Hipertermia Maligna

Enciclopedia Mdico-Quirrgica E 36-412-E-10 (2004)
E 36-412-E-10
Hipertermia maligna anestsica

J.-F. Payen de la Garanderie
T. Depret
N. Monnier
Y. Nivoche
J. Lunardi
R. Krivosic-Horber
Resumen. Los conocimientos sobre la hipertermia maligna (HM) anestsica han

evolucionado de forma notable durante los 10 ltimos aos, sobre todo en materia de
gentica molecular. La predisposicin a la HM est determinada por mutaciones genticas
localizadas principalmente en el gen RYR1 que codifica una protena de canal, conocida
como receptor de la rianodina. sta interviene en la regulacin de los movimientos del calcio
mioplsmico. Hoy en da, la mortalidad de la HM es excepcional gracias a un diagnstico
precoz que se logra con el empleo generalizado de la capnografa en anestesia general, y
con el uso inmediato de dantroleno si el cuadro clnico es sospechoso. No obstante, todava
se pueden ver formas incompletas o atpicas que justifican la deteccin sistemtica de la
predisposicin a la HM. Esta deteccin se debe proponer tanto al paciente como a su familia.
En la actualidad, se basa en la realizacin de una biopsia muscular para una prueba de
contractura con halotano y con cafena y, en determinados casos, en un anlisis gentico
con el fin de buscar una mutacin causal. Es posible administrar una anestesia general a un
paciente predispuesto a la HM siempre que se eviten los agentes desencadenantes
(anestsicos halogenados, succinilcolina). Se considera que la miopata central core y,
quiz, la hipertermia de esfuerzo, pueden tener un riesgo cruzado con la HM.
2004 Elsevier SAS, Pars. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Anestesia; Gentica; Hipertermia maligna; Dantroleno; Prueba de

contractura
En 1960 se describi por primera vez en la literatura [16] un

cuadro de hipertermia peroperatoria comn a toda una
familia. Esta hipertermia, desencadenada por el ter y por
el halotano, provoc la muerte de 10 de los 24 miembros de
dicha familia. Los autores advirtieron que esta afeccin era
de transmisin gentica. Hubo que esperar a la dcada de
1970 para poder asociar la hipertermia a un origen
muscular [24, 39], y permitir la aplicacin de una prueba
diagnstica de referencia, la prueba de contractura in vitro
con halotano y cafena.
La crisis de hipertermia maligna (HM) corresponde a un
estado de hipermetabolismo muscular, de transmisin
autosmica dominante, que se desencadena con el empleo

de agentes anestsicos voltiles asociados o no a un relajante
o curare despolarizante, la succinilcolina. Como respuesta a
estos agentes desencadenantes, se produce una elevacin
progresiva de la concentracin citoslica del calcio de las
fibras musculares estriadas, que provoca una contractura
muscular. Esta ltima origina una liberacin de calor y una
progresiva destruccin de los msculos que causa una
rabdomilisis grave, as como trastornos del ritmo cardaco
por hiperpotasemia. Por tanto, la crisis de HM es la
manifestacin clnica de una miopata metablica subclnica,
caracterizada por un rasgo de susceptibilidad a la HM
(SHM). Este rasgo se manifiesta por una respuesta positiva
a la prueba de contractura in vitro y/o por la presencia de
una mutacin gentica causal.
J.-F. Payen de la Garanderie (Professeur des Universits, praticien hospitalier)

Adresse e-mail: jfpayen@ujf-grenoble.fr
Dpartement danesthsie-ranimation 1, hpital Michallon, BP 217X, 38043 Grenoble cedex,
France.
T. Depret (Praticien hospitalier)
Dpartement danesthsie-ranimation chirurgicale 1, hpital Salengro, CHRU, 59037 Lille cedex,
France.
N. Monnier (Attache de recherche scientifique)
Laboratoire de biochimie de lADN, hpital Michallon, BP 217X, 38043 Grenoble cedex, France.
Y. Nivoche (Professeur des Universits, praticien hospitalier)
Dpartement danesthsie-ranimation, hpital Robert Debr, 75019 Paris cedex, France.
J. Lunardi (Professeur des Universits, praticien hospitalier)
Laboratoire de biochimie de lADN, hpital Michallon, BP 217X, 38043 Grenoble cedex, France.
R. Krivosic-Horber (Professeur des Universits, praticien hospitalier)
Dpartement danesthsie-ranimation chirurgicale 1, hpital Salengro, CHRU, 59037 Lille cedex,
France.
La HM ha dado lugar a numerosos captulos dentro de

tratados y revistas generales [3, 10, 17, 30, 31, 35, 59, 72, 78]. Por otro
lado, desde hace diez aos muchos clnicos e investigadores
europeos y norteamericanos estn llevando a cabo un
esfuerzo considerable para entender el origen de esta
afeccin y definir la forma de detectarla, sobre todo
mediante la gentica molecular [49, 76]. El objetivo de este
artculo es proporcionar al lector datos claros y recientes de
los conocimientos sobre la crisis de HM y sobre los medios
de deteccin de los enfermos afectados por dicha crisis y la
anestesia en estos mismos pacientes. Aunque se trata de una
Introduccin
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Anestesia
afeccin rara, cualquier mdico anestesista-reanimador debe

conocer su existencia, ya que se trata de una urgencia vital.
Epidemiologa
En principio, se emple el trmino maligna para destacar
el carcter irreversible y fatal de la hipertermia. Durante los
aos 60, la tasa de mortalidad de las crisis de HM estaba
entre un 80 y un 90%. Gracias a un mejor conocimiento de
la afeccin, al empleo generalizado de la capnografa
peroperatoria como medio de deteccin precoz y, sobre
todo, al uso del dantroleno a partir de 1979 [41], se ha logrado
reducir de manera considerable la incidencia de los casos
mortales de HM [23]. En la actualidad, la tasa de mortalidad
de los casos descritos es inferior al 5%.
Sin embargo, resulta difcil cifrar la incidencia de las crisis
de HM porque depende de numerosos factores:
identificacin del diagnstico, empleo de un agente
desencadenante durante un tiempo de exposicin suficiente
y factores ambientales. Las formas clnicas de la crisis de
HM son variadas y, en ocasiones, engaosas. Adems, salvo
en los cuadros tpicos fulminantes, el diagnstico de certeza
a veces slo puede establecerse mediante la prueba de
contractura in vitro. Por otra parte, debido a razones
probablemente fisicoqumicas, la velocidad de aparicin de
la crisis de HM es diferente segn el agente halogenado [80].
Por ltimo, aunque se cumplan todas las condiciones, se
necesitan otros elementos para desencadenar una crisis,
como la nocin de urgencia y de estrs. Un paciente con
antecedentes de susceptibilidad HM probada, puede haber
sido sometido a varias anestesias generales previas con
agentes desencadenantes, sin haber sufrido crisis de HM [25].
Estos diversos elementos hacen que la HM presente una
expresividad clnica del 35 al 50% [8].
Se calcula que la incidencia de la crisis de HM fulminante
es de 1/250.000 anestesias, 1/62.000 anestesias con la
asociacin de agente halogenado-succinilcolina, y 1/85.000
sin succinilcolina [6, 62]. Si se toman como referencia estas
cifras y se tiene en cuenta la frecuencia con que se usan los
agentes desencadenantes y la expresividad clnica de la HM,
la proporcin de pacientes portadores del rasgo SHM sera
del orden de 1/10.000 [22], o incluso superior segn los
estudios genticos. En resumen, un mdico anestesista que
trate a 1.000 pacientes al ao durante 35 aos de carrera,
podr encontrarse a cuatro enfermos SHM, y tendr una
probabilidad sobre seis de enfrentarse a una autntica crisis
de HM. Para dar una idea aproximada de los datos
estadsticos relacionados con la incidencia de HM en los
distintos pases, podemos decir que en Francia, por ejemplo,
se realizan unos 8 millones de actos anestsicos al ao, de
los cuales un 80% son anestesias generales. En el 77% de los
casos se utiliza un agente halogenado [ 1 4 ] . En estas
condiciones, el nmero de casos nuevos en Francia debe
oscilar entre 20 y 40 al ao.
Fisiopatologa y gentica
molecular de la hipertermia
maligna
FISIOPATOLOGA DE LA CRISIS
DE HIPERTERMIA MALIGNA
La HM se asocia a un trastorno de la homeostasia del calcio

en el interior de la clula muscular (Fig. 1). Se piensa que
Ca2+-ATPasa
Retculo
sarcoplsmico
RyR1
Glucgeno
Ca2+
Glucosa 1-P
Lactato
ATP
Mitocondria
Rigidez
Calor
O2
CO2
Figura 1 Fisiopatologa de la crisis de hipertermia maligna. ATP: adenosintrifosfato.

