FARMACOCINETICA

La farmacocintica es la rama de la farmacologa que estudia los procesos a

los que un frmaco es sometido a travs de su paso por el organismo. Trata
de dilucidar qu sucede con un frmaco desde el momento en el que es
administrado hasta su total eliminacin del cuerpo.
Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los
numerosos procesos que tienen lugar entre el organismo y el frmaco. An
cuando dentro de los mismos el modelo policompartimental es el ms
prximo a la realidad, la complicacin que conlleva ha hecho que sean los
modelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los ms
usados. Desde esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que
atraviesa el frmaco en el organismo, se agrupan con el acrnimo LADME:
Liberacin del producto activo, Absorcin del mismo, Distribucin por el
organismo, Metabolismo o inactivacin, al ser reconocido por el organismo
como una sustancia extraa al mismo, y Excrecin del frmaco o los
residuos que queden del mismo.
Estas distintas fases, implican la utilizacin y manejo de conceptos bsicos
para comprender la dinmica instaurada. As, las propiedades de las
sustancias que actan como excipientes, las caractersticas de las
membranas biolgicas y la forma en que las sustancias pueden
atravesarlas, o las caractersticas de las reacciones enzimticas que
inactivan al frmaco, son de necesario conocimiento para la correcta
comprensin de la cintica del frmaco.
Todos estos conceptos se pueden representar mediante frmulas
matemticas que tienen su correspondiente representacin grfica. De esta
manera se puede conocer tanto las caractersticas de una molcula, as
como la manera en que se comportar determinado frmaco conociendo
algunas de sus caractersticas bsicas. As, el conocimiento del pKa, su
biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorcin
o distribucin en el organismo.
Las grficas resultantes del estudio de un frmaco tienen valor trascendente
en aplicaciones en la industria (clculos de bioequivalencia en el diseo de
frmacos genricos, por ejemplo) o en la aplicacin clnica de los conceptos
farmacocinticos. En efecto, la farmacocintica clnica provee abundantes
pautas de actuacin para el correcto manejo de los frmacos, buscando el
mximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina
humana y veterinaria.
Modelos farmacocinticos
El resultado final de las transformaciones que sufre un frmaco en el
organismo y las reglas que las rigen, depende de la suma de mltiples
factores habitualmente interrelacionados entre s. Con el objetivo de
simplificar el estudio se disearon modelos de funcionamiento basados
fundamentalmente
en
la
consideracin
del
organismo
como
compartimentos relacionados entre s. Conceptualmente, la propuesta ms
simple es la consideracin homognea del organismo, con la existencia de
un solo compartimento. Este modelo monocompartimental presupone que
las concentraciones plasmticas del frmaco son fiel reflejo de las
concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la eliminacin del frmaco
es directamente proporcional a los niveles en el organismo del frmaco
(cintica de primer grado).

Hiptesis del transcurrir monocompartimental.

Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad
aproximada lo que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos
los tejidos presentan la misma riqueza en aporte sanguneo, por lo que en
unos la distribucin del frmaco ser ms lenta que en otros. Adems,
existen algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que
presentan una verdadera barrera a la llegada de los frmacos, que ser
saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las caractersticas del
frmaco. De modo que, manteniendo los otros condicionantes de
proporcionalidad entre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminacin,
el organismo se podra comportar como dos compartimentos: uno al que
podemos llamar compartimento central que presenta una velocidad de
distribucin ms elevada y constituido por los rganos y sistemas ms
intensamente irrigados y un compartimento perifrico constituido por los
rganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en una
posicin variable segn la facilidad que presente el frmaco para atravesar
la barrera que lo separa de la sangre.
Este modelo bicompartimental ser diferente considerando en cual
compartimento se produce la eliminacin. Lo ms frecuente es que la
misma se produzca en el compartimento central, ya que hgado y riones
son rganos muy bien irrigados. No obstante, puede darse la situacin de
que la eliminacin se realice desde el compartimento perifrico o incluso
desde ambos. Obtenemos as al menos tres variedades de modelo
bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos todas las
posibilidades.1
La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo
pueden saturarse, o de la presencia de un mecanismo de eliminacin activo
independiente de la concentracin del frmaco en el plasma, son factores
que impiden la aplicacin del anterior modelo. Adems, la situacin real es
que cada tejido presenta sus propias caractersticas de distribucin y que
ninguna de ellas es estrictamente lineal. Si llamamos VdF al volumen de
distribucin del frmaco en el organismo y VdT al volumen de distribucin
del frmaco en un tejido dado, el primero vendr dado por la ecuacin que
tenga en cuenta a todos los tejidos que acten de forma diferente, es decir:

