Manual CTO

de Medicina y Ciruga
8.0 edicin

Inmunologa
Autora
Sara Calleja Antoln

Revisin tcnica
David Pascual Hernndez
Gerard Loughlin Ramrez

Grupo ClO
ero Editorial

U
o
z

,-

01 .

Estructura
del sistema inmune

l.l.

1.2.

Introduccin. Inmunidad
Organos del sistema inmune

02.

Inmunoglobulinas

2.l.

Estructura y funcin

01

Clulas del sistema

Inmune

10
11

01

3.1.

Linfocitos T

02

3.2.

Linfocitos B

13

3.3.

Linfocitos granulares grandes. Clulas NK

14

3.4.

Clulas presentadoras de antgeno (CPA)

14

04.

El complejo principal

05

de las inmunoglobulinas

2.2.

05

Clases de inmunoglobulinas

07

2.3.

Antgenos, inmungenos, eptopos,

idiotipo, haptenos e isotipo

VI

03.

08

2.4.

Unin antgeno-anticuerpo:
afinidad y avidez

09

2.5.

Cambio de clase de inmunoglobulina

09

de histocompatibilidad
4.1.

Introduccin

4.2.

Molculas HLA de clase I y de clase 1 1

4.3.
4.4.

Gentica del sistema HLA y nomenclatura

HLA Y enfermedad

16
16
16

17
18

05.

La respuesta inmunitaria

5.1.

Respuesta inmunitaria

5.2.

Respuesta de anticuerpos

5.3.

Respuestas de las clulas 1

primaria y secundaria
Cooperacin y citotoxicidad

19
19
20
21

07.

Inmunologa clnica

7.1.

Trasplante de rganos

25

7.2.

Reacciones de hipersensibilidad

27

7.3.

25

Hipersensibilidad inmediata
o alergia atpica

27

7.4.

Inmunidad tumoral

29

08.

Inmunodeficiencias

8.1.

Concepto de i nmunodeficiencia

31

8.2.

Clnica de los defectos inmunitarios

32
32

5.4.

Alorreactividad

22

55.

Tolerancia

22

5.6.

Envejecimiento e inmunidad

22

06.

Complemento

8.3.

Inmunodeficiencias primarias (IDP)

6.1.

Funciones del complemento

23

8.4.

Inmunodeficiencias secundarias

33

6.2.

Vas de activacin del complemento

23

85.

Inmunodeficiencias primarias humorales

33

6.3.

Va comn

24

8.6.

Inmunodeficiencias primarias combinadas

35

6.4.

Regulacin del complemento

24

8.7

Defectos primarios de la funcin fagoctica

36

8.8.

Evaluacin de la i n munidad

37

23

65.

Receptores para el complemento

24

6.6.

Complemento e inAamacin

24

6.7

La cascada de las cininas

24

Bibliografa

31

38

VII

01

ESTR UCTU RA D E L S I STEMA I N MU N E

Onentacln

MIR
Aunque este lema es poco
importante para el MIR, su
lectura es til, ya que permite
tener una idea global del
sistema inmune. No es para
estudiarlo, es aconsejable
leerlo y asimilarlo la primera
vez que se haga frente a la
asignatura.

GJ

El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se
ponen en marcha de modo simultneo como respuesta a cualquier agresin.
la inmunidad natural es nespecfica

y carece de memoria.

la inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antgeno de forma especfica y por conservar
memoria de cmo actuar f rente al mismo.

1 . 1 . Introd uccin. I n m u n idad

L a inmunologa es l a ciencia que estudia e l sistema inmune (SI) y las patologas con l relacionadas. E l sistema
inmune es el encargado de proteger al individuo de las agresiones procedente s tanto del medio externo como
del medio interno, as como de ser capaz de aprender a tolerar los agentes no patognicos.
los diversos componentes que lo forman (clulas y molculas solubles), se distribuyen por todos los sistemas del
organismo siendo el aparato digestivo el de mayor concentracin.
Esta disposicin ubicua hace q ue sea imprescindible la existencia de complejos y precisos mecanismos de
intercomunicacin y coordinacin, as como "seales" de recirculacin que permitan la movilidad de estas
clulas. Clsicamente se pueden diferenciar dos mecanismos de inmunidad, la innata o tambin llamada
inespecfica, y la adaptativa o especfica.

I n m u n idad i nnata o inespecfica

Sus componentes estn siempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente sin requerir tiempo de laten
cia para el desencadenamiento de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es especfica de antgeno y
carece de memoria. Es decir, sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente desencadenante
y no registran u n aumento de su eficacia en sucesivas exposiciones al mismo.
Aunque no es especfica de antgeno, s que es capaz de diferenciar patrones de estructuras microbianas con
servadas o pertenecientes a grandes grupos de microorganismos, denominados P AMP (pathogen-associated
molecular patterns) (LPS, secuencias de ADN vi ra" ADN bacteriano, etc.), activando as diferentes mecanis
mos de activacin i ntracelular, que van a condicionar u orientar la respuesta adaptativa que van a reclutar
(MIR 09-10,2 1 4).
La inmunidad innata o natural est constituida, entre
otros, por los siguientes componentes:
los linocitos T no son componentes de la inmunidad
L as barreras epiteliales.
natural.
I nmunidad innata natural celular: fagocitos (mono
citos-macrfagos y leucocitos polimorfonucleares
I PMNJ) y clulas agresoras naturales (clulas Natural Killer o LGL ) ( MIR 00-01 F, 205).
Inmunidad innata humoral: lisozima, complemento e interferones.

RECUERDA
?

Preguntas

-MIR09-10,214,217
- MIR08-09,242
- MIR 00-01 F, 205

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.' edicin

I n m unidad adaptativa o especfica

Se caracteriza por la especificidad de sus componentes por el antgeno y
por poseer memoria (posteriores exposiciones producen una respuesta in
munitaria, cada vez ms potente y rpida, frente al antgeno en cuestin).
Tras la entrada de u n germen, por primera vez, en el organismo se de
sarrolla una respuesta inmunitaria primaria. Dicha respuesta se puede
estructurar en tres etapas:
Reconocimiento del antgeno.
P eriodo de latencia, que dura varios das, en Jos que los l infocitos
especficos amplifican su nmero (expansin clona!), a la vez que
se diferencian en clulas efectoras (MIR 09-1 0, 2 1 7).
Respuesta efectora, que consiste en:
Secrecin de anticuerpos especficos.
Desarrollo de actividad citoltica especfica.
Liberacin de factores que activan las clulas fagocticas.
Adquisicin de memoria inmunitaria.

1 .2. rganos del sistema i n mune

Los linfocitos son las principales clulas responsables de la respuesta
inmunitaria adaptativa. Estn distribuidos por todo el organismo en r
ganos bien delimitados, o en forma de acu mulaciones difusas; al con
j unto de estas estructuras se le denomina sistema linftico y estn en
intercomunicacin continua gracias al trnsito, desde unas a otras, de
los l infocitos a travs de las circulaciones sangunea y linftica. Los r
ganos linfoides se dividen en dos grandes categoras: rganos linfoi des
primarios (centrales) y secundarios (perifriCOS).

Timo

Es un rgano l infoepitelial, de forma bilobu lada, imprescindible para

l a adquisicin de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante
los primeros aos de la vida. Aunque es en el timo donde los linfoci
tos T adquieren su diferenciacin y madurez, no se debe olvidar que
sus precursores se originan, al igual que los de los lifocitos B, en la
mdula sea desde la que migran hacia el timo. El periodo clave de
este proceso lo constituiran el desarrollo ontognico y la infancia, ya
que la extirpacin del timo a u n adulto (o al final de la adolescencia,
con el desarrollo completo del sistema inmune), no implica un dficit
inmunitar io.
El rgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera
y cuarta bolsas farngeas, y es el primer rgano linfoide que aparece.
El tamao del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatal hasta
a lrededor de la pubertad, momento a partir del que empieza a invo
lucionar. En el adulto, la produccin y madu racin de los l infocitos
T tiene lugar en la mdula. Es impo rtante conocer que el desarrollo
de estos linfocitos en el timo sigue una distribucin corticomedular,
situndose en la mdula, de forma mayoritaria, los linfocitos T con
mayor grado de madurez, desde donde circularn a los rganos lin
foides secundarios.

rganos linfoides secundarios (perifricos)

Se consideran rganos linfoides primarios a aqullos en los que se origi

nan y maduran, hasta alcanzar su competencia funcional, las clulas del
sistema inmune.

Son los rganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunolgicamente

competentes, toman contacto con los antgenos y donde se produ cen
las respuestas inmunitarias frente a los estmulos antignicos. Bsica
mente, existen tres tipos de rganos I infoides secundarios: los ganglios
linfticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (MIR
08-09, 242). El funcionamiento de los tres es similar, distinguindose
bsicamente por la procedencia de los antgenos que penetran en ellos
y que provienen, respectivamente, de :
1 . Linfa (medio extracelular de los tejidos), en el caso de los ganglios
linfticos.
2. Sangre, en el caso del bazo.
3. L uz intestinal, en el caso de las placas de P eyer (tejido MALT del
intestino).

Mdula sea

Ganglios linfticos

Los l i nfocitos proceden de las clulas hematopoyticas pluripoten

ciales (CHP), stas son de origen mesodrmico y aparecen inicial
mente en el saco vitelina del embrin para luego trasladarse al h
gado (en la sexta semana) y ms tarde (a partir del quinto mes) a la
mdula sea, que es el rgano hematopoytico fundamental para el
resto de la vida.

A travs de la linfa, los antgenos procedentes del medio extracelular

de los tejidos son conducidos hacia los ganglios linfticos, bien direc
tamente o mediante clulas presentadoras de antgenos procedentes
de esos tejidos. La localizacin anatmica de los ganglios linfticos se
sita en zonas de confluencia de varios vasos linfticos (Figura 1 ).

rganos l infoides primarios (centrales)

Los linfocitos que madu ran (se diferencian) en la mdula sea se deno
minan linfocitos B (del ingls bone marrow) y estn especializados en
la produccin de anticuerpos y, por tanto, son los principales actores
de la inmunidad humoral.

Tienen una forma similar a la del rl non, con una longitud y grosor,
respectivamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en condiciones fisiolgicas.
Cuando se desencadena una respuesta, su tamao aumenta. Histolgi
camente se distinguen tres zonas (Figura 2).
donde se localizan los linfoc itos B, formando los folcu los
linfoides primarios y secundarios, en los que que se sita el centro
germinal. Esta estructura (el centro germinal) es la zona en la que se
genera el microambiente adecuado para la presentacin antignica
entre los linfocitos B y los linfocitos T, as como para el desarrollo,
a partir de esos linfocitos B, de clulas plasmticas y linfocitos B
memoria.
Corteza:

El microambiente de la mdula sea que determina la maduracin

de los l infocitos B no se conoce con precisin. Se cree que implica la
liberacin d e factores solubles (como la IL-7) y estimu laciones yux
tacrinas (entre clulas adyacentes) que llevan a cabo las clulas del
estroma medular. Tambin es muy i mportante la i nteraccin de las
clulas inmaduras con protenas de la matriz extracelular.
2

Inmu nologa

Bazo

Piel
Nodos linfticos

Placas

NocIos linfticos

mesentricos

de Peyer

perifricos

Linfticos eferentes

Figura 1 . Esquema de la circulacin linftica

poblada por linf ocitos T dispuestos de manera difusa.

contiene linfocitos B y T. Los cordones medulares, que par
ten de la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en la
mdula, contienen la mayor parte de las clulas plasmticas que
existen en el ganglio.
Los linfocitos T son la poblacin li n{ocitaria mayoritaria en el gan
glio, considerado en conjunto.
Paracorteza:

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

Mdula:

E n la submucosa de los principales puntos de posible entrada de micro

organismos, se sitan agregados de tejido linfoide, difusos en la lmina
propia y/o en ndulos como las amgdalas y las adenoides (en la naso
faringe) o las placas de Peyer (en el intestino).
Tambin existen linfocitos intraepiteliales, situados entre las clulas del
epitelio, por encima de la membrana basal.

D RECUERDA

Cpsula
Mdula

En el

MAlT, la poblacin linfocitaria mayoritaria son los linfocitos T.

Cordones

Linftico

medulares

aferente

;"',.--_ Linftico

El MALT desempea un papel importante en la respuesta inmunitaria

local de la superf icie de las mucosas (Figura 3).

eferente

Hil io

secundario

Clula plasmtica

Figura 2. Areas functonales del ganglio linftico

Figura 3. ulas del sistema inmune asociadas

a los bronquiolos terminales y alvolos

JI

Manual eTO de Medicina y Ciruga, s.a edicin

Bazo

En el bazo se eliminan los hemates envejecidos (pulpa roja), pero ade

ms es un rgano linfoicle secundario (pulpa blanca), y en situaciones
extremas puede producir hematopoyesis extramedular, al igual q ue el
hgado.
El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de man
guitos (tejido l infoide periarteriolar) y contiene reas de linfocitos T y

B, siendo los linfocitos B los mayoritarios. El bazo es el rgano l i nfoide

secundario donde los linfocitos T y B vrgenes entran en contacto con
los antgenos circulantes en la sangre, para poner en marcha la res
puesta inmunitaria adaptativa; hay que recordar que el bazo carece de
circulacin linftica. la esplenectoma aumenta el riesgo de padecer
infecciones por bacterias encapsuladas, ya que es el rgano en el que
mayoritariamente se produce su eliminacin mediante la fagocitosis de
estas bacterias, una vez han sido opsonizadas (rodeadas por inmuno
globulinas).

02.
INMU N O G LOBU LlN AS

Orientacin

MIR
En los ltimos aos, este tema
ha perdido la importancia
que tuvo en otras pocas. No
obstante, es imprescindible
tener claros los conceptos
que se describen en esle
tema porque no slo son
fundamentales y pueden
ser objeto de preguntas,
sino porque van a ser
necesarios para poder abordar
pregumas relacionadas con
la inmunologa que pued en
ap<uecer en otras asignaturas
como Infecciosas, Pediatra,
etc.

Existen cinco clases de inmunoglobulinas que, ordenadas de mayor a menor abundancia en el suero, son:
IgG, IgA, IgM, IgD Y IgE Ipalabra nemotcnica GAMDE).
La inmunoglobulina prototipo est formada por dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L). Existen
cinco tipos de cadenas pesadas ( Y. a, . o y &).
la clase de inmunoglobulina viene determinada por la cadena pesada que tiene.
La zona de unin al antgeno se forma en el extremo terminal de las cadenas ligera y pesada.
La primera inmunoglobulina que se fabrica en respuesta a un antgeno es IgM; las otras inmunoglobulinas se
secretan fundamentalmente en la respuesta secundaria.
IgA es la inmunoglobulina de las secreciones externas (mucosas, leche materna, etc.). En las secreciones se
presenta como dmeros, mientras que en el suero predomina la forma monomrica.

o
o

Las nicas Ig capaces de activar el complemento por la va clsica son la IgG (excepto IgG4) y la IgM.
tgG predomina en el medio interno: suero, medio extrace[ular y fluidos corporales (lCR, lquido pleural, etc.).

2.1 . Estructura y fu ncin de las i n m u nog lobulinas

Los anticuerpos son gtucoprotenas sintetizadas por tos linf ocitos 8 (en los que se puede encontrar en forma
de receptores de membrana) y clulas plasmticas (que los secretan como protenas solubles) en respuesta al
estmulo antignico.
Su caracterstica fundamental es que tienen la propiedad de unirse especficamente al antgeno que indujo a
su f ormacin son por ello uno de los elementos f undamentales de la respuesta inmunitaria especf ica. Se las
denomina inmunoglobulinas (lg) porque son protenas formadas por grupos globulares y son capaces de trans
ferir pasivamente la inmunidad al administrarse a otro individuo. Clsicamente reciben tambin el nombre de
gammaglobulinas por su migracin electrofortica en un proteinograma.
Existen cinco clases bsicas o isolipos de Ig que, agrupadas de mayor a menor concentracin en el suero de un
adulto normal, son: IgG, IgA, IgM, IgD Y IgE. La f recuencia de una determinada clase de Ig en los mielomas es
directamente proporcional a la concentracin de dicha Ig en suero (G, A, M, D Y E).

D RECUERDA

Regla nemotcnica de las cinco clases bsicas de Ig:

GAMDE: IgG, IgA, IgM, IgD Y IgE.

Estructura de las i n m u noglobul i nas

I

P rpCjuntd"
MIR 06-09, 239
MIR 01-02, 241, 243
MIR ()()..()1 F, 34,204

Primeramente hay que referirse, como modelo bsico, a la molcula de [gG, y posteriormente se analizarn las
diferencias de sta con las otras clases.
5

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8 .a edicin

Se trata de un tetrmero (est formado por cuatro cadenas peptdi
cas) formado por dos cadenas pesadas H idnticas entre s en una
misma molcula de inmunoglobulina (de Heavy: " pesado" en ingls)
y dos cadenas l igeras L (de Light: " ligero"), tambin idnticas, que se
ensamblan adoptando una configuracin espacial en forma de "Y"
(Figura 4).

Dominios
variables

Dominios
Cadena ligera

lambda ("- ), en una proporcin aproximada de 2 : 1 . En una molcula

de inmuno-globulina determ inada, las dos cadenas ligeras son siempre
idnticas, independientemente de las cadenas pesadas a las que estn
unidas, es decir que pueden existir molculas de inmunoglobulina de
clase G (y) con cadenas ligeras K y molculas de inm unoglobulina de
clase G (y) con cadenas ligeras A , y as para cada clase de inm unoglo
bulina.
Cada cadena ligera est unida a una de las pesadas mediante enlaces
disu lfuro, y las pesadas tam bin estn unidas entre s por puentes
disulfuro. Estas uniones son enlaces cava lentes que constituyen las
"regiones bisagra" de las inmunoglobulinas, siendo stas las zonas
ms sensibles a la degradacin enzimtica. las cadenas de las Ig,
tanto pesadas com o ligeras, presentan u na parte o regin variable
(V) en el ext remo aminoterminal y otra constante (C) en la porcin
carboxiterminal. Se nombran como VL y Cl para las cadenas ligeras
y VH y CH para las cadenas pesadas. Esta regin variable es la que
determina la especificidad de la i n munoglobulina por el antgeno. El
conjunto de inmunoglobulinas de un individuo es capaz de recono
cer m i l lones de antgenos diferentes, pero cada molcula es espec
fica para un nico antgeno (monoc1onal: anticuerpo especfico para
un nico antgeno).

Digestin enzimtica de las inmunoglobulinas

Cadenas pesadas

Figura 4. Dominio de las Inmunoglobulinas

La secuencia de aminocidos de la cadena pesada es la que determina

y la subclase de la Ig (es decir, IgG4, IgD, etc ) ( MIR aa-al F,
204). Existen cinco clases bsicas de cadenas pesadas, que se desig
nan con la letra minscula griega homloga de la latina con la que
se nombra la molcula de Ig completa: gamma (r) O gG), alfa (a) OgA),
mu () OgM), delta (o) (lgD) y psilon (E) (lgE). A su vez, existen cuatro
subclases de cadena gamma (r) y dos de alfa (a).
la clase

nicamente existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda

Las Ig con cadenas ligeras kappa (K) predominan sobre las de tipo

(A).

Si se realiza con papana se obtienen tres fragmentos (Figura 5):

Dos idnticos l lamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona
de la molcula responsable de la unin al antgeno (Fraccin Anli
gen Binding). Un Fab est constituido por la m itad am inoterm inal de
una cadena pesada unida a la cadena ligera (contiene los dominios
variables y un dominio constante de la cadena pesada y de la ligera).
Un fragmento Fc (Fraccin crista lizable), formado por las dos mitades
carboxiterm inales de las cadenas pesadas (slo contiene dom inios
constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobulinas
(activacin del complemento, unin a receptores de Fc presentes en
las membranas de algunas clulas) (MI R 08- 09 , 239).
Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos
antgenos), llamado F(ab)2 (fraccin Fab doble) y dos pptidos grandes
llamados pFc' , as como pequeos fragmentos peptdicos que derivan
de la zona de la molcula situada e ntre F(ab)2 y pFc'.

Fab

""""
ce
""""
-""
pFc1

PEPSINA

PAPAfNA

Figura s. Digestin enzlmtka de Inmunoglobullna G

Fe

Funciones de las in munog lobulinas

D RECUERDA

la IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.

Las inmunoglobulinas funcionan como ....enlace" ent re el antgeno que

rec onocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenan
a t ravs del Fe, que puede interaccionar con diversos componentes so
lubles (complemento) y celulares (macrfagos, clulas NKI a los cuales
adiva.
Unin especfica con el antgeno. Reside en el fragmento Fab, en
una hendidura que se forma en la conjuncin de las regiones VH y
VL, es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada.
El grado de complement ariedad para el ant geno (Agl que present a
esta hendidura es lo que determina la especificidad del ant icuerpo.
Dent ro de las regiones VH y VL existen t res regiones h ipervaria
bies (HR 1 , 2 Y 31, que son las que forman las paredes del sit i o de
combinacin con el ant geno y determinan su complementariedad
para st e.
Funciones efectoras. Mediadas por los dominios const antes de las
cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (que pertenecen a la
regin Fe). L as ms importantes son:
Act ivacin del complemento (MIR 01 -02, 2431.
Unin a los receptores para el Fe de las clulas fagoct icas, con
lo que facilita la fagocitosis.
Unin a los receptores para
el
Fe de los mast ocitos, ba
D RECUERDA
la regin Fc es la zona de la Ig
sfilos y eosinfilos, indu
a la que se fija el complemento.
ciendo as su degranulacin.
Unin a los recept ores para
el Fe de la membrana de las clulas NK.
Capacidad de at ravesar membranas del organismo, como la pla
centa (slo la IgG).

2.2. C lases de i n m u noglobu l i na s

La inmunoglobulina predominante en el suero y en el espacio extra
vascular es la IgG; difunde muy bien a t ravs de las membranas y es
t ambin la que predomina en las secreciones internas. Es la nica Ig
que atraviesa la placenta: la IgG procedente de la madre es la principal
inmunoglobulina del feto y del recin nacido, y persiste en la circu
lacin del nio durante los primeros seis u ocho meses de vida (MIR
01 -02, 241 ).
Existen cuatro subclases, determinadas por pequeos cambios de aa
(aminocidos) en sus cadenas pesadas, denominadas I gG l , IgG2, IgG3 e
IgG4, cuya proporcin respecto del total de IgG srica es 70, 20, 6 Y 4%,
respect ivamente, es decir, son t anto ms abundantes cuanto menor es el
nmero de su subt ipo. Es importante recordar que la subclase IgG4 es la
nica IgG que no fija complemento por la va clsica (Tabla 1 ).

Caractersticas de las otras clases

de i nmunoglobulinas

IgM. L a forma secretada es un pentmero de cinco molculas de IgM.

Tambin existe en su forma monomrica, como protena de membrana
en la superficie de los li nfocitos B. Cada uno de los cinco monmeros
de la forma secretada se mantiene unido gracias a puentes disulfuro
intermonmeros sit uados en el dominio CH3. La polimerizacin est
determinada por la cadena J (proviene del ingls junclion), que es sin
t et i zada por las propias clulas secretoras de ant icuerpos (clulas plas
mticas) y que se une covalentemente a t ravs de un puente disulfuro
a la cadena pesada .

El carcter pent amrico confiere a los ant icuerpos de clase IgM una
gran efici encia para act ivar el complemento y para aglut inar ant genos
particulados, ya que, al contener cinco regiones Fe, lgicamente son
ci nco veces ms potentes que una forma monomrica. Como desven
t aja, por su gran peso molecular, la IgM no difunde fuera de los vasos
siendo por ello exclusivamente int ravascular y no cruzando tampoco
la barrera fetoplacentaria.
IgA. Est presente en suero y se
creciones.
Es la Ig predominante
la IgM es la inmunoglobulina
en las mucosas y sec reciones ex
ms eficaz para fijar comple
mento, al ser un pentmero.
t ernas: tubo digest ivo, rbol t raqueobronquial, nasofaringe, le
che y calost ro, saliva, lgrimas, bilis y flujo vaginal, donde act a
localmente neut ralizando posibles patgenos.

D RECUERDA

Existen dos subclases de IgA: IgA 1 e I gA2 (en funcin de cambios de

aminocidos en su cadena pesada a). La IgA2 const ituye slo el 1 0%
de la IgA srica, mientras que en las secreciones es algo superior al
50%. La IgA srica es, en su mayor par te, monomrica (ms del 80%),
no obstante existe tambin una IgA dimrica, que es la forma mayori
taria en las secreciones, que est const it uida por dos molculas de IgA
unidas por una cadena J.
Esta IgA dimrica predominante en las secreciones y mucosas contiene,
adems, un polippt ido denominado componente secretor (CS) (Figura
6), que no es sino un fragmento que proviene del receptor de la mem
brana basal de la clula epitelial de las mucosas a t ravs de la que, sta
capta de forma select iva a la IgA dimrica para ser secretada. La unin
del CS a la IgA confiere adems una mayor resistencia al ataque de
enzimas proteolt icas presentes en el medio extracelular.
Al cubrir zonas sensibles a dicho ataque, como la "regin bisagra",
lo que permite es que los anticuerpos de clase IgA puedan actuar en
las secreciones y proteger las mucosas, impidiendo o bloqueando
la adhesin de los m icroorgan ismos. Algunos autores sost ienen que
la IgA t ambin puede act uar como una barrera contra alrgenos ali
mentarios.
Su concent racin srica es muy baja en los sujetos sanos. Los
linfocitos B vrgenes, cuando alcanzan el est adio de plena madurez
inmunolgica, coexpresan IgD de membrana junto con I gM; se sugiere
que el papel fisiolgico de la IgD reside, sobre t odo, en act uar como
receptor de los linfocitos B para el antgeno.
IgD.

Manual elO de Medicina y Ciruga, s.a edicin

/'

Clula productora

,.?

delgA

Captacin
y endodtosis
de la IgA

El complejo IgA-receptor pasa

Receptor Poli 19

al otro polo de la clula epitelial

luz del bronquio, intestino, etc.

Uberac;n a la luz de la IgA con parte del

receptor. el COMPONENTE SECRETOR

Figura 6. Proceso de secrecin de la IgA y componente secretor

IgE. La concentracin srica de IgE es muy pequea en sujetos sanos.

Interviene fundam entalmente en la defensa frente a helmintos, gracias
a su unin a receptores de membrana especficos para la Fc de la IgE
(RFclgE) presentes en los eosinfilos, y tam bin genera las reacciones
alrgicas, por su capacidad para unirse a los basfilos y mastocitos,
mediante receptores de gran afinidad que estas clulas poseen para su
extremo Fe.

son aquellos antgenos capaces de desencadenar una

respuesta inmunitaria, de m anera ms concreta se suele aplicar a aque
1 I0 s antgenos capaces de inducir la activacin del clan de linfocitos B
que lo ha reconocido de m anera especfica. No todos los antgenos son
inmungenos.
Inmungeno:

La activacin de los eosinfilos por medio de estos receptores produce

la liberacin de la protena catinica del eosinfilo (PCE), m ientras que
los basfilos y mastocitos l iberan m ltiples molculas vasoactivas e in
flamatorias, destacando la histam ina (Tabla 2).

ANTfGENO

Idiotipo

.s
-O

.c
o

g
e
,

2.3. Antgenos, i n m u ngenos,

eptopos, i diotipo, haptenos
e i sotipo
es cualquier molcula que pueda ser reconocida por una
inmunoglobulina o por el receptor de la clula T (RCT) (Figura 7).

Antgeno:

Agur. 7.

Antlgeno Y epltopos

Eptopo: es la regin concreta del antgeno a la que se une el anti

cuerpo (entre 15 y 20 aminocidos). Un antgeno puede tener varios
eptopos distintos, que sern reconocidos por distintos anticuerpos. A
los eptopos tam bin se les llama determ inantes antignicos.
Idiotipo: es

la zona del anticuerpo q ue se une al eptopo (se localiza en

los dom inios variables de las cadenas pesadas y l igeras).

