Les Beta Thalassemies Aspects Moleculaires Epidemiologiques Diagnostiques Et Cliniques

Synthse
Ann Biol Clin 2014 ; 72 (6) : 639-68
Les bta-thalassmies : aspects molculaires,

pidmiologiques, diagnostiques et cliniques
Beta-thalassemias: molecular, epidemiological, diagnostical
and clinical aspects
Philippe Joly1,2
Corinne Pondarre3
Catherine Badens4
1 Unit de pathologie molculaire du
Globule rouge, Laboratoire de biochimie
et de biologie molculaire, Hpital
Edouard Herriot, Hospices civils &
Universit Claude Bernard-Lyon 1,
Lyon, France
2 EA 647, Centre de recherche
et dinnovation sur le sport (CRIS),
Universit Claude Bernard-Lyon 1,
Lyon, France
<philippe.joly@chu-lyon.fr>
3 Centre hospitalier inter-communal
de Crteil, Hmato-pdiatrie,
Crteil, France
4 Laboratoire de gntique molculaire,
Hpital denfants de la Timone,
Marseille, France
Rsum. Les bta-thalassmies reprsentent une des maladies autosomiques

rcessives les plus frquentes dans le monde. En France, on dnombre 5 10
nouveaux cas de formes majeures ou intermdiaires par an pour une prvalence
globale denviron 500 malades pour lesquels la gnralisation des traitements
chlateurs du fer a permis daugmenter de facon trs importante lesprance
de vie depuis une vingtaine dannes. Au niveau molculaire, environ 90 %
des allles bta-thalassmiques sont reprsents par des mutations ponctuelles
caractrisables facilement par squencage Sanger ou par des techniques ddies.
Les 10 % restants sont des dltions plus ou moins larges dtectables par MLPA
ou par CGH Array. La dtermination du gnotype alpha est capitale dans
lexploration gntique dune bta-thalassmie puisquune alpha-thalassmie
amliore la clinique tandis quune triplication alpha laggrave. Le gnotypage additionnel dautres polymorphismes inducteurs dHbF permet mme, au
moyen dun algorithme ddi, de prvoir lge de la premire transfusion, faisant
de la bta-thalassmie lune des premires applications potentielles de la mdecine prdictive. Thrapie gnique, diagnostic pr-implantatoire et nouveaux
traitements mdicamenteux (Sotatercept, agonistes de lhepcidine) achvent
de placer la -thalassmie au-devant de lactualit scientifique.
Mots cls : bta-thalassmies, revue, pathologie, diagnostic
doi:10.1684/abc.2014.1015
Abstract. Beta-thalassemia is one of most common autosomal recessive disorders worldwide. In France, 5 to 10 new major or intermedia forms are diagnosed
annually and the global prevalence is about 500 cases. Since 20 years and
thanks to the generalization of iron chelator treatments, the life expectancy
has dramatically increased. Nearly 90% of the -thalassemic alleles are point
mutations easily identified by Sanger sequencing or dedicated methods. The
remaining 10% are deletions detectable by MLPA or CGH Array. The alphaglobin genotype is also essential in the exploration of beta-thalassemia because
an alpha-thalassemia improves the clinical state whereas an alpha triplication
worsens it. The additional genotyping of a few HbF inducer polymorphisms
allows to predict the age of the first transfusion, thanks to a recent dedicated algorithm, making beta-thalassemia one of the first potential application of
predictive medicine. Gene therapy, pre-implantatory diagnosis and new drugs
(Sotatercept, hepcidin-like molecules) have also recently contributed to make
beta-thalassemia a main scientific topic again.
Key words: beta-thalassemia, review, pathophysiologie, diagnosis
Tirs part : P. Joly

Pour citer cet article : Joly P, Pondarre C, Badens C. Les bta-thalassmies : aspects molculaires, pidmiologiques, diagnostiques et cliniques. Ann Biol Clin 2014 ; 72(6)
: 639-68 doi:10.1684/abc.2014.1015
639
Synthse
Physiopathologie molculaire
Gnralits sur lhmoglobine et les gnes
de globine
Pour bien comprendre la physiopathologie molculaire des
bta-thalassmies, il est essentiel de connatre parfaitement
la composition de lhmoglobine ainsi que larchitecture
et les grands principes de rgulation des gnes de globine.
Nous en ferons donc un rcapitulatif rapide avant de nous
intresser plus prcisment aux -thalassmies.
Lhmoglobine (Hb), principale protine contenue dans
les globules rouges, a pour rle physiologique de fixer
loxygne au niveau des poumons pour le transporter vers
les diffrents tissus de lorganisme. Elle comprend une
partie non protique, lhme, et une partie protique, la
globine dont il existe deux grands types : (i) les chanes de
type codes par un ensemble de gnes (cluster) au niveau
du chromosome 16 (cluster -globine) et (ii) les chanes
de type codes par les gnes du cluster -globine sur le
chromosome 11. Chaque molcule dHb est constitue de
deux htro-dimres identiques comprenant une globine
de type et une globine de type . chaque globine est
fixe une molcule dhme qui contient un atome de fer
ferreux pouvant lier une molcule doxygne (O2 ). Une
molcule dHb peut donc fixer et transporter au maximum
4 molcules dO2 [1].
Les gnes de globine appartiennent une super-famille
(comprenant la myoglobine et les neuroglobines) dont
tous les membres ont en commun de coder une protine
fixant loxygne par lintermdiaire de lhme. Les gnes
de globine de type et de type drivent donc tous dun
anctre unique (il y a environ 450 millions dannes), ce
qui explique leur structure globale identique : 3 exons et 2
introns. Tous les diffrents gnes de globine qui vont tre
dcrits ci-dessous sont issus de recombinaisons et/ou de
duplications de ce gne ancestral unique. Chaque gne a
ensuite pu voluer indpendamment par des vnements
mutationnels ou recombinatoires divers qui ont abouti
aux variations observes aujourdhui entre les diffrents
gnes [2]. On peut nanmoins dire de facon gnrale que
les gnes de globine prsentent de trs grandes zones
dhomologies, ce qui rend parfois dlicat le choix des
amorces en PCR pour une amplification spcifique.
Le cluster -globine (environ 30 Kb) est localis prs de
lextrmit tlomrique du bras court du chromosome 16
(16pter) (gure 1). Il comprend 8 gnes dont seulement 4
sont exprims : HBZ2 (2 ) et HBZ1 (1 ) en 5 du cluster et
HBA2 (2 ) et HBA1 (1 ) en 3. Les gnes HBAP2 (2 )
et HBAP1 (1 ) sont des pseudo-gnes non transcrits issus
de la duplication de gnes alpha fonctionnels tandis que
le gne HBQ1 (), localis en 3 du cluster -globine, est
transcrit mais non traduit. Il est possible que ce transcrit ait
640
un rle physiologique mais celui-ci na ce jour toujours

pas t dcouvert. lextrmit 5 du cluster, se trouve une
rgion dite HS-40 (car localise environ 40 kb en amont
du gne 2 ) qui rgule la transcription de tous les gnes de
globine de type alpha. De facon intressante, cette activation de transcription est squentielle dans le sens 5 vers
3 : jusqu environ 6 semaines de vie embryonnaire, ce
sont les gnes 2 et 1 qui sont transcrits majoritairement
et qui gnrent donc les chanes de globine de type .
Ensuite, et ce pour le reste de la vie de lindividu, ce sont
les gnes 2 et 1 qui prennent le relais pour la synthse des
globines alpha. Ajoutons enfin, pour tre complet, que les
gnes 2 et 1 dune part et 2 et 1 dautre part, sont rigoureusement identiques au niveau de leurs parties codantes
mais quils diffrent lgrement au niveau des introns et/ou
de leurs squences promotrices ou 3-UTR. Ainsi, le ratio
dexpression 2 /1 est environ de 2.
Le cluster -globine (environ 45 Kb) est lui localis en
11p15.5, sur le bras court du chromosome 11. Il comprend
seulement 6 gnes dont 5 sont exprims : HBE (), HBG2
(G ), HBG1 (A ), HBD () et HBB (). Seul le gne
HBBP1 () est un pseudo-gne non codant. Les gnes
HBG2 et HBG1 ont une partie codante rigoureusement
identique lexception du codon 136 qui code une glycine
pour HBG2 et une alanine pour HBG1 (do les appellations respectives de G et A ). Les gnes HBD et HBB
sont galement trs homologues et ne diffrent dans leur
partie codante que par quelques nuclotides. Comme pour
le cluster , la transcription globale du cluster -globine
est rgule par une rgion dite LCR (locus control region)
situe lextrmit 5 et constitue de 5 sites hypersensibles lADNase I (hypersensitive sites : HS1 HS5),
dont le rle primordial a t dmontr dans louverture de
la chromatine et la rgulation de lexpression des gnes au
cours du dveloppement [3]. Chaque site HS est constitu
dune srie de squences dADN interagissant avec les
principaux facteurs de transcription du cluster -globine,
soit GATA-1, nuclear factor erythroid 2 (NFE-2), erythroid
kruppel-like factor (EKLF) et Friend of GATA-1 (FOG1).
Ici aussi, la transcription des gnes du cluster se fait
de facon squentielle au cours du dveloppement, en
respectant galement le sens 5 vers 3 : le gne HBE est
exprim au dbut de la vie embryonnaire avant que les
gnes HBG1 et HBG2 ne prennent le relais jusqu environ
6 mois aprs la naissance. ce moment-l, le gne HBB,
dont lexpression a dbut quelques semaines avant la
naissance, devient le gne de globine de type majoritaire
et il ne persiste quune trs faible expression rsiduelle des
gnes . Le gne HBD, quant lui, commence tre activ
aprs quelques mois de vie et son expression va rester
ensuite faible et stable ( moins de 3 %) durant toute la vie.
La diffrence principale que lon peut noter entre ces deux
systmes de synthse est que le cluster -globine ne subit
Ann Biol Clin, vol. 72, n 6, novembre-dcembre 2014
Les bta-thalassmies
HBB at 11p15.5
HS5 4 3 2 1
LCR
HbA
2
HS-40
HBA at 16pter
2 1
-14 gene
Figure 1. Structure et localisation chromosomique des clusters alpha (chromosome 16) et bta-globine (chromosome 11). Tir de [5].
Sites
d'rythropse
Rate
Synthse totale de globine (%)
Foie
Moelle osseuse
Sac vitellin
50
40
30
20
10
0
6
12
18
24
30
36
Age post-conception
(semaines)
12
Naissance
18
24
30
36
42
48
Age postnatal
(semaines)
Figure 2. Sites drythropose et expression des chanes de globine du stade embryonnaire au stade adulte.
quune seule commutation pendant le dveloppement (de

vers ) alors le cluster en subit deux (de vers
pendant la vie embryonnaire puis de vers peu aprs
la naissance) (gure 2). Comme nous le verrons plus bas,
cest surtout la commutation vers qui est tudie en
recherche fondamentale en raison des applications potentielles en thrapeutique. Mme si des avances indniables
ont t faites en la matire ces dernires annes, beaucoup
reste encore dcouvrir. De facon logique, les diffrents
types dHb synthtiss chaque ge de la vie vont correspondre aux diffrentes combinaisons possibles chanes de
type /chanes de type (tableau 1). En diagnostic, seules
les hmoglobines A, A2 et F ont un intrt, les hmoglobines embryonnaires ntant jamais impliques dans un
processus physiopathologique.
Les syndromes thalassmiques

Le terme thalassmie est un terme gnrique pour dsigner
un tableau clinique rsultant dune diminution quantitative
de la synthse dune chane de globine, cest--dire de la
partie protique de lhmoglobine. En fonction de la nature
de la chane touche, on parlera dalpha (), de bta (),
de delta () ou de gamma ()-thalassmie. Cependant, en
pratique clinique, seules les deux premires entits sont
cliniquement significatives puisque les taux dHbA2 (2 2 )
et dHbF (2 2 ) sont physiologiquement trs faibles (< 2
3 %) ds lge de deux ans environ qui correspond ce
quon pourrait appeler la maturit hmoglobinique.
Ce dfaut quantitatif de synthse dune chane de globine
pendant lrythropose entrane de facto un dsquilibre du
641
Synthse
Tableau 1. Hmoglobines humaines normales en fonction du
stade de dveloppement.
Stade de
dveloppement
Stade embryonnaire
Stade ftal
Stade adulte
(au-del de 2 ans)
Hmoglobines
physiologiques
Hmoglobine Gower 1 : 2 2
Hmoglobine Gower 2 : 2 2
Hmoglobine Portland : 2 2
Hmoglobine F : 2 2 (> 80 %)
Hmoglobine A : 2 2
Hmoglobine A : 2 2 (> 95 %)
Hmoglobine A2 : 2 2 (2
3,5 % environ)
Hmoglobine F : 2 2 (0,5
1 %)
rapport -globine/-globine dans les diffrentes cellules

