Enfoque clnico | 13 JUL 15

Fiebre de origen desconocido

En la fiebre de origen desconocido es importante hacer un diagnstico precoz porque cuanto ms tiempo se tarda en hacerlo menor
es la probabilidad de arribar al diagnstico definitivo.
Autor: Burke A. Cunha, Olivier Lortholary, Cheston B. Cunha The American Journal of Medicine (2015), doi: 10.1016/j.amjmed.2015.06.001. Fever of Unknown Origin: A Clinical Approach

Fiebre de origen desconocido clsica

Desde la antigedad, las fiebres prolongadas han presentado un problema diagnstico. Entre los antiguos, la fiebre
tifoidea y la malaria eran las causas comunes de fiebre prolongada. Hay pocas infecciones asociadas con fiebre
prolongada.
Petersdorf desarroll criterios para las fiebres prolongadas, es decir, la fiebre de origen desconocido (FOD),
definida como la fiebre >38,3C que dura ms de 3 semanas y que permanece sin diagnostico despus de haber
realizado los estudios en el hospital. Los estudios para la FOD se pueden hacer en el paciente ambulatorio.
Petersdorf tambin clasifica a las FOD por categoras: infecciosas, maligna/neoplsica, enfermedad
reumtica/inflamatoria y miscelnea.
Las FOD tambin pueden considerarse en el contexto de subconjuntos de huspedes: trasplantados,
inmunocomprometidos por el VIH, viajeros que retornan. No existe un enfoque estndar para el diagnstico de la
FOD, la cual requiere una historia y un examen fsico detallados y ms bien pruebas de laboratorio inespecficas
selectivas que estudios excesivos.

Enfoque diagnstico de la fiebre de origen desconocido clsica

En primer lugar, se debe comprobar si la fiebre prolongada cumple la definicin establecida. El diagnstico se basa
en los sntomas (historia) y los signos (examen fsico). En segundo lugar, segn la historia y los signos fsicos, se
tratar de determinar la categora de la FOD.
Cada categora tiene caractersticas clnicas, por ejemplo, las relacionadas con enfermedades malignas/neoplsicas se asocian generalmente con
anorexia temprana y prdida de peso significativa. Las FOD de causa infecciosa se acompaan de escalofros, mientras que la prdida de peso es
menos pronunciada y la anorexia es tarda.
Excluyendo la vasculitis, el sello de la FOD inflamatoria/reumtica es la sinovitis. Mientras que las caractersticas distintivas sugieren una categora
de FOD particular, algunos hallazgos descartan una de las categoras, por ejemplo, los escalofros descartan la categora inflamatoria/reumtica.
En tercer lugar, para establecer la categora de FOD se debe tratar de determinar el patrn de rganos afectados. Cada trastorno tiene un patrn
caracterstico de afectacin orgnica que sugiere o limita los posibles diagnsticos, por ejemplo, el patrn de afectacin de rganos del lupus
eritematoso sistmico (LES) incluye a mltiples rganos pero es importante que rara vez afecta al hgado.
Del mismo modo, mientras que la esplenomegalia es un hallazgo cardinal en la endocarditis bacteriana subaguda, si la gua es solo el patrn del
rgano afectado, la presencia de hepatomegalia la descarta.
Las FOD de ms difcil diagnstico no tienen signos de localizacin. Las pistas clave pueden ser ignoradas, lo cual puede subsanarse si la historia y
la semiologa minuciosas estn enfocadas a la FOD. En el examen fsico se debe poner especial atencin en los ojos, la piel, los ganglios, el hgado
y el bazo.
Las pruebas deben ser selectivas y basadas en las probabilidades diagnsticas y no en las posibilidades, por ejemplo, los hemocultivos de rutina.
Los hemocultivos son tiles para las FOD con bacteriemia, como la brucelosis, la fiebre tifoidea/entrica, las infecciones intravasculares, los
abscesos, etc, pero para las FOD con infecciones no bacterimicas, o malignas/neoplsicas, o la fiebre inflamatoria/reumtica y miscelneas. Los
hemocultivos pueden ser engaosos. La endocarditis bacteriana subaguda no es una infeccin rara, pero ahora es una causa relativamente poco
frecuente de FOD.

Historia
Trastornos malignos/neoplsicos
La prdida de peso significativa (>800 gr/semana), especialmente si se acompaa de anorexia temprana, es un signo de identidad de las FOD
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malignas. El prurito despus del bao caliente sugiere un trastorno maligno/neoplsico. En aquellos con antecedentes de adenopatas o malignidad
se debe sospechar una FOD maligna/neoplsica.

Enfermedades infecciosas
La historia clnica debe incluir el antecedente de procedimientos previos, invasivos o quirrgicos (abscesos), denticin (abscesos apicales,
endocarditis bacteriana subaguda) y antecedentes de infecciones concomitantes, como la tuberculosis.
El contacto con animales o mascotas sugiere la fiebre Q, la brucelosis, la toxoplasmosis, la enfermedad por araazo de gato o la triquinosis.
La exposicin a las picaduras de garrapatas o mosquitos sugiere la ehrlichiosis/anaplasmosis, la babesiosis o la malaria, mientras que la exposicin
a roedores hace sospechar la fiebre por mordedura de rata, la fiebre recurrente o la leptospirosis.
Las transfusiones de sangre son una pista importante para la ehrlichiosis/anaplasmosis, la babesiosis, el citomegalovirus o el VIH. En el husped
normal, la nica pista de citomegalovirus puede ser la exposicin a secreciones.
Los medicamentos inmunosupresores predisponen a determinados patgenos, como el citomegalovirus o el bacilo tuberculoso. La existencia de
mltiples sntomas y signos raros indican una enfermedad multisistmica como la tuberculosis miliar, la enfermedad de Whipple y diversos
trastornos diferentes.

Trastornos reumticos/inflamatorios
La FOD puede presentar artralgias y mialgias graves, pero la presencia de escalofros aleja la posibilidad de una etiologa reumtica/inflamatoria. La
tos seca tambin puede ser una pista sutil de la arteritis de clulas gigantes/arteritis temporal. La FOD asociada a lceras orales sugiere el sndrome
de Behet o el LES.
En un cuadro de FOD, el patrn de afectacin orgnica con el antecedente de sntomas articulares y linfadenopatas generalizadas hace sospechar
la enfermedad de Still del adulto o el LES. Una historia de colecistitis alitisica en un signo importante fcilmente pasado por alto de LES o de
periarteritis nodosa. Si se sospecha la enfermedad de Behet es importante ahondar en la historia familiar.