Inmunologa

Haptenos: son sustancias no p roteicas de poco p eso molecular, que

por s solas no son inmung enas, p ero que p ueden comp ortarse como
tales si se unen covalentemente a otra molcula ms g rande (a la que
se denomina p ortador o carri er ).

2.5. Cambio de clase

de i n m u noglobu l i na

Isotipo: es sinnimo de clase de inmunog lobulina y viene definido por

el tipo de cadena p esada que lleve (G, A, M, D, E).

Los linfocitos B maduros pero vrgenes, q ue p resentan como recep

tores de membrana IgM e IgO, tras el reconocimiento esp ecfico del
antg eno, sufren un p roceso de activacin, p rol iferacin e interac
cin con los linfocitos T. Durante este p roceso dejan de exp resar IgO
y las clulas p lasmticas pasan a si ntetiz ar la misma IgM que antes
se exp resaba en la membrana, p ero ahora en forma de molcula de
secrecin. Algunos de los miembros del clan experimentan el cambio
de clase de la Ig, p asando a secretar Ig G o IgA en lugar de IgM, pero
conservando la misma reg in VH-VL p rop i a de dicho clon, es decir, la
misma esp ecificidad de reconocimiento del antg eno. Este cambio de
clase es inducido en el linfocito B por la interaccin en la sinapsis in
munolg ica con el l i nfocito T de los recep tores de membrana CD40,
del l infocito 8 con CD40L (CD154) del l infocito T. El mecanismo ge
ntico de base es una reordenacin en la que intervienen las reg iones
5 (conmutador, del ingls Switch) que existen delante de cada g e n C.

2.4. Unin a ntgeno-a nticuerpo:

afinidad y avidez
La unin antg eno- anticuerpo se p roduce por enlaces dbiles o no co
valentes, siendo por tanto reversible.
fuerz a de unin entre el ep top o y el anticuerpo. Pueden
existir anticuerpos de ig ual especificidad, pero diferente afinidad. La
afinidad aumenta en las sucesivas reexp osiciones al antg eno (sta es
p recisamente una de las caractersticas de la resp uesta inmunitaria se
cundaria).
Afinidad:

es la fuerz a de unin g lobal del anticuerpo por el antgeno.

Un conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ej.: IgM p entam
rica) p ueden dar lug a r al reconocimiento de un antgeno con avidez
alta.

Avidez:

Exclusin isotpica. Una misma clula B y su clon (clulas derivadas de

una misma clula p rog enitora por divisin celular) slamente exp resan
cadenas ligeras K o A, y jams ambos tipos simultneamente.
Exclusin allica. Una clula B s610 expresa los genes de las ca
denas p esadas y ligeras de uno de los alelas de los cromosomas
homlogos (el materno o el p aterno), El otro jams ser exp resado
por esa clula.

03.
CLULAS D E L S I STEMA INMU N E

Aspectos esenciales

OrlentaCtn

MIR

Los linfocitos T se caracterizan por expresar en su membrana una molcula para reconocer antgenos: el RCT
(receptor antignico de la clula T). Asociado a esta molcula se encuentra CD3, por lo que se puede afirmar
que todos los linfocitos T son CD3 positivos.

En los ltimos aos, la media

de preguntas relacionadas
con este tema est en
aproximadamente dos, por
lo que se debe estudiar
y tener claros todos los
conceptos que en l se tralan.
Aunque todo el tema es
importante, es aconsejable
centrarse especialmente en el
mecanismo de activacin de
los linfocitos T.

Los linfocitos T se pueden dividir en dos grupos bsicos: los CD4+ (la mayora son colaboradores) y los CD8+
(la mayora son citotxicos).
Los linfocitos T slo pueden reconocer antgenos si stos les son presentados en el interior de molculas del
complejo principal de histocompatibilidad (HLA). Los CD4+ reconocen antgenos presentados en el HLA de
clase Il y los C08+ reconocen en el HLA de clase 1.
El acto de presentacin supone la formacin de una sinapsis inmunitaria entre la clula que presenta el
antgeno (HLA) y el l infocito T. En este proceso se intercambia informacin, en forma de interacciones mo
leculares, entre ambas clulas.
Las tres seales fundamentales de la sinapsis inmunitaria son: 1 ) Presentacin del antgeno. 2) Seal de coes
timulacin (87/C028). 3) Citocinas que modulan la respuesta (lL-4, IL-12, ete.).
Tras formarse la sinapsis inmunitaria y reconocerse el antgeno, los linfocitos T se activan y presentan un
fenotipo distinto, destacando en el mismo la expresin de: 1) C025 (receptor de alta afinidad para IL-2). 2)
HLA de clase 11; y 3) C069.
Los linfocitos T colaboradores se subdividen, segn su funcin y las citacinas que secretan, en tres tipos:
THl, encargados de coordinar las respuestas de inmunidad celular. TH2, coordinan las respuestas de inmu
nidad humoral. TH3, desmontan la respuesta una vez concluida la infeccin.
Los linfocitos B se caracterizan por expresar en su membrana inmunoglobulina de superficie (su molcula
para reconocer antgenos). La Ig de superficie se asocia a la molcula COl9, por lo que se puede afirmar que
los linfocitos B son CD19+.
Los linfocitos NK son clulas citotxicas que identifican y eliminan clulas infectadas por virus o con muta
ciones. Se caracterizan por expresar COl6, CD56 y CD94.
Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) son las que pueden presentar antgenos a todos los linfocitos T (tan
to C04 como C08) porque expresan tanto HLA de clase I (como todas las clulas nucleadasl como de clase 11.
Los superantgenos son molculas capaces de activar hasta un 20% de linfocitos T de sangre perifrica de
forma nespecfica.

linfocitos

Los linfocitos son las clulas leucocitarias de estirpe linfoide. En rep oso, son clulas p equeas, r edondas, de muy
es caso citop lasma. Se han identificado tres clases princip ales de linfocitos: 8, T Y NK.
La tasa de renovacin linfocitaria es muy elevada; se calcula que cada da se p roducen 1 09 linfocitos en los
rg anos linfoides p rimarios y que diariamente se renueva el 2 % de los linfocitos . En un organismo humano sano
existen alrededor de 1 012 clulas lin foides.

10

Preguntas

MIR 04-05,244,245
MIR 0304, 32,
MIR 02-03, 1 2 9
MIR 0102, 242,245
MIR 00-01, 231, 232, 233
MIR oo-OlF. 203

Los l infocitos i mp l icados en la resp uesta inmunitaria adaptativa son los 8 y T. stos reconocen antg enos
esp ecficos, y tras el estmulo antignico, desarrollan una serie de transformaciones (proceso que se conoce
como activacin) que consiste en un p roceso de p roliferacin (exp a ns in clonal) y diferenciacin a clulas
efectoras .
El linfog rama normal p resenta 75 -85 % de linfocitos T, 5 -15% de linfocitos 8 y 5 -15 % de clulas NK. Estos valo
res son dinmicos y p resentan diferencias seg n la edad del individuo.

3. 1 . Li nfocitos T

El receptor de la clula T (RCT)

Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la biolo

ga de los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos.
Se desarrollan en el timo, a p a rtir de los p rogenitores l i nfoides de
rivados de la CHP (clula hematop oytica p l urip otencial). Se les
denomina T por originarse en el timo (los B lo hacen en la mdula
sea).
Poseen el recep tor de la clula T (RCT). Es una molcula de reco
nocimiento esp ecfica p a ra cada antgeno, como las inmunoglo
bulinas, pero nicamente est p resente en la membrana y no es
liberado al medio extracelular en forma soluble en resp uesta a l
antgeno. Todo esto s e expondr con ms detalle e n otros ap arta
dos del cap tulo.
Presentan diversidad de funciones, de esta forma, existen linfocitos
T reguladores, colaboradores y cil atxicos.
El RCT slo reconoce al antgeno cuando ste es "presentado",
formando u n comp lejo con las molculas del CPH (comp lejo
p rincipal de histocompatibil i dad) , bien de clase 1 o de clase 11,
p rop ias del individuo, en cuyo timo se desarrollan . Este condicio
namiento del reconocimiento del a ntgeno a su asociacin con
las molculas del CPH (molculas HlA) se conoce como restric
cin histocomp atible (Figura 8) o restriccin por el CPH (MIR
03-04, 32).
la excep cin a la restriccin histocompatible son 105 superant
genos. Una caracterstica del fenmeno de la restriccin por el
CPH es la alorreactividad: una gran p rop orcin de los l infocitos
T de un individuo son cap aces de reconocer como extraas las
molculas del CPH de otro individuo de su misma especie (anti
gnicamente distintas de las suyas) sin que medie inmun izacin
p revia. El linfocito percibe la diferencia con las molculas CPH
p rop ias, e interp reta que se trata de su p rop io CPH, pero que lleva
incorp orado un p ptido antignico. Este fenmeno es la base del
rech azo agudo del trasp lante alognico, como se expondr ms
adelante.

El RCT (TCR en terminologa anglosajona) es bastante similar, bioqu

mica, funcional y genticamente, a las inmunoglobulinas. Son molcu
las que varan en su composicin qumica p ara adaptarse a antgenos
concretos, unindose de modo esp ecfico.
No obstante, las inmunoglobulinas y el RCT, son molculas distintas,
codificadas por genes diferentes. El RCT es un heterodmero com
p uesto por dos cadenas polip eptdicas distintas unidas por un enla
ce disulfuro; siempre se p resenta como una molcula integral de la
membrana p lasmtica del l infocito T (no existen formas solubles), es
decir, tiene una porcin extracelular, otra transmembrana y una cola
i ntracitop lsmica.
El RCT est comp uesto por dos cadenas, que p ueden ser a y , o, y y
El 95% de los linfocitos T de sangre p erifrica tienen el RCT tipo 2
(RCT-2), formado por una cadena a y otra , (linfoC itos T-a). Menos
del 5% de linfocitos T exp resan el RCT- l , formado por cadenas y y 0, y
se les denomina linfocitos T-yo. los linfocitos T-yo, de forma mayorita
ria, n o expresan en su membrana ni C04, ni C08, por lo que tambin
se les denomina clulas "dobles negativas". No se sabe con exactitud
cul es su cometido ni cmo funciona el p rop io recep tor yo, pero pa
recen estar imp l icados en fenmenos de tolerancia (MIR 00-01 , 233).
O.

a RECUERDA

El p orcentaje de l infocitos T-yo

es sup erior en los lin focitos in
traep iteliales en mucosas que
en sangre perifrica, por lo que
se supone que juegan un papel importante en la defensa de stas. El
aumento de la poblacin yo en sangre perifrica aparece en diversas
p atologas, como son el sndrome linfop roliferativo autoinmunitario y
sndromes l infop roliferativos neop lsicos. En la mucosa duodenal, se
ha observado que los p acientes con enfermedad celaca p resentan un
mayor porcentaj e de lin focitos T-yo intraep iteliales que los individuos
no celiacos.
Los linfocitos T-y son los ms
abundantes en el embrin.

la estructura molecular, la organizacin y el reordenamiento de los ge

nes que codifican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las
inmunoglobulinas. las cadenas a y y son muy p arecidas genticamen te
a las cadenas ligeras, nicamente tienen genes V y J (lo que supone una
simil itud con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas), mientras que,
las y o poseen genes V, O Y L como las cadenas p esadas.
El RCT reconoce p p tidos unidos a las molculas del CPH de antgenos
que p reviamente han sido p rocesados por otra clula. la excepcin
es la capacidad de ciertos antgenos (sup erantgenos) . Asociado al d
mero RCT se encuentra un comp lejo de molculas encabezado por
C03, que est involucrado en la transmisin de la seal de activacin
a travs de la membrana p lasmtica (transduccin) y es un marcador
caracterstico del linfocito T.

Sinapsis i n munolgica

Figura 8.

Se denomina sinapsis inmunolgica a l conjunto de interacciones que

se p roducen en tre el l in focito T y la clula p resentadora de antgeno
(CPA), con la finalidad de p roducir la activacin del li nfocito T y
p oner, as, en marcha la resp uesta inmunitaria. Estas interacciones
consisten, p rincip almente, en seales recibidas por receptores de
membrana.
11

Manual eTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

Secuencia de la sinapsis inmunolgica

Sinapsis inmunolgica linfocito T activo (Figura 9):

En primer trmino, tiene lugar el reconocimiento especfico por el RCT,

del antgeno presentado por molculas del CPH. Tras este reconoci
miento antignico, se produce la transduccin de la primera seal de
activacin mediada por CD3. Sin embargo, para la activacin comple
ta del linfocito T, es totalmente necesario que se produzca una segunda
seal o seal coestimuladora.

Cambio isotipo Ig:

La segunda seal (coestimulacin antignica) se produce tras la interac

cin entre el receptor CD28 (presente en la superficie del linfocito T) y
el B7 (C080 o C086 de la clula presentadora de antgeno).

Si no segunda seal:

C069, C025, CPH

11

C040-C040L
Primera seal:

H LA---TCR-C03
Segunda seal:

C028---B7 (coestimulacin, seales antiapoptticas)

CTLA4---B7 (inhibicin)
Anergia (toleranciaJapoptosis)

Activacin linfocitaria

D RECUERDA

las clulas presentadoras de anlgenos expresan B7 en su superficie

cuando ingieren antgenos extraos.

Hasta tal punto es tota lmente necesaria esta interaccin para la acti
vacin del linfocito T, que si no sucede, se produce el fenmeno de
anergia, en el que el LT no es capaz de transformarse en una clula
efectora. Esta anergia clonal es uno de los mecanismos de adquisicin
de tolerancia inmunolgica a nivel perifrico (en rganos linfoides se
cundarios). En algunos linfocitos T la anergia induce su apoptosis me
diada por la va FAS/FASL (C095/C095L).
Por tanto, slo podr activarse una clula T si ambas seales (TCR-CD3
y C028) estn presentes (MIR 01 -02, 242; MIR 01 -02, 245 ).
El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el an
tgeno, por lo que en la unin entre la CPA (clula presentadora de
antgeno) y el LT se necesita a las denominadas molculas accesorias
para estabil izarla. As las molculas CD4 y CDS son capaces de reco
nocer y unirse a la molcula del CPH en la que est siendo presentado
el antgeno (C04 se une a CPH de clase 11 y C08 a CPH de clase 1).
En fases iniciales de la activacin aparece una nueva molcula en la
membrana, C 0 1 5 2 (CTLA4) que i nteracciona con B7 (C080/C086)
de forma muy similar a C028, compitiendo con ella. La principal
diferencia entre ambas molculas es que CD152 codifica una seal
negativa que desactiva el linfocito T. Se trata de una seal reguladora
fisiolgica que sirve para inhibir la respuesta inmunitaria, una vez
vencida la i nfeccin.

Los linfocitos T se clasifican segn el grado de activacin que posean.

l infocitos T quiescentes: tambin llamados "vrgenes" o en reposo.
Son los que no han tomado contacto todava con su antgeno.
Linfocitos T activados (tambin llamado efectores): son aqullos a
los que les ha sido presentado su antgeno especfico y han recibido,
adems, las seales de coestimulacin de la clula presentadora de
antgeno. Tras activarse, este tipo de linfocitos expresan:
Receptor de alta afinidad para I L-2 (C025), que a su vez es una
interleucina estimuladora de la actividad de estas clulas.
CPH de clase 11. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase 1,
pero nicamente los activados tienen tambin CPH de clase I I
(marcador tardo d e activacin).
CD69 (marcador precoz de activacin).

Diferenciacin de los l infocitos T

La maduracin de los l infocitos T, tanto en el nio como en el adoles
cente, se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de la
mdula sea. En el adulto, dicho rgano se va atrofiando y se acepta
que los linfocitos T maduran en la mdula sea y en otras estructuras
similares al timo, aunque de menor tamao, que recientemente se han
descrito en el cuello. Los linfocitos T in maduros reciben el nombre de
timocitos y, segn el estadio de diferenciacin, se pueden subdividir
en tres grandes subpoblaciones cuyo estudio es de gran inters para
comprender las leucemias de clulas T:
Pretimocitos. Son los progenitores l infoides derivados de la CHP

aIuIII T

C4IuIII T
SoAo/ 2

Figura 9,

12

(OR)

Segundas seflales de activacin

5eftaI l

,"mc",'"''

(clula hematopoytica pluripotencial) de la mdula sea. No ex

presan CD4 ni CD8 ("dobles negativos"). Viajan de la mdula sea
al timo para seguir madurando ah.
Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresin de C04 y C08
("dobles positivos").
Timocitos tardos. Caracterizados por expresar RCT con abundancia
y adems una u otra de las molculas C04 o C08 (nunca "dobles
positivos o negativos"). Sus caractersticas funcionales y los marca
dores de superficie son indistinguibles de los l infocitos T maduros
de la periferia.

a RECUERDA

la suma de C04 y C08 no es el lotal de C03, ya que hay que tener en

cuenta a los linfocitos ya dobles negativos.

Los linfocitos T C08+ reconocen antgenos presentados junto

con el CPH de clase 1. La mayora son citotxicos, pero tambin
existen colaboradores. Los l infocitos T C08+ helper 2 colaboran en
la respuesta de anticuerpos, igual que los CD4 he/per 2. En los pa
cientes con SIDA existe una cantidad de inmunoglobulinas sricas
superior a la de los sujetos sanos. Los li nfocitos colaboradores que
coordinan la elaboracin de anticuerpos en los pacientes con SIDA
son fundamentalmente C08+.
linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante una
respuesta primaria y que, una vez pasada sta, permanecen en
reposo durante mucho tiempo (incluso toda la vida). Estn pre
parados para, cuando se vuelven a encontrar con el antgeno
(respuesta secundaria), responder de un modo ms rpido, se
lectivo e intenso. Son difciles de distinguir de los activados T y
ambos circulan por la sangre y el sistema l inftico. Una carac
terstica distintiva es que los de memoria expresan C045 Ro y
carecen de CD62 L.
CD8.

Procesos de tolerancia central del linfocito T

Seleccin de los linfocitos T

Durante la maduracin de los linfocitos T en el timo, tiene lugar una

serie de procesos encaminados a lograr la tolerancia de los mismos, es
decir, impedir que existan li nfocitos T autorreactivos (capaces de reco
nocer antgenos propios). Los procesos de tolerancia que tienen lugar
en el timo se denominan procesos de tolerancia "centrales", entre los
que destacan los procesos de seleccin. La seleccin est determinada
por la interaccin entre el RCT que adquieren los timocitos en desa
rrollo y las molculas del complejo principal de histocompatibilidad
(CPH) expresadas por las clulas del estroma del timo.
Seleccin positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las
molculas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados
(apoptosis, muerte celular programada). Los timocitos que no re
conocen el CPH tampoco seran capaces de reconocer el sistema
HLA-pptido antignico, por lo que jams podran llegar a activarse,
es decir, son eliminados porque nunca van a ser tiles al organismo.
Seleccin negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta afi
nidad por las molculas del CPH propias son eliminados porque, si
saliesen del timo, se comportaran como linfocitos autoinmunes.
Los timocitos capaces de interaccionar con las molculas CPH de
clase II se convierten en linfocitos T C04 y los que lo hacen con
CPH de clase 1, en linfocitos T CD8.
La principal diferencia entre los l infocitos T (04+ y los C08+ es la
clase de CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto T
C04+ como T C08+, colaboradores y citotxicos.

Fenotipo de los l infocitos T adultos

Los l infocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan feno
tpicamente por expresar las siguientes molculas de superficie: RCT,
C02, C03, receptor para las leclinas, fitohemaglutinina y canea nava
lina A (mitgenos) y, adems, uno de los siguientes (pero no los dos):
CD4. los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antgenos pre
sentados j unto con el CPH de clase 11. Predominan sobre los C08
en una relacin 2 : 1 . Esta relacin se invierte en la infeccin por
VIH (por lnfopenia selectiva C04) y, de forma transitoria, en otras
infecciones virales (por expansin de la poblacin C08). La mayor
parte de los CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (he/per),
tanto para la respuesta de anticuerpos como de inmunidad celular,
aunque tambin existen T C04+ con actividad citotxica (el 1 0%)
que participan en reacciones de hipersensibilidad retardada.

Activacin linfocitaria por superantgenos

La inmensa mayora de los antgenos se sitan en el surco creado entre
los extremos de las cadenas a y p del CPH de clase 11 y son reconoci
dos, asimismo, por los extremos de las cadenas a y del receptor de la
clula T. Se trata, pues, de una interaccin similar a la del antgeno con
el idiotipo de las inmunoglobulinas.
Los superantgenos, a diferencia de los antgenos convencionales, se
unen directamente a una zona lateral de la cadena del RCT que es
muy poco polimrfica, sin tomar contacto con la zona polimrfica
(donde se sita la especificidad del RCT por el antgeno). Al no ser
capaces de discriminar selectivamente los RCT especficos, los supe
rantgenos pueden estimular de modo totalmente inespecfico, hasta
el 20% de la totalidad de 105 linfocitos T perifricos que, al activarse,
secretarn citocinas e interleucinas masivamente.
La enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus correspondientes
receptores es la responsable del cuadro cl nico. Un ejemplo de enfer
medad inducida por superantgenos es el shock txico estafiloccico
(MIR 04-05, 245; MIR 00-01, 232).

3.2. Li nfocitos B
Los l i nfocitos S son clulas especializadas en la produccin de an
ticuerpos. Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, ex
presan el receptor de la clula S, que consiste en i nmunoglobulinas
de membrana asociadas a otras molculas (MIR 00-01 , 2 3 1 ).
Tambin tienen receptores para las lectinas pokeweed (slo presentes
en los linfocitos S) y fitohemaglutinina que, se debe recordar, tambin
tienen los linfocitos T. Su denominacin como linfocitos B se debe a su
Grigen en la mdula sea (en ingls, bone marrow).
Los l i nfocitos B maduros circulan por la sangre y el sistema l inftico
y, cuando encuentran el antgeno (Ag) para el que son especfi
cas sus inmunoglobulinas de membrana, experimentan una serie
de cambios madurativos caracterizados por proliferacin y diferen
ciacin hacia clula secretora de anticuerpos (clula plasmtica),
que secreta grandes cantidades de inmunoglobulina con las mismas
regiones variables (misma especificidad) que las que expresaban en
13

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.<1 edicin

la membrana antes de ser estimulados por el antgeno. Los linfoci
tos 8, tanto en reposo como activados, expresan CPH de clase I y
tambin CPH de clase 11 (pueden actuar como clulas presentadoras
de antgeno).

Receptor de la c lu la B

El receptor caracterstico del li nfocito B y el que le proporciona la es

pecificidad para el antgeno es la inmunoglobulina de superficie (de
membrana). Asociadas a la inmunoglobulina de superficie, existen una
serie de molculas cuyo conjunto constituye el receptor de la clula
S (RCS). La misin de ste es activar la clula cuando se fije en l el
antgeno.
Las principales molculas que
forman parte del receptor son las
los linfocitos B no presentan
siguientes:
restriccin histocompatible.
Inmunoglobulina. General
mente es 19M, pero tambin
puede ser IgO (linfocito B maduro pero virgen, que expresa IgM e IgO).
C019. Forma un complejo con el CD21 que contiene una tirosincinasa.
C D2 1 . Receptor para el fragmento C3d del complemento y virus
Epstein-Sarr.

RECUERDA

En el proceso de activacin del linfocito S, del mismo modo que en

el del T, es necesaria la interaccin de otras molculas de membrana,
adems del propio receptor antignico.
Li nfocitos S CDS+. Una subpoblacin de los li nfocitos 8 maduros ex
presa la molcula CDS, que paradjicamente es caracterstica de las
clulas T, y se les denomina linfocitos 8-1 . La poblacin mayoritaria de
linfocitos B (linfocitos 8-2) no expresan en su membrana la molcula
COS. Estos l infocitos B COS+ secretan abundante IgM y algo de IgG e
IgA.

3.3. Li nfocitos g ra n u l a res grandes.

Cl ulas N K
Los trminos LGL (Large Granular Lymphocyte) y linfocito N K (clu
las agresoras naturales o Natural Killer) son prcticamente sinnimos y
constituyen el S-l S% de las clulas mononucleadas de la sangre perif
rica en personas sanas, tienen un tamao algo superior al de los tpicos
linfocitos pequeos y una granulacin azurfila en su citoplasma. Los
LGL son muy importantes en los primeros momentos de una infeccin
vrica, cuando el virus se est multiplicando y todava no se ha desa
rrollado la respuesta de linfocitos T. Su misin, considerada como per
teneciente al sistema de inmunidad natural (innata), es destruir clulas
anormales (neoplsicas o infectadas) y contener la infeccin hasta que
el sistema de li nfocitos T se encuentre plenamente operativo.
Una de las principales funciones biolgicas de las clulas NK es la de
destruir clulas que carecen de CPH clase 1. Oado que el bloqueo de la
expresin del CPH en la clula infectada es una estrategia viral para bur
lar al sistema inmune, eso les convierte en un mecanismo alternativo de
defensa antiviral y, en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral,
ya que algunas clulas tumorales tambin pierden la expresin de CPH
clase I y se convierten as en dianas de los NK.
14

Los receptores KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor), como el

Ly-49, al unirse al CPH de las hipotticas clulas diana, apaciguan a
las clulas NK citotx;cas. Si la clula carece de CPH, el receptor KIR
dejar de transmitir la seal inhibitoria y la clula NK desencadenar el
mecanismo efector citoltico sobre la clula diana. Los genes de los re
ceptores KIR son muy polimrficos, con gran diferencia interindividual;
dierentes polimorfismos se han asociado con diversas presentaciones
clnicas de la infeccin por virus de la familia de los herpes.
Asimismo, los linfocitos NK poseen receptores activadores, KAR (Killer
Activalion Receptor), que reconocen diversos antgenos microbianos.
El linfocito NK posee, adems, la capacidad de amplificar la respuesta
de inmunidad, especfica o adaptativa, de anticuerpos; esta capacidad
viene dada por la existencia de receptores para Fc de la IgG en su
membrana (CD16). Esta aptitud para reconocer anticuerpos constituye
el nexo de la clula N K con la inmunidad adaptativa.
Fenotpicamente, las molculas que definen a los linfocitos NK son
C094, CDS6 y C01 6 (Tabla 3).

C02, C03, C05, C07

C016. C056
C014

3.4. Cl ulas p resentadoras

de a ntgeno (CPA)
Se denomina clula presentadora de antgeno (CPA) a aqulla que es
capaz de presentar antgenos de origen externo a travs de molculas
CPH de clase tI. Estas clulas son capaces de internalizar el microorga
nismo, digerirlo y procesarlo. Se considera pertenecientes a esta clase
a las clulas de estirpe monocitomacrofgica, las clulas dendrticas y
los linfocitos B (MIR 02-03, 1 29).
Se debe recordar que estas clulas, al igual que todas las clulas nu
cleadas del organismo, tambin expresan CPH de clase 1.
Los monocitos-macrfagos, a l igual que los li nfocitos NK, poseen
CD1 6, el receptor para la regin Fe de las inmunoglobulinas. Es im
portante recordar que se consideran monocilOs a las clulas de esta
estirpe que estn circulando por el torrente sanguneo, mientras que
cuando se encuentran localizados en tejidos, se les llama macrfagos.
En algunos casos, estos macrfagos reciben nombre propio, en funcin
del tejido en el que se ubiquen (clulas de Kupffer, en el hgado; os
teoclastos, en el hueso; microgla o clulas de "del Ro Hortega", en el
sistema nervioso).
Su funcin principal es localizar a los invasores e iniciar las respuestas
destinadas a restaurar el dao producido por los mismos, es decir, co
menzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparacin de
los tejidos daados, para lo que secretan diversos tipos de citocinas e in
terleucinas (lL-l, TNF, I L-6, POGF, VEGF, interferones, quimiocinas, etc.).

,"m"_"

Clulas dendrticas
Son clulas presentadoras de antgeno que tienen unas prolongaciones
alargadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor su
perficie de contacto. Existen dos clases distintas:
Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su membrana una
gran cantidad de CPH de clase I I y se localizan intersticialmente
en casi todos los rganos (piel, corazn, pulmn, hgado, intesti
no, etc.). Cuando loman contacto con un A migran a travs de
los vasos linfticos hacia la paracorleza de los ganglios linfticos
regionales; all se transforman en clulas dendrticas interdigitantes
encargadas de presentar antgenos a los l infocitos T he/pero El pro
totipo de clula dendrtica interdigitante es la clula de Langerhans
(clulas dendrticas de la piel!.

