ADN MITOCHONDRIAL : PROPRIETES ET APPLICATIONS

R. KEFI-BEN ATIG 1*, S. HSOUNA 1,2, E. BERAUD-COLOMB 3 ET S. ABDELHAK
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*

UR26/04 : Exploration Moléculaire des Maladies Orphelines d’origine Génétique-Institut Pasteur de Tunis,
13 Place Pasteur, BP 74-1002 Tunis Belvédère.
05/UR/O8-02, Maladies neurologiques de l'enfant, Faculté de médecine de Tunis.
INSERM U600-FRE2059 CNRS, Hôpital Sainte Marguerite, Marseille, France.
Auteur correspondant: Tél : +216 71 849 110; Fax: +216 71 791 833; E-mail: rym.kefi@pasteur.rns.tn .

RESUME

ABSTRACT

La mitochondrie occupe une place essentielle dans
plusieurs fonctions cellulaires tels que : le métabolisme intermédiaire, la production de l’énergie et la
respiration cellulaire. Les propriétés de l’ADN mitochondrial (ADNmt): un taux élevé de substitution,
absence de recombinaison et transmission maternelle, font de cette molécule un bon outil exploitable
dans de nombreux domaines de recherches.
En anthropologie moléculaire, la connaissance de
la diversité mitochondriale d’une population permet de déterminer ses origines et de tracer les voies
de migrations qui ont été empruntées pour sa mise
en place. L’étude de l’ADNmt est très utile en médecine légale afin d'identifier les restes non déterminés dans le cas des affaires criminelles et des
catastrophes naturelles. Par ailleurs, les mutations
affectant l’ADNmt sont impliquées dans un grand
nombre de pathologies : telles que les cytopathies
mitochondriales, les maladies neurologiques, les
myopathies, les ischémies cardiaques et cérébrales,
les maladies métaboliques et les cancers.

Mitochondria are the intracellular organelle responsible for the production of cellular energy. They
play an important role in the regulation of cellular
metabolism, apoptosis and oxydative stress control.
Mitochondrial DNA (mtDNA) has many special
features such as a high copy number in cell, maternal inheritance, and a high mutation rate which
have made it attractive to scientists from many
fields. In anthropological genetics, mtDNA is useful
to trace geographic distribution of genetic variation, for the investigation of expansions, migrations
and other pattern of gene flow. mtDNA is widely
applicated in forensic science. It is a powerful
implement to identify human remains. mtDNA is
characterized by the high rate of polymorphisms
and mutations. Some of which are increasingly
recognized as an important cause of human pathology such as oxidative phosphorylation (OXPHOS)
disorders, maternally inherited diabetes and
deafness (MIDD), Type 2 diabetes mellitus, neurodegenerative disorders, heart failure and cancer.

Mots clés: Mitochondrie, ADN mitochondrial,
anthropologie génétique, criminalistique, cytopathies mitochondriales, cancer.

Key words: Mitochondria, mitochondrial DNA,
anthropological genetics, forensic, OXPHOS disorders, cancer.

Introduction

notre article est de présenter une synthèse de l’état
des connaissances sur l’ADN mitochondrial, ses propriétés et ces diverses applications.
La mitochondrie est un organite situé dans le cytoplasme des cellules eucaryotes (Figure 1). Cet organite serait apparue il y a 1,5 à 2 milliards d’années à la
suite d’une endosymbiose entre une protobactérie et
une cellule hôte protoeucaryotique. Selon le type

La découverte de l’ADN mitochondrial (ADNmt) date
de 1963 1. Mais il a fallut une vingtaine d’années pour
que la séquence complète de l’ADNmt soit publiée 2.
Depuis, les études s’intéressant à cette molécule se
sont multipliées couvrant un grand nombre de
domaine scientifique et marquant ainsi le début de
l’ère de la génomique mitochondriale. L’objectif de
Archs.   In st.  Pasteur Tunis, 2009, 86 (1-4)

