Informe

Mdico
2011, 3 (7); 323-333

Biodisponibilidad comparativa entre el

ibuprofeno combinado con tiocoichicsido y
ios componentes individuaies de ia frmuia
Fermn Valenzuela*, Yamanqui Ibez*, Luis Garca*, Eugenia Ramos*, Carmen Mara Villa*, Olivia Len*, Abraham Ayala*, Liz Medina*,
Omar Hernndez*, OFB. Jenny Reyes*, Griseda Rodrguez*, Alma Teresa Granados*, Diana Trejo**, Orlando Castellanos Galndo**.
'Investigacin Farmacolgica y Biofarmacutica S.A. de C.V., Perifrico Sur #4927, col. Arenal Tepepan. C.P. 14610, Del. Tlalpan, Mxico D.F.
''Laboratorios ELMOR S.A., Caracas, Venezuela.
*fvalenzuela@ifab.com.mx

Resumen
Estudio prospectivo, longitudinal, a simple ciego, aleatorizado, con dosis nica, realizado en tres periodos con tres tratamientos, en seis secuencias, balanceado y cruzado, en el cual se evalu la biodisponibilidad comparativa de ibuprofeno en tabletas recubiertas de 400 mg (A), tiocoichicsido 4 mg en comprimidos (B) y la combinacin fija de ibuprofeno 400 mg - tiocoichicsido 4 mg comprimidos (C) en 30 sujetos voluntarios
sanos. Se tomaron muestras sanguneas pre-dosis y en 21 tiempos posteriores a la administracin. La cuantificacin del ibuprofeno se hizo por
cromatografa de lquidos de alta resolucin (CLAR) y deteccin ultravioleta (UV), la del metabolito activo del tiocoichicsido, {3-desmetiltiocolchicina), por CLAR acoplado a detector de espectrometra de masas (CLAR-MS/MS). Los parmetros evaluados fueron: Cmax, Tmax, ABC 0-t,
ABC 0-inf, TVz, Kel y tiempo medio de residencia. Resultados: (Biodisponibilidad): Grupo A: Tmax2,271,19 h; Cmax 37,397,96 tig/mL; ABCO-t
151,91 39,89 h*tjg/mL: ABCO-inf 155,6839,96 h*|jg/mL, Grupo C: Tmax 1,591,17 h; Cmax 41,27 8,38 |jg/mL; ABCO-t 144,0437,22 h*pg/mL;
ABCO-inf 147,6937,44 h*|jg/mL, Grupo B: Tmax 0,690,18 h; Cmax 4,851,99 ng/mL; ABCO-t 10,543,75 h*ng/mL; ABCO-inf 12,654,53 h*ng/
mL Grupo C: Tmax 1,190,72 h; Cmax 4,901,27 ng/mL; ABCO-t 11,954,18 h*ng/mL; ABCO-inf 14,144,35 h*ng/mL.
Conclusin: No hubo diferencias estadsticamente significativas entre las biodisponibilidades del ibuprofeno y tiocoichicsido en combinacin
fija, comparado con la administracin de los mismos frmacos por separado.
Palabras clave: Biodisponibilidad, CLAR, Ibuprofeno, Tiocoichicsido.

Abstract
COMPARATIVE BIOAVAILABILITY OF IBUPROFEN AND THIOCOLCHICOSIDE IN FIXED DOSE COMBINATION VERSUS INDIVIDUAL COMPONENTS OF THE FORMULATION
This is a prospective longitudinal, open label, randomized, single dose, three-periods, three-treatments, six-sequences, balanced, crossover,
single-blind study; conducted in 30 healthy volunteers to evaluate the comparative bioavailability of ibuprofen 400 mg coated tablets (A), thiocoichicoside 4 mg tables (B), and a fixed dose combination containing ibuprofen 400 mg - thiocolchicoside 4 mg tablets (C). Blood samples were
collected before dosing (pre-dose) and at 21 sampling times after administration of drug product. Ibuprofen concentrations were analyzed by highperformance liquid chromatography (HPLC) and ultraviolet detection (UV). In the case of thiocolchicoside its active metabolite (3-desmethylthiocolchicine) in plasma was quantified, using HPLC with tandem mass spectrometric detection (HPLC-Ms/Ms). The pharmacokinetic parameters
were Tmax, Cmax, AUC 0-last, AUC 0-inf,. t1/2, Kel and MRT. Results: (Bioavailability): Group A: Tmax 2.271.19 h; Cmax 37.397.96 pg/mL;
ABCO-t 151.9139.89 h'pg/mL; ABCO-inf 155.6839.96 h'pg/mL; Group C: Tmax 1.59+1.17 h; Cmax 41.27 8.38 pg/mL; ABCO-t 144.0437.22
h*pg/mL; ABCO-inf 147.6937.44 h'pg/mL; Kel, Group B: Tmax 0.690.18 h; Cmax 4.851.99 ng/mL; ABCO-t 10.543.75 h*ng/mL; ABCO-inf
12.654.53 h*ng/mL. Group C: Tmax 1.190.72 h; Cmax4.901.27 ng/mL; ABCO-t 11.954.18 h*ng/mL; ABCO-inf 14.144.35 h*ng/mL. Conclusion: There were no statistically significant differences between bioavailability of ibuprofen and thiocolchicoside as fixed combination in relation
to both drugs given individually.
Key words: Bioavailabiiity, HPLC, Ibuprofen, Thiocolchicoside.

