ADN MITOCHONDRIAL : PROPRIETES ET APPLICATIONS

R. KEFI-BEN ATIG 1*, S. HSOUNA 1,2, E. BERAUD-COLOMB 3 ET S. ABDELHAK
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*

UR26/04 : Exploration Moléculaire des Maladies Orphelines d’origine Génétique-Institut Pasteur de Tunis,
13 Place Pasteur, BP 74-1002 Tunis Belvédère.
05/UR/O8-02, Maladies neurologiques de l'enfant, Faculté de médecine de Tunis.
INSERM U600-FRE2059 CNRS, Hôpital Sainte Marguerite, Marseille, France.
Auteur correspondant: Tél : +216 71 849 110; Fax: +216 71 791 833; E-mail: rym.kefi@pasteur.rns.tn .

RESUME

ABSTRACT

La mitochondrie occupe une place essentielle dans
plusieurs fonctions cellulaires tels que : le métabolisme intermédiaire, la production de l’énergie et la
respiration cellulaire. Les propriétés de l’ADN mitochondrial (ADNmt): un taux élevé de substitution,
absence de recombinaison et transmission maternelle, font de cette molécule un bon outil exploitable
dans de nombreux domaines de recherches.
En anthropologie moléculaire, la connaissance de
la diversité mitochondriale d’une population permet de déterminer ses origines et de tracer les voies
de migrations qui ont été empruntées pour sa mise
en place. L’étude de l’ADNmt est très utile en médecine légale afin d'identifier les restes non déterminés dans le cas des affaires criminelles et des
catastrophes naturelles. Par ailleurs, les mutations
affectant l’ADNmt sont impliquées dans un grand
nombre de pathologies : telles que les cytopathies
mitochondriales, les maladies neurologiques, les
myopathies, les ischémies cardiaques et cérébrales,
les maladies métaboliques et les cancers.

Mitochondria are the intracellular organelle responsible for the production of cellular energy. They
play an important role in the regulation of cellular
metabolism, apoptosis and oxydative stress control.
Mitochondrial DNA (mtDNA) has many special
features such as a high copy number in cell, maternal inheritance, and a high mutation rate which
have made it attractive to scientists from many
fields. In anthropological genetics, mtDNA is useful
to trace geographic distribution of genetic variation, for the investigation of expansions, migrations
and other pattern of gene flow. mtDNA is widely
applicated in forensic science. It is a powerful
implement to identify human remains. mtDNA is
characterized by the high rate of polymorphisms
and mutations. Some of which are increasingly
recognized as an important cause of human pathology such as oxidative phosphorylation (OXPHOS)
disorders, maternally inherited diabetes and
deafness (MIDD), Type 2 diabetes mellitus, neurodegenerative disorders, heart failure and cancer.

Mots clés: Mitochondrie, ADN mitochondrial,
anthropologie génétique, criminalistique, cytopathies mitochondriales, cancer.

Key words: Mitochondria, mitochondrial DNA,
anthropological genetics, forensic, OXPHOS disorders, cancer.

Introduction

notre article est de présenter une synthèse de l’état
des connaissances sur l’ADN mitochondrial, ses propriétés et ces diverses applications.
La mitochondrie est un organite situé dans le cytoplasme des cellules eucaryotes (Figure 1). Cet organite serait apparue il y a 1,5 à 2 milliards d’années à la
suite d’une endosymbiose entre une protobactérie et
une cellule hôte protoeucaryotique. Selon le type

La découverte de l’ADN mitochondrial (ADNmt) date
de 1963 1. Mais il a fallut une vingtaine d’années pour
que la séquence complète de l’ADNmt soit publiée 2.
Depuis, les études s’intéressant à cette molécule se
sont multipliées couvrant un grand nombre de
domaine scientifique et marquant ainsi le début de
l’ère de la génomique mitochondriale. L’objectif de
Archs.   In st.  Pasteur Tunis, 2009, 86 (1-4)

