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Etapas de diferenciao sexual primria

O processo de diferenciao sexual est intrinsecamente associado presena ou


no do cromossomo Y. O evento principal na determinao sexual a especializao
das gnadas; as demais diferenas entre os sexos so efeitos secundrios devidos
aos hormnios por elas produzidos. O processo como um todo classicamente
dividido em quatro etapas:

Determinao do sexo cromossmico, que estabelecida na fertilizao;

Os cromossomos X e Y so responsveis pela determinao primria do sexo.


Estruturalmente, so muito diferentes, mas se pareiam na meiose masculina.
Nas clulas femininas em interfase, pode-se ver uma cromatina sexual
(corpsculo de Barr), a qual resultado da inativao de um cromossomo X e
pode estar presente em clulas masculinas ou em maior quantidade em clulas
femininas. A diferenciao sexual um complexo processo iniciado com o
estabelecimento do sexo gentico (XX ou XY) na fertilizao e dependente da
interao de genes, fatores transcricionais, hormnios e receptores hormonais
para que se complete normalmente. A definio do sexo gentico determina,
baseia-se no trajeto que deve seguir a formao da gonadal, que inicialmente
apresenta as mesmas caractersticas histolgicas tanto masculinas quanto
femininas e , portanto, definida como indiferenciada ou bipotente.

Diferenciao das gnadas em testculos ou em ovrios;

At a 6 semana de desenvolvimento, o embrio apresenta uma gonoda


indiferenciada, que pode se tornar tanto um testculo, quanto um ovrio, ou
seja, bipotencial. A formao e o desenvolvimento das gnadas so
caracterizados pelo surgimento da gnada bipotente nos mesonefros, fazendo
parte da crista urogenital (que ir contribuir com linhagens celulares para o
crtex adrenal, gnadas e rins).
A diferenciao sexual ocorre da 6 a 14 semana. Caso as clulas da gnada
indiferenciada apresentem o cromossomo Y, haver formao de um testculo.
Isso ocorre porque h uma regio determinante do sexo no cromossomo Y
(regio SRY) que leva sntese do fator determinante do sexo, o qual levar a
gnada a se diferenciar em um testculo.
Aproximadamente no 10 dia ps coito, em camundongos, ocorre a
proliferao do mesotlio (epitlio celmico) em uma rea restrita da face
mdio lateral dos mesonefros, dando origem a uma pequena gnada. Ao
mesmo tempo, clulas germinativas esto completando sua migrao da base
do alantide ao longo do tubo digestivo, e atravs dos mesonefros at o local
onde a gnada est se formando. A partir da, com todas as linhagens celulares
constituintes da gnada presentes, inicia-se o processo de diferenciao, que
ir determinar se a gnada ser um testculo ou um ovrio.
Entre as clulas somticas na gnada primitiva, as clulas de sustentao so
as primeiras a se diferenciarem em clulas foliculares (da granulosa) nas
gnadas XX ou em clulas de Sertoli nas gnadas XY. O destino dos outros
tipos celulares como as clulas esteroidognicas (clulas da Teca em XX e
clulas de Leydig em XY) depende dessa diferenciao das clulas de
sustentao.
A diferenciao das clulas germinativas tambm parece depender

desse ambiente criado pelas clulas de sustentao especficas do ovrio ou


do testculo, e no do seu sexo gentico. As clulas germinativas
demonstram seu destino quando entram em meiose entre 12,5 e 13,5 dias ps
coito na gnada XX ou quando param na mitose na gnada XY. A entrada na
meiose parece depender da atividade do cido retinico. Nos testculos, o
cido retinico degradado pela enzima codificada pelo gene Cyp26B1,
expresso especificamente em machos. O desenvolvimento dos testculos e a
diferenciao de suas clulas de sustentao no dependem das clulas
germinativas4. Evidncias morfolgicas sugerem que a diferenciao inicial das
clulas das gnadas XX tambm no depende da presena de clulas
germinativas5. No entanto, estas so necessrias para a formao e
manuteno dos folculos ovarianos na vida ps-natal, e a perda de clulas
germinativas no ovrio resulta na degenerao da estrutura ovariana.
O processo de determinao gonadal ocorre precocemente no embrio
estando definido at a 11a semana de gestao em humanos.

