Neurotransmisores y Neuromoduladores

C
Neurotransmisores
y neuromoduladores
O B J E T I VO S
Despus de revisar este

captulo, el lector ser
capaz de:
L O
Numerar los principales tipos de neurotransmisores.

Resumir los pasos que intervienen en la biosntesis, la liberacin, la accin y la
eliminacin en la hendidura sinptica de los principales neurotransmisores.
Describir los diversos tipos de receptores para aminocidos, acetilcolina,
monoaminas, ATP, opioides, xido ntrico y canabinoides.
Identificar los pptidos opioides endgenos, sus receptores y sus funciones.
INTRODUCCIN
Las terminaciones nerviosas se han denominado transductores
biolgicos que convierten la energa elctrica en energa qumica.
Una observacin en 1920 por Otto Loewi, un farmaclogo alemn,
sirve de fundamento para el concepto de la neurotransmisin
qumica y fue el motivo por el que se le dio el premio Nobel de
fisiologa y medicina. Este investigador proporcion la primera
prueba decisiva de que un mensajero qumico era liberado por el
nervio vago que inerva al corazn para reducir la frecuencia
cardiaca. El diseo experimental le surgi en un sueo el domingo
de semana santa de ese ao. Despert del sueo, garabate unas
notas que por la maana eran indescifrables. A la siguiente noche,
volvi a tener el sueo y se dirigi a su laboratorio a las 3:00 a.m.
para llevar a cabo un experimento simple en un corazn de un
sapo. Aisl los corazones de dos sapos, uno con inervacin y otro
sin inervacin. Los dos corazones estaban conectados a cnulas

llenas de solucin salina. Estimul el nervio vago del primer
corazn y luego transfiri la solucin salina del corazn al que no
estaba inervado. La frecuencia de sus contracciones disminuy
como si se hubiese estimulado su nervio vago. Loewi design con el
trmino vagusstoff la sustancia qumica liberada por el nervio vago.
No mucho tiempo despus, se identific que era acetilcolina. Loewi
tambin demostr que cuando se estimulaba el nervio simptico
del primer corazn su lquido de salida pasaba al segundo corazn,
aumentaba la frecuencia de contraccin del corazn donante
como si se hubiesen estimulado sus fibras simpticas. Estos
resultados demostraron que las terminaciones nerviosas liberan
sustancias qumicas que modifican la funcin cardiaca en respuesta
a la estimulacin de su inervacin.
TRANSMISIN QUMICA
DE LA ACTIVIDAD SINPTICA
Los pasos finales en este proceso llevan a la terminacin de las

acciones del neurotransmisor y comprenden la difusin para alejarla
de la hendidura sinptica, la reabsorcin en la terminacin nerviosa
y la degradacin enzimtica.
Todos estos procesos, ms los fenmenos que ocurren en la
neurona postsinptica, son regulados por mltiples factores fisiolgicos y pueden modificarse con frmacos. Por tanto, los farmaclogos (en teora) deben poder producir frmacos que regulen no slo
la actividad motora somtica y visceral sino tambin las emociones,
la conducta y todas las dems funciones complejas del cerebro.
Algunas sustancias qumicas liberadas por las neuronas tienen efectos directos escasos o nulos por s mismas pero pueden modificar los
efectos de los neurotransmisores. A estas sustancias qumicas se les
llama neuromoduladores.
El proceso de transmisin en una sinapsis qumica comprende

varios pasos comunes sin importar el tipo de mediador qumico que
intervenga. Los primeros pasos son la sntesis del neurotransmisor
por lo general en la terminacin nerviosa y su almacenamiento en
microvesculas sinpticas. Esto va seguido de la liberacin de la
sustancia qumica hacia la hendidura sinptica en respuesta a los
impulsos nerviosos. El neurotransmisor secretado puede entonces
actuar sobre receptores presentes en la membrana de la neurona
postsinptica, el rgano efector (p. ej., msculo o glndula) o incluso
en la terminacin nerviosa presinptica.
135
136
SECCIN I
Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica
QUMICA DE LOS TRANSMISORES
RECEPTORES
Muchos neurotransmisores y las enzimas que intervienen en su sntesis y catabolismo se han localizado en las terminaciones nerviosas
mediante inmunohistoqumica, una tcnica en la cual se marcan
los anticuerpos a una determinada sustancia y se aplican al cerebro y
a otros tejidos. Los anticuerpos se unen a la sustancia y luego se
determina la ubicacin de la sustancia localizando el marcador con
el microscopio de luz o el microscopio electrnico. Asimismo, una
herramienta til ha sido la histoqumica de hibridacin in situ, que
permite localizar mRNA para la sntesis de enzimas o receptores
especficos.
Existen dos clases principales de sustancias qumicas que hacen
las veces de neurotransmisores y neuromoduladores: los transmisores de molculas pequeas y los transmisores de molculas grandes.
Los transmisores de molcula pequea son aminocidos (p. ej., glutamato, cido aminobutrico y glicina), acetilcolina, monoamina
(p. ej., noradrenalina, adrenalina, dopamina y serotonina) y trifosfato de adenosina (ATP). Los transmisores de molcula grande
son los neuropptidos como sustancia P, encefalina, vasopresina y
otros ms. En general, los neuropptidos tienen la misma ubicacin
que uno de los neurotransmisores de molcula pequea (cuadro
7-1). La figura 7-1 muestra la biosntesis de algunos transmisores de
molcula pequea, frecuentes, que son liberados por neuronas del
sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso perifrico. La
figura 7-2 muestra la ubicacin de los principales grupos de neuronas que contienen noradrenalina, adrenalina, dopamina y acetilcolina. Estos son algunos de los principales sistemas neuromoduladores
centrales.
La accin de un mediador qumico sobre su estructura terminal