3

REPLICATION ET TRANSCRIPTION DE L’ADNmt Figure 1. Ainsi. cette région inclus deux zones hyper-variables : HVS1 et HVS2 (HVS pour hypervariable segment) (Figure 1) 7. L’ADNmt est un ADN double brin circulaire (Figure 1). Elle assure la respiration de la cellule et la production de l’énergie 3. 4. La transcription génère un grand transcrit qui une fois clivé. Il s’agit d’une région de 1121pb située entre la position 16024 et la position 576 (d’après la numérotation de la CRS : Cambridge Référence Séquence 2). Inst. Les ARNm sont par la suite polyadénylés 9. Pasteur Tunis. La mitochondrie occupe une place essentielle dans le métabolisme intermédiaire. STRUCTURE DE L’ADN MITOCHONDRIAL La structure de l’ADNmt est conservée chez tous les mammifères. un pour chaque brin. Les ARNt sont chargés par des ARNt aminoacyl-synthases codées par le génome nucléaire et synthétisés à l'extérieur de la mitochondrie. suivant un modèle appelé « modèle de déplacement » dû au déplacement du brin H parental par rapport au brin H néosynthétisé 7. Les séquences intergèniques sont absentes ou limitées à quelques nucléotides 8. Les complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire. L’ARNt Archs. Suivant le type de tissu. 4 La réplication de l’ADNmt se fait de manière unidirectionnelle et semi conservatrice. De même. la mitochondrie n’est pas autonome et dépend étroitement du génome nucléaire. 7. 2009 . de l'oxydation des acides gras et de la phosphorylation oxydative. Chez l’Homme. Il est constitué de 16569 paires de bases (pb) 2. impliqués dans la phosphorylation oxydative ne sont qu'en partie synthétisés dans la mitochondrie: 7 protéines sur 43 sont d'origine mitochondriale dans le complexe I (NADH Déshydrogénase 1. 3 sur 13 pour le complexe IV (Cytochrome Oxydase I. correspond au tryptophane selon le code mitochondrial. En effet le codon UGA par exemple qui est un codon STOP suivant le code universel. 1 sur 11 pour le complexe III (Cytochrome b). Structure de l’ADN mitochondrial. Vu cette différence de densité. Les deux brins sont codants et sont dépourvus d’introns 7. Le fragment HVS1 englobe 60% des polymorphismes de la D-Loop 9. Les enzymes des voies cataboliques de la mitochondrie sont également d'origine nucléaire. 6. 3. une cellule peut contenir entre 10 à 10. on distingue : un brin lourd H (Heavy strand) riche en G et un brin léger L (Light strand) riche en résidus cytosine.A DN M I T O C HON DR I A L : PR OPR I E T E S E T A PPL IC AT IONS cellulaire une cellule possède entre 300 et 500 mitochondries. Les deux brins de l’ADNmt sont très différents dans leur composition en Guanine (G) et en cytosine (C). L’ADNmt renferme 37 gènes dont la plupart (28 gènes) sont situés sur le brin H. l’ADNmt mesure environ 5mm de long et sa masse est de 107 daltons.000 molécules d’ADNmt 5. la réplication et la transcription nécessitent une transactivation par des facteurs nucléaires. 5 et 6). 2. Néanmoins. 4 et possède son propre ADN. 22 ARN de transfert (ARNt) et 13 protéines de la chaîne respiratoire 2. Elle est le siège des réactions de catabolisme des acides aminés et du cycle de Krebs. II et III) et 2 sur 16 pour le complexe V (ATPase 6 et 8) 3. La transcription débute au niveau des deux promoteurs HSP et LSP correspondant au brin H et au brin L respectivement. les ARNr et les ARNt. les règles d’appariement codon-anticodon sont moins rigides. Cellule L’unique région non codante de l’ADNmt est la D-Loop (Displacement Loop ou Boucle de Déplacement). La D-Loop contient notamment l’origine de réplication et les deux promoteurs de la transcription. Le code génétique de l’ADNmt est légèrement différent du code nucléaire universel. libère les ARN messagers (ARNm). Ces gènes codent pour deux ARN ribosomiques (12S et 16S). 4L. En outre.