Introduccin

a biodisponibilidad (F de "fraccin") expresa

la velocidad y cantidad en la cual la estructura

molecular activa, alcanza la circulacin sistmica desde su sitio de administracin.^ La importancia
de este concepto radica en que aquellos frmacos
INFORMED Vol. 13, N 7, 2011

con biodisponibilidad cercana a la unidad (F cercana a 100%) poseen una alta absorcin o un pobre
metabolismo de primer paso, mientras que la baja
biodisponibilidad absoluta o relativa, se interpreta
como la propiedad de un frmaco con poca absorcin o un extenso metabolismo de primer paso. Para
caracterizar dicha biodisponibilidad desde la forma
323

BIODISPONIBIUDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

farmacutica, se determinan varios parmetros farmacocinticos tales como la concentracin mxima

(Cmax) en el medio biolgico seleccionado, por
ejemplo plasma, y el rea bajo la curva de tiempoconcentracin, desde O hasta el tiempo de la ltima
toma de la muestra (ABCO-t) o desde O hasta infinito (ABCO-inf). Tales evaluaciones son aplicables a
la investigacin de combinaciones a dosis fijas, ya
que es necesario demostrar cientficamente que dicha asociacin no modifica la biodisponibilidad de
alguno de los componentes de la frmula, y por lo
tanto se puede obtener el perfil de seguridad y efectividad teraputica esperado.
Un caso significativo desde el punto de vista teraputico es la administracin de un analgsico no
esteroideo (AINE) junto con un relajante muscular,
ya que existen diferentes patologas donde frecuentemente se asocia el dolor y la contractura muscular.
En tal sentido, se estudiaron los perfiles farmacocinticos del ibuprofeno y del tiocolchocsido combinados, frente a los valores observados con la administracin de los frmacos por separado.
El Ibuprofeno es un AINE cuyo efecto analgsico y
anti-inflamatorio est mediado por la inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas. Farmacocinticamente
est descrita una absorcin rpida y, desde el punto
de vista clnico, su efectividad se inicia dentro de
los primeros 15 minutos y alcanza su eficacia mxima alrededor de la media hora.^ Por su parte, el tiocolchicsido es un anlogo azufrado de la colchicina
indicado para el tratamiento del espasmo doloroso,
tanto de origen perifrico como central, mediados
estos efectos por una accin selectiva sobre los
centros reguladores del tono muscular, situados a
nivel del bulbo y mdula espinal. Estudios "in vitro"
han demostrado su afinidad por los receptores inhibitorios de glicina y cido gamma-aminobutrico
(GABA).^^ Desde el punto de vista de la seguridad,
uno de los problemas con el uso de los relajantes
musculares es la sedacin, sin embargo en el caso
del tiocolchicsido, se conoce que no presenta este
evento adverso, lo que representa una ventaja sobre
otros miorelajantes con efecto central.^*"'^ Farmacocinticamente, la tiocolchicina se absorbe rpidamente y se transforma de manera inmediata a su
metabolito activo la 3-desmetitiocolchicina.^
Para considerar que la biodisponibilidad comparada de la combinacin de ambos frmacos frente a
las molculas individuales es equivalente, se sigui
lo establecido en las normativas internacionales de
324

Valenzuela F y col.

