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RESUMEN
ABSTRACT
Correspondencia:
Jos Antonio Cascante
Servicio de Neumologa
Hospital Virgen del Camino
C/ Irunlarrea, 4
31008 Pamplona
E-mail: casro@separ.es
49
DIAGNSTICO DE LA INFECCIN
TUBERCULOSA
La tuberculosis est producida por el
bacilo Mycobacterium tuberculosis y se trasmite, de forma mayoritaria por va area, a
travs de las gotitas de pflgge de paciente
con enfermedad activa a individuo sano.
Otras vas menos frecuentes de contraer la
enfermedad son la digestiva, urogenital,
cutnea o mucosas lesionadas.
Una vez que los bacilos dependiendo
del potencial de infectividad llegan al organismo, y fundamentalmente al alvolo, se
produce una respuesta inflamatoria constituida por macrfagos que fagocitan los
bacilos; se liberan citocinas que atraen
neutrfilos, macrfagos y linfocitos T, que
a su vez segregan factor de necrosis tumoral alfa e interfern-gamma. Esta situacin
de respuesta inmunitaria al bacilo constituye la infeccin tuberculosa.
Posteriormente el bacilo puede permanecer latente en los macrfagos sin producir sntomas (infeccin tuberculosa latente), o progresar a enfermedad (5-10 % de
los infectados). Se estima que de cada 100
personas expuestas a M. Tuberculosis por
contactos conocidos, slo 50 se van a
infectar. El individuo infectado es un
enfermo tuberculoso en potencia; aqu
radica uno de los pilares del control de la
enfermedad en los pases desarrollados.
Para el diagnstico de la infeccin
tuberculosa se ha utilizado en los ltimos
100 aos la prueba de la tuberculina; dados
los inconvenientes que presenta, y que posteriormente se expondrn, as como la baja
sensibilidad y especificidad en determinados individuos, han aparecido en los ltimos aos, mtodos de cuantificacin de la
respuesta inmunitaria, que parecen prometedores.
La incidencia de la infeccin tuberculosa vara de unos pases a otros. En Espaa
se habla de una prevalencia de infectados
de 3% a los 7 aos y 25% en adultos, cifras
que probablemente se han de modificar en
los prximos aos por el aumento de la
inmigracin1.
Tcnica de la prueba de la
tuberculina
Existen dos mtodos: mantoux y el test
de pinchazos mltiples4,5.
La tcnica del mantoux consiste en la
inyeccin intradrmica con una aguja del
calibre 27 en la cara anterior del antebrazo,
(01 ml) de 2 unidades tuberculina PPD RT23, en una zona donde no existan lesiones
cutneas. Debe producirse una ppula de 610 mm de dimetro para que la tcnica sea
correcta. Es el mtodo ms habitual de la
prueba de la tuberculina (PT).
El test de pinchazos mltiples se realiza tambin en el antebrazo con pas
impregnadas en tuberculina. Dado que no
se sabe la cantidad de tuberculina que
penetra en la piel, se considera una tcnica inadecuada.
PRUEBA DE LA TUBERCULINA
BASE INMUNOLGICA DE LA
PRUEBA TUBERCULNICA
50
Lectura e interpretacin de la
prueba de la tuberculina
A las 72 horas de la inyeccin se realiza
la lectura midiendo el dimetro transversal de la induracin segn el eje longitudinal del antebrazo. El resultado se da en
milmetros. En el caso de no existir induracin sino nicamente eritema, se interpreta como 0 mm.
En la lectura diagnstica se tendr en
cuenta, no slo el tamao, sino tambin la
situacin clnica del individuo.
En Espaa segn la Sociedad de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR) se considera positiva una induracin6:
En personas no vacunadas 5 mm.
En personas vacunadas con BCG se
plantea el problema de discernir ante
una induracin tuberculnica, el que se
trate de una infeccin tuberculosa, o
bien una respuesta a antgenos compartidos entre la vacuna de BCG (M.
bovis) y PPD, dado que esta ltima presenta antgenos no exclusivos de Mycobacterium tuberculosis. En esta situacin se tienen en cuenta determinadas
condiciones clnicas, considerando PT
positiva con dimetro >5 mm si adems
de vacunados son convivientes o mantienen contactos frecuentes con
pacientes bacilferos, portadores de
radiologa de trax con lesiones sugestivas de tuberculosis antiguas y nunca
tratados, infectados por VIH o silicticos.
