Mucopolisacaridosis tipo VI

Gentica Mdica
Mdico Cirujano
Dr. Rubicel Daz Martnez
Ren Ral Martinez Coop

Mucopolisacaridosis tipo VI
Sinnimos
Prevalencia
Herencia
Edad de inicio o aparicin
CIE-10
OMIM

Mucopolisacaridosis tipo VI
1-9 / 100 000
Autosmico recesivo
Infancia
E76.2
253200

Resmen
La mucopolisacaridosis de tipo 6 (MPS 6) es una enfermedad de almacenamiento
lisosmico con afectacin sistmica progresiva, asociada a un dficit de arilsulfatasa
B (ASB) que conduce a una acumulacin de dermatn sulfato. La prevalencia al
nacimiento es de entre 1/43.261 y 1/1.505.160 nacimiento vivos. El trastorno
presenta un amplio espectro de sntomas, desde formas de progresin lenta a formas
de progresin rpida. La caracterstica displasia esqueltica incluye: estatura baja,
disostosis mltiple y enfermedad articular degenerativa. Las formas de progresin
rpida pueden estar presentes desde el nacimiento y se caracterizan por: niveles
elevados de glucosaminoglicanos en orina (GAG, en general > 100 g / mg
creatinina), disostosis mltiple grave, estatura baja, y muerte antes de la 2 o 3
dcada de vida. Se ha descrito una forma de progresin ms lenta, caracterizada por
una aparicin ms tarda, niveles ligeramente elevados de glucosaminoglicanos en
orina (generalmente < 100 g / mg creatinina), disostosis mltiple leve, y muerte en
la 4 o 5 dcada de vida. Otras manifestaciones clnicas que pueden asociarse:
enfermedad
de
las
vlvulas
cardiacas,
funcin
pulmonar
reducida,
hepatoesplenomegalia, sinusitis, otitis media, prdida de audicin, apnea de sueo,
opacidad corneal, sndrome del tnel carpiano, y hernia inguinal o umbilical. Aunque
generalmente no se da dficit intelectual en la MP6, s pueden presentarse
manifestaciones neurolgicas, como: compresin medular por inestabilidad espinal
cervical, engrosamiento de las meninges y/o estenosis sea, hidrocefalia
comunicante, atrofia del nervio ptico y ceguera. La transmisin es autosmica
recesiva. La enfermedad est causada por mutaciones en el gen ARSB, ubicado en el
cromosoma 5 (5q13-5q14). Se han identificado ms de 130 mutaciones en el
gen ARSB, responsables de la ausencia o de la reduccin de actividad de la
arilsulfatasa B (ASB o N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa) y de la interrupcin de la
degradacin de dermatn sulfato y de condroitn sulfato. El diagnstico se basa en el
cuadro clnico, en que la medida de la actividad de la ASB sea un 10% inferior a la
normal en fibroblastos cultivados o en leucocitos aislados, y en la demostracin de
una actividad normal de otra enzima sulfatasa (para descartar una mucosulfatidosis,
vase este trmino). El hallazgo de niveles elevados de dermatn sulfato en orina,
junto con la ausencia de heparn sulfato apoya el diagnstico. Adems del dficit
mltiple de sulfatasas, el diagnstico diferencial incluye: otras formas de MPS (MPS 1,
2, 4, 7), sialidosis y mucolipidosis (vase estos trminos). Antes del tratamiento
enzimtico sustitutivo (TES) con galsulfasa (Naglazyme), el manejo clnico se
limitaba a un tratamiento de apoyo y al trasplante de clulas madre
hematopoyticas. La galsulfasa, en la actualidad ampliamente disponible, es una

terapia especfica que aumenta la resistencia y que tiene un perfil de tolerancia

aceptable. El pronstico varan en funcin de la edad de aparicin, de la velocidad de
progresin de la enfermedad, de la edad de inicio del TES y de la calidad del manejo.