elles s’accumulent. VITESSE DE MUTATION DE L’ADNmt L’ADNmt présente un taux moyen de mutation de 10 à 17 fois supérieur à celui de l’ADN nucléaire.025 et 0. 14. Ces études ont été fortement critiquées et des arguments contredisants ont été proposées 24. Cependant. Ces différences marquantes sont dues aux critères d’échantillonnage et à la taille des effectifs qui ne sont pas les mêmes dans les différentes études. biochimiques et moléculaires. lors de la fécondation. l’anthropologie génétique. 25. Ainsi. De plus l’ADNmt est constamment exposé aux radicaux oxygénés (ROS : Reactive Oxygen Species) libérés dans la matrice de la mitochondrie 12. au manque de fidélité de la réplication et à la défaillance du système de réparation des erreurs commises par l’ADN polymèrase mitochondriale 11. au niveau de la D-Loop 13. à admettre que la transmission de l’ADNmt se fait uniquement par la mère 26. depuis quelques années de nombreux travaux ont mis en cause l’absence totale de l’intervention de l’ADNmt parental 22. Cependant. sont les principaux thèmes traités par cette discipline. puisque 5 . l’ADNmt. Même en excluant la D-Loop ce taux demeure élevé. Tome 86 (1-4) MODE DE TRANSMISSION DE L’ADNmt Les mitochondries suivent un mode d’hérédité cytoplasmique (non mendélienne) qui fait que l’ADNmt est uni-parental. les taux de mutations de la D-Loop varient en fonction des méthodes statistiques et phylogénétiques utilisées 19. les mitochondries de l’œuf proviennent du cytoplasme de l'ovocyte. L’évolution rapide de l’ADNmt est due d’une part. soit 0. Les mutations ne sont pas uniformément réparties sur l’ensemble du génome mitochondrial. La conséquence de ce type de lecture « 2 sur 3 » est que la traduction est moins rigoureuse donnant ainsi une synthèse peptidique qui ne demande qu’un petit nombre d’ARNt différents (22 ARNt seulement) 7. K E F I . à l’absence de protéines protectrices (les histones). il n’y a aucune évidence d’une recombinaison de l’ADNmt. tandis que les vitesses estimées par les études phylogénétiques 14. En effet.260 mutation /site/Ma). l’histoire des maladies. APPLICATIONS DE L’ADN MITOCHONDRIAL Les propriétés de l’ADNmt : un taux élevé de substitution. n’est pas soumis au phénomène de recombinaison. la systématique et la phylogénie. font de cette molécule un bon outil biologique exploitable dans de nombreux domaines de recherches tels la biologie de l’évolution. la forme maternelle. Il est admis qu’il se transmet exclusivement par la voie maternelle. aux biais introduits par les maladies 17 et à l’hétérogénéité de la vitesse de mutation au sein de la D-Loop. 20. Nous développons ci-dessous quelques applications. la position de l’Homme de Neandertal dans l’évolution humaine et le peuplement de la Terre par l’Homme Moderne Homo sapiens sapiens. en fonction de type de mutation considéré. nous continuons. reconnaît n’importe lequel des 4 nucléotides à la troisième position.32 mutation /site/Ma et 2. ADNmt et Anthropologie Génétique L’anthropologie génétique est la science qui étudie l’histoire naturelle des populations humaines en utilisant des techniques immunologiques. jusqu’à présent. n'étant présent que sous une seule forme.017 mutation par site et par million d’années (Ma) 10. 18. le taux de variation de l’ADNmt est de 10 à 12 fois supérieur à celui de l’ADN nucléaire.B E N AT IG et coll . Dans la littérature. Il est important de noter qu’une mauvaise estimation du taux de mutations et de son hétérogénéité au sein de l’ADNmt et particulièrement au niveau de la D-Loop entraînent des résultats incohérents dans les études génétiques des populations et surtout dans la datation des mouvements migratoires 20. Chez les mammifères. absence de recombinaison et transmission maternelle. 23. vu la présence de site appelé « point chauds » pour lesquelles les mutations sont très fréquentes 16. En conséquence. donc.5 mutation /site/ Ma. La connaissance de la diversité mitochondriale d’une population humaine permet de déterminer ses origines et de tracer les voies de migrations qui ont été empruntées pour sa mise en place. les travaux menés sur des familles ou analyse des généalogies 13 proposent des vitesses d’évolution comprises entre 0. le taux de variation de la D-Loop est très discuté. L’origine de notre espèce. De même. 15 sont plus faibles (taux compris entre 0. préférentiellement. Les mitochondries issues du spermatozoïde qui seraient éventuellement passées au sein du cytoplasme du zygote sont éliminées lors des croisements intraspécifiques à un stade précoce de l'embryogenèse 21.R .