organismos reguladores competentes en la materia,

las cuales indican que los perfiles farmacocinticos
de los medicamentos administrados en forma combinada no deben variar en ms de 20% de lo que
se obtenga con la administracin de los componentes de la frmula por separado.*'
En relacin con lo expuesto, el presente estudio
tuvo como objetivo caracterizar los perfiles farmacocinticos de ambos compuestos por separado y
compararlos con sus perfiles en la combinacin fija,
con el fin de evaluar si exista una diferencia mayor
al 20% en sus principales parmetros farmacocinticos.
Sujetos y Mtodos
Diseo del Estudio
e realiz un estudio monocntrico, longitudinal, abierto, aleatorizado, de dosis nica, con
tres periodos, seis secuencias, balanceado y
cruzado, en sujetos voluntarios sanos. Un total de
30 voluntarios sanos (7 hombres y 23 mujeres) fueron aleatorizados y 28 concluyeron el estudio. El periodo de lavado fue de una semana entre cada fase
de administracin. Se tomaron 22 muestras sanguneas en los siguientes tiempos: predosis (tiempo 0)
y 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25,
2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 17, 22, 30 y 36 horas post
dosis.
El protocolo fue enviado a su evaluacin por el
Comit de tica e Investigacin, el cual aval el protocolo y la carta de consentimiento informado.

Seleccin de los sujetos

Los sujetos fueron seleccionados para participar en

el estudio, solamente si se encontraban en buen estado de salud. Ellos recibieron una explicacin completa de la naturaleza y del propsito del estudio
por parte del personal mdico, quedando entendido
que el estudio se realizaba con el propsito de investigacin y que no proporcionara ninguna ventaja
teraputica a los individuos. Tambin se les explic
que eran libres de retirarse del estudio en cualquier
momento sin perjuicio alguno. Despus de todas
las indicaciones necesarias y de responder a todas
sus dudas, cada voluntario dio su consentimiento
por escrito para participar en el estudio y se les proporcion una copia del mismo. Posteriormente se
seleccionaron los pacientes que cumplieran los siguientes criterios de inclusin (sujetos cuya particiINFORMED Vol. 13, N 7, 2011

Valenzuela F y col.

BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

pacin fuera de manera voluntaria de acuerdo con

los lineamientos propuestos en la Ley General de
Salud de Mxico); que dieran su consentimiento en
forma escrita y verbal de acuerdo a la ley antes sealada, as como a las normas marcadas por la Declaracin de Helsinki, la Revisin de Japn y las Buenas
Prcticas Clnicas;^" hombres o mujeres con edades
entre 18 y 50 aos; ndice de masa corporal entre
19-27 Kg/m^- buen estado de salud, determinado
por los resultados de una historia clnica completa
realizada por los mdicos del sitio de Investigacin
Clnica, electrocardiograma de 12 derivaciones y resultados de laboratorio clnico dentro de los lmites
de variacin permitidos de la normalidad, para los
valores de referencia del laboratorio (+/- 10% del
intervalo de lo normal); que durante su visita de seleccin presentaran valores dentro de la normalidad
en sus constantes vitales de tensin arterial (sentado) 90 a 130 mm Hg, la sistlica y de 60 a 90 mm
Hg la diastlica, frecuencia cardiaca entre 55 y 100
latidos por minuto y frecuencia respiratoria entre 14
y 20 respiraciones por minuto) y criterios de exclusin: sujetos con alguna alteracin en sus constantes vitales registradas durante la seleccin; incumplimiento de los criterios de inclusin; antecedentes
de padecimientos cardiovasculares, renales, hepticos, musculares, metablicos, gastrointestinales incluyendo estreimiento, neurolgicos, endocrinos,
hematopoyticos o cualquier tipo de anemia, asma,
enfermedad mental u otras anormalidades orgnicas. As como aquellos que hubieran presentado un
traumatismo muscular dentro de los 21 das previos al estudio; que requirieran de cualquier medicamento durante el curso del estudio, adicional al
medicamento que est siendo estudiado; con antecedentes de dispepsia, de gastritis, esofagitis, lcera
duodenal o gstrica; que hubieran estado expuestos a medicamentos conocidos como inductores o
inhibidores enzimticos hepticos, o que hubieran
tomado medicamentos potencialmente txicos dentro de los 30 das previos al inicio del estudio; que
hubiesen recibido cualquier medicamento, durante
14 das o 5 vidas medias previos al inicio del estudio; que hubieran sido hospitalizados por cualquier
problema durante los siete meses previos al inicio
del estudio; que hubieran recibido frmacos en investigacin dentro de los 60 das previos al estudio; alrgicos a cualquier medicamento, sustancia o
alimento; que hubieran ingerido alcohol o bebidas
que contuvieran xantinas (caf, t, cocoa, chocolate.

mate, refrescos de cola) o que hubieran ingerido alimentos asados al carbn, jugo de toronja o naranja
dentro de las 72 horas previas al periodo de hospitalizacin, o sujetos que hubieran fumado tabaco
dentro de las 72 horas previas al inicio del estudio;
que hubieran donado o perdido 450 mL o ms de
sangre dentro de los 60 das previos al inicio del
estudio; pacientes cuyos resultados hayan sido positivos en la prueba de abuso de drogas; que requieran dieta especial por cualquier causa, por ejemplo
vegetariana; cualquier incapacidad que imposibilitara al sujeto para entender la naturaleza, objetivo
y posibles consecuencias del estudio; evidencia de
actitud no cooperadora durante el estudio y mujeres
cuyo resultado haya sido positivo en la prueba de
embarazo, o que estuvieran bajo tratamiento con
anticonceptivos hormonales por cualquier va.