Definicin
El sndrome de Maroteaux Lamy, es una enfermedad rara hereditaria que forma
parte de un grupo de padecimientos conocidos como mucopolisacaridosis por lo
que se le conoce tambin como Mucopolisacaridosis VI (MPS VI).
Se caracteriza por la deficiencia de una enzima conocida como arilsufatasa B (ASB),
la cual es responsable de la degradacin de molculas complejas de azcares
llamadas glicosaminoglicanos (GAGs) anteriormente denominados mucopolisacridos.
Esta deficiencia lleva a la acumulacin del GAGdermatn sulfato dentro de las clulas
de muchos rganos del cuerpo -entre ellos, el esqueleto, el corazn, la piel y las vas
respiratorias- el cual es excretado en grandes cantidades en la orina.
Esta acumulacin progresiva de GAGs en las clulas de todo el cuerpo, produce
sntomas que pueden aparecer en la lactancia, en la adolescencia o en el comienzo
de la adultez.
Este padecimiento se caracteriza por afeccin sea que ocasiona estatura baja,
disostosis mltiple (defecto en la osificacin de los huesos y cartlagos) y enfermedad
degenerativa
de
las
articulaciones.
El sndrome Maroteaux- Lamy (MPS VI), es una de las mucopolisacaridosis ms raras y
obtiene su nombre de dos mdicos franceses, el doctor Pierre Maroteaux y el doctor
Maurice Lamy quienes fueron los primeros en describir esta condicin en 1963 como
un padecimiento parecido al sndrome de Hurler, pero con la preservacin de la
capacidad intelectual. Desde entonces se han encontrado otras formas no tan
severas de este sndrome.

Incidencia
La incidencia de este padecimiento es entre 1: 43,261 a 1: 505,160 nacimientos de
nios vivos Afecta por igual a hombres y mujeres.
Enfermedad de almacenamiento lisosomal
Nuestro cuerpo est compuesto por clulas que en su interior contienen cientos de
estructuras
redondas
llamadas lisosomas que
actan
como centros
de
reciclado de la clula. Digieren y reciclan, continuamente, diferentes tipos de
molculas y las transforman en productos ms simples que puedan ser reutilizados
por la clula para sus funciones o para que sean eliminadas. Este proceso de
reciclado requiere de la accin en secuencia- de muchas enzimas para que la clula
funcione
normalmente.
Este proceso de reciclaje ocurre constantemente en cada clula de cada rgano del
cuerpo y es crticopara el crecimiento y desarrollo saludables.
Cuando una de estas enzimas no est presente en cantidad suficiente, el proceso de
reciclado no se puede hacer y el material no degradado se queda almacenado dentro
del lisosoma o sea, dentro de las clulas del organismo causando un dao progresivo.
Es por esto que a estos padecimientos se les ha dado el nombre de Enfermedades

de
almacenamiento
lisosomal.
Con el tiempo, la cantidad de material acumulado en cada lisosoma hace que
aumenten de tamao y ocupen ms espacio dentro de la clula lo que causa ms
problemas en sus funciones normales e incluso pueden morir y esto da como
resultado una gran variedad de sntomas. Dependiendo del tipo de material que la
clula no puede degradar, se alterarn diferentes tejidos u rganos, esto es lo que da
la
diversidad
en
los
sntomas.
Es probable que los bebs recin nacidos no muestren ningn sntoma de este
desorden, pero al irse acumulando el dermatn sulfato en sus cuerpos, empiezan
las manifestaciones de la enfermedad alrededor de los 2 aos de edad.

CAUSA
Este padecimiento es causado por las mutaciones en el gen ARSB que se
encuentra en el par de cromosomas nmero 5. Se han reportado cerca de 130
mutaciones posibles de este gen las cuales dan origen a la ausencia o deficiencia en
la produccin de la enzima arylsulfatase B (ASB or N-acetylgalactosamine 4sulfatase) encargada de la degradacin del GAG dermatan sulfato y condroitn
sulfato y a la gran variedad de sntomas que presenta este padecimiento.
Cmo se hereda ste padecimiento?
Como ya lo mencionamos, el sndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI), tiene un patrn
de herencia autosmico recesivo, lo cual quiere decir que el nio hereda tanto del
padre como de la madre, las copias del gen mutado. Ambos padres de un nio
afectado con un padecimiento autosmico recesivo, son portadores sanos de un gen
mutado.
El nio nacer y tendr este padecimiento toda su vida. Para entender esto, es
necesario saber algo de lo que es la gentica y la herencia.
Clnica
El sndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) ocasiona muchos sntomas que afectan
distintos sistemas del cuerpo. Los sntomas de la MPS generalmente no son evidentes
en el nacimiento, pero se manifiestan ms tarde, a medida que los GAGs se
acumulan. La velocidad con la que aparecen y empeoran los sntomas vara
mucho de una persona a la otra.
Algunas personas afectadas tienen una forma de MPS VI de evolucin rpida y
pueden comenzar a mostrar sntomas tan temprano como entre los 6 y los 24 meses
de edad y pueden morir antes de los 20 aos. Otras tienen una forma de MPS VI de
evolucin ms lenta y posiblemente no presenten sntomas importantes hasta mucho
ms tarde.
El sndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) generalmente produce varios signos y
sntomas que pueden hacer que un especialista sospeche que podra tratarse
de MPS VI, y que solicite pruebas de laboratorio.
Esos signos y sntomas pueden incluir rasgos faciales toscos, infecciones de odo
frecuentes y cambios en la estructura esqueltica. Un nio o adolescente que recin
comienza a mostrar signos de MPS VI puede tener slo 1 2 de estos sntomas y, al
principio, pueden parecer muy leves.