Miscelnea
Si la historia no orienta hacia una categora en particular de FOD, se deben considerar otras causas miscelneas. La periodicidad de la fiebre puede
ser el nico indicio de neutropenia cclica. El antecedente de linfadenopatas puede hacer sospechar la enfermedad de Rosai-Dorfman o la
enfermedad de Kikuchi. El dolor de cuello o de mandbula, que es fcilmente atribuido al dolor dental, puede ser un indicio de de tiroiditis subaguda. Si
el paciente afectado es personal mdico, se debe considerar la fiebre facticia. Concretamente, es necesario informarse acerca de la enfermedad
inflamatoria intestinal (enteritis regional), el alcoholismo (cirrosis), y el consumo de medicamentos (seudolinfoma, fiebre por frmacos). Otras FOD
son familiares, como la fiebre mediterrnea familiar o el sndrome de hiper IgD.

Examen fsico
Enfermedades malignas/neoplsicas
La FOD del linfoma puede simular una infeccin. El linfoma o una enfermedad maligna pueden acompaarse de bradicardia relativa.
El examen ocular puede ser til, por ejemplo, las manchas de Roth (linfoma, mixoma auricular), los cuerpos citoides (mixoma auricular) o las
hemorragias retinianas (preleucemia).
Un soplo es un hallazgo clave en la endocarditis bacteriana subaguda, la endocarditis no infecciosa con cultivos negativos, por ejemplo, la
endocarditis marntica o el mixoma auricular.
Los puntos dolorosos esternales sealan un trastorno de la mdula sea (preleucemia, trastornos mieloproliferativo).
La hepatomegalia aislada en una FOD disminuye las posibilidades diagnsticas hacia el hepatoma, el carcinoma de clulas renales o las
enfermedades hepticas.

Enfermedades infecciosas
El abordaje de las FOD infecciosas comienza con el anlisis del patrn febril.
Los picos de fiebre matinales sugieren tuberculosis miliar, fiebre tifoidea/entrica o, enfermedad de Whipple.
La bradicardia relativa es un hallazgo cardinal en la fiebre tifoidea/entrica, malaria, babesiosis, ehrlichiosis/anaplasmosis, leptospirosis y fiebre Q.
La presentacin de 2 picos febriles en el da (fiebre cotidiana doble) se observa la malaria, la tuberculosis miliar o la leishmaniasis visceral. Dos
picos de fiebre por semana (curva de fiebre en camello) puede ser una de las pocas pistas para la ehrlichiosis/anaplasmosis, la leptospirosis, la
brucelosis o la fiebre por mordedura de rata.
Los hallazgos en el fondo de ojo pueden ser un indicio de toxoplasmosis, tuberculosis, histoplasmosis o enfermedad por araazo de gato.
Los puntos dolorosos espinales pueden deberse a una osteomielitis vertebral subaguda, fiebre tifoidea/entrica, tuberculosis mdular o brucelosis.
La hepatomegalia indica fiebre Q, fiebre tifoidea/entrica, leishmaniasis visceral, brucelosis, fiebre por mordedura de rata o fiebre recidivante.

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La esplenomegalia inclina la posibilidad diagnstica hacia la tuberculosis miliar, el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, la fiebre tifoidea/entrica,
la brucelosis, la histoplasmosis, la ehrlichiosis/anaplasmosis, la malaria, la fiebre Q, la endocarditis bacteriana subaguda, la enfermedad por araazo
de gato y la fiebre por mordedura de rata.
La epiddimorquitis/ndulo del epiddimo es una seal fcilmente ignorada de infeccin por el virus de Epstein-Barr, tuberculosis renal o brucelosis.

Trastornos reumticos/inflamatorios
Los picos de temperatura matinales son un signo clave para el diagnstico de periarteritis nodosa, mientras que la fiebre cotidiana doble inclina hacia
el diagnstico de enfermedad de Still del adulto. En el contexto de una FOD, la presencia de erupcin cutnea sugiere la sarcoidosis, el LES o la
enfermedad de Still del adulto.
Los pulsos desiguales son un signo de la enfermedad de Takayasu y el agrandamiento de las glndulas lagrimales hacen sospechar la artritis
reumatoidea de comienzo tardo, la sarcoidosis o el LES. El examen externo de los ojos y del fondo de ojo brindan muchos datos diagnsticas para
las FOD reumticas/inflamatorias, como los cuerpos citoides (LES, arteritis de clulas gigantes/arteritis temporal, periarteritis nodosa, enfermedad de
Still del adulto), las manchas de Roth (LES, periarteritis nodosa) o, la oclusin de la arteria retiniana (arteritis de Takayasu, arteritis de clulas
gigantes/arteritis temporal, LES).
En la FOD, las lceras orales sugieren la enfermedad de Behet o el LES y las linfadenopatas, el LES, la artritis reumatoidea de inicio tardo o la
sarcoidosis. En la FOD con LES, un soplo con hemocultivos negativos orienta hacia una posible endocarditis de Libman-Sacks. La hepatomegalia sin
esplenomegalia argumenta contra la FOD reumtica/inflamatoria. La epididimitsi/ndulo del epiddimo (epididimitis crnica) es una pista sutil de
periarteritis nodosa, LES o sarcoidosis.

Miscelnea
Otras FOD son ms propensas a ser diagnosticadas por los antecedentes ms que por los hallazgos fsicos. La bradicardia relativa es un indicio de
fiebre medicamentosa o fiebre facticia. La lipemia puede ser el nico signo de la hipertrigliceridemia. La linfadenopata puede deberse al seudolinfoma
o al sndrome de hiper gD. La cirrosis suele ser ignorada como causa de FOD mientras que la esplenomegalia es importante para sospechar la
enteritis regional, la cirrosis o el sndrome de hiper-IgD.

