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MTROBIOLOG.A
Y PARASITOLOGIA MDICAS
Workshop en papilomavirus, donde se establecieon las baclasificacin por espece (HPB, BpV, CRPV, erc.),
por homologa de sus secuencias. En '1980 Cissmman y zur
Hausen demostraron que el HPV tipo 6 se encontraba en un
tipo de verruga denominado clnicamente como Condiloma
acumnatum y actualmente se ha aceptado al HpV como el
agente etiogico del cncer cervical. La prueba de papanicolaou (Pap) fue establecida por el doctor Ceorgos papanicolaou para diagnosticar el cncer crvico-uterino.
ses para su
Clasificacin
El PV se haba clasificado dentro de la Familia: papovaviridae, gnero: Papllomavirnae. Sin embargo, en el ao l99B
estudios moleculares permtieron al Comit lnternacional de
Taxonoma de Virus, reclasificar al virus en la Familiat papllomaviridae, Cnero: Papillomavirinae La clasificacin de
los tioos virales est basada en la especie de origen y en el
grado de homologia entre secuencas nucleotdicas de regiones especficas (E6, E7 y L1) del genoma viral, de tal manera
El
tipo de tejido
infecta, se ha clasificado en
dos grandes grupos: a) los que infectan a la piel y
b) aquellos que infectan a las mucosas, los cuales
pueden nfectar principalmente a tracto genital y
ocasionalmente al tracto espiratorio, a la cavidad
oral oa la conjuntiva.
qr-re
C,J^DR) 67 .2.
LEstoNEs cAUSAoAS poR Los DTFERENTE5
Crupo
Tipo de lesin
lpos
Sto de la
infeccin I
Tipos de VpH
Bajo riesgo
Cuteo
Venugas planas
Epidermodisplasia verruciforme
de
bajo ries8o
Cutneo
2,4
1,2,4
7
Laringe
sitios
6,11
6,11
Piel
t0
Papulosis Eowenoide
Lesiones intraepitelales premalignas y malignas
Papiloma/carcinoma
Laringe
16
16
18,31,39 45,51-56
PAPII LOMAVIRIDAT Y
LCR
ONCOGINT' 619
Regin reguladora. La LCR de HPV 18 est comprendida entre el codn de paro del gen L1 y el primer codn
(ATC) del gen E6; presenta un tamao de B2B pares de bases
(pb) y dirige la expresin de los oncogenes virales E6 y E7. La
LCR comprende tres unidades funcionales (Figura 67 .2), en el
extremo 5'contiene el potenciador responsivo a E6 (Enhancer
lE6) y se sugiere que puede estar involucrado en el mantenimiento episomal del PV; sin embargo, esto no descarta la
posibilidad de que este elemento clue (omo un poien.i.rdor de la transcrpcin en un estado donde el genoma viral
est integrado. En la re8in central (entre las 200 y 400 bases
hacia arriba) del sitio cap de E6, se localiza el potenciador
constitutivo con un fuerte tropismo epitelial. El extremo 3'
responsivo a E2, contiene al promotor temprano y el origen
de replicacin
Origen de replicacin. Est localizado entre los nucleiidos 7767 al I I9 del genom vir1, conliene una secuencia de DNA rica en AT (core) y tiene 3 sitios de unin para la
protena viral E2, necesarios para alcanzar el mximo nivel
de replicacin. Tiene los sitios de unin para los factores de
transcripcin SPl y TFllD, que contribuyen de manera muy
importante a la tasa replicativa de HPV-18.
Protenas tempranas
Protena El
El gen E1 es el ms conservado entre los diferentes PV y
codifica para una fosfoprotena de -86 kDa. La protena E1 es
necesaria para la replicacin del genoma viral, ya que forma
un complejo con la protena E2 que recluta y posiciona a la
protena El sobre el origen de replicacin en el genoma viral.
La proteina El presenta actividad de helicasa y actividad de
Regin centra
Regin 5'
7510
Rsal
Enhancer E6'
Regin 3'
77
105
40
Rsa
Promotor temprano
Enhancer constitutivo
AP1
B
YY1
oc!
1/KRF-1
Oct- 1/NF-1
GRE
YYl
TATA
P105
da-des
620
MICROBIOLOGIA
PARASITOLOGA MDICAS
ATPasa. Una vez unda al DNA, la protena forma complejos hexamricos que presentan una alta afinidad de unin al
DNA y actividad helicasa para desenrollar el DNA con ayuda
de chaperonas. Adems la protena E1 tambin tiene la capacidad de unirse con la DNA-polimerasa o y colaborar para
reclutar a los complejos de replicacin celular al origen de
replicacin del genoma viral. Tambin la protena; el puede reclutar complejos remodeladores de Ia cromatina para
modular el posicionamiento de los nucleosomas y permitir la
funcin eficiente de la horquilla de replicacin.