depende ms del tipo de receptor sobre el cual acta que de las propiedades del propio mediador. La clonacin y otras tcnicas de biologa
molecular han permitido avances espectaculares en el conocimiento
de la estructura y la funcin de los receptores para los neurotransmisores y otros mensajeros qumicos. Los receptores individuales, junto
con sus ligandos (las molculas que se unen a ellos), se describen en
los siguientes apartados de este captulo. Sin embargo, han surgido
cinco temas que deben mencionarse en esta exposicin inicial.
En primer lugar, en todo ejemplo estudiado con detalle hasta el
momento, cada mediador qumico tiene el potencial de actuar sobre
muchos subtipos de receptores. Por consiguiente, por ejemplo, la
noradrenalina acta sobre los receptores adrenrgicos 1, 2, 1, 2
y 3. Desde luego, esto multiplica los posibles efectos de un determinado ligando y vuelve ms selectivos sus efectos en una determinada
clula.
En segundo lugar hay receptores en los elementos presinpticos
y al mismo tiempo sinpticos para muchos transmisores secretados.
Un tipo de receptor presinptico llamado autorreceptor suele inhibir la secrecin adicional del transmisor y proporciona un control de
retroalimentacin. Por ejemplo, la noradrenalina acta sobre los
receptores presinpticos 2 para inhibir la secrecin adicional de
noradrenalina. Un segundo tipo de receptor presinptico se llama
heterorreceptor cuyo ligando es una sustancia qumica diferente al
transmisor liberado por la terminacin nerviosa en la cual est ubicado el receptor. Por ejemplo, la noradrenalina acta sobre un heterorreceptor en una terminal nerviosa colinrgica para inhibir la
liberacin de acetilcolina. En algunos casos, los receptores presinpticos facilitan la liberacin de neurotransmisores.
En tercer lugar, aunque existen muchos neurotransmisores y
muchos subtipos de receptores para cada ligando, los receptores tienden a agruparse en dos grandes familias por lo que respecta a estructuras y funcin: conductos controlados por ligando (tambin
conocidos como receptores iontropos) y receptores metabtropos. En el caso de los receptores iontropos, un conducto de membrana se abre cuando un ligando se une al receptor; y la activacin del
conducto por lo general desencadena un incremento breve (de hasta
unas dcimas de milisegundo) en la conductancia inica. En consecuencia, estos receptores son importantes para la transmisin sinptica. Los receptores metabtropos son receptores acoplados a la
protena G (GPCR,G protein-coupled receptors) de 7 dominios transmembrana y la unin de un neurotransmisor a estos receptores inicia
la produccin de un segundo mensajero que modula los conductos
controlados por voltaje en las membranas neuronales. En el cuadro
7-2 se enumeran los receptores de algunos neurotransmisores y neuromoduladores, junto con sus segundos mensajeros principales y,
cuando se han documentado, sus efectos netos sobre los conductos
inicos. Cabe hacer notar que este cuadro es una simplificacin excesiva. Por ejemplo, la activacin de los receptores adrenrgicos 2 disminuye las concentraciones intracelulares de cAMP pero hay datos
indicativos de que la protena G activada por los receptores presinpticos adrenrgicos 2 tambin actan directamente sobre los conductos de Ca2+ e inhiben la liberacin de noradrenalina.
En cuarto lugar, los receptores estn concentrados en cmulos
en la membrana postsinptica cerca de las terminaciones de las neuronas que secretan los neurotransmisores que son especficos de
CUADRO 71 Ejemplos de la misma ubicacin

de transmisores de molcula pequea
con neuropptidos
Transmisor de
molcula pequea
Neuropptido
Glutamato
Sustancia P
GABA
Colecistocinina, encefalina, somatostatina,

sustancia P, hormona liberadora de
tirotropina
Glicina
Neurotensina
Acetilcolina
Protena relacionada con el gen de la

calcitonina, encefalina, galamina, hormona
liberadora de gonadotropina, neurotensina,
somatostatina, sustancia P, polipptido
intestinal vasoactivo
Dopamina
Colecistocinina, encefalina, neurotensina
Noradrenalina
Encefalina, neuropptido Y, neurotensina,

somatostatina, vasopresina
Adrenalina
Encefalina, neuropptido Y, neurotensina,

sustancia P
Serotonina
Colecistocinina, encefalina, neuropptido

Y, sustancia P, polipptido intestinal
vasoactivo
CAPTULO 7
A. Aminocidos
137
D. Catecolaminas
GABA-T
Cetoglutarato
Glutamato
Glutaminasa
Glutamina
Glutamato
GAD
Glutamato
GABA
Tirosina
Tirosina
hidroxilasa
Dihidroxi-fenilalanina
(DOPA)
Descarboxilasa
de aminocido
B. Acetilcolina
Acetil-CoA
Neurotransmisores y neuromoduladores
Colina
Colina
acetiltransferasa
Acetilcolina
C. Serotonina
Triptfano
Dopamina
Dopamina-hidroxilasa
Noradrenalina
Feniletanolamina-Nmetiltransferasa
Adrenalina
Triptfano
hidrolasa
5-hidroxitriptfano
5-hidroxitriptfano
descarboxilasa
5-hidroxitriptamina
FIGURA 71 Biosntesis de algunos neurotransmisores de