Se localizan en los rganos linfoides

secundarios (sobre todo, el bazo y los gangl ios), en reas ricas en
linfocitos B, como los folculos (a lo que debe su denominacin).
No tienen ePH de clase 11, pero s receptores para complemento
e inmunoglobulinas, y estn relacionadas con el aclaramiento de
inmunocomplejos y el desarrollo de los li nfocitos B de memoria.
Las clulas dendrticas foliculares no funcionan como ePA de los
linfocitos T; se cree que son fundamentales para presentar el an
tgeno a los linfocitos B del folculo y para generar las respuestas
secundarias de anticuerpos. Los monocitos producen IL-l y otras
citocinas importantes para que los linfocitos T puedan activarse. Los
linfocitos B activados tambin pueden producir IL-l , pero no est
claro que lo hagan las clulas dendrticas. El tipo de respuesta infla
matoria que ponga en marcha la ePA condiciona y polariza el tipo
de respuesta inmunitaria adaptativa que va a tener lugar.

Clulas dendrticas foliculares.

15

II

04.
EL COMPL EJO P R I NCI PAL
D E H I STOCOMPATIB I L l DA D

Onentaclon

MIR
la materia tratada en este
captulo es complementaria
de la que se vi en el Captulo
3. Para resolver una pregunta
MIR relacionada con la
activacin l infocilaria o la
tolerancia, es esencial manejar
los conceptos expuestos en los
tres temas. Tambin se tratarn
los mecanismos bsicos de
rechazo de rganos, por lo
que se est ante un lema de
mxima importancia que no se
puede dejar de estudiar...

[j]

El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) est compuesto por un grupo de molculas que, por su
estructura y funcin, se clasifican en dos tipos: CPH de clase 1 y CPH de clase 11. A estas molculas tambin
se les denomina con la nomenclatura HlA (Human Leukocyte Antigen).
Las molculas HlA de clase I presentan antgenos sintetizados en la propia clula que los expresa, los de cIa
se 11 presentan antgenos exgenos, que han sido capturados y fagocitados por las clulas que los expresan.
Todas las clulas del cuerpo, menos los hemates, expresan en su membrana molculas CPH de clase 1. Los
principales son los HlA-A, HLA-B Y HLA-C.
Los CPH de clase 11 (HLA-DR, DP Y oQ) slo los expresan conjuntos concretos de clulas: monocitos, ma
crfagos, clulas dendrticas y del sistema retculo endotelial, linfocitos B y l infocitos T activados (los T en
reposo no lo expresan).

Se denomina clulas presentadoras de antgenos profesionales a aqullas que expresan CPH de clase 11.
E l sistema gentico que codifica e l CPH es uno de los ms polimrficos que s e conocen, est en e l cromoso
ma 6 (brazo corto) y se hereda de modo autosmico codominante.
El conjunto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en bloque, como si fuese uno solo ( haplotipo).
la herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombinacin, por lo que la probabilidad de tener un
hermano HlA idntico es aproximadamente del 25%.

4.1 . I ntrod uccin

La discriminacin entre l o propio y lo extrao es esencial para que e l sistema inmune pueda destruir cualquier
agente invasor, una vez reconocido como ajeno o daino al organismo. Los linfocitos T no son capaces de re
conocer directamente a los antgenos, sino que les tienen que ser mostrados junto con molculas del complejo
principal de histocompatibil idad (CPH).
Este complejo CPH-pptido antignico s puede ser
identificado por los linfocitos T por medio de su re
la funcin del HlA es presentar antgenos peptdicos
ceptor
especfico (RCT) y, una vez realizado el reco
a los l infOCitos T.
nocimiento del antgeno, se desencadena la respuesta inmunitaria (MIR 99-00, 250). Los antgenos
de histocompatibil idad deben su nombre a que se descubrieron por su participacin en los mecanismos de
rechazo de rganos trasplantados entre individuos genticamente distintos. Se ha descrito CPH en todos los
vertebrados estudiados, su equivalencia en lengua inglesa es MHC (complejo mayor de histocompatibil idadJ. El
CPH humano y de grandes simios recibe el nombre de HLA, por Human Leu kocyle AnUgen (antgenos leucoci
tarios humanos). A partir de ahora se usar de manera indistinta ambas termi nologas: CPH y HLA.

D RECUERDA

4.2. Molculas H LA de clase I y de clase II

}

Preguntas

- MIR09-1D, 2 1 5
- MIR 06-07,

245
- MIR 03-04, 35
- MIR 99-00, 250

16

Las molculas HLA son glucoprotenas de membrana. Se distinguen dos clases de H LA:
HLA de clase I (HlA-I): estn compuestas por una cadena a que contiene zonas pO[imrficas y una ca
dena p constante, la P2 microglobulina.

Inmunologa

Es importante aclarar que en la molcula de H LA-I slo la cadena

a es codificada por los genes H LA. Se encarga de la presentacin
de pptidos endgenos, provenientes de la sntesis proteica de la
misma clula que los presenta. Es como un "control de calidad"
intracelular. Se encuentran en la membrana de prcticamente to
das las clulas nucleadas y plaquetas. o expresan CPH de clase
I hemates, sincitiotrofoblastos y algunos timocitos. Se distinguen
dos tipos de molculas HLA-I, las clsicas y las no clsicas. Las
molculas HLA de clase I clsicas son H LA-A, HLA-B Y H LA-C; son
molculas de expresin ubicua.
De entre las no clsicas destaca HLA-G; su expresin queda restrin
gida a tejidos fetales y hepticos, por lo que se intuy su implica
cin en los fenmenos de tolerancia entre tejidos mediante la inhi
bicin de las clulas N K (linfocitos Natura' Killer). Se ha demostrado
la relacin entre el desarrollo de preclampsia y la baja expresin de
HLA-G en tejidos fetales (Figura 1 01.

HlA clase I
Pptido antigenico

TIPO DE HlA

HlAI

HlAII

Lo expresan

Todas las clulas

CPA (linfocitos B,
monocitos-macrfagos
y clulas dendrticas)
y linfocitos T activados

Composicin

Cadena pesada (l + 131

microglobulina

Cadena

Tipos

HLA A, e, e

HLA DR, DP. DQ

Origen del AG

Intracelular

Extracelular

Procesado del AG en

Citoplasma

Fagolisoma

(l +

Cadena 13

Tabla 4. Caractersticas de los distintos tipos de molcula HU

El hecho de que los linfocitos T no reconozcan el antgeno ms que en

combinacin con molculas HLA aade a la fase de reconocimiento
inmunitario un grado adicional de complejidad que puede tener reper
cusiones funcionales. Las molculas CPH deben poseer la cualidad de
poder combinarse con cualquier pptido, aunque la afinidad de esta
combinacin dependa de la estructura del pptido y de la molcula
CPH correspondiente.
El hecho de que cada individuo posea varias molculas de clase I y
de clase 11 puede constituir una ventaja, pues permitir combinar ms
eficazmente un mayor nmero de pptidos. La coleccin de molculas
CPH que cada individuo posee le confieren un carcter especfico de
individualidad para organizar la respuesta inmunitaria.

4.3. Gentica del sistema H LA

y nomenclatura
Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p)
humano. Los genes de clase 11 (DR, DQ Y DP) se sitan ms centromri
cos y los de clase I ms telomricos. Entre los genes de clase 11 y los de
clase I se encuentra un fragmento del Cr6p al que se denomin "regin
gentica del HLA de clase 111". Ese nombre es meramente descriptivo,
pues la regin del HLA de clase 1 1 1 no contiene genes que den lugar a
protenas HLA, es decir, como protena no existe el HLA-III (Figura 1 1 l.
Figura 10. HU tipo I Y 11

Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia aulosmica codo

es decir, no slo tenemos dos alelas para cada gen (ya que
somos diploides), una copia de origen materno y otra de origen pater
no, sino que cada uno de esos alelas se expresar dando lugar a una
protena (MIR 03-04, 3 5). Por ejemplo, en la membrana de un macr
fago de un individuo existirn dos variantes de la molcula H LA-A
(la correspondiente al alelo H LA-A heredado del padre y la del alelo
H LA-A heredado de la madre), dos variantes de la molcula HLA-B,
dos de H LA-C, dos de HLA-DR y, as sucesivamente. El tipaje HLA de
un individuo viene definido, entonces, por las dos variantes de cada
gen HLA
minante,

compuestas por dos cadenas, una cadena

llamada a y la otra p, conteniendo regiones polimrficas. Presenta
pptidos de origen exgeno, es decir, de antgenos que han sido
captados del exterior por las clulas que los presentan. Slo tendrn
HLA-II aquellas clulas con capacidad endoctica y/o fagoctica, las
denominadas CPA: macrfagos-monocitos, clulas dendrticas y
linfocitos B (MIR 09-1 0, 2 1 5).
Como excepcin cabe recordar que los linfocitos T, slo cuando
estn activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-II
de forma transitoria. Las tres molculas HLA-II principales son H LA
DR, H LA-DP Y H LA-DQ (MIR 06-0 7, 245).
HlA de clase 11 (HlA-II):

Las molculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamilia

de las inmunoglobul inas, al igual que el RCT (curiosamente son tres
molculas capaces de reconocer o interactuar con antgenos). Sus ami
nocidos se disponen formando dominios globulares similares a los
que forman las Ig (Tabla 4).

Los genes HLA se heredan en haplotipo (trmino que define a un con

junto de genes que se heredan juntos) y los fenmenos de recombina
cin gentica en estos genes son muy poco frecuentes.
El sistema de genes HLA es muy polimrfico. La definicin clsica de
polimorfismo gentico es la de una variante que aparece en ms del
1 % de la poblacin sana, es decir, una variante de la normalidad. Los
genes HLA admiten variaciones en su secuencia de nucletidos sin al17

Manual eTO de Medicina y Ciruga, s.a edicin

Cromosoma 6
Clase 11

11
Centr6mero

DQ

Clase I

Clase 111

11

DR
C4

f
B

C2

INFa

B
TNF

Figura 1 1 . Gentica del HLA

terar su funcionalidad. Las posiciones polimrficas de estos genes se

concentran en las regiones que van a codificar las zonas de la molcula
HlA donde se presenta el antgeno. Estas variantes para cada locus
(gen) HLA hace necesaria una nomenclatura que nombre cada una de
ellas, as, por ejemplo, en el gen HLA-B podemos encontrar diferentes
variantes como HLAB27, HLAB5, etc.
La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no emparentados,
absolutamente idnticos permite la aplicacin del sistema en los estu
dios de paternidad dudosa y en la identificacin de individuos a partir
de restos humanos, pero tambin es la base de los fenmenos de recha
zo agudo de trasplantes en parejas donante-receptor no HlA idnticas.

4.4. H LA Y enfermedad
Algunos alelas H L A se encuentran con gran frecuencia entre los
pacientes afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente
autoinmunitarias. Por ejemplo, el 95% de los ind ividuos con es
pondilitis anqu ilopoytica son HLA-B27 positivos, mientras que la
frecuencia de este a ntgeno en la poblacin general es inferior a l
1 0%. La susceptibilidad qu e ciertos antgenos parecen conferir ante

18

algunas enfermedades puede cuantificarse mediante e l clculo del

riesgo relativo (RR). No se ha encontrado ninguna asociacin abso
luta entre una molcula del CPH y ninguna enfermedad, es decir,
nunca se ha encontrado un antgeno presente en exclusividad en
los enfermos y ausente en la poblacin l ibre de la enfermedad, por
tanto, la presencia del alelo HLA asociado sera un factor ms de
predisposicin a la enfermedad en cuestin. No obstante, la aso
ciacin ms fuerte de un HLA con una enfermedad es la del DR1 5
(DR2) con la narcolepsia, la enfermedad celiaca presenta una fuerte
asociacin con DQ2 y OQ8 con un alto VPN (valor predictivo ne
gativo, en este caso no ser DQ2 y/o DQ8 excluye, con una altsima
probabilidad, la celiaqua).
En las enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, se
han encontrado condicionantes genticos, de los que el ms importan
te es el HLA. No obstante, el mecanismo patognico es complejo, por
lo que pueden considerarse como enfermedades polignicas modifica
das con factores ambientales. Para entender el complejo papel del HLA
en estos procesos autoinmunitarios se debe considerar el papel fisiol
gico de las molculas CPH en las respuesta inmunitaria: un combinado
HlA-pptido particular puede semejarse espacialmente y, por tanto,
parecer idntico a la combinacin formada por otra molcula CPH del
mismo individuo y un antgeno propio, lo que expl icara ciertas reac
ciones autoinmunitarias.

05 .
LA R E S P U ESTA I N MU N ITA R I A

Aspectos esenciales

OrientaCIn

MIR
Como el Capitulo J, tambin
ste ha sido uno de los ms
preguntados en los ltimos
aos. Es aconsejable estudiarlo
y comprenderlo. Es necesario
centrarse en las diferencias
entre respuesta pri maria y
secundaria.

GJ

la respuesta inmunitaria (inmunidad adquirida o especfica) consiste en el conjunto de acciones especficas

que conducen a la eliminacin de la infeccin o situacin de peligro para el organismo.
la respuesta inmunitaria se puede dividir en varias fases, entre las que destacan: el reconocimiento del an
tgeno extrao, la expansin de los linfocitos especficos para ese antgeno, y el desarrollo de la respuesta
efectora propiamente dicha.
Existen dos tipos de respuesta efectora: ' ) Humoral (anticuerpos), desarrollada por los l infocitos B y coordi+
nada por los TH2. 2) Celular, desarrollada bsicamente por los li nfocitos T citotxicos.
la respuesta primaria (tras el primer contacto con el antgeno) tiene un tiempo de latencia, entre su inicio y
la respuesta efectora, de algo menos de una semana. Al final de la respuesta primaria se generan clulas de
memoria .
l a respuesta secundaria (los sucesivos contactos con e l antgeno) es llevada a cabo por las clulas d e memo
da y tiene un tiempo de latencia muy corto (horas).
En la respuesta primaria de anticuerpos, la Ig elaborada es la IgM. En la respuesta secundaria, los anticuerpos
elaborados son IgG, IgA e IgE y se produce la maduracin de la afinidad, por lo que, adems de ser ms
rpida, es ms eficaz.
la mayora de respuestas de anticuerpos son Tdependientes.
Existe un tipo de respuesta de anticuerpos que no necesita la colaboracin de los linfocitos TH2: la respuesta
T-independiente. Como ventaja destaca que tiene una latencia ms corta, pero como inconveniente no se
producen clulas de memoria ni cambio de clase de Ig.
las vacunas conjugadas estn formadas por antgenos polisacridos y protenas que aumentan la inmunoge+
nicidad para obtener una respuesta Tdependiente.
la alorreactividad consiste en que los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de inmunizacin
previa, las clulas de otra persona genticamente distinta (molculas CPH alognicas).
Aunque los linfocitos T CD8+ y los NK tienen diferentes modos de identificar a las clulas diana, el mecanis
mo de eliminacin es el mismo: induccin de apoptosis en dicha clula.
La tolerancia consiste en la falta de respuesta frente a antgenos propios o inofensivos (alimentos, etc.).

5 . 1 . Respuesta i n m u n itaria

j1

Preguntas

MIR09-1 0, 2 1 &

- MIR07-08, 244

- MIR0607, 22&, 246

La respuesta inmun itaria abarca e l conjunto de procesos que desarrollan las clulas del sistema inmune cuan4
do penetra una sustancia inmunognica en el organismo. En la elaboracin de esta respuesta hay una serie
de fases:
Reconocimiento del antgeno.
Identificacin, activacin y expansin de los escasos linfocitos especficos para dicho antgeno, formando
clones.
Diferenciacin efectora de las clulas del sistema inmune.
Desarrollo de la respuesta: accin de las clulas, o sus productos (anticuerpos), sobre el antgeno.

- MIR05-06, 242
- MIR 03-04, 34, 36, 53
- MIR 02-03, 1 3 9
- MIR 00-01 , 234, 235

- MIR 00-01 f, 202

- MIR 99-00, 249

- MIR98-99, 247

Clsicamente, se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora:

RESPUESTA HUMORAL, desarrollada por los l infocitos B y coordinada por los TH2.
RESPUESTA CELU LAR, desarrollada, fundamentalmente, por los linfocitos T citotxicos y coordinada por los
TH1; puede ser muy heterognea.
19

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.01 edicin

5.2. Respuesta de a nticuerpos

pri m a ria y sec u n daria
La respuesta d e anticuerpos (AC) juega un gran papel e n la defensa
frente a bacterias, antgenos solubles (toxinas), virus, protozoos y gu
sanos (lgE).
Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria.
La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el siste
ma i n mune entra en contacto con el antgeno en cuestin. Se carac
teriza porque, despus de la exposicin al antgeno, hay:
Fase de latencia de cinco a siete das. En esta fase todava no
aparecen anticuerpos.
Fase de incremento. La concentracin de Jos anticuerpos sricos
aumenta en progresin geomtrica hasta alcanzar la:
Fase de meseta. La secrecin se mantiene durante unos das (de
tres a cinco) y, luego, desciende lenta, pero progresivamente, en
los siguientes 1 0- 1 5 das.

D RECUERDA

la presencia de IgM especfica para el microorganismo sospechado,

permite detectar primoinfecciones agudas.

En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la clase

IgM y con baja afinidad por el antgeno (MIR 05-06, 242).
La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmune en
cuentra un antgeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones.
Se distingue de la primaria por:
Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de la
tencia ms corta.
Los anticuerpos duran ms tiempo en el suero (fase de meseta
ms prolongada).
El ttulo de anticuerpos alcanza un valor mucho ms alto (mayor
potencia).
Cambio de clase: Los anticuerpos, en vez de IgM son IgG, IgA
o 19E (revisar cambio de clase o isotipo del linfocito B en el Ca
ptulo 3, apartado Secuencia de la sinapsis inmunolgica) (MIR
09-10, 2 1 6).

D RECUERDA

la respuesta primaria est mediada por clulas vrgenes y la secundaria

por clu las memoria.

La afinidad de los anticuerpos por el antgeno es mayor (MIR 0001 F, 202).

Las caractersticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta secun
daria se deben a:
Un mayor nmero de linfocitos B y T, seleccionados para el Ag,
que en la respuesta primaria (clulas de memoria). Las estrategias
de vacunacin se basan en generar li nfocitos de memoria por
exposicin a a ntgenos atemperados, de modo que, en caso de
infeccin por el patgeno, se pueda establecer rpidamente una
respuesta secundaria.
Las clulas B de memoria generadas han experimentado h ipermuta
ciones somticas puntuales en l a zona de unin al antgeno que les
confieren mayor afinidad por ste.
20

Antgenos T-dependientes
La mayora de los lin focitos B especficos necesitan la ayuda de l i n
focitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse ha
cia clulas secretoras de anticuerpos. Estos l i nfocitos B productores
de la respuesta de anticuerpos T-dependiente (timo-dependiente) se
localizan en los folculos li nfoides de los ganglios y en la mdula
sea.
La cooperacin T-B se establece gracias al papel de los linfocitos 8
como clulas presentadoras de Ag (ePA). Los l infocitos B, especficos
para un eptopo, tras reconocer el Ag con su Ig de superficie, endoci
tan todo el antgeno, lo procesan (degradacin y desnaturalizacin) y
pasan a expresar pptidos del antgeno en su membrana, unidos a las
molculas CPH de clase 11.
Los linfocitos T colaboradores (Helper) 2, con un RCT capaz de reco
nocer el antgeno unido a l CPH de clase 11, se unen a l y se activan,
transmitiendo a su vez seales de activacin al l infocito B:
IL-4 promueve la proliferacin de los linfocitos B activados, as
como la diferenciacin de los linfocitos B que estn proliferando.
IL-6 acta promoviendo la diferenciacin.
I nteraccin C040 (clula B) con C040L (C0154) de la clula T co
laboradora (He/per) induciendo el cambio de isotipo de las Ig del
linfocito B de IgM a IgG, A, E.
Como resultado final de la respuesta T-dependiente, se genera un gran
nmero de clulas secretoras de anticuerpos especficos y linfocitos
B memoria, que permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes
contactos con el mismo antgeno.

Antgenos T-independientes
Hay un pequeo nmero de sustancias, conocidas como antgenos T
independientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos
sin necesidad de la cooperacin de los l infocitos T. Entre ellos estn:
Lipopolisacrido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-J.
Flagelina polimrica microbiana.
Polisacridos: dextrano, levano, etc.
Polmeros de O-aminocidos.
Se caracterizan por ser estructuras polimricas en las que los determi
nantes antignicos se repiten muchas veces adems de por ser resis
tentes a la degradacin metablica y no ser presentados a travs de
la molculas del sistema HLA. Frente a estos antgenos, la respuesta
siempre tiene caractersticas de respuesta primaria, aunque se hayan
tenido contactos previos con el antgeno: se producen slo anticuerpos
IgM y no existe memoria inmunitaria (MIR 98-99, 247), ya que la in
teraccin entre el linfocito B y el linfocito T es necesaria para generar
el cambio de isotipo de inmunoglobulina y para generar la memoria
inmunolgica B.
Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antgenos polisca
ridos conjugndose con un carrier proteico, de modo que se consiga
una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas
vacunas conjugadas (MIR 07-08, 244; MIR 06-07, 246) contra los me
n ingococos (MIR 03-04, 3 6). La mayor parte de los linfocitos B produc
tores de anticuerpos contra antgenos T-independientes se encuentran
en el bazo. Tras una esplenectoma, se producen respuestas deficientes
frente a ese tipo de antgenos.

'omooo'"

5.3. Respuestas de las cl u l a s T.

Cooperacin y citotoxicidad
Tras l a activacin especfica d e antgeno del linfocito T e n l a sinapsis
inmunolgica (vase el Apartado 3.1 Linfocitos D, se pueden presen
tar diferentes mecanismos efectores. Podemos clasificar al linfocito T
desde el punto de vista funcional en T citotxico y en T colaborador
(cooperador o He/per).

Linfocitos T citotxicos
Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la
eliminacin de otros microorganismos intracelulares: Candida, Pneu
mocystis, Toxoplasma, mycobacterias, etc.
En la respuesta de citoloxicidad especfica, los linfocitos T he/per jue
gan un papel fundamental como clulas colaboradoras (TH1). La fun
cin cooperadora depende, en su mayor parte, de la accin de las in
terleucinas (lL-2, I N F-y, etc.) que actan sobre las clulas efectoras (T
citolxicos) y sobre los macrfagos, dando lugar a las reacciones de
hipersensibilidad retardada.

Generacin de linfocitos T citotxicos. Al gua I que la respuesta de

anticuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:
Seleccin por el Ag de los escasos linfocitos especficos existentes
antes del estmulo antignico.
Amplificacin clonal de los linfocitos seleccionados mediante un
proceso de proliferacin selectiva. El nmero incrementado de lin
focitos T C08+ especficos garantiza que la respuesta secundaria
sea ms potente y rpida.

la respuesta citotxica, se desarrolla en tres etapas:

Reconocimiento del Ag. los linfocitos T citotxicos reconocen el
Ag unido a molculas CPH propias, o bien reconocen exclusiva
mente (sin necesidad de que presenten ningn antgeno) las mol
culas CPH presentes en clulas alognicas (por ejemplo, en el caso
de u n trasplante de rganos de un donante no HlA idntico).
Activacin. Se activan y expresan receptores de Il-2. Para que pue
dan prol iferar y manifestar su funcin citoltica, requieren que otras
clulas los estimulen con Il-2 (suelen ser l infocitos THl prximos).
Destruccin de las clulas diana. Como respuesta a la Il-2, los linfo
citos citotxicos proliferan y se activan de modo que, cuando entran
en contacto con las clulas diana que expresan el antgeno inducen
su apoptosis (principalmente va perforinaslcaspasas). Una vez han
destruido la clula, pueden seguir ejerciendo su efecto citotxico
sobre otras, ya que la accin l tica es especfica contra la diana y no
existe dao contra la propia clula efectora de la respuesta.

los linfocitos T citotxicos (TC) reconocen el antgeno en asociacin

con las molculas CPH en la membrana celular de otras clulas y, una
vez activadas, lisan dichas clulas (clulas diana).

Linfocitos T colaboradores

El principal papel biolgico de los linfocitos TC es i ntervenir en la

eliminacin de las clulas i nfectadas por virus y clulas no infecta
das, pero que son detectadas como extraas, tales como las tumora
les o las de los rganos trasplantados. la mayor parte de los linfocitos
TC son C08+, pero tambin existe cierta proporcin de l infocitos T
C04+ citolxicos con especificidad restringida a molculas CPH de
clase 1 1 .

los linfocitos T colaboradores modulan la respuesta inmunitaria ofre

ciendo su colaboracin, en forma de citocinas, a otras clulas del
sistema inmune. Los l infocitos T pueden ser funcionalmente cola
boradores, independientemente de que sean C04+ o C08+. Estas
clulas se clasificaban clsicamente en tres categoras determinadas
por el patrn de citocinas que son capaces de producir (Figura 1 2 y
Tabla 5):

THl
Il12

.
..

.
..
_

Activacin

IL-2

INF_y

INMUNIDAD
CELULAR

. . ll-4
..
_
_
_
_

Il-S

.
..

ll-6

INMUNIDAD
HUMORAL

Il-4

TH2
Figura 12. Unfocltos T colaboradores THl y TH2. Mecanismo de diferenciacin y cltocinas que secretan

21

I!

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

5.5. Tolerancia
Inmunidad celular

Infecciones por
microorganismos de
crecimiento intracelular

Inmunidad humoral

Toxinas e infecciones de
crecimiento extracelular

Funciones
reguladoras

Regulacin linfocitos
autorreactivos

de los

THl producen IL-2 e IF-y. Controlan las reacciones de inmunidad

celular, que son especialmente tiles en i nfecciones por microor
ganismos de crecimiento intracelular o que son capaces de resistir
dentro de las clulas (micobacterias). Aportan citocinas que poten
cian la actividad de linfocitos T citotxicos, N K y macrfagos (M1R
06-07, 226; MIR 03-04, 53).
TH2 producen IL-4 IL-5, IL-6 Y colaboran en las reacciones de inmu
nidad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre
LB y clulas plasmticas, fundamentales para neutralizar toxinas e in
fecciones por grmenes de crecimiento extracelular (MIR 03-04, 34).
TH3. Producen IL-l O Y TGF-, tienen funciones reguladoras o su
presoras.
,

Se trata de u n estado de ausencia de reactividad especfica para antge

nos concretos que se adquiere de forma activa. La ms importante es la
autotolerancia, que permite que el sistema inmune de un individuo no
ataque a las clulas de su propio organismo.
Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel central, du
rante la gnesis y diferenciacin de las clulas (timo en clulas T y
mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre clulas adultas.

RECUERDA

En sangre perifrica no debe existir ningn linfocito T autorreactivo.

La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos B en la m

dula sea es menos efectiva que la realizada sobre los l infocitos T en
el timo, de tal modo que se considera que la presencia de un pequeo
nmero de linfocitos B levemente autorreactivos es normal.

El tipo de respuesta de linfocitos colaboradores que se desarrolle frente

a un antgeno concreto es tremendamente importante y puede signifi
car que el desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan opues
tos como la curacin, la aparicin de formas graves de enfermedad o,
incluso, enfermedades (M IR 00-0 1 , 235). Que un linfocito virgen TH
se convierta en THl o TH2 depende de mltiples factores, tanto gen
ticos como adquiridos (muchos no estn todava bien caracterizados).
El mejor conocido es la citocina con la que se ha coestimulado en el
momento de reconocer el antgeno. Si es IL- 1 2 , se convertir en TH1 ,
Y si, por el contrario, es IL-4, se convertir en TH2. Finalmente, debe
mos mencionar que recientemente se ha descrito una nueva categora
de linfocito T colaborador, el TH 1 7, cuya principal citocina es IL-1 7.
Actualmente se ha demostrado que este mecanismo est implicado en
la patogenia de muchas de las enfermedades autoinmunitarias hasta
ahora consideradas TH1 .