En el resto de vacunados con BCG si el
tamao de la induracin es >15 mm.
Se considera una PT de alto valor predictivo negativo de infeccin cuando el
tamao del dimetro de la induracin es
An. Sist. Sanit. Navar. 2007 Vol. 30, Suplemento 2
menor a los valores descritos previamente; no obstante, si en estos casos las personas estn vacunadas con BCG o son
mayores de 65 aos, se les debe repetir la
prueba a los 7-10 das (efecto Booster) y
ese ser el resultado que se acepte.
Con respecto a la vacunacin con BCG,
y pese a ser sta una vacuna en desuso en
nuestro pas, algunas personas vacunadas
pueden tener reacciones a la tuberculina
similares a las producidas por infeccin
tuberculosa. En general, esta reaccin vacunal no es mayor de 14 mm y se considera
que cuanto mayor sea el tamao y ms
tiempo haya pasado desde la vacunacin,
es ms probable que se trate de una infeccin tuberculosa y no de una reaccin vacunal (los estudios en este sentido indican
que la interferencia de la BCG sobre la reaccin tuberculnica puede ser despreciable
pasados 10-15 aos de la vacunacin).
Cuanto mayor sea la probabilidad de
estar infectado o de desarrollar enfermedad, por ejemplo en los casos de contactos
recientes o de infectados por el VIH, menos
debe influir el antecedente de la vacunacin en la interpretacin de la prueba.
En pacientes VIH +, una PT menor de 5
mm, debido a la situacin de anergia por el
compromiso inmunitario, no debe excluir
el diagnstico de infeccin.
Las reacciones tuberculnicas con vesiculacin o necrosis en la zona de inoculacin tambin se consideran indicativas de
infeccin tuberculosa, independientemente del tamao de la induracin o antecedente vacunal.
Cuando se trata de un estudio de contactos la interpretacin se simplifica bastante ya que no se debe tener en cuenta el
antecedente vacunal y considerar una
induracin mayor de 5 mm como indicativa de infeccin tuberculosa.
52
Conversin tuberculnica
Es la situacin en la que un individuo
con PT conocida como negativa pasa a
positiva, habiendo descartado previamente el efecto Booster. Representa la adquisicin de la infeccin tuberculosa.
Se define como convertor aquella
persona que presenta una conversin o
viraje tuberculnico reciente; de forma
operativa se le define como el individuo
que pasa de tener una tuberculina menor
de 5 mm a mayor o igual de 5 mm con una
diferencia de al menos 5 mm en menos de
2 aos.
Indicaciones de la prueba de la
tuberculina
La PT, como toda prueba diagnstica,
tan solo debera ser usada en aquellas personas en que de su resultado pueda derivarse una intervencin teraputica. En la
tuberculosis slo existen dos posibilidades de intervencin teraputica, la del tratamiento de los enfermos y la de la quimioprofilaxis o tratamiento preventivo de
los infectados con alto riesgo de padecer
Tabla 3.
NUEVAS TCNICAS DE
DIAGNSTICO IN VITRO DE LA
TUBERCULOSIS
Durante los ltimos 100 aos, la PT ha
constituido el nico mtodo disponible en
la prctica clnica para determinar la infeccin tuberculosa. Este test, introducido en
1890, es el test diagnstico ms viejo en
uso, y como se ha comentado, mide la respuesta inmune celular retardada a nivel
cutneo tras la administracin de PPD, que
contiene una mezcla de antgenos compartidos por varias micobacterias. Sin embar-
53
Tipos de IGRA
Existen dos tcnicas in vitro para el
diagnstico de la infeccin tuberculosa: el
quantiFERON-TB (Cellestis, Victoria y Australia) y el T-SPOT.TB (Oxford Immunotec,
Oxford, UK)7.