molcula pequea comunes. A) El glutamato es sintetizado en el ciclo
de Krebs mediante la conversin de cetoglutarato en el aminocido por
medio de la enzima transferasa de cido aminobutrico (GABA-T) o en las
terminaciones nerviosas mediante la hidrlisis de glutamina por la enzima
glutaminasa. GABA se sintetiza por la conversin de glutamato por la
enzima cido glutmico descarboxilasa (GAD). B) La acetilcolina es
sintetizada en el citoplasma de una terminacin nerviosa de acetil Co-A y
la colina por la enzima colina acetiltransferasa. C) La serotonina se sintetiza
a partir del aminocido triptfano en un proceso de dos pasos: la
hidroxilacin enzimtica de triptfano en 5-hidroxitriptfano y la
ellos. Por lo general se debe a que contienen protenas fijadoras especficas para los mismos.
En quinto lugar, en respuesta a la exposicin prolongada a sus
ligandos, la mayor parte de los receptores pierde su reactividad, es
decir, experimentan desensibilizacin. sta puede ser de dos tipos:
desensibilizacin homloga, con prdida de la reactividad slo
para el ligando especfico y reactividad mantenida de la clula a otros
ligandos; y desensibilizacin heterloga, en la cual la clula tambin pierde la reactividad a los otros ligandos.
RECAPTACIN
Los neurotransmisores son transportados rpidamente desde la
hendidura sinptica de nuevo hacia el citoplasma de las neuronas
que los secretan a travs de un proceso llamado recaptacin, que
conlleva la accin de un transportador de membrana dependiente
de Na+ de gran afinidad. La figura 7-3 ilustra el principio de la recaptacin de noradrenalina liberada por un nervio posganglionar sim-
descarboxilacin enzimtica de este producto intermedio para formar

5-hidroxitriptamina (tambin llamada serotonina). D) Las catecolaminas
son sintetizadas a partir del aminocido tirosina mediante un proceso de
mltiples pasos. La tirosina se oxida a dihidroxi-fenilalanina (DOPA) por la
enzima tirosina hidroxilasa en el citoplasma de la neurona; DOPA es
descarboxilada luego en dopamina. En las neuronas dopaminrgicas el
proceso se detiene all. En las neuronas noradrenrgicas, la dopamina es
transportada hacia las vesculas sinpticas donde es convertida en
noradrenalina por la dopamina--hidroxilasa. En las neuronas que tambin
contienen la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa, la noradrenalina
es convertida en adrenalina.
ptico. Tras la liberacin de noradrenalina hacia la hendidura

sinptica, rpidamente es dirigida de nuevo hacia la terminacin
nerviosa simptica, por un transportador de noradrenalina (NET,
norepinephrine transporter). Una porcin de la noradrenalina que
vuelve a entrar a la neurona es secuestrada hacia las vesculas sinpticas a travs del transportador de monoamina microvesicular
(VMAT, vesicular monoamine transporter). Existen transportadores
de membrana y microvesiculares anlogos a otros neurotransmisores de molcula pequea que se liberan en otras sinapsis del sistema
nervioso central y el sistema nervioso perifrico.
La recaptacin es un factor importante para finalizar la accin de
los transmisores y cuando es inhibida, aumentan y se prolongan los
efectos del transmisor. Esto tiene consecuencias clnicas. Por ejemplo,
varios frmacos antidepresivos eficaces son inhibidores de la recaptacin de aminotransmisores, y la cocana puede inhibir la recaptacin
de dopamina. La captacin de glutamato hacia las neuronas y la glia
es importante pues el glutamato es una excitotoxina que puede destruir las clulas al estimularlas en exceso (Recuadro clnico 7-1). Hay
138
SECCIN I
A NORADRENALINA
B SEROTONINA
Ganglios basales
Neocorteza
Tlamo
Hipotlamo
Amgdala
Cerebelo
Hipocampo
Locus
coeruleus
Ncleos del rafe
A la mdula espinal
D ACETILCOLINA
C DOPAMINA
Ncleo
acumbens
Ncleo caudado
y putamen
Corteza
prefrontal
Sustancia
negra
Haz
del cngulo
Frnix
Ncleos septales
Ncleo basal
Zona tegmentaria ventral
Complejo pontomesencfalo tegmentario
FIGURA 72 Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales

conectados de manera difusa. A) Neuronas noradrenrgicas en el locus
coeruleus inervan la mdula espinal, el cerebelo, varios ncleos del
hipotlamo, el tlamo, el telencfalo basal y la neocorteza. B) La neurona
serotoninrgica en los ncleos del rafe se proyectan al hipotlamo, el
sistema lmbico, la neocorteza, el cerebelo y la mdula espinal. C) Las
neuronas dopaminrgicas en la sustancia negra se proyectan al cuerpo
estriado, y las de la zona tegmentaria ventral del mesencfalo se

proyectan a la corteza prefrontal y al sistema lmbico. D) Las neuronas
colinrgicas en el complejo proenceflico basal se proyectan al
hipocampo y la neocorteza y las del complejo colinrgico
pontomesencfalo tegmentario se proyectan al tlamo dorsal y al
proencfalo. (Reproducida con autorizacin de Boron WF, Boulpaep EL: Medical
Physiology. Elsevier, 2005.)
informes de que durante la isquemia y la anoxia, la prdida de neuronas aumenta a causa de que se inhibe la recaptacin de glutamato.
AMINOCIDOS EXCITADORES
E INHIBIDORES
TRANSMISORES
DE MOLCULA PEQUEA
Glutamato
La fisiologa sinptica es un campo complejo de expansin rpida

que no es pertinente abordar con detalle en este libro. Sin embargo,
es apropiado resumir la informacin en torno a los neurotransmisores principales y sus receptores.
El glutamato es el principal transmisor excitador presente en el

cerebro y en la mdula espinal y se ha calculado que interviene en
75% de la transmisin de los impulsos excitadores en el sistema nervioso central. Hay dos vas definidas que intervienen en la sntesis de
glutamato (fig. 7-1). En una va, el cetoglutarato producido por el
ciclo de Krebs se convierte en glutamato por la enzima GABA trans-
CAPTULO 7
139
CUADRO 72 Farmacologa de una seleccin de receptores de algunos neurotransmisores de molcula pequea