de la ligne rythrocytaire et in ne dans le rticulocyte et le
globule rouge (GR) mature. Pour tre exact, il faudrait plutt parler du rapport chanes de globine de type /chanes
de globine de type . Ce rapport est physiologiquement
rgul trs finement pour tre gal 1. En dautres termes,
les chanes de type alpha et de type bta doivent tre synthtises tout moment en quantits stchiomtriques car les
chanes libres de globine sont instables et prcipitent dans
les rythroblastes (surtout les chanes alpha libres) [4]. Les
mcanismes molculaires sous-tendant cet quilibre de synthse dans les conditions physiologiques ne sont que trs
imparfaitement connus et ils sont sans doute extrmement
complexes puisque les clusters - et -globine sont, on le
rappelle, localiss sur des chromosomes diffrents (16 et
11 respectivement).
Les types dallles et danomalies
-thalassmiques [5]
Gnralits
On distingue schmatiquement 3 types dallles thalassmiques, en fonction de la quantit et/ou de la
stabilit des chanes bta-globine rsiduelles synthtises
par le chromosome 11 atteint :
allles 0 -thalassmiques : aucune synthse rsiduelle de
chane -globine ;
allles + -thalassmiques : la synthse de chanes globine par le chromosome 11 atteint est sensiblement
diminue mais pas inexistante. Quand la diminution de
synthse est vraiment trs faible, on parle parfois dallle
++ -thalassmique ;
allles -thalassmiques dominants (dom ) : synthse de
chanes -globine mais ces dernires sont tronques, allonges ou de squence anormale en terme de composition
dacides amins et ne peuvent former de ttramres avec les
chanes alpha-globine. Ces chanes prsentent une grande
instabilit et prcipitent dans les rythroblastes entranant
une hmolyse prmature trs importante de la ligne rythrocytaire, aussi bien intra-vasculaire quextravasculaire.
642
Au niveau gntique, les anomalies -thalassmiques sont

reprsentes plus de 90 % (en termes de frquence) par des
mutations ponctuelles et des dltions ou insertions courtes
(< 3 bases gnralement). Les 10 % restants sont constitus par des dltions larges emportant tout ou partie du
locus HBB ou de la locus control region (LCR) du cluster
-globine qui gouverne la transcription de lensemble des
gnes du cluster.
Les mutations -thalassmiques
Des mutations ponctuelles du gne HBB peuvent donner
naissance aux 3 types dallles -thalassmiques dcrits
plus haut en fonction de leur localisation (gure 3) :
mutations 0 -thalassmiques : il sagit principalement
des mutations touchant le codon dinitiation ou les sites
dpissage (deux premires ou dernires bases dun intron).
Dans le premier cas, ltape de transcription sera compltement abolie ; dans le second, cest lpissage du pr-ARNm
-globine qui sera totalement annihil par labsence des
squences consensus dpissage en dbut (GT) ou en
fin dexon (AG). Les mutations non-sens et les dltions/insertions courtes entranant un dcalage du cadre de
lecture (frame-shift en anglais) donnent galement naissance des allles 0 -thalassmiques mais uniquement
quand ces anomalies touchent les deux premiers exons du
gne. En effet, dans ce cas-l, lARNm bta est dgrad
prmaturment par la machinerie cellulaire (systme NMD
pour non-sense mediated decay) avant ltape de traduction, ce qui vite la synthse dune chane de globine trs
anormale et instable [6] ;
mutations + -thalassmiques : il sagit souvent de mutations au niveau des squences promotrices du gne HBB
qui ont pour consquence une fixation moindre (mais pas
nulle) des facteurs de transcription. Les zones concernes
sont principalement les botes TATA, CAAT et la bote
CACCC qui est duplique. Peuvent galement appartenir cette catgorie des mutations introniques (hors des
sites dpissage) qui crent des sites alternatifs dpissage
et diminuent ainsi lefficacit de lpissage normal sans
labolir totalement et des mutations au niveau de la rgion
3-UTR (un-translated region) qui affectent laddition de
la queue poly-A lARNm piss ;
mutations -thalassmiques dominantes : elles sont relativement rares mais trs importantes diagnostiquer car
elles sont associes une expression clinique relativement svre, mme ltat htrozygote, en raison de la
composante hmolytique associe. Il sagit typiquement de
mutations faux-sens ou frame-shift au niveau de lexon
3 du gne HBB. En effet, dans ce cas-l, le systme NMD
nest pas activ et lARNm anormal saccumule ce qui
entrane une apoptose des rythroblastes.
Un ou deux exemples de chacune de ces catgories de mutations sont rpertoris dans le tableau 2 et une liste quasi
Les bta-thalassmies
+-thalassmies
Signal de polyadnylation
Mutations dpissage
Promoteur
CCACACCC
CCTCACCC
AATAAA
ATAAA
intron 1
CCAAT
intron 2
exon
exon
- 106 - 91
- 76 - 31
exon
Potentielle
mutation
-thal. dominante
ATG
Codon
dinitiation
Mutation non-sens,
dcalage du cadre de lecture
Mutations
dpissage
0-thalassmies
Figure 3. Les diffrents types de mutations bta-thalassmiques.
exhaustive de toutes les mutations bta-thalassmiques

dcrites ce jour est disponible sur le site HbVar
(http://globin.bx.psu.edu/hbvar/menu.html).
Les larges dltions -thalassmiques
On en distingue de deux types principaux, lun relativement
frquent et lautre extrmement rare :
dltions emportant le gne HBB (gure 4) : elles
emportent soit le gne HBB uniquement (0 -thal.), soit
les gnes HBD et HBB (()0 -thal.) soit lintgralit du
cluster -globine (()0 -thal.). Les consquences hmatologiques sont les mmes lge adulte que celles des
allles 0 -thalassmique la diffrence prs que le taux
dHbA2 nest pas augment dans les deux derniers cas.
Certaines dltions qui emportent les gnes HBB, HBD et
parfois HBG1 induisent une persistance de lHbF lge
adulte qui attnue le phnotype delta-bta-thalassmie en
bloquant la commutation vers qui se produit normalement entre 3 mois et 2 ans. Ce blocage est d la dltion
de la rgion situe entre les gnes A et , zone de fixation
de la protine BCL11A indispensable la rpression des
gnes gamma de globine lge adulte [7] ;
dltions emportant la locus control region (LCR) : il

sagit de dltions plus ou moins larges qui emportent
tout ou partie de la rgion qui rgule la transcription de
lintgralit du cluster -globine.
Les dltions dcrites au niveau de cette rgion semblent
indiquer que cest la rgion HS3 qui est primordiale pour
la transcription du cluster -globine puisque son absence
est le point commun toutes les dltions de ce type
entranant une ()0 -thalassmie [8]. Au niveau hmatologique, lhypochromie et la microcytose apparatraient
ds la vie embryonnaire puisque les gnes HBE, HBG1 et
HBG2 dexpression embryonnaire et ftale sont galement
inactivs.
Variants de lhmoglobine -thalassmiques
Certains variants bta de lhmoglobine sont synthtiss
en quantit moindre par rapport la globine normale en
raison de lactivation, par la substitution nuclotidique,
dun site cryptique dpissage qui va entrer en comptition
avec le site dpissage normal. On parle de variant + thalassmique. Cest typiquement le cas de lhmoglobine
E (HbE HBB:c.79G>A), qui est le 3e variant de
Tableau 2. Quelques exemples des diffrents types de mutations -thalassmiques.

Type de mutation
0 -thal.
+ -thal.
-thal dominante
-thal silencieuse
Localisation sur HBB

Codon initiation
Exon 1
Site pissage
Promoteur
Intron 1
Exon 3
3-UTR Site polyA
Nomenclature usuelle
Codon 0 ATG->ATT
Codon 39 (C->T)
IVS-I-1 (G->A)
-88 (C->T)
IVS-I-5 (G->A)
Codon 124 (-A)
Poly A (T->C) ; AATAAA->AACAAA
Nomenclature HGVS
HBB:c.3G>T
HBB:c.118C>T
HBB:c.92+1G>A
HBB:c.-138C>T
HBB:c.92+5G>A
HBB:c.375delA
HBB :c.*+110T>C
HbVar ID
780
845
817
756
822
954
968
HGVS : Human genome variation society ; HbVar ID : identification sur HbVar (http://globin.bx.psu.edu/hbvar/menu.html).
643
Synthse
lhmoglobine le plus frquent dans le monde (le 1er au
niveau du sous-continent indien).
Les diffrentes hmoglobines Lepore (Hb Lepore) entrent
aussi dans la catgorie des variants + -thalassmiques, mais
le mcanisme molculaire est diffrent puisque ce sont des
hmoglobines de fusion qui rsultent dune dltion-fusion
sur les gnes HBB et HBD. Le gne hybride qui rsulte de
la dltion est exprim et donne une chane similaire une
chane -globine normale mais dont le niveau de synthse
sera notablement diminue par le fait que le gne de fusion
est gouvern par le promoteur HBD qui est bien moins
efficace que le promoteur HBB [9].
On distingue galement des variants bta instables voire
hyper-instables quand le changement daa (ou le dcalage du cadre de lecture en cas de dltion ou dinsertion
courte) dstabilise de facon importante la structure secondaire ou tertiaire de la chane de globine (Exemple : Hb Tak
- HBB:c.441_442insAC) ou encore sa fixation la chane
alpha. Le mcanisme molculaire est le mme que pour
les mutations -thalassmiques dominantes, la diffrence
notable quil y a une traduction de lARNm mut et que ces
variants peuvent donc tre distingus au bilan phnotypique
de lhmoglobine.
Mutations -thalassmiques-like hors du cluster
-globine
Certaines mutations du gne GATA1 (globin transcription factor 1), localis en Xp11.23 et codant pour
le principal facteur de transcription de lrythropose,
peuvent donner un tableau clinique de trait -thalassmique
avec une thrombocytopnie associe. De la mme
facon, des lsions molculaires sur le gne du facteur
de transcription TFIIH (transcription factor ii human)
provoquent hypochromie et microcytose associes
un xeroderma pigmentosum et une trichothiodystrophie
[10, 11].
Dans lensemble des observations dcrites, la mutation thalassmique tait dorigine paternelle tandis que la perte
dhtrozygotie concernait lallle maternel. La raison est
que le bras court du chromosome 11 comporte une rgion o
sont situs des gnes soumis empreinte parentale, notamment le gne IGF2 (Insulin-growth factor 2) dexpression
paternelle qui code un facteur de croissance et le gne H19
dexpression maternelle qui semble impliqu dans la survenue de certaines formes de cancer. En labsence de lallle
maternel (par dltion ou isodisomie uniparentale), il est
vraisemblable que la prsence exclusive de lallle paternel
conduise une surexpression du gne IGF2 et une sousexpression du gne H19 qui favoriseraient une croissance
des cellules porteuses de lanomalie par rapport aux autres.
Imaginons maintenant que lallle paternel soit porteur
dune mutation -thalassmique. Dans ce cas, la dltion
ou lisodisomie uniparentale fait donc apparatre un clone
hmizygote ou homozygote -thalassmique qui, en raison de son avantage slectif, remplace progressivement les
cellules A /-thalassmique, expliquant ainsi lvolution
du syndrome -thalassmique dune forme mineure en une
forme majeure.
Les bta-thalassmies dexpression no-natale
ou in utero
En raison de la prsence majoritaire dHbF la naissance,
les -thalassmies, quelle que soit leur forme clinique, ne
commencent sexprimer qu lge de 6 mois 1 an, une
fois que la commutation vers a eu lieu. Ceci est toujours
vrai sauf dans le cas dune ()0 -thalassmie homozygote ou associe une triplication alpha dans laquelle
lexpression clinique de thalassmie majeure se fera ds la
vie in utero [14], linstar de lhydrops foetalis (4 gnes
alpha sur 4 inactivs ou dlts).
Aspects pidmiologiques et cliniques
Les formes gntiques atypiques

de -thalassmie majeure
Prvalence et rpartition des allles

bta-thalassmiques
Les bta-thalassmies majeures retardes

par perte dhtrozygotie en mosaque
Une perte dhtrozygotie en mosaque de la rgion 11p15.5
(o est situ le gne HBB), par dltion segmentaire ou par
isodisomie uniparentale, permet dexpliquer le dveloppement progressif au cours de la vie dune -thalassmie
majeure ou intermdiaire chez des patients constitutionnellement -thalassmiques htrozygotes. Ainsi, des
patients porteurs durant leur enfance dun simple trait thalassmique peuvent voluer progressivement durant leur
adolescence vers un phnotype de -thalassmie intermdiaire puis majeure avec une transfuso-dpendance totale
[12, 13].
Dans le monde
Thalassmie vient du grec thalassa qui dsigne la mer
Mditerranne, en rfrence la distribution gographique
historique de la maladie. Comme dans la drpanocytose,
cette dernire correspond celle du paludisme ce qui suggre que les porteurs dun trait -thalassmique sont eux
aussi en partie protgs contre le neuro-paludisme. Les
allles -thalassmiques sont frquents dans le bassin mditerranen, en Afrique de lOuest, au Moyen-Orient, dans le
sous-continent indien, en Asie centrale et du sud-Est. Les
prvalences les plus importantes sont observes Chypre et
en Sardaigne avec 14 % et 12 % respectivement de porteurs
htrozygotes dans la population. En raison des migra-
644
Les bta-thalassmies
LCR
SPANISH ()
SICILIAN ()
LEPORE ()
G
5 LCR
HPFH-1 (black) 106 kb
HPFH-2 (ghanaian) 105 kb