Protena E2
gen E2 codifica para una protena de -50 kDa y funciona en forma dimrica, en su extremo carboxilo terminal
contiene el sitio de unin al DNA, y el dominio de unin con
la protena El, mientras que en el extremo amino te.minal
contiene el domino de transactivacn. En HPYs de alto riesgo la protena E2 puede actar como un dbil activador de
los oncogenes virales, cuado los niveles de la proteina son
bajos, y por el contrario, cuando los niveles de la protena
van de moderadas a elevadas, se comporta como un fuerte
represor al interferir con la formacin del complejo de inicio
de la transcripcin sobre el promotor temprano, que regula
la expresin de los oncogenes virales. Por otra parte, se ha
visto que la protena E2 puede formar complejos y establecer una sinerga con el factor C/EBP que participa de manera
determinante en la regulacin de genes involucrados en la
diferenciacin de queratinocitos.
El
Protena
E4
Los genes E4 y E5 son expresados durante la fase temprana del ciclo de vida viral, pero solamente como el tercer
o cuarto ORF de un transcrito polcistrnico. Por ello se generan balos niveles de estas protenas a partr de estos transcritos, y cuando nos se ha determinado su funcin en esta
etapa. En contraste, durante Ia diferenciacin epitelial se generan transcritos que presentan a E4 y E5 como los primeros
ORF's, por lo cual se generan altos niveles de estas protei'nas,
por esta razn se considera que, en realidad, Ias protenas E4
y E5 se expresan durante la fase tarda del ciclo viral, tan es
asi que la protena E4 se expresa abundantemente en los estratos espinoso y Branuloso del epitelio durante una infeccn
productva.
La protena E4 es traducida a partir de un transcrto procesado por splicing que genera la protena de fusin El^E4
que se asocia con las redes de queratina que le permiten formar un andamiaje semejante al del ctoesqueleto, que permite el ensamblaje y la liberacin de los viriones. Adems se ha
observado que la protena E4 de HPV de alto riesgo puede
participar tambin en la regulacin de la expresin gnica,
ya que E4 nteracta con la helicasa de RNA E4-DBD, que
est nvolucrada en el proceso de splcing de RNAm, con el
transpofte e iniciacn de la traduccin.
Protena
E5
El gen E5
ca de 10 kDa que se expresa fuertemente en las capas espinosa y granulares. Se localiza en membranas endosomales, en
cipar en:
.
.
.
Protena E6
El gen E6 de HPV de alto riesgo (HPVar) codifica para
una protena bsica de -150 aminocidos que contiene 2
motivos estructurales denomnados "dedos de zinc", cya
integridad es esencial para la funcin de esta oncoproteina.
La protena supresora de tumores p53 representa el principal obstculo para la replicacin viral, ya que una vez que
esta protena es activada presenta la capacidad de inducir el
arresto del ciclo celular o bien de inducir la apoptoss de las
clulas alteradas y/o infectadas. Para superai ese obstculo,
diversos virus codifican protenas que "bloquean" a p53, por
ejemplo, el antgeno T grande de SV40 mpide la activacin
de los genes blancos de p53, a travs de su asociacin con su
dominio de unin al DNA; mientras que la oncoproteina E1 B
de Adenovirus abate la msma funcin de p53 al unirse a su
dominio de transactivacin. Otra estrategia viral observada
con el Virus de la Hepatitis B, que a travs de su proteina X
"secuestra" a p53 y la mantiene en el citoplasma, evitando
as su funcin en el ncleo. Los HPV de alto riesgo utilizan
una estrategia altamente eficiente para abatir a la protena
p53, combinando las estrategias anteriores "bloqueo" y "se-
lrdvesdel\rd
mner:imil'
de
Brl-2,
e
rmilia
la
de
h- nr.r-aooo,oti.o
.oro ,o hui" , on p5J. medinte \u interaccion con la ligasa
Je ubiquitina E6-AP, inhibiendo as la apoptosis dependiente
e independiente de P53.
prolein5
l r dpa( idd e interctur con un Eran nmero de
\ prore5o'
. elulre., v con ello, pnir ipr en mlliple5 etps
duranre el
ticlo viral y
i"rr."n."
en el citoplasma.
lnteraccin de ETcon RB
L Drotern E7
La
su funcin
a fraccin de esta proteina puede residir y eiercer
, in t elulr al
C
i,og/".ion " l, 'o'"
i" !*"t qu" codifi, an para diver( en'/imdc involucradas
en la sntesis de DNA
t".rJr"nao
Protena E7
y
nrcl"ur,, urnqu" se ha detectado unida a la matriz nuclear
r elulares
tipos
algunos
en
nuclearer
ert,.,.lur,
ta;bien en
lePor or'a prtc. 5e hn reponado diversa' prolen5 no nu(
(tee
peqLre_
que
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e
ion
Io
cual
por
E7.
bln.o de
re( que
tra a-t'pioteina RB, ton lo rual permite que el complei" Lu vdpr se en(uenlre qiempre cti\o' generando una
I
acrivacion permenle de los gene' involucrados en
que
codifitan
genes
los
y
de
f.e
C1-5
l
nr.,n,",ion ie
'nr,] diu"r.r,
involu( rdas en l sinlesis de D\A'
"nrirnas
idemr, fz tmbin indute la degrada' in de la protena
n'a,iur. " la va de la Ubiquiiina' Adicionalmente' la
CuADRo 67.3.