Efectos netos
en el conducto
Agonistas
Antagonistas
AMPA
Na+, K+
AMPA
CNQX, DNQX
Kainato
Na+, K+
Kainato
CNQX, DNQX
NMDA
Na+, K+, Ca2+
NMDA
AP5, AP7
cAMP, IP3, DAG
K+,, Ca2+
DHPG
mGluR5
IP3, DAG
K+,,
Quiscualato
mGluR2, mGluR3
cAMP
K+, Ca2+
DCG-IV
mGluR4,
mGluR6-7
cAMP
Ca2+
L-AP4
Cl
Muscimol
Bicuculina, gabazina,
picrotoxina
K+, Ca2+
Baclofeno
Baclofeno
Neurotransmisor
Receptor
Glutamato
mGluR1
GABA
Segundo mensajero
GABAA
GABAB
IP3, DAG
Ca2+
Glicina
Glicina
Cl
Taurina, alanina
Estricnina
Acetilcolina
NM
Na+, K+
Nicotina
Tubocurarina, trietiyoduro
de galamina
NN
Na+, K+
Nicotina, lobelina
Trimetafn
M1, M3, M5
IP3, DAG
Ca2+
Muscarina, betanecol,
oxotremorina (M1)
Atropina, pirenzepina (M1)
M2, M4
cAMP
K+
Muscarina, betanecol
(M2)
Atropina, tropicamida (M4)
IP3, DAG
K+
Fenilefrina
Prazocina, tamsulosina
cAMP
K+,
Clonidina
Yohimbina
cAMP
K+
Isoproterenol, dobutamina
Atenolol, esmolol
cAMP
Albuterol
Butoxamina
5HT1A
cAMP
8-OH-DPAT
Metergolina, espiperona
5HT1B
cAMP
5HT1D
cAMP
K+
Sumatriptn
5HT2A
IP3, DAG
K+
Dobutamina
5HT2C
IP3, DAG
Noradrenalina
Serotonina
5HT3
5HT4
cAMP
Ca2+
K+
Sumatriptn
Ketanserina
-metil-5-HT
Na+
-metil-5-HT
K+
5-metoxitriptamina
Ondansetrn
8-OH-DPAT, 8-hidroxi-N, N-dipropil-2-aminotetralina; AMPA, -amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato; DAG, diacilglicerol; DCG-IV, 2-(2,3-dicarboxiciclopropil)

glicina; DHPG, 3,5-dihidroxifenilglicina; IP3, inositol trifosfato; L-AP4, 2-amino-4-fosfonobutirato; NMDA, N-metil D-aspartato.
aminasa (GABA-T). En la segunda va, el glutamato es liberasdo por

la terminacin nerviosa hacia la hendidura sinptica mediante una
exocitosis dependiente de Ca2+ y transportado a travs de un transportador de recaptacin de glutamato hacia la glia, donde es convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa (fig. 7-4).
La glutamina luego se difunde de nuevo hacia la terminacin nerviosa donde se vuelve a hidrolizar a glutamato bajo la accin de la
enzima glutaminasa. Adems de la captacin del glutamato liberado
hacia la glia, los transportadores de membrana tambin regresan
glutamato directamente hacia la terminacin nerviosa. En las neuro-
nas glutamatrgicas, el glutamato se concentra bastante en las microvesculas sinpticas, esto gracias a un transportador de glutamato
microvesicular.
Receptores de glutamato
El glutamato acta sobre los receptores iontropos y metabtropos
en el sistema nervioso central (fig. 7-4). Existen tres subtipos de
receptores de glutamato iontropos, cada uno de los cuales recibe el
nombre de su agonista relativamente especfico. stos son: recepto-
140
SECCIN I
Terminacin
nerviosa simptica
posganglionar
NET
VMAT
NE
NET
NE
Clula efectora
FIGURA 73 Destino de las monoaminas secretadas en las uniones

sinpticas. En cada neurona secretora de monoaminas, la monoamina se
sintetiza en el citoplasma y su concentracin en los grnulos secretorios se
mantienen gracias a los dos transportadores de monoaminas
microvesiculares (VMAT). La monoamina es secretada mediante exocitosis
de los grnulos y acta sobre receptores acoplados a las protenas G. En
este ejemplo, la monoamina es la noradrenalina que acta sobre los
receptores adrenrgicos. Muchos de estos receptores son postsinpticos,
pero algunos son presinpticos y algunos estn situados en la glia.
Adems, hay una reabsorcin considerable de la monoamina hacia el
citoplasma de la terminal presinptica por medio de un transportador de
monoamina, en este caso el transportador de noradrenalina (NET).
(Modificada con autorizacin de Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical
Pharmacology, 11th ed. McGraw-Hill, 2009.)
res de AMPA (-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato), de

kainato (el kainato es un cido que se asla de las algas) y de NMDA
(N-metil-d-aspartato). En el cuadro 7-2 se resumen algunas de las
principales propiedades de estos receptores. Los receptores de glutamato iontropos son tetrmeros que constan de diferentes subunidades cuyos dominios helicoidales abarcan tres tantos las membranas
y una secuencia breve que forma el poro del canal. Se han identificado cuatro subunidades de AMPA (GluR1 GluR4), cinco de kainato
(GluR5 GluR7, KA1, KA2), y seis de NMDA (NR1, NR2A NR2D)
y cada una es codificada por un gen diferente.
La liberacin de glutamato y su unin a receptores de AMPA o
kainato permite principalmente la entrada de Na+ y la salida de K+,
lo que contribuye a las respuestas postsinpticas excitadoras rpidas
(EPSP, excitatory postsynaptic responses). La mayor parte de los
receptores de AMPA tienen escasa permeabilidad al Ca2+, pero la
falta de algunas subunidades en el complejo del receptor en algunos
lugares permite la entrada de Ca2+, lo cual puede contribuir al efecto
excitotxico del glutamato (Recuadro clnico 7-1).
La activacin del receptor de NMDA permite la entrada de cantidades relativamente grandes de Ca2+ junto con Na+. Cuando el glutamato se acumula en cantidades excesivas en la hendidura sinptica,
la entrada de Ca2+ provocada por el receptor de NMDA hacia las
neuronas constituye la principal base de las acciones excitotxicas
del glutamato. El receptor de NMDA es peculiar en varios aspectos
(fig. 7-5). En primer lugar, la glicina facilita su funcin al unirse al
receptor. De hecho, la unin a glicina es esencial para que el receptor
responda al glutamato. En segundo lugar, cuando el glutamato se
une al receptor de NMDA, se abre, pero cuando los potenciales de
membrana son normales, el conducto es bloqueado por el Mg2+
extracelular. Este bloqueo se elimina slo cuando la neurona que
RECUADRO CLNICO 7-1