3

En effet le codon UGA par exemple qui est un codon STOP suivant le code universel. 4L. Ainsi. L’ADNmt renferme 37 gènes dont la plupart (28 gènes) sont situés sur le brin H. impliqués dans la phosphorylation oxydative ne sont qu'en partie synthétisés dans la mitochondrie: 7 protéines sur 43 sont d'origine mitochondriale dans le complexe I (NADH Déshydrogénase 1. Suivant le type de tissu. Néanmoins. Elle est le siège des réactions de catabolisme des acides aminés et du cycle de Krebs. les règles d’appariement codon-anticodon sont moins rigides.A DN M I T O C HON DR I A L : PR OPR I E T E S E T A PPL IC AT IONS cellulaire une cellule possède entre 300 et 500 mitochondries. la mitochondrie n’est pas autonome et dépend étroitement du génome nucléaire. De même.000 molécules d’ADNmt 5. Les complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire. libère les ARN messagers (ARNm). Il s’agit d’une région de 1121pb située entre la position 16024 et la position 576 (d’après la numérotation de la CRS : Cambridge Référence Séquence 2). Les ARNm sont par la suite polyadénylés 9. 2009 . La mitochondrie occupe une place essentielle dans le métabolisme intermédiaire. II et III) et 2 sur 16 pour le complexe V (ATPase 6 et 8) 3. Les ARNt sont chargés par des ARNt aminoacyl-synthases codées par le génome nucléaire et synthétisés à l'extérieur de la mitochondrie. Vu cette différence de densité. Le code génétique de l’ADNmt est légèrement différent du code nucléaire universel. 4 et possède son propre ADN. STRUCTURE DE L’ADN MITOCHONDRIAL La structure de l’ADNmt est conservée chez tous les mammifères. REPLICATION ET TRANSCRIPTION DE L’ADNmt Figure 1. les ARNr et les ARNt. 3. 1 sur 11 pour le complexe III (Cytochrome b). 4 La réplication de l’ADNmt se fait de manière unidirectionnelle et semi conservatrice. La D-Loop contient notamment l’origine de réplication et les deux promoteurs de la transcription. Les enzymes des voies cataboliques de la mitochondrie sont également d'origine nucléaire. Les deux brins de l’ADNmt sont très différents dans leur composition en Guanine (G) et en cytosine (C). 6. Chez l’Homme. un pour chaque brin. l’ADNmt mesure environ 5mm de long et sa masse est de 107 daltons. une cellule peut contenir entre 10 à 10. Les séquences intergèniques sont absentes ou limitées à quelques nucléotides 8. L’ARNt Archs. 2. on distingue : un brin lourd H (Heavy strand) riche en G et un brin léger L (Light strand) riche en résidus cytosine. Pasteur Tunis. Ces gènes codent pour deux ARN ribosomiques (12S et 16S). Structure de l’ADN mitochondrial. La transcription débute au niveau des deux promoteurs HSP et LSP correspondant au brin H et au brin L respectivement. suivant un modèle appelé « modèle de déplacement » dû au déplacement du brin H parental par rapport au brin H néosynthétisé 7. Cellule L’unique région non codante de l’ADNmt est la D-Loop (Displacement Loop ou Boucle de Déplacement). La transcription génère un grand transcrit qui une fois clivé. 3 sur 13 pour le complexe IV (Cytochrome Oxydase I. Inst. la réplication et la transcription nécessitent une transactivation par des facteurs nucléaires. 22 ARN de transfert (ARNt) et 13 protéines de la chaîne respiratoire 2. cette région inclus deux zones hyper-variables : HVS1 et HVS2 (HVS pour hypervariable segment) (Figure 1) 7. Il est constitué de 16569 paires de bases (pb) 2. En outre. 7. Les deux brins sont codants et sont dépourvus d’introns 7. 5 et 6). de l'oxydation des acides gras et de la phosphorylation oxydative. Le fragment HVS1 englobe 60% des polymorphismes de la D-Loop 9. 4. correspond au tryptophane selon le code mitochondrial. L’ADNmt est un ADN double brin circulaire (Figure 1). Elle assure la respiration de la cellule et la production de l’énergie 3.

