacionados com a activao da via I "!/NF "!31. Para alm disso, os
AGL estimulam a formao de colagnio
que integra a placa aterosclertica27.

INSULINO-RESISTNCIA,
SNDROME METABLICA E DCV
A insulino-resistncia est associada a
um conjunto de alteraes metablicas e cardiovasculares (dislipidemia, hipertenso arterial, obesidade, entre outras), componentes
da sndrome metablica que constituem cada
um deles um factor de risco independente
para DCV. Diversos estudos prospectivos
demonstraram uma associao entre a insulino-resistncia e uma rpida progresso da
DCV em doentes com diabetes mellitus tipo 2,
bem como em indivduos no diabticos27.
A insulina um potente factor de crescimento32 cujos efeitos so mediados pela via
da cnase da protena activadora do mitognio (MAP)33. Em indivduos diabticos e obesos, a sinalizao da insulina est diminuda
por inibio da fosforilao do resduo de
tirosina do IRS-1, com consequente diminuio/aumento da activao da cnase do
PI3/cnase da MAP, respectivamente. O
aumento da expresso da cnase da MAP
activa as vias inflamatrias do I "!/NF "! e
da JNK28. Provoca tambm proliferao das
clulas do msculo liso vascular (VSMCs),
aumento da formao de colagnio e produo excessiva de factores de crescimento/citocinas inflamatrias, que contribuem para
uma rpida progresso da aterosclerose27.
O xido ntrico (NO) um potente vasodilatador e agente anti-aterognico. A insulina desempenha um papel importante na

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activao da sntase do NO, por activao

da via da cnase do PI3. Assim, em indivduos com insulino-resistncia a produo
de NO est diminuda, resultando em disfuno endotelial e activao de mltiplas
vias envolvidas na aterognese27. Estudos
realizados em VSMCs demonstraram que
quando a via da cnase do PI3 inibida, h
diminuio da produo de NO com consequente aumento da susceptibilidade destas
clulas aos efeitos dos factores de crescimento entre os quais factor de crescimento semelhante insulina tipo 1 (IGF-1), factor de
crescimento derivado de plaquetas (PDGF),
factor de crescimento epidrmico (EGF) e
angiotensina II. A sensibilizao destas
clulas para a angiotensina II assume particular importncia, uma vez que a hiperinsulinemia duplica a capacidade da angiotensina II activar a via do I "!/NF "! e provoca fosforilao do resduo de serina do
IRS-127. Verifica-se que as alteraes na via
de sinalizao da insulina promovem no
apenas a diminuio da utilizao de glicose pelas clulas, mas tambm hipertenso
arterial e aterosclerose32, contribuindo para
a elevada incidncia de DCV em doentes
com diabetes mellitus tipo 227.

IMPLICAES TERAPUTICAS
Devido relao prxima verificada
entre a insulino-resistncia e a hiperinsulinemia, a utilizao de frmacos que
aumentem ou melhorem a aco intracelular da insulina e agentes que reduzam a
hiperglicemia34 constituem uma importante
arma teraputica. As potenciais teraputicas esto associadas a vias mediadas por
peptdeos e lipdeos (Fig.3).
Quanto s vias mediadas por peptdeos,
os alvos mais bvios so as citocinas, as quimiocitocinas e os seus respectivos receptores12. O TNF- pode induzir insulino-resistncia, contudo os estudos que tm como objectivo avaliar se o bloqueio do TNF- com
mAbs (anticorpos monoclonais) melhora a

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FIGURA 3: Alvos teraputicos: vias mediadas por lipdeos e por

peptdeos e organelle therapy.