los canales encargados de los movimientos de calcio entre
retculo sarcoplsmico y mioplasma se abren de forma
precoz y/o prolongada en presencia de un agente
halogenado. Los canales clcicos implicados en este
mecanismo son el receptor de la rianodina (RYR1) y, quiz
en menor grado, el receptor de las dihidropiridinas. La
elevacin de la concentracin de Ca++ libre mioplsmico es
el elemento inicial que provocar una reaccin bioqumica
en cascada de destruccin de la clula muscular: estado de
contraccin permanente (contractura), liberacin de calor y
aceleracin de la actividad mitocondrial que conduce a un
aumento del consumo de oxgeno y de produccin de CO2
(acidosis respiratoria precoz). Si no se trata con dantroleno,
el fenmeno se agrava: agotamiento del metabolismo
aerobio, aumento del metabolismo anaerobio (acidosis
mixta), interrupcin del funcionamiento de las bombas de
membrana consumidoras de energa (Ca ++ - adenosina
trifosfatasa (ATPasa), Na+/K+- ATPasa, etc.), rabdomilisis
aguda con hiperpotasemia inicial y trastornos del ritmo
cardaco. La elevacin de la creatinfosfocinasa (CPK) y de la
mioglobina es ms tarda (de 2 a 12 horas despus del inicio
de la crisis).
La HM es, ante todo, una enfermedad del msculo estriado
esqueltico. No obstante, se ha sealado la posibilidad de
una alteracin de la homeostasia del calcio intracelular en
otros tejidos (miocardio, cerebro, hgado) [78].
GENTICA MOLECULAR
DE LA HIPERTERMIA MALIGNA
Modelo porcino de hipertermia maligna

La caracterizacin gentica de la HM en el hombre se ha
beneficiado con la existencia de un modelo patolgico en el
cerdo: el porcine stress syndrome (PSS). Ciertas razas porcinas
(Pietrain, Land Race) desarrollan un sndrome de estrs
cuyos sntomas son muy similares a los de la HM humana.
Los cerdos susceptibles presentan durante las crisis un
aumento considerable del Ca ++ libre mioplsmico. La
exposicin a anestsicos halogenados o un estrs intenso
pueden inducir la crisis de HM. Otras dos diferencias con la
afeccin humana residen en su forma de transmisin, que
en el animal es autosmica recesiva, y en que parece que el
origen gentico de la enfermedad porcina es nico.
Una vez que los datos bioqumicos demostraron que el
dficit funcional resida al nivel de un canal clcico RYR1
del retculo sarcoplsmico [55] , la comparacin de las
secuencias del gen RYR1 en cerdos susceptibles a la HM y
en cerdos normales revel una nica mutacin: la
sustitucin de un residuo arginil en posicin 615 de RYR1
por un residuo cisteinil o mutacin R615C [27].
Anestesia
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Cuadro I. Localizacin cromosmica de los loci hipertermia maligna sensibles y mutaciones asociadas a la predisposicin a
la hipertermia maligna en las familias francesas.
Locus SHM
Gen
Mutacin
Exn
Validacin
Fenotipoa
Familiab
Recurrenciac
SHM, 19q13.1
RyR1
C35R
R163C/L
D166N
G248R
G341R
M402T
I403M
Y522S
R552W
R614C
D2129E/N
R2163C/P
R2163H
V2168M
T2206M/R
V2214I
E2347del
A2367T
A2428T
D2431N
G2434R
R2435H/L
R2452W
R2454C/H
R2458H/C
T4826I
G1306A
?
2
6
6
9
11
12
12
14
15
17
39
39
39
39
40
S
S
SHM
SHM CCD
SHM
SHM
SHM
SHM
SHM CCD
SHM cores
SHM
SHM
SHM / HSS
SHM
SHM cores
SHM
SHM
SHM
SHM + contractura
SHM
SHM
SHM
SHM
SHM CCD
SHM
SHM
SHM
SHM
PM
SHM
SHM
SHM
SHM
SHM
SHM
1
3
1
1
8
1
Oui
Oui
Oui
16
Oui
SHM2 17q11
SHM3 7q21
SHM4 3q13
SHM5 1q32
SHM6 5p
SCN4A
CACNLG
CACNL2A
?
CACNA1S
?
44
44
45
45
45
45
46
46
46
100
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
R1086H
?
Oui
Oui
1
3
1
S
S
4
3
S
S
aSHM: predisposicin a la hipertermia maligna; CCD: central core disease: confirmada por la presencia de cores; PM: parlisis miotnica; HSS: heat shock stress; bnmero de familias en las que se ha identificado
la mutacin en un panel de 104 familias SHM francesas exploradas por gentica molecular; c: mutaciones recurrentes sobre la base de mutaciones que han sido publicadas.
Gen RYR1 asociado a la hipertermia maligna

La identificacin en el cromosoma 19q13.2 del locus SHM
asociado a ese trastorno en el seno de una gran familia
irlandesa, y la asignacin del gen RYR1 a esta misma regin
como causante de HM en varias familias canadienses,
permiti atribuir la responsabilidad del cuadro a este gen [52,
53]]
. Una mutacin equivalente a la mutacin porcina, la
R614C, tambin se identific enseguida en una familia
SHM [28]. Aunque el carcter patgeno de la mutacin R614C
se estableci con rapidez, sta slo se ha observado en un
reducido nmero de pacientes SHM, mientras que ya se han
descrito ms de 30 mutaciones del gen RYR1 hasta el da de
hoy (Cuadro I).
El gen RYR1 es un gen complejo cuya extensin se estima
alrededor de 750 kpb, y se localiza al nivel del brazo largo
del cromosoma 19 (19q13.2). Consta de 106 exones
transcritos a un cido ribonucleico mensajero (ARNm) de
15.364 nucletidos que codifican una protena de 5.038
aminocidos. El gen RYR1 se expresa, sobre todo, en el
msculo esqueltico, aunque en los ltimos tiempos se ha
demostrado que existe una expresin de RYR1 en los
linfocitos [70]. Las mutaciones SHM identificadas del gen
RYR1 se suelen concentrar en el extremo N-terminal de la
protena, entre los aminocidos 35 y 614, y en una regin
central entre los aminocidos 3.163 y 2.458 [ 5 4 ] . La
localizacin preferente de las mutaciones en estas dos
regiones ha suscitado numerosas especulaciones sobre su
papel especfico. Para determinar un fenotipo SHM, una
mutacin debe aumentar la probabilidad de abertura del
canal clcico en respuesta a agonistas como el halotano o la
cafena. Adems, los protmeros RYR1 mutados deben estar
siempre juntos para formar tetrmeros funcionales, yaque

los movimientos del calcio no se modifican de manera
significativa sin un agonista. Por tanto, es probable que las
mutaciones SHM afecten a dominios de la protena que
intervendrn, ante todo, en la regulacin de la actividad de
abertura del canal.
Gen RYR1 asociado a la central core disease

La observacin de estructuras sarcomricas desorganizadas,
los cores, en el msculo de ciertos pacientes SHM que son
portadores de mutaciones en el extremo N-terminal de
RYR1, ha hecho que algunos autores consideren a dichas
mutaciones responsables de un fenotipo SHM-CCD [66].
Sin embargo, los pacientes descritos en estos estudios no
presentaban los signos clnicos caractersticos de la central
core disease (CCD) y habra sido ms exacto hablar de
pacientes SHM que presentaban imgenes de cores en sus
fibras musculares. La CCD es una miopata congnita de
transmisin autosmica dominante que se caracteriza por
una afeccin de los msculos proximales asociada a la
presencia de cores localizados en el centro de las fibras
musculares. La gravedad vara segn las distintas familias
y va desde formas moderadas (dificultad para subir las
escaleras o para correr) a formas precoces graves (hipotona
marcada y debilidad muscular progresiva grave). No
obstante, estas observaciones hacen que la HM y la CCD se
definan como dos enfermedades allicas del gen RYR1 [15].
La bsqueda de mutaciones en pacientes CCD que
presentaban sntomas miopticos ha permitido caracterizar
numerosas mutaciones del gen RYR1 en el extremo
C-terminal de la protena RYR1 [51, 58]. Esta observacin
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sugiere que el extremo C-terminal de RYR1, que forma el

canal transmembrana, jugara un papel importante en los
movimientos de calcio al nivel de la unin entre retculo
sarcoplsmico y tbulo transverso.
Las mutaciones que afectan sobre todo al extremo
N-terminal de la protena de canal RYR1 (receptor de la
rianodina) originan la HM, mientras que las mutaciones en
el extremo C-terminal de esta protena estaran asociadas a
la miopata central core (CCD).
Anlisis funcionales de las mutaciones del gen

RYR1
Un grave problema que se plantea a la hora de identificar
una mutacin, es el de definir el carcter patgeno de la
modificacin. Se utilizan para ello varios criterios indirectos:
conservacin del aminocido modificado en las distintas
especies;
naturaleza del aminocido modificado;
ausencia de la mutacin en un panel de 100 cromosomas
independientes de la poblacin general;
asociacin de la mutacin con el fenotipo patolgico en el
seno de una familia.
Sin embargo, el criterio de eleccin todava es el de la
validacin funcional de la mutacin. Para poder evaluar su
carcter patgeno, se han expresado 15 mutaciones SHM del
gen RYR1 en clulas HEK-293 y se han medido las cinticas
de liberacin del Ca2+ intracelular en respuesta a la cafena
o al halotano [74]. Los resultados obtenidos han demostrado
que, salvo la mutacin C35R, todas las protenas RYR1
mutantes evaluadas eran ms sensibles a la cafena y al
halotano que la protena salvaje o las que presentan una
mutacin no asociada a la HM.
Frecuencia de las mutaciones del gen RYR1