De plus l’ADNmt est constamment exposé aux radicaux oxygénés (ROS : Reactive Oxygen Species) libérés dans la matrice de la mitochondrie 12. aux biais introduits par les maladies 17 et à l’hétérogénéité de la vitesse de mutation au sein de la D-Loop. n'étant présent que sous une seule forme. vu la présence de site appelé « point chauds » pour lesquelles les mutations sont très fréquentes 16.025 et 0. n’est pas soumis au phénomène de recombinaison. Cependant. ADNmt et Anthropologie Génétique L’anthropologie génétique est la science qui étudie l’histoire naturelle des populations humaines en utilisant des techniques immunologiques. Cependant. l’histoire des maladies. la forme maternelle.B E N AT IG et coll . il n’y a aucune évidence d’une recombinaison de l’ADNmt. En conséquence. De même. tandis que les vitesses estimées par les études phylogénétiques 14.017 mutation par site et par million d’années (Ma) 10. le taux de variation de la D-Loop est très discuté.5 mutation /site/ Ma. L’origine de notre espèce. APPLICATIONS DE L’ADN MITOCHONDRIAL Les propriétés de l’ADNmt : un taux élevé de substitution. lors de la fécondation. Dans la littérature. puisque 5 . jusqu’à présent. 18. Les mitochondries issues du spermatozoïde qui seraient éventuellement passées au sein du cytoplasme du zygote sont éliminées lors des croisements intraspécifiques à un stade précoce de l'embryogenèse 21. au niveau de la D-Loop 13. L’évolution rapide de l’ADNmt est due d’une part. La connaissance de la diversité mitochondriale d’une population humaine permet de déterminer ses origines et de tracer les voies de migrations qui ont été empruntées pour sa mise en place. le taux de variation de l’ADNmt est de 10 à 12 fois supérieur à celui de l’ADN nucléaire. Il est important de noter qu’une mauvaise estimation du taux de mutations et de son hétérogénéité au sein de l’ADNmt et particulièrement au niveau de la D-Loop entraînent des résultats incohérents dans les études génétiques des populations et surtout dans la datation des mouvements migratoires 20. préférentiellement. font de cette molécule un bon outil biologique exploitable dans de nombreux domaines de recherches tels la biologie de l’évolution. 23. l’anthropologie génétique. biochimiques et moléculaires. l’ADNmt. en fonction de type de mutation considéré.260 mutation /site/Ma). 25. à l’absence de protéines protectrices (les histones). sont les principaux thèmes traités par cette discipline. les travaux menés sur des familles ou analyse des généalogies 13 proposent des vitesses d’évolution comprises entre 0. Ces études ont été fortement critiquées et des arguments contredisants ont été proposées 24. depuis quelques années de nombreux travaux ont mis en cause l’absence totale de l’intervention de l’ADNmt parental 22. Nous développons ci-dessous quelques applications. donc. reconnaît n’importe lequel des 4 nucléotides à la troisième position. Ces différences marquantes sont dues aux critères d’échantillonnage et à la taille des effectifs qui ne sont pas les mêmes dans les différentes études. soit 0. 14. les mitochondries de l’œuf proviennent du cytoplasme de l'ovocyte. les taux de mutations de la D-Loop varient en fonction des méthodes statistiques et phylogénétiques utilisées 19. 20.32 mutation /site/Ma et 2. Ainsi. 15 sont plus faibles (taux compris entre 0. K E F I . elles s’accumulent.R . Il est admis qu’il se transmet exclusivement par la voie maternelle. nous continuons. En effet. la position de l’Homme de Neandertal dans l’évolution humaine et le peuplement de la Terre par l’Homme Moderne Homo sapiens sapiens. au manque de fidélité de la réplication et à la défaillance du système de réparation des erreurs commises par l’ADN polymèrase mitochondriale 11. à admettre que la transmission de l’ADNmt se fait uniquement par la mère 26. Les mutations ne sont pas uniformément réparties sur l’ensemble du génome mitochondrial. Même en excluant la D-Loop ce taux demeure élevé. VITESSE DE MUTATION DE L’ADNmt L’ADNmt présente un taux moyen de mutation de 10 à 17 fois supérieur à celui de l’ADN nucléaire. absence de recombinaison et transmission maternelle. La conséquence de ce type de lecture « 2 sur 3 » est que la traduction est moins rigoureuse donnant ainsi une synthèse peptidique qui ne demande qu’un petit nombre d’ARNt différents (22 ARNt seulement) 7. Tome 86 (1-4) MODE DE TRANSMISSION DE L’ADNmt Les mitochondries suivent un mode d’hérédité cytoplasmique (non mendélienne) qui fait que l’ADNmt est uni-parental. la systématique et la phylogénie. Chez les mammifères.