Le nombre des populations étudiées a remarquablement augmenté donnant naissance à un large éventail de types mitochondriaux dont la classification est devenue indispensable.000 ans. En outre. 46. le séquençage de l’ADNmt. 33. Dans le but de rechercher l’origine de l’Homme. Alors que 70 à 80% des européens (individus appartenant aux haplogroupes U. V.A DN M I T O C HON DR I A L : PR OPR I E T E S E T A PPL IC AT IONS les variations observées sur l’ADNmt d’un sujet donné sont dues à l’accumulation d’événements au cours du temps à partir de son ancêtre. l’étude du peuplement de l’Europe a fait l’objet de nombreuses analyses quantitatives de la diversité mitochondriale (distance génétique. les haplogroupes A. K.000 ans et plus tardivement depuis l’Afrique sub-saharienne ont contribué au pool génétique des populations nord africaines. I.000 ans et 290. Une autre sortie de l’Afrique vers le Proche Orient. Les variants moléculaires de l’ADNmt ont été étudiés au moyen des polymorphismes de longueur des fragments de restriction (RFLP). en Scandinavie. L’étude de la diversité mitochondriale des populations actuelles et anciennes nord africaines 46 souligne un retour en Afrique entre 45. par une méthode de faible résolution utilisant 9 enzymes de restrictions et permettant d’analyser 2 à 3% de l’ADNmt. 31. D’abord. 43. D’autres flux de migrations en provenance du Proche Orient. T2.000 ans.000 ans). Les travaux prochains pourraient préciser sur quel coté de ce détroit serait apparu le premier groupe d’homme moderne 38. et M réunissent la majorité des haplotypes de l’Asie. Enfin.000 ans) 48. 45. En effet. Puis par une méthode de haute résolution utilisant un système de 12 enzymes de restrictions. Selon cette hypothèse l’ancêtre commun de l’Homme Moderne appelé «Eve mitochondriale» serait apparu en Afrique entre 140. Les haplogroupes H. les premières études sur l’ADNmt couronnée par celle de Cann et ses collaborateurs en 1987 34. 28. J. L3 regroupent les populations sub-sahariennes africaines. …) 29 viennent s’associer aux résultats des RFLPs pour fournir des informations plus précises concernant les modes de différenciation. de l’Europe vers 30. 33. L2. d’autres travaux utilisant aussi bien l’ADNmt que d’autres marqueurs du génome nucléaire sont en faveur de l’origine africaine de l’Homme 39. 38. Les populations européennes à l’exception des Saamis. C. a été mise en évidence grâce à l’haplogroupe mitochondrial M1. nord africaines. autocorrélation…). 36. Pasteur Tunis. E. depuis l’Asie vers l’Europe durant le Néolithique (8. permettant d’analyser 20% de l’ADNmt 27. suivant la lignée maternelle. Il est également intéressant de noter que certaines études d’ADNmt semblent indiquer une origine asiatique 40. l’analyse des polymorphismes des marqueurs GM des immunoglobulines propose une nouvelle hypothèse. Bien que les méthodes et les considérations suivies dans cette étude ont été sévèrement critiquées 35. 42. de l’Océanie et des natifs américains 31. 48. Outre le continent africain. median network. J. l’analyse de l’ADNmt effectuée sur plusieurs populations mondiales actuelles a montré que les Kungs et les Pygmées (populations africaines subsahariennes) dont les séquences appartiennent exclusivement à 6 l’haplogroupe L (daté de 126. D. 32. U. Cette hypothèse n’est pas en contradiction avec celle de l’origine Africaine vu que l’extrême Est de l’Afrique sub-Saharienne n’est séparé de Yémen que de quelques kilomètres au niveau du détroit de Bab-al Mandeb. Les différents caractères mitochondriaux appelés aussi « haplotypes » sont répartis en 19 haplogroupes qui sont encore subdivisés en sous haplogroupes 33. incluent les variants mitochondriaux des populations européennes. d’expansion et de dispersion des populations humaines 30. H et les haplogroupes subsahariens L1 et L2 30. Néanmoins. J1. et les caucasiens de l’Asie de l’Ouest.000 ans. Depuis cette dernière décennie. Ainsi les haplogroupes L1. suggérant que le Yémen est le lieu le plus probable de la population ancestrale commune. W et X. aurait eu lieu probablement autour de 60. pourront être considéré comme les plus anciennes des populations humaines actuelles 39. et ont été mis en évidence grâce aux haplogroupes mitochondriaux tels que T. U3) sont issus de migrations néolithiques depuis le Proche Orient. dont les taux les plus élevés sont observés en Afrique de l’Est 44. G. attesté par l’haplogroupe mitochondrial U6 31. W…) seraient issus d’une population autochtone Archs. T. 41.000 et 52. B. La majorité de ces haplogroupes sont continents-spécifiques. forment un groupe homogène 47. ont avancé une hypothèse désignée « Out of Africa ». Inst. 2009 . ainsi que l’utilisation des méthodes statistiques et phylogénétiques (Neigbourg-joining. un léger gradient de divergence est observé de l’Est à l’Ouest tout au long de la méditerranée. 37.000 et 165. F. témoignant d’un flux génétique. L’estimation du temps de divergence des haplogroupes majoritaires en Europe montre que seulement 20 à 30% des européens actuels (individus appartenant aux haplogroupes T1.