Se presenta as un modelo policomportamental, de numerosas curvas que

precisara complicadas ecuaciones para la obtencin de una curva global.
De hecho, existen complicados programas informticos para dar respuesta a
la misma.1 Respuesta que de todas formas no es an la realidad debido a la
dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribucin del
frmaco, dado que, como se ver ms adelante, incluso el propio concepto
de volumen de distribucin es un concepto relativo que ofrece slo un
reflejo de la realidad. Por tanto, la eleccin del modelo va a depender de
cul sea el que ofrece el menor rango de error en funcin del tipo de
frmaco implicado.
Modelo monocompartimental
Artculo principal: Farmacocintica lineal

Se le conoce como farmacocintica lineal porque al graficar la relacin los

distintos factores implicados (dosis, concentraciones en el plasma
sanguneo, eliminacin, etctera) la representacin grfica es una recta o
una aproximacin a ella. Es muy til para frmacos que se distribuyen con
rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.
El cambio de concentracin respecto al tiempo viene dado por
C=Cinicial*E^(-kelt) que si se representa lnC frente tiempo da lugar a una
recta.
Modelos policompartimentales
Artculo principal: Farmacocintica no lineal
Grficas de absorcin y eliminacin bajo un modelo de farmacocintica no
lineal.
Al graficar la relacin entre los distintos factores, la imagen resultante es
una curva, siendo entonces necesario el clculo de determinadas reas bajo
esa curva para hallar los resultados a las interrelaciones presentadas. Por
ello, estos modelos reciben tambin el nombre de farmacocintica no lineal,
y se basa de forma muy importante en la cintica de Michaelis-Menten. Los
factores de no linealidad de una reaccin, seran, entre otros, los siguientes:
Absorcin polifsica: La absorcin del frmaco sigue al menos dos picos de
mxima intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al
plasma.
La naturaleza del frmaco hace clara distincin entre tejidos de alta y baja
irrigacin.
Saturacin enzimtica: En frmacos en los que su eliminacin es
dependiente de su biotransformacin, al aumentar la dosis, las enzimas
responsables de su metabolismo se saturan y la concentracin plasmtica
del frmaco aumenta desproporcionalmente, por lo que su depuracin deja
de ser constante.
Induccin o inhibicin enzimtica: Algunos frmacos tienen la capacidad de
inhibir o estimular su propio metabolismo, en una reaccin de
retroalimentacin. Tal es el caso de fluvoxamina, fluoxetina y fenitona. Al
administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones
plasmticas de frmaco sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de
eliminacin aumenta con el tiempo. Por esa razn, para frmacos con
farmacocintica no lineal, es necesario ajustar la posologa o rgimen en
casos de incrementar la dosis.
El rin establece mecanismos activos de eliminacin para algunos
frmacos, independientes de los niveles de concentracin plasmtica.
Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por
razones que afectan a toda la secuencia farmacocintica: absorcin,
distribucin, metabolismo y eliminacin.
Biodisponibilidad
Artculo principal: Biodisponibilidad
A efectos prcticos, se define la biodisponibilidad de un frmaco como la
fraccin del mismo que alcanza la circulacin sistmica del paciente. O
dicho de otra manera, el porcentaje de frmaco que aparece en plasma.
Desde este prisma, la administracin de un frmaco por va intravenosa
presentara la mayor biodisponibilidad posible, por lo que se considera la
unidad (o el 100%). A partir de aqu, la biodisponibilidad se calcula

comparando la va a estudiar con respecto a la va intravenosa

(biodisponibilidad absoluta) o a un valor estndar de otras presentaciones
del frmaco en estudio (biodisponibilidad relativa).

Conocida la biodisponibilidad de un frmaco, podremos calcular qu

modificaciones hay que realizar en su posologa para alcanzar los niveles
sanguneos deseados. La biodisponibilidad es pues una razn matemtica
individual para cada frmaco que acta sobre la dosis administrada.
Mediante la frmula De = B . Da\, (en donde De es la dosis eficaz, B la
biodisponibilidad y Da la dosis administrada) podemos calcular la cantidad
de frmaco en plasma que realmente tiene capacidad para realizar su
efecto.
As, si tenemos un frmaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80%) y se
administra una dosis de 100 mg, la ecuacin se resolvera:
De = 0,8 x 100 mg = 80 mg

Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen

la capacidad para realizar su efecto farmacolgico.
Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes
comportamientos farmacocinticos despus de su administracin.
Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada frmaco,
como son:2
Forma galnica
Forma qumica
Va de administracin
Estabilidad
Metabolizacin
Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artculo principal
del epgrafe, pueden cuantificarse matemticamente y a su vez ser
integrados para obtener una ecuacin matemtica de los mismos:

donde Q sera la constante de pureza del frmaco.2

siendo Va la velocidad de administracin del frmaco y \tau la constante que

representa la velocidad a la que el frmaco absorbido alcanza la circulacin
sistmica.