Excitotoxinas
El glutamato suele ser eliminado del lquido extracelular del cerebro por sistemas de captacin dependientes de Na+ presentes en
las neuronas y la glia, mantenindose slo concentraciones micromolares de la sustancia qumica en el lquido extracelular pese a
las concentraciones milimolares que se encuentran en el interior
de las neuronas. Sin embargo, ocurren concentraciones excesivas de glutamato en respuesta a isquemia, anoxia, hipoglucemia o
traumatismo. El glutamato y algunos de sus agonistas sintticos
son singulares en que cuando actan sobre los cuerpos celulares
de las neuronas, pueden producir tanta entrada de Ca2+ que las
neuronas mueren. Este es el motivo por el cual se utiliza la microinyeccin de estas excitotoxinas en su investigacin para producir
lesiones definidas que destruyen cuerpos celulares neuronales sin
afectar a los axones circunvecinos. Se estn acumulando pruebas
de que las excitotoxinas tienen una funcin importante en la
lesin cerebral producida por una apopleja. Cuando se obstruye
una arteria cerebral, las clulas de la zona gravemente isqumica
mueren. Las clulas circundantes parcialmente isqumicas pueden sobrevivir pero pierden su capacidad para mantener el gradiente de Na+ transmembrana. Las concentraciones altas de Na+
intracelular impiden la capacidad de los astrocitos para retirar el
glutamato del lquido extracelular del cerebro. Por tanto, se acumula ste al grado en que ocurre dao excitotxico y muerte
celular en la penumbra, la regin que rodea una zona completamente infartada. Adems, la activacin excesiva del receptor de
glutamato puede contribuir a la fisiopatologa de algunas enfermedades neurodegenerativas como son la esclerosis lateral
amiotrfica (ALS), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
AVANCES TERAPUTICOS
El riluzol es un bloqueador de conducto controlado por
voltaje que puede antagonizar a los receptores de NMDA.
Se ha demostrado que lentifica el avance de la alteracin y
mejora de manera moderada la esperanza de vida de los
pacientes con ALS. Otro antagonista de receptor de NMDA,
la memantina, se ha utilizado para ralentizar la disfuncin
progresiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Un
tercer antagonista de receptor de NMDA, la amantadina,
junto con la levodopa, ha mostrado que mejora la funcin
de pacientes con enfermedad de Parkinson.
CAPTULO 7
141
Gln
Glutamina
sintetasa
Neurona
presinptica
Glu
Gln
Glutaminasa
Gl(g)
Glu
Glu
FIGURA 74 Fenmenos bioqumicos que ocurren en la

sinapsis glutamatrgica. El glutamato (Glu) es liberado hacia la
hendidura sinptica mediante exocitosis dependiente de Ca2+. El
Glu liberado puede actuar sobre los receptores iontropos y
acoplados a la protena G en la neurona postsinptica. La
transmisin sinptica es terminada por el transporte activo de Glu
por medio de transportadores de glutamato dependientes de Na+
situados en las membranas de la terminacin presinptica [Gt(n)]
y glia [Gt(g)]. En la glia, el Glu es convertido en glutamina (Gln)
por la enzima glutamina sintetasa; la Gln se difunde luego hacia la
terminacin nerviosa donde es hidrolizada de nuevo a Glu por la
enzima glutaminasa. En la terminacin nerviosa, el Glu se
concentra en alto grado en microvesculas sinpticas por la accin
de un transportador de glutamato microvesicular.
contiene el receptor se despolariza parcialmente por la activacin de

los receptores de AMPA y kainato adyacentes. En tercer lugar, el
potencial postsinptico excitador provocado por la activacin de
receptores de NMDA es ms lento que el desencadenado por la activacin de los receptores de AMPA y de kainato.
Ca2+ Na+
K+
L-glutamato
Glicina
Mg2+
Extracelular
MK-801
Intracelular
Bloqueador
de conducto
Conducto inico cerrado
Conducto inico abierto
FIGURA 75 Representacin esquemtica del receptor de NMDA.

Cuando la glicina y el glutamato se unen al receptor, se abre el conducto
inico cerrado (izquierda), pero en el potencial de membrana en reposo,
el conducto es bloqueado por Mg2+ (derecha). Este bloqueo se elimina
si la despolarizacin parcial es producida por otros impulsos que llegan
a la neurona que contiene el receptor, y Ca2+ y Na+ entran en la neurona.
El bloqueo tambin puede ser producido por el frmaco maleato de
dizocilpina (MK-801).
Gl(n)
Glu
Glu
Clula glial
Receptores
de glutamato
Clula postsinptica
Bsicamente todas las neuronas del sistema nervioso central