ce qui est souvent le cas 53. 51. grâce à l’analyse de l’ADNmt des énigmes de l’histoire ont pu être résolues. Récemment. des victimes d'affaires criminelles 55. 64. 62. Parmi ces banques nous citons la banque de donnée de la FBI (Federal Bureau of Investigation -USA) 59 et la banque EMPOP réalisée par la l’institut de médecine légale d’Innsbruck en Australie et l’AFDIL (Armed Forces DNA Identification Laboratory-USA) 60. Il s’agit d’un cercle vicieux dans lequel les ROS induisent une augmentation des mutations mitochondriales ce qui altèrent le transfert des électrons au niveau de la mitochondrie et augmente par conséquent la production des ROS.R . des travaux proposent l’analyse de certaines régions codantes de l’ADNmt afin d’accroître la discrimination entre les spécimens analysés 61.000 ans). 66.000 ans) 49. à partir duquel deux branches ont divergé : une vers la rive Nord de la méditerranée donnant naissance à l’haplogroupe U5 en Europe. Les mutations affectant l’ADNmt et/ou l’ADN nucléaire entraînent un changement dans l'activité des enzymes mitochondriales et donc un déficit de la phosphorylation oxydative et de la respiration cellulaire ce qui donnent naissances à des pathologies : les cytopathies mitochondriales et des maladies multifactorielles 63. C’est ainsi qu’il était possible d'identifier de nombreux restes non déterminés. Les cytopathies mitochondriales présentent divers aspects cliniques. derniers tsars de Russie disparus en 1918 et découverts en 1991 58. le système nerveux et le système neuro-sensoriel et les systèmes endocriniens sont le plus souvent affectés. les tissus les plus dépendants en énergie tels les muscles squelettiques et cardiaques. Cependant. à partir des refuges glaciaires 50. occupant l’Europe dès le Paléolithique Supérieur (45. comme des victimes de la guerre du Vietnam 54. 33.000 individus.000 ans 30. Ces maladies peuvent survenir à n'importe quel âge et peuvent concerner un seul type d’organe c’est le cas par exemple de la neuropathie optique de Leber (LHON) ou tous les organes et toutes les fonctions cellulaires c’est le cas par exemple du syndrome de Kearns-Sayre (KSS). Des bases de données Tome 86 (1-4) regroupant ces séquences en provenance de différentes populations humaines ont été élaborées dans le but d’augmenter le succès dans la résolution des affaires. tels que l’identification des restes de la famille Romanov. Leur diagnostic nécessite trois types d’investiga7 . et ainsi de suite 63. ADN mitochondrial et pathologies humaines L'ADN mitochondrial est vulnérable au stress oxydatif et aux dérivés oxygénés : ROS (Reactive Oxygen Species) produits au cours des réactions de la phosphorylation oxydative. En forensic. La présence de U6 (1 à 2 %) en Europe indique un apport génétique de l’Afrique du Nord qui y aurait eu lieu avant 8. 56 ou des victimes de catastrophes naturelles comme le Tsunami 57. Un flux génétique en provenance de l’Europe du Sud Ouest a été mis en évidence grâce à l’haplogroupe V 50. Une seconde longeant la rive Sud de la méditerranée où elle aura donné naissance à l’haplogroupe U6 en Afrique du Nord 31. notamment quand l’investigation de l’ADN nucléaire échoue à cause de la dégradation et la faible quantité du matériel biologique. morphologiques et biochimiques. U5 et U6 aurait un ancêtre commun en Asie du Sud Ouest. Enfin.B E N AT IG et coll . 65. La fréquence et la diversité de l’haplogroupe V suit un gradient décroissant de la Péninsule Ibérique vers l’Europe du Nord Est et témoigne de la recolonisation de l’Europe. la présence de l’haplogroupe L (2 à 3%) en Europe témoigne d’un apport génétique de type africain subsaharien qui pourrait être lié à des migrations pendant la désertification du Sahara au cours du Néolithique et aux compagnes d’esclavages pendant l’époque historique 52. après la dernière glaciation (20. K E F I . ADN mitochondrial et sciences forensiques (médecine légale et criminalistique) L’étude de l’ADNmt s’est avérée très utile en médecine légale et en criminalistique. De même. L’haplogroupe U5 est l’haplogroupe le plus ancien de l’Europe. • Les cytopathies mitochondriales Les pathologies mitochondriales ou « cytopathies mitochondriales » (ou défaillance de la phosphorylation oxydative : OXPHOS) ne sont pas aussi rares qu’on le croyait et leur fréquence est estimée à 10-15 cas/ 100. c’est le séquençage des fragments HVS1 et HVS2 de la région de contrôle de l’ADN mitochondrial qui se fait en routine. Les apports génétiques en provenance du Proche Orient au cours du Paléolithique et au Néolithique ne sont pas les seules sources de la diversité mitochondriale des populations européennes actuelles. 52.