Finalmente, por la ecuacin de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el pKa\,

del frmaco (pH al cual presenta equilibrio entre sus molculas ionizadas y
no ionizadas), podemos calcular la cantidad de frmaco no ionizado, y, por
tanto, la cantidad de frmaco objeto de la absorcin:

Cuando dos frmacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son

equivalentes biolgicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia
es importante porque en la actualidad es la vara de medir para la
autorizacin de los medicamentos genricos en numerosos pases.
El acrnimo LADME
Artculo principal: ADME
Una vez que el frmaco entra en contacto con el organismo, suceden varias
fases que se reconocen con el acrnimo LADME:
Liberacin de la sustancia activa,
Absorcin de la misma por parte del organismo
Distribucin por el plasma y los diferentes tejidos,
Metabolizacin, es decir inactivacin de una sustancia xenobitica y,
finalmente,
Excrecin o eliminacin de la sustancia o de los productos de su
metabolismo.
No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la
segunda, ya que en numerosas ocasiones se administra el frmaco en forma
de principio activo, con lo que sta fase no existe. Otros hablan de una fase
que engloba la distribucin, metabolizacin y excrecin que sera la fase de
disposicin. Finalmente tambin hay autores que incluyen el aspecto
toxicolgico de cada frmaco en lo que se conocera como ADME-Tox o
ADMET.
Cada una de las fases est sujeta a las interacciones fsico-qumicas entre
frmaco y organismo, que se pueden expresar de forma matemtica. La
farmacocintica, pues, se apoya en ecuaciones matemticas que permiten
predecir el comportamiento del frmaco, y que dan cuenta, de una forma
preferente, de la relacin que existe entre las concentraciones plasmticas y
el tiempo transcurrido desde la administracin.
Liberacin
Artculo principal: Liberacin (farmacologa)
La liberacin es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra
en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El
frmaco debe separarse del vehculo o del excipiente con el que ha sido
fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegracin,
disgregacin y disolucin. Se hace una especial referencia a la ionizacin de
las molculas del frmaco como factor limitante de la absorcin, debido a
las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su
travs de molculas ionizadas. La recomendacin de masticar los
comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica,
precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregacin.

En todo caso, es necesario recordar que las caractersticas de los

excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus
funciones el crear el ambiente adecuado para que el frmaco se absorba
correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de
distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es
decir, alcanzan concentraciones plasmticas distintas, y, por tanto, efectos
teraputicos diferentes.
Disolucin
En una situacin tpica, al ingerir una tableta pasa por el esfago al
estmago. Por razn de que el estmago tiene un ambiente acuoso, es el
primer lugar donde la tableta se disolver. La velocidad de disolucin es un
elemento clave en el control de la duracin del efecto del frmaco, y por
ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos
ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolucin. Si se
administra un frmaco bajo una forma galnica que no es rpidamente
disuelta, el frmaco se absorber ms gradualmente en el tiempo,
alcanzando una ms larga duracin en su accin. La consecuencia es una
mejora en su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no
tenga que ser tomado tan a menudo. Adems, una forma de liberacin lenta
mantendr concentraciones en rangos teraputicos aceptables por un
perodo ms duradero a diferencia de las presentaciones de liberacin
rpida, que tienen picos de concentraciones plasmticas ms pronunciados.
La velocidad de disolucin se describe por la ecuacin de Noyes-Whitney:

Donde:

es la velocidad de disolucin.

A es la rea superficial del slido.

C es la concentracin del slido en el medio de disolucin principal.

es la concentracin del slido en la capa de difusin que rodea al slido.

D es el coeficiente de difusin.

L es el grosor de la capa de difusin.

Debido a que las soluciones ya estn en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar
por una etapa de disolucin antes de que se comience su absorcin.
Ionizacin
Artculo principal: Ionizacin

Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de molculas ionizadas

superior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de

importancia sobre todo con sustancias que son anfotricamente dbiles. El pH cido
del estmago y la posterior alcalinizacin del mismo en el intestino, modifican los grados
de ionizacin de cidos y bases dbiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.3 El pKa
es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre las molculas ionizadas y las
no ionizadas, y para su clculo es importante considerar la ecuacin de HendersonHasselbalch.