As como determinadas mutaciones se han identificado de
forma recurrente, gran parte de las mutaciones corresponde
a mutaciones privadas que se limitan a una nica familia
(Cuadro I). Un estudio reciente realizado en el seno del
Grupo europeo de la hipertermia maligna muestra que las
dos mutaciones principales halladas en la poblacin europea
son las mutaciones G2434R y R614C. Parece que la
frecuencia observada de las mutaciones recurrentes
depende, en parte, del origen geogrfico de los pacientes.
En un estudio comparativo realizado entre las poblaciones
francesa, alemana e inglesa se ha comprobado que la
mutacin R614C era identificada con mayor frecuencia en
Francia (alrededor del 15% de los pacientes SHM explorados
por gentica molecular), y en cambio, casi no exista en el
Reino Unido.
Si se tiene en cuenta el nmero de crisis de HM en Europa y
Norteamrica, y la estimacin del nmero medio de
anestesias por individuo, se ha calculado que la frecuencia
del gen en la poblacin es de 1/10.000. No obstante, esta
cifra subestima la predisposicin gentica real de la
poblacin a la HM, ya que parte de los pacientes
susceptibles a la HM slo desarrolla una crisis durante la
segunda o incluso la tercera exposicin a los agentes
desencadenantes. Gracias a la realizacin de la prueba de
contractura a los padres de nios bajo sospecha y a la
generalizacin de los estudios genticos, se ha podido
identificar un nmero considerable de pacientes
homocigotos para el rasgo SHM. Del mismo modo, el
nmero de familias afectadas sugiere que la frecuencia de
las mutaciones que afectan al gen RYR1 en la poblacin
general est con seguridad infravalorado.
Anestesia
HETEROGENEIDAD GENTICA
DE LA HIPERTERMIA MALIGNA
Los estudios genticos realizados en las familias SHM han

revelado con rapidez el carcter heterogneo de la
hipertermia maligna [20] . Sobre la base de estudios de
ligamiento gentico realizados con marcadores polimrficos,
se han descrito otros cinco loci asociados al rasgo SHM
(SHM2 a SHM6) (Cuadro I). Sin embargo, resulta difcil
evaluar la importancia de esta heterogeneidad gentica por
el limitado tamao de numerosas familias SHM. An as,
gracias a los conocimientos actuales, se puede afirmar que
al menos un 50% de las familias SHM estn relacionadas
con el gen RYR1.
Hasta el da de hoy, tan slo se ha identificado otro gen
asociado al rasgo SHM. En una gran familia francesa, se ha
descrito una mutacin responsable de la enfermedad en el
gen CACNA1S que codifica la subunidad a1 del canal
clcico de tipo L del msculo esqueltico [57]. Esta mutacin
tambin se ha encontrado hace poco tiempo en una familia
SHM norteamericana. Este canal dependiente del voltaje,
tambin conocido como receptor de las dihidropiridinas
(DHPR), ya se haba relacionado con la parlisis peridica
hipopotasmica. La mutacin asociada al rasgo SHM hace
que se sustituya una arginina en posicin 1086 de la
protena por una histidina, y se localiza en el dominio
extramembrana que une los dominios III y IV de la
subunidad a1 de la DHPR. Una interaccin directa de esta
regin con el canal RYR1 confirma el carcter patgeno de
la mutacin R1086H [48].
Diagnstico de la crisis
de hipertermia maligna
El episodio clsico de HM consiste en un sndrome
hipermetablico y en un sndrome muscular que pueden
provocar un fallo multiorgnico. Adems de la forma tpica,
existen mltiples formas atpicas que hay que saber
distinguir de otras situaciones no relacionadas con la HM.
FORMA TPICA
La forma tpica puede ser fulminante, es decir, se desarrolla

en unos minutos; moderada, con todos los signos de la crisis
de HM pero de desarrollo ms lento; o incompleta, al
interrumpir la administracin de agentes halogenados. La
forma fulminante no es comn (el 6% de las crisis de HM),
pero casi todos los casos mortales pertenecen a esta forma
clnica [23].
Signos de hipermetabolismo
Los signos de hipermetabolismo son muy precoces. La
aceleracin metablica celular provoca un aumento del
consumo de oxgeno y una sobreproduccin endgena de
CO 2 . Por tanto, los primeros signos clnicos estn
relacionados con esta hipercapnia aguda: la frecuencia
cardaca aumenta, el paciente presenta taquipnea o lucha
con el ventilador, y los tegumentos estn calientes,
enrojecidos y cubiertos de sudor. El aumento progresivo del
CO2 espirado (PetCO2) en el capngrafo es constante y la
PetCO2 puede sobrepasar los 80 mmHg; ste es el signo ms
evocador de la crisis de HM [35]. En esta fase, la medida de
los gases en sangre arterial revela una acidosis respiratoria.
En un paciente con ventilacin mecnica no hay descenso
de la saturacin arterial de oxgeno (SaO2) porque los
intercambios gaseosos no se alteran con la crisis de HM y, al
Anestesia
principio, no hay trastornos en la liberacin tisular del

oxgeno. En cambio, el cirujano puede sealar de forma
precoz la presencia de sangre venosa ciantica en el campo
operatorio, hecho que refleja la intensa cada de la
saturacin venosa de oxgeno (SvO2). La temperatura rectal
se eleva poco a poco. A veces, sube un grado cada 5 minutos
en las formas fulminantes y alcanza 43-44 C. Sin embargo,
hoy en da se considera que la hipertermia es un signo
tardo de la crisis de HM.
Signos musculares
Estos signos de hipermetabolismo se acompaan de un
sndrome muscular que se caracteriza por una rigidez de
los msculos y rabdomilisis. La rigidez muscular puede
ser precoz y localizarse en los msculos maseteros o en los
miembros inferiores; tambin puede ser ms tarda y
generalizada, y dificulta la ventilacin mecnica. El espasmo
de los maseteros (trismus) corresponde a una relajacin
incompleta de los msculos de la mandbula despus de la
administracin de succinilcolina. En principio, en Estados
Unidos se estim que la incidencia en los nios que reciban
halotano y succinilcolina era del 1% y, segn una prueba no
validada, se les consideraba a todos SHM. Estos resultados
sobrepasaban con mucho la incidencia de la HM en la
poblacin. Ms adelante, gracias a una definicin clnica
precisa y al empleo de la prueba de contractura in vitro, se
pudo calcular la incidencia del espasmo de maseteros: en
los nios es de 1/100.000, y el 50% de ellos son SHM [13, 61].
Por otra parte, se ha demostrado que la succinilcolina a
menudo provoca un aumento del tono de los msculos de
la mandbula y una reduccin de la abertura de la boca
antes de que aparezcan las fasciculaciones musculares [47, 77].
El espasmo de los maseteros es, por tanto, una contractura
permanente de los msculos de la mandbula, que dificulta
o hace imposible la intubacin traqueal [68]. Se trata de un
signo indicador de crisis de HM, ya que alrededor de un
50% de los pacientes que presentan un trismus son SHM.
Signos biolgicos
El cuadro clnico de la crisis de HM se completa con una
rabdomilisis definida por alteraciones en la analtica:
elevacin de las CPK ms de 100 veces por encima de su
valor normal, mioglobinemia y mioglobinuria,
hiperpotasemia y citlisis heptica. Estos signos, asociados
a una acidosis respiratoria que despus es mixta, provocan
trastornos del ritmo cardaco, una insuficiencia renal
oligoanrica, trastornos de la hemostasia y determinan la
gravedad de la crisis de HM.
Signos clnicos y de laboratorio precoces

de la crisis de hipertermia maligna
Espasmo de los maseteros (trismus)
Taquicardia
Rigidez muscular localizada
Acidosis respiratoria (PetCO2 >55 mmHg en
ventilacin mecnica)
Hiperpotasemia
Cada de la SvO2
OTRAS FORMAS DE CRISIS
Un mejor control peroperatorio y el empleo menos frecuente

de la succinilcolina han favorecido la aparicin de formas
incompletas. As, se puede observar un sndrome
E 36-412-E-10
hipermetablico sin signos de afectacin muscular y

viceversa. Se han descrito crisis de HM detectadas por una
hipercapnia aislada, a veces oculta por el aumento
progresivo de la ventilacin mecnica por parte del
anestesista [ 4 0 ] . Tambin son posibles los casos de
rabdomilisis posquirrgica injustificada, espasmo de
maseteros aislado y formas recurrentes con elevaciones
repetidas de las concentraciones de CPK [71]. En cambio,
existen dos cuadros clnicos que ya no se consideran
evocadores de HM: el paro cardaco peroperatorio y la fiebre
postoperatoria aislada. Las causas de paro cardaco
peroperatorio despus del empleo de succinilcolina estn
relacionadas con la presencia de una miopata distrfica
subyacente [68] y no tienen relacin directa con la HM. La
fiebre postoperatoria puede tener mltiples orgenes; si no
la preceden signos peroperatorios que puedan sugerir la
HM, no est relacionada con sta [32].
En resumen, las formas ms evidentes de la crisis de HM
son la forma fulminante, la forma completa moderada y el
espasmo de los maseteros con rabdomilisis y/o
hipercapnia.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Existen otras causas de hipercapnia, hipertermia o