Pruebas de laboratorio inespecficas

En cada categora de FOD, las pruebas inespecficas suelen proporcionar pistas diagnsticas tiles. La velocidad de eritrosedimentacin, la ferritina
srica, la fosfatasa alcalina y el factor reumatoideo elevados son particularmente tiles en la FOD. Cuando las pruebas inespecficas de laboratorio
anormales se consideran en conjunto, la especificidad diagnstica aumenta.
El grado de anormalidad de la prueba disminuye el nmero de posibles diagnsticos, por ejemplo, una velocidad de eritrosedimentacin elevada es
muy sensible/inespecfica pero cuando es muy elevada (>100 mm/hora) las posibilidades diagnsticas se reducen a muy pocas entidades. Del
mismo modo, 6% de linfocitos atpicos (fiebre medicamentosa, toxoplasmosis) es diferente a tener 36% de linfocitos atpicos (virus de EpsteinBarr, citomegalovirus). Los hallazgos inespecficos pueden ser un signo de exclusin, por ejemplo, la eosinofilia descarta firmemente la fiebre
tifoidea/entrica.
A menudo, el hemograma completo pasa fcilmente por alto las pistas: la leucopenia, monocitosis, linfocitosis con linfopenia relativa, eosinofilia,
basofilia, linfocitos atpicos/anormales, l trombocitosis, trombocitopenia, En la FOD, una elevacin de la fosfatasa alcalina aislada sugiere un linfoma.
La electroforesis de las protenas sricas tambin puede proporcionar pistas diagnsticas, por ejemplo, la elevaciones de las globulinas 1 2
(linfoma, LES); la gammapata monoclonal (mieloma mltiple, sndrome de hiper-IgD, enfermedad de Castleman multicntrica); la gammapata
policlonal (VIH, citomegalovirus, cirrosis, sarcoidosis, malaria).
La hematuria microscpica puede ser el nico signo de endocarditis bacteriana subaguda, tuberculosis renal, brucelosis, periarteritis nodosa,
linfoma o carcinoma de clulas renales.
Un error comn es solicitar precozmente numerosas pruebas especficas dirigidas que no son calve, sin tener en cuenta el valor de las
caractersticas clnicas tpicas y las pruebas inespecficas clave caractersticas para estrechar el diagnstico diferencial. En la FOD, las pruebas de
diagnstico especficas deben pedirse ms tardamente y los estudios diagnsticos deben estar basados en las posibilidades diagnsticas ms
probables.
Un problema clnico comn es diferenciar la FOD infecciosa de la FOD maligna/neoplsica. Mientras se estn haciendo los estudios diagnsticos,
se puede hacer la prueba del Naproxeno, para diferenciar la FOD infecciosa de la FOD de origen maligno. Si durante los 3 das de la prueba con
Naproxeno las temperaturas disminuyen marcadamente, es posible que se trate de una FOD de origen maligno/neoplsico (prueba del Naprosyn
positiva). Pero, si la fiebre se mantiene elevada o solo disminuye ligeramente, la etiologa probable es la infecciosa (prueba del Naproxeno negativa).

Estudios por imgenes

Los estudios por imagen deben ser dirigidos y seleccionados segn la probable categora de la FOD y el probable patrn de compromiso orgnico. Si
hay hepato o esplenomegalia, es til la tomografa computarizada abdominal, para detectar otras anormalidades, como las adenopatas
retroperitoneales o los abscesos o tumores intraabdominales o plvicos.
Las exploraciones con galio o indio son tiles, pero estas ltimas son relativamente insensibles (negativos falsos) para las infecciones seas
(osteomielitis crnica, tumores malignos). La ecocardiografa cardaca es importante en la endocarditis con cultivos negativos y el mixoma auricular.
La tomografa computarizada por emisin de positrones es ms til para detectar la FOD neoplsica/infecciosa, como los linfomas, la enfermedad de
Erdheim-Chester, la endocarditis por fiebre Q o la infeccin del injerto artico.
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Pruebas invasivas
La biopsia de los ganglios linfticos es el test invasivo ms frecuente. Si es posible, se debe evitar la biopsia de los ganglios cervicales anteriores,
axilares o inguinales, porque generalmente son intiles y no ayudan al diagnstico, ya que a menudo se informan como "cambios inflamatorios no
especficos, no se puede descartar la infeccin o la enfermedad maligna." Lo ms probable es que el diagnstico lo brinden las biopsias cervicales
posteriores, o supra e infraclaviculares, como as las de los ganglios epitrocleares. Las biopsias de los ganglios hiliares, mediastnicos o
retroperitoneales tienen un elevado rendimiento diagnstico.
Si la afectacin es sea, la biopsia de la mdula sea puede ser diagnstica, como en los trastornos mieloproliferativos, preleucmicos (en la
leucemia mielgena aguda), la enfermedad de Gaucher, el linfoma, la enfermedad de Erdheim-Chester, la tuberculosis miliar, la histoplasmosis
diseminada, la enfermedad multicntrica de Castleman, la enfermedad de Whipple o la fiebre tifoidea/entrica.
Cuando en la endocarditis bacteriana subaguda o la fiebre tifoidea/entrica los hemocultivos son negativos, la biopsia o el cultivo de la mdula sea
pueden ser positivos.
La biopsia del ndulo del epiddimo puede aclarar el diagnstico de brucelosis, tuberculosis, leptospirosis, fiebre por mordedura de rata, fiebre
recurrente, linfoma, lupus eritematoso sistmico, periarteritis nodosa, sarcoidosis o fiebre mediterrnea familiar.
La biopsia ileal est indicada ante la sospecha de tuberculosis ileocecal o enteritis regional. Gracias a las biopsias percutneas guiadas por imagen,
actualmente la es raro recurrir a la laparotoma exploradora para arribar al diagnstico de FOD.

Subgrupos de fiebre de origen desconocido

Aparte de la FOD clsica, hay fiebres de importantes subconjuntos como el VIH, los trasplantes de rgano y los viajeros de regreso, los que
presentan un problema diagnstico especialmente difcil.