org) fait l’inventaire de toutes les mutations mitochondriales et nucléaires publiées jusqu’à présent. diabète) et des muscles déficitaires en activité du cytochrome C oxydase et présentant une prolifération mitochondriale (Ragged Red Fibers). 74. caractérisée par une surdité. 64. des mutations de l’ADNmt altérant le fonctionnement des enzymes mitochondriales comme la pyruvate carboxylase et/ou le transfert des électrons au niveau de la chaîne respiratoire entraînent une altération du métabolisme du glucose au niveau du foie. Une centaine de maladie mitochondriales sont actuellement recensées. le cancer des poumons 17. Le diagnostic des maladies mitochondriales reste difficile du fait de la variabilité des symptômes : des anomalies génomiques différentes peuvent présenter le même phénotype. • ADN mitochondrial et maladies multifactorielles Les désordres mitochondriaux peuvent être impliqués dans des pathologies humaines telles que les maladies neuro-dégénératives. 71. des études ont souligné l’existence d’une délétion de 4977pb localisée entre les positions 8470 et 13477 chez des patients âgés de 43 à 74 ans. le cancer de la thyroïde 85 et les cancers gastriques 83. biochimique et génétique. une cardiomyopathie. les myopathies. réduisant l’oxydation des acides gras. Le Syndrome de MELAS (Myopathie mitochondrialeencéphalopathie-acidose lactique) 75 et Le Syndrome de NARP (neuropathie-ataxie-rétinite pigmentaire) 68. Les mutations A3243G au niveau du gène mitochondrial tRNALeu. le cancer du pancréas 84. il a été montré qu’un dysfonctionnement mitochondrial. T14709C dans le gène codant pour tRNA glu 76 et A8296G touchant le gène codant tRNA lys ont été associées au diabète de type MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness) 77. Le rôle de la mitochondrie dans la formation des tumeurs a été évoqué depuis plus d’une cinquantaine d’année. 64 : Outre les mutations nucléaires. 83. la transmission de ces maladies peut être donc maternelle ou mendélienne 67. causant des maladies de surcharges lysosomales 64. 2009 . Inst. Du fait que les causes peuvent être dues à des mutations ponctuelles ou à des délétions au niveau des gènes mitochondriaux et/ou nucléaires. (caractéristique du syndrome de MELAS). 64. débutant avant l'âge de 20 ans. 78. une hypermagnesémie et une hypercholestérolémie a été associé à la mutation T4291C affectant le gène mitochondrial tRNAIle 80.A DN M I T O C HON DR I A L : PR OPR I E T E S E T A PPL IC AT IONS tions: métabolique.mitomap. Le KSS par exemple est une maladie neuromusculaire. le transport du glucose au niveau des muscles 79. celles affectant les gènes mitochondriaux codant pour ARNr 12 S tels que T1095C. En fin. caractérisé par une hypertension. la surdité et le vieillissement 63. Une quarantaine de mutations mitochondriales ont été classées comme étant impliquées dans des surdités syndromiques ou non syndromiques. Un diagnostic prénatal peut être proposé en cas d'altération d'un gène nucléaire identifié. il a été mis en évidence des haplogroupes mitochondriaux prédisposant aux cancers. Les syndromes mitochondriaux les plus décrits dans la littérature sont : le Syndrome de Kearns-Sayre (KSS) 69. Pasteur Tunis. Sur le plan moléculaire. En ce qui concerne le tissu cardiaque. Il est beaucoup plus difficile en cas de mutation de l'ADN mitochondrial du fait de l'hétéroplasmie 63. et A1555G. Parmi ces mutations. la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber 70. les ischémies cardiaques et cérébrales. sont responsable d’une surdité due à une toxicité en présence des antibiotiques de type streptomycine et aminoglycoside 82. L’investigation métabolique apporte des arguments en faveur ou non d’une cytopathie mitochondriale et seule les investigations enzymatiques et moléculaires peuvent confirmer le diagnostic 63. La même anomalie à son tour peut donner lieu à des phénotypes différents 68. ayant subi une intervention chirurgicale au niveau de l’artère coronaire ou un remplacement de la valve aortique 81. C1494T. les maladies 8 métaboliques. des déficits hormonaux (hypoparathyroîdie. La base de données MITOMAP (www. Le syndrome métabolique à transmission maternelle. D’autres travaux ont souligné le rôle des déplétions et des délétions de l’ADNmt dans la progression des tumeurs. une myopathie des muscles squelettiques une insuffisance rénale. le KSS est dû à des grandes délétions (allant de 4000 à 9500 pb) et à la mutation A3243G au niveau de l’ADNmt 69. La littérature est riche en travaux décrivant des mutations mitochondriales associées à de nombreux cancers tels que le cancer de la vessie 17. De plus. Le syndrome de Leigh (Encéphalomyopathie nécrosante subaigue) 73. le Syndrome de MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers) 72. L’haplogroupe N caracterisé par le polymorphisme G10398A représente un facArchs. inhibe chez les patients atteints de diabète de type II. les cancers.