Absorcin

Artculo principal: Absorcin (farmacologa)

La absorcin significa atravesar algn tipo de barrera, diferente segn la va de

administracin usada, pero que en ltimo trmino se puede reducir al paso de barreras
celulares.
O
dicho
de
otra
forma,
la
interaccin
de
la molcula con
una membrana biolgica, donde las caractersticas fisicoqumicas, tanto del frmaco como
de la membrana, determinarn el resultado del proceso.

Membranas biolgicas
Artculo principal: Membrana citoplasmtica
Esquema de una membrana celular.
Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmtica
debido a su estrecha e importante relacin con la farmacocintica, que
implica el pasaje de las drogas a travs de las membranas. La membrana
citoplasmtica consiste en una capa bimolecular de lpidos, con molculas
de protenas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 (angstrom,
unidad de longitud).4
Los fosfolpidos son responsables de las caractersticas de permeabilidad de
la membrana as como eslabn importante en la cadena anablica de
numerosas sustancias de defensa (prostaglandinas, leucotrienos, ...).
Suponen aproximadamente un 40% a 45% de los componentes de la
membrana.
Por su parte, las protenas constituyen alrededor del 50% de los
constituyentes de las membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a
la misma. Adems, se comportan como el punto de inicio de las reacciones
a las molculas que llegan hasta la membrana (receptores), las metabolizan
(enzimas), transportan molculas en contra del gradiente de concentracin
a ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde
puedan pasar stas molculas (protenas canal).
Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7% y un 10% de hidratos de
carbono (glucolpidos y glucoprotenas) que actan como modulador de las
protenas receptores.
El receptor celular es el punto ltimo del viaje del frmaco destinado a
lograr un efecto sobre el organismo humano. De las complejas
interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de la farmacologa: la
farmacodinmica.

Vas de administracin
Artculo principal: Vas de administracin de frmacos
Las barreras que ha de atravesar y las caractersticas de la absorcin de
cada sustancia vienen determinadas por cual haya sido la va por la que ha
llegado la misma a entrar en contacto con el organismo, o dicho de otro
modo, de cual sea la va de administracin. Aqu se ver slo una breve
tabla de las diferentes vas de administracin, con las caractersticas
especiales en cada caso de cara a la absorcin.
La va oral es la va recomendada para humanos. Desafortunadamente, no
todos los productos pueden adaptarse para su uso por esta va. En la va
oral el frmaco llega al organismo habitualmente despus de la deglucin.
Una vez en el estmago, se somete a las caractersticas de los jugos del
mismo, que por su acidez favorece mucho la ionizacin del frmaco, lo que
hace que la absorcin sea difcil. A pesar de todo, no son escasos los
frmacos que se absorben a nivel de la mucosa gstrica: los muy
liposolubles, como el alcohol o cidos dbiles como los salicilatos o los
barbitricos que presentan menores niveles de ionizacin a pH bajo. Cuando
llega el frmaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece
bastante la absorcin pasiva. De hecho, prcticamente todos los frmacos,
menos los cidos y bases fuertes, se absorben a este nivel. Adems, en la
mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar procesos de
absorcin en contra de gradiente, aunque difcilmente se logran niveles
plasmticos suficientes para que sean efectivos. Esta falta de absorcin
para algunos frmacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local (como la
neomicina o los laxantes). Igualmente, por su similitud estructural, se utiliza
este efecto para administrar frmacos que no atraviesen la piel y que
acten a nivel local, constituyendo lo que se conoce como va drmica o va
tpica.
La va parenteral ofrece indudables ventajas sobre la va oral: permite su
uso en pacientes que no pueden o no deben deglutir, permite el uso de
sustancias polipeptdicas y otras que se inactivan por los jugos
gastrointestinales y evitan el primer paso heptico. Sin embargo precisa de
instrumental para su realizacin y presenta inconvenientes como la
infeccin local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis drmicas, etc. Desde el
punto de vista farmacodinmico, la principal ventaja es la facilidad para
ajustar la dosis eficaz, ya que la biodisponibilidad se considera del 100% en
la mayora de los casos.