Algunos de los sntomas que mencionamos a continuacin, tambin se encuentran en

otras mucopolisacaridosis y otros son ms especficos de la MPS VI:

SNTOMAS EN LA PRESENTACIN
MAROTEAUX- LAMY (MPS VI)

LEVE

DEL

SNDROME

DE

Debido a las mutaciones genticas que permiten una pequea cantidad de actividad
enzimtica, algunas personas afectadas muestran una enfermedad de evolucin ms
lenta y posiblemente no presenten signos y sntomas hasta llegar a la adolescencia o
a la edad adulta.

Menor displasia sea y progresin ms lenta.

Talla normal o casi normal.

Sin o con leve crecimiento del hgado (hepatomegalia).

Ausencia o mnimos rasgos toscos.

Inteligencia normal.

Sntomas oculares y cardiacos pueden aparecer en la adolescencia o

bien estar ausentes.

Los niveles de GAGs en la orina son normales o estn discretamente

elevados.

Diagnstico
Existe una tendencia a demorar el diagnstico de las MPS. En una encuesta de
familias con MPS I, se inform una demora promedio de 2.5 aos desde el momento
en que aparecieron sntomas por primera vez hasta el momento en que se sospech
que se trataba de esta enfermedad.
En el caso del sndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI), varios factores contribuyen a
esta demora en el diagnstico ya que los signos tempranos de la MPS VI pueden ser
sutiles.
Los signos tempranos de la MPS VI de avance lento son particularmente difciles de
reconocer. Otro factor importante es la variabilidad de sntomas, es decir que no
todas las personas que tienen MPS VI tienen exactamente los mismos sntomas.
Adems, algunos de los sntomas tempranos, como las infecciones de odos
frecuentes, son comunes en nios que no tienen MPS.
Otra razn muy importante de la demora en el diagnstico puede ser la poca
frecuencia de esta enfermedad. Los mdicos muy raramente o nunca ven a una
persona con MPS y por eso es menos probable que sospechen que los sntomas sean
causados por esta enfermedad.
Debido a que la MPS VI es una enfermedad progresiva, es importante diagnosticarla
lo antes posible. Cuando la MPS VI se diagnostica temprano, la persona tiene una
mayor probabilidad de recibir atencin mdica adecuada con la prontitud necesaria
para evitar complicaciones prevenibles, como la prdida de audicin provocada por
infecciones de odos repetidas.

La clave del diagnstico temprano es consultar a un mdico que se especialice

en trastornos por almacenamiento lisosmico y enfermedades de MPS. ste
es generalmente un especialista en gentica o en enfermedades metablicas.
Una vez que la persona ha sido referida al especialista adecuado, el diagnstico de
MPS VI se confirma en la evaluacin clnica: historia clnica y examen fsico y en los
resultados de las pruebas especializadas de laboratorio.
PRUEBAS DE LABORATORIO PARA MPS VI
Medicin de glicosaminoglicanos (GAG) en la orina: Cuando un mdico piensa
que un paciente puede tener MPS VI, es posible que solicite un anlisis de orina que
determina la cantidad o el tipo de glicosaminoglicanos en la orina. Dado que la
acumulacin de glicosaminoglicanos es comn en las personas que tienen MPS VI y
otras enfermedades de MPS, un nivel alto del GAG dermatn sulfato en la orina y
la ausencia de heparn sulfato, es indicativo de que la persona podra tener MPS VI.
Los anlisis de orina no siempre son especficos o precisos, ya que pueden
revelar que una persona tiene MPS sin dar informacin sobre el tipo especfico de MPS
y es importante llegar al diagnstico diferencial. Por este motivo, es necesario hacer
un seguimiento con una prueba de medicin de enzimas.
Medicin de enzimas: El mdico tambin puede solicitar una prueba para medir
niveles de enzimas. Una prueba de enzimas proporciona un diagnstico definitivo de
MPS VI, porque determina especficamente la cantidad de arilsulfatasa B (ASB) en
las clulas de una persona (usando cultivos de clulas de la piel o clulas
sanguneas). Como las personas que sufren MPS VI tienen una deficiencia de la
enzima ASB, un resultado bajo en este anlisis confirma el diagnstico de MPS VI.
Pruebas de ADN: es recomendable hacerlas, cuando esto es
confirmar el diagnstico.