Fiebre de origen desconocido en infectados por el VIH

Virus de la Inmunodeficiencia humana. El virus puede presentarse como una FOD con sndrome smil mononucleosis, erupcin cutnea y
linfadenopata. Los pacientes con el VIH suelen presentar FOD como primera manifestacin clnica de una infeccin oportunista o una malignidad.
En el mundo occidental, el tratamiento antirretroviral de gran actividad ha reducido la FOD asociada al VIH, pero no ha alterado el espectro etiolgico.
La frecuencia relativa de las causas de FOD en infectados por el VIH est influenciada por la terapia antirretroviral de gran actividad, el recuento de
CD4, el rea geogrfica y la prevalencia de la infeccin endmica, lo que puede proporcionar pistas para el diagnstico. La mayora de los casos de
FOD en una infeccin por el VIH se debe a la infeccin, y las causas no infecciosas ms comunes son los tumores malignos y la fiebre
medicamentosa.
A nivel mundial, la enfermedad muy bien definida es la tuberculosis, considerada el sndrome de inmunodeficiencia del adulto ms comn. Las
enfermedades ms comunes en infectados por el VIH con FOD son extrapulmonares o enfermedades diseminadas, cada vez ms frecuentes a
medida que el VIH progresa.
Con anterioridad, en el mundo occidental, la causa principal de FOD en los pacientes con VIH era Mycobacterium avium-intracellulare era
diseminado. Otras micobacterias causantes de FOD en esos pacientes son M. kansasii y M. genavense. En este contexto, un hemocultivo positivo
nico o la recuperacin de micobacterias de un sitio estril del cuerpo se considera evidencia de infeccin por Mycobacterium avium intracellulare
diseminada.
Mientras que la criptococcosis puede presentarse como FOD en un infectado por el VIH, es frecuente la meningoencefalitis concomitante y justifica
analizar el lquido cefalorraqudeo. Pneumocystis jirovecii es responsable del 5-13% de las FOD en la infeccin por el VIH, dependiendo de la
prevalencia y las variantes regionales. La neumona por Pneumocystis jirovecii suele presentarse como FOD antes de la aparicin de los sntomas
respiratorios, con recuentos de CD4 muy bajos.
El citomegalovirus representa el 5% de las FOD en el contexto del VIH. Es el virus de inmunodeficiencia humana ms comnmente asociado a
infecciones oportunistas y en general, se manifiesta cuando el citomegalovirus latente se reactiva con recuentos de CD4 <100/mm3. El cido
desoxinucleico del citomegalovirus en el suero est presente en el 55% de los pacientes con un recuento de CD4 <100/mm3. Tanto el cido
desoxinucleico del citomegalovirus como la viremia son predictores importantes de muerte. La corioretinitis por citomegalovirus sigue siendo la
manifestacin inicial ms frecuente en el 30% de los pacientes con sndrome de inmunodeficiencia del adulto.
En EE.UU, Histoplasma capsulatum var. capsulatum diseminado representa el 7% de los casos de FOD del VIH pero hubo casos importados de
Europa. En la FOD del VIH se debe sospechar la histoplasmosis en zonas endmicas y cuando hay antecedentes de viajes a zonas endmicas.
Otras micosis endmicas, como la coccidioidomicosis y la infeccin por Penicillium marneffei, pueden presentarse como FOD en pacientes con
infeccin avanzada por el VIH o en personas que han viajado o vivido en zonas ridas endmicas, especialmente el oeste de EE.UU, Amrica Central
y Amrica del Sur, sudeste asitico, sur de China e India. Las lesiones cutneas, generalmente ppulas con umbilicacin necrtica central, aparecen
en el 70% de las FOD en el VIH se deben a P. marneffei diseminado.
La leishmaniasis visceral representa <5% de las FOD en la infeccin por el VIH y ha sido reportada en 35 pases. La toxoplasmosis del sistema
nervioso central o pulmonar, las infecciones por Aspergillus sp. o Bartonella sp. pueden presentarse como FOD en inmunodeficientes.
Los tumores malignos representan aproximadamente el 8% de las FOD del VIH. Los linfomas, sobre todo los linfomas no Hodgkin, ocurren en el 4 al
7% de esos pacientes. Hay un mayor riesgo de enfermedad de Hodgkin, incluso en los pacientes con VIH tratados con antirretrovirales de gran
actividad. La FOD debido a un linfoma cerebral primario o al sarcoma de Kaposi (no asociado a la enfermedad de Castleman) es menos comn.
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Otros tipos de cncer, como el carcinoma broncognico y el hepatoma son cada vez ms comunes en presencia del VIH y pueden presentarse
como FOD, incluso en aquellos que recibieron antirretrovirales de gran actividad. En contraste con las FOD clsicas, la FOD de las enfermedades
reumticas/inflamatorias son raras.
En las FOD del VIH es comn la fiebre medicamentosa (3-20%). Se estima que las erupciones cutneas relacionadas con los medicamentos son
100 veces ms comunes en el VIH que en la poblacin general. La fiebre medicamentosa aislada es responsable de 1,7%, de las reacciones
adversas de los frmacos, y la erupcin maculopapulosa/pruriginosa, del 17%. El uso concomitante de varios frmacos , incluyendo la terapia
antirretroviral de gran actividad, aumenta el riesgo de reacciones adversas Los medicamentos ms comnmente involucrados son los
antimicrobianos (trimetoprima-sulfametoxazol, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, antibiticos -lactmicos, sulfamidas y dapsona), pero los
antirretrovirales de gran actividad se han vuelto cada vez ms influyentes.
Al comienzo de la terapia antirretroviral de gran actividad puede producirse un sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune. Este sndrome ocurre
en el 8-45% de las infecciones por VIH con tuberculosis, 35% con infeccin por Mycobacterium avium-intracellulare diseminada, 8-31% con
Cryptococcus neoformans y 18 a 62% con citomegalovirus.
El sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune ocurre antes de los 60 das de iniciada la terapia antirretroviral de gran actividad y se asocia a
menudo con signos ms especficos relacionados la infeccin como los sntomas respiratorios o las adenopatas inflamatorias tuberculosas o,
aumento de la presin intracraneana en la criptoccocosis, que son clave para el diagnstico del sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune en
las FOD del VIH. Aun en la era de la terapia antirretrovirales de gran actividad, el 14,06% de las causas de FOD en la infeccin por el VHI sigue siendo
desconocido.