Alors que 70 à 80% des européens (individus appartenant aux haplogroupes U. Les travaux prochains pourraient préciser sur quel coté de ce détroit serait apparu le premier groupe d’homme moderne 38. Les variants moléculaires de l’ADNmt ont été étudiés au moyen des polymorphismes de longueur des fragments de restriction (RFLP). 41.000 et 165. D’abord. …) 29 viennent s’associer aux résultats des RFLPs pour fournir des informations plus précises concernant les modes de différenciation. 28. T. l’étude du peuplement de l’Europe a fait l’objet de nombreuses analyses quantitatives de la diversité mitochondriale (distance génétique. L’estimation du temps de divergence des haplogroupes majoritaires en Europe montre que seulement 20 à 30% des européens actuels (individus appartenant aux haplogroupes T1. pourront être considéré comme les plus anciennes des populations humaines actuelles 39. Une autre sortie de l’Afrique vers le Proche Orient. témoignant d’un flux génétique.000 ans) 48. forment un groupe homogène 47. Outre le continent africain. aurait eu lieu probablement autour de 60. 33. attesté par l’haplogroupe mitochondrial U6 31. U. permettant d’analyser 20% de l’ADNmt 27. incluent les variants mitochondriaux des populations européennes. W et X. Depuis cette dernière décennie. 48. median network. W…) seraient issus d’une population autochtone Archs.000 ans.000 ans et 290. 42. les premières études sur l’ADNmt couronnée par celle de Cann et ses collaborateurs en 1987 34. Dans le but de rechercher l’origine de l’Homme. l’analyse des polymorphismes des marqueurs GM des immunoglobulines propose une nouvelle hypothèse. Puis par une méthode de haute résolution utilisant un système de 12 enzymes de restrictions. depuis l’Asie vers l’Europe durant le Néolithique (8. D’autres flux de migrations en provenance du Proche Orient. d’autres travaux utilisant aussi bien l’ADNmt que d’autres marqueurs du génome nucléaire sont en faveur de l’origine africaine de l’Homme 39. En outre. L’étude de la diversité mitochondriale des populations actuelles et anciennes nord africaines 46 souligne un retour en Afrique entre 45. Cette hypothèse n’est pas en contradiction avec celle de l’origine Africaine vu que l’extrême Est de l’Afrique sub-Saharienne n’est séparé de Yémen que de quelques kilomètres au niveau du détroit de Bab-al Mandeb.A DN M I T O C HON DR I A L : PR OPR I E T E S E T A PPL IC AT IONS les variations observées sur l’ADNmt d’un sujet donné sont dues à l’accumulation d’événements au cours du temps à partir de son ancêtre. 36. Les populations européennes à l’exception des Saamis. L3 regroupent les populations sub-sahariennes africaines. Il est également intéressant de noter que certaines études d’ADNmt semblent indiquer une origine asiatique 40. U3) sont issus de migrations néolithiques depuis le Proche Orient. par une méthode de faible résolution utilisant 9 enzymes de restrictions et permettant d’analyser 2 à 3% de l’ADNmt. Néanmoins. Selon cette hypothèse l’ancêtre commun de l’Homme Moderne appelé «Eve mitochondriale» serait apparu en Afrique entre 140. J. en Scandinavie. dont les taux les plus élevés sont observés en Afrique de l’Est 44. 45. le séquençage de l’ADNmt. 2009 . T2. de l’Europe vers 30. un léger gradient de divergence est observé de l’Est à l’Ouest tout au long de la méditerranée.000 ans. ainsi que l’utilisation des méthodes statistiques et phylogénétiques (Neigbourg-joining. a été mise en évidence grâce à l’haplogroupe mitochondrial M1. et M réunissent la majorité des haplotypes de l’Asie. K. G. 46. Le nombre des populations étudiées a remarquablement augmenté donnant naissance à un large éventail de types mitochondriaux dont la classification est devenue indispensable. suggérant que le Yémen est le lieu le plus probable de la population ancestrale commune. autocorrélation…). V. F. 32. L2. 33.000 ans. l’analyse de l’ADNmt effectuée sur plusieurs populations mondiales actuelles a montré que les Kungs et les Pygmées (populations africaines subsahariennes) dont les séquences appartiennent exclusivement à 6 l’haplogroupe L (daté de 126. 38.000 ans). J1.000 et 52. B. Ainsi les haplogroupes L1. et les caucasiens de l’Asie de l’Ouest. En effet. C. La majorité de ces haplogroupes sont continents-spécifiques. Les haplogroupes H. 43. 37. Bien que les méthodes et les considérations suivies dans cette étude ont été sévèrement critiquées 35. d’expansion et de dispersion des populations humaines 30. nord africaines. Inst. E.000 ans et plus tardivement depuis l’Afrique sub-saharienne ont contribué au pool génétique des populations nord africaines. H et les haplogroupes subsahariens L1 et L2 30. de l’Océanie et des natifs américains 31. Les différents caractères mitochondriaux appelés aussi « haplotypes » sont répartis en 19 haplogroupes qui sont encore subdivisés en sous haplogroupes 33. I. 31. Enfin. Pasteur Tunis. les haplogroupes A. J. D. ont avancé une hypothèse désignée « Out of Africa ». suivant la lignée maternelle. et ont été mis en évidence grâce aux haplogroupes mitochondriaux tels que T.