Respecto a la va respiratoria su inters fundamental es que brinda la

posibilidad de la utilizacin de sustancias en estado gaseoso (casi
exclusivamente oxgeno o anestsicos generales). La absorcin sigue las
leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la ventaja de poner
en disposicin una gran superficie de absorcin.3
Caractersticas de la absorcin
Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican
la absorcin:
Solubilidad: la absorcin del frmaco es ms rpida cuando est en solucin
acuosa con respecto a si est en solucin oleosa, y, a su vez, ambas son
ms rpidas que la que presentara en forma slida.
Cintica de disolucin de la forma farmacutica del medicamento. De la
misma depende la velocidad y la magnitud de la absorcin del principio
activo.
Concentracin del frmaco: a mayor concentracin, mayor absorcin.
Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin.
Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin.
Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales,
independientemente de la va usada, se produce la absorcin son los
siguientes:
Absorcin pasiva o difusin pasiva
Mecanismos de absorcin.
El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energa, a favor
de gradientes de concentracin. Puede producirse a travs de la membrana
propiamente dicha o a travs de ciertas protenas que forman poros.
Difusin simple: depende del tamao de las molculas, y puede realizarse a
travs de la bicapa lipdica de la membrana o a travs de los poros acuosos
constituidos por las protenas insertas en la misma. Las sustancias no
ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por
la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana,

S es el rea de interaccin, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor
de la membrana. Ecuacin de donde se deduce que las sustancias tienden a
ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.

Difusin facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de

la membrana para otras molculas que tienen la propiedad de unirse al
frmaco y arrastrarlo en su migracin. Son las molculas facilitadoras, y se
incluyen dentro de la difusin pasiva debido a que no consumen energa en
su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusin simple, este mecanismo
es saturable, al depender del nmero de molculas facilitadoras.
Absorcin activa o transporte activo
El paso de la sustancia implica un gasto energtico en forma de molculas
de ATP. Permite la absorcin contra gradiente y depende tambin de las
molculas facilitadoras, que en esta ocasin no migran en funcin de un
gradiente, sino gracias al gasto energtico. Por tanto es un mecanismo
tambin saturable. Se realiza mediante las protenas bomba de la
membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la
MDR1 (del ingls MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran nmero
de frmacos y es factor clave de la resistencia de las clulas cancerosas a
los quimioterpicos.5
La endocitosis es un mecanismo propio de algunas clulas por el que
mediante la formacin de vesculas originadas a partir de la membrana
citoplsmica, introducen en su interior sustancias externas a ellas. Es un
mecanismo que consume gran cantidad de energa, pero tiene la ventaja de
introducir grandes cantidades de material al interior celular.
Distribucin
Artculo principal: Distribucin (farmacologa)
La distribucin de los frmacos puede definirse, entre otras formas, como la
llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo.
Es un proceso muy importante, toda vez que, segn su naturaleza, cada
tejido puede recibir cantidades diferentes del frmaco, el cual, adems,
pasar all tiempos variables.6
A la hora de hablar de la distribucin, habr que tener en cuenta los
conceptos sobre compartimentacin del organismo vistos en el apartado de
Modelos farmacocinticos.
Factores que afectan la distribucin
Son mltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los ms importantes son los tres
siguientes: los volmenes fsicos del organismo, la tasa de extraccin y la
unin a protenas plasmticas y, o, tisulares.
Volmenes fsicos del organismo

Este concepto est relacionado con la multicompartimentalizacin. Considerando los

frmacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a
actuar como los solventes que darn pie a las diferentes concentraciones del frmaco.
As, dependiendo de la naturaleza qumica de ste, habr una especial predisposicin de
las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el lquido
extracelular. Este volumen de distribucin (Vd) de un frmaco en el organismo es tan
slo aparente, pues conceptualmente se tratara del volumen necesario para contener de
forma homognea en todo el organismo una cantidad determinada de frmaco, que
viene dada por el nivel de la concentracin del mismo en el plasma. Desde el punto de

vista fsico el Vd viene determinado por la siguiente frmula :

es la cantidad total de frmaco en el cuerpo y
Siendo la

n donde

la concentracin plasmtica del mismo.

conocida, pues es equivalente a la dosis de frmaco administrada, la

frmula nos indica que la relacin existente entre

proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor
mismo, que los factores que aumenten la

y la

menor

es una relacin de

y viceversa. O lo que es lo

disminuirn el valor del

. Esto nos pone

sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones plasmticas del

frmaco y de los factores que lo modifican.
Aplicando a esta frmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad,
podemos calcular la cantidad de frmaco a administrar para conseguir una determinada
concentracin de frmaco en el organismo (dosis de carga):

