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E 14-918-A-10
Aspectos siopatolgicos
del dolor en reumatologa
P. Vergne-Salle, P. Beaulieu, A. Coutaux, P. Sichre, S. Perrot, P. Bertin
La evolucin de los conocimientos sobre las bases neurosiolgicas del dolor ha permitido
captar mejor la complejidad del fenmeno doloroso, muy frecuente en reumatologa. La
siopatologa del dolor conduce a distinguir clsicamente tres tipos principales: los dolores
nociceptivos, caracterizados por una estimulacin anormal de los nociceptores perifricos
en un sistema nervioso normal; los dolores neuropticos, caracterizados por una lesin
del sistema nervioso, central o perifrico, que induce los fenmenos dolorosos, y los
dolores no clasicados o disfuncionales, que no dependen de una estimulacin perifrica
de los nociceptores ni de una lesin denida del sistema nervioso. Por otra parte, las
lesiones perifricas, por ejemplo articulares, pueden producir una hiperexcitabilidad de los
nociceptores y, de forma secundaria, una hiperexcitabilidad central medular. Adems, la
dicotoma entre estos tipos de dolor no siempre es real, y buena parte de ellos, sobre todo
en reumatologa, son mixtos; pueden asociar, por ejemplo, un componente nociceptivo
y otro neuroptico. Un mejor conocimiento de la siopatologa de los dolores permite
determinar dianas teraputicas y adaptar mejor el tratamiento.
2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Introduccin
Plan
Introduccin
Mecanismos perifricos
Fibras aferentes
Gnesis del dolor osteoarticular
1
1
2
3
3
3
Vas ascendentes
Haz espinotalmico
Haz espinorreticular
Haz espinomesenceflico
4
4
4
4
Estructuras supraespinales
Formacin reticular bulbar
Estructuras talmicas
Corteza cerebral
4
4
5
5
5
5
5
5
5
6
7
Mecanismos perifricos
Fibras aferentes
En los nervios perifricos, la transmisin del mensaje
nociceptivo depende de las bras A y C, en cuyo extremo
se encuentran los nociceptores [2] .
8
1
a
2
LC
SGP
9
NRM
10
ENK
NA
5-HT
11
12
III
IV
V
II I
13
d
14
7
Proyeccin medular
de las bras aferentes
primarias
Las bras aferentes primarias alcanzan el sistema nervioso central a travs del asta dorsal de la mdula espinal
por las races posteriores, cuyos cuerpos celulares se localizan en los ganglios raqudeos. El asta dorsal de la mdula
espinal est subdividida en varias lminas, segn la clasicacin de Rexed [9] (Fig. 2).
Las bras A y C se dividen en una rama ascendente y
otra descendente, y envan colaterales escalonadas sobre
algunos segmentos adyacentes, pero slo hacia el asta posterior de la mdula;
las bras A slo se proyectan localmente hacia las lminas I y V, y en menor medida hacia la lmina II, del asta
posterior;
las bras C, tras discurrir por algunos segmentos en el
tracto de Lissauer, se proyectan bsicamente hacia las
lminas superciales I y II si el origen es cutneo, pero
tambin V, VII y X si el origen es visceral (sobre todo
articulares y musculares).
EMC - Aparato locomotor
4
5
6
I
2
3
II
III
IV
V
10
11
Neuromediadores de la primera
sinapsis (Fig. 3)
El asta dorsal de la mdula espinal es muy rica en
aminocidos excitadores, en particular glutamato y asparnan un papel esencial en la transmisin
tato, que desempe
espinal del impulso nociceptivo. Se han identicado
dos tipos principales de receptores del glutamato, los
metabtropos y los intropos, que se distinguen por
Mdula espinal
Fibras A
Nociceptor peptidrgico
(NGF, sustancia P, CGRP,
etc.)
Fibras C
Nociceptor no peptidrgico
(GDNF, ATP, etc.)