No obstante, stos permanecen inactivos por la falta de colaboracin

de los linfocitos TH2 (MIR 02-03, 1 3 9; MIR 00-01 , 234). Se conocen
varios mecanismos para establecer la tolerancia:
Delecin clona!. Es el principal mecanismo de la "tolerancia a nivel
central" por el que se eliminan las clulas autorreactivas. Gracias
a l se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los rganos
linfoides y van hacia tejidos perifricos no respondan a antgenos
propios.
Anergia donal. Prdida de la capacidad de respuesta a su antgeno
de clulas concretas. Se produce cuando la clula presentadora de
antgeno confiere estimulacin antignica al linfocito TH con acti
vacin de la 1 ." seal (CD3) en ausencia de coestimulacin antig
nica (2.a seal).
Supresin activa. Inhibicin de la actividad celular por interaccin
con otras clulas, bsicamenle mediante secrecin de citocinas in
hibitorias como TGF- e IL-l O (poblacin TH3).
Desviacin de la respuesta. Por ejemplo, a l cambiar una respuesta
de THl a TH2.

5.4. Alorreactividad

5.6. Envejecim iento e i n m u n idad

L a alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran

proporcin de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesi
dad de inmunizacin previa, las molculas CPH alognicas distintas
a las propias (de otro individuo genticamente distinto de la misma
especie), es decir, las variantes polimrficas expresadas por otras per
sonas. Es importante comprender la alorreactividad para el posterior
estudio de los fenmenos de trasplante en el rechazo de rganos y en
la enfermedad injerto contra husped. No se conocen los mecanismos
exactos del alorreconocimiento. Se consideran varias posibilidades de
reconocimiento por parte del RCT:
Las regiones polimrficas de las molculas CPH alognicas, no pre
sentes en el individuo receptor, son reconocidas como el CPH pro
pio con un Ag incorporado.
Pptidos endgenos unidos a dichas molculas.

A l iniciarse l a vida adulta, comienza una disminucin lenta y perma

nente en la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, rgano
que comienza a atrofiarse despus de la adolescencia y que, en la mi
tad de la edad adulta, slo tiene un 1 5% de su tamao original.

La existencia de una gran proporcin de linfocitos T alorreactivos de

termina que la respuesta a estos antgenos tras una estimulacin prima
ria sea ya muy considerable.
22

La capacidad de detectar molculas extraas se va perdiendo con la

edad, lo que conl leva que la incidencia de infecciones y neoplasias se
incremente. Los anticuerpos se elaboran de forma ms lenta y menos
efectiva, por lo que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe,
a veces no se produce y los resultados de las campaas de vacunacin
en la tercera edad no suelen ser los esperados.
Tambin es frecuente en el anciano, la aparicin de autoanticuerpos a
ttulos bajos. Sin embargo, la mayora de las veces stos no son pato
gnicos ni causan clnicamente la enfermedad autoinrnunitaria, pues
hay que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna excep
cin como el pnfigo y el penfigoide, no son tpicas de ancianos (MIR
99-00, 249).

06.
COMPLEME NTO

OrientaCin

MIR
Este lema es muy poco
i mporta nte para el MIR.
Aunque hace aos generaba
muchas preguntas, en los
ltimos tiempos hln aparecido
muy pocas.

El complemento en un sistema multiproteico de activacin en cascada que tiene como misin marcar a las
clulas potencial mente peligrosas para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar la membrana plasmtica de
poros por donde entren agua e iones que produzcan la descompensacin de la horneostasis inlracitopls
mica.
Existen tres vas de activacin: la clsica, la alternativa y la de las lectinas.
La principal deficiencia de factores del complemento a nivel mundial es la de e9.
inhibidor.

En

Europa, es la de el

El dficit de los factores de la va clsica se asocia a una mayor predisposicin a padecer enfermedades
autoinmunitarias, mientras que el dficit de los factores de la va comn produce mayor susceptibilidad a
infecciones.

El sistema del complemento consiste en una cascada de activacin enzimtica de un conjunto de protenas,
cuya finalidad principal es la de producir la lisis bacteriana. Los componentes del complemento son ms de 30
protenas sricas, la mayora de ellas se sintetizan en el hepatocito.
Se encuadra dentro de la inmunidad innata o inespecfica, aunque como se ver, posee un nexo con la inmuni
dad especfica o adaptativa gracias a una de sus vas de activacin.

6.1 . Funciones
del complemento
lisis del microorganismo o clula
diana (Figura 1 3).
Actuar como anafilotoxinas re
clutando clulas para la respuesta
inflamatoria.
Amplificacin de la respuesta hu
moral especfica.
Eliminacin de los inmunocom
pIejos: funcin realizada por la
va clsica.

YIo _

ViII .......II.

Complejos antigeno:

Unin de lectina

Superficies

anticuerpo

a manosas

de microorganismos

ActlvaclOn del complemento

Movilizacin de clulas
inflamatorias

Opsonizacin
potenciacin
de la fagocitosis

Eliminacin
de patgenos

de agentes patgenos

Agura 1 3 . Tabla del complemento

6.2. Vas de activacin del complemento

Preguntas

- MIR 08-09, 245

- MIR 99-00, 248

Clsicamente, se describan dos vas de activacin del complemento: la va clsica y la va alternativa. Recien
temente se ha descrito una tercera va de activacin, la va de las lectinas unidoras de manosa (en ingls, va de
23

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.' edicin

las MBl), que es importante conocer, puesto que en la actualidad ya
se han caracterizado inmunodeficiencias causadas por alteraciones en
protenas propias de esta va. Es prioritario conocer las diferencias en la
activacin de cada va.

Va clsica
Se inicia por la unin del el q a l Fc de las inmunoglobulinas G y M (ex
cepto G4). Por tanto, esta va es el nexo del sistema del complemento
con la inmunidad especfica. Necesariamente, para que se active esta
va, el anticuerpo debe estar unido especficamente a su antgeno, for
mando entonces los denominados inmunocomplejos (MIR 99-00, 248) .
En definitiva, la va clsica se activa cuando reconoce inmunocomple
jos (antgeno-anticuerpo).

Va alternativa
la ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos
microorganismos a travs de los factores C3 y factor B (F8). El princi
pal desencadenante es el reconocimiento de lPS (lipopolisacrido). Es,
sobre todo en los primeros aos de vida, el principal mecanismo de
defensa frente a bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 245).

Va de las lectinas (MBL)

Su mecanismo de activacin es, en esencia, equivalente al de la va alter
nativa, siendo especficamente manosas los antgenos microbianos recono
cidos y siendo lectinas las protenas del complemento que inician esta va.

Protenas de control del complemento (eCp), que inactivan la for

macin de C3 convertasas.

6.5. Receptores
para el complemento
CR1 ( CD3S): su ligando es, sobre todo, el componente C3b, y en
menor medida, el iC3b, as como e4b. Sus principales funciones son:
Receptor apsnico en fagocitos, mediante el que reconocen y engu
llen mejor los microorganismos recubiertos con e3b.
los eritrocitos y plaquetas captan a travs de este receptor inmuno
complejos opsonizados y los llevan a los fagocitos "carroeros" del
sistema reticuloendotelial.
=

Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus.

CR2 (= CD2 1 ): se une a varios productos de degradacin derivados del C3b
(como iC3b y C3dg). Tambin puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.

6.6. Com plemento e i nflamacin

E l sistema del complemento interviene de forma decisiva e n el desenca
denamiento de la inflamacin, debido a la actividad quimiotctica de las
anafilotoxinas C3a, e4a y eSa. De ellas, la ms potente es eSa. De su
accin se derivan los siguientes efectos:
En neutrfilos: aumento de las molculas de adhesin, potenciacin
del estallido respiratorio (produccin de radicales l ibres).
En mastocitos: provocan la degranulacin, con el consecuente aumen
to de la permeabilidad.

6.3. Va com n

Circulacin extracorprea y complemento

I ndependientemente de la va que i n icie la activacin, todas convergen

en la formacin de una C3 convertasa, punto desde el que se pone en
marcha una ruta comn para la formacin del complejo de ataque a la
membrana, CAM (en ingls, MAC). El CAM se forma por el ensamblaje
de las protenas CS, C6, C7, C8 y C9 sobre la membrana m icrobiana,
formando en ella un poro, cuyo efecto esencial es producir un notable
desequilibrio osmtico en el microorganismo que conduce a su lisis.

Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpreos se produce una

notable produccin de anafilotoxinas, con las consiguientes secuelas cl
nicas. El contacto del plasma con las membranas de los aparatos de he
modilisis produce la activacin de la va alternativa del complemento,
lo que causa una granulopenia transitoria durante los primeros minutos
de la dilisis. Unos efectos similares, pero ms intensos, ocurren durante
el bypass cardiopulmonar; en este caso, tambin se activa la va clsica.

6.4. Regu lacin del complemento

6.7. La cascada de las c i n i nas

El complemento, por su va alternativa, sufre una activacin permanen

temente por la hidrlisis espontnea de e3, por lo que necesita unas
vas de regulacin finas y precisas que eviten la produccin de daos
tisulares al propio individuo por el estado de inflamacin continuo.
Existen varias formas de regulacin del complemento:
Labilidad de las protenas del complemento, es decir, se degradan
fcilmente.
Cl lnh, que se une e i nactiva el r y el s del complejo el .

Son el tercer sistema de formacin de mediadores e n cascada del plas

ma; los otros son el sistema del complemento y la cascada de la coa
gulacin. En la va de las cininas, el el inh inhibe la enzima kalicrena,
que es la responsable de la conversin del ciningeno en braclicinina,
molcula que incrementa notablemente la permeabilidad vascular. En
los pacientes con edema angioneurtico familiar, est aumentada la
actividad de la enzima por falta del C1 inhibidor. La deliciencia de lac
tares de complemento ms frecuente en Europa es la de C 7 inh.

B
e

C.
E

24

07.
I N M U N O LOG A ClN ICA

OnentaCln

MIR
ste es un lema muy
importante. En 1 05 ltimas
aos, las preguntas de
inmunologa clnica se han
consolidado, y lo cierto es
que algunas son lan clnicas
que equivalen a las de otras
asignaturas (Infecciosas,
Reumal% gra, ete.). Se
debe estudiar el lcm" con
detenimiento, sin pasarlo
por alto.

[j]

El estudio de expresin de molculas y la cuantificacin de las poblaciones de li nfocitos (B, T (04, T COS
y NK) Y el cociente CD4/CD8 mediante cilometra de flujo es una de las herramientas ms utilizadas para
valorar el grado de competencia inmunitaria.
En un trasplante de rganos. la primera compatibilidad que se debe asegurar es la de grupo sanguneo ABO,
debido a la presencia en la sangre de los anticuerpos naturales frente a los CS.
La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor vara de unos trasplantes a otros, siendo
mximo en mdula sea y poco importante en el trasplante heptico.
Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de cara a la compatibilidad de rgano, es la de
los CPH de clase 11, concretamente DR.
Se han descrito tres tipos de mecanismo de rechazo: hiperagudo (inmunidad humora!), agudo (inmunidad
celular) y crnico (no se conoce su causa).
La enfermedad de injerto contra husped (E1CH) es una situacin parecida al rechazo agudo de rganos en
la que el rechazado es el cuerpo del receptor del tejido y los atacantes los linfocitos T del donante. La casi
tota lidad de los casos se producen tras un trasplante de mdula sea, y su clnica es similar a un cuadro au
toinmunitario: alteraciones cutneas, hepticas (colangitis con colestasis), gastrointestinales (malabsorcin),
artritis y bronquiolitis obliteranle.

La manifestacin ms especfica de la E1CH es la bronquiolitis obliterante, mientras que lo ms frecuente son

las manifestaciones cutneas.
La hipersensibilidad consiste en el desarrollo de una respuesta inmunitaria dirigida contra elementos que
no deberan ser considerados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada.
Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad (RHS): I (anafilctica), 11 (citotxica), III (por
inmunocomplejos) y IV (mediada por clulas).
El rechazo hiperagudo es una reaccin de hipersensibilidad lipo 11 y el rechazo agudo es de tipo IV.
La inmunovigilancia es una teora que sostiene que, cuando surgen clulas mutantes con potencialidad ma
ligna, stas son reconocidas y eliminadas por las clulas del sistema inmune (fundamentalmente, las clulas
T y N K). Los fallos en esta respuesta inmunitaria, como el retardo en la respuesta, llevaran a la aparicin de
tumores.

7. 1 . Trasplante de rga nos

Generalidades
En la prctica, antes de realizar un trasplante, se deben tener en cuenta tres elementos en la evaluacin de la
compatibil idad donante-receptor (MIR 04-05, 1 03):

D RKUERDA
T

Preguntas

- MIR 06-07, 243

- MIR 05-06, 244
- MIR 04-05, 103
- MIR 0 3-04, 235
- MIR 02-03, 133, 1 48, 159

En rganos slidos, lo primero que hay que compro

bar es la compatibilidad ABO.

D RECUERDA

En el trasplante de mdula sea, la compatibilidad

HLA debe ser del 1 00%, pero no se tiene en cuenta
la compatibilidad ABO.

En primer lugar, el grupo sanguneo ABO.

El grado de semejanza enlre los fenotipos CPH entre donante y receptor.
25

Manual eTO de Medicina y Ciruga, a.a edicin

La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor
vara de unos trasplantes a otros. En el trasplante heptico por
razones an no muy bien aclaradas, la importancia de la com
patibilidad CPH donante-receptor es i nferior a la del resto de los
rganos sl idos.
Una peculiaridad especial la representa el trasplante de crnea, te
jido que, por no estar vascularizado, no es accesible para los linfo
citos T citotxicos en condiciones normales y, por tanto, la compa
tibilidad CPH carece totalmente de importancia. Asimismo distintos
HLA parecen tener una importancia diferente en el rechazo de los
injertos, atribuyndose una mayor influencia al OR (MIR 02-03,
1 33). La gradacin de la importancia de la compatibilidad sera en
el siguiente orden:

El rechazo agudo acelerado ocurre unos das despus del trasplante, y

se debe a reactivacin de clulas T sensibilizadas previamente (es una
respuesta secundaria).
Rechazo crnico. Aparece aos despus del trasplante y se ve bajo la
forma de una arteriosclerosis acelerada en el rgano injertado (arteritis
obl iterante), lo que hace que, por lo general, el envejecimiento de los
rganos trasplantados tenga lugar de una forma siete veces ms rpida
que el que se desencadena de forma natural. La causa est poco clara
y no se conocen frmacos para controlarlo (MIR 03-04, 235) (Tabla 6).

RHS

DR > B > A > C

Tipo IV

acelerada

(arterit is

obliterante)

La posible existencia, previa al trasplante, de anticuerpos en el re

ceptor que puedan estar dirigidos contra los antgenos CPH del do
nante (prueba cruzada).

Segn la topologa del trasplante:

Ortotpico. El injerto se coloca en el receptor en su lugar anatmi
co original.
Heterotpico. La localizacin del injerto en el receptor es diferente
a su lugar anatmico original.

Tipos de rechazo
Rechazo hiperagudo. Aparece a las pocas horas del trasplante. Est
causado por la existencia de anticuerpos preformados en la sangre del
receptor contra el CPH del donante que fijan complemento sobre las
clulas del injerto, destruyndolas rpida y masivamente. Es una de
las peores complicaciones de un trasplante, pero se puede prevenir
realizando una prueba cruzada pretrasplante con suero del receptor y
l infocitos del donante.

Aparece a las pocas semanas del trasplante de un r

gano CPH no compatible. La causa es la alorreactividad de los linfoci
tos T a travs de una respuesta primaria de los linfocitos T CD8 contra
las molculas CPH de ctase I del injerto, as como por la activacin
de los linfocitos T CD4 contra las molculas CPH de clase 11 expresa
das por las clulas dendrticas y monocitos del donante que se hallan
presentes en el tejido trasplantado y que son distintas a los HLA del
receptor (MIR 05-06, 244).
Rechazo agudo.

D RECUERDA

A mayor expresin de 87 por las clulas presentadoras de antgeno del

donante, mayor es la tasa de rechazo agudo.

26

Meses

Aos

postrasplante

postrasplante

Prevencin: prueba

No existe

cruzada con suero

tratamiento

del receptor

Tipos de trasplantes
Segn la pareja donante-receptor:
Xenotrasplante. El donante y el receptor son de especies animales
distintas.
Alognico. Donante y receptor son de la misma especie, pero distin
tos genticamente.
Singnico. Donante y receptor son genticamente idnticos.
Autlogo. De clulas o tejidos procedentes del propio receptor.

Horas
postrasplante

Alorreactividad

Envejecimiento

y linfocitos

acelerado del

del donante

rgano

Tabla 6.

i i

Prevencin del rechazo

El rgano ideal para trasplante es aqul que comparte todas las molcu
las CPH presentes en el receptor. Esta situacin es extremadamente rara
y la alternativa razonable es encontrar la mayor compatibilidad posible.

D RECUERDA

las diferencias entre las molculas HLA de clase 11 inducen a una res
puesta alognica ms fuerte que la inducida por las diferenc ias en clase I
tMIR 02-03, 133).

En trasplante de rganos slidos, la compatibilidad debe establecerse,

en primer lugar, a nivel de las molculas CPH de clase 11, especialmen
te DR, ya que dichas molculas estn directamente implicadas en la
activacin de la poblacin mayoritaria de los linfocitos T Helper (los
C04+).

Trasplante de progenitores hematopoyticos

Consiste en administrar al receptor del trasplante la infusin intraveno
sa de los progenitores del donante.
Pueden producirse varias complicaciones: principalmente el rechazo
de la mdula sea trasplantada y la enfermedad de injerto contra hus
ped, en ocasiones fatal. Ambos fenmenos se deben a las respectivas
diferencias genticas que puedan existir entre el donante y el receptor.
Por ello, la pareja donante-receptor idnea es la formada por dos her
manos HLA-idnticos o el autotrasplante o trasplante autlogo siempre
que sea posible.
A pesar de ello, en el caso del trasplante alognico HLA idntico, tam
bin se producen rechazos y, en mayor o menor medida, cuadros de en
fermedad de injerto contra husped, lo que sugiere la existencia de otros

sistemas de histocompatibil idad menores, algunos de ellos de herencia

ligada al cromosoma Y por lo que se han observado diferencias entre los
trasplantes de progenitores hematopoyticos en funcin del gnero de la
pareja donante-receptor.
El mejor test funcional disponible para evidenciar si existe compatibi.
lidad entre donante y receptor es el cultivo mixto de linfocitos, donde
se cocultivan linfocitos de ambos. La activacin y proliferacin de los
linfocitos implica que se han reconocido clulas extraas y, por tanto,
hay incompatibilidad.
En muchas ocasiones, el paciente que requiere un trasplante de m
dula sea no dispone de hermanos HLA-idnticos; en estos casos, se
puede realizar un trasplante haploidntico de un hermano, o de los
padres, o un trasplante de mdula procedente de donantes volunta
rios HLA-idnticos (banco de donantes). Los resultados obtenidos con
mdula procedente de donantes no relacionados familiarmente, HLA
idnticos, son similares a los obtenidos cuando el donante y el receptor
son hermanos.
Los mejores resultados se obtienen en los pacientes afectados de leuce
mia mieloide crnica, y los peores, en pacientes con aplasia medular
grave. Cuando el receptor presenta diferencias CPH con el donante, el
xito del trasplante es muy i nferior.
En leucemias, se ha observado que los trasplantes de mdula alogni
cos dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas
son menos frecuentes. La explicacin que se ha dado es que aparece
una reaccin de injerto contra leucemia (forma leve y beneficiosa de la
enfermedad de injerto contra husped), que reconoce como extraas
las clulas malignas y las destruye.

Enfermedad del injerto contra el husped (EICH)

Se desarrolla cuando se trasplantan clulas inmunocompetentes proce

dentes del donante a un individuo inmunodeprimido HLA-incompati
ble. Las clulas T del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra
aqullas y rechazarlas (por la inmunodepresin), mientras que las del
donante reconocen a las del receptor como extraas y atacan al endo
telio vascular, tej idos y rganos.
Constituye una grave complicacin del trasplante alognico de pro
gen itores hematopoyticos, aunque tambin puede aparecer en otros
injertos (trasplante intestinal) (MIR 02-03, 1 59). La EICH no aparece
exclusivamente en los trasplantes. Tambin puede presentarse cuando
se realizan transfusiones de sangre a un paciente inmunodeprimido o
con una inmunodeficiencia celular. Si un paciente presenta un dficit
inmunitario celular grave y precisa una transfusin, la sangre que se le
vaya a administrar debe ser previamente irradiada con el fin de impedir
que 105 l infocitos T alorreaclivos proliferen y desarrollen la enfermedad.
Las manifestaciones clnicas de la EICH son ms comunes en pacientes
mayores y mimetizan un proceso autoinmunitario. Las ms comunes
son las alteraciones cutneas, hepticas (colangitis con colestasis), gas
trointestinales (malabsorcin), artritis y bronquiolitis obl iterante.
Dentro de las manifestaciones cutneas, lo ms caracterstico es la pre
sencia de un rash maculopapular. En los casos ms graves aparece la
necrlisis epidrmica txica.
Segn el momento de aparicin, la EICH se clasifica en:
Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros tres meses postrasplan
te, (generalmente entre los 1 5 y 30 primeros das).

Crnica. Se considera que existe una EICH crnica si sta se produ

ce despus del tercer mes del trasplante o si una aguda se prolonga
ms all de los tres primeros meses. Se considera que, a los seis
meses de sufrir un trasplante alognico, al menos el 20% de los
pacientes presenta alguna manifestacin de EICH crnica. El pro
nstico es peor en los pacientes que sufren inmunodeficiencias. En
el resto de los pacientes, si se someten a un adecuado tratamiento
inmunosupresor a largo plazo (2-3 aos), la enfermedad revierte en
la mayor parte de ellos.

7.2. Reacciones de h i persensibi l idad

Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una res
puesta inmunitaria dirigida contra elementos que no deberan ser con
siderados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una
forma i nadecuada.
Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, descritos por Gell
y Coombs:
Tipo 1. H ipersensibilidad mediada por IgE. Se ver con extensin
ms adelante.
Tipo 11. Anticuerpos citotxicos. Existen anticuerpos circulantes
que se unen a clulas diana. La lisis se produce por fijacin del
complemento o por citotoxicidad mediada por anticuerpos (NK).
Como consecuencia de la activacin del complemento, se liberan
fragmentos quimiotcticos (como CSa) que provocan la infiltracin
de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfer
medad hemoltica del recin nacido (por incompatibilidad Rh) y el
rechazo hiperagudo de trasplantes (MIR 06-07, 243).
Tipo 1 1 1 . Patologa por depsito de inmullocomplejos. Los nmuno
complejos son agregados de antgeno, anticuerpos y complemento
que normalmente son retirados de la circulacin por fagocitosis di
recta o por transporte de los mismos hacia rganos, como el bazo,
donde tambin son fagocitados por 105 monocitos-macrfagos. En el
Captulo 6, Complemento, se trata el tema de los inmunocomplejos
con ms extensin (ejemplos son la enfermedad del suero y algunas
de las manifestaciones del LES).
Tipo IV. Son las reacciones tardas mediadas por clulas. El proto
tipo es la reaccin de Mantoux: se produce tras la administracin
de tuberculina a un paciente que previamente est sensibilizado.
La reaccin aparece a las 4872 h como una induracin en el rea
de inyeccin. Ejemplos de patologa mediada por hipersensibili
dad de tipo IV son el rechazo agudo de los trasplantes (no confun
dir con el hiperagudol y los granulomas.

7.3. H i persensibil idad i n mediata

o alergia atpica
Todos los individuos desarrollan respuestas de IgE frente a componen
tes de helmintos; esta respuesta desempea un papel fundamental en la
proteccin del husped frente a dichas infestaciones.
No obstante, los atpicos tienen una predisposicin gentica a desa
rrollar respuestas de IgE frente a molculas antignicas presentes en
27

Manual CTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

material usualmente no infeccioso ni patgeno (plenes, caros, etc.),
contra los que la mayora (ms del 80%) de la poblacin no presenta
tales respuestas.
Los trminos alergia at6pica o alopia se usan para designar a todo tipo
de reacciones alrgicas mediadas por IgE.

Los d istintos materiales alergnicos son mezclas antignicas com

plejas. El aislamiento y la identificacin bioqumica del componen
te que acta como alrgeno es de gran importancia para lograr la
mxima fiabilidad en la estandarizacin de los preparados que se
usan en las pruebas diagnsticas y en la inmunoterapia hiposensi
bil izante.

Respuesta de IgE

Factores genticos y ambientales

que controlan la sntesis de IgE

Las IgE tienen la propiedad d e unirse a la membrana d e basfilos y

mastocitos a travs de receptores de alta afinidad para el Fc de la IgE.
Si un individuo sensibilizado entra de nuevo en contacto con el mismo
alrgeno, ste interaccionar con las IgE fijadas en la membrana de los
mastocitos y basfilos. Esta interaccin induce en las clulas un estado
de activacin que determina la rpida y brusca liberacin de mediado
res inflamatorios preformados que contienen en sus grnulos (histami
na y otros) y la sntesis de novo de otros mediadores (prostaglandinas
y leucotrienos).
Son ellos los que determinan la si ntomatologa clnica, al inducir en los
tejidos a los que acceden:
Vasodilatacin.
Aumento de la permeabilidad vascular.
Contraccin de la musculatura lisa.
H ipersecrecin mucosa.
Acumulacin de infiltrados inflamatorios.
La sintomatologa aparece de forma brusca en cuestin de 2 a 20 minu
tos, tras la exposicin al alrgeno. Las manifestaciones pueden quedar
circunscritas a un rgano o territorio (por ej., rinitis) o bien dar lugar a
una reaccin sistmica (shock anafilctico).

Cuando los dos padres tienen antecedentes d e atopia, hay u n 50% de

probabilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atpicas.
Cuando es slo uno ele ellos, la posibilidad baja al 30%.
Existen dos mecanismos de control gentico de la sntesis de IgE, uno
relacionado con CPH y otro independiente de HLA.
C iertas condiciones ambientales actan como factores promotores
de las respuestas de Ac IgE frente a alrgenos en individuos genti
camente predispuestos. Tales condiciones incl uyen polutos atmos
fricos irritables (tabaco, N02, gases de combustin de motores die
sel). La exposicin a los aeroalrgenos durante la primera infancia
y la exposicin a l a lrgeno durante infecciones vricas de las vas
respiratorias favorecen el desarrol lo de enfermedades respiratorias
atpicas.

Basfilos y mastocitos
Mediadores preformados contenidos en los grnulos

Alrgenos
Los antgenos que estimulan l a formacin de respuestas de Ac IgE
causantes de las enfermedades atpicas se denominan alrgenos.
Puede tratarse de protenas o glucoprotenas que forman parte de
productos naturales o de sustancias qumicas de naturaleza haptni
ca -que se denominan haptenos- (por ej., la penicilina) que, al unirse
a una protena portadora del organismo, se convierten en material
inmunognico.
Existen tres tipos de alrgenos, segn la va de contacto con el mismo:
Inhalables (aeroalrgenos).
Alrgenos por ingestin (medicamentos, alimentos, etc.).
Alrgenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras de in
sectos).
Los aeroalrgenos son los que provocan con mayor frecuencia alergia
atpica de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). Forman parte
de la composicin del material particulado de la atmsfera normal.
Entre ellos destacan:
Plenes.
Material desprendido o producido por animales (descamaCin de
piel, pelo, etc.).
Partculas fecales de caros microscpicos del polvo domstico.
Esporas fngicas.
Productos de polvo industrial.
28

Los grnulos citoplsmicos de basfilos y mastocitos contienen nume

rosos mediadores preformados, como aminas vasoactivas, proteogli
canos, proteasas neutras, factores quimiotcticos, hidrolasas cidas y
enzimas oxidativas:
Histamina, es la principal amina vasoactiva en el hombre. En otras
especies, los grnulos de los mastocitos tambin contienen sero
tonina, pero esto no ocurre en mastocitos humanos; las plaquetas
humanas s contienen serotonina.
La histamina acta sobre las estructuras h sticas a travs de los re
ceptores:
Hl (contraccin de la musculatura lisa bronquial y gastrointestinal,
vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular).
H2 (secrecin de cido por las clulas parietales gstricas, per
meabilidad incrementada de las barreras epiteliales y aumento de la
secrecin de moco). Existe un receptor H3 de la histamina que est
implicado, nicamente, en la sntesis y liberacin de la misma.
Heparina. Es el principal proteoglicano.
Proteasas neutras. Las ms conocidas de los grnulos de los masto
citos humanos son la quimasa y la triptasa.
Triptasa. Tiene actividad proteoltica sobre C3, generando C3b y
eJa.
Quimasa. In vilra, convierte la angiotensina I en angiotensina 1 1
y tiene l a capacidad d e degradar componentes de l a membrana
basal de las uniones dermoepidrrnicas.
Los factores quimiotcticos incluyen el factor quimiotctico de los
eosinfilos de la anafilaxia (ECF-A) y otro factor con actividad qui
m iotctica restringida para los neutrfilos (NCF).