A diferenciao dos genitais internos e externos masculinos ou femininos a partir de


estruturas indiferenciadas presentes no embrio, que dependente da presena ou
ausncia de testculos;

Clulas de Leydig se diferenciaro no interstcio testicular e iniciaro a


produo de testosterona, para que a genitlia externa possa se diferenciar e
para que o ducto mesonfrico no seja destrudo. Nos tbulos seminferos no
testculo, as clulas de Sertolli iniciam a produo do hormnio anti-Mulleriano,
levando destruio do ducto de Muller (paramesonfrico), que originaria o
primrdio tero-vaginal e as tubas uterinas. Na ausncia de cromossomo Y e
de regio SRY, a gnada indiferenciada se transforma em ovrio. Sem clulas
de Leydig para produzir testosterona, o ducto mesonfrico, que originaria
ductos deferentes e ejaculatrio, epiddimo e vescula seminal, destrudo.
Sem clulas de Sertolli para produzir hormnio anti-Mulleriano, o ducto de
Muller (paramesonfrico) permanece.
A etapa que se segue, denominada diferenciao sexual, compreende todos os
eventos subsequentes organognese gonadal, na qual a diferenciao da
genitlia interna e externa ocorrer secundariamente ao dos hormnios
secretados pela gnada fetal.
A genitlia interna origina-se de ductos pareados que inicialmente so
indistinguveis nos embries XX e XY: os ductos Mullerianos
(paramesonfricos) e os ductos Wolffianos (mesonfricos). Os testculos
produzem (dentre outras substncias) trs diferentes hormnios que so
essenciais para o desenvolvimento masculino. O primeiro deles o Hormnio
Anti-Mulleriano (AMH), que produzido primariamente pelas clulas de Sertoli,
e causa a regresso dos ductos Mullerianos que iriam originar as tubas
uterinas, tero e tero superior da vagina. Em seguida, as clulas de Leydig
produzem testosterona, que induz a diferenciao dos ductos de Wolff em
vesculas seminais, epiddimos e ductos deferentes. Finalmente, no fim da
gestao, as clulas de Leydig produzem o peptdeo insulina-smile 3 (Insl3),
que causa a descida dos testculos para a sua posio caracterstica at o
escroto. Na ausncia desses trs hormnios, os ductos Mullerianos se
desenvolvem originando as estruturas da genitlia interna feminina e os ductos
de Wolff regridem, alm de no haver a descida das gnadas at o escroto.

E a diferenciao sexual secundria, que a resposta de vrios tecidos aos


hormnios produzidos pelas gnadas para completar o fentipo sexual.
Portanto, a expresso diferenciao sexual refere-se s aes hormonais
especficas que levam ao fentipo sexual de cada indivduo. Essas contribuem para
o desenvolvimento dos genitais externos e internos, bem como para a maturao
sexual durante a puberdade.
2-

Nos tecidos que manifestam a enzima 5 alfa-redutase, a testosterona


irreversivelmente convertida a DHT no citoplasma da clula-alvo. Foram
identificadas duas formas de 5alfa-redutase: de tipo 1, encontrada de forma
predominante na pele no genital e no fgado; e de tipo 2, encontrada sobretudo
no tecido urogenital de homens e mulheres. A DHT liga-se ao receptor de
andrognio com maior afinidade e, assim, exerce um efeito mais significativo do
que o causado pela testosterona. Aps a ligao da DHT ao receptor de
andrognio, o complexo DHT-receptor se liga ao DNA, estimulando a sntese de
mRNA e protenas. Esse mecanismo parece ser responsvel pela diferenciao
masculina dos genitais externos in utero, aumento do tamanho dos genitais
externos masculinos durante a puberdade e desenvolvimento de pelos pbicos.
Nos tecidos que manifestam o complexo da enzima aromatase
especialmente alguns ncleos hipotalmicos a testosterona convertida a
estradiol e se liga aos receptores de estrognio. Em indivduos do sexo masculino
que apresentam mutaes nos genes codificadores do receptor do estrognio ou
da enzima aromatase, as epfises no se fecham e os ossos so osteoporticos.
Outro efeito atua na libido, em individuos com deficincia na produo de enzima
aromatase e cuja libido era fraca, at que ele foi tratado com estradiol. A
aromatase parece mediar parcialmente a inibio da secreo do LH pela
testosterona e integralmente a inibio da secreo de FSH tambm estimulada
por esse hormnio.
A causa mais comum de aumento da secreo de estrognios endgenos o
aumento da estimulao dos testculos pela gonadotrofina, com consequente
aumento dos nveis intratesticulares de aromatase e, assim, aumento da
quantidade de estradiol secretado em relao de testosterona. Esse o provvel
mecanismo pelo qual a ginecomastia ocorre em indivduos do sexo masculino
durante a puberdade, com a realimentao aps um perodo de inanio, e aps o
tratamento bem-sucedido de uma doena severa (p. ex., doena cardaca,
heptica ou renal crnicas). Em tais circunstncias, um perodo de hipogonadismo
secundrio seguido pela secreo normal de gonadotrofina. A secreo
aumentada de gonadotrofina (especificamente, de LH) tambm causa de
ginecomastia no hipogonadismo primrio. A secreo aumentada de hCG causa
dessa condio em pacientes que possuem tumor testicular ou heptico. A
administrao teraputica (p. ex., para estimular a espermatognese) de hCG atua
de modo semelhante, sobretudo quando a dose aplicada excessiva.
Na puberdade, a ginecomastia costuma regredir espontaneamente, embora
isso ocorra ao longo de vrios anos. Portanto, o tratamento indicado somente se
a ginecomastia for motivo de angstia psicolgica. O tratamento mais correto a
remoo cirrgica, que mais bem feita por cirurgies plsticos. Estudos com
amostras menores sugerem que os frmacos antiestrognio tamoxifeno e
raloxifeno, bem como o inibidor de aromatase testolactona, podem reduzir (mas
no eliminam) a ginecomastia. Em um estudo randomizado, todavia, constatou-se
que o anatrozol (um potente inibidor de aromatase) produziu efeitos semelhantes

aos de um placebo. Nenhum desses frmacos teve o uso aprovado pelo Food
and Drug Administration para essa finalidade. Em adultos com hipogonadismo
primrio, a ginecomastia regride mediante a reposio de testosterona. O uso de
tamoxifeno usualmente eficaz na preveno da ginecomastia decorrente do
tratamento de cncer de prstata com antiandrognio.
52

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http://books.google.com.br/books?
id=FLP602rbgNoC&pg=PA509&lpg=PA509&dq=diferencia
%C3%A7%C3%A3o+sexual+masculina+
(aromatase)&source=bl&ots=AOSqMxIhBA&sig=MihinzAoRO7WvWGEAx0C
MnxQt1M&hl=ptBR&sa=X&ei=ObuSUofUF5DxkQeCsgE&ved=0CDYQ6AEwAQ#v=onepage&
q=diferencia%C3%A7%C3%A3o%20sexual%20masculina
%20(aromatase)&f=false

3 A) Alguns estudiosos afirmam que a pineal tem funo regulatoria importante no


controle da atividade sexual e na reproduo. Primeiramente a pinela controlada
pela quantidade de luz percebida pelos olhos por dia,e a via neural envolve a
passagem dos sinais luminosos dos olhos para o ncleo supra quiasmatico do
hipotlamo e deste para a glndula pineal ativando a secreo pineal. A gld pineal
sereta a melatanina e muitas outras substancias semelhantes na ausncia de luz,
as quais reduzem a secreo do hormnio gonadotrpico. Ento em problemas
como a cegueira, o individuo est impossibilitado da recepo de luz, logo h um
aumento na secreo de melatonina e uma maior inibio desse hormnio
gonadotrpico, levando ao um desenvolvimento gonadal atrasado ou com malformaes.

B) Estudos apontam a relao da obesidade com a maturao sexual precoce em


que, existem crescentes
evidncias de que a maturao sexual precoce constitui um fator de risco para o
maior percentual
de gordura corporal. Por outro lado, os indivduos com maior percentual de gordura
corporal, tm
maiores chances de maturar precocemente.

http://www.scielo.br/pdf/rbsmi/v6n4/03.pdf

A puberdade um perodo crucial em relao ao desenvolvimento da


obesidade. Diversos

estudos tm averiguado a relao que existe entre maturao sexual2


e obesidade (FREEDMAN et
al., 2003; PIERCE & LEON, 2005; VAN LENTHE et al. 1996). Dessa forma,
mudanas hormonais e conseqentes mudanas no crescimento fsico e na
composio corporal durante a puberdade
podem ser determinantes para o desenvolvimento da obesidade.
Em meninos e meninas, a puberdade produz diferenas marcantes na
relao de mudanas
hormonais e composio corporal. Nos meninos, h considervel aumento
da concentrao do
hormnio testosterona, que tem funo de diminuio de lipognese, e
aumento da liplise e
hipertrofia muscular e ssea. J nas meninas, h considervel incremento na
concentrao
sangunea de estrognios (estradiol, estrona e estriol). Esse hormnio tem
efeito maior na
estimulao de lipognese (ROGOL et al., 2002; VELDHUIS et al., 2005).
A maturao sexual precoce definida como o adiantamento de eventos de
maturao sexual.
A literatura tem amplamente usado estgios de maturao sexual e idade
da menarca como
indicadores da maturao sexual, sendo a idade o indicador da precocidade
(MALINA &
BOUCHARD, 2002; PARENT et al., 2003). Nas meninas, a literatura tem
demonstrado que a
maturao sexual precoce est associada com maiores prevalncias de
sobrepeso e obesidade
(HIMES et al., 2004; KAPLOWITZ et al., 2001; WANG, 2002). Nos meninos,
poucos estudos tm
sido feitos para averiguar a relao entre maturao sexual precoce e
obesidade, sendo que os
resultados so ainda divergentes (RIBEIRO et al., 2006; WANG, 2002).
https://repositorio.ufsc.br/bitstream/handle/123456789/90614/246998.pdf?
sequence=1

C) De acordo com Malik e cols. nveis altos de prolactina no plasma


predizem elevados ndices de disfunes erteis e ejaculatrias com o uso
desses frmacos em homens. Nas mulheres, esses altos nveis de prolactina
no plasma so preditores de amenorreia.
http://www.polbr.med.br/ano12/art1012.phpOs prolactinomas so os tumores
hipofisrios funcionantes mais comuns. A secreo excessiva de prolactina por esta neoplasia
causa galactorria, por estimulao do tecido mamrio, e amenorria, por inibio da secreo
de GnRH. http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAm6YAA/amenorreia

Referencias

MELLO, M. P. de; ASSUMPCAO, J. de G; HACKEL, C.Genes envolvidos na


determinao e diferenciao do sexo. Arq Bras Endocrinol Metab. 2005,
vol.49, n.1, pp. 14-25. ISSN 0004-2730.

GOMES, C. R. Anlise clnica e molecular de pacientes com


distrbios do desenvolvimento gonadal. Tese (doutorado) Faculdade de
Medicina da Universidade de So Paulo. Departamento de Clnica Mdica.So
Paulo, 2009.
Nabel EG. Testes and testicular disorders. ACP Medicine. 2010;1-12.

[The original English language work has been published by DECKER


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