Fiebre de origen desconocido en los trasplantes de rganos slidos

El enfoque diagnstico para las FOD en los trasplantes de rganos slidos se basa en 4 factores principales: grado; duracin del tiempo de
inmunosupresin de la FOD postrasplante, exposicin epidemiolgica anterior o reciente (infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria o
adquiridas en la comunidad) y, manifestaciones clnicas.
El estado de la inmunosupresin no se basa en un nico biomarcador especfico, por ejemplo, el recuento de CD4 como en el VIH, sino que est
relacionado con el efecto inmunosupresor aditivo de la enfermedad subyacente que motiv el trasplante, la magnitud y el tipo de terapia
inmunosupresora, la insuficiencia renal, la diabetes, la neutropenia asociada y la coinfeccin con virus inmunosupresores (citomegalovirus, virus de
Epstein-Barr, VIH). Para abordar el diagnstico diferencial de la FOD postrasplante de rgano slido se reconocen 3 perodos postrasplante
diferentes: desde 1-6 meses y >6 meses.
El enfoque diagnstico tambin se debe apoyar en los sntomas clnicos. La meningitis subaguda y crnica sugiere tuberculosis, criptococosis o
micosis endmica mientras que las lesiones cerebrales focales sugieren nocardiosis, toxoplasmosis, aspergilosis o linfoma. La meningoencefalitis
sugiere una causa viral (virus de la varicela-zoster, virus del Nilo Occidental). Las lesiones cutneas (ppulas umbilicadas) pueden ser
manifestaciones de infecciones fngicas diseminadas (Fusarium sp.). Las causas no infecciosas de FOD postrasplante de rganos slidos son la
fiebre medicamentosa/sarpullido. Los trastornos linfoproliferativos postrasplante y el rechazo del trasplante tambin pueden presentarse como FOD.

Fiebre de origen desconocido en viajeros de regreso

Las FOD especficas en los viajeros que regresan estn determinadas por las reas geogrficas visitadas y la duracin de la estancia en esos
lugares, la exposicin a determinado tipo de comidas (carne o pescado crudo, mariscos, productos lcteos sin pasteurizar), exposicin a la picadura
de insectos (mosquitos, garrapata) y el intervalo de tiempo despus del retorno del viajero. La ingestin de leche no pasteurizada hace referencia a
la brucelosis.
Cuando un paciente con FOD presenta cefalea, sufusin conjuntival y hepato/esplenomegalia se debe considerar la fiebre recurrente transmitida por
garrapatas o piojos. En los viajeros que regresan procedentes de zonas paldicas se debe sospechar la malaria, pero tambin hay que considerar
otras causas como la hepatitis viral, la fiebre tifoidea/entrica, la leptospirosis, las micosis endmicas y la rickettsiosis (Rickettsia Africae o R. typhi,
R. conori, Orientia tsutsugamushi, dependiendo del rea geogrfica), absceso amebiano heptico, esquistosomiasis, tripanosomiasis africana,
infecciones endmicas por arbovirus (dengue, fiebre chikungunya, fiebre amarilla, encefalitis del Nilo occidental, encefalitis japonesa) y la infeccin
aguda por el VIH.

Causas de fiebre de origen desconocido que suelen permanecer sin diagnstico

En cada categora de FOD hay algunos diagnsticos que hay que tener particularmente en cuenta, ya sea porque son fcilmente ignorados o porque
son potencialmente peligrosos. Las 4 categoras de FOD neoplsica/maligna que deben ser cuidadosamente consideradas son el linfoma, el
hipernefroma, la preleucemia y el mixoma auricular. Las infecciones que merecen una evaluacin diagnstica cuidadosa son las causadas por el
citomegalovirus, la tuberculosis miliar, la fiebre tifoidea/entrica y la endocarditis con cultivo negativo.
En la categora reumtica/inflamatoria, el LES, la arteritis de clulas gigantes/arteritis temporal, la enfermedad de Still del adulto y la periarteritis
nodosa pueden ser particularmente difciles de diagnosticar. Entre las FOD miscelnea, es importante no perder el diagnstico de las siguientes
entidades: fiebre medicamentosa, fiebre facciosa, neutropenia cclica y tiroiditis subaguda.

Fiebres de origen desconocido recurrentes y no diagnosticadas

Los trastornos de la FOD son relativamente pocos y pueden llegar a ser recurrentes. Las FOD recurrentes disminuyen las posibilidades diagnsticas
y brindan ms oportunidades para un diagnstico definitivo. Las FOD recurrentes se pueden definir como la presentacin de 2 episodios de fiebre
prolongada separados por 2 semanas. Otras categoras pueden durar ms tiempo que las FOD recurrentes.
El enfoque diagnstico de las FOD recurrentes se basa en observaciones y pruebas seriadas durante y entre los episodios febriles, ya que si
aparecen nuevos hallazgos, la orientacin diagnstica puede cambiar. Si una FOD recurrente permanece sin diagnosticar durante 1 ao es
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imposible arribar a un diagnstico definitivo. Algunas FOD permanecen sin diagnosticar, incluso despus de estudios diagnsticos especficos.
Cuanto ms tiempo la FOD permanece sin diagnosticar, menos probable es arribar al diagnstico definitivo.

Tratamiento de la fiebre de origen desconocido

Las FOD son ms bien un problema diagnstico que teraputico. Hasta alcanzar el diagnstico definitivo, el tratamiento son antipirticos y
antimicrobianos puede enmascarar el cuadro y retrasar u oscurecer las manifestaciones clnicas, y por lo tanto deben evitarse. El tratamiento
emprico es prudente en unas pocas FOD de difcil diagnstico y que ponen en peligro la vida, como la tuberculosis del sistema nervioso central o la
tuberculosis miliar, o la arteritis de clulas gigantes o arteritis temporal.

Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Referencias
1. Cunha CB, Prolonged and perplexing fevers in antiquity: malaria and typhoid Fever. Infect Dis Clin North Am 2007;21:857-866.
2. Cunha BA. Fever of Unknown Origin: clinical overview and perspective. In: Cunha BA (Editor) Fever of Unknown Origin. Informa Healthcare New York 2007:pp.1-8.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of Unexplained Origin: Report on 100 cases. Medicin 1961;40:1-30.
4. Durack D, Street A. Fever of unknown origin: reexamined and redefined. Curr Clin Top Infect Dis 1991;11:35-51.
5. Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-80. Medicine 1982;61:269-292.
6. Molavi A, Weinstein L. Persistent perplexing pyrexia. Some comments on etiology and diagnosis. Med Clin North Am 1970;54:379-396.
7. Louria DB. Fever of unknown etiology. Del Med J 1971;43:343-348.
8. Jacoby GA, Swartz MN. Fever of undetermined origin. N Engl J Med 1973;289:1407-1410. 9. Tumulty PA, (Editor). The Patient with Fever of Unknown Origin: The Effective Clinician. Philadelphia: WB
Saunders, 1973;pp.137-170.
10. Cunha BA. Fever of unknown origin. Infect Dis Clin North Am 1996;10:111-128.
11. Lortholary O, Bletry LG, Godeau P. Fever of unknown origin: a retrospective multicentre study of 103 cases, 1980 88. Eur J Med 1992;3:109-120.
12. Brusch JL, Weinstein L. Fever of unknown origin. Med Clin North Am 1988;72:1247-1261. 13. Knockaert DC, Vanderschueren S, Blockmans D. Fever of unknown origin in Adults: 40 years on. J Intern Med
2003;263-275.
14. Bryan CS. Fever of unknown origin. Arch Intern Med 2003;163:1003-1004.
15. Arnow PM, Flaherty JP. Fever of unknown origin. Lancet. 1997;350:575-580.
16. Nubile MJ. Acute fevers of unknown origin. A plea for restraint. Arch Intern Med 1993;153:2525-2526.
17. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: The Challenge Continues. Arch Intern Med 2003;163:1033-1041. 18. Ergonul O, Wilke A,
Azap A, et al. Revised definition of fever of unknown origin: Limitations and opportunities.treated in community hospital. Clin Infect Dis 1992;15:968-973.
22. Wang C, Armstrong D. Neoplastic Diseases. In: Murray HW, (Editor). Fever of Unknown Origin of Undetermined Origin. Mount Kisco; Futura Publishing, 1983; pp. 39-48.
23. Cunha BA. Fever of unknown origin in malignancies. In: Cunha BA, (Editor). Fever of Unknown Origin. New York, Informa Healthcare, 2007;pp.27-34.
24. Zhang J, Chen B, Xu X, Lin Z, Huang B, Song J, et al. Clinical features of 66 lymphoma patients presenting with a fever of unknown origin. Intern Med. 2012;51:2529-2536.
25. Cunha BA. Fever of Unknown Origin: focused diagnostic approach based on clinical clues from the history, physical examination and laboratory tests. Infect Dis Clin North Am 2007;21:1137-1188.
26. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. Primary cytomegalovirus infection in otherwise healthy adults with fever of unknown origin: a 3-year prospective survey. Infection 2006;34:87-90.
27. Cunha BA. Fever of unknown origin. In: Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NE, (Editors). Infectious Diseases. (3rd Ed) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005;1568-1577.
28. Carsons SE. Fever in rheumatic and autoimmune disease. Infect Dis Clin North Am 1996;10:67-84.
29. Zenone T. Fever of Unknown Origin in rheumatic diseases. Infect Dis Clin North Am 2007;21:1115-1136.
30. Cunha BA. Fever of unknown origin in rheumatic diseases. In: Cunha BA, Editor. Fever of Unknown Origin. New York, Informa Healthcare 2007;pp.59-64.
31. Cunha BA, Parchuri S, Mohan S. Fever of unknown origin: temporal arteritis presenting with persistent cough and elevated serum ferritin levels. Heart & Lung 2006;35:112-116.
32. Cunha BA, Nausheen S. Fever of unknown origin due to cyclic neutropenia with relative bradycardia. Heart & Lung 2009;38:350-353.
33. Cunha BA, Mickail N, Durie N, Pherez FM, Strollo S. Fever of unknown origin caused by Kikuchis disease mimicking lymphoma. Heart & Lung 2009;38:450-456.
34. Cunha BA, Durie N, Selbs E, Pherez F. Fever of unknown origin due to Rosai-Dorfman disease with mediastinal adenopathy mimicking lymphoma: diagnostic importance of elevated serum ferritin levels
and polyclonal gammopathy. Heart & Lung 2009;38:83-88.
35. Brendan MW, Matthew JH, Dennis PM. Subacute thyroiditis manifesting as fever of unknown
origin. South Med J 2000;93:926-929.
36. Cunha BA, Thermidor M, Mohan S, et al. Fever of unknown origin: subacute thyroiditis versus typhoid fever. Heart & Lung 2005;34:147-151.
37. Cunha BA, Chak A, Strollo S. Fever of unknown origin: de Quervains subacute thyroiditis with highly elevated ferritin levels mimicking temporal arteritis (TA). Heart & Lung 2010;39:73-77.
38. Cunha BA, Berbari N. Subacute thyroiditis (de Quervains) due to influenza A: presenting asfever of unknown origin. Heart & Lung 2013;42:77-78.
39. Murray HW. Factitious fever updated. Arch Intern Med 1979;139:739-740.
40. Johnson DH, Cunha BA. Drug fever. Infect Dis Clin North Am 1996;10:85-92.
41. Drenth JPH, Haagsma CJ, van der Meer JWM, and the International Hyper-IgD study group. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome.The clinical spectrum in a series of 50 patients.
Medicine 1994;73:133-144.
42. Wolf SM, Fauci AS, Dale DC. Unusual etiologies of fever and their evaluation. Annual Rev Med 1975;26:277-281.
43. Norman DC, Wong MB. Fever of unknown origin in older persons. In: Cunha BA (Editor) Fever of Unknown Origin. New York: Informa Healthcare 2007;pp.109-114.
44. Cunha BA. Diagnostic significance of relative bradycardia. Clin Microbiol Infect 2000;6:633-634.
45. Cunha CB. Infectious disease differential diagnosis. In: Cunha BA (Editor). Antibiotic Essentials (12th Ed) Sudbury MA, Jones & Bartlett. 2013;pp. 472-504.
46. Cunha CB, Wilkinson MJ, Quillen DA. Ophthalmologic clues to infectious diseases. In Cunha BA, (Editor). Infectious Diseases in Critical Care Medicine (3rd Ed.) New York, Informa
2010;pp. 66-75.
47. Cunha BA. The mimics of endocarditis. In: Brusch JL, (Editor). Infective Endocarditis: Management in the Era of Intravascular Devices. New York: Informa Healthcare, 2006; pp.345-354.
48. Esposito AL, Gleckman RA. A diagnostic approach to the adult with fever of unknown origin. Arch Intern Med 1979;139:575-578.
49. Esposito AL. Planning and proceeding with the diagnostic evaluation. In: Murray HW (Editor) Fever of Undetermined Origin. Mount Kisco: Futura Publishing 1983;pp.141-145.
50. Cunha BA. Fever of unknown origin: a focused diagnostic approach. In: Cunha BA (Editor) Fever of Unknown Origin. New York Informa Healthccare 2007;pp.9-16.
51. Cunha BA. The diagnostic significance of fever curves. Infect Dis Clin North Am 1996;10:33-44.
52. Cunha BA, Krakakis J, McDermott BP. Fever of unknown origin caused by military tuberculosis: diagnostic significance of morning temperature spikes. Heart & Lung 2009; 38:77-82.
53. Cunha BA. Fever of unknown origin caused by adult juvenile rheumatoid arthritis: the diagnostic significance of double quotidian fevers and elevated serum ferritin levels. Heart & Lung 2004:33:417-421.
54. Cunha BA, Hage JE, Nouri Y. Recurrent fever of unknown origin : aseptic meningitis, hepatosplenomegaly, pericarditis and a double quotidian fever due to juvenile rheumatoid arthritis (JRA). Heart &
Lung 2012;41:177-180.
55. Cunha BA. Nonspecific tests in the diagnosis of fever of unknown origin. In: Cunha BA, (Editor). Fever of unknown origin. New York Informa Healthcare 2007; pp.151-158.