rabdomilisis peroperatoria? La respuesta es afirmativa,
pero la bsqueda de otra explicacin debe ser muy rpida,
ya que cualquier retraso en el diagnstico puede poner en
peligro el pronstico vital del paciente. Cuando existe una
sospecha clnica de HM, es necesario medir enseguida los
gases de la sangre arterial y la potasemia. En caso de duda,
habr que tratar al paciente con dantroleno.
Si se examinan el ventilador y su circuito, el nivel de
ventilacin del paciente o la posicin de la sonda de
intubacin, se pueden detectar con facilidad otras causas de
hipercapnia. sta tambin se puede deber a una reabsorcin
masiva de CO 2 (laparoscopia) o a un despertar
peroperatorio. La hipercapnia tpica de la HM es progresiva
y no tiene el carcter brusco de un trastorno agudo de la
ventilacin.
La hipertermia puede ser secundaria a un calentamiento
excesivo, como ocurre, por ejemplo, cuando se envuelve al
lactante para operaciones largas; en este caso no hay
sndrome muscular.
En determinadas situaciones, las tasas de CPK aumentan y
alcanzan valores comparables a los observados en una crisis
de HM: ciruga mayor (por ejemplo, ciruga de la columna
vertebral, ciruga artica), empleo de succinilcolina en un
paciente no susceptible a la HM (NHM) [5]. Aqu, tanto el
contexto como la ausencia de signos de hipermetabolismo
pueden contribuir al diagnstico.
En cambio, existe una situacin que puede presentarse como
una crisis de HM: el estado sptico peroperatorio, por
ejemplo, en una sepsis apendicular [73]; en este caso, hay que
considerar que el paciente presenta una crisis de HM y es
necesario tratarlo como tal hasta que se demuestre lo
contrario.
Con el fin de ayudar al clnico, se ha establecido una escala
de probabilidad diagnstica basada en el criterio de once
expertos internacionales a los que se les pregunt sobre los
diferentes cuadros clnicos [45] . Los signos clnicos y
biolgicos, cuidadosamente seleccionados, son los
siguientes:
rigidez muscular generalizada durante una anestesia con
agente halogenado;
espasmo de los maseteros;
5
E 36-412-E-10
hipercapnia: PetCO2 >55 mmHg y/o PaCO2 >60 mmHg a

pesar de una ventilacin mecnica adecuada;
CPK >10.000 unidades internacionales (UI) sin
succinilcolina , y >20.000 UI despus de succinilcolina;
hipertermia de aparicin rpida y no justificada.
An as, como la HM tiene unas manifestaciones clnicas
muy variables [34] y el tratamiento no se puede demorar, esta
escala no se utiliza demasiado en la prctica.
AGENTES DESENCADENANTES
Todos los agentes halogenados son agentes desencadenantes

[35]
: halotano, enflurano, isoflurano, y los agentes ms
recientes como el desflurano [26] y el sevoflurano [21]. La
velocidad de aparicin de la crisis es ms lenta con el
desflurano y el sevoflurano; con halotano, la velocidad
media es de 35 minutos, de 140 minutos con isoflurano y de
260 minutos con desflurano, sin asociacin de
succinilcolina [4]. As pues, fueron necesarias 7 horas de
intervencin bajo desflurano para que aumentara la PetCO2
de un paciente operado por un traumatismo maxilofacial [43].
La succinilcolina es un agente desencadenante de la HM
pero, hasta el da de hoy, se considera que posee dicho
efecto cuando se asocia con agentes halogenados. No se ha
descrito ningn caso de crisis de HM con el uso aislado de
succinilcolina en un paciente clasificado como SHM [17].
Por el contrario, numerosos productos anestsicos carecen
de cualquier efecto desencadenante (morfnicos, hipnticos
intravenosos, curares o relajantes no despolarizantes,
protxido de nitrgeno) [35]. A esta lista habra que aadir el
xenn [7], la ketamina [19] y los anestsicos locales [18].
Tratamiento de la crisis
de hipertermia maligna
En 1982, el pronstico de las crisis de HM dio un vuelco
espectacular al descubrirse la sorprendente eficacia del
dantroleno en el hombre [41]. Este compuesto, derivado
hidantonico, era conocido y utilizado por los neurlogos
para tratar fenmenos de espasticidad muscular. Hoy en
da, el dantroleno sdico slo tiene una indicacin por va
intravenosa: el tratamiento de la crisis de HM. Acta de
forma selectiva sobre la clula muscular al inhibir la
liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico [9, 33]. En
concreto, el dantroleno tendra al menos dos puntos de
unin en el receptor de la rianodina [60]. Por esta razn es
miorrelajante, aunque no tiene ningn tipo de accin sobre
la unin neuromuscular. El dantroleno se metaboliza por va
heptica y despus se elimina por va renal; posee una
semivida de eliminacin de 12 horas. Despus de la
inyeccin de un bolo intravenoso, cantidades residuales
sanguneas con sensacin de fatiga muscular pueden
mantenerse durante 24 horas [33]. La biodisponibilidad del
dantroleno por va oral es media (70%) y el pico plasmtico
se observa 6 horas ms tarde, lo que limita la utilidad de
esta va de administracin. Hay que evitar una nica
interaccin, la asociacin verapamilo-dantroleno, que
provoca trastornos del ritmo ventricular.
As, por ejemplo, la Sociedad Francesa de Anestesia y
Reanimacin (SFAR) recuerda que cualquier centro
asistencial debe tener una reserva de dantroleno que est
siempre disponible y bajo la responsabilidad de un mdico
encargado de la unidad o del conjunto de unidades de
anestesia. El suministro es responsabilidad del director y del
farmacutico del centro asistencial. El dantroleno sdico se
Anestesia
presenta en forma de polvo naranja, en una dosis de 20 mg

por vial. Cada vial debe ser diluido en 60 ml de agua
destilada inyectable. Como la dosis inicial necesaria para
tratar a un paciente puede ser de 10 mg kg -1 , se ha
establecido que la reserva de dantroleno disponible sea de
36 viales por establecimiento hospitalario.
El tratamiento de la crisis de HM constituye una urgencia
teraputica. La eficacia de las tres medidas teraputicas
principales que son, suspender la administracin de los
agentes halogenados, hiperventilar con oxgeno puro y
administrar dantroleno por va intravenosa, depende mucho
de la rapidez con que se apliquen. Para que el dantroleno
acte, necesita una perfusin muscular conservada y sta
puede estar muy comprometida por la rigidez generalizada.
Adems, hay que pedir ayuda enseguida porque, debido a
la multiplicidad de las tareas, no es posible que una o dos
personas traten una crisis de HM. As, el tratamiento de la
crisis de HM consta de los siguientes pasos:
suspender de inmediato la administracin del agente
halogenado y, o bien despertar al paciente, o bien continuar
la intervencin con perfusin continua de propofol,
morfnicos y relajantes no despolarizantes, si fuera
necesario;
hiperventilar al paciente (al menos 10 l min-1) con oxgeno
puro. Es intil perder el tiempo cambiando el ventilador o
el circuito de ventilacin;
administrar el dantroleno a dosis de 2,5 mg kg-1 en
intravenoso directo y renovar la dosis con bolos de 1 mg
kg-1 para lograr que los signos clnicos remitan (taquicardia,
hipercapnia, hipertermia, rigidez). A veces, es necesario
utilizar una dosis superior a 10 mg kg-1;
enfriar al paciente (se coloca hielo en los cuatro miembros)
hasta alcanzar una temperatura de 37 C;
sacar sangre arterial para analizar los gases, ionograma,
dosificacin de creatinina, lactato, mioglobina, factores de la
hemostasia, enzimas musculares y hepticas;
realizar una expansin del volumen vascular
(macromolculas) y una diuresis alcalina forzada para
mantener una diuresis superior a 1 ml kg-1 h-1 (sonda
urinaria, va venosa central). ste es el tratamiento de
cualquier rabdomilisis grave. Por otra parte, la
hipovolemia puede agravarse por la presencia de manitol
en los viales de dantroleno (3 g de manitol por 20 mg de
dantroleno);
corregir una hiperpotasemia peligrosa con el tratamiento
sintomtico (gluconato de calcio, bicarbonato de sodio
isotnico, glucosa-insulina);
trasladar al paciente a reanimacin para controlar sus
constantes vitales, mantener la ventilacin (efecto
miorrelajante del dantroleno) y prolongar el tratamiento
durante 48 horas por la frecuencia de las formas recurrentes
(30%). Segn sean los sntomas, el dantroleno se
administrar por va i.v. continua (1 mg kg -1 h -1 ) o
discontinua (1 mg kg-1 cada 4 horas).
Adems, habr que proporcionar al paciente y a su familia
un documento escrito en el que se les informe del
diagnstico, y entrar en contacto con un centro especializado
en el que se confirme el mismo y se realice el estudio
familiar.
A pesar de estas recomendaciones, que cualquier mdico
anestesista debera conocer, las crisis de HM no siempre se
tratan de manera ptima. Se sabe con certeza que las causas
de fallecimiento durante una crisis de HM son la forma
fulminante, el retraso en el diagnstico, el retraso o la falta
Anestesia
E 36-412-E-10
PRUEBA DE CONTRACTURA
Las cuatro medidas teraputicas que deben tomarse de

inmediato son:
suspender los halogenados;
hiperventilar con oxgeno puro;
inyectar dantroleno sdico: 2,5 mg kg-1 en IVD;
solicitar ayuda.
Administracin de dantroleno sdico