PRorEiNAs
Protena
blanco
vPH
Alto riesgo
t6
t6
vPH
Baio res8o
CELITLARES
Si
Si
E6AP
Si
No
hMcmT
E6fPl
Si
Si
Si
Si
Si
Si
si
si
Bak
Si
Si
Si
si
No
si
p300/CBP
AMF-1Cps2
Si
Si
No
Si
Si
Si
IRF.3
E6BP/ERC-55
Si
Si
Si
No
No
No
No
No
No
No
No
No
MACI.l
MUPP.1
hScrib
si
Si
Si
si
VPH
Funciones
Dearadcn
ps
Paxilina
hDlg
BLANco DE LA oNcoPRorENA E6 DE
No
Si
si
Si
Si
celulares
Factor de trascripcin, apoptosis, anfioncogn
Ligasa de ubiquitia
lnicio de la rePlicacin de DNA
Proteina CAP
lndLctor de aPoPtosis
Factor de transcriPcin
Co-activador transcriPcional
Co activador trascriPcional
Factor de transcriPcin
Protena que une calcio
Transductor de seales
Control de la polaridad y crecimiento celular
Transductor de seales
fransductor de seales/ scaffolding proten
Control de la polaridad y crecimiento celular
Si
Si
Si
Si
Si
si
No
1
No
Si
No
No
No
No
si
622
MICROBIOLOG.A
PARASITOLOGA MDICAS
Protenas tardas
Protena L1. El Ben L1 se encuentra altamente conservado entre los distintos tipos del PV y codifica para la protena
L1 que representa ms del 90 % de las protenas de la cpside
viral (11-12) y se localiza en la parte ms superficial de sta.
La protena Ll es el receptor viral que interacta con la cu la
hospedera.
Proiena L2. El gen L2 se encuentra relativamente conservado entre los distintos tipos del PV, y la proteina L2 se
considera el componente menor de la cpside y, hasta el momento, no se ha determinado con precisin su localizacin
en la cpside viral.
Pasos de la
infeccin viral
La infeccn con HPV no se ha estudiado en modelos celulares por la incapacidad de replicar al vrus en cultivo de telidos, por lo que se ha recurrido al uso de partculas similares
Fu
<-::::13 -l
ncin viral
Genes virales
Liberacion oe viriones
(
{-
I
"l
"t",ll?j:J
EA
-5
Lt-12
Repticacin vrat
L+
<-":;i;""'"""
E1.E2
Dferencacin
E4.E5
celular
E5
Arresto e la Fase
Mantenmento
<- i::""i
Establecm iento
E1 E2
HPV en el organismo
El HPV puede penetrar por dierentes mecanismos al organismo, a la piel o a las mucosas, uno de los ms comunes,
es a travs del contacto sexrl ron una pareja infectacla y
la heteroinoculacin. Tambin se ha conoborado la va de
transmisin perinatal. Es decir, que el viru5 se transmite de la
madre infectada al recin nacido a travs del canal de pano,
esla via de transmisin vertical es mucho ms frecuente de lo
esperado. Algunos investigadores sugieren, que las infeccio_
nes cutneas y de la cavidad oral pueden ser por heteroino_
rrrlar ron. nien r. que ias ,n er rione. en mL/ osr\ genitd)
les pueden ser por transmisin vertical, transmisin se-xual y
auto-inoculacin de una lesin cutnea.
cional, principalmente.
En la Regin Reguladora "LCR,,(Cuadro 67.2) el genoma viral presenta un elemento potenciador (enhancer), que
contiene secuencias reguladoras especficas para factores de
clulas epitelales, por ej. KRF-l (factor de transcripcin especifico de clulas epiteliales), co-activadores especficos del
tipo celular asociados con TEF,1. Epoc-l lepidermal ocfamer
binding faaor t), etc.
624
MICROBIOLOGA
PARASITOLOGA MDICAS
fGF.B
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ARRESTO CELULE
DI6PRSIS. A
ORGANOS DISTAT.ES
diferenciarse.
esl
.involu(
telular
y en Ia evasin del
patogenia
Lesones benignas
Las verrugas cutneas son crecimientos pequeos (pro_
tuberancias) en la piel, usualmente indoloros, cauiadas pr el
HPV. Ceneralmente son benignas y con frecuencia desaparecen espontneamente en un periodo de hasta dos aos. Es
comn que las verrugas aparezcan como lesiones nicas o en
pequeos gruoos. La \ errugd lipi( eJ un ( rer imiento elevado
redondo u ovlado en la piel, con una superlir ie sper. La.
verrugas comunes tienden a no causar molestia, a menos que
estn localizadas en reas de friccin o presin frecuentes.