La primera generacin de quantiFERON-TB, aprobada por la FDA en el ao
2001, meda la liberacin de interfern- en
respuesta a PPD. En el ao 2004, la FDA
aprob la segunda generacin de este test
diagnstico, denominada quantiFERON-TB
Gold, que a diferencia de la primera generacin, no utiliza como antgenos micobacterianos el PPD, sino antgenos ms especficos como son el Early Secretory Antigen
Target (ESAT-6) y el Culture Filtrate Protein
10 (CFP-10). Estas 2 molculas, codificadas
por la regin RD-1 del genoma del Mycobacterium tuberculosis, incrementan significativamente la especificidad con respecto
al PPD. Estos antgenos estn ausentes en
todas las cepas que contiene la vacuna de
la BCG y en la mayora de la micobacterias
no tuberculosas (Tabla 4). En la actualidad
M. tuberculosis
M. africanum
M. bovis
Cepas contenidas
en vacuna
gothenburg
moreau
tice
tokyo
danish
glaxo
montreal
pasteur
54
Antgenos
Micobacterias
ambientales
ESAT-6
+
+
+
CFP-10
+
+
+
Antgenos
abcessuss
avium
branderi
celatum
ESAT-6
CFP-10
M. chelonae
M. fortuitum
M. gordonii
M. intracellulare
M. kansasii
M. malmoense
M. oenavense
M. scrofulaceum
M smegmatis
M. szulgai
M. terrae
M. xenopi
M.
M.
M.
M.
Plasma
Cculas
mononucleares
de sangre
perifrica
manchas en
un pocillo
Cculas
rojas
Figura 1. Principios del procedimiento de T-Spot.TB. Se separan los mononucleares de sangre perifrica
de una muestra de sangre total. Se aaden las clulas y los antigenos a los pocillos de microtitulacin. El IFN- secretado por los linfocitos T es capturado por los anticuerpos especificos
antiIFN- presentes en los pocillos. Se aade un segundo anticuerpo dirigido contra un eptopo diferente de la molcula de IFN-. Todo conjugado no ligado se elimina mediante lavado.
Posteriormente se aade un sustrato soluble que ser escindido por una ligasa para formar
una mancha de precipitado insoluble en el punto de reaccin. Cada mancha representa la huella de un linfocito T sensibilizado frente a M. tuberculosis productor de IFN-.
An. Sist. Sanit. Navar. 2007 Vol. 30, Suplemento 2
55
Control nulo
(suero salino)
Panel A
(ESAT-6)
Sensibilidad y especificidad
Es difcil, en ausencia de una prueba de
referencia en el diagnstico de la infeccin
tuberculosa, debido a los problemas de falsos positivos y negativos de la prueba de
la tuberculina, establecer la sensibilidad y
especificidad de estos nuevos test diagnsticos. Para solventar el problema de la
sensibilidad se han utilizado tres estrategias: 1. evaluar a los pacientes que tienen
una tuberculosis activa y por lo tanto
deben estar infectados; 2. evaluar a los
individuos que han estado en contacto con
pacientes tuberculosos y estratificarlos en
Panel B
(CFP-10)
Control positivo
(fitohemaglutinina)
Muestra
reactiva
Muestra no
reactiva
Figura 2. T-SPOT-TB. Incubacin de las clulas mononucleares en los cuatro pocillos con los antgenos
especficos.
56
ESAT6-nulo y/o
CFP10-nulo IU/ml
0,35
0,35
<0,35
< 0,35
Interpretacin QFT-TB-G
Resultado
QFT-G
Positivo
Positivo
Negativo
Indeterminado
Interpretacin
Probable infeccin por TBC
Probable infeccin por TBC
Infeccin improbable por TBC
Resultado no vlido
La diferencia entre el mitgeno y el valor nulo debe ser 0,5 y/o ESAT-nulo o CFP10-nulo 0,35 IU/ml para que un
individuo tenga un resultado vlido.
100
Porcentaje de positivos
90
78%
80
71%
70
60
81%
60%
51%
44%
50
Tuberculina
QFT-TB-G
40
30
20
10
4%
10%
0
bajo riesgo
Contactos
casuales
Contactos
estrechos
TB activa
Figura 3. Concordancia entre la prueba de la tuberculina y QFT-TB-G en funcin del nivel de exposicin.