Fibras A
Tacto
H+
Calor
Fro doloroso
Presin
Sustancias
qumicas
Figura 3. Fibra aferente primaria y neuromoduladores/canales inicos en el ganglio raqudeo (GR, A) y el asta dorsal de la mdula
espinal (B), implicados en la modulacin de la propagacin del mensaje doloroso (segn Beaulieu [11] ). Ganglio raqudeo: serotonina;
adenosina trifosfato (ATP); bradicinina; calor (TRPV1); endocannabinoides; galanina, H+ ; neuropptido Y; factor de crecimiento nervioso
(NGF); presin; prostaglandinas; sustancia P. Mdula espinal: serotonina; acetilcolina; 2 -adrenrgicos; receptores cannabinoides 1 y 2;
cido -aminobutrico; opioides endgenos (sustancias inhibidoras) y canales inicos sensibles al cido; canales Ca2+ ; canales Na+ ; colecistocinina; pptido liberador del gen de la calcitonina (CGRP); neurocinina 1; N-metil-D-aspartato; protena cinasa C de tipo gamma;
receptor de potencial transitorio vainilloide 1 (sustancias excitadoras). 1. Epidermis; 2. clulas M; 3. pelo; 4. dermis.
Vas ascendentes
Tras el relevo de las bras aferentes en el asta posterior, los axones cruzan en la mdula por la comisura gris
anterior y toman el cuadrante anterolateral ventral de la
mdula, para formar esencialmente dos haces.
Estructuras supraespinales
Formacin reticular bulbar
Constituye una zona de control y de interacciones de
nen un
mltiples sistemas que probablemente desempe
EMC - Aparato locomotor
papel de interfaz. En presencia de estmulos nociceptivos se activan las neuronas del ncleo gigantocelular. Este
ncleo participara sobre todo en la elaboracin de las
reacciones conductuales consecutivas a la aplicacin de
un estmulo nociceptivo. El subncleo reticular dorsal est
situado en la parte caudal del bulbo; sus neuronas seran
excitadas por estmulos nociceptivos de origen cutneo
y visceral, procedentes de las lminas I, V y VI. Enva
haces ascendentes hacia el tlamo medio y descendentes
hacia la mdula, cumpliendo as una funcin estratgica
de intermediacin entre estas dos estructuras. La formacin reticular, gracias a sus proyecciones descendentes
bulboespinales, participa en los controles descendentes de
la nocicepcin.
Estructuras talmicas
El tlamo es una estructura compleja formada por varias
regiones. Existen dos tipos de vas con caractersticas funcionales muy distintas:
las vas que terminan en el tlamo lateral, bsicamente
en el ncleo posterolateral ventral, que emite numerosas proyecciones hacia la corteza somatosensorial S1
y S2. Las neuronas de este ncleo permiten analizar
el componente sensoriodiscriminativo del dolor, su
localizacin, su intensidad y su duracin. El ncleo
posterolateral ventral se dene en primer lugar por sus
aferencias lemniscales, procedentes de los ncleos grcil (de Goll) y cuneiforme (de Burdach), en los que se
encuentran en nmero ms reducido las aferencias del
haz espinotalmico;
las vas que terminan en el tlamo medio, bsicamente en los ncleos intralaminares y submedial.
Las neuronas de estos ncleos emiten proyecciones
sobre las reas motoras y premotoras corticales y cingulares, que pueden intervenir en la elaboracin de
reacciones motoras y emocionales vinculadas al dolor.
Las neuronas talmicas reciben aferencias de las vas
espinorreticulotalmicas y tienen un campo receptor
perifrico bastante difuso, de lo que resulta una discriminacin sensorial del dolor de menos buena calidad.
Corteza cerebral
La corteza somestsica primaria (S1) es considerada
como la diana principal de las aferencias somestsicas procedentes del ncleo posterolateral ventral del tlamo, con
una representacin somatotpica similar a la establecida
para el rea motora primaria por Peneld y con una distorsin en funcin del nmero de aferencias y no de la
supercie corporal. Tambin existe un rea somestsica
secundaria (S2).
Las nuevas tcnicas de imagen, que acoplan la resonancia magntica y la tomografa por emisin de positrones,
han permitido demostrar la activacin de las reas S1
y S2 por estmulos trmicos nociceptivos, as como la
activacin concomitante de la corteza cingular e insular
perteneciente al sistema lmbico, que pueden explicar el
componente afectivo y emocional del dolor. La activacin de la corteza prefrontal podra estar en relacin con
los aspectos cognitivos de la percepcin dolorosa (Fig. 1).
Mecanismos de control
de la nocicepcin
Los mensajes nociceptivos estn sometidos de forma
constante a modulaciones que se ejercen en varios niveles:
perifricos, espinales y centrales.