Figura 67.5. Diferentes verrugas causadas por el VPH: a) Verruga cuello_cara; b)Verru8a plantar;
c)Verruga subngucal; d)Verruga en mano conocido como mezquno.
(NlCl)pero
Lesiones malgnas
una enfermedad autosmica recesiva y muy rara, oriSinada por defectos inmunolgicos (cantidad y funcin de linfocitos T). Se caracterza por
una gran cantidad de verrugas que presentan diversos tipos
de HPV y, en algunos casos, las verrugas pueden sufrir transformacin maligna.
Es
Cuadro clnico
Los virus entran a travs de abrasiones en la superficie de la
piel o de las mucosas, infectando las clulas de las capas basales. No hay extensin hacia tejidos ms profundos. Los HPV
pueden ser transmitidos por contacto con fmites y obietos
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MICRORIOLOG.A
PARASITOLOGA MDICAS
una persona a otra por contacto con objetos contamnados
o por autoinoculacin y los tipos de HPV que las originan se
mencionan en el cuadro 67.2. Los virus infectan superficies
queratnizadas, principalmente de las manos (verru6as vulgarmente llamadas mezquinos) y de los pies (verrugas plantares), aunque pueden presentarse en otros sitios de la piel
como cara? cuello, brazos, alrededor de las rodillas, etc. La
mofologa de las verrugas es variada pero generalmente son
de forma redondeada o filiformes, con mltiples proyeccone\ cnicas lppilomlo<js, (omo prove(r iones tmelntes
a dedos y con la parte superior lisa, o planas cuando crecen
hacia dentro por presin externa como en el pie. Tambin
pueden presentarse con un aspecto aterciopelado. Los pV
provocan proliferacin del epitelio, provocando hiperqueratosis. Las verfugas planas generalmente no presentan papilomatosis o es muy ligera, puede haber trombosamiento ie
vasos. Ceneralmente son pocas y de tamao pequeo, y con
Papilomas orales y de vas respiratorias. Los papilomas orales y de vas respiratorias altas se presentan de manera
caracterstica, como masas pedunculadas exofficas, que puede estar en forma nica o mltiple. La histooga tpica es en
forma de proyecciones parecidas a dedos, de epitelio escamoso
estratificado, soponado por estroma de tejido conectivo (Figura 67.7). Algunos autores han relacionado estas caractersticas
histolgicas con la conducta cli-nica del virus de papiloma humano. La papilomatosis larngea es una enfermedad crnica
VerruBas anogentales. Tambin conocidas como condilomas acuminados, se presentan de manera casi exclusiva en epitelio escamoso de genitales externos, pene. vulva
--.-.}
b)
a)
Fi|u.a 67.7 Papilomas larngeos: a) se presetan como masas pedunculadas exoflicas que pueclen estar en forma nica o mltiple; b) La
histologia tpica es en forma de proyecciones parecidas a dedos, de eptelio escamoso estratliicido soponado por estroma de tejido
conectivo;
.l Ncleos en forma de moos de corbata y de vidrio esmeri ado.
C!ADRo 67.4.
ALCUNAS RAZoNES poR LAs cuALEs EL vtRUs
DEL PAPILOMA HUMANO tS UN DBIL INML]NCENO
.
.
vagina.
.
.
Respuesta inmune
Diagnstico
Es
inieccin primaria \ en Ia progresin de las lesiones inducidas por HP\', en especial a respuesta inmune mediada
cor clulas. Por elemplo, se ha observado que las verrugas
remia.
La prueba de Papanicolaou (Pap) es una prueba de tamizaje y es la primera que se aplica a la poblacin femenina en
Beneral cuando ya han tenido actividad sexua,l o bien antes
de que cumplan los 21 aos de edad; es un examen citol
628
MICROBIOI OG|A
Y PARASI I
Vagina
OLOCA Mi DICAS
Crvix
tero
Tratamiento
Las verrugas cutneas se tratan con medicamentos t
picos: Celes y cremas tpicas (por ejemplo: podofilox, podophyllum, e imiquimod), que se usan solamente para el
'
.
Ciruga.
Es
as tempranas
Conizacin: 5e indica cuando la mujer tienen una lesin temprana o inicial o bien cuando la muler desea tener hijos. Consiste en la reseccin de la lesin en la zona de trans
formacin del cuello uterino con una profundidad no menor
a 5 mm. Tambin se denomina cilindro o cono diagnstico.
aplicarse tambin mediante materiales radioactivos colocados directamente en el tumor (radiacin interna).
Quimioterapia
Tratamiento que utliza medicamentos para destruir a las
clulas cancerosas, los cuales se distribuyen a travs del torrente sanguneo hasta llegar a todo el cuerpo.
Profilaxis
Prevencin primaria
Considerando que el agente etolBico ms importante
del CaCU es el HPV, se considera como barrera primaria a
los medios destinados a evitar la infeccin por este virus. De
ta manera que se requiere de diversas estrategias sobre todo
de educacin en la salud y sexual, para llegar a un comportamiento sexual responsable, as como el uso adecuado de los
anticonceptivos de barrera para las enfermedades de transmisin serual. para disminuir el rie>go a la exposicin.