converted by Web2PDFConvert.com

56. Purnendu S, Louria DB. Non-invasive and invasive diagnostic procedures and laboratory methods. In: Henry W Murray (Editor). Fever of Unknown Origin Fever of undetermined origin. Mount Kisco: Futura
Publishing; 1983; pp.159-190.
57. Cunha BA, Petelin A. Fever of unknown origin due to large B-cell lymphoma: the diagnostic significance of highly elevated alkaline phosphatase and serum ferritin levels. Heart & Lung 2013;42:67-71.
58. Cunha BA. Fever of unknown origin : diagnostic importance of serum ferritin levels. Scan J Infect Dis 2007;39:651-652.
59. Kosmin A, Lorber B. Specific tests in the diagnosis of fever of unknown origin. In: Cunha BA (Editor) Fever of Unknown Origin. New York, Informa Healthcare 2007;159-208.
60. Chang JC, Gross HM. Utility of naproxen in the differential diagnosis of fever of undetermined origin in patients with cancer. Am J Med 1984;76:597-603.
61. Cunha BA, Bouyarden M, Hamid N. Multiple myeloma presenting as a fever of unknown Origin: The diagnostic importance of the naprosyn test. Heart & Lung 2006;35:358-362.
62. Trivedi Y, Yung E, Katz DS. Imaging in fever of unknown origin. In: Cunha BA, (Editor). Fever of unknown origin. New York Informa Healthcare 2007;pp.209-228.
63. Pedersen TI, Roed C, Knudsen LS, Loft A, Skinhoj P, Nielsen SD. Fever of unknown origin: a retrospective study of 52 cases with evaluation of the diagnostic utility of FDG-PET/CT. Scand J Infect Dis
2012;44:18-23.
64. Ben-Baruch S, Canaani J, Braunstein R, et al. Predictive parameters for a diagnostic bone marrow biopsy specimen in the work-up of fever of unknown origin. Mayo Clin Proc 2012;87:136-142.
65. Jha A, Sarda R, Gupta A, Talwar OP. Bone marrow culture vs blood culture in Fever of Unknown Origin. J Nepal Med Assoc 2009;48:135-138.
66. DeKleijn EM, van Lier HJ, van der Meer JW. Fever of unknown origin (. II. Diagnostic procedures in a prospective multicenter study of 167 patients. The Netherlands Fever of Unknown Origin Study Group.
Medicine 1997;76:401-414.
67. Zenone T. Fever of unknown origin in adults: evaluation of 144 cases in a non-university hospital. Scand J Infect Dis 2006;38:625-631.
68. Mayo J, Collazos J, Martinez E. Fever of unknown origin in the HIV-infected patient: new scenario for an old problem. Scand J Infect Dis. 1997;29:327-336.
69. Armstrong WS, Katz JT, Kazanjian PH. Human immunodeficiency virus-associated fever of unknown origin: a study of 70 patients in the United States and review. Clin Infect Dis. 1999;28:341-345.
70. Hot A, Schmulewitz L, Viard JP, Lortholary O. Fever of unknown origin in HIV/AIDS patients. Infect Dis Clin N Am 2007; 21:1013-1032.
71. Miralles P, Moreno S, Perez-Tascon M, Cosin J, Diaz MD, Bouza E. Fever of uncertain origin in patients infected with the human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis. 1995;20:872-875.
72. Lozano F, Torre-Cisneros J, Santos J, et al. Impact of highly active antiretroviral therapy on
fever of unknown origin in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002;21:137-139.
73. Havlir DV, Barnes PF. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1999;340:367-373.
74. Park BJ et al. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among personsliving with HIV/AIDS. AIDS 2009;23: 525-30.
75. Micol R et al. Prevalence, risk factors, and impact on outcome of cytomegalovirus replication in serum of Cambodian HIV-infected patients (2004-2007). J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51: 486-491.
76. Nokta MA, Holland F, De Gruttola V, et al. Cytomegalovirus polymerase chain reaction profiles in individuals with advanced human immunodeficiency virus infection: relationship to cytomegalovirus
disease. J Infect Dis. 2002;185:1717-1722.
77. Deayton JR, Prof Sabin CA, Johnson MA, Emery VC, Wilson P, Griffiths PD. Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in HIV-infected patients receiving highly active
antiretroviral therapy. Lancet. 2004;363:2116-2121.
78. Peigne V et al. Imported acquired immunodeficiency syndrome-related histoplasmosis in metropolitan France: a comparison of pre-highly active anti-retroviral therapy and highly active anti-retroviral
therapy eras. Am J Trop Med Hyg 2011; 85: 934-41.
79. Wheat LJ, Connolly-Stringfield PA, Baker RL, et al. Disseminated histoplasmosis in the acquired immune deficiency syndrome: clinical findings, diagnosis and treatment, and review of the literature.
Medicine (Baltimore). 1990;69:361-374.
80. Woods CW, McRill C, Plikaytis BD, et al. Coccidioidomycosis in human immunodeficiency virus-infected persons in Arizona, 1994-1997: incidence, risk factors, and prevention. J Infect Dis. 2000;181:14281434.