' o mc",'"'"

Fijacin de la IgE a eosinfilos, basfilos y mastocitos

La 19E se fija en la membrana de estas clulas a travs de receptores de

alta afinidad para el Fc de IgE, a los que se denomina de tipo I (FclgEI)
para distinguirlos de los de baja afinidad, o de tipo 11, (CD23) presentes
en la membrana de li nfocitos BI monocitos-macrfagos, eosinfilos,
plaquetas y linfocitos T activados. El receptor est compuesto por una
cadena a, una cadena y dos cadenas y idnticas. Una sola clula
cebada o mastocito puede unir cientos de molculas IgE con especifi
cidades distintas.
La unin de la IgE con su receptor en el eosinfilo lleva a una forma
especial de citotoxicidad mediada por anticuerpos, mediada por la pro
tena catinica del eosinfilo, que desencadena la muerte de las clulas
de los helmintos.
Activacin de basfilos y mastocitos mediada por 19E: liberacin de
mediadores.
La unin del alrgeno con los anticuerpos IgE fijados en los basfilos y
mastocitos desencadena la activacin de estas clulas, lo que conduce
a dos tipos de respuesta celular:
Degranulacin, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis
de los grnulos, con la liberacin de mediadores preformados (his
tamina); producen los efectos antes mencionados.
Formacin de productos del metabolismo del cido araquidnico.
El entrelazamiento de los receptores FclgE I determina la activacin
de la enzima fosfolipasa A2, que libera cido araquidnico a partir
de los fosfolpidos de membrana. La metabolizacin por la va de
la ciclooxigenasa origina prostaglandinas, principalmente, PGD2 y
tromboxano A2, mientras que su metabolizacin por la va de la
lipooxigenasa genera leucotrienos (en concreto, LTC4) a partir del
que se obtienen otros como LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4
y LTD4) se les llamaba sustancia de reaccin lenta de la anafilaxia
(SRS-A) debido a una mayor duracin de su accin. La accin infla
matoria de estos metabolitos incluye contraccin de la musculatura
lisa (broncoconstriccin), vasodilatacin e hiperpermeabilidad vas
cular, edema e hipersecrecin mucosa, as como un potente efecto
quimiotctico para los neutrfilos (LTB4).
Factor activador de plaquetas (pAF). Los basfilos y mastocitos acti
vados de diversas especies producen factor activador de plaquetas
(PAF) a partir de un precursor almacenado, que causa agregacin
plaquetaria con formacin de microtrombos y secrecin de media
dores contenidos (como la serotonina, en el caso de las plaquetas
humanas). El PAF tiene tambin propiedades espasmognicas, que
al igual que las de los leucotrienos, son mucho ms prolongadas
que las de la histamina. Adems, los leucocitos atrados al lugar de
la reaccin por los factores quimiotcticos liberados por los masto
citos pueden, a su vez, liberar mediadores que refuerzan y prolon
gan los citados efectos i nflamatorios.

neralizados, seguidos de urticaria y angioedema en diversas regiones;

es frecuente el edema larngeo. En los casos ms graves, aparece bron
cospasmo, taquicardia, arritmias e hipotensin.
Los signos de shock pueden constituir la primera manifestacin y cau
sar la muerte en los primeros momentos.
Los principales alrgenos impl icados son medicamentos, venenos ino
culados por insectos, al imentos y, con menor frecuencia, caspas de
animales y gas de xido de etileno en las membranas de hemodilisis.
Los sntomas suelen desaparecer a las dos horas, pero pueden reapare
cer a las ocho horas, motivo por el que se debe ingresar a los pacientes
durante 24 horas.

7.4. I n m u n idad tu moral

I n m unovigila ncia
Se conoce desde hace mucho tiempo el fenmeno de la desaparicin
de algunos tumores malignos de modo espontneo. A principios del
siglo xx, Erhlich sugiri que las clulas malignas podan ser detectadas
y eliminadas por el sistema inmune. El principio de la inmunovigilan
cia sostiene que, cuando surgen clulas aberrantes, son reconocidas y
eliminadas por las clulas del sistema inmune (fundamentalmente por
las clulas T y NK). Los fallos en esta respuesta inmunitaria seran uno
de los mltiples factores que en ltimo trmino llevaran a la aparicin
del tumor.
Al existir reconocimiento por parte del sistema inmune, ello implica
que deben existir antgenos en las clulas mal ignas que no existen en
el resto de las clulas del organismo.
Esta teora estuvo en vigencia hace unos aos, cayendo en el olvido
con posterioridad. ltimamente han aparecido una serie de estudios
y evidencias que han llevado a replantearse el estudio de la inmuni
dad tumoral. Dichas evidencias son, entre otras: la alta incidencia de
tumores malignos en los pacientes con inmunodeficiencias primarias
(linfomas, carcinoma gstrico), adquiridas (Kaposi, linfomas, etc.) o ya
trgenas por inmunosupresores (linfomas, carcinoma gstrico).
Otro acontecimiento reciente es la consecucin de remisiones de tu
mores mal ignos mediante inmunoterapia (en tumores como el carci
noma renal y mela noma con resultados equivalentes, incluso a veces
superiores, a otras tcnicas teraputicas como quimioterapia o radio
terapia).

Anafilaxia generalizada o shock anafilctico

Sistema inmune y tumor

Se trata de una reaccin sistmica, a menudo incluso de carcter explo

sivo, que refleja la liberacin masiva de mediadores, principalmente
histamina y leucotrienos (SRS-A), por basfilos sanguneos y mastocitos
de mltiples territorios. Las manifestaciones clnicas aparecen con gran
rapidez tras la exposicin al alrgeno en cuestin.

Las biopsias y piezas de extraccin quirrgica de tumores slidos sue

len mostrar un infiltrado de clulas mononucleares entre las clulas del
estroma y del tumor. Estas clulas son una mezcla de fagocitos, mono
citos, linfocitos B, T Y NK, Y a veces clulas plasmticas. El volumen de
esas clulas llega a representar, en algunos casos, ms de la mitad del
total del tumor.

Los primeros sntomas suelen ser angustia y malestar profundos, y

manifestaciones de rinitis y conjuntivitis aguda (estornudos, rinorrea,
congestin nasal, lagrimeo y escozor conjuntival), prurito y eritema ge-

La reaccin del sistema inmune contra los tumores implica que en ellos
debe haber antgenos que no se encuentran en tejidos normales.
29

11

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8." edicin

Los detractores de la teora de la inmunovigilancia sostienen que el
sistema inmune es ineficaz contra las clulas neoplsicas, basndose
en el hecho de que los tumores humanos son heterogneos en cuanto
a la presentacin de antgenos debido, sobre todo, a la i nestabilidad
gentica propia de las clulas malignas. Como consecuencia de dicha
inestabilidad, aparecen muchos tipos de expresin antignica, el sis
tema inmune destruir las clulas que expresen antgenos detectables
y dejar intactas a aqullas que no los expresen; en otras palabras, se
seleccionar a la poblacin que carece del antgeno y, a la larga, todas
las clulas presentes en el tumor eludirn el sistema inmune.

Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria

El crecimiento de un tumor implica que las clulas malignas consiguen

eludir la respuesta inmunitaria frente a ellas o, al menos, la modulan
para que sea menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor.
Existen varios mecanismos que utilizan las clulas malignas para evitar
su destruccin (MIR 02-03, 1 48).
Modulacin antignica. Los antgenos son modulados por la clula ma
ligna, y sta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.
Seleccin de clulas que no expresan los antgenos. Ya se vio con
anterioridad.
Factores bloqueantes. La secrecin de productos inmunosupresores
corno histamina y citocinas (TGF-) por parte de las clulas del tu
mor.
Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresin de
molculas como C080 (B7) con la consiguiente anergia por ausen
cia de seal coestimuladora.
Expresin de molculas protectoras en la superficie celular. Algunos
tumores expresan una variedad mutanle de la lCAM1 (protena de

30

adhesin celular), que tiene una gran homologa con las protenas
reguladoras del complemento (pertenecen a la misma superfamilia)
y protege a las clulas de la lisis mediada por complemento.
Expresin de fas-ligando (CD95L). Esta molcula induce la apopto
sis de los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.

Antgenos oncofetales
Algunos tumores expresan antgenos que, si bien no son especficos de
tumor, no es normal que se expresen en clulas adultas diferenciadas,
puesto que slo lo hacen de modo normal durante el desarrollo em
brionario.
Los mejor caracterizados son:
a-fetoprotena. Es la primera globu lina en el suero embrionario. Se
comienza a producir en el saco vitelino y luego en endodermo e
hgado. Tras el nacimiento, cesa su produccin y es paulatinamente
sustituida por la albmina. N iveles altos en adulto implican una
desdiferenciacin del tej ido heptico hacia formas embrionarias,
caractersticas asociadas a la presencia de un hepatocarcinoma O a
la regeneracin heptica (hepatitis, cirrosis, etc.).
Antgeno carcinoembrionario. Es una protena de superficie presen
te en la membrana de las clulas del i ntestino fetal. Los niveles altos
en un adulto se asocian, asimismo, a procesos de desdiferenciacin
celular en tejidos endodrmicos: tumores y procesos de regenera
cin tras destrucciones celulares de origen inflamatorio. Aunque no
es un marcador tumoral utilizable en diagnstico, una vez confir
mada la existencia del tumor, sirve para valorar la masa tumoral y
valorar la evolucin postoperatoria (recidivas, metstasis, etc.).

08.
I N M U N O D E F ICI E NCIAS

OrientaCIn

MIR
Las inmunodeficiencias son
un lema favorito del MIR
desde sus comienzos, y su
importancia exige que se le
dedique un captulo aparte de
la inmunologa clnica. Este
tema es esencial. Por tanto,
es aconsejable estudiarlo y
repasarlo detenidamente, ya
que cada ao salen de l entre
dos y cuatro preguntas.

(jJ

Las inmunodeficiencias (ID) son enfermedades que aparecen como consecuencia de una descoord inacin de
la respuesta inmunitaria. Se las divide en dos grandes grupos: primarias (fallo en el propio sistema inmune) y
secundarias a otras patologas. Aunque las secundarias son las ms frecuentes, las ID primarias son las ms
preguntadas en el MIR.
las inmunodeficiencias primarias suelen ser de origen congnito y las secundarias suelen ser adquiridas.
La clnica que ms destaca en las inmunodeficiencias es el aumento en el nmero de infecciones.
Adems de las infecciones, en las ID aparecen autoinmunidad (a veces es el cuadro predominante), anafi
laxia y tumores (sobre todo, el linfama no Hodgkin).
A las ID primarias se las subdivide en cuatro grupos bsicos: anticuerpos, complemento, combinadas
fagocitosis.

Las ID de anticuerpos se caracterizan por infecciones de repeticin por bacterias de crecimiento extracel ular
que afectan a aparato respiratorio (neumonas, otitis, ete.) y digestivo (diarreas).

En las ID combinadas destaca el fallo en la inmunidad celular (infecciones por virus hongos, parsitos uni
celulares y micobacteriasl que conl leva una deficiencia de la inmunidad humoral (de ah el nombre de
combinadas).
la ID primaria ms frecuente es de anticuerpos: el dficit aislado de IgA, enfermedad que no suele presentar
sntomas y que no precisa tratamiento; la nica precaucin a tomar es evitar administrar sangre o hemode
rivados.
la ID combinada ms frecuente es la ID combinada grave ligada al X.
El tratamiento de las deficiencias de anticuerpos es admi nistrar gammaglobulina parenteral (excepto en d
ficit de IgA).
El tratamiento de las ID combinadas es el trasplante de mdula sea.
El sndrome de Brutan es una deficiencia de anticuerpos (agammaglabulinemia ligada al X) que se caracteri
za por la ausencia de linfocitos B en la sangre perifrica.
El dficit de factores del complemento origina infecciones de repeticin por bacterias encapsuladas.

8. 1 . Concepto de i n m u nodeficiencia
las alteraciones cuantitativas o cualitativas en uno o ms de los componentes de la respuesta inmunitaria produ
cen una descoordinacin de las respuestas inmunitarias que se manifiesta a nivel clnico, por lo general, como
una mayor susceptibilidad a las infecciones.

Preguntas

- MIR08-09, 236, 246

- MIR 07-08, 182, 242, 245
- MIR 06-07, 1 82
- MIR05-06, 189

las anomalas i ntrnsecas de los componentes del sistema inmune, que a su vez pueden ser congnitas o ad
quiridas, son la causa del grupo de sndromes y enfermedades denominadas inmunodeficiencias primarias. las
inmunodeficiencias secundarias se producen por agentes o situaciones ajenos al sistema inmune, pero que, al
alterarlo, dan lugar a una respuesta inmunitaria deficitaria, algunos autores citan al sndrome de Down y al sn
drome de Turner, como causas congnitas de inmunodeficiencia secundaria.

- MIR04-05, 190
- MIR03-04, 169, 254

- MIR01 -02,

244

- MIR99-00F, 243

Las inmunodeficiencias ms frecuentes son las adquiridas, a nivel global en primer lugar, la mal nutricin y en
el mundo desarrollado las iatrgenas (inmunosupresores, esplenectomas, etc.) y, en segundo lugar, el SIDA.
31

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

8.2. C l n ica de los defectos

i n m u n ita rios
Las infecciones de repeticin suelen ser el motivo que nos hace sospe
char que estamos ante una inmunodeficiencia aunque, a veces, otros
signos y caractersticas del paciente como, por ejemplo, la facies tpica
del sndrome de Di George, nos orienten hacia el diagnstico antes de
que aparezca el dficit inmunitario.
Adems del sndrome infeccioso de repeticin, los pacientes con in
munodeficiencias (ID) padecen una mayor incidencia de neoplasias,
enfermedades autoinmunitarias y atopia. Estas asociaciones son ms
frecuentes en las 10 primarias que en las secundarias.

DFICIT INMUNITARIO

Infecciones respiratorias: neumonas. otitis

AnIlla pu

y sinusitis de repeticin

la.. '.' uIaIIr

tl g

lu
..

ca.....11 l'

(LlNl(A

Formas graves de enfermedades por virus

Candidiasis
Infecciones por hongos y bacterias saprofitas como

estafilococo coagulasa - negativo

Sndrome lupus Jike Ma clsica)

Predisposicin a infecciones graves por Neisseria

Tabla 7. Orientacin diagnstica de las inmunodeficiencias

Como se vi en captulos anteriores, cuando la agresin por un germen

pone en marcha la respuesta inmunitaria, ambas variantes, especfica
e inespecfica, actan en estrecha conexin; esta respuesta global y
coordinada no es igual para todos los grmenes.

Tampoco los diferentes componentes del sistema inmune tienen la

misma i mportancia en la defensa contra un agente infeccioso deter
minado.
Por esta razn, deficiencias en diferentes componentes del sistema in
mune producirn una patologa infecciosa diferente en cada caso:
Dficit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Hae
mophilus, neumococo y estafilococos. Las de origen fngico son
muy infrecuentes y las infecciones vricas estn causadas casi exclu
sivamente por enlerovirus.
En nios aparecen infecciones pulmonares, otitis y meningitis; tam
bin son frecuentes las diarreas por Ciardia lamblia.
En adolescentes y adultos, son caractersticas las neumonas de re
peticin, bronquitis crnica, sinusitis crnica (enfermedad sinopul
manar crnica) y otitis media crnica.
Dficit de complemento. Presentan una elevada incidencia de in
fecciones de repeticin por bacterias capsuladas, especialmente
por el gnero Neisseria y enfermedades por depsito de inmuno
complejos cuando el dficit afecta a alguno de los factores de la
va clsica.
Dficit de inmunidad celular. Presentan infecciones graves y recu
rrentes por virus latentes como el herpes simple o varicela zoster.
Estos pacientes presentan infecciones por microorganismos que ha
bitualmente no son patgenos, como hongos, levaduras y Pneumo
cyslis carinii. La candidiasis mucocutnea aparece, prcticamente,
en todos ellos.
Inmunodeficiencias combinadas. Afectan tanto a la inmunidad ce
lular (mediada por clulas n como a la humoral (anticuerpos) y son,
por lo general, las ms graves.
Cualquier microorganismo, incluidos los no patgenos, puede dar
lugar a infecciones graves, sobre todo, los de crecimiento intracelu
lar obligado.
Es tan bajo el nivel de inmunidad de estos pacientes que, si se rea
liza una transfusin sangunea, los escasos linfocitos presentes en la
sangre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto
contra husped mortal.
Dficit de clulas fagocticas. Los agentes infecciosos ms frecuen
tes suelen ser bacterias pigenas, en especial 5taphylococcus au
reus, as como bacterias de crecimiento intracelular obl igado, si los
monocitos-macrfagos estn afectados.
Otras infecciones comunes en estos pacientes son las de origen fn
gico (Tablas 7 y 8).
32

Tabla 8. Infecciones en

8.3. I n m u nodeficiencias
pri marias (IOP)
La mayor parte son de origen gentico, por lo que su diagnstico es
ms frecuente en la infancia. Son entidades descritas clnicamente mu
cho antes de su caracterizacin gentica, por lo que la actualizacin y
revisin de su clasificacin es constante.
El objetivo de este texto es facilitar una breve descripcin de las 10P
ms representativas (Tabla 9), no pretendiendo y sacrificando para una
mayor simplificacin la clasificacin "acadmica" de las mismas (Fi
gura 14).

Patologa asociada
Sndrome infeccioso de repeticin que l leva asociado, a consecuencia
del mismo, una serie de sndromes como mal nutricin, retraso en el
crecimiento, anemia ferropnica, organopatas pulmonares y cuadros
diarreicos crnicos. Las IDP se asocian con mayor frecuencia de la
esperada a:
Autoinmunidad. Las enfermedades auloinmunitarias son ms frecuen
tes en las 10 que conservan, al menos parcialmente la formacin de
anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las formas com
binadas graves. Las enfermedades autoinmunitarias ms frecuentes
son aqullas en las que la autoagresin se dirige hacia clulas sangu
neas: anemias hemolticas, trombocitopenias y neutropenias.

Inmunologa

Las enfermedades de origen at

pico son especialmente frecuentes en las
deficiencias de IgA. Tambin es frecuente
la aparicin de dermatitis similar a la de
origen atpico en las ID combinadas, as
como en las deficiencias de la funcin fa
goctica.
Atopia.

Dficit de CD40L
en linn.

Anticuerpos

,
,

..

Anticuerpos

Combinada

Ausencia de T

Bajas

AR

Combinada

Ausencia de T y B

Bajas

AR

Combinada

Descenso progresivo
deTy B

Bajas

AR

Combinada

Normal

Normales o bajas

Complejo

Descenso progresivo
de T y 8

AR

Complejo

Cr22q

Bajas

progresivo

Complejo (celular)

AR (30%)

Fagocitosis

X (70%)

Fagocitosis

AO o AR

Fagocitosis

elevadas

Normales o bajas

IgE elevadas

Principales

Anticuerpos
50%

8.4. l n m unodeficiencias
secu ndarias

Complemento
2%

Son las causadas por agentes que alteran, de

forma indirecta, un sistema inmune previa
mente normal, desencadenando un cuadro de
inmunodeficiencia. Son mucho ms frecuentes
que las primarias y, por lo general, menos se
lectivas en cuanto al componente del sistema
inmune afectado. Si se soluciona el problema
que origin la inmunode{iciencia secundaria,
generalmente es posible recuperar la funcin
del sistema inmune. Las ms frecuentes son
las debidas a mal nutricin, diabetes mellitus,
uremia, frmacos e infeccin V I H .

Las yatrgenas (frmacos, incluyendo la corticoterapia prolongada) son

las ms frecuentes en los pases desarrollados y la malnutricin, en los
pases en vas de desarrollo (MIR 08-09, 236).

8.5. l n m u nodeficiencias
pri m a rias h u morales

Fagocitosis
25%

Resto 23%

Son las I O P ms frecuentes. Engloban a las entidades cuyo cuadro cl

nico evidencia un fallo en la formacin de anticuerpos especficos. La
inmunidad mediada por las clulas T suele ser normal. La sintoma
tologia ms habitual consiste en infecciones de repeticin causadas
por bacterias. La localizacin ms frecuente de estas infecciones es el
tracto respiratorio (neumonas y bronquitis de repeticin), seguido del
digestivo (diarreas intermitentes).

(combinadas, otras ID, etc.)

Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarias

Las colagenosis son especialmente frecuentes en las deficiencias del

complemento. En los pacientes con inmunodeficiencias, adems de
las enfermedades autoinmunes, tambin es tpica la presencia de
autoanticuerpos sin significado clnico concreto. Los ms frecuentes
son los dirigidos contra la IgA, cardiolipina, antgeno microsomal
tiroideo, factor reumatoide y ANA.
Neoplasias. La incidencia de tumores es de l O a 1 00 veces mayor
de la esperada en grupos de edad similar. Son ms frecuentes en
las ID asociadas a alteraciones de las clulas T, por ejemplo, en el
sndrome de ataxia-teleangiectasia.
Las neoplasias ms frecuentes son las de origen linforreticular (Iinfo
ma no Hodgkin), seguidas por el carcinoma gstrico (en los dficit
de anticuerpos).

Otras i nfecciones frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, meningitis y

piodermitis. Como enfermedades asociadas destacan las autoinmunita
ras, gastritis atrficas, los eczemas y los tumores, en particular carcino
mas gstricos. Las complicaciones ms frecuentes son las bronquiecta
sias, otitis y sinusitis crnicas, as como sndromes malabsortivos.

Agammaglobulinemia ligada al sexo

(sndrome de Bruton)

Causa

Se debe a deleciones en el gen de la tirosin-cinasa de Bruton (BTK)

localizado en el cromosoma X).
33

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.11 edicin

Clnica

Las infecciones tpicas de los dficit de anticuerpos suelen comenzar

entre los seis meses y el ao de vida, cuando han desaparecido los
anticuerpos maternos. Estos pacientes pueden padecer un cuadro de
artritis reumatoide like causada frecuentemente por Mycoplasma S.p.p.
Otro cuadro que incide en estos pacientes es un sndrome similar a la
dermatomiositis, que evoluciona hacia una meningoencefalitis gene
ralmente fatal, y que es producido por una infeccin por virus ECHO.
Son muy frecuentes las diarreas por G. lamblia, pero slo el 1 0(}'o de
los pacientes desarrol lan diarreas crnicas que, dada su edad, pueden
hacer pensar en una enfermedad celaca.

Diagnstico

Se requieren los siguientes datos: sexo masculino, comienzo en la edad

infantil, valores de IgG srica inferiores a 200 rng/dl, IgA e IgM sricas
prcticamente indetectables. Es caracterstica la ausencia de linfocitos
B circulantes y de clulas plasmticas en los tej idos (como en intesti
no). La inmunidad mediada por clulas T es normal (MIR 06-07, 1 82;
MIR 03-04, 1 69).
El tratamiento de eleccin, como para la mayora de las deficiencias de
anticuerpos, es la administracin peridica de gammaglobulina por va
parenteral (MIR 99-00F, 243).

I n m unodeficiencia variable comn

Sndrome hiper-lgM
Clnica

Los pacientes presentan un cuadro clnico de dficit de inmunidad hu

moral (neumonas, sinusitis, otitis, etc.). Tambin son muy sensibles a
las infecciones por Cryptosporidium. Los niveles de IgM estn eleva
dos, mientras que los de IgG, IgA e IgE estn muy bajos.

Causa

Se debe a mutaciones en los genes de las molculas que median el

cambio de clase de la inmunoglobulina: C040 ligando y C040. Las
alteraciones en el gen CD40L presentan un patrn de herencia l igada
al cromosoma X (regla mnemotcnica "I igando-ligada"), mientras que
C040 tiene un patrn de herencia autosmica recesiva.

Deficiencia de IgA
La produccin, n iveles sanguneos y funcionalidad del resto de inmu
noglobulinas, as como la inmunidad celular, son normales. Segn las
publicaciones al uso, la frecuencia es de 1 /800 en individuos caucsi
cos e inferior en japoneses y afroamericanos, y es la ID? ms frecuente.
Dichos estudios se suelen referir a EEUU.

Clnica

Es la segunda ID? ms frecuente (MIR 08-09, 246). Se considera que,

en realidad, es un sndrome que agrupa varias enfermedades, la mayo
ra espordicas, que aparecen despus de la infancia y cuya expresin
primaria es una produccin de anticuerpos alterada (MIR 01 -02, 244) .
Aparece a partir de la adolescencia, siendo la edad de comienzo ms
frecuente entre los 20 y los 30 aos. Afecta tanto a varones como a
mujeres. Los hallazgos inmunolgicos son muy variables. Las cifras de
IgG son bajas, pueden oscilar entre su ausencia y 500 mgldl; la 19M e
IgA pueden tener valores muy variables. Los l infocitos B suelen ser nor
males en nmero, aunque un pequeo porcentaje de pacientes puede
carecer de ellos (MIR 07-08, 245).
La etiologa es, por lo general,
desconocida; existe un defecto
Es una inmunodeficiencia de anintrnseco del linfocito B, que es
ticuerpos primaria y adquirida.
i ncapaz de madurar a clula
plasmtica o, si lo hace, las c
lulas plasmticas no segregan las IG que producen.

RECUERDA

El cuadro clnico corresponde al reseado para las deficiencias de

anticuerpos (bronquitis y sinusitis crnicas, neumonas de repeticin,
etc.). Las infecciones ms frecuentes son las de senos paranasales y
pulmonares, seguidas por las intestinales. La incidencia de enfermeda
des autoinmunitarias es alta. Son muy frecuentes la anemia perniciosa
y la aclorhidria gstrica que, probablemente, tenga que ver con la alta
incidencia de carcinomas gstricos en estos pacientes. Son tambin
frecuentes los linfomas.
El pronstico, bien tratada, es relativamente bueno, pudiendo llegar
a la octava dcada. Los hijos de enfermas nacen con niveles bajos de
inmunoglobulinas que progresivamente van aumentando hasta llegar a
igualarse con los de nios nacidos de madres sanas.
34

La gran mayora de los pacientes estn asi ntomticos, pero algunos

presentan infecciones respiratorias o digestivas de repeticin, de origen
generalmente bacteriano.
En estos pacientes hay mayor incidencia de trastornos autoinmuni
tarios (especialmente diabetes tipo 1 ), alergia y enfermedad celaca
que en la poblacin general (uno de cada 200 alrgicos es deficiente
en IgA).

RECUERDA

Si cursa con clnica infecciosa, hay que sospechar e investigar otro d

ficit de anticuerpos asociado, como el dficit de subclases de IgG2 e
IgG4. Si se confirma, puede recibir tratamiento con gammaglobulinas.

Se han descrito reacciones graves tras la administracin de hemoderi

vados (MIR 03-04, 254).

Pronstico

La enfermedad suele pasar desapercibida. Si los pacientes son sintom

ticos, el pronstico depende de las enfermedades asociadas.

Diagnstico diferencial

Debe tenerse en cuenta que algunos anticonvulsivos como las hidan

tanas suprimen la produccin de IgA.