Este concepto tiene inters clnico, pues a veces necesitamos alcanzar una
determinada concentracin de frmaco que sabemos es la ptima para que
realice sus efectos en el organismo (caso de la digitalizacin de un
paciente).
Tasa de extraccin
Se refiere a la proporcin del frmaco que es retirado de la circulacin por
cada rgano, una vez que el flujo sanguneo lo haya hecho pasar a travs de
dicho rgano.6 Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa
de extraccin va a depender de distintos factores:
Caractersticas del frmaco, entre ellas su pKa.
Redistribucin tisular: En algunos frmacos se produce una distribucin
rpida e intensa en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la
concentracin plasmtica. Sin embargo otros tejidos ms lentos continan
retirando frmaco del plasma, con lo que la concentracin en el primer
tejido queda por encima de la plasmtica y por tanto sale frmaco del tejido
hacia el plasma. Este fenmeno se sigue sucediendo durante un tiempo
hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos
concentraciones del frmaco en el tejido ms sensible: una inicial ms
elevada y otra posterior consecuencia de la redistribucin tisular.
Diferencial de concentracin con los tejidos.
Superficie de intercambio.
Presencia de barreras naturales. Son obstculos a la difusin similares a las
encontradas en la absorcin. Las ms interesantes son:
Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.
Barrera hematoenceflica: est localizada entre el plasma sanguneo de los
vasos cerebrales y el espacio extracelular del encfalo. Dificulta la llegada
de frmacos al mismo.

Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran

cantidad de frmacos al feto, que pudieran ser txicos para el mismo.
Unin a protenas plasmticas
Artculo principal: Unin a protenas plasmticas
Algunos frmacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de
protenas vehiculizadas en el plasma sanguneo. Esto es de gran
importancia dado que, como sabemos, slo el frmaco que se encuentra
diluido en el plasma ser capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la
unin del frmaco a las protenas plasmticas acta como un reservorio del
mismo dentro del organismo y disminuye las concentraciones finales en los
tejidos. La unin de frmacos y protenas es poco especfica y usualmente
lbil y reversible, generalmente a travs de enlaces inicos, puentes de
hidrgeno, fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces
covalentes. Esto implica que un frmaco puede ser desplazado de su unin
a la protena por otra sustancia (u otro frmaco) y que en todo caso, la
unin est sujeta a saturacin. Tambin, existe un equilibrio entre el
frmaco libre en el plasma y el unido a protenas, por lo que la proporcin
de frmaco unido a las mismas es estable, independientemente de su
cantidad total en el plasma.
Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la
concentracin plasmtica y tisular del frmaco slo se ve alterado de forma
significativa con ndices de fijacin a protenas plasmticas superiores al
90%. A partir de estos niveles se produce un "secuestro" del frmaco que
disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50% del total. Esto es
importante a la hora de considerar las interacciones farmacolgicas: un
frmaco con un ndice de fijacin a protenas plasmticas inferior al 90%, si
es desplazado de su unin a las protenas por otro frmaco no va a
aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario,
con ndices de unin a protenas plasmticas superiores al 95%, pequeos
desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la
concentracin tisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de
su efecto en los tejidos.
De las protenas plasmticas quizs las de ms inters sean las albminas,
por su cantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias. Otras
protenas de inters son las glicoprotenas, las lipoprotenas y en menor
medida las globulinas.
Como podr comprenderse, situaciones clnicas que supongan modificacin
de los niveles de protenas plasmticas (por ejemplo hipoalbuminemias
secundarias a procesos renales) pueden tener transcendencia en el efecto y
toxicidad de un frmaco que presente ndices de unin a protenas
plasmticas superiores al 90% ( 0,9).
Metabolismo o biotransformacin
Artculos principales: Metabolismo, Citocromo P450 y CYP3A4.
Muchos frmacos son transformados en el organismo debido a la accin de
enzimas. Esta transformacin, destinada a contrarrestar el posible efecto
perjudicial de una sustancia extraa al organismo, es el concepto bsico del
metabolismo xenobitico, siendo los frmacos las sustancias xenobiticas
por excelencia.

Diagrama del metabolismo heptico de fase I y II.