tienen receptores tanto de AMPA como de NMDA. Los receptores
de kainato estn situados en las terminaciones nerviosas presinpticas que secretan GABA y en varios lugares postsinpticos, muy notablemente en el hipocampo, el cerebelo y la mdula espinal. Los
receptores de kainato y AMPA se localizan en la glia lo mismo que
en las neuronas, pero los receptores de NMDA slo estn en las neuronas. La concentracin de receptores de NMDA en el hipocampo es
considerable y el bloqueo de estos receptores evita la potenciacin a
largo plazo, una facilitacin prolongada de la transmisin en las vas
neurales tras un breve periodo de estimulacin de gran frecuencia.
Por consiguiente, estos receptores bien pueden intervenir en la
memoria y el aprendizaje (vase cap. 15).
La activacin de los receptores de glutamato metabtropos
(mGluR) conduce a un aumento del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el
diacilglicerol (DAG) intracelulares o a una disminucin de las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cclico
(cAMP, cyclic adenosine monophosphate) (cuadro 7-2). Se conocen
ocho subtipos de mGLuR. Estos receptores estn situados en lugares
presinpticos (mGluR2-4, 6-8) y postsinpticos (mGluR1, 5) y tienen
una amplia distribucin en el cerebro. Al parecer intervienen en la
produccin de la plasticidad sinptica, sobre todo en el hipocampo
y el cerebelo. La activacin de los autorreceptores de mGluR presinpticos en las neuronas del hipocampo limita la liberacin de glutamato por estas neuronas. El bloqueo gnico de mGluR1 produce
incoordinacin motriz grave y disfunciones del aprendizaje espacial.
Una caracterstica de una sinapsis excitadora es la presentacin
de una zona engrosada llamada densidad postsinptica (PSD,
postsynaptic density) en la membrana de la neurona postsinptica.
sta es una estructura compleja que contiene receptores de gluta-
142
SECCIN I
mato iontropos y protenas de sealizacin, de andamiaje y citoesquelticas. Las mGluR estn situadas adyacentes a la densidad
postsinptica.
transportador de GABA. Un transportador de GABA microvesicular (VGAT, vesicular GABA transporter) transporta GABA y glicina
hacia las microvesculas secretadas.
Farmacologa de las sinapsis

glutamatrgicas
Receptores de GABA
En el cuadro 7-2 se muestran algunas de las propiedades farmacolgicas de diversos tipos de receptores de glutamato, ejemplos de los
agonistas que se unen a estos receptores y algunos de los antagonistas que impiden la activacin de los receptores. Las aplicaciones clnicas de los frmacos que modulan la transmisin glutamatrgica
an se encuentran en investigacin. Esto se debe a que la funcin del
glutamato como neurotransmisor se descubri mucho despus que
la de la mayor parte de los dems transmisores de molcula pequea.
No se identific como neurotransmisor hasta la dcada de 1970, ms
de 50 aos despus del descubrimiento de la neurotransmisin qumica. Un campo de investigacin de frmacos es la administracin
subaracnoidea o extradural de antagonistas de receptor NMDA para
el tratamiento del dolor crnico.
GABA
El GABA es el mediador inhibidor principal presente en el encfalo
y media la inhibicin presinptica y postsinptica. El GABA, que
existe como aminobutirato en los lquidos corporales, se forma
mediante la descarboxilacin de glutamato (fig. 7-1) bajo la accin
de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD, glutamate decarboxylase) que se halla en las terminaciones nerviosas de muchas
zonas del cerebro. El GABA se metaboliza principalmente por la
transaminacin a semialdehdo succnico y luego a succinato en el
ciclo del cido ctrico. GABA-T es la enzima que cataliza la transaminacin. Adems, hay una recaptacin activa de GABA a travs del
Se han identificado tres subtipos de receptores de GABA: GABAA,

GABAB y GABAC (cuadro 7-2). Los receptores GABAA y GABAB
tienen una amplia distribucin en el SNC, en tanto que en los vertebrados adultos se encuentran receptores GABAC de forma casi
exclusiva en la retina. Los receptores GABAA y GABAC son receptores iontropos que permiten la entrada de Cl hacia las neuronas
(fig. 7-6). Los receptores de GABAB son GPCR metabtropos que
aumentan la conductancia en los conductos de K+, inhiben la adenilil ciclasa e inhiben la afluencia de Ca2+. Los incrementos de la entrada de Cl y salida de K+ y las disminuciones de la entrada de Ca2+
hiperpolarizan las neuronas, produciendo una respuesta postsinptica inhibidora (IPSP, inhibitory postsynaptic) rpida.
Los receptores GABAA son pentmeros constituidos por diversas combinaciones de seis subunidades , cuatro , cuatro , una y
una . Esto le confiere propiedades considerablemente diferentes de
un lugar a otro. Sin embargo, la mayor parte de los receptores
GABAA sinpticos tienen dos subunidades , dos y una (fig. 7-6).
Los receptores GABAA en las dendritas, los axones o los somas a
menudo contienen subunidades y en lugar de la subunidad . Los
receptores GABAC son relativamente simples por cuanto constituyen pentmeros de tres subunidades P con diversas combinaciones.
Hay una estimulacin crnica de bajo nivel de los receptores
GABAA en el sistema nervioso central que es facilitada por el GABA
en el lquido intersticial. Esta estimulacin de fondo reduce el ruido causado por la descarga incidental de los miles de millones de
unidades neurales y mejora considerablemente la tasa seal/ruido
en el cerebro.
GABAA
GABAB
NH2
Extracelular
K+
Ca2+
AC
Cl
COOH
Intracelular
FIGURA 76 Esquema de receptores GABAA y GABAB, que
muestra sus principales acciones. Dos molculas de GABA (cuadros) se

unen al receptor GABAA para permitir la entrada de Cl . Una molcula de
GABA se une al receptor GABAB, el cual se acopla a la subunidad de la
protena G. Gi inhibe a la adenilil ciclasa (AC) para abrir un conducto de

K+; Go retrasa la abertura de un conducto de Ca2+. (Reproducida con
autorizacin de Bowery NG, Brown DA: The cloning of GABAB receptors. Nature
1997;386:223.)
CAPTULO 7
Farmacologa de las sinapsis gabargicas