En forensic. 64. De même. et ainsi de suite 63. 62. Un flux génétique en provenance de l’Europe du Sud Ouest a été mis en évidence grâce à l’haplogroupe V 50. à partir duquel deux branches ont divergé : une vers la rive Nord de la méditerranée donnant naissance à l’haplogroupe U5 en Europe.000 individus. le système nerveux et le système neuro-sensoriel et les systèmes endocriniens sont le plus souvent affectés. K E F I . Une seconde longeant la rive Sud de la méditerranée où elle aura donné naissance à l’haplogroupe U6 en Afrique du Nord 31. la présence de l’haplogroupe L (2 à 3%) en Europe témoigne d’un apport génétique de type africain subsaharien qui pourrait être lié à des migrations pendant la désertification du Sahara au cours du Néolithique et aux compagnes d’esclavages pendant l’époque historique 52. ADN mitochondrial et sciences forensiques (médecine légale et criminalistique) L’étude de l’ADNmt s’est avérée très utile en médecine légale et en criminalistique. 56 ou des victimes de catastrophes naturelles comme le Tsunami 57. 66.000 ans 30. Les mutations affectant l’ADNmt et/ou l’ADN nucléaire entraînent un changement dans l'activité des enzymes mitochondriales et donc un déficit de la phosphorylation oxydative et de la respiration cellulaire ce qui donnent naissances à des pathologies : les cytopathies mitochondriales et des maladies multifactorielles 63. Il s’agit d’un cercle vicieux dans lequel les ROS induisent une augmentation des mutations mitochondriales ce qui altèrent le transfert des électrons au niveau de la mitochondrie et augmente par conséquent la production des ROS. C’est ainsi qu’il était possible d'identifier de nombreux restes non déterminés. Les cytopathies mitochondriales présentent divers aspects cliniques. Les apports génétiques en provenance du Proche Orient au cours du Paléolithique et au Néolithique ne sont pas les seules sources de la diversité mitochondriale des populations européennes actuelles. notamment quand l’investigation de l’ADN nucléaire échoue à cause de la dégradation et la faible quantité du matériel biologique. des travaux proposent l’analyse de certaines régions codantes de l’ADNmt afin d’accroître la discrimination entre les spécimens analysés 61. des victimes d'affaires criminelles 55. à partir des refuges glaciaires 50. • Les cytopathies mitochondriales Les pathologies mitochondriales ou « cytopathies mitochondriales » (ou défaillance de la phosphorylation oxydative : OXPHOS) ne sont pas aussi rares qu’on le croyait et leur fréquence est estimée à 10-15 cas/ 100. Ces maladies peuvent survenir à n'importe quel âge et peuvent concerner un seul type d’organe c’est le cas par exemple de la neuropathie optique de Leber (LHON) ou tous les organes et toutes les fonctions cellulaires c’est le cas par exemple du syndrome de Kearns-Sayre (KSS). Enfin. 33. L’haplogroupe U5 est l’haplogroupe le plus ancien de l’Europe.000 ans) 49. morphologiques et biochimiques. comme des victimes de la guerre du Vietnam 54. derniers tsars de Russie disparus en 1918 et découverts en 1991 58. Récemment. les tissus les plus dépendants en énergie tels les muscles squelettiques et cardiaques. La présence de U6 (1 à 2 %) en Europe indique un apport génétique de l’Afrique du Nord qui y aurait eu lieu avant 8. grâce à l’analyse de l’ADNmt des énigmes de l’histoire ont pu être résolues. Parmi ces banques nous citons la banque de donnée de la FBI (Federal Bureau of Investigation -USA) 59 et la banque EMPOP réalisée par la l’institut de médecine légale d’Innsbruck en Australie et l’AFDIL (Armed Forces DNA Identification Laboratory-USA) 60. occupant l’Europe dès le Paléolithique Supérieur (45.B E N AT IG et coll . 65. ADN mitochondrial et pathologies humaines L'ADN mitochondrial est vulnérable au stress oxydatif et aux dérivés oxygénés : ROS (Reactive Oxygen Species) produits au cours des réactions de la phosphorylation oxydative. U5 et U6 aurait un ancêtre commun en Asie du Sud Ouest. Leur diagnostic nécessite trois types d’investiga7 . 51. La fréquence et la diversité de l’haplogroupe V suit un gradient décroissant de la Péninsule Ibérique vers l’Europe du Nord Est et témoigne de la recolonisation de l’Europe.R . 52. ce qui est souvent le cas 53. Des bases de données Tome 86 (1-4) regroupant ces séquences en provenance de différentes populations humaines ont été élaborées dans le but d’augmenter le succès dans la résolution des affaires. après la dernière glaciation (20. tels que l’identification des restes de la famille Romanov.000 ans). Cependant. c’est le séquençage des fragments HVS1 et HVS2 de la région de contrôle de l’ADN mitochondrial qui se fait en routine.