Pedir que traigan enseguida al quirfano 10 viales de
dantroleno (es decir, 200 mg en total).
Diluir el polvo naranja de cada vial (20 mg) en 60 ml de
agua destilada estril y apirgena.
Inyectar por va intravenosa directa (IVD) 2,5 mg kg-1 de
la solucin de dantroleno.
Reinyectar el dantroleno en bolos de 1 mg kg-1 cada
10 minutos, hasta que los signos clnicos remitan
(taquicardia, hipercapnia, hipertermia, rigidez).
Preparar otros viales de dantroleno, porque a veces es
necesario utilizar una dosis superior a 10 mg kg-1.
de tratamiento con dantroleno y la falta de hiperventilacin.
Recientemente, se ha propuesto a 32 equipos daneses
(mdico + enfermera) hacer una simulacin de crisis [37]. Los
signos de HM aparecan 5 minutos despus de la induccin
y evolucionaban a una crisis fulminante si no exista
tratamiento adecuado. Los autores comprobaron que todos
los equipos haban establecido de forma correcta el
diagnstico y el tratamiento con dantroleno. Sin embargo,
slo 14 equipos realizaron la hiperventilacin, mientras que
los otros optaron por una ventilacin manual, de eficacia
discutible y que requiere ms medios humanos. Tambin se
emplearon otras medidas (bicarbonato, glucosa-insulina,
diurticos). En resumen, a pesar de los buenos
conocimientos tericos, la escasa frecuencia de una crisis de
HM es una dificultad adicional que implica que el mdico
anestesista est totalmente preparado cuando aparezca.
Diagnstico de la predisposicin
a la hipertermia maligna
El diagnstico de predisposicin a la HM est basado en la
prueba de contractura con halotano y cafena que se realiza
en centros especializados. Desde hace algunos aos, el
anlisis gentico completa, e incluso sustituye en algunos
casos, a la prueba de contractura. Son las nicas pruebas
validadas para el diagnstico de la predisposicin a la
HM [67].
Prueba de contractura con halotano-cafena

Diez aos despus de la descripcin de la HM realizada por
Denborough, unos trabajos in vitro han demostrado una
reactividad anormal de los haces musculares de pacientes
susceptibles a la HM, tras la exposicin a la cafena [39] y al
halotano [24] . Las primeras pruebas de contractura con
halotano-cafena o, in vitro contracture test (IVCT) segn
la terminologa inglesa, se presentaron en el primer
simposio internacional sobre HM, celebrado en Toronto en
1971. Ms tarde, se ha hecho un gran esfuerzo para
conseguir la normalizacin de esta prueba en Europa y en
Norteamrica [1, 44]; las normas son las siguientes:
la prueba se realiza de forma inmediata despus de la
biopsia muscular;
la biopsia se efecta al nivel del msculo vasto externo o
interno del muslo, en general con anestesia locorregional,
sin infiltracin directa del msculo;
la muestra se transporta en una solucin de Krebs-Ringer,
oxigenada y tamponada con carbgeno;
los fragmentos musculares, de una longitud de 15 a
20 mm y de 3 a 4 mm de dimetro, se montan en una cubeta
especial y se someten a una estimulacin elctrica repetida
(2 mseg, 0,2 Hz) para comprobar la viabilidad de la muestra.
Una vez estirado a la longitud ptima, se expone el
fragmento muscular a concentraciones crecientes de
halotano (0,5, 1, 2 y 3%) o de cafena (0,5 a 32 mM). Cada
prueba (halotano, cafena) se repite una vez, por lo que hay
que recoger al menos cuatro fragmentos musculares.
Prueba de contractura con halotano

En el msculo sano, el halotano potencia la tensin de
sacudida sin desencadenar la contractura (Fig. 2A). En un
paciente sensible, el halotano provoca una contractura
muscular (Fig. 2B). De acuerdo con el protocolo europeo, un
enfermo se considera positivo cuando la lnea de base se
eleva al menos 0,2 g (2 mN) con una concentracin de
halotano inferior o igual al 2%.
Prueba de contractura con cafena

En el msculo sano, la cafena potencia, en un primer
momento, la tensin de sacudida, y despus, con
concentraciones ms fuertes, induce una contractura
muscular dependiente de la dosis. Los msculos de
pacientes predispuestos slo se diferencian de los msculos
normales por un umbral ms bajo de contractura con la
cafena. Se considera que el paciente es positivo cuando la
lnea de base se eleva por encima de 0,2 g (2 mN) al menos
con una concentracin de cafena inferior o igual a 2 mmol
(mM).
Figura 2 Prueba de
contractura con halotano.
A. En un sujeto no
predispuesto a la hipertermia maligna.
B. En un sujeto predispuesto a la hipertermia maligna.
E 36-412-E-10
A pesar de un principio general comn, existen diferencias

entre la prueba europea y la norteamericana, que, en un 13%
de los casos, pueden dar resultados divergentes [38]. As, la
prueba con halotano del protocolo norteamericano consiste
en exponer el fragmento muscular a halotano al 3%; el
umbral de positividad (0,2 a 0,7 g) se calcula en cada
laboratorio con respecto a una poblacin control. Segn el
protocolo del grupo europeo, la prueba de contractura tiene
una sensibilidad cercana al 100% y una especificidad de
alrededor del 94% [63]. No obstante, es necesario tener en
cuenta la variabilidad que existe entre los distintos centros,
ya que tan slo en el 56% de los casos el resultado de la
prueba es idntico entre dos centros [64]; las principales
discrepancias surgen de los resultados cercanos a los valores
umbral. A pesar de estas dificultades, la prueba de
contractura todava es el examen de referencia, que adems
permite clasificar a los enfermos en tres grupos:
susceptible (SHM): se clasifica al enfermo SHM cuando al
menos una prueba con halotano y una con cafena son
positivas;
no susceptible (NHM): se clasifica al enfermo NHM
cuando ninguno de los fragmentos musculares expuestos
presenta criterios de positividad;
ambiguo (AHM): se clasifica al paciente ambiguo frente
al halotano o AHMh cuando slo es positiva la prueba con
dicha sustancia. Se clasifica ambiguo frente a la cafena o
AHMc cuando slo es positiva la prueba con esta ltima.
Estos pacientes deben considerarse SHM.
Otras pruebas de contractura

Otros dos agentes, la rianodina y el 4-clorocresol, pueden
utilizarse en la prueba de contractura. Tendran una mayor
especificidad que la prueba realizada con halotano y
cafena [29, 36]. Sin embargo, debido a la difcil elaboracin de
los umbrales de positividad y a la espera de estudios
multicntricos, estos dos agentes an no estn incluidos en
el protocolo del grupo europeo de HM.
A quin se debe proponer la prueba

de contractura?
La posibilidad de realizar una anestesia general a enfermos
SHM no debe ser la solucin que hay que proponer por
defecto a todos los pacientes sospechosos y a sus familias, si
no se tiene un diagnstico de certeza. El hecho de considerar
a un paciente susceptible a la HM, sin una prueba formal,
puede traer consecuencias socioeconmicas (prdida de
empleo o dificultad para ser contratado), psicolgicas y, en
ltimo trmino, implica una reorganizacin profunda de los
actos anestsicos.
La prueba de contractura se indica, sobre todo, en los casos
siguientes:
antecedentes personales o familiares de HM asociados a
la anestesia. Todos los pacientes que han tenido una crisis
compatible con la HM durante una anestesia deben
someterse a una prueba de contractura in vitro. Ninguno de
los signos clnicos de la crisis de HM es patognomnico y,
por tanto, no permiten establecer el diagnstico. Si el
enfermo en cuestin (sospechoso de haber tenido una crisis
de HM) es un nio con un peso <30 kg, hay que proponer la
biopsia a ambos padres (cf infra). Si uno de los padres es
SHM, se confirma el diagnstico de crisis de HM. Los
resultados negativos permiten descartar la existencia de una
susceptibilidad a la HM en los padres y, por tanto, la
posibilidad de transmisin al resto de sus hijos. Sin
embargo, se puede observar una neomutacin HM en el
Anestesia
nio; si el cuadro clnico es muy evocador, se indicar la