HPFH-3 (Indian) 48.5 kb
Rgion rgulatarice du switch > ?
Figure 4. Quelques exemples de larges dltions du cluster bta-globine. La zone dlimite en rouge a t identifie par Sankaran et al.
[7] comme essentielle la commutation (ou switch) vers car, lexception notable de la dltion Spanish qui est associe un phnotype
de ()0 -thalassmie, toutes les larges dltions qui enlvent cette zone sont de type PHHF.
Cd 8 (-AA)
IVSI-110 (G->A)
IVSII-1 (G->A)
-2A (A->G)
Cd 8/9 (+G)
Cd 15 (G->A)
IVSI-6 (C->T)
FSC6
OTHER
Cd 17 (A->T)
Cd 41/42 (+TCTT)
IVSI-1 (G->T)
IVSII-745 (C->G)
IVSI-1 (G->A)
IVSI-5 (G->T)
IVSII-654 (C->T>
619 bp del
Cd 39 (C->T)
OTHERS
Figure 5. Principales mutations bta-thalassmiques dans le bassin mditerranen (A) et en Asie du Sud-Est (B). Tir de [5]. FSC6 :
mutation Frame-Shift du Codon 6 ou Cd 6 (-A) : HBB:c.20delA.
tions de populations et, dans une mesure bien moindre que

pour la drpanocytose, de lesclavage, la -thalassmie est
aussi prsente en Europe du Nord, aux Amriques, dans les
Carabes et en Ocanie [5].
De facon assez caractristique, chacune de ces rgions du
globe prsente un spectre de mutations qui lui est propre
(gure 5). Par exemple, la mutation Cd 39 C>T prsente
une frquence leve en Sicile, la mutation -29 A>G en
Afrique de lOuest et la mutation Cd 8 (-A) en Asie du
Sud-Est. Ce phnomne se retrouve galement au niveau
local, voire locorgional : on parle alors deffet fondateur. Depuis quelques annes, de nombreuses tudes de
dpistage et de gnotypage systmatiques des mutations thalassmiques sont faites dans des zones prcises du globe
afin davoir une ide de leurs prvalences respectives [15].
Le but est didentifier les 2 3 mutations responsables de
plus de 80 % des cas afin de les rechercher spcifiquement
en cas de suspicion clinique, quand un squencage complet
du gne HBB nest pas possible.
Sur les 330 000 naissances annuelles dindividus atteints
dhmoglobinopathies majeures dans le monde, environ
17 % dentre eux sont atteints de -thalassmie. En raison
des trs fortes prvalences de lHbE et des -thalassmies
en Asie du Sud-Est, lassociation HbE/-thalassmie repr645
Synthse
sente elle seule prs de 50 % des cas de thalassmies
svres dans le monde. En dehors de lAsie, ce gnotype est
galement trs frquent dans toutes les rgions du monde
ayant connu une forte immigration asiatique (cest le cas
par exemple de la Californie). Le phnotype clinique associ est minemment variable en terme de svrit et va
dune thalassmie intermdiaire peu svre une thalassmie majeure transfuso-dpendante [16]. Une excellente
revue gnrale sur les HbE/-thalassmies parue en 2012
apporte plus de dtails et dexplications sur lhtrognit
clinique de cette maladie et sur sa prise en charge [17].
En France
Tout comme au Royaume-Uni, les thalassmies sont devenues depuis quelques annes en France un vrai problme
de sant publique en raison des migrations de populations
depuis une cinquantaine dannes en provenance de rgions
o elles sont endmiques. Aujourdhui, le registre francais
des -thalassmies majeures ou intermdiaires comptabilise un peu plus de 500 patients. La frquence alllique
des htrozygotes lchelle de la population est denviron
0,005 % avec environ 9 10 naissances de formes majeures
ou intermdiaires par an [18]. Ces chiffres masquent nanmoins de grandes disparits rgionales puisque la grande
majorit des malades sont recenss dans les grands bassins urbains (Paris, Lyon et Marseille) o se concentre la
majorit de la population immigre.
Le centre de rfrence francais des thalassmies a t
labellis en 2006 loccasion du premier plan Maladies
Rares. Il est coordonn par le Docteur Isabelle Thuret
(CHU La Timone Marseille) en collaboration avec
lInstitut dhmatologie et doncologie pdiatrique Lyon
(http://www.chu-lyon.fr/web/2652). Quatorze centres de
comptence pour les maladies rares du globule rouge, rpartis sur le territoire, ont galement t dsigns en 2008 (liste
sur http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/FR/Liste_
des_centres_de_reference_labellises.pdf). Enfin, depuis
quelques mois, une filire Pathologie du globule rouge
a t cre dans le cadre du Plan Maladies Rares 2.
Son but est de coordonner les actions et les projets de
recherche futurs relatifs au globule rouge et de regrouper
les principaux acteurs cliniques, biologiques et chercheurs
travaillant sur ce thme en France.
Les stratgies de dpistage et de prvention
Les stratgies de dpistage et de prvention sont extrmement variables dans le monde en fonction de la prvalence
des -thalassmies dans la rgion considre [19]. Schmatiquement, dans les pays dEurope du Sud et du
Moyen-Orient o la maladie est trs frquente, le grand
public et les mdecins gnralistes sont trs bien informs
sur la maladie et un dpistage systmatique des htrozygotes est le plus souvent organis en routine soit en priode
646
scolaire (Italie), soit en priode pr-maritale (Chypre, Turquie, Iran), soit en dbut de grossesse. Cette dernire option
parat la plus efficace a priori car elle survient au moment o
un conseil gntique peut tre ncessaire mais elle prsente
un inconvnient : en cas dhtrozygotie dtecte chez les
2 membres du couple, la prise en charge est souvent tardive
ce qui peut entraner une mauvaise acceptation du conseil
gntique et de la possibilit de recourir un diagnostic
pr-natal. Dans de nombreux pays, linterruption mdicale
de grossesse reste impossible.
En France, un programme de dpistage systmatique des
htrozygotes en milieu scolaire a t men dans la rgion
de Marseille dans les annes 1980 mais lexprience na
pas t prolonge pour des raisons financires [20].
Les formes cliniques de bta-thalassmies
Bta-thalassmie majeure (TM)
La bta-thalassmie majeure (TM), anciennement appele
maladie de Cooley, est une forme avec anmie svre, diagnostique le plus souvent entre 6 et 24 mois. Elle sassocie
une hpatosplnomgalie et un ictre. En labsence de
transfusion, lvolution se fait vers un retard de croissance
majeur et des dformations osseuses massives (touchant
surtout les os longs et le crne) en raison de lexpansion
ractionnelle extrme de la moelle osseuse hmatopotique. Lesprance de vie est alors infrieure 20 ans [21].
Ce tableau clinique typique de la maladie (gure 6) nest
en pratique plus observ de nos jours que dans les pays en
voie de dveloppement o les transfusions rgulires sont
impossibles.
En France et dans les pays occidentaux, les enfants bnficient donc dun programme transfusionnel rgulier, dbut
prcocement et poursuivi vie, ce qui leur permet davoir
une croissance initialement normale. La morbidit et la
mortalit (cardiaque, hpatique et endocrinienne) de la
maladie sont majoritairement lies la surcharge en fer
post-transfusionnelle. Lorsque le traitement chlateur est
dbut prcocement, les complications cliniques de la surcharge en fer napparaissent pas avant lge adulte et
lesprance de vie dpasse alors 40 ans. Les complications cardiaques reprsentent la cause de dcs la plus
frquente (environ 71 %) des patients TM (insuffisance
cardiaque congestive, troubles du rythme ou mort subite).
Nanmoins, la diversification rcente des traitements chlateurs et des outils dvaluation radiologique de la surcharge
en fer (notamment par IRM cardiaque et hpatique) permettent den esprer une prise en charge plus prcoce et
une augmentation de lesprance de vie des patients.
Lostoporose est galement une complication frquente
qui touche 40 50 % des patients adultes TM. Elle concerne
les deux sexes et, si elle est principalement secondaire
aux troubles endocriniens, lhyperplasie mdullaire et
Les bta-thalassmies
Figure 6. Tableau clinique typique de -thalassmie majeure non

transfuse.
lhmochromatose osseuse, elle peut galement se dvelopper malgr un traitement transfusionnel et chlateur optimal
et sous supplmentation par calcium, vitamine D et strodes sexuels.
Le diagnostic biologique de la TM est relativement ais :
taux dHb < 5-7 g/dL avec absence ou quasi-absence
dHbA au bilan de lhmoglobine. LHbF devient donc la
fraction majoritaire (taux > 90 %). Mais, en valeur absolue, son taux reste identique celui dune personne adulte
non thalassmique, cest--dire environ 2-3 g/dL. Au niveau
gntique, la TM est typiquement lexpression dun gnotype -globine de type 0 /0 pour lequel il ny a donc
plus aucune synthse rsiduelle de chanes . Mais des
gnotypes 0 /+ ou + /+ peuvent aussi donner un tableau
clinique de TM.
Bta-thalassmie intermdiaire (TI)
Les TI sont des formes cliniques intermdiaires entre
la forme majeure et la forme mineure, dexpression clinique trs variable. Certaines TI sont bien tolres et
ne ncessitent pas de transfusions (ou seulement occasionnellement) : ce sont les thalassmies non-transfusion
dpendantes (TNTD). Dautres sont plus svres et
ncessitent, un moment donn, la mise en place dun programme transfusionnel systmatique, mais dinstauration
plus tardive que dans la TM. la diffrence des TM
pour lesquelles les transfusions rgulires mettent la moelle
au repos et suppriment lrythropose inefficace, laspect
hmolytique est prpondrant dans lexpression clinique
des TNTD, ce qui induit des complications thrombotiques
trs frquentes et ce dautant plus quune splnectomie a t effectue. Lrythropose inefficace induit par
ailleurs des taux sanguins anormalement bas dhepcidine
qui conduisent une hyper-absorption intestinale de fer et
son relargage du systme rticulo-endothlial. En retour,
on observe une dpltion en fer des macrophages et donc
des ferritinmies relativement moins leves que chez les
patients TM pour lesquels la ferritinmie est beaucoup plus
reprsentative du niveau rel dhmochromatose. Lautre
diffrence majeure entre lhmochromatose des patients TI
et celle des patients TM est quelle est majoritairement
hpatique. Ainsi, la sidrose cardiaque et ses complications sont assez rares dans la TI, mme chez les patients
prsentant une forte surcharge hpatique [22].
Les patients atteints de -thalassmie intermdiaire prsentent une forte htrognit clinique avec une anmie
souvent lgre modre (typiquement entre 7 et 10 g/dL
dHb). Les besoins transfusionnels sont inconstants et
napparaissent, la diffrence de la TM, quaprs lge de
4-5 ans. Les transfusions sont occasionnelles, loccasion
dpisodes danmie aigu conscutifs une infection,
une grossesse, une chirurgie, etc. Signalons nanmoins que
certaines TI peuvent, avec lge, voluer en TM (aggravation de lanmie, dformations osseuses, hmatopose
extra-mdullaire) et alors devenir transfuso-requrantes
[23]. La survie est meilleure que dans la TM mais les
patients non transfuss et considrs atteints dune forme
modre de TI sont cependant exposs diffrentes complications qui apparaissent lge adulte : hmatopose
extra-mdullaire (40 %) (gure 7), ostoporose (30 %),
thromboses (26 %), hypertension artrielle pulmonaire
(HTAP ; 20 %), et hypogonadisme (20 %). Latteinte cardiaque domine galement le pronostic, lie principalement
lHTAP alors que la cardiomyopathie secondaire la
surcharge en fer est plus rare.
Les complications thrombotiques sont surtout veineuses et
concernent trs majoritairement les patients splnectomiss
(22,5 % vs 3,5 % ; p < 0,001). Mais, mme sans splnectomie, leur frquence reste beaucoup plus leve que dans
la TM o elle est infrieure 1 %. Les autres facteurs de
risque additionnels sont lge, un taux dHb moyen < 9 g/dL
et un taux de rticulocytes > 300 G/L. Ces complications
thrombotiques sont souvent associes des accidents vascu647
Synthse
Figure 7. Masses paravertbrales drythropose extramdullaire chez un patient -thalassmique intermdiaire en train
de devenir transfuso-dpendant. Tir de [23].
laires crbraux (5 9 %) ou, beaucoup plus frquemment