Le syndrome de Leigh (Encéphalomyopathie nécrosante subaigue) 73. le cancer de la thyroïde 85 et les cancers gastriques 83. Le syndrome métabolique à transmission maternelle. le cancer du pancréas 84.org) fait l’inventaire de toutes les mutations mitochondriales et nucléaires publiées jusqu’à présent. L’haplogroupe N caracterisé par le polymorphisme G10398A représente un facArchs. C1494T. la transmission de ces maladies peut être donc maternelle ou mendélienne 67. L’investigation métabolique apporte des arguments en faveur ou non d’une cytopathie mitochondriale et seule les investigations enzymatiques et moléculaires peuvent confirmer le diagnostic 63. Du fait que les causes peuvent être dues à des mutations ponctuelles ou à des délétions au niveau des gènes mitochondriaux et/ou nucléaires. Sur le plan moléculaire. 2009 . De plus. une cardiomyopathie. • ADN mitochondrial et maladies multifactorielles Les désordres mitochondriaux peuvent être impliqués dans des pathologies humaines telles que les maladies neuro-dégénératives. Le diagnostic des maladies mitochondriales reste difficile du fait de la variabilité des symptômes : des anomalies génomiques différentes peuvent présenter le même phénotype. Les syndromes mitochondriaux les plus décrits dans la littérature sont : le Syndrome de Kearns-Sayre (KSS) 69. Inst. les myopathies. 64. En fin. la surdité et le vieillissement 63. les cancers.mitomap. les maladies 8 métaboliques. Pasteur Tunis. diabète) et des muscles déficitaires en activité du cytochrome C oxydase et présentant une prolifération mitochondriale (Ragged Red Fibers). Une centaine de maladie mitochondriales sont actuellement recensées. 64. les ischémies cardiaques et cérébrales. Le rôle de la mitochondrie dans la formation des tumeurs a été évoqué depuis plus d’une cinquantaine d’année. causant des maladies de surcharges lysosomales 64. T14709C dans le gène codant pour tRNA glu 76 et A8296G touchant le gène codant tRNA lys ont été associées au diabète de type MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness) 77. La littérature est riche en travaux décrivant des mutations mitochondriales associées à de nombreux cancers tels que le cancer de la vessie 17. le KSS est dû à des grandes délétions (allant de 4000 à 9500 pb) et à la mutation A3243G au niveau de l’ADNmt 69. le transport du glucose au niveau des muscles 79. celles affectant les gènes mitochondriaux codant pour ARNr 12 S tels que T1095C. il a été montré qu’un dysfonctionnement mitochondrial. Parmi ces mutations. 64 : Outre les mutations nucléaires. il a été mis en évidence des haplogroupes mitochondriaux prédisposant aux cancers. des études ont souligné l’existence d’une délétion de 4977pb localisée entre les positions 8470 et 13477 chez des patients âgés de 43 à 74 ans. (caractéristique du syndrome de MELAS). biochimique et génétique. En ce qui concerne le tissu cardiaque. le cancer des poumons 17. réduisant l’oxydation des acides gras. 83.A DN M I T O C HON DR I A L : PR OPR I E T E S E T A PPL IC AT IONS tions: métabolique. une myopathie des muscles squelettiques une insuffisance rénale. Les mutations A3243G au niveau du gène mitochondrial tRNALeu. La base de données MITOMAP (www. Une quarantaine de mutations mitochondriales ont été classées comme étant impliquées dans des surdités syndromiques ou non syndromiques. 71. le Syndrome de MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers) 72. des déficits hormonaux (hypoparathyroîdie. inhibe chez les patients atteints de diabète de type II. caractérisée par une surdité. Il est beaucoup plus difficile en cas de mutation de l'ADN mitochondrial du fait de l'hétéroplasmie 63. caractérisé par une hypertension. des mutations de l’ADNmt altérant le fonctionnement des enzymes mitochondriales comme la pyruvate carboxylase et/ou le transfert des électrons au niveau de la chaîne respiratoire entraînent une altération du métabolisme du glucose au niveau du foie. et A1555G. Le Syndrome de MELAS (Myopathie mitochondrialeencéphalopathie-acidose lactique) 75 et Le Syndrome de NARP (neuropathie-ataxie-rétinite pigmentaire) 68. 78. débutant avant l'âge de 20 ans. 74. la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber 70. sont responsable d’une surdité due à une toxicité en présence des antibiotiques de type streptomycine et aminoglycoside 82. La même anomalie à son tour peut donner lieu à des phénotypes différents 68. une hypermagnesémie et une hypercholestérolémie a été associé à la mutation T4291C affectant le gène mitochondrial tRNAIle 80. ayant subi une intervention chirurgicale au niveau de l’artère coronaire ou un remplacement de la valve aortique 81. Un diagnostic prénatal peut être proposé en cas d'altération d'un gène nucléaire identifié. Le KSS par exemple est une maladie neuromusculaire. D’autres travaux ont souligné le rôle des déplétions et des délétions de l’ADNmt dans la progression des tumeurs.