Prevencin secundaria
La vacunacin contra HPV podra ser de gran valor en
pases en desarrollo, en los cuales se presentan aproximadamente el B0 y. de los nuevos casos a nivel mundial. y en donde los programas de deteccin temprana con Pap no han sido
sufcientes para disminuir la incidencia del CaCU.
En el mercado existen actualmente dos vacunas contra el
HPV: Cardasil y Cevarix.
Cervarix@ de ClaxoSmithKline PLC's (CSK). Es una vacuna basada en VLP's producida mediante la expresin de la
protena L1 en el sistema de expresin de los baculovirus. Esta
vacuna est dirigida contra los tipos de HPV 16 y 1 B. Recibi
la aprobacin en Australia en mayo de 2007 para mujeres
entre las edades de I0 y 45 aos y, est pendiente su aprobacin en Estados Unidos. Est diseada para prevenir la infeccin de los tipos 16 y 1B del HPV, que actualmente causan
cerca de 70yo de los casos de cncer cervical relacionados
con el HPV. As mismo, ha demostrado conferir proteccin
apropiada contra los tipos 45 y 31. Cervarix tambin se ha
formulado con el coadyuvante AS04 (hidrxido de aluminio
Epidemiologa
Durante el ao 2002, la Otganizacin Mundial de la Salud estim que en el mundo existen ms de I 1 millones de personas
con diagnstico de cncer al ao y, que habr 16 millones de
nuevos casos para el ao 2020, asmismo estim que el nmero de mLlertes por cncer equivale al 12.5 % a nivel mundial.
El CaCU es la segunda neoplasia ms frecuente del mundo en mujeres, presentndose entre 250,000 a 500,000 casos
nuevos al ao y de estos el B07o en pases en desarrollo, as
se estima que en Latinoamrica exsten 72 000 casos al ao,
de los cuales prcticamente el 9090 se presentan en el Sur y
Centro de Amrica. Las mujeres con edad promedio etre 20
a 39 aos presentan lesiones tempranas de cncer de crvix.
mientras que las mujeres con edad promedio entre 50 a 60
aos pre.enldn le5iones m s?u )/o invsivds.
Cardasil. Es una vacuna recombinante tetravalente contra el HPV, se prepara combinando las partculas parecidas
a virus adsorbidas de cada tipo de HPV, la formulacin del
adyuvante de aluminio y un amortiguador.
Se ha obsevado que la administracin profilctca de
CARDASIL a adolescentes y a mujeres jvenes adultas reduce
el riesgo de que adquieran NIC l, NIC ll, NIC lll causadas por
los fpos de HPV 31, 33, 52, 56, 58 y 59.
5in embargo ambas vacuna son muy recientes por lo que
hasta el momento no se cuenta con resultados de efectividad
y de posibles efectos adversos.
Oncogenes y anti-oncogenes
Antes de hablar de proto oncogenes y genes supresores de
tumores, hay que definir lo que es la apoptosis y hay qLre
recordar brevemente el ciclo celular, que est formado por
cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular (C1), sntesis de DNA (S) y fase de control (C2). Cuando una clula
est daada, la apoptosis puede iniciarse en el tercio final
de C1 y de esta manera impedir que una clula daada
ingrese a la fase de sntesis, evitando que las mutaciones se
reproduzcan durante la replicacin del DNA, y en la fase
C2 para impedir que las clulas que no maduraron entren
en mitosis.
630
MICROBIOLOGA
PARASITOLOGIA MDICAS
Apoptosis
Tambin es llamada muerte celular programada. La apoptosis se caracteriza por cambos, tanto morfolgicos como bioqumicos, y es pane integral del desarrollo de los tejidos en
los or8anismos y est regulada genticamente. Fue descrita y
observada por prime?vez en 1972, cuando Kerr y col., estu-
diando organelos en clulas neoplsicas, detectaron que muchas clulas desaparecan de los cultivos. Esto llev al estudio
de imgenes cinemticas que mostraron mediante mcroscopia
electrnica las alteraciones que sufre la clula en un proceso
que es de corta duracin, de menos de una hora.
a)
Durante la muerte por necrosis o por alguna otra peripecia las clulas se hinchan y revientan, pero cuando es por medio de apoptosis, nmediatamente empaquetan su contenido,
con lo que evitan la respuesta inflamatoria caracterstica, su
contenido lo vacan hacia el espacio intercelular, sus ncleos
se encogen, y se fragmentan, por lo que pueden ser englobadas por fagocitosis y, sus componentes son reutilizados por
macrfagos o por clulas deltejido adyacente.
l.
2.
3.
Activacin del ligando de FAS presente en la membrana celLrlarFactores internos, que son disparados cuando Ia clua est en dao, con el fin de entrar al programa
de muerte.