'"'"",,"', 11
mgldl. En algunos nios, este dficit fisiolgico se prolonga
hasta los 3 o 4 aos, en cuyo caso se dice que padecen una hipogam
maglobulinemia transitoria de la infancia (Figura 1 5). El origen de este
trastorno no est aclarado.

Tratamiento

200 Y 400

Las infecciones de repeticin se tratarn con antibiticos; no debe em

plearse gammaglobuJina (puede ocasionar un shock anafilctico). Las
vacunas contra Haemophilus s.p.p. y neumococos pueden ser de utiti
dad en pacientes con sndrome infeccioso de repeticin.

L a h i pogammaglob u l i n e m i a
transitoria produce sintomato
Se considera una variante de la
logia muy raras veces. No est
normalidad.
indicado administrar gammaglobulina, excepto en los casos
extraordinarios en que se producen i nfecciones muy graves y repetidas.

RECUERDA

Deficiencia selectiva
de subclases de IgG

Definicin

8.6. I n m u nodeficiencias
primarias combinadas

Se define como la existencia de valores inferiores a los normales de una

o ms subclases de IgG, con normalidad de la cantidad total de IgG
srica. La ms frecuente es la inmunodeficiencia conjunta de subclases
IgG2 e IgG4 y en un importante nmero de casos asociado a dficit
parciales o totales de IgA.

Representan cerca del 25% de las IOP. Todas son hereditarias y estn
causadas por la ausencia o por una alteracin funcional grave de los
l infocitos T y B. Cuando se conoce el gen responsable, es posible su
diagnstico prenatal estudiando el genotipo tras obtener clulas por
amniocentesis, y en algunos casos se ha realizado, incluso, el trata
miento con trasplante de mdula intratero.

Tratamiento

El tratamiento de la deficiencia debe efectuarse con gammaglobulina,

si existe una clnica infecciosa suficientemente grave.

La ausencia o la alteracin grave de la inmunidad mediada por las c

lulas T, as como la escasa o nula produccin de Ac, ocasiona cuadros
clnicos de extrema gravedad, que, en ausencia de tratamiento correc
tivo, suelen conducir al fallecimiento durante la infancia.

H i pogammaglobu l inemia
transitoria de la infancia

Aunque estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, las ms fre

cuentes suelen ser las de origen vrico, as como las producidas por
hongos y por bacterias de crecimiento intracelular (MIR 07-08, 1 82).

Durante los ltimos meses de la gestacin, la IgG materna pasa a travs

de la placenta mediante un mecanismo activo y persiste en la san
gre del recin nacido hasta los 6-8 meses de vida. La primera Ig que
produce el nio es la IgM, seguida por IgG e IgA. La IgG adquirida
pasivamente se cataboliza, mientras que el lactante inicia su propia
produccin de IgG.

Los datos que permiten sospechar una ID combinada son:

Aparicin temprana de infecciones graves repetidas y de difcil
control.
Anorexia intensa con paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural.
Candidiasis oral resistente al tratamiento lpico.
Neumonas intersticiales.
Historia familiar de fallecimientos tempranos.

Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de vida existe una hipogam

maglobulinemia fisiolgica, con valores de IgG bajos, a menudo entre

mg/dl
1 .200

1 .000
Ig totales
800

Ante la sospecha (trada: candidiasis, dia

rreas, neumonas), debe evitarse la vacuna
cin con grmenes vivos. En el caso de tener
que transfundirlos, y para evitar la enferme
dad del injerto contra el husped, la sangre
o sus derivados deben ser frescos y previa
mente irradiados con objeto de eliminar la
funcionalidad de los linfocitos T.

600

I n m unodeficiencia
400

2O

combinada grave

IgM
IgA

9 10 1 1 12

Nacimiento
Fura 1 5 . Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia

Meses

Es un sndrome que agrupa varias enferme

dades congnitas con ausencia virtual tanto
de inmunidad mediada por clulas T como la
subsiguiente alteracin en una correcta res
puesta humoral.
35

Manual elO de Medicina y Ciruga, 8.iI edicin

Patogenia

La patogenia de este sndrome es mltiple (heterogeneidad gentica),

aunque recientemente se van identificando muchos de los genes res
ponsables y definiendo, por tanto, entidades clnicas concretas.
En la mayora de los casos, los l infocitos T estn ausentes o muy dismi
nuidos. El timo de estos pacientes suele ser de pequeo tamao y no se
visualiza en la radiografa de trax.

Diagnstico

Se establece ante una historia clnica sugerente. Entre los datos de la

boratorio, destaca:
H ipogammaglobulinemia intensa, afecta por lo general a todas las
IG (aunque, en algn caso, la IgM puede estar conservada).
Linfopenia, ms intensa a medida que se deteriora el estado general
del paciente.
Ausencia de l infocitos funcionantes. Pueden carecer de l infoci
tos T o haberlos en bajo n mero. Cuando existen lin focitos T,
stos presentan in capacidad, prcticamente total , de responder
con proliferacin a mitgenos como fitohemaglutinina o conca
nava l i na .

Tratamiento

Trasplante de mdula sea (MIR 07-08, 242):

lnmunodeficiencia combinada grave l igada al sexo. Es la ms fre
cuente. Se debe a mutaciones en el gen de la cadena y comn del
receptor de la IL-2 (situado en el cromosoma X). Los linfocitos T de
sangre perifrica estn ausentes o en nmero muy bajo; los linfoci
tos B suelen estar normales o elevados.
Inmunodeficiencia combinada grave autosmica recesiva. Son un
grupo de enfermedades con heterogeneidad gentica. Los linfocitos
T estn muy bajos o ausentes; los linfocitos B pueden ser normales,
muy bajos o estar ausentes.

Deficiencia de adenosindesam i nasa (ADA)

El cuadro clnico de esta enfermedad es el de la inmunodeficiencia
combinada grave. La ausencia de esta enzima del metabolismo de las
pUTinas origina la acumulacin, en los l infocitos T y B, de metabolitos
(dATP), por lo que se bloquea la sntesis de ADN y los linfocitos pier
den su capacidad de proliferar. La entidad se asocia con frecuencia a
anomalas en 105 cartlagos.
Se trata de una enfermedad autosmica recesiva que se debe a dele
cin, o mutaciones puntuales, en el gen que codifica la enzima. Los
homocigotos slo presentan ID cuando la actividad de la enzima es in
ferior al 5% de la normal. Los heterocigotos no presentan alteraciones
de la respuesta inmunitaria.

Disgenesia reticular
E s la ms infrecuente y grave d e las ID combinadas. Estos pacientes
presentan pancitopenia: carecen de linfocitos T y B Y de clulas mie
lomonocticas, lo que provoca infecciones extraordinariamente graves
36

desde los primeros das de vida. Sin trasplante de mdula sea, fal lecen
en el primer trimestre.

Sndrome de Di George
Es una embriopata causada por microdeleciones en el brazo largo del
cromosoma 22, que afecta a los rganos derivados del tercer y cuar
to arcos farngeos. Suele ser espordica. Los pacientes presentan una
amplia gama de anomalas en su fenotipo: ausencia total o parcial de
la glndula tmica, ausencia total o parcial de paratiroides, facies con
micrognatia, hipertelorismo e implantacin baja de pabellones auricu
lares. La manifestacin clnica ms temprana es la tetania, debida a la
hipocalcemia por ausencia de paratiroides. Otras ma lformaciones fre
cuentes son las cardacas, en particular en la salida de los grandes vasos.
Es frecuente que el nmero de li nfocitos T est disminuido y que stos
presenten caractersticas de inmadurez. Las cifras de IG sricas suelen
ser normales o discretamente disminuidas; en general, la produccin
de anticuerpos no est abolida, pero s alterada. El espectro de infec
ciones depende del grado de afeccin del sistema inmune de cada pa
ciente, habiendo casos sin si ntomatologa infecciosa. El pronstico es
diferente para cada paciente.

8.7. Defectos pri marios

de la fu ncin fagoctica
Constituyen un grupo de enfermedades en las que se alteran uno O
varios de los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalas del
funcionalismo leucocitario pueden afectar a la quimiotaxis, la fagocito
sis o a la capacidad bactericida; existen tambin trastornos de carcter
mixto:
Trastornos de la quimiotaxis es la deficiencia de adhesin leucoci
taria.
Trastornos de la fagocitosis: variantes polimrficas en los genes de
los receptores para el Fc de las inmunoglobulinas presentes en los
macrfagos condicionan una diferente respuesta fagoctica.
Trastornos de la capacidad bactericida: destacan la deficiencia de
glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa, la deficiencia de mieloperoxida
sa y la enfermedad granulomatosa crnica.

Enfermedad gra n ulomatosa crnica

Se caracteriza por falta de capacidad bactericida de los granulocitos y
por falta de produccin de radicales libres de oxgeno. La clnica infec
ciosa suele comenzar durante el primer ao y las localizaciones ms
frecuentes son las pulmonares, hepticas, genitourinarias, en ganglios
linfticos y seas.
Los grmenes ms frecuentes son los que habitualmente no son patge
nos para personas sanas como estafilococos coagulasa (+) y (-), E. coli,
Serratia marcescens y hongos. Son tpicas las infecciones por bacterias
catalasa-positivas. Paradjicamente, las bacterias como el neumococo
y el estreptococo j}-hemol tico rara vez infectan a estos pacientes, ya
que producen su propio perxido de hidrgeno, que acabar siendo
letal para ellos.

Fisiopatologia

A nivel molecular, existe un fallo en la activacin del complejo NA

DPH-oxidasa, enzima formada por cuatro cadenas peptdicas: el ei
tocromo b558 (heterodmero: p91 y p22) Y otras dos protenas. Su
funcin normal es catabolizar el paso de un electrn al oxgeno para
formar el anin superxido; con posterioridad se forma perxido de
hidrgeno.
La mieloperoxidasa de la clula utiliza el H 202 para formar el anin
hipocloroso, que es tremendamente oxidante y microbicida. En el
transcurso del metabolismo microbiano, las bacterias producen pe
rxido de hidrgeno, y aqullas que son cata lasa-positivas lo de
gradan inmediatamente. Sin embargo, las cata lasa-negativas no lo
degradan y aportan a la clula enferma el perxido de hidrgeno que
necesitaba para poder activar la maquinaria de destruccin micro
biana. Por tanto, no suele haber problemas para eliminar bacterias
cata lasa-negativas.

Gentica

Es una enfermedad con heterogeneidad gentica. E l 70% de los casos

se debe a alteraciones en el gen de la p91 del citocromo bS88, situa
do en el cromosoma X y, por tanto, con herencia ligada al sexo. Los
otros genes del complejo NADPH-oxidasa tienen herencia aulosmica
recesiva.

Diagnstico

Negatividad repetida de la prueba de reduccin del nitro-azul de tetra

zolio (NBT).

Tratamiento

Sintomtico. En algunos casos se ha logrado la correccin del defecto

mediante trasplante alognico de mdula sea.

Sndrome de Chediak-H igashi

Las clulas fagocticas presentan grnulos gigantes debido a la fusin
anmala de lisosomas. El cuadro clnico se caracteriza por infecciones
pigenas, nistagmo, fotofobia y albinismo parcial.

Sndrome h i per-lgE

8.8. Eva l u acin de la i n m u n idad

U n diagnstico correcto de una inmunodeficiencia (ID) comienza con
una historia clnica y una serie de analticas bsicas; encabezadas por
frmula, recuento y velocidad de sedimentacin y cuantificacin de
inmunoglobulinas. Deben segu ir pruebas ms especficas, segn la cl
nica del paciente.

Valoracin de la i n m u n idad celular

Cuantificacin de las poblaciones d e linfocitos T CD4, T CD8 y NK Y el
cociente CD4/CD8, mediante citometra de flujo. Puede orientar hacia
un diagnstico de dficit de inmunidad celular, pero la normalidad en
el nmero y proporcin de las clulas no descarta la existencia de una
alteracin funcional.

Pruebas funcionales
Las pruebas ms empleadas en la clnica son:
Pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada a antgenos como
PPD, candidina estreptocinasa y estreptodornasa (ADNasa). Al ser
reconocida la sustancia como extraa, los monocitos-macrfagos
secretan citocinas que atraen a otras clulas y desencadenan la tpi
ca reaccin inflamatoria con induracin del rea afectada.
U n individuo sano, mayor de 3 aos, debe responder al menos a
uno de estos antgenos, puesto que a lo largo de su vida ha debido
sufrir alguna infeccin por estreptococos o Candida y debe tener
memoria inmunitaria de los citados antgenos. La tuberculina (PPD)
contiene, entre otros, muramildipptidos que activan a los macrfa
gos y clulas de Langerhans.
Respuesta proliferativa. Consiste en estimular in vitro los linfocitos
del paciente con mitgenos tipo lectinas (como fitohemaglutinina O
concanavalina A) o estimulando directamente el RCT con un anti
cuerpo anti-CD3. La proliferacin obtenida en los linfocitos del pa
ciente se compara con la de las clulas de personas sanas.

Valoracin de la i n mu n idad h u moral

Se deben estudiar los anticuerpos y el complemento, puesto que hay
dficit de complemento que tienen sintomatologa parecida a algu
nos dficit de anticuerpos.

Suelen ser casos espordicos, aunque existe una forma autosmica do

minante (sndrome de Job) con penetrancia incompleta. Se caracteriza
por dermatitis crnica pruriginosa e infecciones bacterianas sinopulmo
nares y cutneas, acompaadas de cifras elevadas de IgE y eosinofilia.
La manifestacin clnica ms tpica es la aparicin de abscesos cutneos
recidivantes por 5taphylococcus aureus.

Las concentraciones de las diferentes clases de Ig se alte

ran no slo en los dficit de funcin humoral, sino tambin en los de
funcin celular: las inmunodeficiencias primarias de funcin celular
casi siempre se acompaan de alteraciones de las Ig, y en el SIDA
existe hipergammaglobulinemia policlonal. Ante un caso de sospecha
de dficit de inmunidad humoral con niveles de 19 normales, se debe
cuantificar las subclases de IgG y realizar pruebas funcionales para
evaluar la respuesta de anticuerpos tras vacunacin con toxoide tet
nico o virus gripal.

El sndrome de Job presenta adems unos rasgos fenotpicos faciales y

corporales caractersticos (hipertelorismo, ensanchamiento del puente
nasal, retencin de piezas de la dentadura primaria, hiperlaxitud liga
mentosa, escoliosis, etc).

Para determinar si existe dficit de complemento, se

realiza la prueba CH50 y la cuantificacin de C3 y C4. El CH50 es
un test que consiste en utilizar el complemento del suero del pacien
te en un ensayo de hemlisis. Se enfrentan hemates de carnero y un

Anticuerpos.

Complemento.

37

Manual elO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

anticuerpo dirigido contra ellos (slo pueden lisarse en presencia de
complemento), y luego se aaden diluciones del suero del paciente,
aportando complemento en concentraciones decrecientes. La CH50 es
la dilucin del suero en la que se consigue el 50% de hemlisis. En las
fases agudas de enfermedades infecciosas o autoinmunitarias, puede
haber cifras bajas de CHSO por el consumo de factores de complemen
to. Si la sospecha clnica persiste a pesar de un CHSO normal, se debe
testar mediante estudios funcionales las vas alternativa y MBl.

Valoracin de la funcin fagoctica

Las dos pruebas ms empleadas son el test de reduccin de azul de
tetrazolio (NBT es una prueba funcional que indica la capacidad de
estas clulas de experimentar la "explosin metablica" ) y el test de
inhibicin de la migracin (MIT).

Niiio .. 1 1 meses que, a los 2 meses .. vida,. empieza a lener mus-t de repeti
cin, diarrea e para ganar peso. A los 10 meses tuvo una neumonia por
Pneumoqstis um.;i. En la anaIftica, hipoprnmaglobulinemia. linfopt"nia gr con
ausonda ... Hnfocitos T Y ... c...... NK y ......... infocit.. B. 1"" qu diagnmco
se trataJ

Un nio de 20 meses, con antecedentes de un hernYno y un primo materno muertos

por neumonia en la infanda. ha pres;enbdo, desde los 1 0 meses de vida do5 nnNnO
nas Y S episodios de otitis media. Se encuentra maracla hipoganma-globulinemia
con recuento ., frmula leucodtarios normales. CuiI de los sipientes estudios soIi
citaria, en primer lugar, en el proceso diagnstico del pKimteJ

Sndrome de hi IBM ligado al cromosoma x.

Infeccin por VIH.
3) Inmunodclkiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
4) Sindrome de WiscottAldrich.
5) Dficit de subclases de IgG.

T ) Gammagrafa con captacin de Ca.

3) Cuantifit.:acin de linfocitos circulantes T, B Y NK.

MIR 04-05, 1 90; Re: ]

MIR 06-07, 182; Re 3

1)

2)

2) Biopsid del lejido linfoide amigdalinoladenoideo.

4) Biopsia de limo.
5) Cuantificacin de sublases de IgA ligA1 , IgAl).

------

BIBLlOGRAFIA

Abbas. Inmunologa celular y molecular, 6.a ed. Madrid. Elsevier, 2008.

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Shoenfeld. Diagnostic criteria in autoimmune diseases. Totowa. Humana Press, 2008.
38

.....

Manual CTO
de Medicina y Ciruga
8.0 edicin

Gentica
Autora
Sara Calleja Antoln

Revisin tcnica
David Pascual Hernndez
Gerard Loughlin Ram rez

Grupo eTO
CTO Editorial

U
o
z

,-

01 .

Introduccin a la gentica

03.

Herencia y enfermedad

1.1.

La clula

01

3.1.

Herencia autosmica

1.2.

Los cidos nucleicos

04

3.2.

Herencia ligada al sexo

3.3

Herencia autosmica infiuida por el sexo

02.

Regu l acin y expresin

de los genes

IV

01

2.1.

Factores que afectan a la transcripcin

2.2.

Regulacin postranscripcional (el ARNm)

2.3.

Trad uccin

3.4.

Herencia mitocondrial

3.5.

Anomalas cromosmicas

04.

Mecanismos mutaci onales

07
08
08
09
09
09

05
05
06
06

12

'\

...

.....
.

05 .

Tecnologa gentica

5.l .
5.2.

Citogentica
Biologia molecular

13

07.

Glosario

Gentica de l cncer

6.l.
6.2.

El cncer como enfermedad gentica

6.3.
6.4.

Oncogenes y transformacin celular

' .'

18

13
13

Bibliog rafa
06.

. e:;

,: lfI :

19

15
15

Caracteristicas de las clulas

de los tumores mal ignos
Herencia del cncer

15
16
17

Gentica

01

"

I NTROD UCCI N A LA G E N TICA

Orientacin

las preguntas del MIR de

la materia de gentica y
biologa molecular suelen
ser muy conceptuales y poco
rebuscadas. Lo importante
es tener daros los conceptos
bsicos. Los lemas como ste,
aunque SOn poco importantes
P<lra el MIR, tratan conceptos
que s son relevantes pafa
discriminar entre la!. respuestas
falsas. Es conveniente que
este lema (y 0lr05 que ya se
indicarn) se lean despacio,
entendiendo las cosas,
recordando conceptos. Si se
asimilan estos temas, llamados
"conceptuales", no ser
necesario volver a estudiarlos,
ya que se irn repasando,
casi sin darse cuenta, en las
preguntas de clase de segunda
y tercera vuelta.

los orgnulos celulares.

Diferencias entre clulas eucariotas (con ncleo y ribosomas 80S) y procariotas (sin ncleo y con ribosomas

70S).

Las uniones intercelulares: desmosomas, hemidesmosomas y uniones GAP.

(f)

Diferencias entre las molculas de ADN y de ARN

La gentica surge como la ciencia que estudia la herencia y la expresin de los caracteres hereditarios. Desde
ese concepto clsico, culminado con los experimentos de Mendel hasta nuestros das, los conocimientos de la
gentica se han extendido a todos los campos de la biologa y, por supuesto tambin, a la medicina. En este
Manual se pretende, de una manera concisa y con claro carcter prctico, facilitar el acceso a los conceptos
bsicos de la asignatura.

1 . 1 . La cl u la
La clula define a la unidad bsica morfolgica y funcional de vida. En funcin de la manera en que organiza su
material gentico, se divide en dos tipos fundamentales: clula eucariota y clula procariota.
La clula eucariota: se caracteriza por tener una estructura llamada ncleo, delimitada por una membrana
(membrana nuclear) que contiene el material gentico en forma de ADN asociado a diversas protenas formando
la cromatina que durante los procesos de divisin celular se condensa dando lugar a los cromosomas.
Tipos de cromosomas segn la situacin del centrmero:
Metacntricos, central.
Submetacntricos, ligeramente desplazado del centro.
Subtelocntricos o acrocntricos, cercano a uno de los extremos del cromosoma (los brazos son desiguales).
Telocntricos, en un extremo cromosmico.
La clula eucariota: no tiene ncleo. El ADN se almacena como una molcula circular.

Estructura de la clula eucariota

Preguntas
MIR 09-10, 2 1 8

Membrana plasmtica (Figura 1 ) : delimita a la clula. Fundamentalmente es una bicapa lipdica, en la que
aparecen mltiples molculas insertadas (protenas, glicolpidos, etc.), que permiten a la clula relacionarse
con el medio externo.
Citoplasma: es el medio coloidal que se encuentra entre la membrana plasmtica y la membrana nuclear.
Contiene unas estructuras membranosas llamadas orgnulos y el citoesqueleto, compuesto por diversas es
tructuras (actina y tubulina, fundamentalmente) implicadas en la forma y movilidad de los componentes
celulares .

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

Mitosis

Es el proceso de divisin celular por el que, a

partir de una clula 2n, se originan dos idn
ticas (cada una de ellas 2n). Requiere la dupli
cacin previa del ADN (fase S del ciclo celular)
y la divisin en dos ncleos y, por tanto, dos
clulas (cariocinesis y citocinesis). las fases de
la mitosis son (Figura 4):
Profase: migracin de los centrolos (polari
zacin de la clula), formacin del huso mi
ttico, desaparicin de la membrana nuclear
y condensacin de la cromatina formando
los cromosomas.
Prometafase: desplazamiento de los cromo
somas.
Metafase: mxima visualizacin de los cro
mosomas en la placa metafsica.
Anafase: separacin de cromtidas hermanas y
migracin hacia los polos celulares.
Telofase: divisin del citoplasma (citocinesis)
y formacin de dos clulas independientes.

Membrana citoplasmtica

,.' !.'iiiii)"\:---

Retfculo endoplasmtico
rugoso (con ribosomas)

Mitocondrias
Vesfcula picntica

:4""'-C9;..t-_ Nuclolo

Ribosomas

Ncleo
Vacuolas

Uposomas

Aparato de Golgi

Figura 1. Componentes de la clula eucariota

Retculo endoplasmtico liso (REl):

Anafase

se sintetizan cidos grasos y molcu

las fosfolipdicas.

GO-Gl

G2

Metafase
Telmero

Retculo endoplasmtico rugoso (RER):

Brazo P

contiene los ribosomas en los que se

produce el proceso de la traduccin
(sntesis de protenas desde el ARN
mensajero).
Mitocondrias: son las fbricas de
energa de la clula, en ellas tienen
lugar los procesos oxidativos de la
respiracin celular. Contienen su
propio ADN, de caractersticas si
m ilares al de las clulas procariotas
(MI R 09-1 0, 2 1 8).

,L_+-'
r--

Centrmero

Brazo Q

Telmero
Figura 2. Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular

G2

Procesos de divisin
de la clula eucariota

M (mitosis)

Todas las clulas somticas de un in

dividuo contienen el mismo nmero
de cromosomas. En la especie huma
na los cromosomas estn duplicados,
por ello somos individuos diploides
(2n) (Figuras 2 y 3). Los cromosomas
de cada par se denominan homlogos
y contienen los mismos genes, pero
difiriendo su procedencia (materna
o paterna). Cada cromosoma visua
l i zado en meta fase contiene dos cro
mtidas exactas, llamadas cromtidas
hermanas (ambas del mismo origen).
Es i mportante nombrar a la pareja de
cromosomas sexuales, que en el caso
de los individuos masculinos no son
homlogos (XV).
2

En una clula en divisin continua

En una clula que se detiene

en GO y podrfa reentrar en dclo
con los estmulos adecuados

Fgura 3. Ciclo celular

Gentica

Cromatina

Citoplasma

Cromosomas

condensndose

con dos cromtidas

INTERFASE

alULA NORMAL

PROFASE TEMPRANA

Microtbulos
cinetocricos

Envoltura nuctear
fragmentada

Cromosomas

Separacin

en placa ecuatorial

de cromosomas

----

hijos

Migracin
de centriolos
hacia los polos
Cinetocoro

potares

PROFASE TARDIA

Acortamiento

METAFASE

de microtbulos

ANAFASE

Cromosomas
en la proximidad del polo

Agrupamiento
de cromosomas

citocinesis

_ Microtbulos

_
_

interzonales

Reconstruccin

Desaparicin

de envoltura nuclear

de microtbulos y steres

TELOFASE

CITOCINESIS

DOS alU LAS HIJAS

(divisin del citoplasma)

Figura 4. Distintas fases de la mitosis

Manual CTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

Meiosis
2

1 2

3 4

Obtencin de cuatro clulas haploides (n) a par

tir de una diploide (2n). Es el proceso fundamen
tal para la formacin de los gametos o clulas
de la reproduccin sexual. Fases de la meiosis:
l .a divisin meitica: (Figura 5)
Profas. l :

condensacin de cromati
na, formacin de cromosomas.
Zigoteno, bsqueda del cromosoma
4
2
3
2
3
1 2
3 4
4
homlogo y formacin del complejo
sinaptinmico.
Paquiteno, sinapsis entre cromosomas
homlogos y recombinacin gentica
entre cromtidas homlogas (FiguraS).
Diploteno, visualizacin de las zonas
de sobrecruzamiento o quiasmas entre
las cromtidas homlogas.
Diacinesis, desaparicin de la membrana nuclear y separacin de los
la pareja superior realiza una recombinacin sencilla, slo afecta a dos cromtidas
En la pareja inferior, el proceso es ms complejo y engloba a todas las cromtidas
cromosomas, que permanecen unidos
por los quiasmas.
Figura S. Recombinaci6n de dos parejas de cromosomas
Metafase 1: mxima visualizacin de los
cromosomas en la placa metafsica.
Anafase 1 : disyuncin o separacin de los
Segn la pentosa se define:
cromosomas (uno a cada polo celular). Errores en esta fase dan
2-desoxirribosa: AON (cido desoxirribonucleico).
Ribosa: ARN (cido ribonucleico).
lugar a las aneuploidas.
Telofase 1: formacin de membrana nuclear y separacin celular.
Segn la base nitrogenada se diferencian:
2.a divisin meitica: consta de profase 11, metafase 11, anafase 11 y
Purinas: guanina (G) y adenina (A), comunes para ADN y ARN.
telofase 11, y es fundamental para la separacin de cada cromtida
Pirimidinas: uracilo (U), exclusivo para ARN; timina (T), exclusivo
en una clula que ser, por tanto, haploide.
del ADN, y citosina (C) comn a ADN y ARN.
Finalmente, se debe sealar que existen diferencias fundamentales en
tre la meiosis de los gametos masculinos (espermatognesis) y la de los
ADN
gametos femeninos (oognesis): en la oognesis las dos clulas forma
das tras la primera divisin meitica no reciben la misma cantidad de
citoplasma, siendo la mayor el oocito secundario y la menor el primer
Los conceptos clave sobre la estructura del AON son:
corpsculo polar; en la mujer la meiosis se interrumpe en la Profase 1,
no reinicindose hasta e l momento de la ovulacin y finalizando slo
Doble cadena.
Complementariedad de bases (A-T, G-C).
tras la fecundacin.
Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la informacin gentica.
Leptoleno,

1 .2. Los cidos n ucleicos

Los cidos nucleicos son polmeros formados por l a unin d e su estruc
tura fundamental, el nucletido, mediante enlaces de tipo fosfodister.
Los diferentes tipos de nucletidos, as como la estructura, estabilidad
y organizacin dan lugar a diferentes tipos de cidos nucleicos. Los
nucletidos estn formados por: una pentosa (azcar), una base nitro
genada y un grupo fosfato.