Controles segmentarios
El asta dorsal de la mdula espinal es el primer lugar
de integracin del mensaje nociceptivo. Las neuronas
EMC - Aparato locomotor
medulares convergentes dependen de aferencias excitadoras perifricas, pero tambin de aferencias inhibidoras
medulares y supraespinales (Fig. 1). En el asta posterior
de la mdula, las bras A y A (que conducen la informacin tctil) bloquean la transmisin de los mensajes
dolorosos por medio de interneuronas inhibidoras. Esto
corresponde a la teora del control de la puerta (gate control) de entrada del dolor de Wall y Melzack [12] .
El dolor aparece cuando se rompe el equilibrio a favor
de las aferencias excitadoras: ya sea por exceso de
nocicepcin, caso en que la excitacin de las bras aferentes es demasiado intensa y la puerta de control es
superada, transmitindose el mensaje a los centros superiores, o bien por defecto de inhibicin en los casos
en que existe una lesin neurolgica que altera los sistemas de control. Por ejemplo, la lesin de las bras A
y induce una supresin de inhibicin de la transmisin
de los mensajes dolorosos (desaparicin del control de la
puerta).
Cerebro
Tacto
1
Cerebro
Ca2+
MAPK
TrkB
Dolor
Nociceptor C y A
NMDA
Glu
PKC
SP
P13K
CGRP
ATP
Glu
PKA
Src
Gli-R/
GABA-R
GABA
Fractalquina
CX3CR1
ATP P2-R
Gli
Toll-R
Glu NMDA
Citocina
BDNF
3
Gli-R
Gli
Fibras aferentes A
2
Figura 4. Fenmeno de sensibilizacin central (segn Basbaum et al [17] ). Tiene tres componentes: (1) sensibilizacin en relacin con
el glutamato (receptores NMDA); (2) desinhibicin; (3) activacin de la microgla. ATP: adenosina trifosfato; BDNF: factor neurotrco
derivado del cerebro; Ca2+ : calcio; CGRP: pptido liberador del gen de la calcitonina; CX3CR1: receptor de las quimiocinas CX3C1
o de la fractalquina; GABA: cido -aminobutrico; GABA-R: receptor GABA; Glu: glutamato; Gli: glicina; Gli-R: receptor de la glicina;
MAPK: protenas cinasas activadas por mitgenos; NGF: factor de crecimiento nervioso; NMDA: N-metil-D-aspartato; P2-R: receptores
purinrgicos 2; PKA: protena cinasa A; PKC: protena cinasa C; SP: sustancia P; TNF-: factor de necrosis tumoral ; Toll-R: receptor Toll;
trkB: tirosina cinasa B; TRPV1: receptor de potencial transitorio vainilloide 1.
estimulacin por encima del umbral nociceptivo (hiperalgesia) observados en clnica. El fenmeno inamatorio
puede producir una hiperalgesia primaria en el lugar de la
lesin y otra secundaria a distancia [15, 16] .
La sensibilizacin es una caracterstica de los nociceptores durante la cual las respuestas a los estmulos
aumentan en el sitio de la lesin. La sensibilizacin perifrica inducida por la inamacin aumenta la intensidad
de los impulsos nociceptivos proyectados hacia el sistema nervioso central. Los impulsos nociceptivos activan
las neuronas centrales y, en algunos casos, las sensibilizan. Se denomina sensibilizacin central a una respuesta
aumentada de las neuronas (nociceptores) del sistema nervioso central a un estmulo aferente normal o inferior
al umbral [17] . La amplitud de la sensibilizacin central
depende de numerosos factores perifricos, sobre todo del
tipo de tejido y de la extensin de la lesin. Los mecanismos de esta sensibilizacin suponen diversos mecanismos
y numerosos mediadores, como los aminocidos neuroexcitadores, las cininas, los factores de crecimiento y las
prostaglandinas (Fig. 4). As, el fenmeno de sensibilizacin central (cf supra) representa una forma elemental de
la sensibilizacin dependiente del receptor NMDA y de los
aminocidos neuroexcitadores.
En resumen, la inamacin induce una sensibilizacin
del sistema nervioso y una amplicacin del mensaje
nociceptivo por una asociacin de factores perifricos,
centrales y humorales.
tras ciruga discal, o de sndromes de compresin nerviosa igualmente persistentes despus de una ciruga. La
manifestacin semiolgica es caracterstica [13, 14] .
Numerosos estudios experimentales con modelos de
lesiones nerviosas perifricas han permitido proponer
varios mecanismos con relacin a la generacin de los
dolores neuropticos perifricos [12] (Fig. 5).