sensibilidade insulina tm sido inconclusivos at ao momento28. Outra abordagem

possvel seria actuar a nvel mais central,
no na produo de molculas singulares,
mas sim numa cadeia de respostas, cujos
melhores exemplos so as vias JNK e IKK. Os
salicilatos no acetilados, tais como salicilato de sdio, salsalato e trilisato, inibem o NFkB, o que se presume estar directamente
ligado com a inibio de IKK!28. Altas doses
destes salicilatos podem melhorar o metabolismo da glicose tanto em ratinhos obesos
como em humanos diabticos35. Por outro
lado, a segmentao da JNK usando um
peptdeo inibidor (pequenas molculas sintticas inibidoras ou RNA interference(RNAi)-based technollogies) tem demonstrado
resultados tais como o aumento da aco da
insulina em vrios modelos animais36. O
desenvolvimento destas pequenas molculas
que possam manter a eficcia quando administradas por via oral tem sido um desafio
que continua a constituir uma enorme barreira ao potencial teraputico da segmentao da JNK em humanos.
Entre as vias mediadas por lipdeos, o
principal exemplo de sucesso teraputico so
as tiazolidinedionas (TZDs), que aumentam
a sensibilidade insulina e reduzem a hiperglicemia em doentes com diabetes mellitus
tipo 2. O seu principal mecanismo de aco
decorre da ligao e activao do receptor
gama activado de proliferao dos peroxisso-

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mas (PPAR#) que induz a expresso de produtos de genes com funes na diferenciao
adipocitria28. Este facto promove no adipcito a lipognese, aumenta a glicognese e a
utilizao perifrica de glicose, podendo
ainda reduzir a produo heptica de glicose34. Para alm dos adipcitos, macrfagos e
outras clulas do sistema imune, hepatcitos,
clulas endoteliais, e VSMCs tambm expressam PPAR#. Ao nvel da aco anti-inflamatria e do risco cardiovascular, as TZDs inibem a libertao de adipocinas pr-inflamatrias, pr-trombticas e aterognicas do
tecido adiposo e promovem a redistribuio
da gordura visceral para depsitos subcutneos. A anlise de todos os estudos duplamente cegos com placebo e pioglitazona realizados nos Estados Unidos da Amrica
demonstraram uma reduo significativa
dos eventos cardiovasculares, bem como da
espessura das camadas ntima e mdia das
artrias cartidas e do volume da placa aterosclertica coronria. Os benefcios clnicos
das TZDs podem depender em parte dos efeitos anti-inflamatrios que funcionam em
conjunto com os mecanismos clssicos de
regulao da glicose e dos lipdeos para
melhorar a sensibilidade insulina, promover a remodelao plaquetria e, potencialmente, reduzir eventos cardiovasculares28.
Uma verdadeira mudana de paradigma seria uma abordagem organelle therapy. Como os defeitos mitocondriais e as disfunes do retculo endoplasmtico (RE) so
relevantes na activao de vrias vias inflamatrias importantes, a correco qumica
das suas deficincias funcionais poderia
resultar em novas formas de tratamento
para interromper o ciclo vicioso entre as
cascatas metablicas e inflamatrias, recuperar a aco da insulina e/ou corrigir as
disfunes metablicas12.
Assim, vrios estudos preliminares j
foram realizados mas, provavelmente, a
criao de uma nova homeostasia requeira a modificao de mais do que um alvo,
havendo ainda um longo caminho a percorrer nesta rea.

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CONCLUSES

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

A insulino-resistncia um estado patolgico comum em que vrias citocinas prinflamatrias (IL-1! e IL-6), a via IKK! de
activao do NF-"B e a via de sinalizao
da JNK esto envolvidas. Existe uma relao
estreita entre o sistema imunolgico, a insulino-resistncia e a obesidade, um estado de
inflamao crnica de baixo grau. A libertao de adipocinas pelo tecido adiposo evidencia a sua importncia como rgo endcrino na patologia da insulino-resistncia.
A relao da insulino-resistncia com a sndrome metablica evidente no apenas
em termos patolgicos, mas pelo sucesso
teraputico de frmacos que aumentam a
sensibilidade insulina na diminuio de
eventos cardiovasculares. O estudo cada vez
mais aprofundado das vias de sinalizao
da insulina e da actividade metablica do
tecido adiposo poder contribuir para
aumentar o sucesso a nvel teraputico
desta sndrome.

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