Internamiento
Cada da de internamiento, los voluntarios fueron
cuidadosamente interrogados en relacin al cumplimiento de los criterios de inclusin y la falta de
criterios de exclusin. En el primer y tercer periodos
del estudio se les solicit una muestra de orina a
todos los sujetos y se realizaron pruebas de abuso
de drogas y adems a las mujeres prueba de embarazo.
Los voluntarios permanecieron internados en el
centro de estudio por tres periodos de 34 horas
aproximadamente (12 horas previas a la administracin y 22 horas posteriores a la misma).

Aleatorizacin
Cada uno de los voluntarios fue aleatorizado para
recibir una de las seis posibles secuencias de administracin del medicamento, de acuerdo a la tabla
de aleatorizacin elaborada por el Responsable del
rea de Bioestadstica (Tabla 1).
Tabla 1
ALEATORIZACIN DE VOLUNTARIOS

Secuencia
ACB

ABC
CAB

BCA
BAC

CBA

Voluntarios

1, 11M8, 19*, 26
2, 10, 13,20,25
3,9*, 15, 22*, 29*
4, 7, 14*, 23, 27
5, 12, 16,24, 30
6,8, 17, 21*, 28

'Voluntario masculino. A= ibuprofeno. B= tiocolchicsido, C= combinacin

INFORMED Vol. 13, N 7, 2011

325

Valenzuela F y col.

BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROEENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

Tabla 2

Administracin del Medicamento

Los voluntarios recibieron por va oral y de manera
aleatoria 400 mg de ibuprofeno (Medicamento A), 4
mg de tiocoichicsido (Medicamento B) 400 mg
de ibuprofeno y 4 mg de tiocoichicsido en combinacin fija (Medicamento C), en el primer periodo del estudio. En el segundo y tercer periodos, los
voluntarios recibieron un medicamento diferente a
aquel que previamente haban recibido, de acuerdo
a la secuencia asignada.
Metodologa analtica
Se desarroll y valid la metodologa analtica para
determinar los niveles de ibuprofeno en plasma," el
cual consisti de la precipitacin de protenas, utilizando valsartn como estndar interno, con separacin por cromatografa de lquidos de alta resolucin
a travs de una columna fase reversa y deteccin
ultravioleta; mientras que el tiocoichicsido como
3-desmetiltiocolchicina fue analizado utilizando un
mtodo de extraccin lquido/lquido, con prednisona como estndar interno, separacin por cromatografa de lquidos de alta resolucin a travs de una
columna fase reversa y deteccin por espectrometra de masas triple cuadrupolo (C17\R-MS/MS).^^
La validacin de ambos mtodos incluy la determinacin de la linealidad en el rango de concentraciones de 0,6 a 150 jUg/mL para ibuprofeno y de 0,25
a 30 ng/mL para B-desmetiltiocolchicina, as como
pruebas de estabilidad de las soluciones estndar y
estabilidad del analito en el fluido biolgico, bajo las
condiciones de procesamiento y durante el perodo de almacenamiento, pruebas de selectividad, de
exactitud, de precisin, la determinacin del lmite
de cuantificacin, el modelo de regresin, recobro,
as como la validacin de las muestras de control
de calidad en tres niveles de concentracin. Ambos mtodos demostraron su consistencia y fueron
confiables para la determinacin de los niveles de
ibuprofeno y S-desmetiltiocolchicina en plasma y su
aplicacin en el presente estudio.

Resultados

VARIABLES DEMOGRFICAS
HOMBRES
(n=7)

EDAD
(aos)

PESO
(kg)

TALLA
(cm)

IMC

MEDIA
D.E.

27,29

69,571

168,143
6,094

24,591
2,401

7,138

8,162

D.E. = Desviacin estndar

IMC = Indice de masa Gorporal

MUJERES
(n= 23)

EDAD
(aos)

PESO
(kg)

TALLA
(cm)

IMC

MEDIA
D.E.

30,130
8,303

56,439
7,396

155,217

23,385
2,181

6,728

Se recolectaron un total de 1.881 muestras sanguneas.