(jusqu 60 % des cas) des ischmies crbrales cliniquement silencieuses mais engendrant de multiples petites
lsions (< 0,5 cm) lIRM. Un lien fort avec limportance
de la surcharge en fer a aussi t remarqu dans lapparition
de ces complications vasculo-crbrales [24-26].
Lhypertension artrielle pulmonaire reprsente une autre
complication assez frquente de la TI par rapport la TM.
Elle serait principalement la consquence de la consommation de larginine et du pigeage du monoxyde dazote
(principal vasodilatateur de lorganisme) par lhmoglobine
libre plasmatique libre par lhmolyse chronique,
linstar de ce qui se passe dans la drpanocytose. Bien que
lHTAP des patients TI nait t associe ni une sidrose
myocardique, ni une dysfonction ventriculaire gauche,
elle reste une cause majeure de dfaillance cardiaque droite
dans cette population [27].
Au niveau du diagnostic biologique, la TI doit tre
voque devant toute anmie microcytaire marque qui
saccompagne dune augmentation significative du taux
dHbF (> 7-8 %). Ce taux dHbF est extrmement variable
dun patient lautre en fonction de limportance du dficit
relatif en chanes -globine et il peut atteindre 60-70 %. Au
niveau gntique, la -thalassmie intermdiaire est souvent lexpression clinique dun gnotype -globine de type
+ /+ ou + /++ mais, comme nous le verrons plus bas, de
trs nombreuses combinaisons de gnotypes sont possibles
en fonction des polymorphismes modificateurs associs.
Les mutations -thalassmiques dominantes ltat htrozygotes donnent aussi souvent un tableau clinique de
thalassmie intermdiaire peu svre.
648
Bta-thalassmie mineure
Dnomme galement trait bta-thalassmique, elle correspond dans limmense majorit des cas une htrozygotie
pour un allle 0 ou + -thalassmique. Les porteurs dun
trait -thalassmique prsentent une hypochromie et une
microcytose marques ainsi quune augmentation du taux
dHbA2 (entre 3,8 et 5,5 % le plus souvent) et un taux
variable dHbF (0,5 4 %). Laugmentation du taux dHbA2
est la consquence dune augmentation relative de la proportion des chanes -globine par rapport aux chanes
-globine mais elle est aussi due, en cas de dltion emportant uniquement le gne HBB ou son promoteur, une
redistribution de certains facteurs de transcription du gne
HBB inactiv vers le gne HBD.
Cliniquement parlant, on a longtemps cru que le trait
-thalassmique navait pas de consquence autre que
lapparition dune anmie durant la grossesse. Cependant,
une rcente tude mene au Sri-Lanka suggrait que les
individus -thalassmiques htrozygotes pouvaient prsenter des symptmes typiques danmie (maux de tte,
fatigue, lthargie, intolrance lexercice), alors mme
que leur taux dHb restait dans les limites normales. De
plus, les pisodes infectieux seraient galement un peu
plus frquents [28]. Une autre tude a montr que les
hommes (mais pas les femmes) porteurs dun trait thalassmique semblent avoir une frquence daccidents
coronaires moindre pour une tranche dge donne [29].
Ces informations seraient imprativement confirmer sur
des cohortes plus larges.
Corrlation gnotype-phnotype
Physiopathologie gnrale : tout est une question
dquilibre. . .
Comme nous lavons vu plus haut, la bta-thalassmie
consiste en un dfaut quantitatif des chanes de globine de
type par rapport aux chanes de type . Ceci a deux consquences cliniques distinctes : (i) une anmie par diminution
de la quantit globale dhmoglobine produite au sein de
globules rouges qui sont hypochromes et microcytaires
et (ii) une hmolyse extra-vasculaire au sein des organes
hmatopotiques en raison des chanes alpha en excs non
apparies qui prcipitent au niveau de la membrane des
prcurseurs rythrodes. Cette hmolyse sera dautant plus
svre que le dsquilibre alpha/bta sera important.
Lanmie entrane une hyperplasie ractionnelle du tissu
rythrode pouvant aller jusqu lrythropose extramdullaire. Cette hyperplasie rythrode provoque, par
un mcanisme encore assez mal connu, une baisse trs
importante de la synthse dhepcidine, principale hormone hypo-sidrmiante de lorganisme qui rgule, entre
Les bta-thalassmies
Excs de chanes
alpha libres
Dnaturation
Dgradation
Formation dhmes
et dhmichromes
Toxicit mdie
par le fer
Hmolyse
Erythropose
inefficace
Fixation
membranaire
lgG et C3
Synthse
accrue
EPO
Rduction
oxygnation
tissus
OstopnieDformations
osseuses
Splnomgalie
Anmie
Expansion
moelle
rythrode
Absorption
accrue de fer
Surcharge
martiale
Figure 8. Schma physiopathologique des -thalassmies majeures non transfuses et des -thalassmies intermdiaires. Adapt de
[30]. En cas de programme transfusionnel adapt, lrythropose inefficace est supprime ce qui permet de prvenir les dsordres cliniques
et biologiques en aval, lexception de la surcharge martiale en raison du fer apport par les concentrs de globules rouges.
autres, labsorption de fer au niveau intestinal. Cette dernire est ainsi augmente de facon totalement inapproprie
ce qui engendre, long terme, une surcharge en fer
ou hmochromatose, notamment des glandes endocrines,
du foie, du cur. Enfin, le contexte pro-inflammatoire
et pro-oxydant entretenu par lhmolyse engendre un
tat dhyper-coagulabilit lui-mme source de nombreux
dsordres cliniques [30] (gure 8).
Au final, mme si 3 entits cliniques distinctes de btathalassmies ont t dcrites, il existe en ralit un vritable
gradient de gravit, de la plus bnigne la plus svre.
Les facteurs primaires de gravit : gnotypes
alpha et bta
La gravit clinique dune bta-thalassmie dpend avant
tout de limportance des phnomnes dhmolyse et
drythropose inefficace qui sont eux-mmes fonction de
limportance du dsquilibre chanes alpha/chanes bta, ce
dernier tant sous la dpendance conjointe des gnotypes
- et -globine.
Aussi, un gnotype -globine de type 0 /0 produit en
thorie un tableau clinique plus svre quun gnotype
de type + /0 qui lui-mme sera plus svre quune
combinaison + /+ . Une alpha-thalassmie associe une
bta-thalassmie aura tendance normaliser le rapport
/ en diminuant la quantit de chanes alpha-globine
produites et donc amliorer le phnotype. Ainsi, une

bta-thalassmie homozygote sera beaucoup mieux tolre si elle est associe une dltion alpha-thalassmique,
situation trs frquente en Asie du Sud-Est o les et -thalassmies sont trs frquentes. Le volet anmie
sera certes lgrement intensifi mais, en revanche, lexcs
de chanes -globine sera bien moindre et lhmolyse
et toutes ses consquences seront attnues. linverse,
un ou plusieurs gnes alpha surnumraires auront tendance amplifier le dsquilibre /. Ainsi, des patients
-thalassmiques htrozygotes mais porteurs dune triplication (/), voire dune quadruplication alpha due
une duplication du locus (/) [31] prsenteront
un phnotype aggrav de -thalassmie intermdiaire voire
majeure.
Au final, le vritable gradient de gravit des -thalassmies
que nous avons voqu plus haut est la traduction clinique
de toutes les combinaisons possibles de gnotypes - et globine, le tout tant de plus pondr par le taux rsiduel
plus ou moins important dHbF (gure 9).
Les facteurs secondaires de gravit :
modicateurs gntiques du taux dHbF
Principe gnral
Dans la population gnrale, une fois que la commutation
> sest produite, la synthse dHbF nest prsente bas
649
Synthse
Gravit
Facteurs
Rapport
Facteurs
primaires
/non
secondaires
gnotype
Normal : 1
-Thalassmie
silencieuse (sil)
sil/A
Alpha-
sil/sil
thalassmie
++/A
Trait -thal
+/A
0/A
Forme dominante
-thalassmique
Augmentation HbF
Dom/A
++/++
Thalassmie
++/+
intermdiaire
++/0
Thalassmie
+/+
majeure
+/0
0/0
Triplication
alpha
> 30
Figure 9. Schmatisation du gradient de gravit des -thalassmies en fonction du gnotype bta et des principaux facteurs secondaires.
bruit que dans une minorit de globules rouges (5 8 %)

dnomms cellules F dans lesquels lHbF reprsente environ 5 20 % de lHb corpusculaire totale. Dans un contexte
de dficit svre en chanes -globine, ces cellules F sont
beaucoup moins sensibles que les autres globules rouges
lhmolyse puisque les chanes -globine prsentes vont
sapparier aux chanes alpha-globine. Par consquent, toute
augmentation de leur taux sera un facteur attnuateur du
phnotype bta-thalassmique.
Les PHHF dltionnelles et mutationnelles
Nous avons dj voqu plus haut les PHHF dltionnelles
causes par de larges dltions du cluster -globine qui
bloquent la commutation > au niveau du chromosome
11 dlt. On distingue galement des PHHF mutationnelles dues des mutations ponctuelles. Ces dernires
peuvent se trouver :
soit au niveau des promoteurs des gnes G et A o
elles favorisent alors la fixation de facteurs de transcription hmatopotiques (GATA-1, NF-E3, OCT-1, etc.). Les
principales positions de mutations PHHF sont les positions
-114, -175, -200, -117 et une dltion de 13 nuclotides
entre -102 et -114 [32-35] ;
soit au niveau du gne KLF1 qui code un facteur de transcription rythropotique nomm EKLF. Ce dernier agit
650
directement sur le promoteur -globine pour promouvoir

son expression et indirectement sur la rpression des gnes
ftaux en activant la transcription de la protine BCL11A,
rgulateur ngatif de lexpression de lHbF lge adulte.
Des mutations sur le gne KLF1 peuvent potentiellement
gnrer une PHHF en diminuant la transcription du gne
BCL11A. Une quinzaine de mutations KLF1 ont t dcrites
dans la littrature et la plupart dentre elles sont associes
des taux levs dHbF [36-38].
Mme si la prsence dune PHHF mutationnelle ou dltionnelle amliore de facon certaine le phnotype dun
patient -thalassmique homozygote, cette configuration
reste nanmoins assez rare tant donn la faible frquence
de ces anomalies.
Les quantitative trait loci (QTL) de lHbF
En dehors des cas de PHHF, environ 10 % des adultes ont
un taux dHbF suprieur 2 % de facon chronique puisque
le pourcentage de cellules F et le taux rsiduel dHbF sont
des paramtres dont la distribution suit dans la population
une rpartition gaussienne. Cette distribution gaussienne
suggre que ce sont plusieurs loci distincts qui influent sur
la synthse des cellules F. Ces QTL de lHbF sont soit situs
sur le cluster -globine (on parle alors de cis-acting factors),
Les bta-thalassmies
soit localiss ailleurs sur le gnome (on parle alors de transacting factors).
Trois principaux QTL, qui sont responsables denviron
20 % de la variation inter-individuelle du taux dHbF, ont
t identifis et sont maintenant gnotyps des fins de
recherche dans les laboratoires spcialiss dans les hmoglobinopathies :
polymorphisme rs7482144 dit XmnI au niveau du promoteur G . Depuis son identification par Labie et al. en 1985
[39], le SNP ou -158 C>T au niveau du promoteur du gne
G (dit XmnI du nom de lenzyme de restriction utilise pour
sa mise en vidence) est considr comme le QTL principal
de lHbF au niveau du cluster -globine. Depuis, quasiment
toutes les tudes dassociation effectues [40-44] ont trouv
un lien entre la prsence de ce polymorphisme et un taux
plus lev dHbF et ce, quelles que soient les populations
considres (sujets normaux, -thalassmiques homozygotes ou htrozygotes, drpanocytaires, etc). Il semblerait
que ce ne soit pas ce SNP en lui-mme qui ait un effet proHbF, mais quil soit en dsquilibre de liaison avec un ou
plusieurs autres marqueurs encore non clairement dfinis
au niveau du cluster -globine [45] ;
gne BCL11A. Ce gne situ en 2p16 code une protine
en doigt de zinc qui joue un rle majeur dans lrythropose
en interagissant avec plusieurs facteurs de transcription rythropotiques (GATA-1, FOG-1, SOX6, etc.) qui se fixent
sur lADN diffrents niveaux du cluster -globine : dans
la rgion HS3 du LCR, dans lespace intergnique A - et
au niveau du promoteur des gnes HBG1 et 2 codant pour
les chanes -globine. Ce faisant, il participe la rpression
de la transcription des gnes -globine et au switch >
[46] (gure 10). Les principaux SNP identifis influant sur
le taux dHbF se localisent au niveau de lintron 2. Beaucoup sont en dsquilibre de liaison entre eux. Ltude
de tag-SNP (rs11886868 [47], rs1427407 et rs10189857
[48]) est ralise dans le cadre de lexploration des facteurs
modificateurs ;
lespace inter-gnique HBS1L-MYB (HMIP). Cette
rgion inter-gnique situe en 6q23 contient galement de
nombreux SNP influant sur le taux dHbF. Le principal est
rs9399137 qui nest pas actif en lui-mme mais qui est en
dsquilibre de liaison prs de 100 % avec une courte
dltion de 3 nuclotides qui correspond un site de fixation de 4 facteurs de transcription rythropotiques : TAL1,
E47, GATA2 et RUNX1 [49].
Vers un score prdictif de svrit
des bta-thalassmies homozygotes ?
Depuis quelques annes, plusieurs quipes ont tudi le
gnotype de ces 3 loci en complment des statuts alpha
et bta-globine et lont corrl la svrit de la forme
clinique (intermdiaire ou majeure) chez des patients Ann Biol Clin, vol. 72, n 6, novembre-dcembre 2014
thalassmiques intermdiaires ou majeurs. Trois tudes