La transformacin puede consistir en la degradacin (oxidacin, reduccin o
hidrlisis), donde el frmaco pierde parte de su estructura, o en la sntesis
de nuevas sustancias con el frmaco como parte de la nueva molcula
(conjugacin). La oxidacin se realiza fundamentalmente por las isoenzimas
del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La
conjugacin es la fase fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo
existir una tercera fase o metabolismo de fase III, caracterstica de los
organismos pluricelulares.
En el humano y en la mayora de los mamferos, el metabolismo de los
frmacos se realiza fundamentalmente a nivel del hgado. Como resultado
de la biotransformacin se obtienen nuevas sustancias que reciben el
nombre de metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la capacidad del
frmaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida,
aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello
se habla de metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el
frmaco no presenta actividad farmacolgica alguna, siendo alguno de sus
metabolitos los que realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso
de profrmacos, y un ejemplo claro son algunas estatinas (simvastatina y
lovastatina). Evidentemente, los profrmacos dependen del buen
funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus
efectos.
En ocasiones los propios frmacos o algunos de sus metabolitos son
capaces de modificar la capacidad metablica de las enzimas, aumentando
o disminuyendo su actividad. Esta induccin o inhibicin enzimtica conlleva
una mejora o empeoramiento de la depuracin de los frmacos, y
subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una
disminucin de su efecto. Este fenmeno es de gran trascendencia para
algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto de continua
investigacin la determinacin de los sustratos y de los inductores o
inhibidores de las mismas.
La dotacin enzimtica viene determinada de forma gentica, existiendo
diferentes niveles de actividad en funcin del genotipo. Un ejemplo son los
acetiladores lentos: sujetos que poseen una carga enzimtica con menor
capacidad para la metilacin, por lo que en ellos son ms frecuentes las
interacciones y los casos de reaccin adversa al frmaco. Estos son casi el
90% de la poblacin japonesa, mientras que entre los europeos o los
africanos estn equilibrados con los acetiladores rpidos. Otros ejemplos
pueden ser los metiladores rpidos, intermedios o lentos.
La farmacocintica estudia los mecanismos mediante los cuales se
producen estas transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de
estos procesos y los efectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre
los mismos procesos enzimticos. A modo de ejemplo, vase el diagrama
del metabolismo heptico de los frmacos.

Excrecin
Identificacin del flujo renal a lo largo de la nefrona.
Artculo principal: Excrecin
Los frmacos son eliminados del organismo inalterados (molculas de la
fraccin libre) o modificados como metabolitos a travs de distintas vas. El
rin es el principal rgano excretor, aunque existen otros, como el hgado,
la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glndulas salivales
y lagrimales. Estos rganos o estructuras utilizan vas determinadas para
expulsar el frmaco del cuerpo, que reciben el nombre de vas de
eliminacin:
Orina,
Lgrimas,
Sudor
Saliva
Respiracin
Leche materna
Heces
Bilis
En lo que respecta al rin, los frmacos son excretados por filtracin
glomerular y por secrecin tubular activa siguiendo los mismos pasos y
mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. As, los frmacos
que filtran por el glomrulo sufren tambin los procesos de la reabsorcin
tubular pasiva. Por filtracin glomerular solo se eliminan los frmacos o los
metabolitos no ligados a las proteicas plasmticas (fraccin libre), y muchos
otros (como los cidos orgnicos) son secretados activamente. En los
tbulos proximal y distal las formas no ionizadas de cidos o bases dbiles
son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace
ms alcalino, los cidos dbiles se excretan ms fcilmente y esto
disminuye la reabsorcin pasiva. Lo inverso ocurre con las bases dbiles. Por
eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminacin del
frmaco txico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.
En otras ocasiones los frmacos son eliminados en la bilis con la que llegan
hasta el intestino. All se unen a la fraccin no absorbida del frmaco y se
eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorcin
y ser eliminados finalmente por el rin.
Las otras vas tienen poca transcendencia, salvo para frmacos muy
concretos, como la va respiratoria para el alcohol o los gases anestsicos,
aunque en el caso de la leche materna es de especial trascendencia. El
recin nacido presenta todava cierta inmadurez de hgado o riones y es
ms sensible a los efectos txicos del frmaco. Por ello hay que conocer qu
frmacos pueden eliminarse a travs de la leche materna para evitarlos.
Parmetros farmacocinticos de la excrecin
La farmacocintica estudia la forma y velocidad de depuracin de los
frmacos y sus metabolitos por los distintos rganos excretores, en relacin
con las concentraciones plasmticas del frmaco. Para ello precisa de la
definicin operativa de algunos conceptos relativos a la excrecin.
Vida media