posible, para

Pruebas prenatales: Para los padres que son portadores conocidos (padres que ya
han tenido un hijo con MPS VI), se dispone de un diagnstico prenatal para los
embarazos siguientes. En esta prueba se mide la enzima ASB en clulas fetales
recolectadas mediante una muestra de vellosidades corinicas (CVS, por sus siglas en
ingls) o por amniocentesis.
Si ests planeando otro embarazo, es importante consultar con un mdico
genetista que te pueda realizar algunos estudios y que se hagan las preparaciones
necesarias para el diagnstico prenatal al inicio del embarazo.
Una vez que se ha identificado cul es el gen afectado en una familia, es
recomendable que todos los miembros de esa familia consulten con un genetista
antes de tener hijos ya que actualmente es posible realizar un embarazo mediante
tcnica de Diagnstico Gentico Pre-implantacin (PGD), que implica el uso
combinado de tcnicas de reproduccin asistida y de gentica molecular.
Pruebas de portador: Es muy posible que los hermanos no afectados de personas
que tienen MPS VI quieran saber si son portadores, particularmente cuando
planifiquen formar su propia familia. El mtodo ms preciso de determinar si una
persona es portadora consiste en un estudio gentico que examina si una de las
copias del gen ASB es defectuosa.
Algunas veces no es posible hacer estudios genticos. En estos casos se puede
intentar determinar si una persona es portadora, midiendo la cantidad de enzima ASB

en sus clulas sanguneas o de la piel. Sin embargo, este mtodo muchas veces es
poco informativo debido a la superposicin de los niveles enzimticos entre los
portadores y los no portadores.
Laboratorios especializados en pruebas de MPS: Todas las pruebas que se
describen aqu son muy especializadas y, por lo tanto, debern hacerse en un
laboratorio con experiencia, bajo la direccin de un mdico especialista en gentica
mdica o en enfermedades metablicas.
TRATAMIENTO
En mayo de 2005 se aprob el tratamiento de reemplazo enzimtico para las
personas afectadas con el sndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI).
Para lograr un mximo beneficio, es importante hacer un diagnstico lo ms
temprano posible. En la actualidad, este tratamiento requiere de inyecciones por va
intravenosa semanales o quincenales y de un da de estancia en el hospital. A largo
plazo, esto puede afectar la permanencia en el tratamiento.
El enzima recombinante acta principalmente sobre el corazn, pulmn e hgado. No
resuelve los sntomas en algunas regiones del sistema nervioso central (SNC), la
afectacin ocular y de las articulaciones, debido a la barrera entre la sangre y los
tejidos del cerebro y debido al pobre riego sanguneo que tienen las articulaciones
que impide que el enzima alcance eficazmente a estos rganos.
Los investigadores continan estudiando diversas posibilidades de tratamiento como
la terapia gnica y el trasplante de mdula y es muy probable que los pacientes
tengan ms opciones en el futuro.
Problemas que se han observado al tratamiento de reemplazo enzimtico

Con el mismo defecto enzimtico y con la misma mutacin gentica, la

respuesta puede ser diferente al tratamiento.

Al administrar el enzima recombinante, unos mejoran ms un rgano y

otros mejoran otro diferente.

No llega a solucionar todas las anomalas presentes ni a detener

completamente la evolucin de la enfermedad.

ACERCA DEL CONSEJO GENTICO

El consejo gentico es el proceso de proporcionar a los individuos y a las familias
afectadas, con informacin acerca de la naturaleza, forma de herencia e
implicaciones de los desrdenes genticos, para as ayudarles a tomar decisiones
tanto mdicas como personales. Tendrn tambin asesoramiento del riesgo gentico
para sus descendientes y se har una historia familiar y las pruebas genticas que
sean necesarias para aclarar el estado gentico de los familiares.
Las pruebas para detectar a los portadores son posibles cuando ya se ha detectado
cul es el gen mutado.
ORGANIZACIONES DE APOYO
Estas organizaciones se han establecido para los individuos y sus familias para darles
informacin, apoyo y la oportunidad de establecer contacto con otras personas
afectadas.

MPS Society: Home page: http://www.mpssociety.org

NORD
(National
Organization
for
http://www.rarediseases.org/programs/networking

Rare

Deceases):

Canadian Society for Mucopolysaccharide and Related Diseases, Inc. Home page:
http://www.mpssociety.ca
CLIMB (Children Living with Inherited Metabolic Diseases): Nios que viven con
enfermedades genticas. Home page: http://www.CLIMB.org.uk
Genetic
and
Rare
Diseases
(GARD)
http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
Hide & Seek Foundation
http://www.hideandseek.org

for

MPS Espaa: http://www.mpsesp.or

Information

Lysosomal

Disease

Center.

Home

page:

Research.

Home

page: