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Alejandro Roth
Tejido nervioso: Gla.
Son muy abundantes.
Se ve que en el telencfalo (corteza superior) hay dos glas por cada neurona. En el cerebelo hay 2 glas
cada 25 neuronas. En el ncleo talmico se observa 1 neurona cada 17 glas. La idea de que las glas
sean el 90% del cerebro, si bien tiene cierto grado de asidero de que hay muchas glas en el cerebro, el
90% no es tan apoyado por la evidencia.
Al comparar el cerebro de un ratn con un primate las diferencias no son tan grandes.
Gla deriv del alemn que quiere decir masilla, pegamento. La gla se trataba como un pegamento en
torno de las neuronas. Por ejemplo el astrocito, est haciendo contacto con una neurona, con una clula
y con el capilar. Tiene prcticamente abrazado el capilar.
La microgla es una clula mas pequea, son clulas del sistema inmune que durante el desarrollo han
ingresado al cerebro, se volvieron residentes al SN. Estas clulas se encargan de la defensa del SN.
Al igual que los astrocitos, los oligodendrocitos son llamados la macrogla o gla grande a diferencia de
la microgla. Los oligodendrocitos tienen como funcin formar la vaina de mielina, un aislante elctrico
que rodea los axones.
En el axn de calamar, al ser mas ancho, el potencial de accin va ms rpido. Los axones muy gruesos
conducen ms rpidamente.
En los axones mielinizados entre los nodos de ranvier hay internodos.
Buscar sistema de neuroluz.
Cajal descubri que las glas provenan del ectodermo. Tambin observ un tercer elementos, clulas
que no se tien y que slo se observan los ncleos.
Po del Ro Hortega extendi la investigacin de Cajal y caracteriz 4 tipos de Gla. Describi los dos
fenotipos de los astrocitos, los astrocitos fibrosos y los astrocitos protoplsmicos. Tambin describi las
microglas y adems los oligodendrocitos. Estas dos clulas si bien son morfolgicamente muy
distintas, hasta el da de hoy no hay marcadores moleculares que permitan diferenciar una de otra.,
siguen vindose como la misma clula.
Gran parte de la glucosa que toman los astrocitos la utilizan en gliclisis y la entregan en forma de
lactato. El lactato es prcticamente piruvato. El astrocito es capaz de funcionar sin oxgeno. La neurona
a falta de oxgeno comienza a liberar glutamato, que puede ser txico, lo que se llama excitotoxicidad,
toxicidad por sobreexcitacin.
Todo lo que entre como lpido, LDL, cuerpos cetnicos al SN tiene que pasar por los astrocitos.
Lo astrocitos hacen una seleccin
muy clara entre cidos grasos
esenciales (poliinsaturados). Son
esenciales debido a que los
animales no hacen las
insaturaciones, las hacen las
plantas y algunas bacterias. Los
animales necesitan cidos grasos
poliinsaturados para generar una
serie de molculas, como las
prostaglandinas, los leucotrienos,
todas las molculas que participan
d ella coagulacin sangunea, de la
defensa inmune, todas esas
molculas se sintetizan a partir de
cidos grasos que los animales no
sintetizan.
Los otros cidos grasos se van a beta oxidacin, obteniendo energa metablica a partir de las grasas.
Los cidos grasos poliinsaturados son entregados a las neuronas. Los cuerpos cetnicos son entregados
a los oligodendrocitos, que los usan para sintetizar la vaina de mielina. La vaina de mielina en si es un
cristal lipdico.
Los astrocitos estn en el centro
metablico, toman glucosa, entrega
lactosa, toma los AG y entrega
cuerpos cetnicos, toma los AG
poliinsaturados y los entrega
directamente a las neuronas.
Qu molculas secretadas por los
astrocitos promueven la formacin
de sinapsis.
Se tiene un cultivo de astrocitos. Se
extrae el medio del cultivo y se
agrega a las neuronas, stas forman
sinapsis. Lo primero que se debe
pensar es que hay algo en el medio,
alguna molcula. Luego se puede
hacer una cromatografa por peso
molecular. Se obtienen distintas
fracciones continuas.
Luego se van testeando las fracciones. Luego se encuentra la fraccin de mayor afinidad.
Las apolipoprotenas (LDL) son los remanentes de quilomicrones con protenas asociadas, y con
ncleos con triglicridos y colesterol. Las LDL van del hgado a los tejidos perifricos. Estas se quedan
atrapadas cuando circulan demasiado, se oxidan y quedan atrapadas en las arterias.
Las HDL son las que el hgado recaptura. Son mas densas porque tienen menos lpidos. Las LDL
tienen mas lpidos.
El experimento sera probar la apoE sola y la apoE mas lpidos. El control del experimento sera los
lpidos solos sin apoE. Entonces lo que observaron es que al poner la apoE sin lpidos no eran
sinaptognicas, al poner la apoE con lpidos eran sinaptognicas. Al agregar un lpido solo, el colesterol
era sinaptognico.
Las clulas de Muller son astrocitos de tamao normal.
Las clula de Muller en el ojo
recapturan neurotransmisores,
retirando gama amino butrico
glutamato, tomando el glutamato,
pasndolo por glutamina sintetasa y
entregando glutamina a todas las
neuronas. La luz viene desde arriba y
tienen que atravesar toda la estructura
antes de llegar a los fotorreceptores.
Este sistema tambin retira potasio. El
agua que se acumula producira un
edema, entonces el astrocito la retira
por aquaporinas a los capilares
sanguneos.
Los astrocitos liberan molculas anti
oxidantes. La luz daa los tejidos.
Induce la formacin de radicales libres, lo que se observa en el dao ocular de cataratas.
Estos astrocitos tambin liberan factores de crecimiento, factores neurotrficos.
Cuando hay una injuria en el ojo, los
astrocitos se vuelven reactivos y
detienen su metabolismo frente al
agua y el potasio, lo que produce una
inflamacin, un edema. Un tejido con
edema no se irriga, porque se
comprimen los vasos sanguneos, se
disminuye la oxigenacin del tejido.
La recaptura de los
neurotransmisores disminuye, lo que
permite el ingreso de calcio a altas
concentraciones a estas clulas, lo
que se vuelve neurotxico.
Por otra parte se acaba la recaptacin
de radicales libres, entonces se empieza a ver mas dao por radicales libres. Adems estas clulas
comienzan a proliferar y cambian el patrn de liberacin de factores de crecimiento.
Es por eso que un dao en el ojo comienza rpidamente a ramificarse.
A nivel de gnero homo con respecto a otros mamferos hay estructuras neuronales similares, sinapsis
similares. El nmero de neuronas es distinto, en los seres humanos hay 4 veces mas neuronas. Adems
el homo tiene otro tipo de clulas gliales. El homo tiene astrocitos que van a travs de distintas capas,
existen integraciones en columnas. Los astrocitos del gnero homo tienen un volumen 27 veces mas
grande y mucho mas ramificado. Cada astrocito contacta muchos mas sinapsis, comparado con los
roedores.
LEER:
Los capilares cerebrales evitan la entrada de algunas sustancias, tanto tinciones como toxinas.
El endotelio microvascular cerebral es una barrera selectiva, que a diferencia de los dems capilares se
caracteriza por ausencia de fenestraciones. Posee amplias uniones estrechas. Se observan los podios de
los astrocitos que rodean al capilar. Se est generando un sello de alta resistencia.
Se tiene la clula endotelial del capilar, que adems produce su lmina basal. Adems estn los
astrocitos que producen a su vez otra lmina basal, con lo que queda una doble lmina basal, adems de
la estructura del astrocito con su batera metablica que no deja pasar nada.
Tambin existe una alta resistencia elctrica.
Entonces como salen de los capilares los leucocitos del sistema inmune.
Deberan salir por el lugar de menor presin sangunea, en las vnulas post capilares.
El sistema inmune no hace la extravasacin
de los leucocitos en los capilares, sino que
lo hace en las vnulas post capilares.
La BHE est en los capilares, no en las
vnulas post capilares. Si hay una
inflamacin se va a ver que aumenta la
entrada de leucocitos en las vnulas post
capilares.
Por un lado se tiene la gla limitante, la
lmina basal de la gla limitante, se
tiene el endotelio y su lmina basal.
Adems se tiene una clula muscular
lisa, la clula de la ntima, que tambin
tiene su lmina basal. Y es entre esta
lmina basal y la lmina basal de los
astrocitos que forma un espacio
llamado espacio de Virchow-Robin,
que es donde se acumulan las clulas
del sistema inmune. Aqu se genera la
reserva del sistema inmune. Se observa
acumulndose en la neuropila, pero se
queda en el espacio, por el ligando de
FAS, FAS-L, que es una seal
proapopttica que preparan los
astrocitos.
Las clulas del sistema inmune que
pasen aqu se encuentran con el ligando de FAS, que activa al receptor de FAS, que recluta a un
complejo inductor de apoptosis, lo que genera una induccin de apoptosis extrnseca, con lo que se
activan las caspasas.
Sin embargo hay momento en que el sistema inmune tiene que ser capaz de penetrar. En este caso se
inhibe el sistema. C-FLIP es un inhibidor que se acopla al receptor de FAS y entonces es capaz de
bloquear la asociacin de este segmento o dominio a un complejo de induccin de muerte.
Si el sistema presenta una seal fuerte de un proceso inflamatorio, se pierde el privilegio inmune y
penetra el sistema inmune. Hay un equilibrio entre prevenir que el sistema inmune penetre y permitir
que penetre cuando es necesario.
Los astrocitos siguen presentando el ligando de FAS, pero las clulas se han vuelto insensibles al
ligando de FAS. Cuando la inflamacin es fuerte los astrocitos se vuelven sensibles al ligando de FAS,
entonces se mueren ellas y dejan abierto el camino.
Se tienen macrfagos
perivasculares, se tienen linfocitos
en la circulacin, microglas en
reposo, en el tejido nervioso. A
menos de que haya una injuria, las
microglas reciben factores de las
neuronas y van a estar inhibidas.
Cuando hay un pequeo dao, la
microgla comienza un proceso de
migracin de los podios hacia
donde est el dao, hay secrecin
de factores neurotrficos y la
microgla pasa a un estado de
alerta.
Si el dao es grande, lo que ocurre
es un derrame cerebral, las
microglas se vuelven mas
reactivas, comienzan a liberar molculas, radicales libres,
factores neurotxicos, penetra todo el sistema inmune,
toda la circulacin, entonces se genera un edema y
comienza la reactividad de los astrocitos, que comienzan
a proliferar, acumular glicgeno, generar una mayor
estructura fibrilar a partir de los filamentos intermedios.
Adems se ve que las microglas estn liberando factores
proinflamatorios, reclutando el sistema inmune y daando
la zona a su alrededor, porque estn tratando de prevenir
una infeccin, aqu se va a formar una cicatriz, que no es
funcional.
Estos astrocitos nodales conectan con los nodos de ranvier. Expresan marcadores de oligodendrocitos.
No expresan marcadores de astrocitos.
No son una poblacin homognea. La mitad de ellos son capaces de responder a despolarizaciones
neuronales locales con una despolarizacin propia. No est muy claro la funcin de la despolarizacin.
En el nodo de ranvier concentra una serie de molculas inhibitorias a la regeneracin neuronal.
Entonces inhiben la formacin de yemas axonales en esa zona.
Si se eliminan estas clulas, se eliminan estas molculas inhibitorias de regeneracin, no se observa un
aumento en la capacidad de regeneracin, sino que se observa es un aumento en la distancia entre los
nodos de ranvier.
Hay dos tipos de estas clulas, las tipo A, que expresan canales de sodio activados por voltaje
bloqueables por TTX y las tipo B que no expresan canales. Heterogeneidad entre los polidendrocitos.
En los oligodendrocitos pasa lo mismo. Se ven zonas colapsadas y zonas no colapsadas que estn
llegando al nodo de ranvier. Pero todo lo dems es una membrana colapsada sobre la tora, es decir no
queda citoplasma entre una membrana y la otra. Metablicamente esto se mantiene mediante un cierto
recambio.
Los oligodendrocitos son un bien modelo de
diferenciacin con buenos marcadores.
Son clulas que se caracterizan por tener una
etapa proliferativa y migratoria. Si se ven a
nivel de la mdula espinal, surgen de la base y
se repartan para los dos lados de la mdula
espinal. Una vez que han migrado a suficiente
distancia, se detiene su migracin y comienzan
a formar prooligodendrocitos, los que se
caracterizan por tener cada vez mayor grado de
ramificacin de sus podios. Estos estn
buscando un axn. Si no encuentran un axn,
al menos en cultivo, forman los mantos de
membrana. Si no encuentran un axn estos
mantos de membranas son enormes y
extendidos.
permite la entrada de calcio, que permite la liberacin de glutamato, que activa canales de NMDA, lo
que permite aun mas la entrada de calcio en la neurona post sinptica, lo que genera una activacin de
caspasas que lleva a la muerte celular.