principales ont t rapportes dans la littrature :
dans une tude de 2009, Galanello et al. [50] ont montr
que les SNP rs11886868 dans BCL11A et rs9389268 dans
HBS1L-MYB taient significativement associs une forme
intermdiaire de thalassmie. Nanmoins, la grande homognit de la population teste (tous les patients taient
homozygotes pour la mutation 0 39 et XmnI ngatifs) ne
permettait pas de gnraliser ces rsultats dautres populations plus htrognes en terme de gnotype -globine ;
deux ans plus tard, en 2011, Badens et al. [47] ont tudi les gnotypes et -globines, la mutation XmnI et les
SNP rs11886868 dans BCL11A et rs9399137 dans HBS1LMYB. dans une population teste de 106 patients avec une
grande htrognit de gnotypes . Une prdiction correcte de la svrit partir du gnotype pouvait tre faite
dans plus de 83 % des cas. Notons que, dans cette tude,
une -thalassmie majeure a t dfinie par la ncessit
dau moins 8 transfusions par an avant lge de 4 ans ;
trs peu de temps aprs, Danjou et Galanello ont montr
que, en compilant dans un algorithme le sexe, le gnotype
, le gnotype (nombre de gnes alpha fonctionnels) et
les rsultats de gnotypage des SNPs XmnI, rs1447407 et
rs10189857 sur BCL11A et rs9399137 sur HBS1L-MYB, il
tait possible de diffrencier nettement les patients selon
lge de la premire transfusion avec un modle de KaplanMeier [51] (gure 11).
Dans la foule, grce une tude multicentrique europenne qui a regroup 868 patients dans 6 centres diffrents
(manuscrit soumis Haematologica), cet algorithme a t
affin puis utilis pour dfinir un score de svrit (TSS :
thalassemia severity score). La valeur du TSS obtenue (gravit croissante de 0 10), permet de rattacher le patient
lun des 4 quartiles de la population de cette tude et donc
destimer lge probable de la premire transfusion. Cet
algorithme est depuis quelques mois accessible librement
sur Internet ladresse http://tss.unica.it.
Diagnostic biologique
des bta-thalassmies
Les formes classiques de bta-thalassmie
Comme nous lavons vu plus haut, chacune des trois
grandes entits cliniques de -thalassmie est associe
un tableau hmatologique et hmoglobinique assez caractristique qui rend le diagnostic clinique facile poser (ou
tout du moins suspecter) phnotypiquement. Une btathalassmie majeure se caractrise par une anmie trs
profonde avec absence dHbA et des HbA2 et F leves
(> 80 % pour lHbF) ; une bta-thalassmie intermdiaire
se caractrise par une anmie modre avec HbA diminue
651
Synthse
MI-2/
NuRD
BCL11A
FO
G1
GATA-1
SOX5
G A
Embroyonic
Fetal
Chr 11 5 4 3 2 1
LCR HSS
Adult
3HS1
Figure 10. Modlisation de la rpression des gnes gammaglobines via BCL11A durant le switch gamma vers bta. Tir de
[46].
1,0
1er quartile : patients avec la combinaison la

plus favorable de prdicteurs
Probabilit de survie sans transfusion
0,9
2e quartile
3e quartile
0,8
4e quartile : patients avec la combinaison

la plus dfavorable de prdicteurs
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
10
11
12
Age (annes)
Figure 11. Courbes de survie de Kaplan-Meier montrant la

probabilit de survie sans transfusion dans les -thalassmies
homozygotes en fonction des facteurs modificateurs tests dans
ltude de Danjou et al. [51].
ou absente et des HbA2 et HbF leves ; enfin, un trait btathalassmique se caractrise par un taux dHbA2 > 4,5
5 % avec des indices rythrocytaires (VGM, TCMH)
diminus. La condition sine qua none est cependant de disposer dune technique de quantification fiable de lHbA2 et
de lHbF. De nombreuses enqutes de contrle de qualit
externes ont clairement dmontr cet gard la supriorit
des techniques de chromatographie liquide haute performance (CLHP) et dlectrophorse capillaire (EC) sur les
techniques dlectrophorse sur gel avec intgration des diffrentes fractions qui ne donnent des rsultats fiables que
652
pour des fractions suprieures 15-20 % de lhmoglobine

totale [52].
Linterprtation dun taux lev dHbA2 comporte
quelques piges quil est capital de garder lesprit pour
viter de poser un diagnostic erron :
une augmentation isole dHbA2 nest pas systmatiquement synonyme de trait -thalassmique puisquon peut
galement la rencontrer sous traitement anti-rtroviral ou
en cas de troubles thyrodiens ou de carence en vitamine
B12 ou en folates (Refs) ;
le taux dHbA2 dpassera rarement 6,5 % dans le trait thalassmique et en tout cas jamais 9-10 % [53], mme dans
les TI ou dans les cas de dltion htrozygote emportant le
promoteur du gne HBB qui sont associes des taux levs
la fois dHbA2 et dHbF. En dautres termes, une fraction
dHbA2 suprieure 10 % doit faire suspecter un variant de
lhmoglobine ayant un profil similaire celui de lHbA2 .
Les exemples les plus courants sont lHbE et les diffrentes
Hb Lepore qui ont un temps de rtention similaire lHbA2
en CLHP (sur rsine changeuse de cations) ;
le taux dHbA2 ne doit plus tre utilis pour diagnostiquer une -thalassmie ds lors quun variant bta de lHb
est prsent, car la prsence du variant peut conduire une
surestimation de la fraction A2 . titre dexemple, la prsence dune fraction dHbS produit souvent une fraction
HbA2 > 4 % en CLHP car des produits de dgradation de
lHbS et/ou lHbS glyque migrent au niveau de la fraction dHbA2 et majore ce taux de facon artefactuelle. En
lectrophorse capillaire, cest lHbC qui pourrait ventuellement prter confusion car les pics dHbC et dHbA2
sont trs proches ce qui conduit une surestimation de la
quantification de la fraction A2 . Si une bta-thalassmie est
rellement associe un variant de la chane bta-globine,
cest un taux inhabituellement lev (si la mutation btathal. est en trans) ou inhabituellement bas (si la mutation
bta-thal. est en cis) de ce variant qui indiquera la prsence
dune bta-thalassmie et non le taux dHbA2 .
Les bta-thalassmies sans augmentation dHbA2
Certaines -thalassmies htrozygotes peuvent tre trs
difficiles diagnostiquer car elles ne saccompagnent pas
dune augmentation du taux dHbA2 . Le seul moyen de
les suspecter est donc de constater une microcytose et
une hypochromie chroniques plus ou moins marques,
sans tiologie apparente, et de caractre hrditaire dans
certains cas. On distingue trois mcanismes molculaires
dont la confirmation ncessite imprativement un examen
gntique :
une mutation -thalassmique silencieuse (++ -thal.)
ltat htrozygote : le dficit en chanes est tellement
faible quil na quasiment aucune traduction biologique
en termes dindices rythrocytaires ou daugmentation
Les bta-thalassmies
dHbA2 . Nanmoins, en association avec une mutation 0

ou + -thalassmique, la clinique obtenue peut tre celle
dune TI plus ou moins svre ;
lassociation avec un variant delta ou une -thalassmie :
la prsence dun variant delta de lhmoglobine ne fait
pas baisser en soi la synthse de chanes -globine et
donc dHbA2 . Cependant, la forme dHbA2 ainsi obtenue
(2 X 2 ) pourra avoir une migration diffrente en CLHP
cations et/ou en EC et le pic dHbA2 sera ainsi partag
en deux. Le taux dHbA2 totale sera obtenu en faisant
la somme des 2 fractions. Pour un patient sans btathalassmie, on aura un taux dHbA2 trs faible qui peut
attirer lattention mais, pour un patient -thal. htrozygote, ce taux apparatra normal [54]. Ceci reprsente un
vrai pige analytique qui peut nanmoins tre vit par une
observation fine des tracs (gure 12). En revanche, en cas
de -thalassmie vraie associe une -thalassmie, le taux
dHbA2 sera normal sans fraction surnumraire pour attirer
lattention ;
les dltions ()0 -thalassmiques et les dltions
emportant le LCR du cluster -globine nentranent,
de facon fort logique, pas daugmentation ractionnelle
dHbA2 puisque le gne HBD est lui aussi dlt ou inactiv. En revanche, dans le cas de la dltion ()0 -thal., le
taux dHbF est souvent compris entre 10 et 20 %, ce qui,
associ lhypochromie et la microcytose, suffit faire
suspecter le diagnostic de ()0 -thalassmie. En revanche,
les dltions emportant la rgion HS3 du LCR et qui inactivent donc tout le cluster -globine du chromosome 11
touch nont aucune traduction sur le bilan phnotypique
de lhmoglobine [8].
Des tests phnotypiques complmentaires parfois
ncessaires
Un bilan standard de lhmoglobine parfois
insufsant
Un bilan phnotypique de lHb normal permet dliminer
de facon certaine les -thalassmies (hormis les trois situations voques ci-dessus) mais ne permet pas dliminer
les alpha-thalassmies dltionnelles simples (1 ou 2 gnes
alpha dlts) qui saccompagnent de taux dHbA2 et
dHbF normaux. Il est donc de la responsabilit du biologiste dvoquer ces hypothses devant un bilan de lHb
normal chez un patient sans carence martiale et prsentant
une hypochromie et une microcytose chroniques plus ou
moins importantes.
Pour ce faire, il faut disposer des rsultats dun hmogramme et dun bilan martial rcents au moment de
linterprtation de lexamen. Cest le cas la plupart du temps
pour lhmogramme mais beaucoup moins souvent pour
le bilan martial. En outre, un dosage de ferritine normal
ou augment peut tre observ mme dans un contexte de
carence martiale si un syndrome inflammatoire est associ.

Au final, le biologiste est donc souvent confront au problme de linterprtation dune microcytose-hypochromie
associe un bilan de lHb normal : lorigine est-elle une
carence en fer (cas le plus frquent) ou un syndrome thalassmique ? Deux tests phnotypiques complmentaires
permettent, chacun leur manire, daider rpondre
cette question.
Mesure des chanes alpha libres en excs
dans les rticulocytes
Un test in vitro de mesure de lexcs en chanes -globine
libres dans les rythrocytes et utilisant la proprit de
lAHSP (une protine chaperonne de la chane alphaglobine) fixer les chanes -globine non apparies a t
mis au point il y a quelques annes par lquipe de Vronique Baudin-Creuza au Kremlin-Bictre [55]. Le principe
est le suivant : (i) des molcules dAHSP sont fixes sur des
micro-colonnes de chromatographie daffinit avant incubation avec un lysat de globules rouges ; (ii) les chanes
-globine libres se lient aux molcules dAHSP fixes et
sont donc retenues sur la micro-colonne ; (iii) aprs une
tape de lavage qui limine les molcules dHb compltes
contenues dans le lysat, des molcules de glutathion rduit
sont ajoutes en grandes quantits dans la colonne et entrent
en comptition pour la fixation lAHSP avec les chanes
-globine libres lies ; (iv) ces dernires sont donc lues
puis doses par spectrophotomtrie 414 nm ; (v) le rsultat
est normalis par rapport la concentration dHb totale de
lchantillon et exprim en ng -/mg Hb totale, soit en ppm.
Pour un patient normal, les valeurs obtenues sont environ
de 93 +/- 21 ppm vs 119 1 800 ppm environ pour les
patients -thalassmiques avec une trs bonne corrlation
avec le gnotype et la gravit clinique.
Cette mesure permettrait donc de distinguer les thalassmies avec taux dHbA2 normales des autres causes
de microcytose et dhypochromie. Mais dautres applications sont galement possibles dans le domaine des
-thalassmies : (i) valuation de la gravit relative
dune -thalassmie intermdiaire, (ii) suivi de lefficacit
dun traitement lEPO ou lhydroxyure dans la thalassmie intermdiaire, (iii) programme de dpistage de
masse du trait -thalassmique dans des populations o les
-thalassmies sans augmentation dHbA2 sont frquentes,
(iv) diagnostic phnotypique dune -thalassmie intermdiaire ou majeure ds la naissance avant lapparition des
premiers signes cliniques. Ce test est en cours de dveloppement, les tudes prliminaires ayant donn de trs bons
rsultats.
Ratio protoporphyrine/hme (PPZ/H)
Le ratio PPZ/H a dj t utilis avec succs par plusieurs
auteurs dans le cadre du diagnostic diffrentiel microcytose thalassmique/microcytose par carence martiale [56].
653
Synthse
F Concentration = 0.3 %
A2 Concentration = 1.6* %
45.0
37.5
30.0
4.59
A2
2.42
7.5
1.72
0.96
1.08
1.22
15.0
3.60
1.31
22.5
0.0
0
Time (min.)
Figure 12. Trac HPLC cations (Variant II-Biorad) dun patient htrozygote pour lHbA2 , variant delta de lhmoglobine le plus frquent.
Le pic 4,59 minutes correspond lHbA2 . On remarque le taux anormalement bas (1,6 %) de lHbA2 .
Schmatiquement, la dernire tape de la biosynthse de

lhme dans les rythrocytes consiste en laddition dun
ion Fe2+ par la ferrochlatase. En cas de carence martiale,
la ferrochlatase incorporera la place un ion Zn2+ pour
former de la PPZ. Par consquent, toute augmentation dans
les rythrocytes du ratio PPZ / H sera le reflet dune carence
en fer durant lrythropose, quelle quen soit ltiologie
(anmie inflammatoire, carence vraie en fer, etc.).
En plus de sa spcificit, ce paramtre biologique prsente lavantage dtre extrmement sensible puisquil
commence augmenter sensiblement ds le dbut de la
carence martiale, soit bien avant lapparition dune anmie ou leffondrement de la ferritinmie. Analytiquement
parlant, il peut tre obtenu trs facilement au moyen dun
fluorimtre de paillasse ddi disponible commercialement.
La mesure se fait sur des globules rouges lavs partir dun
prlvement de sang EDTA, soit exactement le prlvement
sur lequel se font les bilans de lhmoglobine.
Diagnostic du trait bta-thalassmique
via le dosage de lHbA1c
Dans les pays o le dpistage systmatique nest pas organis au niveau national, le trait bta-thalassmique est
souvent voqu devant une microcytose persistante mais
il reste hlas souvent non diagnostiqu. Un dpistage
fortuit au dcours dun dosage dHbA1c , examen prescrit beaucoup plus frquemment que le bilan complet de
lhmoglobine, pourrait donc savrer trs intressant.
Ceci est possible avec le kit Dual programme long sur
Variant II (Biorad) et avec le kit HbA1c du Capillarys 2
Flex Piercing (Sebia) qui permettent la mesure simultane
654
des taux dHbA1c et dHbA2 . Dans le cas du kit HbA1c