realizacin de la prueba de contractura lo antes posible (a
menudo despus de los 12 aos);
elevacin crnica y persistente de las CPK a pesar de las
debidas precauciones (reposo muscular) y no justificada por
una miopata clnica, un traumatismo (o inyeccin
muscular) o por la toma de un medicamento;
hipertermia de esfuerzo o golpe de calor por esfuerzo (cf
infra);
miopata central core (cf infra).
Por el contrario, la biopsia muscular no se indica cuando la
calidad del msculo puede ser mala o la cantidad puede
resultar insuficiente: nios con menos de 30 kg, secuelas de
rabdomilisis (se recomienda esperar 3 meses despus de la
crisis de HM) o postracin prolongada. Algunos factores,
como los inhibidores clcicos o los corticoides, pueden
alterar la prueba.
PRUEBA GENTICA
La transmisin autosmica dominante significa que la

presencia de una mutacin en uno solo de los dos alelos del
gen responsable es suficiente para determinar el fenotipo
HM. Por tanto, los enfermos heterocigotos pueden
transmitir esta mutacin a sus hijos, con una probabilidad
de 1 sobre 2. La mayora de los enfermos SHM son
heterocigotos, aunque tambin se conoce la existencia de
pacientes homocigotos. As, a modo de ejemplo, en un 5%
de las familias SHM examinadas por ahora en Francia, las
pruebas de contractura han sido positivas en ambos
padres [ 5 6 ] . De forma sorprendente, los pacientes
homocigotos no presentan sntomas clnicos, ni tampoco una
respuesta de mayor consideracin en la prueba de
contractura [50].
Aunque se conocen ms de 30 mutaciones asociadas a la
HM en los genes RYR1 y CACNA1S, ms del 50% de las
familias SHM que se han estudiado genticamente no han
podido caracterizarse todava a nivel molecular. Una
explicacin de esta carencia sera la gran heterogeneidad
gentica de la enfermedad. Otra explicacin estara
relacionada con la dispersin de las mutaciones. As, de
104 familias examinadas, slo se ha encontrado la presencia
de una mutacin en 44 de ellas. Adems, tan slo dos
mutaciones de las 16 identificadas se han observado en ms
de tres familias, y nueve de estas mutaciones en una sola.
Por ltimo, debido a la complejidad del gen RYR1 y, sobre
todo, al gran nmero de exones, la bsqueda de las
mutaciones resulta laboriosa y costosa cuando sta se realiza
en el cido desoxirribonucleico (ADN) genmico.
La complejidad de la gentica de la HM requiere, en primer
lugar, una comprobacin de la susceptibilidad del paciente
a la HM (o de sus padres) mediante la prueba de
contractura, y despus, investigar si presenta una mutacin
causal. Tras esto se podr proponer la deteccin directa de
la mutacin causal a los dems miembros de la familia. El
estudio gentico plantea varios interrogantes; el primero se
refiere a la naturaleza de la mutacin. Slo se podr
confirmar el diagnstico de hipertermia maligna cuando se
haya podido establecer sin ninguna duda el efecto patgeno
de una mutacin. Por otro lado, la identificacin de familias
en las que existan dos mutaciones diferentes, plantea el
problema de la presencia de un segundo rasgo gentico
causal posible en dichas familias. Todos estos elementos
diferentes han hecho que el Grupo europeo de la HM
proponga una estrategia consensuada para el estudio
gentico de los pacientes SHM [76] (Fig. 3). Por otra parte,
Anestesia
Paciente que consulta para un diagnstico

de predisposicin a la hipertermia maligna
Miembro de una familia HM con

mutacin causal identificada
- Paciente en cuestin
- Padre o madre sospechosos
de HM no estudiados
- Miembro de una familia SHM
sin mutacin causal identificada
Bsqueda de mutacin HM
en ADN linfoctico
mutacin ausente
Prueba de contractura sobre biopsia
mutacin
presente
prueba positiva
prueba negativa
NMH
SHM
Figura 3 Esquema de decisiones para el estudio gentico de la predisposicin a la hipertermia maligna (HM). ADN: cido desoxirribonucleico;
SHM: predispuesto a la hipertermia maligna; NHM: negativo para hipertermia maligna.
este tipo de anlisis entra dentro del marco del examen de
las caractersticas genticas de los individuos. As, la
realizacin del estudio requiere el consentimiento expreso
del paciente, que la prescripcin de la prueba vaya
acompaada de un certificado de consulta mdica
especializada firmado por el facultativo que lo prescribe, y
que el anlisis se realice en un laboratorio autorizado para
la prctica de este tipo de prueba.
El anlisis gentico de una familia slo es posible despus
de la identificacin previa de una mutacin HM en el
paciente sospechoso.
PRUEBAS NO VALIDADAS
La existencia de una elevacin de las CPK en los pacientes

susceptibles a la HM ya fue sealada por Denborough en
1970 [16]. Sin embargo, esta elevacin slo se ha encontrado
en el 45% de los enfermos SHM [11]. El bajo valor predictivo
positivo a causa de la incidencia de la HM en la poblacin,
hace que no se pueda utilizar la dosificacin de CPK para la
deteccin individual. En cambio, el hallazgo de una
elevacin de las CPK no justificado por una miopata, la
toma de un medicamento o un traumatismo, y que sea
persistente a pesar del reposo muscular, implica la
realizacin de una prueba de contractura [81].
Se han propuesto otras pruebas diagnsticas, como la
bsqueda de una elevacin de la concentracin de calcio
intramuscular o en las clulas sanguneas, espontnea o
provocada por el halotano, pero no se han validado.
Tambin se ha propuesto la bsqueda de anomalas del
metabolismo muscular mediante espectroscopia por
resonancia magntica (RM) del fsforo 31 [65]. Aunque este
examen tiene una cierta correlacin con la prueba de
contractura sobre biopsia muscular, no puede sustituirla.
E 36-412-E-10
si la madre es SHM, los anestsicos halogenados y la

succinilcolina estn contraindicados durante el embarazo.
La analgesia peridural durante el trabajo de parto es
necesaria para limitar al mximo las indicaciones de una
anestesia general. Si a pesar de todo, hay que realizar una
cesrea, sera conveniente evitar el empleo de succinilcolina;
si el padre es SHM, el nio puede estar afectado. Habr
que descartar el empleo de anestsicos halogenados en la
madre durante el embarazo y el parto. En cambio, se puede
utilizar la succinilcolina porque apenas atraviesa la barrera
placentaria;
despus del nacimiento, el nio debe considerarse
sospechoso de HM. En la actualidad, no se recomienda el
anlisis gentico en el lactante.
El protocolo anestsico recomendado en caso de
susceptibilidad a la HM es ya clsico, y permite anestesiar a
los pacientes de riesgo con total seguridad.
Protocolo de tratamiento anestsico en

un
paciente
predispuesto
a
la hipertermia maligna o que puede
serlo
1. Programacin preferente dentro del programa
operatorio.
2. Premedicacin sedante fuerte. No se debe administrar
dantroleno profilctico.
3. Retirar cualquier tipo de vaporizador halogenado y
purgar el circuito con oxgeno: 10 l min-1 durante
10 minutos.
4. Monitorizacin completa, en especial capnografa.
Temperatura central si la duracin es superior a 1 hora.
5. Evitar la hipotermia peroperatoria que origina
escalofros en el despertar.
6. Comprobar las existencias disponibles de dantroleno
inyectable.
7. Eleccin de la tcnica: los halogenados (halotano,
enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano) y la
succinilcolina estn contraindicados.
8. Si las condiciones lo permiten, la anestesia ambulatoria
es posible.
Anestesia general de un paciente

predispuesto a la hipertermia maligna
Exclusin de los agentes anestsicos halogenados y de la
succinilcolina
Monitorizacin de la capnografa
Disponibilidad inmediata del dantroleno inyectable
Para tener en cuenta
Anestesia en el paciente
predispuesto
Cuando se toman las precauciones necesarias, la anestesia
en un paciente susceptible a la HM carece de riesgo
suplementario. Sin embargo, si se considera que los medios
no son suficientes, siempre se puede enviar al paciente a un
centro especializado. Si existe una sospecha prenatal de HM,
la situacin vara un poco segn se trate de una HM
materna o paterna:
La miopata central core se asocia con gran frecuencia a

la HM.
Los agentes halogenados y la succinilcolina estn
contraindicados en los pacientes que presentan una
miopata distrfica.
La prueba de contractura debe plantearse en un paciente
que presente una hipertermia de esfuerzo.
Se aplica a los pacientes clasificados SHM o AHM una vez
que se han realizado las pruebas de contractura in vitro y a
9
E 36-412-E-10
los pacientes pendientes de someterse a las pruebas

(parientes consanguneos de un enfermo SHM, pacientes
portadores de miopatas congnitas central core, etc.). La
administracin profilctica de dantroleno no es eficaz e
implica efectos desagradables (vmitos, debilidad
muscular).
Anestesia general de un enfermo SHM