Entre los mecanismos moleculares de control de la apoptosis, uno de los ms importantes y meior estudiados es el
(INF receptor
associated death domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activan caspasas
b)
Por lo que se ha mencionado se puede ver la importancia de la funcin biolgica de la apoptosis. En la patogenia
de algunas enfermedades se ha demostrado su importancia
y participacn con ellas: cncer, malformaciones, trastornos
metablicos, neuropatas, lesiones miocrdicas y trastornos
del sistema inmunitario. De manera que el estudio de la
apoptosis ha posibilitado el conocimiento de nuevos genes
que regulan, modifican o sirven como efectores para este tpo
de muerte celular, aportando un nuevo enfoque en el diagnstico y en la terapia tumoral.
Proto-onco8enes y anti-oncogenes
Un aspecto esencial en el desarrollo de los organismos, es
la regulacin de Ia proliferacin y diferenciacin celular y mucho se est trabajado para tratar de definir las vas de regulacin
de ambos procesos. Los factores de crecmiento, receptores de
factores de crecmiento y los proto-oncogenes son algunos de
los componentes de dichos circuitos de regulacin.
El ciclo celular corresponde a un proceso complejo y
altamente organizado, que asegura la completa y exacta divisin celular. Su control es regulado por la actividad de diversas protenas.
buido en el avance de los conocimientos sobre la oncognesis, ya que muchos de estos virus favorecen la formacin de
tumores, al usurpar la maquinaria encargada del control de la
proliferacin celular.
lt e l"(
es1n:
Familia myc. Esta familia est integrada por genes relacionados que codifican a las protei-nas Myc: c-Myc, L-Myc,
n-Myc y s-My, de localizacin nuclear. Las protefnas codificadas por estos genes son miembros de la familia de factores
de transcripcin "basic/helix-loop-heliVleucine zipper", im
plicadas en la regulacin de la proliferacin celular, en la di
ferenciacin, en la apoptosis y en a transformacin maligna,
especialmente c-myc. Este gen se expresa en muchos tipos
celulares, incluyendo en progenitores tempranos de mdula
sea y en linfocitos inmadutos B, cuando se expresa en forma mutada, puede contribuir a la formacin de neoplasias. El
potencial oncognico de c-myc, requiere de la cooperacin
de otros oncogenes como ras y bcl-2, puede reBUlar positi
vamente a promotores con CACCTC, incluyendo ia regin
control de p53 y ornitina descarboxilasa y probablemente a
otros genes que conlrolan Ia progresin de ciclos celulares
y apoptticos. Numerosas evidencias muestran la capacidad
de c-myc para activar directa o indirectamente a genes que
codifican para miembros de los complejos ciclina/CDK o inhibidores de estos complejos, regulando la transicin CllS
del ciclo celular. As tambin se ha relacionado a c myc con
la muerte celular programada, en diferentes tipos celulares
y tambin se cuenta con evidencias experimentales que lo
implican en la regulacin de procesos biolgicos no relacio-
La protena Ras se activa por diferentes factores de intercambio de nucletidos de guanina. En levaduras y en mamferos se conocen cLatro subfamilias de factores de intercambio para Ras: SOS, Ras CRF, Ras-CRP y CN RasCEF), los
cuales son activados tambin por seales mitgenas y de forma directa por la misma protefna Ras por retroalimentac;n
o feedback. Se inactiva por "protenas aclivadoras de CTPasas" (CAP, del ingls CTPase Activatng Protein), las cuales
aumentan la capacidad de hidrolizar al CTP, por lo que la
protena Ras retorna a su forma inactiva unida al CDP (RasCDP), liberndose simultneamente fosfato. Entre sus funcio
nes, es importante mencionar que, la protena Ras est unida
a la membana celular y es un componente clave de muchas
rulas, en las que la unin de los factores de crecimiento con
sus receptores celulares provocan diferentes vas de transduccin de seales, como efectos mitognicos que alteran a la
632
MICROBIOLOGA
PARASITOLOGA MEDICAS
ingls
l*
se dividen fun(ionlmenle
"pJp,tii.
os grrpos"antaganicos: genes supresores de la apoptosis
"n
bcl-2 y genes promotores como bax El gen bcl-
.o-o
"! "i o lu prt,n, Brl-2
i-."lii.u
u -u acriudad.
ll
una
y
llevr
dads
oue ertn
(
Tmbin
ncer'
al
i"u, " .lutot .rtrdd' y eventLdlmenle
t",na
,.Ji,
pro_
oromover ld tranqfolm( in mli8n De mner que eqle
onrogn'
un
puede
vo[erse
ctivado
es
Ln.og"n cuando
la translocacin que causa la:obreexpresin del
.*o
"r-oo, fantidd umentid de la prorena Bcl-2 5e h
;;;J;,
(n(er se encuenlra
bs",iodo que en distinto' iipos de
50-
I".
l;;;;d;;i,
supervivencia y
l"l ."..*" supr"esor psl, as como con laqueda
mucho por
"ip"tioal
explorar y esclarecer.