Si falta oxgeno y sobra glutamato, los astrocitos recapturan el glutamato. Los astrocitos dan un delta
de tiempo. Cuando se tiene una compresin y ya no hay delta de tiempo, se va a generar una
reactividad glial y se genera un cicatriz glial.
Hay intentos de regeneracin, pero se encuentra con la cicatriz de los astrocitos, que adems de ser
muy densa, est llena de factores neurotxicos, radicales libres y principalmente est llena de mielina
antigua. La mielina que qued depositada ah, a falta de macrfagos especializados que la retiren, la
mielina antigua queda con molculas que son parte de la mielina que son inhibitorias al crecimiento
axonal.
Los nervios del SNP si regeneran. A diferencia del SNC, que el axn que intenta regenerar se encuentra
con molculas inhibitorias, en el SNP ocurre la infiltracin de macrfagos que retira la vaina de
mielina. La vaina de mielina en el SNP contiene una menor concentracin de factores de inhibicin de
la regeneracin. Adems las clulas de Schwann, a diferencia de los oligodendrocitos poseen lmina
basal. Esto hace que haya clulas satlites que puedan proliferar y ocupar el mismo espacio de las
clulas de Schwann que estaban antes. Esto deja un camino por donde pueda regenerar ese axn. Las
clulas de Schwann son permisivas a la regeneracin.
A medida que vayan regenerando los axones se va recuperando la sensibilidad.
A nivel de SNC hay por lo menos tres molculas distintas. NogoA, que es parte de la mielina, se une al
receptor de Nogo, el cual es una protena que esta anclada en la superficie de la membrana, no tiene
transduccin interna, entonces transduce a travs del receptor de baja afinidad, el cual genera colapso
de cono de crecimiento.
Las otras molculas, OMgp y MAG
tambin sealizan a travs de esta
molcula y produce lo mismo. Las
tres molculas son componentes de
la vaina de mielina de los
oligodendrocitos.
Entonces si hay un dao en la
mdula espinal, no hay regeneracin
porque el cono de crecimiento est
tratando de avanzar, se encuentra
con la cicatriz glial. Si logra
atravesarla se topa con mielina
antigua que no ha sido removida y
colapsa.
se genera un corte en la mdula espinal y queda vaina de mielina vieja depositada que posee las tres
molculas, MAG, OMgp y NoGO. Ac hay un cono de crecimiento axonal que depende de todo su
citoesqueleto para irse estirando. Genera extensiones, lamelipodios. En su superficie tiene entre otras
cosas el receptor p75. Adems tiene el receptor de NoGO. Cuando NoGO se une a cualquiera de estas
tres molculas sealiza a travs de
p75, que inhibe a Rac y activa a
Rho. Esto hace que todo el
citoesqueleto de esta zona del cono
de crecimiento colapse y hasta ah
llega la regeneracin.
El espacio intracelular se observa
muy denso, en el SNC. Esta
membrana est muy enriquecida en
lpidos y las protenas MBP y PMP
forman prcticamente el 70%.
en el SNP est la protena P0, que
es una protena de la familia de las
inmunoglobulinas que lo que hace
es formar un cierre con la
MBP est en el citoplasma. La distribucin del RNA no se observa asociado a los ncleos celulares,
sino que se observa asociado a las prolongaciones. Esta protena genera el colapso de una membrana
con la tora. Entonces si se transcribe cercano al ncleo sera deletreo del ncleo. Se inhibe su
traduccin hasta que se encuentra cercano a las prolongaciones. Este RNA es transportado a las zonas
cercanas a la mielina. Traduccin localizada de la protena.
Nodo de ranvier en una clula de
Schwann.
Internodo, yuxtaparanodo. Se
concentran los canales de potasio.
En el nodo de ranvier se concentran
los canales de sodio.
Hay una distribucin muy
especfica.
Cuando el canal de potasio
comienza un potencial de accin
tiene un delay antes de que se abra.
El canal de sodio se abre
prcticamente de inmediato.