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Comment fonctionne…

La diacerhéine, un anti-arthrosique

d’action lente (AASAL)

La crise aiguë d'arthrose correspond généralement à une poussée de chondrolyse. Elle se manifeste par une douleur et un handicap fonctionnel. Durant la phase chronique, la maladie est soit pauci symptomatique avec un fond douloureux chronique, soit silencieuse, ce qui ne signifie pas que le processus de dégradation du cartilage est stoppé.

© BSIP/SGO
© BSIP/SGO

Gonarthrose. Vue frontale. Scanner.

Qu'attendre de la prescription d'un antiarthrosique?

Les antiarthrosiques sont prescrits chez les patients souffrant d'arthrose pour des rai- sons différentes :

Agir sur les symptômes de l'arthrose la douleur et le handicap Si la poussée aiguë de l'arthrose est bien calmée par des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des antalgiques, ces mé- dicaments ne sont pas recommandés au long cours (recommandations de l'eular). La toxicité potentielle des anti-inflamma-

toires non stéroïdiens limite leur prescrip- tion sur de courtes périodes, d'où l'intérêt de disposer de relais thérapeutiques qui vont agir sur le long terme. Cette phase chronique peut être totalement « si- lencieuse » au plan symptomatique ce qui ne signifie pas que le processus de dégradation est stoppée. Elle peut aussi être marquée par une douleur et par un handicap plus modéré perturbant la qualité de vie. La diacerhéine trouve ici une indication privilégiée car elle exerce une activité anti-inflammatoire modérée. L'effet antalgique est différé et une stratégie thérapeutique

associant en début de traitement un AINS ou un antalgique à la diacerhéine permet de couvrir la phase aiguë et la phase chronique ou « silencieuse » de l'arthrose.

L'espoir de ralentir le processus de dégradation du car- tilage figure parmi les attentes du praticien. Les structuromodulateurs ou chon- dromodulateurs sont définis comme des médicaments capables de ralentir, stop- per voir réparer la dégradation du cartilage. A ce jour, aucun médicament n'a fait la preuve d'une pertinence clinique chez l'homme et aucun n'a démontré qu'il pou- vait reculer l'échéance de la chirurgie, en particulier la pose d'une prothèse. Ce- pendant des niveaux de preuve variables existent selon les médicaments. La dia- cerhéine présente un dossier solide et étayé. Elle a montré des propriétés pharmacologiques allant dans ce sens. Sur des modèles in vitro, elle inhibe la pro- duction de l'interleukine 1, une des principales cytokines destructrices du carti- lage, elle réduit l'activité collagénolytique et sur un autre versant, elle stimule la synthèse des principaux constituants du cartilage comme les protéoglycanes, les glycosaminoglycanes et l'acide hyaluronique. La diacerheine a, d'autre part, dé- montré sur différents modèles expérimentaux d'arthrose une action favorable sur le cartilage, notamment chez le cobaye 1 , le chien 2 , le mouton 3 , le lapin 4 . Chez l'homme, l'étude ECHODIAH, profilée pour mettre en évidence un ralentisse- ment de la progression radiologique du cartilage fait actuellement référence et est à l'origine d'une propriété pharmacologique de la diacerhéine mentionnant les ré- sultats positives de cette étude.

Diminuer la consommation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens Evaluée sur des périodes plus longues, la diacerhéine a montré qu'elle était à l'origine d'une économie de la consommation d'anti-inflammatoires non sté- roïdiens; l'absence de limitation dans la durée de prescription obtenue à la suite de l'étude ECHODIAH et la faible toxicité de la diacerhéine permettent de l'ins- crire dans le traitement de fond de l'arthrose en complément des règles hygiéno- diététiques.

Synoviale

Synoviocyte

Sécrétion d’IL-1 Phagocytose
Sécrétion d’IL-1
Phagocytose

Les modifications morphologiques observées dans l’arthrose, érosion du cartilage et inflammation synoviale, sont attribuées aujourd’hui à un réseau complexe de facteurs biochimiques. Leurs actions paracrines et autocrines rendent compte des comportements aberrants des cellules normalement chargées de la préservation de l’intégrité articulaire, les chondrocytes.