que al ser
Actualmente existen algunos medicamentos
han reduquimioterapeticos
.ornuinuit.on otros agens
se estn proTambin
Bcl-2
piotena
la
de
.io ta.untiaad
bando otros mtodos, pero, an no en humanos'
que e'
Gen mdm2. Fl gen codilica a la proterna Mdm2
(
en
i(
lo
celul'
el
regulan
uno de tos fctores n-u, leare, que
(londo
Iue
mdm2
El
5
C
I
a
fa,es
8en
la transicin de ls
lrn)lormd
oor l-a(harzadeh de un line t elulr de rin'
que
en diverso'
observado
h
I..r.rnUn"u."nt",: f J DMr' 5e
L,no
esl m-
h'ta cienlos
en coDi Simple puede incrementar su nmero
..5i"t,
variedad
;i;;; -;;, '";"."enir ampliricdo en una gran lin[omas;
leucemia'
v
mama;
de
los
"ii.or"r qr" in.tryen
carcnomas ovricos y pulmonares'
irdirdo.
"rtrn
en el b'azo
r.io "f:iuaai;n del genoma''' se en( uentra Lrn
tor de
..". "r ,r.?".'"., t7 {i7p I }r' Su produ{ lo e) al f(DNA'
l
unin
de
i,l"], t.i." .." t".uencias especificas
193 dmiuna tosfopioteina formda por
".","'".1psr. iominio,,
lor.iao. 1 J "r" ". e5 un proternd nucler de 53 KDa'
tu nombre lt gen p5J es un 8en supresor lumordl
oo|.
la poPoue. "ro
oor lo tanto, desempe un ppel imporlnte en
p53 defectuoso
'ir, "" "f <ontrol del ciclo relular' EI genprollleren
oanoo
normles
que
permitir
las
clulas
ouede
I,-o|.",
trauno, conlienen
mtcroneq en
psJ) l
protern
p21' mientras
eslmula Ia transcripcin de varios genes como
tortu normal, es supresora de tumores' mentras
riJ
;r; "n.u
t;;." mutdd pierde esla ar lividad ) iavore' e el <relirni"nto."lulol.. Ld proleina P5 ] liene un papel rmponante
de la estabilidad del DNA' as' despus
In
"irn"nt"nrni"rto
" ," J"" en ste, hay incremento de los niveles de P53
la fse
iniro,"triu, qr" induce n rre'to del ciclo <elular en
ientedl
efi(
in
repr(
und
d
, . l""J ,.p. p"ra que )e
( uanoo
DNA, lo que e5 imporlnte pr e\itr mulriones
Cudndo
apoploqi'
l
no a, l.f,o reparacin. P53 indu'e
puede
ni
apopro'rs'
indu'ir
de
pi l
cpz
.rtra" no es
por lo que
"i,j
DNA'
del
el
dao
cluiante
C1
en
.i.fo
d"n"i"f
la reparacin es ineficiente.
un
Lsle gen fue des(ubieno en lc79' y se le considero
aqo(apare(i
porque
lumores'
n"n 0romotor de
"n..r*n."o
d"l cnrer. Pero lo que se habr des(uberto
o
lrenar.el
un forma mulda del Sen que era incap7 de
er "l"d"rr,llo
p53
acta.prinde
conecta
La'forma
"-rur.rJlo " lot,urores.
iones
Iioli."n," ."lrt,, que han acumulado muchs mriac
(ncer'
[n
"n
al
predispone
qtre
las
,1,-s "os su DA, lo
"n
supreso'
loc
de
el
los
buenos'
de
grupo
isio-. puro u int"gru,
"l
r."iuoiuf"t qr""int ib o detienen l dir icin celulr'
Ia trans-
debe estar fuertemente regulada. Cuando es necesario suprimir tumores debe estar en niveles elevados. por otro lado, los
altos nivees de P53 pueden acelerar el proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva; cuando el dao se ha repa_
rado P53 debe de regresar a su nivel basal. para controlar la
cantdad de P53 el regulador principal es Mdm2, que puede
accionar la degradacin de P53 por la va de Ia ubiquitinacin. En el mecanismo de regulacin, Mdm2 acta directamente sobre p53 en el ncleo (por unin y enmascaramiento
Mdm2.
El cambio ms comn en cncer humano, es la mutacin
tor (onlri-
Cen p2l. Se localiza en el cromosoma 6, la protena codificada por el gen es un inhibidor de la cinasa dependienre
de ciclina, el cual jnhibe directamente la actividad de las enzimas de los complejos ciclina-CDK2 y ciclina-CDK4. El gen
p21 codifica a una protei'na llamada CDKN I A, (por sus siglas
en ingls cyclin dependent kinase inhibitor /A). El inhibidor
de la cinasa dependiente de ciclina 1A es una protena, que
regula el avance de la fase S del ciclo celular y, a su vez Ia ex
presin de p21 es regulada por el gen supresor tumoral p53.