L2 and L3 group sub. forensic and disease investigations. dont les taux les plus élevés ont été repérés dans l’aire géographique allant du centre de la Chine jusqu’au Nord de l’Iran. Due to its high copy number in cell. En conclusion. C. absence of mtDNA mechanism repair and oxidative damage by Reactive Oxygen Species (ROS) produced during oxidative phosphorylation reaction. mtDNA has many special features which have made it attractive to scientists from many fields. victims of Tsunami and criminal casework.000 copies dependant to tissue type. L’haplogroupe mitochondrial D. U. mtDNA polymorphism studies in human populations were based initially. Sequence analysis of the mtDNA control region provided higher resolution. mtDNA analysis is especially useful for the analysis of teeth. for the investigation of expansions. 87 VERSION ABReGeE EN ANGLAIS Mitochondria are the intracellular organelles mainly responsible for the production of cellular energy (ATP). encodes 34 genes for two rRNA. mtDNA is a useful tool to trace geographic distribution of genetic variation. Le rôle de l’ADNmt dans les maladies monogéniques a été démontré. These define related groups of mtDNA called haplogroups. migrations and other patterns of gene flows. F. They play an important role in the regulation of cellular metabolism. Thanks to its particular features. The majority of haplogroups have been shown to be continent specific. E. T. Une augmentation de 1 à 10% des taux de délétions au niveau des cellules du cerveau et du muscle a été observée chez des sujets âgés comparés aux sujets jeunes 63. (i) mtDNA has a high copy number in cell. phylogenetics. L’haplogroupe U chez les nord américains caucasiens a été décrit comme un haut risque pour le cancer de la prostate 88. Low resolution restriction uses 5 to 6 enzymes whereas high resolution restriction mapping uses at less 12 enzymes. I. MtDNA was infor9 . are also encoded by nuclear genome. Mitochondria harbour their own DNA. B. (iii) the mutation rate of mtDNA is 10 fold higher than that of nuclear genome due to the absence of histone. H. 22 tRNA and 13 proteins forming part of respiratory chain complexes: I. were developed. Ses propriétés font d’elle un outil de choix dans les études des polymorphismes et le typage génétique. l’ADNmt est une molécule de plus en plus attractive pour les chercheurs. Ce qui est certain est que le mécanisme du vieillissement est accompagné par une diminution de l’activité respiratoire des mitochondries ainsi que par une accumulation des délétions et des mutations ponctuelles au niveau de l’ADNmt. a 16569 pb circular molecule. The highest variability of the mtDNA is located in the displacement loop (D-Loop) composed of two segments: hypervariable segment one (HVS1) and hypervariable segment 2 (HVS2). Use of Human mtDNA as a molecular marker in human genetics and human evolution was pioneered by Wesley Brouwn and Douglas Wallace in the late 1970. son implication dans les maladies multifactorielles sera progressivement élucidée. J. restriction mapping.B E N AT IG et coll . mtDNA is a powerful tool to identify human remains such as victims of Vietnam war. located in mitochondrion inner-membrane. bones and hair as well as highly degraded tissues that could not undergo successful nuclear DNA analysis. Oceania and Native Americans. L’implication de la mitochondrie et plus particulièrement l’ADNmt dans le processus du vieillissement est un sujet de débat à cause des mécanismes encore incompréhensibles jusqu’à présent. V. Consequently. G and M embrace the majority of the lineages described for Asia. plus spécifiquement D4a et D5a prédisposent génétiquement au cancer de l’œsophage chez la population chinoise 89. MtDNA is an important tool for anthropological genetics. ranges from 10 to 10. mtDNA studies from a wide range of Human populations have revealed a number of stable polymorphic sites. W and X encompass almost all mtDNA from European North African and Western Asian Caucasians. The proteins of respiratory chain. III. L1. apoptosis and oxidative stress control.R . teur a risque pour le cancer du sein et l’œsophage . Finally Haplogroups A. Later on.(ii) mtDNA is Mendelian inheritance and follows maternal lineage because only mitochondria from ovule contribute to Tome 86 (1-4) the genetic makeup of the zygote. Moreover.Saharan African lineages. mtDNA has found widespread applications in forensic science. combined methods using sequence analysis. K. SNP and phylogenetic analysis. on restriction enzyme (RFLP) analysis. IV and V. Le cancer de l’œsophage est l’un des cancers les plus mortels dans le monde. discovered in 1963. Mitochondrial DNA (mtDNA). K E F I . it was possible to suggest the origin of modern humans and to draw the story of the settlement of the Earth.