ARTHROSE :

une rupture d’équilibre entre synthèse et dégradation du cartilage

Il est désormais bien admis que l’arthrose ne résulte pas uniquement de phénomènes passifs d’usure mais qu’elle est liée à des altérations bio- chimiques et biologiques à l’origine d’une rup- ture d’équilibre entre la synthèse et la dégra- dation de la matrice cartilagineuse.

Le chondrocyte est l’unité métabolique du cartilage Les chondrocytes sont les seules cel- lules du cartilage, dont ils ne représentent que 2 à 3 % du volume. Mais chacun représente une unité métabolique fonctionnelle, responsable de l'éla- boration, et de l'entretien de la matrice cartilagi- neuse. Ils ont une activité de synthèse, produisant le collagène et les protéoglycanes et une activité de dégradation, au moyen d'enzymes qu'ils syn- thétisent, des métalloprotéases (MMP: cathepsine, collagénases…), et qui détruisent la structure du cartilage. Le chondrocyte est équipé, à sa surface, de ré- cepteurs qui lui permettent de recevoir les signaux qui déclenchent la mise en route de sa machine- rie, dans un sens ou dans un autre. Ces signaux proviennent des sollicitations mécaniques mais aussi des cytokines ou de facteurs de croissance émis par les synoviocytes activés.

facteurs de croissance émis par les synoviocytes activés. Sécrétion de metalloprotéases et de NO IL 1
facteurs de croissance émis par les synoviocytes activés. Sécrétion de metalloprotéases et de NO IL 1

Sécrétion de metalloprotéases et de NO

IL 1 Agressions biomécaniques Activité catabolique Dégra dation du car tilage des chondrocytes
IL 1
Agressions biomécaniques
Activité catabolique
Dégra dation
du car tilage
des chondrocytes

Cartilage

Erosion de l’os sous-chondral Mécanorécepteur TGF ββ IL 1 IGF b FGF Auto-activation Production de
Erosion de l’os
sous-chondral
Mécanorécepteur
TGF ββ
IL 1
IGF
b FGF
Auto-activation
Production de
Activation
Récepteur
gène IL-1
collagène et
de l’Il-1
d’aggrecanes
SYNTHESE
ET RÉPARATION
DE LA MATRICE
Activation
de gènes
DÉGRADATION
DE LA MATRICE
CARTILAGINEUSE
AP-1. Plusieurs gènes pro-inflammatoires sont alors
exprimés, cyclooxygénase2, NO synthase ou gé-
nérant la production de métalloprotéases… Ainsi,
après l’inflammation aiguë, l'inflammation chro-
nique à bas bruit se met progressivement en place
au sein même de l'articulation.
Métalloprotéases
Chondrocyte
● L'interleukine-1 stimule la dégradation du
cartilage articulaire 5
La plus importante découverte dans ce domaine
fut la démonstration, il y a une vingtaine d'années, du
rôle crucial d'une cytokine, l'interleukine-1 (IL-1),
dans l'activité catabolique du chondrocyte et donc,
dans la dégradation du cartilage articulaire lors de
l'arthrose. L'Il-1 est produite par le synoviocyte ac-
tivé ou par le chondrocyte lui-même après activation
de mécanorécepteurs qui transforment un signal mé-
canique (pression) en une réponse cellulaire. L’in-
terleukine -1 agit à son tour via des récepteurs à la
surface du chondrocyte (IL-r).
NO
PGE2
aggrécane
INFLAMMATION
INFLAMMATION CHRONIQUE
● L'IL-1 active des facteurs de transcription
de gènes pro-inflammatoires et pro-cataboliques 6
Le signal généré par la liaison de l'IL-1 à son
récepteur pour aboutir à ces activités cataboliques
du chondrocyte passe par des cascades de signaux
intracellulaires impliquant des enzymes inflamma-
toires et des facteurs de transcription, NF-KB et
● Les capacités de régénération du carti-
lage, en œuvre dans les premiers stades de
l'arthrose sont rapidement dépassées par les
événements cataboliques. Le cercle vicieux in-
flammatoire est enclenché.
Plusieurs facteurs de croissance ont été identi-
fiés dans le cartilage articulaire et, parmi eux, le
Transforming Growth Factor bêta (TGF-bêta) joue
un rôle pivot.
Deux autres facteurs de croissance jouent un
rôle important, l'IGF-1 (Insulin-like growth factor)
et le bFGF (basic fibroblast growth factor).
AIGUE

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A.I.M. 123 - 2007

2007 – A.I.M. 123

DIACERHEINE: LES POINTS CLÉS

1) Molécule active sur les symptômes de l'arthrose: douleur et handicap 2) Effet antalgique différé de 30 à 45 jours 3) En début de traitement, l'association avec un AINS ou à un antalgique est souvent nécessaire 4) Action anti-inflammatoire modérée 5) Economie d'AINS

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES DE LA DIACERHÉINE

La diacerhéine a fait l'objet de nombreux travaux cherchant à élucider son mode d'action dans l'arthrose, tant in vitro que sur des modèles animaux d'arthrose expérimentale et en clinique humaine.