Artculo principal: Vida media de eliminacin

La vida media plasmtica o vida media de eliminacin es el tiempo
necesario para eliminar el 50% del frmaco del organismo. O bien, el tiempo
que tarda la concentracin plasmtica del frmaco en reducirse a la mitad
de sus niveles mximos.
Aclaramiento
Artculo principal: Depuracin (medicina)
Al medir la concentracin plasmtica de un frmaco antes de pasar por un
rgano (sangre arterial) y despus de haber pasado por l (sangre venosa)
si se encuentra una diferencia de concentraciones se puede deducir que el
rgano ha eliminado una parte del frmaco, aclarando la concentracin del
mismo. Desde esta ptica, se considera el aclaramiento como el volumen
plasmtico libre totalmente de frmaco por unidad de tiempo, por lo que se
mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El aclaramiento,
puede determinarse de una forma global (aclaramiento sistmico) o de
forma individualizada para cada va (aclaramiento heptico, renal, etc.). La
ecuacin que recoge este concepto sera:

En donde CL_o es el aclaramiento del rgano, C_A la concentracin

plasmtica en sangre arterial, C_V la concentracin plasmtica en sangre
venosa y Q el flujo sanguneo del rgano.
Es fcil comprender que cada rgano tendr sus condicionantes del
aclaramiento, en funcin de su mecanismo de accin para realizar la
depuracin. En lo que respecta al aclaramiento renal, viene determinado
por factores como el grado de unin a protenas plasmticas del frmaco
(slo se filtra el frmaco libre), saturacin de los transportadores (la
secrecin activa depende de protenas transportadoras, que son saturables),
o el nmero de nefronas funcionantes (de donde la importancia de
situaciones como la insuficiencia renal).
En el caso del hgado, el aclaramiento heptico es fruto del metabolismo
y por tanto est determinado por los factores que alteran el mismo as como
por la cantidad de hepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia
clnica de la insuficiencia heptica.
Estado de equilibrio
El estado de equilibrio o concentracin estable es aqul en el que los
aportes plasmticos de frmaco se equilibran con la eliminacin del mismo.
Es fundamental su clculo para decidir el perodo entre dosis y la cantidad
de frmaco en cada una de ellas, en tratamientos prolongados.
Otros parmetros
Otros parmetros de inters y ya vistos son la biodisponibilidad o el
volumen aparente de distribucin.
G
Grfica bsica para
farmacocintica.

valorar

las

implicaciones

teraputicas

de

la

La Farmacocintica Clnica resulta de la aplicacin directa en los pacientes

de los conocimientos farmacocinticos del frmaco en cuestin y de las
caractersticas de la poblacin a la que pertenece (o puede adscribirse) el
paciente en concreto.
Gracias a la Farmacocintica Clnica, por ejemplo, se relanz el empleo de
ciclosporina como tratamiento inmunosupresor para posibilitar el trasplante
de rganos slidos (como el rin), dado que tras demostrarse inicialmente
sus propiedades teraputicas se descart prcticamente su uso por la
nefrotoxicidad que provocaba en numerosos pacientes.7 Una vez que se
comprob que se poda individualizar la posologa de la ciclosporina
analizando
las
concentraciones
plasmticas
de
cada
paciente
(monitorizacin farmacocintica), la seguridad de este frmaco ha
posibilitado gran cantidad de abordajes de trasplantes.
Clnicamente, la monitorizacin suele realizarse mediante la determinacin
de las concentraciones plasmticas, ya que suele ser la determinacin ms
accesible y fiable de las disponibles. Los principales criterios para
determinar las concentraciones plasmticas de un frmaco son:8
Estrecho intervalo teraputico (intervalo entre las concentraciones txica y
teraputica)
Alta toxicidad
Elevado riesgo vital.
Algunos frmacos en los que se recomienda la monitorizacin
farmacocintica son:

Uno de los grupos farmacolgicos que ms se han desarrollado en relacin a las aplicaciones clnicas de la farmacocintica es
el de los antibiticos, especialmente los aminoglucsidos y los glicopptidos. Dentro del primer grupo, muchos trabajos con
frmacos como amikacina, gentamicina y tobramicina demostraron una clara relacin farmacocintico / farmacodinmica,
logrando optimizar los regmenes de dosificacin. Esto ha sido particularmente notable en pacientes crticos o en las llamadas
poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal, con caractersticas fisiopatolgicas que alteran parmetros
farmacocinticos de estas drogas, ancianos, nios, neonatos, etc...). Dentro del segundo grupo, la vancomicina continua
siendo objeto de ajustes de esquemas de dosificacin en base a las concentraciones sricas que se cuantifican,
especialmente en tiempo previo a una prxima administracin (valle), aunque en ocasiones tambin suele ser til la
concentracin que se obtiene una hora despus de finalizada la infusin intravenosa de una hora de duracin (pico).9 10