81. Fish DG, Ampel NM, Galgiani JN, et al. Coccidioidomycosis during human immunodeficiency virus infection. A review of 77 patients. Medicine (Baltimore). 1990;69:384-391.
82. Wong SS, Wong KH, Hui WT, et al. Differences in clinical and laboratory diagnostic characteristics of penicilliosis marneffei in human immunodeficiency virus (HIV)- and non-HIV-infected patients. J Clin
Microbiol. 2001;39:4535-4540.
83. Jarvis JN, Lockwood DN. Clinical aspects of visceral leishmaniasis in HIV infection. Curr Opin Infect Dis 2013; 26: 1-9.
84. Zylberberg H, Robert F, Le Gal FA, Dupouy-Camet J, Zylberberg L, Viard JP. Prolonged isolated fever due to attenuated extracerebral toxoplasmosis in patients infected with human immunodeficiency
virus who are receiving trimethoprim-sulfamethoxazole as prophylaxis. Clin Infect Dis. 1995;21:680-681.
85. Koehler JE, Sanchez MA, Tye S, et al. Prevalence of Bartonella infection among human immunodeficiency virus-infected patients with fever. Clin Infect Dis. 2003;37:559-566.
86. Lortholary O, Meyohas MC, Dupont B, et al. Invasive aspergillosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome: report of 33 cases. French Cooperative Study Group on Aspergillosis in AIDS. Am
J Med. 1993;95:177-187.
87. Goedert JJ, Cote TR, Virgo P, et al. Spectrum of AIDS-associated malignant disorders. Lancet. 1998;351:1833-1839.
88. Cribb AE, Lee BL, Trepanier LA, Spielberg SP. Adverse reactions to sulphonamide and sulphonamide-trimethoprim antimicrobials: clinical syndromes and pathogenesis. Adverse Drug React Toxicol Rev.
1996;15:9-50.
89. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet. 2000;356:1423-1430
90. Fellay J, Boubaker K, Ledergerber B, et al. Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study. Lancet. 2001;358:1322-1327.
91. Shelburne SA, Visnegarwala F, Darcourt J, et al. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2005;19:399-406.
92. Bouza E, Loeches B, Munoz P. Fever of Unknown Origin in Solid Organ Transplant Recipients. In: Cunha BA (Editor) Fever of Unknown Origin. Informa Healthcare New York 2007:79-100.
93. Bonham CA, Dominguez EA, Fukui MB, et al. Central nervous system lesions in liver transplant recipients: prospective assessment of indications for biopsy and implications for management.
Transplantation 1998;66:1596-1604.
94. Ionescu DN, Dacic S. Persistent fever in a lung transplant patient. Arch Pathol Lab Med 2005;129:e153-154.
95. Wulf MW, van Crevel R, Portier R, et al. Toxoplasmosis after renal transplantation: implications of a missed diagnosis. J Clin Microbiol 2005;43:3522-3547.
96. Maegraith B. Unde venis? Lancet 1963;1:401-403.
97. Saxe SE, Gardner P. The returning traveler with fever. Infect Dis Clin North Am 1992;6:427-439.
98. Speil C, Mushtaq A, Adamski A, Khardori N. Fever of Unknown Origin in the Returning Traveler. Infect Dis Clin North Am. 2007:1091-1114.
99. Cleri DJ, Ricketti AJ, Vernaleo JR. Fever of Unknown Origin Due to Zoonoses. Infect Dis Clin North Am. 2007;21:963-996.
100. Botelho-Nevers E, Raoult D. Fever of Unknown Origin due to rickettsioses. Infect Dis Clin North Am. 2007;21:997-1011.
101. OBrien D, Tobin S, Brown GV, et al. Fever in returned travelers: review of hospital admissions for a 3-year period. Clin Infect Dis 2001;5:603-609.
102. Lortholary O, Charlier C, Lebeaux D, Lecuit M, Consigny PH. Fungal infections in immunocompromised travelers. Clin Infect Dis 2013; 56: 861-9.
103. Knockaert DC, Durjardin KS, Bobbaers HJ. Long-term follow-up of patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intern Med 1996;156:618-620.
104. Collazos, J, Guerra E, Mayo J, et al. Tuberculosis as a cause of recurrent fever of unknown origin. J Infect 2000;41:269-272.
105. Lekstrom-Himes JA, Dale JK, Kingma DW, et al. Periodic illness associated with Epstein-Barr virus infection. Clin Infect Dis 1996;22:22-27.
106. Munoz-Gomez S, Cunha BA. Recurrent Fever of Unknown Origin in an adult due to FAPA syndrome. J Clin Med 2013;2:45-48.
107. Weinstein L. Clinically benign fever of Unknown Origin: A personal retrospective. Rev Infect Dis 1985;7:692-699.
108. Knockaert, DC. Recurrent Fevers of Unknown Origin. Infect Dis Clin North Am 2007;21:1189-1211.
109. Bryan CS, Ahuja D. Fever of Unknown Origin: Is there a role for empiric therapy. Infect Dis Clin North Am. 2007;21:1213-1220.
110. Eiko LM, Bryan CS. Empiric therapy in Fever of Unknown Origin: a cautionary note. In: Cunha BA (Editor) Fever of Unknown Origin. New York. Informa Healthcare. 2007:pp.229-236.

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