-

In vitro, la diacerhéine a montré les propriétés suivantes:

inhibition de la production d'interleukine-1 (6,8)

réduction de l'activité collagénolytique : la

diacerhéine inhibe l'expression des métalloprotéases (7,8)

Plusieurs modèles animaux d'arthrose expérimentale ont mis en évidence une:

-

stimulation de la synthèse des protéoglycanes, des glycoaminoglycanes et de l'acide hyaluronique (8) Plusieurs modèles animaux ont mis en évidence une action favorable sur le cartilage.

-

Chez l'homme:

Etude ECHODIAH. Cette étude multicentrique,

randomisée, en double aveugle a évalué l'effet de la diacerhéine sur la dégradation de la hauteur de l'interligne articulaire et a été réalisée sur une durée de 3 ans chez 507 patients souffrant

de coxarthrose primaire répondant aux critères ACR. Elle

a

comparé la prise matin et soir de 50 mg de diacerhéine

(n = 255), à celle d'un placebo (n = 252). L'efficacité a été évaluée selon le % de patients aggravés radiologiquement (définis par une diminution radiologique de plus de 0,5 mm de

l'interligne articulaire). 269 patients ont terminé l'étude et si la signification clinique de ces résultats en terme de pronostic n'est pas connue, on note qu'à 3 ans:

-

la proportion de patients présentant une progression radiologique de plus de 0,5 mm selon l'analyse en intention de traiter est significativement moindre dans le groupe diacerhéine que dans le groupe placebo (50,7 % vs 60,4 %

p

= 0,036) et dans l'analyse en completers (47,3 % vs 62,3 %

p

= 0,007) (9) .

les valeurs médianes en ITT de la vitesse de pincement de l'interligne articulaire ont été de 0,23 mm/an dans le groupe placebo contre 0,19 mm/an dans le groupe diacerhéine sans que cette différence soit statistiquement significative. L'analyse des résultats en completers montre une vitesse annuelle de pincement de l'interligne articulaire significativement plus lente (p = 0,042) (9) .

-

Bibliographie

1 - Bendele A.M. ; Bendele R.A. ; Hulman J.F. ; Swann B.P. Effets bénéfiques

d'un traitement par la diacerhéine chez des cobayes atteints d'arthrose. Rev. Prat., 1996, 46 (suppl. au n° 6), pp : s35-39 2 - Brandt K.D. ; Smith G. ; Kang S.Y. ; Myers S. ; O'connor B. ; Albrecht M. Effects of diacerhein in an accelerated ca-

nine model of osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage, 1997, 5 (6), pp : 438-49

3 - Ghosh P. ; Xu A. ; Hwa S.Y. ; Burkhardt D. ; Little C. Evaluation des effets de

la diacerhéine dans un modèle ovin d'arthrose. Rev. Prat., 1998, 48 (suppl. au n° 17), pp : s24-30 4 - Mazieres B. ; Berdah L. ; Thiechart M. ; Viguier G. Etude de la diacétylrhéine sur un modèle post-contusif d'arthrose expérimentale chez le lapin. Rev. Rhum. [ED. FR.], 1993, 60 (6 bis), pp : s77-81 5 - Fernandes J. et al.

The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. Biorheology 2002 ; 39 :

237-246 6 - Martin G. et al. Articular chondrocytes cultured in hypoxia : their response to interleukine -1b and rhein, the active metabolite of diacerhein ; Biorheology 2004 ; 41 : 549-561 7 - Goldring M.B. Molecular regulation of the chondrocyte phenotype. J Musculoskel Neuron Interact 2002 ; 2 (6) : 517-520

8 - RCP 9 - M. Dougados et col. Evaluation of the structure-modifying effects

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