ARN
En cuanto a las claves del ARN:
Mayoritariamente se encuentra en forma de cadena sencilla.
Existen tres formas principales, ARN mensajero (ARNm), ribosomal
(ARNr) y de transferencia (ARNt).
Inestable, de vida media corta, est impl icado en los procesos de
expresin y regulacin de los genes.

02.
R E G U LACiN Y EX P R ES i N
D E LOS G E N ES

OrientaCin

[I]

Al igual que el lema anterior,

ste tambin es poco
importante para el MIR,
aunque se debe recordar y
manejar los conceptos con
soltura para abordar los
lemas posteriores, que s
son importantes. No es u n
tema para repasar; slo es
aconsejable leerlo y asimi larlo
la primera vez que se enfrente
con la asignatura.

IIJ

los genes contienen secuencias promotoras e intensificadoras que regulan su expresin.

Concepto de gen: secuencia de AON que codifica una molcula compleja. los genes no slo codifican
protenas, tambin codifican cadenas peptdicas de protenas polimricas, ARN de transferencia y ARN ri
bosmicos.

La secuencia de los genes eucariotas no es continua, consiste en segmentos de AON codificante (exones)
que llevan intercalados segmentos de AON no codificante (intrones). los genes procariotas no contienen
ntrones.

El

ADN se transcribe a ARN primario (copia del gen) y debe ser procesado para eliminar los ntrones (spli

cing) y obtener el ARNm, que ser traducido a pptido en los ribosomas.

IIJ

En ocasiones, un nico gen puede dar lugar a distintas cadenas peptdicas por maduracin alternativa del
ARN (splicing alternativo).

Todas las clulas somticas de nuestro organismo contienen la misma informacin gentica (genotipo), sin
embargo, el conjunto de los genes que expresan (fenotipo) son diferentes entre ellas, dando lugar a clulas de
extirpes y funciones totalmente distintas. Incluso una misma clula puede expresar genes diferentes en funcin
de mltiples factores; un ejemplo clsico son los linfocitos T que, en funcin de su estado de activacin y de las
vas por las que se ha activado, expresarn genes distintos (activacin de la expresin del gen), que posterior
mente pueden volver a no expresar (represin).
Bsicamente el paso de la informacin gentica a su producto proteico, se resume en dos conceptos clave:
Transcripcin: paso de ADN a ARNm (sucede en el ncleo).
Traduccin: paso de ARNm a protena (sucede en el citoplasma a nivel del RER).

2. 1 . Factores que afecta n a la tra n scri pcin

Organizacin

del

la cromatina
debe esta r descon
densada para po
der ser transcrita.
ADN:

Protena
Hormonas

Factor de

transcripcin

de unin
a TATA

Secuencia del

Metilacin de ADN:

ocurre en los doble

tes CG ("islas" CG),
a mayor meti lacin,
menor expresin.
Transcripcin

Regiones de los ge

los genes con

tienen tres tipos de
regiones que inter
vienen en su trans
cripcin (Figura 6):
nes:

Preguntas

. MIR 08-09, 243, 244

MIR 02-03, '47

Receptores hormonales

Figura 6. Promotor de un gen

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.I edicin

sobre su secuencia se unen la ARN polimerasa y los fac
tores de transcripcin, contienen secuencias tpicas (TATA, CAAT y
GC) (MIR 02-03, 1 47). Inician la transcripcin basal.
Intensificador: al que se unen protenas denominadas factores de
transcripcin y otras protenas reguladoras. Controlan la tasa de
transcripcin.
Silenciador: reprimen la transcripcin.
Promotor:

2.2. Reg u lacin postra nscripcional

(el A R N m)
En la transcripcin se ha formado el ARNm, por la accin de la ARN
polimerasa ti a partir de una cadena molde de ADN. Este ARNm slo
contiene la informacin correspondiente a los exones del gen, no
siendo transcrita la secuencia de los i n trones (vase las definiciones
en el Captulo 7 Glosario). Una vez formado el transcrito (ARNm)
diversos factores pueden modificar la expresin:
Splicing alternativo: un mismo gen (ADN) puede dar lugar a dife
rentes ARNm omitiendo unos u otros exones. Para algunos genes
este fenmeno es fisiolgico, mientras que en otros casos se produ
ce por mutaciones en las secuencias adyacentes a los lmites entre
exn e inlrn, confundiendo a la maquinaria de corte (splicing) que
reconoce dnde comienza y termina el exn (MIR 08-09, 244).
Vida media del ARNm: viene condicionada por su secuencia, por
el nivel de traduccin y por unas molculas de ARN denominadas
ARN corto de interferencia (ARNsi).

RECUERDA

los principales mecanismos de regulacin de la expresin de los

genes suceden a nivel pretranscripdonal, transcripcional y postrans
eripeional

(MIR 08-09, 243).

2.3. Trad uccin

E s el proceso por e l que, a partir de una molcula d e ARNm, s e sinte
tiza una protena (Figura 7). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El
ribosoma de las clulas eucariotas est formado por dos subunidades
(una 60S y otra 405).
La lectura de la secuencia de nucletidos del ARNm se realiza siempre
siguiendo unas mismas reglas, el cdigo gentico, que cumple estas
caractersticas bsicas:

ADN -

ARN

Transcripcin

1
1

Maduracin
(SplicingJ

Traduccin

Pptido

Cadena Q

..s

Plegamiento
Cadena B

/
Protena (heterodimero)

Figura 7. Sfntesls de una protefna compuesta por dos pptldos codificados

por genes distintos (heterodlmero)

Es universal, para virus, procariotas y eucar;otas.

Se organiza en codones o tripletes, cada tres nucletidos se escribe
la secuencia necesaria para codificar un aminocido (aa) .
Las combinaciones de los cuatro nucletidos que existen organi
zados en distintas combinaciones de tripletes (4) 64) es superior
al nmero de aminocidos que existen (20). De este modo, cada
aminocido puede ser codificado por ms de un triplele, esto se
denomina cdigo degenerado.
Cada triplete slo codifica un aminocido, por ello el cdigo no
tiene ambigedades.
Existen codones que sealizan el comienzo y el final de la traduc
cin.
=

El transporte de los aminocidos hacia el ribosoma y su unin en un

orden determinado establecido por la secuencia del ARNm, se produ
ce gracias a la molcula del ARNt. Esta molcula contiene un triplete
de nucletidos denominado anticodn, que es complementario a los
codones del cdigo gentico y su aa correspondiente. El ARNt se une
a l ARNm en funcin de la complementariedad de las bases del antico
dn/codn.

03.
H E R E N C I A Y E N F E R M EDAD

Aspectos esenciales

OnentaCln

MIR
Dentro de las eniermedadcs
genticas. las monognicas
(las que siguen las leyes
de Mendell son de las ms
importantes. Es aconsejable
estudiar y repasar este lema.

[j]

Concepto de fenotipo y genotipo: el patrimonio gentico de un individuo recibe el nombre de genotipo. El

fenotipo es la expresin observable fruto de la expresin gnica.
Concepto de Jocus gentico: el lugar concreto que ocupa un gen en el genoma humano (localizacin en un
determinado segmento de un cromosoma concreto).
Alelas: son las distintas formas que puede adoptar la secuencia de un gen polimrfico. Si las dos copias de
un gen son iguales, el individuo es HOMOCIGOTO para ese gen; si son distintas (dos alelas diferentes), el
individuo es HETEROClGOTO.
Alelo dominante: se expresa con estar presente en un cromosoma (heterocigosis).
Alelo recesivo: slo se puede expresar si ambos alelos son iguales (homocigosis).
Alelos codominantes: se expresan independientemente de cul sea el otro alelo del cromosoma ho
mlogo.

Penetrancia de un alelo es la probabilidad de que se presente un determinado fenotipo (enfermedad) entre

las personas que poseen ese alelo.
Expresividad es la fuerza con que se manifiesta un determinado alelo penetrante.
Existen casos de tras locacin robertsoniana con fenotipo normal y genotipo de 45 cromosomas (uno de ellos
doble), cuya descendencia puede dar origen a trisomas (Down). Por ello se rea lizan estudios de cariotipo
paterno y materno.
las aneuploidas son anomalas cromosmicas numricas en las que el nmero de cromosomas no es el
euploide (46) y no es mltiplo de 23. Si son anomalas mltiplo de 23, se denominaran poliploida. las

trisomas son las aneuploidas ms frecuentes de la especie humana.

(j]
(j]

la ms frecuente es la trisomia del 1 6, slo vista en abortos espontneos.

la ms frecuente en la clnica es el sndrome de Down, trisoma del 2 1 , nica trisoma que alcanza la etapa
adulta.
Otras trsomias, aparte del Down, vistas en la cl nica seran la trisomia del 1 3 (sndrome de Patau) y del 1 8
(sndrome de Edwards), que no suelen llegar a l ao de vida; y las de 105 cromosomas sexuales.
El sndrome de Down como primera causa de retraso mental y la segunda, el sndrome de X frgil (pri mera
causa de retraso ligado al sexo).
El sndrome de X frgil es una enfermedad por expansin de tripleles, corno el corea de Huntington, distrofia
miotnica de Steinerl y sndrome de Kennedy.
la herencia polignica se implica en las enfermedades crnicas ms comunes del hombre: diabetes, enfer
medad coronaria, artrosis, esquizofrenia, psicosis maniacodepresiva, epilepsia ... Participan distintos alelas
en distintos lo de forma aditiva e independiente.
la herencia mitocondrial o materna son los genes contenidos en el AON mitocondrial. Se hereda SIEMPRE
desde la madre y se transmite a TODOS sus hijos/as. Esto es porque, en la fecundacin, es el ovocito quien
aporta las organelas del nuevo ser. Ejemplo de enfermedad: neuropata ptica de leber.

'

Preguntas
M1R 07-08, 1 42, 256

- MIR 06-07, 241

- MIR 00-01, 1 76
- MIR 98-99F, 260

la herencia es la transmisin de unas determinadas caractersticas entre individuos, de una generacin a otra.
Este captulo se centrar en los mecanismos bsicos de la herencia implicados en las enfermedades genticas
humanas. Se debe recordar que los individuos de la especie humana son diploides, es decir, que para cada gen,
han heredado dos copias o alelas, uno de procedencia paterna y otro de procedencia materna. Se va a utilizar
la siguiente nomenclatura: A (alelo "enfermo") y a (alelo "sano") .
Ejemplos de enfermedades con cada tipo de herencia se muestran en las tablas de este captulo.
7

Manual eTO de Medicina y Ciruga, S,a edicin

3 . 1 . Heren cia a utosmica

aa:

sano.

AA:

Es la herencia que se transmite en genes que se encuentran en los auto

somas o cromosomas no sexuales.

Autosmica dominante
Para que se transmita la enfermedad, slo se requiere un alelo enfer
mo. Para estas enfermedades existirn dos genotipos y dos fenotipos
bsicos:
Aa o aA: enfermo.
aa: sano.
La mayora de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos ca
ractersticas que no aparecen en sndromes recesivos: edad tarda de
aparicin y expresin clnica variable. Esta ltima caracterstica est en
funcin de la penetrancia y expresividad del gen afectado.
Se conocen ms de 1 .500 enfermedades que siguen esta herencia (Ta
bla 1 ). La ms frecuente es la h ipercolesterolemia familiar.

D RECUERDA

la ms frecuente de todas las enfermedades que siguen la herencia

autosmica dominante es la hipercolesterolemia fami l iar .

Patrn hereditario. los alelas dominantes (patolgicos o no) siguen un

patrn caracterstico:
Transmisin vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor
afectado. No hay portadores sanos (aunque s modificaciones de la
expresin).
Afecta a ambos sexos por igual, el individuo sano es genotpicamen
te homocigoto recesivo.
Un enfermo tendr un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos
sanos.
los hijos sanos de un afectado slo tendrn hijos sanos.
Cierta proporcin de afectados se deben a una mutacin de novo
o espontnea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, ste con
patrn de herencia dominante.

Corea de Huntlngton
Distrofia mlotnlca
Enfermedad de Alzheimer
Esclerosis tuberosa
Esferoctosis hereditaria
Hipercolesterolemla familiar
Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2
Osteognesls imperfecta
Otosclerosls
Poliposls colnlca familiar
Polquistosls renal del adulto
Sndrome de Marfan
Tabla 1 Enformedades con herenda autos6mica dominante

sano portador.
enfermo.

aA o Aa:

Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y

transmitir la enfermedad.
Patrn de herencia:

Transmisin horizontal, en la que padres sanos pueden tener hijos

enfermos.
Un progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el otro proge
nitor tambin sea portador.
Se pueden dar los siguientes casos (MI R 00-01 , 1 76):
Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
U n progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos y
50% portadores.
Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos sern enfer
mos, otro 25% sanos y el 50% restantes portadores.
Slo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50%
sanos.
La CONSANGU I N I DAD favorece la reunin en un individuo de genes
recesivos poco frecuentes de tal forma que en poblaciones endogmi
cas son ms frecuentes las enfermedades de base gentica transmitidas
con herencia recesiva.
La VENTAJA SELECTIVA DEL HETEROCIGOTO hace que a veces apa
rezca cierta enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado (MIR 0708, 256). Un ejemplo se tiene en los individuos heterocigotos para el gen
de la anemia falciforme, ms resistente al paludismo que los homocigo
tos sanos (con dos copias no alteradas del gen de la anemia falciforme).
La enfermedad monognica aulosmica recesiva ms frecuente es la
anemia drepanoctica (Tabla 2).
Dficit de Ct1-antitripsina
Enfermedad de Tay-Sachs
Enfermedad de Wilson
Fibrosis qulstica
Hemocromatosls

Poliqulstosls renal Infantil

Talasemia ce.
Talasemla p

Xeroderma plgmentosum

Tabla 2. Enformedades con herencia autos6mica receslva

D RKUERDA

la enfermedad monognica autosmica recesiva ms frecuente es la

anemia drepanoctica.

3.2. Herencia ligada a l sexo

Es la herencia que se transmite en genes que se localizan en los cromo
somas sexuales (X o Y).

Autosmica recesiva
Un individuo slo puede ser enfermo si ha heredado dos alelas enfer
mos. Los genotipos/fenotipos posibles son:
8

Herencia ligada al cromosoma X

Existe herencia ligada al X dominante y recesiva. Como los individuos
masculinos slo portan un cromosoma X (XY) en el caso de heredar el
alelo enfermo, siempre sern fenotpicamente enfermos.

Gentica

X recesiva: todas las hijas de un varn enfermo sern portadoras sanas (MIR
0708, 1 42). No se transmite nunca de padre enfermo a hijo varn enfermo
(ya que el padre slo transmite su cromosoma Y a los hijos varones).

pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad

de la afectacin suele ser menor que en los varones afectados. Esto se
explica debido al fenmeno de Lyon o inactivacin de un cromosoma
X en las mujeres. En cada clula XX uno de los dos cromosomas X est
inactivado, esta inactivacin es independiente para cada clula y clsi
camente se ha definido como aleatoria.
X dominante:

Actualmente los conceptos de herencia ligada al X recesiva y dominan

te son muy discutidos, decantndose la mayora de los autores por los
trminos herencia ligada al X con expresividad variable y penetrancia
incompleta.

Herencia l igada al cromosoma Y

Slo se pueden transmitir de varn a varn. En el cromosoma Y se
encuentran genes determinantes para una correcta definicin del sexo
fenotpico (gen SRY, relacionado con sndrome del testculo feminei
zante) y para el desarrollo de la espermiognesis.

3.3. H erencia a utosmica influida

por el sexo

Algunos cuadros de encefalopata y miopatas se transmiten caracters

ticamente por herencia mitocondrial (MIR 98-99F, 260).
Algunos ejemplos de enfermedades que se transmiten con este tipo de
herencia son la neuropata ptica de Leber, el sndrome MELAS (del
ingls myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y
el sndrome MERRF (epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rotas).

3.5. Anoma l as cromosmicas

Las alteraciones cromosmicas que pueden originar patologas son de
dos tipos: estructurales y numricas. Cualquier anomala cromosmica
puede presentarse de modo congnito en la totalidad de las clulas
del organismo (el cigoto ya presentaba la alteracin), o bien en clulas
aisladas (mosaicismo). Se considera que del 65% al 80% de las altera
ciones cromosmicas del cigoto se asocian con abortos espontneos.
La mayora de los casos son espordicos y no existe una historia fa
miliar; el riesgo de recurrencia en madres que tienen ya un hijo con
una alteracin cromosmica es del 1 %. Existen anomalas cromosmi
cas adquiridas (slo afectan a algunas clulas y tej idos del organismo)
en patologas como el cncer, la exposicin a mutgenos qumicos y
radiaciones ionizantes. En los casos adquiridos suele haber una gran
heterogeneidad en las alteraciones cromosmicas, mientras que en los
congnitos la alteracin es la misma para todas las clulas afectadas.

Anomalas cromosmicas estructurales

Muchas enfermedades, cuyos loci se sitan en autosomas, se expresan
en ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatosis es
una enfermedad autosmica recesiva que tiene una incidencia diez ve
ces inferior en mujeres. Se piensa que este hecho es debido a factores
ajenos a la enfermedad, como la prdida de hierro menstrual o la ingesta
de hierro ms reducida en mujeres.
Otro ejemplo es la calvicie: los heterocigotos para un par de alelas
autosmicos son calvos si son varones, y tienen pelo normal si son
mujeres. Por tanto, el gen responsable del fenotipo de la calvicie se
manifiesta como dominante en los hombres y recesivo en las mu
jeres.

3 .4. H erencia mitocond rial

Consisten en una reordenacin lineal de los genes sobre los cromoso

mas (Figura 8). La incidencia es de uno cada 2.000 nacimientos, siendo
las ms frecuentes las deleciones y traslocaciones.
Delecin. Prdida de un segmento cromosmico y, por tanto, de la
informacin contenida en l. Una delecin se nombra con el nme
ro del cromosoma y el brazo afectados, seguida del signo menos.
Microdelecin. Son deleciones no observables por tcnicas cito
genticas habituales (pero s por tcnicas de biologa molecular).
Tienen inters clnico las deleciones:
1 3q 1 4- brazo largo del cromosoma 1 3, asociada al retinoblastoma.
22ql 1 - brazo largo del cromosoma 22, asociada al sndrome de
Di George.
5p1 5- brazo corto del cromosoma S, que origina el sndrome del
maullido de gato.
Repeticin de un segmento crornosmico.
Cambio de sentido de un segmento cromosmico.
Transposicin. Un segmento delecionado de un cromosoma se
traslada a otra posicin, bien dentro del propio cromosoma o a
otro distinto. En el 1 5% de las deleciones, el fragmento se tras
pone en otro cromosoma; el contenido gentico de la clula es el
mismo, por lo que no suele afectar al individuo donde se presenta
(reordena miento balanceado o equilibrado) pero, al separarse los
cromosomas en la meiosis, unos gametos llevan el cromosoma de
lecionado y otros el que tiene el fragmento aadido, lo que origi
nar que, en la descendencia, aparezcan monosomas o trisomas
parciales.
Traslocacin. Se produce una delecin en dos cromosomas y, en la
reparacin, se intercambian los segmentos. Se denomina tambin
traslocacin balanceada o recproca. la nomenclatura de las trasDuplicacin.
Inversin.

Como se expuso e n e l primer captulo, las mitocondrias son unas

estructuras membranosas contenidas en el citoplasma de las clulas
eucariotas. Recuerdan a organ ismos procariotas especialmente por el
hecho de que contienen su propio material gentico (AON) con la or
ganizacin tpica de estos organismos.
El ADN mitocondrial se transmite de manera casi exclusiva por va
materna (tanto a hijos varones, como a mujeres), ya que slo el ovocito
aporta mitocondrias durante la fecundacin al cigoto (MIR 06-07, 241 ).
El ADN mitocondrial sufre una alta tasa de mutaciones, por lo que en
un mismo individuo y clula pueden existir diferentes ADN mitocon
driales (heteroplasmia). Esta caracterstica confiere una gran variabi
lidad a la expresin de las enfermedades con herencia mitocondrial.

:9':
. . , ..

o .

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

locaciones consiste en: la letra t y,
entre parntesis, los cromosomas
implicados por orden numrico,
separados por punto y coma. Por
ejemplo, la traslocacin 8-1 4 del
linfoma de Burkitt se indicara as
t(8;1 4).
Cromosomas dicntricos. Es una
traslocacin o transposicin en la
que el segmento traslocado lleva
centrmero; por tanto, el nuevo
Oelecin
cromosoma tendr dos centrmeros.
Cromosomas en anillo. Se produce
una delecin en los dos polos de
un cromosoma y en la reparacin
se empalman ambos extremos.
Isocromosomas. Delecin de un
brazo y duplicacin del otro, dan
do lugar a cromosomas con ambos
brazos idnticos.
Roturas cromosmicas. Hay cua
dros clnicos, de herencia auto
Oicntricos
smica recesiva, en los que se
observan abundantes roturas cromosmicas, como el sndrome de
Bloom, la ataxia-telangiectasia y
el xeroderma pigmenrosum, que,
como se vio anteriormente, se deben a una reparacin defectuosa
de las lesiones en el ADN.
Traslocacin robertsoniana (Figura 9). Es una situacin intermedia
entre las anomalas numricas y estructurales. Se produce por la
fusin de cromosomas acrocntricos. Los brazos largos de ambos
cromosomas quedan preservados. Los gametos que producen los
portadores de esta traslocacin dan lugar a trisomas o monosomas
de un cromosoma completo. El individuo con fenotipo normal por
tador de la traslocacin posee 45
cromosomas (uno de ellos en realidad es doble). Algunos casos de
sndrome de Down o de Patau se
producen por este mecanismo. los
enfermos presentan 46 cromoso
mas, uno de ellos doble.
14

Anomalas
cromosmicas
numricas

El nmero euploide de cromosomas es

46 (diploide); existe una anomala nu
mrica cuando hay una variacin (ga
nancia o prdida) del nmero euploide.
Poliploida: la clula tiene un nmero
de cromosomas distinto de 46, pero
mltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploi
de, 92; etc.), el 1 , 7% de las concepcio
nes son de embriones poliploides, pero
todos acaban como abortos espont
neos. Aneuploida: situacin en la que
una clula tiene un nmero de cromo10

Transposicin

Inversin

Trastocacin

En anillo

Isocromosomas

Figura 8. Anomatas cromosmicas estructurales

somas distinto del euploide y que no es mltiplo de 23. las trisomas son
las aneuploidas ms frecuentemente observadas en la especie humana.
las aneuploidas distintas de las trisomas y el sndrome de Turner que
afectan a todas las clulas del organismo no son compatibles con la
vida, pero s se pueden observar en material de abortos y en grupos ce
lulares aislados en patologas genticas adquiridas (cncer y exposicin
a mutgenos qumicos y radiaciones).

21

21

Cromosomas
recombinados

14

/
las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocacln robertsoniana t(14;21) en las clulas geminales son:

Resultados tras la fusin con un gameto normal

Figura 9. Traslocacin robertsoniana. un portador asintomtico puede tener hijos con trisoma

Gentica

Anomalas cromosmicas ms frecuentes

Trisomias

El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por tanto, uno de ms.

Ms de la mitad de los abortos espontneos presentan aneuploida,
habindose detectado trisomas de todos los pares, excepto del 1 . La
trisoma ms frecuente en la especie humana es la del par 1 6, pero slo
se ve en abortos espontneos.
Slo se ven en la prctica mdica enfermos con trisomas de los go
nosomas y de los pares 2 1 , 1 3 Y 1 8. A la edad adulta slo llegan los
pacientes de sndrome de Down y los portadores de (risomas de go
nQsomas.
Trisoma de l 2 1 . Sndrome de Down. Es la trisomia ms frecuente
en clnica: 1 /700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 78% de los fetos
con esta trisoma no llegan a nacer (abortos espontneos).
El 95% de los enfermos tienen cariotipo 47,+21 y se han originado
por falta de disyuncin (separacin de cromosomas o cromtidas) en
la meiosis. Un 1 % son mosaicos: coexisten clulas 46 y 47,+2 1 , y se
originaron por falta de disyuncin en una de las primeras mitosis de
la vida embrionaria. El 3-4% tienen un rOrdenamiento balancea
do (traslocacin robertsoniana), siendo la ms frecuente t(1 4q;21 q).
los genes responsables de la patologa tpica del sndrome estn en
la regin 2 1 q2 2 . 1 del cromosoma. En esta zona se sitan cinco ge
nes, siendo los ms interesantes la superxido dismutasa-l (5001 ) Y
GART. 5001 es una enzima que cataboliza el paso de radicales de
oxgeno a perxido de hidrgeno. la sobreexpresin podra tener
que ver con el envejecimiento prematuro de los pacientes. El gen
GART codifica tres enzimas bsicas en la sntesis de purinas, cuyos
niveles estn aumentados permanentemente en los pacientes. Esto
podra explicar las anomalas neuropsquicas del sndrome. El ries
go de recurrencia es de 1 -2% segn dos factores: edad de la madre
y posibilidad de que los progenitores sean portadores de una traslo
cacin.
Trisoma del 1 8. Sndrome de Edwards. Predomina en mujeres. El
95% de los fetos afectados acaba como abortos espontneos, y de
los que llegan a nacer, el 90% muere en el primer ao de vida.
Origen: no disyuncin cromosmica en la meiosis. El riesgo de re
currencia es del 1 %.
Trisoma de1 1 3 . Sndrome de Patau. El 90% muere en el primer ao
de vida.
Origen: en el 80% de los casos, una no disyuncin meitica; en el
restante 20%, uno de los padres es portador de una traslocacin
entre los cromosomas 1 3 y 1 4: t(1 3 ; 1 4q).

Alteraciones de los cromosomas sexuales

Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen como

rasgo principal infertilidad, mientras que las autosmicas originan mal
formaciones graves y retraso mental . Las ms frecuentes son:
Sndrome de Turner (45, X). Es la nica monosoma compatible
con la vida. Frecuencia: 1/5.000 mujeres. Aunque es la aneu
ploida ms habitual en embriones humanos, la mayor parte no
llega a nacer, siendo la frecuencia de abortos espontneos de los
felos 45, X del 99%.

Un 50% son monosomas puras (45, X): todas sus clulas tienen 45
cromosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un
cariotipo 46, XX, pero uno de los cromosomas X es anormal, exis
tiendo deleciones en su brazo corto.
La patologa del sndrome se debe a la no expresin de algunos ge
nes, situados en el segmento homlogo del cromosoma X, que de
ben estar duplicados para un metabolismo celular normal. Se debe
recordar que estos genes no se inactivan por efecto Lyon.
Sndrome de la IIsuperhembra" o triple X (47, XXX). Origen: no
disyuncin meitica. Es un sndrome mal definido. la mayor parte
de las ocasiones no aparece patologa. Se ha asociado con retraso
mental leve y psicosis. En pacientes que poseen ms de tres cromo
somas X (48, XXXX, 49, XXXXX, etc.) aparece relraso menlal y cua
dros psicticos, que son ms intensos cuanto mayor sea el nmero
de cromosomas X.
Sndrome de Klinefelter (47, XXV). Aparece en hombres. Origen: no
disyuncin meitica. En el 60% de los casos, el cromosoma X extra
es de origen materno. A veces aparece el mosaico 46, XY / 47, XXV.
En sus clulas tienen un corpsculo de Barr, caracterstica propia de
las clulas "femeninas".
Sintomatologa: microrquidia, azoospermia y ginecomastia. En al
gunos casos aparece retraso mental y conducta antisocial.
Sndrome del IIsupermacho" (47 , XYY). En estudios de cribado
realizados sobre recin nacidos que luego fueron controlados, se
evidenci que son ms altos que la media, suelen tener inteligencia
normal o algo disminuida, generalmente no son estriles (pueden
tener hijos sanos) y tienen un riesgo elevado de padecer problemas
conductuales.
Sndrome del cromosoma X frgl o de Martn-Bell. Es, en frecuen
cia, la segunda causa de retraso mental tras el sndrome de Oown y
la primera ligada al sexo. Se trata de un sndrome recesivo ligado a
la fragil idad de la regin Xq27.3 (telmero del brazo largo del cro
mosoma X). El mecanismo de la enfermedad es, como en la corea
de Huntington, la expansin de secuencias de tripletes. El sndrome
se denomina as porque el telmero presenta un aspecto deshila
chado, como si se hubiese roto por mnimas manipulaciones (frgil).
Sintomatologa: retraso mental y genitales, orejas y nariz de mayor
tamao del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso
mental moderado.
Otras anomalas en cromosomas sexuales. Son anomalas fre
cuentes entre los cromosomas X e Y la formacin de ISOCRO
MOSOMAS (delecin de un brazo y duplicacin del otro) o la
delecin de un brazo o de lodo el cromosoma, dando lugar a
cuadros clnicos no puros por aparecer en el mismo individuo
varios cariotipos.
Molas hidatiformes. Constituyen un caso excepcional de alteracio
nes numricas en embriones. Conviene recordar que las molas se
originan a partir de un embarazo anormal, las vellosidades corini
cas crecen de modo anormal y constituyen un tumor invasivo (vase
Seccin de Ginecologa, para ms informacin). Las molas son de
dos tipos:
Completa. No contiene feto. las clulas tienen un cariotipo 46,
XX, siendo todos los cromosomas de origen paterno. Todos los
marcadores son homocigotos, es decir, los dos cromosomas de
cada pareja son idnticos entre s. Se piensa que se origina por
fecundacin de un ovocito sin ncleo.
Parcial. Contiene restos de placenta y/o un feto atrfico. Son tri
ploides, el contenido haploide adicional puede ser paterno o
materno.