En el cuadro 7-2 se muestran algunas de las propiedades farmacolgicas de los receptores GABA, incluidos ejemplos de agonistas que se
unen a receptores y algunos de los antagonistas que evitan la activacin de estos receptores. El incremento de la conductancia de Cl
producida por los receptores GABAA es potencializado por las
benzodiazepinas (p. ej., diazepam). Por consiguiente, son ejemplos
de neuromoduladores. Tales frmacos tienen una notable actividad
antiansiedad y tambin son relajantes musculares eficaces, anticonvulsivos y sedantes. Las benzodiazepinas se unen a subunidades de
los receptores GABAA. Los barbitricos como el fenobarbital son
anticonvulsivos eficaces porque favorecen la inhibicin mediada por
el receptor GABAA y tambin suprimen la excitacin mediada por el
receptor AMPA. Las acciones anestsicas de los barbitricos (tiopental, pentobarbital y metohexital) se deben a sus efectos como
agonistas en los receptores GABAA y tambin a que neuromodulan
la transmisin del GABA. La variacin regional de las acciones del
anestsico en el cerebro al parecer es paralela a la variacin y los
subtipos de receptores GABAA. Otros anestsicos inhalados no
actan incrementando la actividad del receptor GABA; ms bien,
inhiben a los receptores de NMDA y AMPA.
lo (fig. 7-2). Estos sistemas intervienen en la regulacin de los estados

de sueo y vigilia, aprendizaje y memoria (vanse caps. 14 y 15).
La acetilcolina en su mayor parte est concentrada en pequeas
microvesculas sinpticas claras con altas concentraciones en las terminales de las neuronas colinrgicas. Se sintetiza en la terminal nerviosa a partir de colina y acetil-CoA por la accin de la enzima colina
acetiltransferasa (ChAT, choline acetyltransferase) (figs. 7-1 y 7-7).
Na+
Axn
Terminacin
nerviosa
Receptores
presinpticos
CHT
Hemicolinio
Colina
AcCoA + Colina
ChAT
ACh
H+
Heterorreceptores
Vesamicol
Conducto
de calcio
Ca2+
VAT
Autorreceptor
de acetilcolina
+
Glicina
La glicina tiene efectos tanto excitadores como inhibidores en el SNC.
Cuando se une a los receptores de NMDA, los sensibiliza ms a las
acciones del glutamato. La glicina puede derramarse sobre las uniones
sinpticas hacia el lquido intersticial y en la mdula espinal; por ejemplo, puede facilitar la transmisin del dolor por los receptores de
NMDA en el asta dorsal. Sin embargo, tambin interviene parcialmente en la inhibicin directa, sobre todo en el tronco del encfalo y
la mdula espinal. Al igual que el GABA, acta aumentando la conductancia de Cl. Su accin es antagonizada por la estricnina. El cuadro clnico de las convulsiones y la hiperactividad muscular producida
por la estricnina resaltan la importancia de la inhibicin postsinptica
en la funcin neural normal. El receptor de glicina que interviene en la
inhibicin es un conducto de Cl. Es un pentmero constituido por: la
subunidad fijadora de ligando y la subunidad estructural. Hay tres
clases de neuronas que intervienen en la inhibicin directa en la
mdula espinal: neuronas que secretan glicina, neuronas que secretan
GABA y las que secretan ambos. Las neuronas que secretan slo glicina tienen el transportador de glicina GLYT2, las que secretan slo
GABA tienen GAD, y las que secretan glicina y GABA tienen los dos.
Este tercer tipo de neurona tiene especial inters pues las neuronas
parecen tener glicina y GABA en las mismas vesculas.
Acetilcolina
La acetilcolina es el transmisor presente en la unin neuromuscular,
en los ganglios autonmicos y en las uniones de nervio parasimpticorgano terminal posganglionares as como algunas uniones nervio
simptico-rgano terminal posganglionares (vase cap. 13). De hecho,
la acetilcolina es el transmisor liberado por todas las neuronas que
salen del SNC (pares craneales, neuronas motoras y neuronas preganglionares). La acetilcolina tambin se encuentra en el complejo proenceflico basal (ncleos septales y ncleo basal), que se proyecta hacia
el hipocampo y la neocorteza, as como el complejo colinrgico pontomesenceflico, que se proyecta hacia el tlamo dorsal y el proencfa-
143
VAMP
ACh
ATP, P
SNAP
Colina
Toxina
botulnica
ACh
Acetilcolinesterasa
Acetato
Clula
postsinptica
Colinorreceptores
Otros
receptores
FIGURA 77 Fenmenos bioqumicos en una sinapsis colinrgica.

La colina es transportada hacia la terminacin nerviosa presinptica por
un transportador de colina dependiente de Na+ (CHT), el cual puede ser
bloqueado por el frmaco hemicolinio. La acetilcolina (ACh) se sintetiza a
partir de colina y acetil Co-A (AcCoA) por la enzima colina
acetiltransferasa (ChAT) en el citoplasma. La ACh es transportada luego
desde el citoplasma hasta las vesculas por el transportador asociado a
microvesculas (VAT) junto con pptidos (P) y trifosfato de adenosina
(ATP). Este paso puede ser bloqueado por el frmaco vesamicol. La ACh
es liberada en la terminacin nerviosa cuando se abren los conductos de
Ca2+ sensibles a voltaje, lo que permite la entrada de Ca2+, que conduce a
la fusin de las vesculas con la membrana de superficie y la expulsin de
ACh y cotransmisores hacia la hendidura sinptica. En este proceso
participan protenas relacionadas con el sinaptosoma (SNAP) y protenas
de membrana relacionadas con microvesculas (VAMP) y puede evitarse
con el frmaco toxina botulnica. La ACh liberada puede actuar sobre los
receptores muscarnicos acoplados a protena G en el sitio postsinptico
(p. ej., msculo liso) o en los receptores iontropos nicotnicos en los
ganglios autnomos o en la placa terminal del msculo estriado (no se
muestra). En la unin sinptica, la ACh es metabolizada rpidamente con
la enzima acetilcolinesterasa. Los autorreceptores y los heterorreceptores
en la terminacin nerviosa presinptica modulan la liberacin de
neurotransmisor.
144
SECCIN I
La colina utilizada en la sntesis de acetilcolina es transportada desde