Leigh syndrome. Mitochondrial syndromes called oxidative phosphorylation (OXPHOS) disorders present a widespread clinical and genetic heterogeneity those increasing diagnosis difficulties. Bovina. Stefansson and P. Eperon. Wilson (1991). Castelli and G. 425-429. ataxia and retinis pigmentosa)..G. Staden and I. C. Thus. Gene. Reprod. Sigurgardottir.J. Helgason. Lott (1999). Inst. 434. M. N. 11- D. 7. Coulson. Nature. 86-100. are: Kearns Sayre syndrome (KSS).T. Mitochondrial genome variation and the origin of modern humans. 7- J. P. Falasca. Nas (1963).F. 211-230. Gyllensten (2000). 290. Wallace (2005). Brown and M. Cell. Ojala. 3- D. Taanman (1999). J.C.A. B. Mitochondrial DNA variation in human evolution and disease. Smith.R. Donnelly (2000). Nas and M. Mitochondrial diseases are related to one of the 60 nuclear genes and/or in one of the 37 mitochondrial genes.L.. I.C.. Sequence and organization of the human mitochondrial genome.W. K. Wallace. Gene. A. 1410. 13- S. Biochim. lactic acidosis and stroke like episodes and NARP syndrome (Neuropathy. Goto (2001). Mol. 5- Y. M. 39 359-407. 181-188.M. Gulcher. duplications. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases. P. G. Schreier. 24.. transcription. The role of mtDNA in monogenetic diseases is well established and its implication in the pathogenesis multifactor common disorders is progressively being elucidated. Bianchi. mtDNA is one of the most widely investigated genetic system. J. In conclusion. 9- D. Formiggini. Some of which are increasingly recognized as an important cause of human pathology.465. Hum. Ingman. aging. Morgan. Type 2 diabetes mellitus.G. K. J. 10- M.I. S. C.A DN M I T O C HON DR I A L : PR OPR I E T E S E T A PPL IC AT IONS mative to resolve historic enigma such as the enigma of the Romanov family (Russian Tsar). Croteau. C.K. Sanger. Biondi. Dis.. Clinical and molecular studies of mitochondrial disease. Chrétien. 66 1599-1609. 1011. Am. Savagner. 14- L. Pasteur Tunis. Biol. 290. Roe. F. M. heart failure and cancer. 2- S.. H. Stoneking..H. The mutation rate in the human mtDNA control region. A. Sci. 593. Stierum and V. R. Ultramitochondrial fibers with DNA characteristics.T. African populations and the evolution of human mitochondrial DNA. R. Inherit. Besides OXPHOS diseases. Recently genotyping of SNP in the coding region of mtDNA has been adopted for increasing the power of discrimination between individuals sharing the same D-loop haplotype. neurodegenerative disorders.Y. Kaessmann. Reynier. in literature. MELAS syndrome (mitochondrial encephalopathy. A. A. 470-474. Genet. Hawkes and A. Evolution of the mitochondrial genetic system: an overview. Barrell. Genova. J. Drouin. and cancer: a dawn for evolutionary medicine. 238. Mutat. A.D. REFERENCES 1- S. The mitochondrial production of reactive oxygen species in relation to aging and pathology.L.H. 408. Hum. D. 12- M. 261. Malthièry (2001). Bohr (1999). Metab.A.J. Mitochondrial DNA content affects the fertilizability of human oocytes. Montoya and G. Acta. rearrangement and nucleotide substitutions in the mitochondrial DNA play a critical role in the pathogenesis of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD). A. translation and replication. H. J. Annu. Science. Ann. MERRF syndrome (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers). Most extensively OXPHOS disorders described. 153-159. Anderson. Mitochondrial DNA repair pathways.P. Nature. tRNA punctuation model of RNA processing in human mitochondria. Vigilant. Genet. Saccone (2000). The mitochondrial genome: Structure. M. B. it is important that mtDNA sequence databases continue to be expanded. Biophys.629. 2009 . M. May-Panloup. Attardi (1981). 457.R. Mitochondrial mutations are reported in the human mitochondrial DNA database: MITOMAP. 8- C. 137-148.C. Barrière and Y. Pich.C. its proprieties provide a powerful tool for several applications. 10 Nierlich. Rev. mtDNA is characterized by a high rate of polymorphism and mutation. Archs. Nucleotide sequencing of HVS1 and HVS2 of the mtDNA control region is routine in forensic caseworks and large Human mtDNA databases were used for estimating the probability of identity by chance. Acad. Nature. F. Young (1981). 708-713. G. Harpending. Lenaz (2004).H. Jean. J. Mutations can be classified into large rearrangement (deletions. M. Res. 6- P. 103-123. 4- D. 1503-1507. Bernacchia. Paabo and U. de Bruijn. insertions) and mutations limited to a few base pairs. 253.M. A. 19. Bankier.. P.

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