Mitochondria harbour their own DNA. for the investigation of expansions. (i) mtDNA has a high copy number in cell. Use of Human mtDNA as a molecular marker in human genetics and human evolution was pioneered by Wesley Brouwn and Douglas Wallace in the late 1970. Consequently. dont les taux les plus élevés ont été repérés dans l’aire géographique allant du centre de la Chine jusqu’au Nord de l’Iran. Mitochondrial DNA (mtDNA). The majority of haplogroups have been shown to be continent specific. discovered in 1963. Moreover. located in mitochondrion inner-membrane. SNP and phylogenetic analysis. G and M embrace the majority of the lineages described for Asia. were developed. mtDNA is a powerful tool to identify human remains such as victims of Vietnam war. Later on. Thanks to its particular features. W and X encompass almost all mtDNA from European North African and Western Asian Caucasians. L2 and L3 group sub. Due to its high copy number in cell. They play an important role in the regulation of cellular metabolism. son implication dans les maladies multifactorielles sera progressivement élucidée. absence of mtDNA mechanism repair and oxidative damage by Reactive Oxygen Species (ROS) produced during oxidative phosphorylation reaction. plus spécifiquement D4a et D5a prédisposent génétiquement au cancer de l’œsophage chez la population chinoise 89. MtDNA is an important tool for anthropological genetics. l’ADNmt est une molécule de plus en plus attractive pour les chercheurs. F.Saharan African lineages. (iii) the mutation rate of mtDNA is 10 fold higher than that of nuclear genome due to the absence of histone. ranges from 10 to 10. T.R . K. combined methods using sequence analysis. I. teur a risque pour le cancer du sein et l’œsophage . Sequence analysis of the mtDNA control region provided higher resolution. C. J. The proteins of respiratory chain. forensic and disease investigations.B E N AT IG et coll . phylogenetics. encodes 34 genes for two rRNA. L1. Ce qui est certain est que le mécanisme du vieillissement est accompagné par une diminution de l’activité respiratoire des mitochondries ainsi que par une accumulation des délétions et des mutations ponctuelles au niveau de l’ADNmt. H. mtDNA polymorphism studies in human populations were based initially. III. L’haplogroupe U chez les nord américains caucasiens a été décrit comme un haut risque pour le cancer de la prostate 88. Finally Haplogroups A. The highest variability of the mtDNA is located in the displacement loop (D-Loop) composed of two segments: hypervariable segment one (HVS1) and hypervariable segment 2 (HVS2). a 16569 pb circular molecule. U. IV and V. it was possible to suggest the origin of modern humans and to draw the story of the settlement of the Earth. These define related groups of mtDNA called haplogroups. Une augmentation de 1 à 10% des taux de délétions au niveau des cellules du cerveau et du muscle a été observée chez des sujets âgés comparés aux sujets jeunes 63. MtDNA was infor9 . apoptosis and oxidative stress control. victims of Tsunami and criminal casework. Le cancer de l’œsophage est l’un des cancers les plus mortels dans le monde. En conclusion. mtDNA studies from a wide range of Human populations have revealed a number of stable polymorphic sites. E. 87 VERSION ABReGeE EN ANGLAIS Mitochondria are the intracellular organelles mainly responsible for the production of cellular energy (ATP). mtDNA has found widespread applications in forensic science. Low resolution restriction uses 5 to 6 enzymes whereas high resolution restriction mapping uses at less 12 enzymes. on restriction enzyme (RFLP) analysis.(ii) mtDNA is Mendelian inheritance and follows maternal lineage because only mitochondria from ovule contribute to Tome 86 (1-4) the genetic makeup of the zygote.000 copies dependant to tissue type. Oceania and Native Americans. migrations and other patterns of gene flows. restriction mapping. V. 22 tRNA and 13 proteins forming part of respiratory chain complexes: I. Ses propriétés font d’elle un outil de choix dans les études des polymorphismes et le typage génétique. L’haplogroupe mitochondrial D. mtDNA has many special features which have made it attractive to scientists from many fields. L’implication de la mitochondrie et plus particulièrement l’ADNmt dans le processus du vieillissement est un sujet de débat à cause des mécanismes encore incompréhensibles jusqu’à présent. Le rôle de l’ADNmt dans les maladies monogéniques a été démontré. mtDNA analysis is especially useful for the analysis of teeth. K E F I . mtDNA is a useful tool to trace geographic distribution of genetic variation. B. bones and hair as well as highly degraded tissues that could not undergo successful nuclear DNA analysis. are also encoded by nuclear genome.