Una lesin nerviosa provoca modicaciones perifricas
y centrales:
descargas espontneas y ectpicas, con participacin
de algunos canales inicos, como los de sodio (Nav1.3,
Nav1.7, Nav1.8), de calcio (sobreexpresin de la subunidad a2 d de los canales de calcio dependiente del voltaje)
y de los receptores de la familia del receptor de potencial
transitorio;
conduccin por medio de cortocircuitos entre bras
no (conduccin efptica)
de dimetro grande y peque
o fenmeno de acoplamiento elctrico entre bras
nerviosas, con una activacin de bras contiguas que
se prolonga ms all de la descarga inicial y sensibiliza
al nociceptor;
ramicaciones de las neuronas aferentes primarias y de
las neuronas simpticas;
modicaciones metablicas de los cuerpos celulares
de neuronas aferentes primarias: modicaciones de la
sntesis y la liberacin de los neuropptidos y modicaciones de la expresin de numerosos genes (varios
cientos). Estos genes no estn forzosamente implicados
en el fenmeno doloroso, sino ms bien en los procesos
de degeneracin y regeneracin nerviosa;
transformaciones fenotpicas que afectan a las bras A
(mensaje no nociceptivo), que podran actuar como
nociceptores y sintetizar neuromediadores pronociceptivos, participando de este modo en el desarrollo de una
sensibilizacin central;
sensibilizacin central correspondiente a una hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas centrales del
asta posterior de la mdula. La liberacin de SP y de
factor neurotrco derivado del cerebro, as como de
muchos otros mediadores del asta dorsal de la mdula,
EMC - Aparato locomotor
Dolores neuropticos
Cambios
fenotpicos
Alteracin de
los controles
descendentes
Glutamato
Pptidos
Descargas
ectpicas
Fibra C
Hiperexcitabilidad
neuronas nociceptivas
Lesin
Fibra A
SP ?
Descargas
ectpicas
Cambios
fenotpicos
SP
Activacin
microgla
activa los aminocidos excitadores, como el glutamato, por medio de sus receptores AMPA y, sobre todo,
nan un papel fundamental en esta
NMDA, que desempe
sensibilizacin central;
alteracin de los sistemas de modulacin de la transmisin de los mensajes nociceptivos. Se tratara de un
fenmeno de desinhibicin segmentaria por reduccin
de la concentracin de GABA en el asta posterior. Tambin se ha mencionado la destruccin o la disfuncin
de interneuronas inhibidoras locales. Por ltimo, algunos autores han propuesto una prdida de ecacia o
una inversin de funcin en la inhibicin neuronal
mediada por el GABA o la glicina, debida a una alteracin especca de un cotransportador potasio-cloro, lo
cual perturba la entrada de los iones cloro y, por tanto,
el funcionamiento de los canales inicos inhibidores;
fenmenos de neuroplasticidad. Existiran ramicaciones de las neuronas de dimetro grande no nociceptivas
(que conducen la informacin tctil) hacia las lminas superciales de la mdula (lmina II), creando as
conexiones con las segundas neuronas que conducen
la informacin dolorosa hacia los centros superiores y
dando una explicacin anatmica a la alodinia. Estos
fenmenos de reorganizacin tambin podran ocurrir
a nivel central (tlamo o corteza);
activacin de las clulas gliales. Mecanismos neuroinmunitarios con participacin de las clulas gliales
podran explicar la hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas. En este sentido, una lesin neuronal
perifrica induce una activacin considerable de la
microgla (en el sistema nervioso central, las clulas
microgliales son equivalentes de los macrfagos).
Los dolores neuropticos centrales se deberan a una
sensibilizacin central y/o a una desinhibicin termosensorial. Esta ltima teora propone que los dolores centrales
se deben a una reduccin de la inhibicin ejercida siolgicamente por el sistema espinotalmico lateral, que
termina en la corteza cingular.
no tienen una denominacin consensuada y se los calica como disfuncionales. En este sentido, aun cuando
nan a menudo de
estos sndromes dolorosos se acompa
comorbilidades comunes (por ejemplo, sndrome depresivo, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos), se ha
avanzado la hiptesis de una disfuncin de origen central
de los controles moduladores del dolor.
Bibliografa
[1]
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos
Ilustraciones
complementarias
Videos/
Animaciones
Aspectos
legales
Informacin
al paciente
Informaciones
complementarias
Autoevaluacin
Caso
clinico