11

Gentica

04.
M EC A N I SMOS M UTAC I O N A LES

Orientacin

las enfermedades genticas

han vuelto a ser un
tema preguntado en el
MrR, por 10 que se debe
estudiar este apartado con
detenimiento. Las preguntas
de enfermedades genticas
suelen ser bastante generales
y se pueden contestar con los
principios generales que se
vern en este tema, aunque
tambin es aconsejable
estudiar las peculiaridades
de algunas de ellas en la
asignatura correspondiente,
cuando sea indicado.

[j]

Una enfermedad gentica es aqul la que aparece como consecuencia de una informacin gentica inco

rrecta, ya sea una mulacin o una alteracin en secuencias reguladoras que produzca una variacin en 105
niveles de expresin gnica.

Existen seis mecanismos bsicos en el origen de las enfermedades genticas:

- Gen mutanle nico (monognicas)
- Polignicas (las ms frecuentes)
- Anomalas cromosmicas
- Expansin de secuencias
- Mecanismos deficientes de reparacin del ADN
- Defectos del ADN mitocondrial

Mutacin es la alteracin en la secuencia del ADN. El concepto clsico de que mutacin era igual a enfer
medad est en desuso en la actualidad. No se debe confundir mecanismo mutacional con tipo de heren
cia. Las mutaciones se clasifican de diferentes maneras en funcin de cmo se originan y de qu cambios
producen.
Mutaciones espontneas:

se producen de manera natural generalmente durante la replicacin del ADN en el

ciclo celular.
Mutaciones inducidas:

se producen por la accin de agentes externos (radiaciones, agentes qumicos. . . ) (MIR

04-05, 24 7).
Mutaciones somticas:

afectan a cualquier clulas menos a los gametos, por ello no se transmiten a la des

cendencia.
afectan a los gametos, se transmiten a la descendencia.
afecta a un nico nucletido. Se asimila al trmino SNP (Single Nuc/eotide Polymor
phism). Si no produce cambio de aminocido (aa), se denomina mutacin silente. Si se produce cambio de
aa, se denomina mutacin de cambio de sentido. Si produce un codn de parada (codn stop) prematuro,
se denomina mutacin sin sentido. Asimismo, inserciones o deleciones de un nucletido pueden alterar la
pauta de lectura del gen.
Mutaciones germinales:

Mutacin puntual:

Otros tipos de mutaciones son las ganancias (inserciones) o prdidas (deleciones) de ms de un nucletido y el
cambio en el sentido de orientacin del ADN (inversin).
Mutacin por expansin de tripletes algunos genes contienen una zona de repeticin de un triplele de
nucletidos determinados. Estas regiones son i nestables, pudiendo en el proceso de replicacin de ADN
aumentar el n mero de repeticiones por encima del de los alelas normales y dando lugar a enfermedades.
Ejemplos de enfermedades cuyo mecanismo mutacional es la expansin de tripleles son el sndrome del X
frgil (triplete CGG), la corea de Huntington (CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) y la distrofia miotnica de
Sleinert (CTG).

12

Preguntas
MIR 04-05, 247

RECUERDA

La ataxia de Friedrich, la corea de Huntington, la distrofia miotnica

de Steinert y el sndrome del X frgil se prod ucen por expansin de

tripletes.

Mutaciones de Splicing; afectan a

nuclelidos situados en las regio
nes flanqueantes entre exones e
intrones .

05.
TEC NOLOG A G E N TICA

Orientacin

Este tema ha irrumpido con

fuerza en los ltimos aos,
y por ello constituye l a
novedad ms destacable en
los ltimos exmenes MIR.
Es aconsejable estudiarlo
haciendo un esfuerzo por
comprender el funcionamiento
de las diferentes tcnicas.
No hay que tenerle miedo,
porque las preguntas tratan
nicamente de los conceptos
de biotecnologra a un nivel
bsico de conocimiento de
las bases de la tcnicas y sus
aplicaciones.

CD

Sondas gnicas: fragmento de cido nucleico monocatenario complementario de otro que se quiere loca
lizar, al que se une por complementariedad de bases.
la reacecin en cadena de la polimerasa (PCR) es una tcnica que permite amplificar secuencias especficas
de AON, lo que posibilita obtener millones de copias de un AON en unas pocas horas.
Animales transgnicos son aqullos a los que se les ha transfectado en sus clulas un gen (humano o de otra
especie) y se les obliga a expresarlo.
Los arrays de ONA son matrices de fragmentos de AON que permiten valorar de modo simultneo la expre

sin de mi les de genes.

III

la citometra de flujo es una tcnica que permite estudiar individualmente miles de clulas marcadas con
anticuerpos fluorescentes en pocos minutos y, de ese modo, valorar la expresin de marcadores fenotpicos
como CD4 y/o C08.

De manera simple se podran dividir las tcnicas de estudio gentico en dos grandes grupos: la citogentica
la biologa molecular.

5 . 1 . Citogentica
La citogentica engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecnologa ha evolucionado desde el clsico cario
tipo (visualizacin de los cromosomas en metafase a travs de un microscopio), hasta las modernas tcnicas de
FISH (Fluorescence In Situ HybridizationJ . Estas tcnicas se han utilizado para el estudio de aneuploidas (mo
nosomas y trisomas) y para la determinacin de traslocaciones cromosmicas, fundamentalmente.

5.2. Biologa molec u l a r

Cuando se requeriere una aproximacin mayor a l estudio de los genes (determinacin de la secuencia gentica,
anlisis de mutaciones ... ), las tcnicas de la citogentica no aportan el grado de resolucin necesario. Se entra
entonces en el mbito de la biologa molecular.

Reaccin en cadena de la polimerasa

Preguntas

- M1R 06-07, 235. 242

MIR 05-06, 245
- MIR 04-05, 241

La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) es la tcnica bsica de la biologa molecular. Si el objetivo es el

estudio de un determinado gen de un individuo, se necesita amplificar de manera especfica el fragmento con
creto del genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen millones de copias de ese fragmento. Sin entrar
en detalle, se debe conocer los elementos bsicos de una PCR:
ADN problema (el ADN del individuo a estudio).
Taq polirnerasa, es la enzima encargada de unir nucletidos para sintetizar las molculas de ADN a partir del
molde del ADN del paciente.
13

Manual eTO de Medicina y Cirugfa, 8." edicin

son secuencias, de aproximadamente
25 nucletidos, diseadas para ser especficas de las zonas iniciales
(primer 5') y finales (primer 3') del fragmento de ADN que se quiere
amplificar. Son necesarios, ya que dan la "seal" a la Taq poli mera
sa para comenzar a funcionar.
Cloruro magnsico (Mg el]), cofactor necesario para la Taq polime
rasa.

Primers u oligonucletidos,

secuencia. En funcin de s i esa secuencia se encuentra o no en nuestro

amplicn, la enzima cortar o no el ADN.

Otras tcnicas
las tcnicas de bloc consisten en depositar sobre un soporte fsico
(generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molcula
para su posterior estudio. En funcin de qu molcula se trate, se habla
de Southern 8/ot (ADN), Northern 8/ot (ARN), Western 8/ot (protenas).
Arrays: sobre una superficie denominada chip, se colocan fragmen
tos de ADN complementarios a los genes que interesa estudiar y se
enfrentan con los del paciente. Su mayor aplicabilidad se da en el
estudio de expresin de genes (MIR 06-07, 235).
Espectrometra de masas: explicado de forma sencilla, un espec
trmetro de masas es un equipo en el que se convierten las pro
tenas en iones en estado gaseoso, para luego acelerarlas en un
gradiente de potencial elctrico y, a continuacin, hacerlas pasar
a travs de un tubo de vaco de gran longitud en "vuelo l ibre", ya
sin campo elctrico.
El tiempo que tarda en llegar la protena ionizada desde donde
se produjo hasta el detector situado al final del tubo de vaco es
proporcional a su masa. La sensibilidad de estos sistemas per
mite calcular la masa con una resolucin inferior al Dalton (la
masa del protn), y esto es suficiente para distinguir no slo en
tre varias protenas, sino tambin entre diferentes modificaciones
postraduccionales como fosforilacin, acetilacin, glicosilacin,
etc. (MIR 04-05, 241 ).
Citometra de flujo: principalmente dirigida al estudio de molculas
presentes en las membranas celulares, mediante su identificacin
con anticuerpos monoclonales marcados con molculas capaces de
emitir fluorescencia al ser excitadas con una luz lser (MIR 06-07,
242; M I R 05-06, 245) .
Blol:

La peR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un nmero de

terminado de veces en una mquina llamada termocic!ador. eada ciclo
consta de tres fases:
Desnaturalizacin, se produce a 950 e, el ADN pasa a estar en for
ma de cadena sencilla.
Anillamiento, generalmente entre 540 e y 640 e, la temperatura se
baja para permitir que los primers se unan especficamente a su
secuencia complementaria sobre el ADN desnaturalizado del in
dividuo. La temperatura de anillamiento viene determinada por la
secuencia de nucletidos del primer.
Elongacin, la Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las
regiones donde han hibridado los primers y comienza a generar una
cadena de nucletidos complementaria al ADN molde. La tempera
tura ptima son 720 e
El producto de amplificacin obtenido tras realizar la PCR (amplicn)
puede ser posteriormente analizado por diferentes tcnicas. A conti
nuacin, se describen muy brevemente algunas de ellas.
Secuenciacin directa: consiste en la obtencin de l a secuencia nu
cletido a nucletido.
RFLP (Restriction Fragment Length PolymorphismJ: tras someter al am
plicn a una digestin enzimtica, se obtienen fragmentos de ADN de
diferente tamao. Se utilizan las denominadas enzimas de restriccin;
existen mltiples enzimas de restriccin, siendo su accin especfica de

14

06.
G E N TICA D E L C N C E R

OnentaCln

MIR
Tema muy preguntado en
las ltimas convocatorias
por sus connotaciones
dinicoteraputicas. Es quiz
el ms importante de la
asignatura.

(IJ

las clulas malignas surgen de alteraciones genticas.

[I]

Se denomina oncogn al gen que, alterado o desregulado, codifica una protena capaz de malignizar la c
lula. Puede haber oncogenes dominantes (matignizan, aunque la copia de su alelo sea normal) y recesivos o
factores supresores (no malignizan, funcionan con una copia sana).
La base gentica de la mayora de sndromes de cncer familiar es la mutacin en la lnea germinal de un
alelo de un gen supresor de tumores e nactivacin somtica del segundo alelo por agentes ambientales.
El gen diana que ms frecuentemente se altera en las neoplasias humanas es el p53 (el sndrome de cncer
familiar que origina se denomina li Fraumeni). la protena p53 es un sistema de reparacin de defectos en
el genoma celular. Si la reparacin se torna imposible, p53 media la apoptosis celular.
Rb y p53 son genes que codifican, por ello, la salida del ciclo celular (oncogenes recesivos).
Src, Ras, Her2 y Myc son genes que codifican la entrada al ciclo celular.
El Her2 es diana de diversos frmacos utilizados para el tratamiento del cncer de mama.
BcI2, Fas son genes que controlan la apoptosis; su alteracin tambin acaba en cncer.
las clulas malignas tienen un fenotipo especial: no se inhiben por contacto, poseen una relacin ncleo
citoplasma a favor del ncleo, no envejecen, se desdiferencian y expresan sustancias que sirven para segui
miento clnico.

6. 1 . El cncer como enfermedad gentica

L a totalidad d e las clulas malignas presentan algn tipo d e alteracin gentica que transmiten a sus clulas hijas
que es la responsable del fenotipo maligno.

Esta alteracin puede ser tan sutil como una simple mutacin en una base en un nico gen (e-ras, por ejemplo),
o ser tan evidente como una poliploida (clulas con hasta 90 cromosomas).

6.2. Caractersticas de las clu l a s

de l o s tumores mal ig nos
Las caractersticas biolgicas de estas clulas que las diferencian d e las clulas normales son:

Crecimiento exagerado
?

Preguntas

- MIR 09-10, 2 1 1
- MtR 04--05, 231
- MIR 03-04, 1 6 1 ,

237

Estas clulas no envejecen, por lo que proliferan continuamente. La ausencia de envejecimiento es debida, entre
otras causas, a la sobreexpresin de la enzima telomerasa, lo que impide que se acorten los telmeros de los
cromosomas.
15

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.' edicin

Alteraciones celulares
Prdida de la inhibicin por contacto. Si se pone en cultivo clulas
diploides, segn va aumentando su nmero confluyen unas sobre
otras, y llega un momento en el que cubren toda la superficie y cesa
la reproduccin celular.
A ese proceso se le llama inhibicin por contacto. Las clulas trans
formadas continan creciendo porque son incapaces de inhibir su
crecimiento, aunque cubran toda la superficie.
Alteracin de membrana. Los ganglisidos de la membrana celular
son de cadena ms corta que los de las clulas normales.
La relacin ncleo-citoplasma est desplazada a favor del ncleo.
Otras alteraciones bioqumicas son: citoesqueleto desagregado, sn
tesis de colgeno anormal y resurgimiento del fenotipo fetal (desdi
ferenciacin).
Como consecuencia de la desdiferenciacin, aparece la expresin
de molculas tpicas de clulas embrionarias que pueden ser utili
zadas como marcadores tumorales (Tabla 3). Su presencia no sig
nifica que exista un tumor, aunque ayuda mucho para orientar el
diagnstico y juegan un papel en el seguimiento (por ej., detectar
precozmente una recidiva).
MARCADOR

TUMORES EN lOS QUE APARECE

a-fetoprotefna

C. 125

Ca 1 9.9
Antgeno carcinoembrionario (CEA)
Antgeno prosttico especfico (PSA)
p-hCG

Testculo y carcinoma heptico

Ovario y endometrio
Pncreas
Gastrointestinales
Prstata
Ovario y testculo

Tabla 3. Principales marcadores tumorales

Alteraciones genticas
La gran mayora de las veces, la alteracin gentic.a es tan grande que
puede evidenciarse por tcnicas citogenticas y pueden observarse
alteraciones tanto en el nmero como en la forma de los cromoso
mas. En otros casos donde la alteracin es menos evidente (mutacio
nes puntuales) es necesario recurrir a tcnicas de biologa molecular.

Angiognesis
Las clulas tumorales y las transformadas son capaces de producir el
TAF (factor de angiognesis tumoral), que algunos autores consideran
como miembro de la familia de los FGF (del ingls fibroblasl growlh
factor) . Dicho factor induce a la formacin de vasos sanguneos, lo
que permite que el tumor est bien vascularizado y sus clulas no se
necrosen por falta de nutrientes (MIR 04-05, 2 3 1 )
.

I nvasividad
Metstasis

Hace referencia a la capacidad que adquieren las clulas tumorales,

para desprenderse del tumor primario y migrar a travs de la circula
cin sangunea y/o l inftica, dando lugar a tumores secundarios. En
el desarrollo de las metstasis estn implicados mecanismos de alte16

racin en genes de enzimas proteol ticas y de molculas de adhesin

celular. En los tumores con alta capacidad invasiva se han detectado
niveles elevados de metaloproteinasas (enzimas proteol ticas), siendo
stas, adems, insensibles al control por sus molculas reguladoras:
los inhibidores tisulares de las metaloprotenasas (T1MP). Asimismo
se ha observado que las uniones entre clulas estn disminuidas, pre
sentando los tumores niveles disminuidos de la molcula E-caderina
(MIR 09- 1 0, 2 1 1 l.

6.3. Oncogenes
y tra n sformacin cel u l a r
Se denomina oncagn a un gen que, como consecuencia de una alte
racin en su cdigo o en su regulacin, codifica una protena capaz de
desencadenar la transformacin maligna en la clula portadora de ese
gen. Una clula normal no tiene oncogenes, tiene genes de control del
ciclo celular; cuando uno de estos genes se altera o se desregula, es
cuando pasa a denominarse oncagn.
Atendiendo al mecanismo de accin de las protenas por ellos codifica
das, se puede clasiflcar a estos genes en cuatro grupos:
Control de la entrada en el ciclo celular. La existencia de una pro
tena codificada por un oncogn hara que la clula entrase en
ciclo (y, por tanto, se dividiese), sin que nadie le hubiese dado la
orden para ello, y una vez originadas dos clulas hijas, volveran
ambas a entrar en ciclo. Es el mecanismo por el que actuaban los
primeros oncogenes descritos, como por ejemplo: SRC, RAS, HER2
Y MYC.
Control de la salida del ciclo celular. A los genes normales (no al
terados) que codifican molculas encargadas de desmontar la ma
quinaria de divisin celular, cuando se descubrieron, se les llam
antioncogenes (u oncogenes recesivos). Las protenas que codifican
son los factores supresores, por ejemplo, Rb y p-53. Las formas pato
lgicas de los factores supresores son incapaces de inducir la salida
del ciclo celular, manteniendose por ello activa la maquinaria de
divisin celular.
Control de la muerte celular programada (apoptosis). Al alterarse el
gen en cuestin la clula se negara a suicidarse, cuando fuera ins
tada a ello, por haberse detectado cualquier mutacin en la misma.
Son genes de este lipo BCL-2 y FAS.
Sistema de reparacin de lesiones en el ADN. Si se alteran los me
canismos de reparacin, es fcil que surjan mutaciones en cualquie
ra de los genes de los tres grupos estudiados anteriormente que, al
no ser reparadas, llevan a la enfermedad de modo rpido.
Los oncogenes pueden comportarse de modo dominante o recesivo:
Oncogenes dominantes. Producen transformacin, aunque la otra
copia del gen est sana. Suelen codificar formas anmalas (hiper
funcionantes) de protenas que inician el ciclo celular.
Factores supresores (oncogenes recesivos). Para que induzcan
la transformacin celular, es preciso que las dos copias del gen
estn alteradas. Si existe una copia sana, se comporta como do
minante y la enfermedad no se desarrolla. Suelen codificar pro
tenas cuya misin es sacar a la clula del ciclo celular y pasarla
a Co.
Genes de factores supresores. Son genes implicados en el control de
salida del ciclo celular. Se debe recordar que tambin se [es conoce
como antioncogenes.

Gentica

Cuando no se expresan o lo hacen de forma ineficiente, dejan de ejer

cer el control sobre dicho ciclo, impidiendo que la clula deje el ciclo
de divisin y vuelva a CO. Entonces, el ciclo celular se vuelve incon
trolado. Cuando existen lesiones en el AON, p53 detiene la maquinaria
del ciclo celular el tiempo necesario para que el sistema de reparacin
del AON repare los defectos. Si el dao de las molculas es tan inten
so que el sistema es incapaz de repararlo, p53 se encarga de enlazar
con la maquinaria de autodestruccin celular (apoptosis). La prdida
de funcin de p53 i mpedir que una clula pueda reparar su ADN,
con lo que ir acumulando mutaciones, es decir, se ir haciendo ms
anaplsica y agresiva; adems, ser incapaz de autodestruirse.

La prdida de funcin de 105 factores supresores precisa la alteracin

de 105 dos genes situados en ambos cromosomas homlogos. Existen
sujetos heterocigotos que heredan de sus progenitores un cromosoma
con una copia alterada (oncogn recesivo) y otro con una copia sana.
Este ltimo se comporta de modo dominante, por lo que no manifes
tarn la enfermedad. En estos sujetos es probable que, segn avanzan
los aos, alguna de sus clulas pierda o mute la copia del gen sano
y pase a tener, por tanto, dos oncogenes. Este tipo de mecanismo de
oncognesis aparece, generalmente, en personas de ms de 50 aos,
siendo el mecanismo de gnesis ms frecuente del cncer hereditario
(MIR 03-04, 1 61 ) .

6.4. Herencia del cncer

L a situacin d e heterocigoto s e producir e n las familias portadoras

de mutaciones en estos genes y en ellas habr una alta incidencia de
tumores. El mecanismo de herencia, aunque aparentemente domi
nante, en realidad es recesivo, pero modificado por la influencia del
ambiente (mutgenos qumicos, radiaciones, etc.).

El cncer no se hereda segn los postulados clsicos de la herencia

mendeliana. La patologa oncolgica que se va a encontrar en la prc
tica mdica es de origen adquirido, aunque pueden existir situaciones
con una predisposicin gentica. El caso mejor estudiado de herencia
de cncer es el del cncer de colon, donde se ha comprobado que,
adems del gen predisponente, es necesaria una serie de mutaciones
en otros genes que tienen lugar a lo largo de la vida, siguiendo las leyes
del azar. La nica diferencia entre un sujeto que hereda el gen predis
ponente y otro sano es que, en el primero, el camino que tiene que
realizar una clula para llegar a ser maligna es ms corto.

El sndrome de Li Fraumeni es el sndrome de cncer familiar mejor

conocido y se debe a la herencia, en heterocigosis, de una copia
alterada del gen de p53 (el ms frecuentemente alterado en patolo
ga tumoral humana) situado en el brazo corto del cromosoma 1 7
(Cr1 7p). Se trata de familias donde son muy frecuentes Jos tumores
(siendo el tumor ms tpico el sarcoma de parles blandas), pudiendo
padecer un mismo individuo varios tumores diferentes a lo largo de
la vida. Los tumores que padecen con mayor frecuencia son los de
colon, mama y piel (MIR 03-04, 2 3 7).

17

Gentica

- ,

07.
G LOSARIO

Onentacln

f;!

O
K-t

, ,>

Se debe prestar atencin a

este tema para dominar los
conceptos fundamentales
que pueden aparecen en las
preguntas de gentica, incluso
preguntados directamente,
y para poder entender la
asignatura en su totalidad

CD

Diferencias entre heterogeneidad gentica de Jocus y de alelo.

IIJ

Comprensin del concepto de imprinting como consecuencia de fenmenos modificadores de

de los genes.

Alelos:

la expresin

formas alternativas de un gen.

alteracin en el nmero de cromosomas de un individuo O clula, por la que su nmero de cromo

somas no es mltiplo exacto del contenido haploide.

Aneuploida:

Anticodn: secuencia de tres nudetidos perteneciente a la molcula de ARNt y que es complementaria a los
codones del ARNm segn las normas del cdigo gentico.
Autosoma:

cromosoma que no interviene en la determinacin del sexo.

Cariotipo: disposicin ordenada de mayor a menor tamao de los cromosomas de un individuo, visualizados a
partir de clulas en metafase.
Codn: secuencia de tres nucletidos que codifica para un aminocido o para una seal de parada
en la transcripcin del ARNm.

(cadn

stop)

Cromatina: complejo formado por ADN y protenas. Es la forma organizativa que adopta el AON en las clulas
eucariotas. Su unidad fundamental es el nucleosoma (histona + 200 pares de bases de ADN).

molcula de ADN, protenas y ARN que contiene la informacin gentica de una manera lineal.
Es posible visualizarlo durante la mitosis y la meiosis.

Cromosoma:

Epigentica: ciencia que estudia la secuencia de metilacin de los genes, implicada en los procesos de expresin
de los mismos.
Exn: segmento
Expresividad:

de AON de un gen que se transcribe a ARNm y se traduce a protena.

grado en que se expresa un fenotipo para un genotipo determinado.

Fenocopia: rasgo fenotpico originado por causas no genticas, pero que puede ser igual a un fenotipo de origen
gentico. La fenocopa no es heredable. Por ejemplo, la catarata congnita en un tercio de los casos es de causa
gentica, pero tambin pueden existir fenocopias por causa infecciosa, como el virus de la rubola.
Fenotipo:
Gen:

Preguntas

MIR 06-07, 244

18

las caractersticas observables de un organismo.

secuencia de ADN que codifica un polipptido. Unidad fsica fundamental de la herencia.

Genoma: dotacin
Genotipo:

gentica caracterstica de una especie o individuo.

conjunto de los alelos (variante concreta de cada gen) que contiene un individuo.

Gen tica

Haplotipo:

grupo de genes que se heredan juntos.

Heterogeneidad gentica: una misma enfermedad puede tener diferen

tes causas genticas (Tabla 4). Se divide en:
Heterogeneidad gentica de locus, mutaciones en diferentes genes
producen la misma enfermedad.
Heterogeneidad gentica de alelo, mutaciones diferentes en un
mismo gen.

Albinismo
Ataxia telanglectasia
Atrofia medular espinal del adulto
Enfermedad granulomatosa crnica
Inmunodeficlencia combinada grave
Retinitis pigmentaria
Srndrome de Ehlers-Danlos
Sordera
rabia 4. Enfermedades con heterogeneidad gentica

distintos si se heredan del padre o de la madre (sndrome Prader-Willi!

sndrome de Angelman).
ENFERMEDADES CON IMPRINTlNG

Ataxia esplnocerebelosa
Corea de Huntlngton
Neurofibromatosls tipo 1
Slndrome de Prader-W11i

Distrofia miotnica
Neurofibromatosis tipo 2
Sfndrome de Angelman

Tabla S, Enfermedades con Jmprinting

secuencia de ADN de
los genes que es eliminada en el
ARNm maduro y no se traduce
a protena.
Intrn:

D RECUERDA
El

intrn

es

muy "intronvertido"

y no dice nada.

situacin en la que dos ge

nes tienden a heredarse juntos. A mayor cercana entre genes, mayor
posibilidad de ligamiento.

ligamiento o desequilibrio de ligamiento:

individuo que para un determinado gen contiene dos

alelas (o variantes) distintas.
Heterocigoto:

individuo que para un determinado gen contiene dos

alelas idnticos.

Homocigoto:

situacin en que la expresin de un gen es diferente si el

gen se hereda del padre o de la madre (Tabla 5). Estn implicados pro
cesos de metilacin.
Imprinting:

Existen enfermedades de imprinting paterno (corea de Huntington) y

de imprinting materno (distrofia miotnica de Steinert). Asimismo, mu
taciones en un mismo gen originan dos cuadros clnicos totalmente

Locus:

lugar que ocupa un gen en el cromosoma.

Mosaicismo: coexistencia en un individuo de dos cargas genticas

d iferentes procedentes de un mismo cigoto.
Penetrancia: proporcin de individuos que, teniendo un determina
do genotipo, lo expresan (MIR 06-07, 244).
Pleiotropa:

una mutacin afecta en un mismo individuo a diferentes

caracteres.

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BIBLlOGRAFIA

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Novo FJ. Gentica Humana. Madrid. Prentice-Hall, 2007.
Oliva R, Ballesta F, Oliva ), Clria J. Gentica Mdica . Madrid. Daz de Santos Ediciones, 2008.
Reacl. Nueva gentica clnica. Barcelona. Omega, 2008.
Tagu D, Moussard C. Fundamentos de las tcnicas de biologa molecular. Zaragoza. Acribia Editorial, 2006.
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