Perfil Farmacocintico
Las muestras plasmticas obtenidas fueron analizadas haciendo uso de dos mtodos analticos
validados y se determinaron las concentraciones
plasmticas de ibuprofeno y 3-desmetiltiocolchicina
(metabolito activo de tiocoichicsido).
Los perfiles farmacocinticos para los diferentes
tratamientos se muestran en las siguientes figuras
(Figura 1 y Figura 2):

Figura 1
PERFIL PROMEDIO DE IBUPROFENO
ERROR ESTNDAR EN ESCALA NORMAL

Prfil Fannacocntico Comparativo d Ibuprofvno

Fig. 1 Pern promedio de Ibuprofeno error estndar en escala normal

A *

Medicamento de referencia.

C: Medicamento de prueba

Participaron en el estudio 30 voluntarios con las siguientes variables demogrficas (Tabla 2):

326

INFORMED Vol. 13, N 7, 2011

Valenzuela F y eol.

BIODISPONIBIUDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

Figura 2
PERFIL PROMEDIO DE TIOCOLCHICSIDO
ERROR ESTNDAR EN ESCALA NORMAL

Parfll farmacocInUco comparativo tf 3-daaiTwtlltlocolchiclna

Flg. 2. Parfll promadto de tlocdchicstdo error estndar en eacala normal

A

Medicamento da referencia.

C:H Medicamento de prueba

En la Figura 1 se puede observar que las concentraciones plasmticas mostradas por el medicamento de prueba (C) y el medicamento de referencia (A) se superponen (promedio error estndar),
determinando que no existen diferencias en el curso temporal de las concentraciones obtenidas cuando se administra ibuprofeno solo o combinado con
tiocolchicsido. De ia misma manera, en la Figura
2, se puede observar que las concentraciones plasmticas, mostradas por el medicamento de prueba
(C) y el medicamento de referencia (B) se superponen (promedio error estndar), determinando que no existen diferencias en el curso temporal
de las concentraciones de 3-desmetiltiocolchicina,
obtenidas despus de la administracin de tiocolchicsido, solo o combinado con ibuprofeno.
Los parmetros farmacocinticos principales para
ambos ingredientes activos se muestran en la Tabla 3 y la Tabla 4.
Los parmetros farmacocinticos se compararon
estadsticamente con el fin de establecer si las formulaciones evaluadas eran semejantes o no. Los parmetros farmacocinticos que se compararon fueron la Cmax y el ABC en virtud de que el primero de
ellos es un indicativo de la velocidad de absorcin,
mientras que el segundo es un indicativo del grado o
magnitud con la que se absorbe el frmaco.

terizar la biodisponibilidad del frmaco desde su

forma farmacutica. La aplicacin de las pruebas
estadsticas fue realizada sobre datos transformados
logartmicamente.
La estadstica comparativa para el parmetro farmacocintico de Cmax que est relacionado con la
velocidad de absorcin del frmaco, fue realizada
utilizando el enfoque de intervalos de confianza clsico y de Westlake." En el caso del intervalo de confianza clsico es un intervalo simtrico alrededor de
la diferencia de promedios entre el medicamento de
prueba y el de referencia (CP-CR) y no es simtrico
alrededor de cero, de la misma manera el intervalo de confianza clsico es simtrico alrededor del
cociente CP/CR y no alrededor de la unidad a diferencia del intervalo de Westlake (intervalo simtrico
con respecto al 100%). Los intervalos de confianza
clsicos y de Westlake cumplieron con el criterio del
80-125% para datos transformados logartmicamente, tanto para el comparativo de ibuprofeno como de
la 3-desmetiltiocolchicina, por lo que se determina
que no existen diferencias estadsticamente significativas entre los productos bajo estudio, conclusin
que puede ser corroborada a travs de la relacin
de promedios geomtricos (Prueba/Referencia) determinada por cuadrados mnimos, que no muestra
diferencias porcentuales mayores al 20% entre productos (Tabla 5 y Tabla 6).

Tabla 3
PARMETROS FARMACOCINTICOS DE IBUPROFENO
Parmetro

Medicamento de referencia Medicamento de Prueba

(Tratamiento A)
(Tratamiento C)
Promedio
(Desviacin estndar)
Tmax (h)
2 . 2 7 ( 1 . 1 9 ) 1 ^ ^ ^ ^ ^ ^ 1.59(1.17) ^ |
Cmax (|jg/mL)
37.39 (7.96)
41.27(8.36)
ABCO-t (h*pg/mL) 151.91 ( 3 9 . 8 9 ; ^ ^ ^ ^ [ ^ ^ 4 4 . 0 4 (37.22)
ABCO-inf (h*tjg/mL)155.68 (39.96)
147.69 (37.44)
Constante de
eliminacin Ke (1/h) 0.301 (0.059)
0.293 (0.052)
Vida Media de
eiiminacin (h)
2.39(0.50)
2.45(0.50)
TMRO-inf(h)
4.30 (0.91 ) f l B H B H i ; 413(0.95)
A= ibuprofeno. C= ibuprofeno + tiocoiciiicsido.