Capillarys, on observe un biais ngatif denviron 0,6 % par
rapport au kit Hmoglobine de rfrence pour la mesure du
taux dHbA2 et le seuil retenir pour le diagnostic prsomptif de trait -thalassmique est denviron 2,8 % (poster lors
du congrs du Club du globule rouge et du fer Novembre
2013).
Diagnostic gntique
des hmoglobinopathies
De la ncessit ou pas du diagnostic gntique
Plusieurs situations doivent tre distingues selon la forme
clinique suspecte et selon que lon raisonne au niveau
individuel ou dans le cadre dun projet parental :
dans le cas dune suspicion de TM ou TI, une confirmation gntique chez le propositus et ses parents est
indispensable tant donn la gravit potentielle de la maladie, la fratrie devant de son ct bnficier dun bilan
phnotypique de lHb pour savoir si elle a ou non hrit
dun trait -thalassmique ;
dans le cas dun classique trait -thalassmique avec
augmentation dHbA2 , la caractrisation gntique de la
mutation napporte pas grand-chose sauf dans le cas dun
couple o les 2 membres sont porteurs en raison dun
risque de -thalassmie homozygote pour leur descendance. Dans ce cas, il faut imprativement identifier les
mutations des deux membres pour pouvoir proposer un
conseil gntique clair et, ventuellement, un diagnostic
Les bta-thalassmies
prnatal. Par extension, ds lors quun trait -thalassmique

a t identifi chez un individu, la ralisation dun bilan de
lhmoglobine devrait idalement tre propose systmatiquement chez le conjoint en cas de projet parental.
Les techniques disponibles et la stratgie
diagnostique
Mutations ponctuelles
On distingue schmatiquement deux groupes de techniques : celles recherchant spcifiquement une mutation
particulire et celles qui en dtectent plusieurs simultanment. Les techniques mutations-spcifiques sont le plus
souvent des techniques maison reposant sur des mthodologies simples et peu coteuses ncessitant seulement
un thermocycleur en point final. On citera la PCR-RFLP
ou lARMS-PCR parmi les techniques possibles. Dautres,
comme le FRET, lHRM ou le Snap-shot ncessitent
lutilisation dun automate de PCR en temps rel et souvent
de sondes et/ou damorces marques la fluorescence.
Parmi les techniques dtectant simultanment plusieurs
mutations, on distingue :
les kits commerciaux dhybridation reverse (ou Reverse
dot blot) qui reposent sur le principe de lhybridation
spcifique sur bandelettes damplicons obtenus par une
PCR Multiplex initiale laide dun mix et damorces
fournies par le fabricant. Il existe deux kits diffrents disponibles sur le march (Viennalab) qui permettent chacun de
rechercher simultanment les 20 mutations bta (variants
de lhmoglobine ou mutations bta-thalassmiques) les
plus frquentes dans les populations mditerranenne et du
sud-est asiatique, respectivement. Par ailleurs trs prochainement, va sortir un nouveau kit ddi au gnotypage des
principaux QTLs de lHbF, savoir XmnI, rs1447407 et
rs10189857 sur BCL11A et rs28384513 et rs9399137 sur
HBS1L-MYB) ;
le squencage du gne HBB selon la mthode de Sanger.
Les gnes de globine tant des gnes courts (seulement 3
exons), ils sont tout fait accessibles au squencage systmatique en routine pour les laboratoires quips dun
squenceur capillaire. Nanmoins, il faudra faire en sorte
de positionner les amorces de telle sorte que toutes les positions sur lesquelles des mutations -thalassmiques ont t
dcrites dans la littrature (Cf. base HbVar) soient bien couvertes afin de ne pas rendre de faux ngatif. On pense ici
surtout aux mutations + -thalassmiques situes au milieu
des introns 1 et 2 (exemples : IVS-I-130 (G->A) ou IVS
II-726 (A>G)) qui pourraient facilement tre oublies
si le squencage ne couvre que les 3 exons du gne HBB.
dfaut dune couverture complte, en cas de ngativit du
squencage devant un tableau phnotypique trs vocateur
de -thalassmie, il est conseill denvoyer lchantillon
un laboratoire spcialis pour contre-expertise.
Dltions
Des mthodes maison de PCR semi-quantitative, ou de
Quantitative multiplex polymerase chain reaction of short
uorescent (QMPSF) peuvent tre utilises en premire
intention. Leur avantage est dtre relativement peu coteuses et de ne pas ncessiter de squenceur capillaire.
Lautre alternative est la MLPA avec sur le march un kit
commercial (MRC Holland) ddi au cluster -globine. Il
sagit dune mthode cl en main qui savre nanmoins
assez coteuse en ractifs et qui ncessite cette fois un
squenceur capillaire (mode analyse de fragments) pour la
phase de rvlation finale. Ces deux mthodes permettent
de dtecter les larges dltions du cluster -globine mais le
profil dltionnel obtenu, cest--dire la liste des loci dlts
par rapport ceux tests (10 20 gnralement), ne permet
pas une identification formelle de la dltion mais juste une
orientation dans le meilleur des cas. Le diagnostic de certitude se fait par une raction de gap-PCR spcifique avec
des amorces choisies pour encadrer au plus prs la dltion
que lon cherche mettre en vidence [57] (gure 13).
Pour des dltions rares et/ou trs larges et/ou non dcrites
dans la littrature, le profil dltionnel obtenu peut ne
donner aucune orientation particulire sur la nature de la
dltion. Il est donc ncessaire dencadrer au plus prs les
points de cassure afin dessayer de mettre au point une raction de gap-PCR ddie. Ceci peut tre fait pas pas au
moyen de ractions successives de PCR semi-quantitative,
mais cette stratgie est minemment chronophage en temps
technicien et coteuse en ractifs. Une puce de CGH Array
spcifique du cluster -globine (avec en moyenne un locus
test toutes les 50 100 paires de bases) a t mise au
point il y a quelques annes par le Docteur Serge Pissard au
CHU de Crteil. Elle lui permet dencadrer trs prcisment
quasiment toutes les larges dltions du locus -globine
(gure 14).
Stratgie du diagnostic gntique
Elle est basiquement assez simple et repose sur le fait que,
statistiquement, 90 % des allles -thalassmiques sont dus
des mutations ponctuelles. Aussi, en cas de bilan phnotypique vocateur dun syndrome -thalassmique, un
squencage Sanger complet en premire intention est la
stratgie la plus cot-efficace pour les laboratoires quips.
Pour ceux ne disposant pas dun squenceur capillaire, le
kit Vienna Lab Med est une excellente alternative et permet
de caractriser la majorit des cas en France o la plupart
des patients tests sont dorigine caucasienne.
Dans certaines situations cependant, le squencage
bta-globine ne retrouve quune seule mutation ltat
htrozygote, ce qui ne permet pas dexpliquer un tableau
clinique pourtant typique de -thalassmie majeure ou
intermdiaire. Il est alors impratif de penser rechercher une triplication alpha (anti-3,7 kb le plus souvent)
655
Synthse
Dpistage et diagnostic prsomptif ventuel par dosage de gnes
MLPA
ou
0,00
0,20
1500
QMPSF
Rf
0,40
Contrle
1000
sQ-PCR
0,60
0,80
Gne de normalisation
(non dlt)
Dltion
htrozygote
au niveau des
amplicons
correspondants
Patient
ou
Int
500
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
Caractrisation formelle par gap-PCR spcifique

Amplification si dltion
( > 1,5 Kb)
Figure 13. Dpistage et caractrisation dune large dltion dans le cluster -globine. Lexemple ci-dessus montre la dltion (0 + )thalassmique Corfu qui enlve le gne HBD et le promoteur du gne HBB.
11: 5096229-5241085, 144 Kb
Scatter Plot
U545102800_252531810005_501_TH... U545102800_252531810004_501_TH... U545102800_252531810008_501_TH... U545102800_252531810007_501_TH...

-2
-1
+1
+2
+4
-4
-2
-1
+1
+2
+4
-4
-2
-1
+1
+2
+4
-4
-2
-1
+1
+2
+4
5,24 Mb
5,19 Mb
5,14 Mb
5,09 Mb
-4
Figure 14. Caractrisation dune large dltion bta-globine par une puce de CGH-Array ddie (Serge Pissard, donnes personnelles).
par gap-PCR spcifique et/ou une dltion de type 0

ou ()0 -thalassmique par PCR semi-quantitative ou
MLPA.
Diagnostic pr-natal (DPN) et pr-implantatoire
(DPI)
Les premiers DPN de -thalassmie en France ont t raliss la fin des annes 1980 et, aujourdhui, on en ralise
656
environ une cinquantaine par an chaque anne. Il faut imprativement, lors un DPN de bta-thalassmie homozygote,
avoir au pralable identifi les mutations des parents de
facon les rechercher spcifiquement chez le ftus, et
ce quelles que soient les techniques gntiques utilises.
Lidentification des mutations en cause et donc de leur
caractre 0 ou + permet galement de prdire a priori
si le couple est risque de -thalassmie majeure ou intermdiaire. Pour affiner le pronostic de svrit, il a t
Les bta-thalassmies
propos dtudier aussi le gnotype alpha-globine et les

polymorphismes XmnI, BCL11A et HBS1L-MYB mais ceci
na pas encore t pratiqu en routine.
Une attention particulire doit aussi tre porte pour les
couples dont un seul des deux membres est porteur dune
mutation -thalassmique. En effet, on ne peut totalement exclure que le conjoint soit porteur dune triplication
alpha ltat htrozygote, puisque cette dernire est totalement transparente sur le bilan phnotypique de lHb
en labsence dune -thalassmie associe. Cette hypothse doit donc tre exclue par une gap-PCR spcifique
avant de dclarer formellement le couple comme non
risque de -thalassmie intermdiaire ou majeure. Dans
le cas contraire, il sagira dune indication formelle de
DPN puisque lassociation -thalassmie/triplication alpha
engendre un tableau clinique de TI voire de TM.
Dans certaines circonstances (infertilit associe au risque
de thalassmie et/ou si plusieurs interruptions mdicales de
grossesse ont eu lieu), un diagnostic pr-implantatoire ou
DPI peut tre propos en France au sein de 3 centres habilits (Paris, Marseille et Strasbourg). Pour les couples dj
parents dun enfant atteint de TM, ce DPI peut faire lobjet
aujourdhui dune double-slection , cest--dire que
lembryon est choisi pour tre galement HLA-compatible
avec le frre ou la sur malade afin de pouvoir envisager, au bout de quelques annes, le gurir via une greffe de
moelle osseuse hmatopotique. Le premier DPI doubleslection pour la TM a t ralis en Espagne en 2008 et
la premire francaise a t ralise un an plus tard en 2009
Paris sur un enfant suivi habituellement Lyon. cette
occasion, les mdias avaient alors parl tort de bbmdicament car cette naissance avait permis une greffe
de cellules souches hmatopotiques placentaires chez la
sur malade.
Grands axes du traitement

Gnralits
Dans les formes majeures, le principal objectif du traitement
est de corriger lanmie et de freiner lrythropose inefficace par un rgime transfusionnel adapt, pour assurer la
fois une croissance staturo-pondrale et une vie normales.
Ceci doit se faire en parallle dun traitement chlateur du
fer adapt et dbut prcocement afin de prvenir au maximum lhmochromatose et ses complications cardiaques,
hpatiques et endocriniennes. On recherchera aussi un donneur HLA identique dans la fratrie en vue dune greffe gnoidentique, seul traitement curatif ce jour de la maladie et
qui doit idalement tre propos dans la petite enfance.
Dans les formes intermdiaires, la prise en charge est
moins bien dfinie et lintensit du traitement sera adapAnn Biol Clin, vol. 72, n 6, novembre-dcembre 2014
te la svrit plus ou moins importante de la maladie.