Exclusin de los agentes anestsicos halogenados y de la
succinilcolina
Monitorizacin de la capnografa
Disponibilidad inmediata del dantroleno inyectable
Sndromes emparentados
y enfermedades musculares
SNDROME NEUROLPTICO MALIGNO
El sndrome neurolptico maligno (SNM) presenta

numerosas analogas clnicas y teraputicas con la HM, lo
que hace sospechar que en ambos casos existe un trastorno
de la permeabilidad de la membrana al calcio del msculo
esqueltico. Sin embargo, hay muchas diferencias entre el
SNM y la HM: agentes desencadenantes (neurolpticos
frente a halogenados), duracin de la evolucin (unos
minutos u horas en la crisis de HM en contraposicin con
algunas horas o das en el SNM) y ausencia de carcter
familiar en el SNM. Ninguna prueba de contractura ha
resultado positiva en los enfermos que padecen un SNM [42].
La accin txica del neurolptico sobre la fibra muscular
induce el SNM. sta se potencia por un bloqueo
dopaminrgico [75] y por una disfuncin hipotalmica
durante la deshidratacin y la hipovolemia. Los pacientes
que han tenido un SNM no estn en riesgo de presentar
HM [2].
GOLPE DE CALOR POR ESFUERZO
El golpe de calor por esfuerzo se produce durante un

ejercicio intenso y prolongado, casi siempre en un ambiente
caliente y hmedo. Se caracteriza por una hipertermia de
40 C, trastornos de la conciencia, rabdomilisis y colapso
cardiovascular. Hoy en da no se puede demostrar la
existencia de una asociacin con la HM, aunque algunos
enfermos HM pueden desarrollar episodios de fiebre
espontneos o provocados por un esfuerzo muscular. En
este cuadro no se ha podido demostrar un carcter familiar,
pero algunas pruebas de contractura han resultado positivas
en estos pacientes, con presencia de una mutacin causal de
la HM [79]. Dichos resultados sugieren la posibilidad de un
parentesco entre este sndrome y la HM. A la espera de otros
estudios, se recomienda realizar una prueba de contractura
con halotano-cafena despus de un golpe de calor por
esfuerzo.
Anestesia
ENFERMEDADES MUSCULARES Y RIESGO

El avance de los conocimientos sobre las estructuras

moleculares de los constituyentes del msculo (membranas,
canales inicos, protenas contrctiles, sistema energtico),
as como de los genes en cuestin, ha permitido identificar
un gran nmero de miopatas nuevas. Entre ellas, la
miopata central core (CCD) se asocia con mucha
frecuencia a la HM [12]. Se trata de una miopata congnita,
de transmisin autosmica dominante, que tambin consiste
en un trastorno de la regulacin del calcio citoslico por
mutacin en el gen RYR1 (cf supra). Aunque las mutaciones
en el CCD y en la HM son diferentes, un paciente
sospechoso de CCD debe someterse a un anlisis histolgico
de su msculo para confirmar el diagnstico, as como a
una prueba de contractura y a la bsqueda de mutaciones
genticas propias del CCD y de la HM.
Se han descrito paros cardacos despus del empleo de
agentes halogenados y/o de succinilcolina en nios [46]]. El
anlisis retrospectivo de estos episodios ha mostrado que
estos nios tenan una miopata subyacente, no detectada,
de tipo distrofia muscular progresiva (enfermedad de
Duchenne y de Becker). Estas miopatas evolutivas no slo
afectan al msculo estriado, sino tambin al msculo
cardaco y, a veces, al msculo liso. Estn ligadas al
cromosoma X. La fragilidad de la membrana muscular
explica el riesgo de rabdomilisis aguda con hiperpotasemia
en el curso de una anestesia con agentes halogenados y/o
succinilcolina. Por este motivo, se recomienda excluir el uso
de dichos agentes en estos pacientes [68], aunque no exista
ningn parentesco gentico entre distrofia muscular y HM.
La miopata central core se asocia con mucha frecuencia