La determinacin de los parmetros farmacocinticos de Cmax, ABCO-t y ABCO-inf, permiten caracINFORMED Vol. 13, N 7, 2011

329

Valenzuela F y col.

BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

Tabla 4
PARMETROS FARMACOCINETICOS DE
3-DESMETILTI0C0LCHICINA
Parmetro

Medicamento de referencia Medicamento de Prueba

(Tratamiento B)
(Tratamiento C)
Promedio
(Desviacin estndar)

Tmax (h)
Cmax (ng/mL)
ABCO-t (h*ng/mL)
ABCO-inf (h*ng/mL)
Constante de
eliminacin Kel(1/h)
Vida Media de
eliminacin (h)
TMRO-inf (h)

0.69(0.18)
4.85(1.99)
10.54(3.75)
12 65(4.53)

1.19(0.72)
4.90(1.27)
11.95(4.18)
14.14(4 35)

0.207 (0.140)

0.198(0.091)

4.13(1 94)
5.80 (2.00)

4.44 (2.84)
6.30(3.18)

B= tiocoichicsido.
C= ibuprofeno + tiocoichicsido.

En relacin a los parmetros farmacocinticos de

ABCO-t y ABCO-inf que estn relacionados con el grado o magnitud de absorcin, los intervalos de confianza clsicos y de Westlake, para el comparativo de
ibuprofeno, tambin se encuentran dentro del 80125% para datos transformados logartmicamente y
por la misma razn las pruebas de Shuirmann y Anderson Hauck muestran una alta probabilidad de que
los valores de ABC del medicamento de prueba estn
dentro del 80-125% (valor de "p" menor de 0,05).
La evaluacin estadstica de los parmetros de
ABCO-t y ABCO-inf para 3-desmetiltiocolchicina fue
determinada calculando el intervalo de confianza al
80% de Hodges-Lehmann (No Paramtrico), el cual
se encuentra incluido dentro del intervalo crtico, lo
que indica que las dos formulaciones son semejantes (Tabla 7).

Tabla 5
TRANSFORMADOS LOGARTMICAMENTE (MEDICAMENTO DE REFERENCIA A VS MEDICAMENTO DE PRUEBA C)
Parmetro
Promedio Promedio
Farmacocintico Referencia Prueba
(A)*
(O*

Relacin de Intervalo de
Confianza
promedios
Clsico
[C/A]

Prueba Potencia
Intervalo de
T doble
Confianza
Unilateral
de
Westakle
de Shuirmann Anderson
P
P
Hauck

Inferior Superior Inferior Superior

36.5226

Ln (ABC.,)
Ln(ABC,J

147.2377
151.1264

40.316
139.7229
143.4328

Criterio

< 80

< 125

0.0036
0.0000
0.0000
<125 >80 <125 <0.05 <0.05 <0.05

110.39 102.66 118.70 83.26 116.74 0.0000 0.0036

94.90 90.26 99.78 91.30 108.70 0.0000 0.0000
94.91 90.34 99.71 91.37 108.63 0.0000 0.0000

>80

0.9992
1.0000
1.0000
>0.8

"Promedio geomtrico por cuadrados minimos

Tabla 6
S-DESMETILTIOCOLCHICINA TRANSFORMADOS LOGARTMICAMENTE
(MEDICAMENTO DE REFERENCIA B VS MEDICAMENTO DE PRUEBA C)
Parmetro
Promedio Promedio
Farmacocintico Referencia Prueba
(A)*
(C)*

(ABC.,)

4.3992
9.6516
11.5505

4.6608
11.1459
13.3842

Criterio

Prueba Potencia
T doble
Intervalo de
Confianza
Unilateral
de
Westakle
de Shuirmann Anderson
P
P
Hauck
Inferior Superior Inferior Superior < 80 <125

Relacin de Intervalo de
Confianza
promedios
Clsico
[C/A]

105.95 92.79
115.48 104.91
115.88 104.21
>80

120.97 82.56
127.12 75.65
128.85 74.25
<125 >80

117.44
124.35
125.75
<125

0.0007
0.0000
0.0000
<0.05

0.0215
0.0856
0.1170
<0.05

0.0209
0.0856
0.1170
<0.05

0 .8729
0 .9837
0 .9643
>0.8

'Promedio geomtrico por cuadrados minimos

330

INFORMED Vol. 13, N 7, 2011

Valenzuela F y col.

BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

Discusin

Tabla 7
PARMETROS FARMACOCINTICOS DE
3-DESMETILTIOCOLCHICINA
Parmetro
Farmacocintico
ABCO-t
ABCO-inf

Estimador

1.1490925
1.1815576

Intervalos de Confianza
No Paramtrico Bioequivalencia

(0.83,1.52)
(0.69,1.76)

(-2.11,2.11)
(-2.53,2.53)

Con base en lo anterior, se determin que no

existen diferencias estadsticamente significativas
en la biodisponibilidad de ibuprofeno y 3-desmetiltiocolchicina (metabolito activo de tiocolchicsido),
despus de su administracin por va oral y en dosis
nica, de las formulaciones de referencia individuales con respecto a la formulacin de prueba con la
combinacin fija de los ingredientes activos.

Eventos adversos y signos vitales

Durante el desarrollo del estudio de biodisponibilidad de 400 mg de ibuprofeno y 4 mg de tiocolchicsido, administrados en la misma formulacin
y por separado, se presentaron pocos eventos adversos (EA) despus de la administracin de los tres
medicamentos. Ninguno de dichos eventos fue grave, ni se reportaron abandonos por dicho motivo.
En resumen se observaron los siguientes EA: Grupo
A (voluntarios 3, N de eventos 3, tipo de eventos
2). Grupo B (voluntarios 6, N de eventos 8, tipo de
eventos 7). Grupo C (voluntarios 3, N de eventos 3,
tipo de eventos 3). En cuanto al tipo de EA se report: Grupo A (cefalea 2, nusea 1). Grupo B (cefalea
2, nusea 1, mareo 1, dispepsia 1, epigastralgia 1,
pirosis 1, flatulencia 1). Grupo C (cefalea 1, somnolencia 1, dolor abdominal 1).
Se presentaron eventos adversos probablemente
relacionados a la administracin de las tres formulaciones, sin embargo, la mayor incidencia (50%)
se present cuando los voluntarios recibieron nicamente tiocolchicsido. La administracin de ibuprofeno y la administracin de la combinacin de
ibuprofeno con tiocolchicsido provoc un evento
adverso en 3 voluntarios. Durante el estudio el evento adverso de mayor incidencia fue cefalea (35%).

INFORMED VoL 13,^7,2011

n el presente estudio, las formulaciones de

inters muestran una absorcin rpida, tanto
para ibuprofeno como para 3-desmetiltiocolchicina, metabolito activo de tiocolchicsido, alcanzando concentraciones plasmticas cuantificables
en la mayora de los voluntarios participantes, desde
las 0,33 horas y hasta las 12 horas posteriores a su
administracin.
La semejanza en los valores promedio de ABC y
Cmax entre el medicamento de prueba (combinacin fija de ingredientes activos) y referencias individuales, sugiere que las concentraciones plasmticas
a lo largo del tiempo y, por lo tanto, la velocidad y
el grado de absorcin a partir de las formulaciones
estudiadas, son tambin similares. Asimismo, la permanencia de los frmacos en el organismo, determinado a travs de la vida media de eliminacin y el
tiempo medio de residencia, no muestra diferencias
al comparar los productos de inters.
Finalmente, el comparativo estadstico entre los
productos estudiados, se realiz calculando los intervalos de confianza al 90% y el grado de significacin; ste se calcul mediante la prueba descrita por
Schuirmann^" que consiste en realizar dos pruebas
de "t" de una cola para determinar la probabilidad de
sobrepasar los lmites permitidos (p<80 y p>125).
En ese sentido, los lmites fueron establecidos en 80
a 125% para el LnABC y el LnCmax.
En los casos en donde los parmetros farmacocinticos evaluados no mostraron una distribucin
normal, las conclusiones correspondientes fueron
basadas sobre la aplicacin de pruebas no paramtricas.
Dado que las probabilidades de obtener intervalos por fuera de los lmites permitidos fueron en todos los casos inferiores a 0,05 y los intervalos de
las pruebas no paramtricas se encuentran dentro
de los lmites establecidos, la conclusin principal
de este estudio es que no existen diferencias estadsticamente significativas entre los parmetros farmacocinticos principales y por lo tanto, en la biodisponibilidad de ibuprofeno y tiocolchicsido (utilizando
3-desmetiltiocolchicina como marcador subrogado)
administrados en formulaciones individuales respecto de la formulacin con la combinacin fija de ingredientes activos.
Se concluye que la combinacin fija de ibuprofeno con tiocolchicsido, cumple las condiciones para
331

Valenzuela F y col.

BIODISPONIBILIOAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

ser aceptada teraputicamente, dado que los perfiles farmacocinticos de los componentes individuales de la frmula, comparados con el perfil farmacocintico de los componentes en la combinacin
fija, estn dentro de los lmites de equivalencia, de
acuerdo a los mtodos estadsticos aceptados.
Los resultados farmacocinticos permiten postular que la utilizacin del ibuprofeno-tiocolchicsido
en la formulacin estudiada, ofrece una efectividad
cientficamente sustentada en patologas que cursen
con dolor y contractura muscular. Por otra parte, la
asociacin present una tendencia a ser mejor tolerada que alguno de sus componentes (tiocoichicsido) cuando fue administrado individualmente.

Equipo Generador de Ozono

Referencias
1. Ley de Medicamentos. Gaceta Oficial 37.006. Repblica Bolivariana de
Venezuela. 03 de agosto de 2.000.
2. Davies NM. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen. The first 30 years.
Clin. Pharmacokinet. 1998;34:101-54.
3. Sandouk P, Bouvier dYvoire M, Chretien P, Tillement JR Scherrmann J.M.
Sinele-dose bioavailability of oral and intramuscular thiocolchicoside in
healthy volunteers. Biopharm. Drug Dispos. 1994;15: 87-92.
4. Perucca E, Poitou P, Pifferi G. Comparative pharmacokinetics and bioavailability of two oral formulations of thiocolchicoside, a GABA-mimetic muscle relaxant drug, in normal volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet.
1995;20:301-305.
5. Ketenci A., Ozcan E., Karamursel S. Assessment of efficacy and psychomotor performances of thiocolchicoside and tizanidine in patients with acute
low back pain. Int J Clin Pract 2005;59:764-770.
6. Trellu M, Filali-Ansary A, Francon D, Adam R, LIuel P, Dubruc C, et al. New
metabolic and pharmacokinetic characteristics of thiocolchicoside and its
active metabolite In healthy humans. Fundam Clin Pharmacol 2004;18:493501.
7. Weinling E, Sandouk P, Debray M, Scherrmann JM. Single- and repeateddose pharmacokinetics of intramuscular thiocolchicoside in healthy volunteers. IntJ Clin Pharmacol Ther. 1999;37:503-509.
8. WHO Technical Report Series, No. 929, 2005, Annex 5: Guidelines for
registration of fixed-dose combination medicinal products.
9. European Medicines Agency (EMEA), Guideline on fixed combination medicinal products, London, 21 February 2008.
10. Food and Drug Administration (FDA), Guidance for Industry: E6 Good
Clinical Practice: Consolidated Guidance, 1996.
11. Farrar H, Letzig L, Gill M. Validation of a liquid Chromatographie method for the determination of ibuprofen in human plasma. J Chromatogr B,
2002;780:341-348.
12. Sutherland FC, Smit MJ, Herbst L, Els J, Hundt HK, Swart KJ, et al. Highly
specific and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry
method for the determination of 3-desmetnylthiocolchicine in human plasma as anaiyte
aiyte for the assessment of bioequivalence after
afte oral administration
of thiocok
ilchicoside. J. Chromatogr. A. 2002; 8; 949 (1-:2 ):71-77.
13. Westlake WJ. Bioavailability and Bioequivalence of Pharmaceutical Formulations. In: Biopharmaceutical Statistics for Drug Development. New
York: Peace, K. Ed. Marcel Dekker, Inc., 1988.
14. Schuirmann D. A comparison of the Two One-Sided Tests Procedure and
the Power Approach for assessing the equivalence of average biovailability. J
Pharmacokinet Pharmacod 1987;15:657-680.

INFORMED Vol. 13, N 7,2011

Medozon Compact Operacin 120 volt 60 Mz

Generacin entre O y 60 microgiyhil
Pantalla tctil digital
Fundn succin, continuo y llenado de inyectadora

Usos:
Discolisis
inyeccin paravertebral
Mcxlulacin del estrs oxidativo

Disponibilidad de RHros de Ozono, Botellas al vacio.

DVD disponibles de los TaHeres de Formacin dictados

en Caracas: Terapia de Ozono, Nivel I y IL

1^ Biotecnoqumica
MEDICINA SIN DROGAS
Cale 11, Edf. BiotBcnoquimica, La Urtikn, Caracas.
Para mayor informacin:
Telfs.: (0212) 3 0 0 ^ S /24a58.02. Fax: (0212) 242.76.62
B J bioiBcnoquimca

WWW. biotecnoquimica.conri
333

Copyright of Informe Medico is the property of Informe Medico de Venezuela, C.A. and its content may not be
copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written
permission. However, users may print, download, or email articles for individual use.