Lobjectif principal sera damliorer lanmie ou les signes
de dysrythropose (sils sont symptomatiques) par divers
moyens : splnectomie, inducteurs dHbF (hydroxyure
principalement), transfusions ponctuelles ou programme
transfusionnel, etc. Les objectifs secondaires seront de prvenir et traiter la surcharge en fer ainsi que les complications
infectieuses, thrombo-emboliques et ostoporotiques.
La prise en charge des -thalassmies majeures et intermdiaires, pour tre optimale, doit faire intervenir un
grand nombre de professionnels et doit tre coordonne
par un mdecin membre dun centre de comptence ou
de rfrence pour la -thalassmie. En France, le centre
de rfrence est localis Marseille et coordonn par
le Docteur Isabelle Thuret. Ce centre a mis en place un
registre national ds 2006 qui inclus tous les patients btathalassmiques suivis en France. Tout nouveau patient
TM ou TI devrait idalement tre dclar ce centre par
lintermdiaire dun formulaire ddi (annexe A). Cette
dclaration a un double objectif :
recueillir des donnes cliniques et biologiques qui seront
compltes ensuite rgulirement par des attachs de
recherche clinique. Une fois compiles, ces donnes permettent davoir une vision globale de la maladie en France,
de son volution et de lefficacit des nouvelles stratgies
thrapeutiques ;
informer la communaut mdicale par la diffusion des
rapports danalyse de ces donnes.
Les thalassmies majeures et intermdiaires sont considres en France comme une affection de longue dure (ALD
n 10) et la Haute autorit de sant (HAS) a diffus un Protocole national de dpistage et de soins (PNDS) (rdig par
les membres du centre de rfrence) ddi dont la dernire
version date de juin 2008. Il sagit dun document opposable
de 50 pages, tlchargeable sur le site www.has-sante.fr, et
dont est largement inspire la partie thrapeutique de cet
article.
Les transfusions de concentrs de globules
rouges
Pour les patients atteints de forme majeure, ladministration
de concentrs de globules rouges dleucocyts et phnotyps RH-KEL toutes les 3 5 semaines, associe au
traitement chlateur du fer, constitue le traitement conventionnel. Le but est de maintenir en permanence un taux
dHb > 9-10 g/dL chez lenfant et > 8-9 g/dL chez
ladulte (besoins moins importants car la croissance staturopondrale est acheve). Les transfusions systmatiques sont
inities peu aprs le diagnostic mais aprs stre assur du
caractre chronique et rcidivant dune anmie < 7 g/dL. Ce
temps dobservation est primordial pour bien diffrencier
les formes majeures et intermdiaires.
657
Synthse
Le bilan initial avant la premire transfusion doit comporter : frottis sanguin avec morphologie rythrocytaire et
numration des rticulocytes, groupage sanguin avec phnotype rythrocytaire tendu (RH, KEL1, FY, JK, MNS3
et MNS4) avec recherche dagglutinines irrgulires, bilan
standard de lhmoglobine et ferritinmie (les srologies
CMV, VIH, VHC et VHB ne sont plus indiques titre
systmatique).
Le problme majeur li aux transfusions sanguines rgulires est lallo-immunisation rythrocytaire qui, dans les
cas extrmes, peut conduire une vritable impasse thrapeutique si un anticorps anti-public apparat. Ce problme
est nanmoins beaucoup moins prgnant dans la TM (environ 5 % des patients) que dans la drpanocytose car,
du fait de lorigine mditerranenne de la plupart des
patients, il est ici beaucoup plus facile de trouver des donneurs de sang compatibles pour les principaux systmes
de groupes sanguins (Rhsus, Kell, Duffy, Kidd). De plus,
dans la drpanocytose, il a t montr que les vnements
inflammatoires type crise vaso-occlusive favorisaient lalloimmunisation. Or, ces vnements sont absents dans une
TM correctement suivie. Enfin, des transfusions dbutes
ds le plus jeune ge (ce qui est le cas dans la TM) peuvent
engendrer un phnomne de tolrance immunologique qui
prvient lapparition ultrieure dune allo-immunisation.
En revanche, dans la TI, lallo-immunisation rythrocytaire semble hlas plus frquente (transfusions dbutes
plus tard, complications inflammatoires et hmolytiques
marques, etc.) [58].
Le traitement chlateur du fer
Gnralits et suivi paraclinique
de la surcharge en fer
Comme nous lavons voqu plus haut, tous les patients
atteints de TM et la majorit de ceux atteints de TI sont
exposs une hmochromatose plus ou moins importante,
en raison respectivement des transfusions itratives ou de
lhyper-absorption intestinale de fer. Le but du traitement
chlateur est donc de maintenir des concentrations tissulaires en fer ninduisant pas de lsions cellulaires. Il est
dbut aprs 10 20 transfusions ou lorsque la ferritinmie
dpasse 1 000 g/L, en rgle aprs lge de 2 ans. Dans la
TM la surcharge martiale est principalement transfusionnelle, chaque concentr de GR apportant environ 200 mg
de fer pour lequel lorganisme ne dispose pas de voie naturelle dlimination [59]. Un suivi para-clinique objectif et
rgulier de la surcharge en fer au niveau du foie et du cur
est ncessaire pour adapter au mieux le traitement chlateur.
Le suivi rgulier des ferritinmies (typiquement tous les
3 mois) est llment biologique le plus utilis en pratique courante du fait de sa simplicit. Schmatiquement,
des valeurs rptes suprieures 2 500 g/L exposent
658
fortement aux complications cardiaques, tandis quune ferritinmie entre 500 et 1 000 g/L est considre comme
acceptable et reprsente souvent lobjectif thrapeutique
attendu. Il faut nanmoins toujours garder lesprit les lments suivants : une valeur unique nest pas informative car
linflammation, lhmolyse ou des hpatopathies aigus ou
chroniques entranent une augmentation de la ferritinmie ;
les valeurs de ferritinmies sous-estiment souvent la surcharge martiale relle, surtout au niveau cardiaque et dans
la TI comme nous lavons vu plus haut.
Plusieurs mthodes existent pour dterminer la concentration en fer hpatique (CFH). Un traitement chlateur
optimal la maintient entre 3,2 et 7 mg/g de foie sec et, quand
elle dpasse 15 mg/g de foie sec, le patient est expos un
fort risque daggravation de sa fibrose hpatique. La ponction biopsie hpatique (PBH) est en thorie lexamen de
rfrence pour apprcier la CFH car elle permet en plus
dapprcier le stade de fibrose. Cependant, la PBH est trop
invasive pour un suivi rgulier et la CFH peut tre fausse en
cas de cirrhose ou de prlvement insuffisant. La mesure de
la CFH par susceptomtrie biomagntique du foie ou Squid
est un outil de suivi fiable, mais trs peu dappareils sont
disponibles dans le monde et aucun en France. De plus,
les mesures de CFH par Squid converties en mg/g de foie
sec sont plus faibles que celles obtenues par PBH et sousestiment donc la surcharge hpatique. Dans ce contexte,
cest lIRM hpatique qui peut tre considr comme la
mthode de rfrence [60, 61].
LIRM cardiaque, via la mesure du temps de relaxation T2*,
permet galement dvaluer de facon trs fiable la surcharge
tissulaire myocardique. Schmatiquement, un T2* infrieur
10 ms est associ une surcharge en fer svre et un fort
risque de dfaillance cardiaque dans lanne. linverse, un
T2* > 20 ms est associ un bon pronostic [62, 63]. LIRM
cardiaque permet galement le calcul fiable et reproductible
de la fraction djection systolique. Les recommandations
du Centre de rfrence des thalassmies sont de la raliser
tous les 6 mois 2 ans partir de lge de 10-12 ans.
Les diffrentes molcules disponibles
pour la chlation du fer
Trois molcules sont disponibles en France pour la chlation des patients TM et/ou TI (tableau 3) :
(i) la dfroxamine (DFO) ou Desferal est la plus
ancienne des trois puisquelle est administre depuis plus
de 30 ans aux patients TM une posologie denviron
40 mg/kg/jour avec une amlioration nette de leur esprance
de vie et de la morbidit cardiaque, hpatique et endocrinienne. La DFO agit majoritairement au niveau hpatique
et elle est donc trs efficace pour rduire la ferritinmie
au long cours. Ses effets secondaires sont de type neurosensoriel avec de possibles troubles auditifs et visuels, le
plus souvent rversibles larrt du traitement. On note
Les bta-thalassmies
Tableau 3. Principales caractristiques des trois molcules chlatrices du fer.

Type de mutation
vie/voie dadministration
Efficacit chlation
foie/coeur
Toxicit
Dfroxamine (DFO)
20-30 min/voie parentrale
(sous-cutane ou IV)
+++/ +
Bonne tolrance trs long
terme. Administration continue
sur 24 h pour traiter
les atteintes cardiaques
Principalement locale
Quelques troubles
neuro-sensoriels, sur la
croissance et une augmentation
des infections Yersinia E. ont
t aussi dcrites
galement une atteinte des cartilages piphysaires et vertbraux pouvant affecter la croissance, ce qui justifie des
posologies moindres chez le jeune enfant. En fait, le principal inconvnient de la DFO est son mode dadministration
standard qui est extrmement contraignant et qui nuit donc
beaucoup son observance, particulirement chez les adolescents et les jeunes adultes : perfusion sous-cutane de 8
12 heures 5 7 jours par semaine, ralise en ambulatoire
par pompe portable ou infuseur ;
(ii) la dfriprone (DFP) ou Ferriprox , chlateur actif par
voie orale, est indique lorsque le traitement par DFO est
contre-indiqu (AMM 1999) ou inadquat (AMM 2004).
Depuis 20 ans, elle a t prescrite plusieurs milliers de
patients atteints de TM la posologie de 75 mg/kg/jour
rpartis en 3 prises. Elle agit principalement sur le fer
stock au niveau cardiaque do un fort effet cardioprotecteur (nette amlioration de la FES), effet amplifi en
cas dassociation la DFO en bithrapie (hors AMM nanmoins). Les ferritinmies sont galement trs amliores
par le traitement DFP mais, en revanche, leffet sur le CFH
est inconstant.
Lhmogramme est le principal lment de surveillance
dun patient sous DFP et son contrle hebdomadaire
est recommand en raison dun risque dagranulocytose
(rversible larrt du traitement), qui apparat avec une frquence de lordre de 0,5 pour 100 patients-anne. Dans ce
cas, la DFP est immdiatement arrte et sa rintroduction
est ensuite contre-indique ;
(iii) le dfrasirox (DFX) ou Exjade , chlateur actif par
voie orale, a obtenu lAMM en 2006 pour le traitement
de premire intention des patients thalassmiques gs de
plus de 6 ans recevant des transfusions frquentes et prsentant une surcharge en fer post-transfusionnelle. En cas
de contre-indication ou dinadquation de la DFO, il est
galement indiqu chez lenfant de 2 6 ans ou chez les
patients thalassmiques moins transfuss. Le DFX est efficace sur la sidrose hpatique et cardiaque mme si leffet
Dfriprone (DFP)
2 3 h/voie orale
Dfrasirox (DFX)
8 16 h/voie orale
++/ +++
Cardio-protection suprieure
au DFO avec amlioration de
la fraction djection systolique
+++/++
Maintient ou rduit la charge
globale en fer avec contrle
du fer non li la transferrine
Agranulocytose : 1,7 %
imposant une NFS
hebdomadaire ; arthropathie :
15 % ; troubles
gastro-intestinaux : 33 % ;
augmentation des ALAT
Rash : 10 % ; troubles
gastro-intestinaux : 20 % ;
augmentation de la cratinine
avec protinurie : 36 %
imposant une surveillance
mensuelle ; augmentation
des ALAT
hpatique sur la CFH prdomine. Cette molcule prsente

galement le gros avantage dtre administre en une unique
prise quotidienne la dose de 20 30 mg/kg/jour.
Les premires tudes valuant les effets long terme dun
traitement DFX sont trs encourageantes [64-67]. Ainsi,
environ 15 % des patients TI atteignent, au bout dun
deux ans de traitement des doses plus faibles que dans la
TM (5 20 mg/kg/j), un LIC < 3 mg Fe/g de foie sec qui
correspond une charge en fer normale de lorganisme [68].
En revanche, leffet sur la sidrose cardiaque semble limit
aux patients pour lesquels la surcharge hpatique en fer
nest pas trop importante. Des associations entre la DFX et
dautres chlateurs oraux ont montr des rsultats prliminaires intressants : Voskaridou et al. [69] ont rapport le cas
dun patient TM trait avec succs par lassociation DFX +
DFP ; lassociation DFX + DFO sest rvle efficace pour
diminuer la fois la sidrose cardiaque et hpatique sans
effet secondaire notable chez des patients TM [70].
Les principaux effets secondaires sont les rashs cutans,
les troubles digestifs et latteinte rnale glomrulaire ou
tubulaire. La clairance de la cratinine doit donc tre rgulirement contrle, de mme que la phosphormie, les
transaminases et lapparition dune protinurie. Une tude
rtrospective rcente, sur une petite cohorte denfants TM, a
suggr une possible toxicit tubulaire du DFX entranant
acidose mtabolique et troubles lectrolytiques [71]. Ces
rsultats seraient confirmer sur une cohorte plus importante.
La situation en France
Jusqu 2005 incluse, la grande majorit des patients TM
du registre francais taient traits par monothrapie DFO.
Les choses se sont compltement inverses en 2006-2007
avec la mise sur le march du DFX qui est prsent donn
en monothrapie chez environ 70 % des patients.
Dans la TI, la surveillance de la CFH par IRM est prconise
partir de lge de 10 ans et la chlation est indique au659
Synthse
del de 7 mg/g de foie sec. Dans cette population, le DFX
est la seule molcule ayant fait la preuve de son efficacit
contre placebo et elle est donne en monothrapie chez prs
de 90 % des patients chlats, soit environ un quart des
patients TI du registre.
La greffe de cellules souches hmatopotiques
Gnralits
La greffe allognique de CSH reste actuellement la seule
thrapeutique curative de la maladie et les premires greffes
de patients TM remontent plus de 30 ans. La moelle
osseuse ou le sang de cordon donnent des rsultats peu
prs quivalents, mais on vitera en revanche dutiliser
des CSH obtenues partir de sang priphrique en raison
dun risque accru de raction chronique du greffon contre
lhte. Aujourdhui, la recommandation est de greffer ds
que possible un enfant TM ds lors quil a un frre ou
une sur HLA-compatible puisque la probabilit de survie
sans maladie aprs greffe gno-identique dpasse les 80 %
pour les enfants de moins de 14 ans. Les greffes partir
de donneur non apparent ne se discutent actuellement que
dans des circonstances particulires, essentiellement en cas
dimpossibilit de poursuivre le traitement transfusionnel
ou chlateur.
Les greffes chez ladulte ne sont envisages quau sein
dtudes cliniques contrles et en cas de parfaite chlation
puisquil a t clairement dmontr que ltat clinique du
patient avant la greffe tait le plus fort facteur permettant de
prdire son succs. Ceci a t formalis par la classification
de Lucarelli qui, en fonction de la prsence ou non des 3
facteurs de risque que sont lhpatomgalie, la fibrose portale et la chlation insuffisante, classe les patients en trois
classes de risque relativement au succs de la greffe [72].
Le conditionnement chimiothrapique pour une greffe
de CSH dans un cadre de TM ou de TI est en rgle
gnrale forte car il faut au pralable liminer
une moelle rythrode hyperplasique afin de permettre la
prise du greffon. Pendant des annes, le conditionnementtype incluait busulfan (14 mg/kg) et cyclophosphamide
(120 200 mg/kg). Depuis quelques annes, laddition
dazathioprine, dhydroxyure et de fludarabine a permis
damliorer grandement la survie sans rechute, principalement chez les patients risque [73]. Pour ce qui est
de la prvention du risque de raction du greffon contre
lhte, la combinaison ciclosporine + mthotrexate est la
plus souvent utilise [74]. Lorsque la greffe est un succs et
quil persiste une surcharge en fer importante, les saignes
rptes sont indiques, permettant une dpltion du fer
hpatique et prvenant lvolution de la fibrose hpatique.
Les anomalies du dveloppement pubertaire sont frquentes
et linfertilit est quasi constante chez les patientes greffes
avec la prparation standard par busulfan et cyclophospha660
mide. Chez le garcon, si le dveloppement pubertaire est