Res. Ann. Mitochondrial DNA content affects the fertilizability of human oocytes..465.A DN M I T O C HON DR I A L : PR OPR I E T E S E T A PPL IC AT IONS mative to resolve historic enigma such as the enigma of the Romanov family (Russian Tsar). 181-188. Nas and M.C. A. mtDNA is one of the most widely investigated genetic system. Metab. Wallace (2005). 13- S. Most extensively OXPHOS disorders described. Chrétien. Coulson. J. Wilson (1991). Ultramitochondrial fibers with DNA characteristics. Gene. Eperon.C.R. ataxia and retinis pigmentosa). Type 2 diabetes mellitus. 1503-1507. 457. R. 2- S. A. 4- D. and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Smith. 11- D.. MERRF syndrome (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers). Rev. Nature. Reynier. Mitochondrial genome variation and the origin of modern humans. lactic acidosis and stroke like episodes and NARP syndrome (Neuropathy. H. Mutations can be classified into large rearrangement (deletions. Donnelly (2000).G.L. 137-148.C.H. its proprieties provide a powerful tool for several applications. 19. rearrangement and nucleotide substitutions in the mitochondrial DNA play a critical role in the pathogenesis of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD). Sci. 39 359-407. Hum. Biondi.629. Biol. 153-159. 3- D. Pich. Young (1981). Inst. Mitochondrial DNA variation in human evolution and disease. P.T. tRNA punctuation model of RNA processing in human mitochondria. Savagner. Morgan. 253. de Bruijn. Biophys. insertions) and mutations limited to a few base pairs. In conclusion. are: Kearns Sayre syndrome (KSS). REFERENCES 1- S. 14- L. Formiggini. Mitochondrial diseases are related to one of the 60 nuclear genes and/or in one of the 37 mitochondrial genes. J.. G. Wallace. Anderson. M. Evolution of the mitochondrial genetic system: an overview. Genova.J. Cell. K. 12- M. Inherit. Lott (1999). 211-230. it is important that mtDNA sequence databases continue to be expanded. 1011. Nas (1963). 593. Mol. Paabo and U. heart failure and cancer. Schreier. Bianchi. Montoya and G.. duplications. MELAS syndrome (mitochondrial encephalopathy.H. Nature.H.R. Malthièry (2001). Hawkes and A. N. Biochim. Mitochondrial DNA repair pathways. May-Panloup. Acad.C. Pasteur Tunis. Stefansson and P. The mitochondrial genome: Structure. Science. Acta. A. The mitochondrial production of reactive oxygen species in relation to aging and pathology. M. Barrière and Y. Roe.I. Gulcher. 1410. Some of which are increasingly recognized as an important cause of human pathology. Taanman (1999). The mutation rate in the human mtDNA control region. Brown and M. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Barrell.. Nature. Vigilant. Castelli and G. 261. 7. Mutat. 2009 . translation and replication. Helgason. R.M.. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases. J. 290. Mitochondrial mutations are reported in the human mitochondrial DNA database: MITOMAP. Falasca. B. African populations and the evolution of human mitochondrial DNA. A. 103-123. M. Lenaz (2004). J. Gene. P. Am. mtDNA is characterized by a high rate of polymorphism and mutation. K.T. Croteau. Thus. 9- D. Hum. 10- M.J.Y. 86-100. J. 434.M. 7- J. 6- P. Attardi (1981). Saccone (2000). Clinical and molecular studies of mitochondrial disease. 425-429. M. Bovina. J. 66 1599-1609. Bohr (1999).D. C.F. Drouin. 408. 24. in literature. Reprod. Goto (2001). Ojala. 10 Nierlich. Kaessmann. P. Annu. 238. F. Staden and I.A. H. Archs.P.. S. B. Bernacchia. Stierum and V. Recently genotyping of SNP in the coding region of mtDNA has been adopted for increasing the power of discrimination between individuals sharing the same D-loop haplotype.A. F. Dis. Bankier. A. A.G. Besides OXPHOS diseases. Leigh syndrome. 5- Y. Sanger. M. The role of mtDNA in monogenetic diseases is well established and its implication in the pathogenesis multifactor common disorders is progressively being elucidated. A. C.L. Nucleotide sequencing of HVS1 and HVS2 of the mtDNA control region is routine in forensic caseworks and large Human mtDNA databases were used for estimating the probability of identity by chance.W.K. C. Genet. Stoneking. Ingman. Genet. Sigurgardottir. Harpending. transcription. 290. aging. M. neurodegenerative disorders. Jean. 708-713. Gyllensten (2000).. I. G. 470-474. 8- C. D. Mitochondrial syndromes called oxidative phosphorylation (OXPHOS) disorders present a widespread clinical and genetic heterogeneity those increasing diagnosis difficulties.

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