5e ha reportado la existencia de dos variantes de este gen,
que codifican a protenas idnticas. Una de sus funciones se
relaciona con Ia respuesta celular al estrs. El gen p21 es el
p'incipal blanco t.n..riD(ionl del gen de suprecion lumo
rl p5J. in Fr']brgo, mr{ ioneq de p2l hcen que pierd
sus funciones, pero no se ven acumuladas en el cncer, a
diferencia del p53, de modo que dichas mutaciones no predisponen a la aparicin del cncer. De hecho, los ratones con
ingeniera gentica, en los que les falta el p2l, se desarrollan
normalmente y no son susceptibles a una mayor incidencia
de cncer, lo cualtambin es diferente a lo que ocurre con el
p53. Como el gen supresor tumoral p53 controla la expresin
de p21 es por ello que el control del ciclo celular en Cl es
dependiente de p53 y es fa forma en que la clula detiene
al ciclo celular, como respuesta a un estmlo estresante. La
protena CDKNlA pLede interactuar con el anti-geno nuclear
de una clula proliferante (PCNA), el cual es un factor accesorio de la DNApolimerasa, por lo que juega un papel crtico en la replicacin del DNA y de la reparacin de daos
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MICROBIOLOGA
PARASITOLOGA MDICAS
12;300(18):2109.
A, Cambhira R, Schellenbacher C, Shafti Keramat
Handisurya
S.
o,
Harper
Fs-associated
death domai protein and caspase-8 are not recruited to the tumor necrosis factor receptor 1 si8alinB complex during tumor
necrosis factorinduced apoptosis. Toxicol Lett. 2003; I39(2_3):
89-97.
6s:3980-s.
Levine AJ, Finlay CA, Hinds PW. P53 is a tumor suppressor gene Cell'
2004; 1 16(2 SuPPl):S67-e
MacFarlane M. TRAIL-induced siSnalling and apoptosis. Cancer Left
2OO9 )an 22. IEpub ahead of Print
Manjarez ME, Cdiz RO, Valle L, Pacheco C, Marroqun A, De la
Torre C, Selman M, Cariglio P. Detection of Human Papillomavirus and Relevant Tumor. Clin Cancer Res 2006; 12123): 6946
Bibliografa
Aguilar-Lemarroy A, cariglio P, whitaker Nl, Eichhorst sT, zur Hausen H, Krammer PH, Rsl F. Restoration of p53 expression tensitizes human papillomavirus type 16 immoftalized human ke_
ratinocltes to CDgs-mediated apoPtosis. Onco8ene- 2002 10;
2112):165-75.
Alarcon-Vargas D, Ronai Z. ps3_Mdm2-the affair that ever ends
Carcinogenesis. 2002; 23(4): 54'l -7.
Baena E, Ortiz M, Martnez-A C and Moreno de Alborn I. c_Myc is
essential for hematopoietic stem cell differentiation and reSulates
Li-sca-1 c Kit- cell Seneration through p21. Experimental He
matolo8y 2007, in
Costissa
Press.
278Q8):2s534 41.
,51.
Naski N, Cajjar M, Bourougaa K, Malbert-Colas L, Fhraeus R, Can
deias MM.
RoSers Ll, Eva Ll, Luesley DM. Vaccines against cervical cance CLrr
Opi Oncol. 2008; 20(5): 570 4.
Sinicrope FA, Penington RC, Tang XM Tumor necrosis factorrelated
apoptosis-iducing liSand-induced apoptosis is inhibited by Bcl
2 but restored by the small molecule Bcl 2 inhibitor, HA 14-1, in
human colon cancer cellsl Natl Cancer lnst. I996; 88(l9): 13618.
The p53 mRNA-Mdm2 interaction. CellMol Life Sci 1999;55(l):96
107.
Zhang Z, Wang H, Li M, et al. Novel MDM2 p53 independent fLrnctions idetified through RNA silencing technologies. New York:
2000;3;92(9):690-8
zur Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers
a brief historical account. Virology 2009; 7: 23_8
Perspectives of contemporary papillomavirus research. Vaccine 2006i 31: 24{Suppl 3): S3/iii-iv.
zur Hausen H.
lntroduccion
2008 se otorg el Premio Nobel en Medicina al Dr. Harald
zur Hausen por su destacada panicipacin como pionero en
el estudio del virus del papiloma humano (HPV por sus siglas
en ingls) y por susu aportaciones en la generacin de la vacuna contra HPV.
En
(Cuadro 67.1).
Antecedentes
5e ha sugido que el virus del papiloma (PV) ha evolucionado
junto con el ser humano, ya que las manifestaciones de la in-
CUADRo
CARAC-IER5IC5
67.1.
Simetra: icosadrica.
Tamao: de 52 a 55 nm.
Envoltura: no posee.
Sitio de replicaci: en el ncleo.
Compoentes estructurales: DNA (10%), Protenas (90%), dos
protenas de cpside Ll y 12, las histonas celulares conden_
sa al DNA en el virin
Cenoma: DNAde cadena doble circular'
os 460-377 a.C,, en
617