a la HM.
Los agentes halogenados y la succinilcolina estn
contraindicados en los enfermos que presentan una
miopata distrfica.
La prueba de contractura debe proponerse a todo
paciente que haya tenido un golpe de calor por esfuerzo.
Conclusin
A pesar de su baja incidencia, la crisis de HM todava constituye
una urgencia vital cuya evolucin depende, sobre todo, de la
rapidez con que se establezcan el diagnstico y el tratamiento. La
crisis de HM puede tener numerosas formas clnicas. En caso de
duda, se impone el empleo de dantroleno sdico. Pasado cierto
tiempo despus de la crisis de HM, la confirmacin diagnstica y
la exploracin familiar de las personas de riesgo requieren una
biopsia muscular para la prueba de la contractura in vitro. La
deteccin de los enfermos de riesgo por gentica molecular slo es
posible en un nmero limitado de familias por la heterogeneidad
gentica de la HM en el hombre.
10
Anestesia
E 36-412-E-10
Puntos esenciales
La predisposicin a la hipertermia maligna (HM) es una afeccin muscular subclnica, autosmica dominante, relacionada
con un trastorno de la homeostasia del Ca++ intracelular. Se manifiesta clnicamente por el empleo de agentes anestsicos
voltiles, asociados o no a un curare despolarizante, la succinilcolina.
El fenotipo HM sensible est determinado por mutaciones genticas que se localizan, ante todo, en el gen RYR1, que
codifica una protena de canal, el receptor de la rianodina.
Los signos clnicos y biolgicos precoces de la crisis de HM son el espasmo de los maseteros, taquicardia, rigidez
muscular localizada, acidosis respiratoria, hiperpotasemia y un descenso de la saturacin venosa en oxgeno.
Se pueden observar numerosas formas clnicas de la crisis de HM, hecho que dificulta su diagnstico. En caso de duda,
hay que actuar como si el paciente tuviera una crisis de HM y tratarlo como tal hasta que se demuestre lo contrario.
Todos los agentes anestsicos voltiles son agentes desencadenantes, incluidos los ms recientes.
Para tratar una crisis de HM es imprescindible tomar cuatro medidas teraputicas inmediatas: suspender la
administracin de los halogenados, hiperventilar al paciente con oxgeno puro, inyectar dantroleno sdico (2,5 mg
kg-1)y solicitar ayuda.
La deteccin de los enfermos predispuestos a la HM es necesaria en personas con antecedentes personales o familiares
de HM, en pacientes que presentan una elevacin crnica de las CPK, que han tenido un golpe de calor por esfuerzo,
y en los que sufren una miopata central core.
La prueba de referencia para la deteccin de la predisposicin a la HM es la prueba de contractura in vitro, que se
realiza sobre una biopsia muscular, de acuerdo con un protocolo comn a todos los centros de referencia europeos.
Debido a la gran heterogeneidad gentica de la HM en el hombre, slo es posible recurrir al anlisis gentico en un
reducido nmero de familias. En este caso, la prueba gentica es posible a partir de la identificacin previa de una
mutacin HM en el paciente.
La anestesia de una persona predispuesta a la HM debe respetar unas reglas simples: comprobacin de las reservas de
dantroleno disponibles, programacin preferente del programa operatorio, contraindicacin de los agentes anestsicos
halogenados y de la succinilcolina, limpieza previa del circuito de ventilacin con oxgeno puro (10 l min-1 durante 10
minutos) y control de la capnografa.
Autoevaluacin
Preguntas
I
A La crisis de hipertermia maligna (HM) es de transmisin autosmica recesiva
B Todos los medicamentos anestsicos pueden desencadenarla
C Produce una elevacin progresiva de la concentracin citoslica de calcio de las fibras musculares estriadas
D - Es la manifestacin clnica de una miopata metablica subclnica
E Se caracteriza por una rabdomilisis grave
II
A Hoy en da, la mortalidad de la HM es del orden del 37%
B La velocidad de aparicin de la crisis de HM es la misma para todos los agentes halogenados
C Un paciente que tiene una predisposicin demostrada a la HM puede haberse sometido a varias anestesias generales
previas con agentes desencadenantes sin tener crisis de HM
D La expresividad clnica de la HM es del orden del 80 al 93%
E La incidencia de la crisis de HM con halogenados sin succinilcolina asociada es de 1/85.000
III
A La proporcin de personas portadoras del rasgo de predisposicin a la HM (SHM) sera del orden de 1/10.000
B En algunos pases se estima que en la actualidad el nmero de nuevos casos de HM es del orden de 20 a 40 por ao
C En la HM, los canales que se ocupan de los movimientos de calcio entre retculo sarcoplsmico y mioplasma se abren
de manera precoz y/o prolongada en presencia de un halogenado
D A falta de tratamiento con dantroleno, la crisis de HM provoca un agotamiento del metabolismo anaerobio y un
aumento del metabolismo aerobio
E La mutacin G2434R es la mutacin que se observa con mayor frecuencia en las familias SHM de Francia
IV
A La forma fulminante es la ms frecuente de las crisis de HM cuando se emplea succinilcolina
B Los primeros signos de HM estn relacionados con el descenso de la saturacin arterial en oxgeno (SaO2)
C Una PetCO2 superior a 80 mmHg es el signo ms caracterstico de la crisis de HM
D En un paciente con ventilacin mecnica, la saturacin venosa de oxgeno puede caer sin que se produzca un
descenso simultneo de la SaO2
E La hipertermia es un signo precoz de la crisis de HM
11
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Anestesia
V
A El espasmo de los maseteros corresponde a una relajacin incompleta de los msculos de la mandbula despus de
administrar succinilcolina
B La incidencia del espasmo de los maseteros es de 1/10.000
C El 80% de los nios que han presentado un espasmo de los maseteros con la succinilcolina son SHM
D Para hablar de rabdomilisis en una crisis de HM, es necesario que en la analtica exista una elevacin de las CPK de
100 UI
E Una fiebre postoperatoria aislada debe sugerir enseguida una HM
VI
A Ante la sospecha clnica de HM, hay que medir con rapidez los gases de la sangre arterial y la potasemia
B La hipercapnia de la HM suele aparecer de forma brusca
C La velocidad de aparicin de la crisis de HM es ms lenta con el desflurano y con el sevoflurano
D Se han descrito crisis de HM despus del empleo aislado de succinilcolina en enfermos clasificados como SHM
E Ciertos hipnticos intravenosos, como la ketamina, actan como desencadenantes de la crisis de HM
VII
A El dantroleno inhibe la liberacin del calcio a partir del retculo sarcoplsmico de la clula muscular
B La biodisponibilidad del dantroleno por va oral se aproxima al 100%
C La semivida de eliminacin del dantroleno es de 2 h 30 min
D Hay que evitar la asociacin dantroleno-verapamilo
E El dantroleno sdico se presenta en dosis de 20 mg por vial
VIII
A El dantroleno se debe administrar a dosis de 2,5 mg kg-1 por va intravenosa directa
B La reserva de dantroleno disponible en un establecimiento hospitalario est fijada en 36 viales
C El mdico encargado del servicio de anestesia es el responsable de garantizar la reserva de dantroleno disponible de
manera permanente
D Durante el tratamiento de la crisis de HM hay que mantener una diuresis superior a 1 ml kg h-1, mediante la
expansin del volumen vascular y una diuresis alcalina forzada
IX
A El dantroleno tambin contiene manitol
B La primera medida teraputica que hay que tomar ante una crisis de HM es suspender la administracin de los
halogenados
C La segunda medida teraputica es sustituir los tubos del respirador por otros nuevos
D Hay que diluir cada vial de dantroleno (20 mg) en 60 ml de agua destilada sin conservante
E La falta de hiperventilacin con oxgeno es una causa establecida de muerte durante una crisis de HM
X
A El diagnstico de predisposicin a la HM est basado en la prueba de contractura con halotano y cafena
B Se considera que el paciente est predispuesto a la HM cuando al menos una prueba con halotano y una prueba con
cafena son positivas
C Se considera que el paciente no est predispuesto a la HM cuando slo es positiva la prueba con halotano
D Los antecedentes familiares de HM no tienen por qu implicar la indicacin de una prueba de contractura
E Una hipertermia de esfuerzo requiere la realizacin de una prueba de contractura en busca de una HM
XI
A Cualquier elevacin de las CPK no justificada por una miopata, la toma de un medicamento o un traumatismo que
persiste a pesar de un reposo muscular, requiere la realizacin de una prueba de contractura
B Aunque se tomen todas las precauciones necesarias, la anestesia de un paciente predispuesto a la HM tiene un riesgo
elevado de muerte
C Cuando se sospecha una HM prenatal, los anestsicos halogenados y la succinilcolina estn contraindicados durante
el embarazo si la madre es SHM
D La administracin preventiva de dantroleno ha demostrado que es eficaz para prevenir la crisis de HM
E Los pacientes que han presentado un sndrome neurolptico maligno tienen el riesgo de padecer HM
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Anestesia
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Respuestas
I
A Falso: La crisis de HM es de transmisin autosmica dominante
B - Falso: Exclusivamente por el empleo de agentes anestsicos voltiles, asociados o no a la succinilcolina
C Verdadero: Es la causa de la contractura muscular
D Verdadero
E Verdadero
II
A Falso: La mortalidad es inferior al 5%
B Falso: Tal vez por razones fisicoqumicas, la velocidad de aparicin de la crisis de HM vara segn el agente
halogenado
C Verdadero
D Falso: Es de alrededor del 35 al 50%
E Verdadero
III
A Verdadero
B Verdadero
C Verdadero
D Falso
E Falso: Se trata de la mutacin R614C
IV
A Falso
B Falso: Los primeros signos estn relacionados con la hipercapnia aguda
C Verdadero
D Verdadero
E Falso: Hoy en da, la hipertermia se considera un signo tardo
V
A Verdadero
B Falso: Es de 1/100.000
C Falso: La incidencia de SHM en esta poblacin es del 50%
D Falso: La elevacin de las CPK debe ser al menos de 10.000 UI sin succinilcolina
E Falso
VI
A Verdadero
B Falso
C- Verdadero
D Falso
E Falso: Numerosos productos utilizados en anestesia carecen de cualquier accin desencadenante: morfnicos,
hipnticos intravenosos, curares no despolarizantes, N2O, ketamina, anestsicos locales
VII
A Verdadero
B Falso
C- Falso: Su semivida es de 12 horas
D Verdadero: Porque aparecen trastornos del ritmo ventricular
E Verdadero: La dosis inicial para tratar a un paciente puede ser de 10 mg kg1
VIII
A Verdadero: La dosis debe ser renovada mediante bolos de 1 mg kg-1 hasta que los signos clnicos remitan
B Verdadero
C Verdadero
D- Verdadero
E Verdadero
IX
A Verdadero: Esto puede agravar la hipovolemia (3 g de manitol por 20 mg de dantroleno)
B Verdadero
C Falso: Hay que hiperventilar con oxgeno puro y administrar dantroleno
D Verdadero
E Verdadero
13
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Anestesia
X
A Verdadero
B Verdadero
C - Falso: Se considera que el paciente no est predispuesto cuando las dos pruebas son negativas. Cuando slo una
prueba es positiva (con halotano o con cafena), hay que considerarlo predispuesto a la HM
D - Falso
E Verdadero
XI
A Verdadero
B Falso
C Verdadero: En cambio, si el padre es SHM, slo habr que excluir el empleo en la madre de los halogenados, porque
la succinilcolina apenas atraviesa la barrera placentaria
D Falso
E Falso
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15

Hipertermia Maligna

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Enciclopedia Mdico-Quirrgica E 36-412-E-10 (2004)

Hipertermia maligna anestsica

Resumen. Los conocimientos sobre la hipertermia maligna (HM) anestsica han

Palabras clave: Anestesia; Gentica; Hipertermia maligna; Dantroleno; Prueba de

En 1960 se describi por primera vez en la literatura [16] un

autosmica dominante, que se desencadena con el empleo

J.-F. Payen de la Garanderie (Professeur des Universits, praticien hospitalier)

La HM ha dado lugar a numerosos captulos dentro de

Hipertermia maligna anestsica

afeccin rara, cualquier mdico anestesista-reanimador debe

La HM se asocia a un trastorno de la homeostasia del calcio

Figura 1 Fisiopatologa de la crisis de hipertermia maligna. ATP: adenosintrifosfato.

Modelo porcino de hipertermia maligna

Hipertermia maligna anestsica

Gen RYR1 asociado a la hipertermia maligna

siempre juntos para formar tetrmeros funcionales, yaque

Gen RYR1 asociado a la central core disease

Hipertermia maligna anestsica

sugiere que el extremo C-terminal de RYR1, que forma el

Anlisis funcionales de las mutaciones del gen

Frecuencia de las mutaciones del gen RYR1

Los estudios genticos realizados en las familias SHM han

La forma tpica puede ser fulminante, es decir, se desarrolla

Hipertermia maligna anestsica

principio, no hay trastornos en la liberacin tisular del

Signos clnicos y de laboratorio precoces

Un mejor control peroperatorio y el empleo menos frecuente

hipermetablico sin signos de afectacin muscular y

Existen otras causas de hipercapnia, hipertermia o

Hipertermia maligna anestsica

hipercapnia: PetCO2 >55 mmHg y/o PaCO2 >60 mmHg a

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Hipertermia maligna anestsica

Las cuatro medidas teraputicas que deben tomarse de

Administracin de dantroleno sdico

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Hipertermia maligna anestsica

A pesar de un principio general comn, existen diferencias

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A quin se debe proponer la prueba

nio; si el cuadro clnico es muy evocador, se indicar la

La transmisin autosmica dominante significa que la

Hipertermia maligna anestsica

Paciente que consulta para un diagnstico

Miembro de una familia HM con

Prueba de contractura sobre biopsia

La existencia de una elevacin de las CPK en los pacientes

si la madre es SHM, los anestsicos halogenados y la

Protocolo de tratamiento anestsico en

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Para tener en cuenta

La miopata central core se asocia con gran frecuencia a

Hipertermia maligna anestsica

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La miopata central core se asocia con mucha frecuencia