58
64,3%
70%
60%
50%
42,9%
40%
32,1%
28,6%
Tuberculina
30%
T-SPOT-TB
20%
8,6%
7,1%
10%
0%
<3h
3-8h
>8h
59
Especificidad
La especificidad de estos test se puede
estimar en individuos vacunados con la
BCG sin factores de riesgo de desarrollar
una infeccin tuberculosa, y asumiendo,
que por ello, estos individuos no tienen
una infeccin latente.
a. Especificidad del T-SPOT-TB: la especificidad global se sita en torno al
92%.Tres estudios que incluyeron a un
total de 98 individuos vacunados contra la tuberculosis, mostraron una
especificidad promedio del 100%17-19. En
un trabajo ms reciente realizado en
Corea del Sur, la especificidad del TSpot-TB en 131 pacientes fue del 92%13.
b. Especificidad del quantiferonTB-Gold:
Menzies y col en un meta-anlisis publicado en el ao 2007, calcul despus
de analizar seis estudios una especificidad promedio del 96% en esta poblacin10.
IGRA en pacientes
inmunodeprimidos
Los pacientes con un deterioro de la
inmunidad celular (p.ej. infeccin por VIH,
95%
100
90
79%
80
72%
68%
70
60
49%
Tuberculina>10mm
Tuberculina>15mm
50
40
35%
30
20
10
0
Mori
Kang
Lee
60
Coste-efectividad
El coste de un kit de QFT-G, con el que
se puede testar ms de 40 individuos, es
aproximadamente de 600 $, muy superior a
los 149,99 que cuestan 10 viales de tuberculina RT-23 en Alemania, con el que se
pueden testar 100 individuos. Sin embargo,
en la actualidad, se disponen de estudios
que avalan mejor coste-efectividad de los
IGRA, con respecto a la prueba de la tuberculina en el estudio de contactos. Diel y col
despus de analizar todos los costes derivados de la administracin de tuberculina,
que incluan material, personal, radiografas, administracin de quimioprofilaxis
secundaria, inclusive los posibles falsos
positivos de la tuberculina y seguimiento,
estim que el coste por contacto era de 91
. Sin embargo, cuando se realiza QTF-G
exclusivamente a los contactos con tuberculina positivos, el coste disminua en un
43% y se situaba en los 52 . Esta reduccin se produce como consecuencia de
una disminucin en el nmero de radiografas, que en el protocolo de Alemania, se
recomienda en la valoracin inicial, a los
62
tratamiento con inmunosupresores incluyendo altas dosis de corticoides, antagonistas del TNF-, neoplasias hematolgicas, neoplasias malignas especficas
(carcinoma de pulmn, cuello o cabeza),
diabetes, silicosis e insuficiencia renal crnica; un QFT-TB-G negativo, al igual que
ocurre con la PT no permite descartar una
infeccin.
Recomiendan que la actitud sanitaria
que se debera tomar con un QFT-TB-G
positiva sea la misma que si la PT fuera
positiva, no existiendo ninguna razn para
realizar una PT a un paciente con un QFTTB-G positiva.
Se desconoce cmo efectuar el seguimiento de los pacientes con un QFT-TB-G
indeterminado. Las opciones son: repetir
la prueba, realizar una PT o no hacer nada.
La actitud que recomiendan las guas vara
en funcin del riesgo de enfermar el individuo. En pacientes de alto riesgo parece
prudente repetir un segundo test o realizar
una PT; en los de bajo riesgo no se necesitan hacer estudios adicionales.
La normativa britnica para el uso de
estos test es ms restrictiva que la gua
americana. Tiene en cuenta una estrategia
diagnstica basada en el coste-efectividad
en el estudio de contactos y recomienda
utilizar primero la PT; si es positiva o los
resultados de sta no son muy fiables se
continuar el estudio con un IGRA si est
disponible. Esta estrategia ha demostrado
ser coste-efectiva con niveles intermedios
de prevalencia de infeccin (10-40%). Por
encima de 40%, la realizacin inicial de un
IGRA es la opcin ms coste-efectiva.
CONCLUSIONES
La incorporacin de los test que cuantifican el interfern- en sangre pueden mejorar la eficiencia en el estudio de contactos
ya que, adems de resolver las deficiencias
operativas de la prueba de la tuberculina,
han demostrado ser mas especficos y
capaces de discriminar una infeccin
reciente lo que, sin duda alguna, redundar
en una mejor seleccin de los infectados
que deben recibir tratamiento, con la consiguiente disminucin en el nmero de quimioprofilaxis inadecuadas. Debido a que no
permite discriminar la infeccin tuberculoAn. Sist. Sanit. Navar. 2007 Vol. 30, Suplemento 2
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