en rgle normal, le retentissement sur la spermatogense,
encore mal valu, est probable.
Une mise jour des recommandations sur tous les aspects
de la greffe de CSH dans la TM et dans la drpanocytose est
sortie rcemment et nous invitons le lecteur sy reporter
pour plus de dtails [75].
La situation en France
En France, entre dcembre 1985 et dcembre 2007, 108
patients bta-thalassmiques majeurs rpartis dans 21
centres ont bnfici dune greffe de CSH, en trs grande
majorit (n = 96) partir dun donneur apparent. Un rejet
de greffe a t observ chez 24 patients parmi lesquels 11
ont pu bnficier dune seconde greffe allognique de CSH.
Le conditionnement pr-greffe a consist le plus souvent (n
= 95) en une association busulfan-cyclophosphamide avec
ajout de globuline anti-thymocyte partir du milieu des
annes 1990, soit dans 57 cas. Lajout de cette dernire
a permis daugmenter trs significativement la survie sans
rechute qui est passe plus de 80 % pour les enfants greffs
aprs 1994 [76].
La splnectomie
Elle est rarement indique dans la TM, puis que le rgime
transfusionnel adapt permet dans une grande majorit de
cas de rduire la splnomgalie. Elle est nanmoins propose en cas dhypersplnisme (thrombopnie, neutropnie,
splnomgalie) ou pour abaisser les besoins transfusionnels
quand ceux-ci dpassent 200 mL/kg/an (volume calcul
pour des concentrs globulaires 75 % dhmatocrite). Elle
a pendant longtemps t frquemment propose dans les TI,
pour rduire le degr danmie et donc limiter ou stopper les
transfusions occasionnelles. Nanmoins, les risques infectieux et thromboemboliques associs tendent limiter le
recours la splnectomie depuis quelques annes.
Lhydroxyure et les autres inducteurs de lHbF
Swee Lay Thein a crit en 2012 une excellente revue gnrale [77] dcrivant les grandes classes de mdicaments qui
induisent une augmentation de la synthse dHbF. On distingue schmatiquement 3 classes avec des mcanismes
daction distincts :
les agents cytotoxiques et/ou hypomthylants parmi lesquels on trouve lhydroxyure (HU), la dcitabine et la
5-azacytidine ;
les drivs des acides gras chane courte avec un effet
inhibiteur des histones dactylases (HDAC). Les principales molcules de cette classe sont le phnylbutyrate de
sodium, le butyrate darginine et lisobutyrate ;
lrythropotine recombinante.
Les bta-thalassmies
Toutes ces molcules ont montr une capacit

daugmentation du taux dHbF de 1 5 g/L par rapport au taux de base aprs un traitement dau moins 3 6
mois. Nanmoins, lexception de lHU qui a t teste
relativement grande chelle, toutes ces tudes incluaient
gnralement peu de patients et les rsultats obtenus ont t
trs variables dun individu lautre. ce jour, seule lHU
(Hydra , Siklos ) a franchi la barrire des essais cliniques
et est prsent utilise assez largement dans la TI avec une
efficacit chez environ 50 % des patients. Les principales
indications de la mise sous HU sont lanmie svre et/ou
les tumeurs hmatopotiques extra-mdullaires. Les doses
utilises sont de lordre de 16 mg/kg/j, soit environ 2
fois moins que dans la drpanocytose. Une tude mene
rcemment sur la quarantaine de patients TI du registre
francais sous HU (sur environ 160 patients TI recenss) na
pas retrouv dassociation entre une meilleure rponse au
traitement et la prsence des polymorphismes inducteurs
de lHbF.
Nouveaux traitements mdicamenteux
Les piges ligands du rcepteur de lactivine
(Sotatercept)
Le Sotatercept (ACE-011) est une protine de fusion qui
constitue le premier reprsentant de la classe des rcepteurs de lactivine de type IIA (ActRIIA). Cette molcule,
qui fonctionne en tant que pige ligands pour le rcepteur de lactivine, avait initialement t mise au point pour
le traitement de lostoporose mais, au cours des essais
cliniques, les investigateurs se sont rendus compte dune
augmentation du taux dhmoglobine chez des volontaires
sains [78]. Le Sotatercept a par consquent t test chez
un modle murin de TM o il a entran une rduction
significative de lrythropose inefficace avec amlioration de lanmie, diminution du volume de la rate et du
niveau dhmochromatose [79].
Ces rsultats trs prometteurs ont dclench la ralisation dune tude clinique multicentrique de phase IIa dans
laquelle les investigateurs ont test lefficacit et la nontoxicit du Sotatercept administr en sous-cutan toutes
les trois semaines aux doses de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg et
0,5 mg/kg chez des patients atteints de TM ou de TI. Les
rsultats obtenus ont montr une amlioration de lanmie
dose-dpendante avec un profil de tolrance correct, ce qui
justifiera lvaluation complmentaire de la relation doseefficacit une plus grande chelle.
Les agonistes de lhepcidine
Cette nouvelle classe thrapeutique est actuellement trs
prometteuse car, dans les -thalassmies majeures et intermdiaires non transfuses, le processus drythropose
inefficace bloque indirectement la production dhepcidine,
stimulant ainsi une hyper-absorption chronique de fer.

La ractivation dune activit hepcidine normale limiterait donc lapport de fer exogne, ce qui pourrait par la
mme occasion limiter galement lrythropose inefficace puisquil est possible que cette dernire soit en partie
alimente par lexcs de fer.
Des tudes menes sur des modles de souris thalassmiques ont montr que lapport dhepcidine, en
plus de bloquer lhyper-absorption chronique de fer, semblerait galement limiter lhmolyse extra-vasculaire et
donc la svrit du syndrome -thalassmique [80]. Des
petits peptides hepcidine-like (mini-hepcidines) ont t
dvelopps et ont montr leur efficacit sur des modles
de souris hmochromatosiques [81, 82].
La thrapie gnique
Le premier essai clinique de thrapie gnique dans la thalassmie a t initi en 2007 chez un patient souffrant
dune thalassmie intermdiaire svre de gnotype E /0 thal. qui ncessitait des transfusions rgulires de globules
rouges. Les cellules CD34+ du patient transduites laide
dun vecteur lentiviral ddi ont t transplantes aprs
conditionnement myloablatif et leur taux sest stabilis
aux alentours de 10 % 30 mois aprs la greffe. Ceci a permis au patient de devenir transfuso-indpendant puisque
son taux moyen dHb a atteint environ 9 g/dL contre 6
7 g/dL auparavant. Lanalyse des sites dintgration du
vecteur dans les cellules sanguines a rvl chez ce patient,
la dominance partielle dun clone dans lequel le vecteur
sest insr au niveau du gne HMGA2 [83]. Ce clone sest
stabilis au bout de quelques annes et aucun processus
leucmique nest apparu. Un second patient a t pris en
charge de manire identique. Dautres essais cliniques sont
en cours aux tats-Unis.
Conclusion
Dans les pays industrialiss, le dpistage nonatal et
loptimisation de la prise en charge ont considrablement
amlior lesprance de vie des patients -thalassmiques
majeurs, celle-ci passant dune vingtaine dannes avant
lre de la chlation sanguine systmatise plus de 60
ans aujourdhui. Au niveau du diagnostic biologique, le
gnotypage des gnes modificateurs va sans doute considrablement se dvelopper dans les prochaines annes pour
tenter de prdire ds la petite enfance le degr de svrit dune -thalassmie homozygote, ce afin daider
la dcision clinique pour linstauration dun traitement
HU ou la ralisation dune greffe de moelle osseuse. La
modulation dun rsultat de DPN positif de -thalassmie
majeure par les QTL de lHbF et le gnotype alpha, exemple
661
Synthse
moderne dapplication de la mdecine personnalise, nest
pas encore utilise en routine mais pourrait tre envisage
dans un proche avenir.
Liens dintrts : Les auteurs dclarent ne pas avoir de
lien dintrt en rapport avec cet article.
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Les bta-thalassmies
Annexe 1
{(Annexe A - Formulaire de dclaration dun nouveau patient bta-thalassmique (TM ou TI)-1)}]
Registre national des patients atteints de thalassmie

FICHE DINCLUSION
665
Synthse
666
Les bta-thalassmies
667
Synthse
668

Les Beta Thalassemies Aspects Moleculaires Epidemiologiques Diagnostiques Et Cliniques

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Synthse

Ann Biol Clin 2014 ; 72 (6) : 639-68

Les bta-thalassmies : aspects molculaires,

Rsum. Les bta-thalassmies reprsentent une des maladies autosomiques

Tirs part : P. Joly

un rle physiologique mais celui-ci na ce jour toujours

Synthse totale de globine (%)

quune seule commutation pendant le dveloppement (de

Les syndromes thalassmiques

rapport -globine/-globine dans les diffrentes cellules

Au niveau gntique, les anomalies -thalassmiques sont

exhaustive de toutes les mutations bta-thalassmiques

dltions emportant la locus control region (LCR) : il

Tableau 2. Quelques exemples des diffrents types de mutations -thalassmiques.

Localisation sur HBB

Aspects pidmiologiques et cliniques

Les formes gntiques atypiques

Prvalence et rpartition des allles

Les bta-thalassmies majeures retardes

Ann Biol Clin, vol. 72, n 6, novembre-dcembre 2014

HPFH-2 (ghanaian) 105 kb

tions de populations et, dans une mesure bien moindre que

Figure 6. Tableau clinique typique de -thalassmie majeure non

laires crbraux (5 9 %) ou, beaucoup plus frquemment

produites et donc amliorer le phnotype. Ainsi, une

bruit que dans une minorit de globules rouges (5 8 %)

directement sur le promoteur -globine pour promouvoir

thalassmiques intermdiaires ou majeurs. Trois tudes

1er quartile : patients avec la combinaison la

Probabilit de survie sans transfusion

4e quartile : patients avec la combinaison

Figure 11. Courbes de survie de Kaplan-Meier montrant la

pour des fractions suprieures 15-20 % de lhmoglobine

dHbA2 . Nanmoins, en association avec une mutation 0

carence martiale si un syndrome inflammatoire est associ.

Schmatiquement, la dernire tape de la biosynthse de

des taux dHbA1c et dHbA2 . Dans le cas du kit HbA1c

prnatal. Par extension, ds lors quun trait -thalassmique

Caractrisation formelle par gap-PCR spcifique

( > 1,5 Kb)

11: 5096229-5241085, 144 Kb

U545102800_252531810005_501_TH... U545102800_252531810004_501_TH... U545102800_252531810008_501_TH... U545102800_252531810007_501_TH...

par gap-PCR spcifique et/ou une dltion de type 0

propos dtudier aussi le gnotype alpha-globine et les

Grands axes du traitement

te la svrit plus ou moins importante de la maladie.

Tableau 3. Principales caractristiques des trois molcules chlatrices du fer.

hpatique sur la CFH prdomine. Cette molcule prsente

mide. Chez le garcon, si le dveloppement pubertaire est

Toutes ces molcules ont montr une capacit

stimulant ainsi une hyper-absorption chronique de fer.

16. Olivieri NF, Pakbaz Z, Vichinsky E. HbE/beta-thalassemia: basis of

61. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, Tyzka JM, Carson S, Nelson

45. Pissard S, Beuzard Y. A potential regulatory region for the expression

46. Xu J, Sankaran VG, Ni M, Menne TF, Puram RV, Kim W, et al.

63. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, Otto-Duessel M, Aguilar M, Nelson

47. Badens C, Joly P, Agouti I, Thuret I, Gonnet K, Fattoum S, et al.

64. Deugnier Y, Turlin B, Ropert M, Cappellini MD, Porter JB,

Ann Biol Clin, vol. 72, n 6, novembre-dcembre 2014

74. Sodani P, Gaziev D, Polchi P, Erer B, Giardini C, Angelucci E, et al.

Ann Biol Clin, vol. 72, n 6, novembre-dcembre 2014

Registre national des patients atteints de thalassmie

Ann Biol Clin, vol. 72, n 6, novembre-dcembre 2014

Ann Biol Clin, vol. 72, n 6, novembre-dcembre 2014