el espacio extracelular hasta la terminacin nerviosa a travs de un
transportador de colina (CHT, choline transporter) dependiente de
Na+. Despus de su sntesis, la acetilcolina es transportada desde el
citoplasma hasta las vesculas mediante un transportador asociado a
microvescula (VAT, vesicle-associated transporter). La acetilcolina es
liberada cuando un impulso nervioso desencadena la entrada de Ca2+
hacia la terminacin nerviosa.
La acetilcolina se debe eliminar rpidamente de la sinapsis para
que ocurra la repolarizacin. La eliminacin ocurre por medio de la
hidrlisis de la acetilcolina a colina y acetato, una reaccin catalizada
por la enzima acetilcolinesterasa en la hendidura sinptica. Esta enzima tambin se denomina colinesterasa verdadera o especfica. Su
mxima afinidad es por la acetilcolina, pero tambin hidroliza otros
steres de colina. Las molculas de acetilcolinesterasa se agrupan en la
membrana postsinptica de las sinapsis colinrgicas. La hidrlisis de
la acetilcolina por esta enzima es tan rpida que explica los cambios
observados en la conductancia de Na+ y la actividad elctrica que ocurre durante la transmisin sinptica. Existen diversas colinesterasas en
el organismo no especficas de la acetilcolina. Una ubicada en el plasma puede hidrolizar acetilcolina pero tiene propiedades diferentes a
las de la acetilcolinesterasa. Se denomina seudocolinesterasa. La fraccin plasmtica en parte est sujeta a control endocrino y es afectada
por variaciones de la funcin heptica.
Receptores de acetilcolina
Los receptores de acetilcolina se dividen en dos tipos principales con
base en sus propiedades farmacolgicas. La muscarina, que es el
alcaloide que interviene en la toxicidad de las heces de sapo, semeja
la accin estimuladora de la acetilcolina sobre el msculo liso y las
glndulas. Estas acciones de la acetilcolina se denominan acciones
muscarnicas y los receptores que intervienen son receptores coli-
nrgicos muscarnicos. En los ganglios simpticos y el msculo

estriado, la nicotina semeja las acciones estimuladoras de la acetilcolina. Tales acciones se designan como acciones nicotnicas y los
receptores que intervienen son los receptores colinrgicos nicotnicos. Los receptores nicotnicos se subdividen en los que se encuentran en el msculo en la unin neuromuscular (NM) y los que se
encuentran en el SNC y los ganglios autonmicos (NN). Tanto los
receptores de acetilcolina muscarnicos como los nicotnicos tambin se ubican en el cerebro.
Los receptores de acetilcolina nicotnicos son miembros de una
superfamilia de conductos inicos controlados por ligando (receptores iontropos) que tambin incluyen a los receptores GABAA y de
glicina as como a algunos de los receptores de glutamato. Cada
receptor colinrgico nicotnico est constituido por cinco subunidades que forman un conducto central, el cual cuando se activa el
receptor, permite el paso de Na+ y otros cationes. Las cinco subunidades se derivan de varios tipos designados como , , , y que
son codificados cada uno por diferentes genes. El receptor NM consta de dos subunidades , una , una y una o bien una (fig. 7-8).
Los receptores NN slo contienen subunidades y . Cada subunidad tiene un lugar de fijacin para la acetilcolina y la unin de una
molcula de acetilcolina a cada una de ellas desencadena un cambio
en la configuracin de la protena de manera que el conducto se abre.
Esto aumenta la conductancia de Na+ y la entrada resultante de Na+
produce un potencial despolarizante. Una caracterstica prominente
de los receptores colinrgicos nicotnicos que se encuentran en las
neuronas es su gran permeabilidad al Ca2+. Muchos de los receptores
colinrgicos nicotnicos que estn en el encfalo tienen una ubicacin presinptica en axones terminales de axones que secretan glutamato y facilitan la liberacin de ese transmisor.
Existen cinco tipos de receptores colinrgicos muscarnicos
(M1-M5), que son codificados por cinco genes diferentes. stos son
receptores metabtropos que se acoplan a travs de las protenas G a
No unido a ACh:
conducto cerrado
Dos molculas de ACh unidas:

conducto abierto
ACh
Na+
K+
FIGURA 78 Modelo tridimensional del conducto inico

nicotnico controlado por acetilcolina. El complejo receptor-conducto
consta de cinco subunidades, todas las cuales contribuyen a formar el
poro. Cuando dos molculas de acetilcolina se unen a porciones de las
subunidades expuestas a la superficie de membrana, el complejo
receptor-conducto modifica su configuracin. Esto abre el poro en la

porcin del conducto que est embebida en la bicapa lipdica y tanto K+
como Na+ fluyen por el conducto abierto a travs de su gradiente
electroqumico. (De Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural
Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
CAPTULO 7
la adenilil ciclasa, los conductos de K+ o la fosfolipasa C (cuadro

7-2). Los receptores M1, M4 y M5 estn situados en el sistema nervioso central; los receptores M2 estn en el corazn y los M3 en las glndulas y el msculo liso. Los receptores M1 tambin estn situados en
los ganglios autonmicos donde modulan la neurotransmisin.
Terminacin
nerviosa
El transmisor qumico presente en casi todas las terminaciones posganglionares simpticas es la noradrenalina. Se almacena en los
botones sinpticos de las neuronas que las secretan en pequeas
microvesculas caractersticas que tienen un centro denso (vesculas
granulosas). La noradrenalina y su metil derivado, la adrenalina,
tambin se secretan por la mdula suprarrenal (vase cap. 20), pero
esta ltima no es un mediador en las terminaciones simpticas posganglionares. Como se seal en el captulo 6, cada neurona posganglionar simptica tiene mltiples varicosidades a lo largo de su
trayecto y al parecer cada una de stas es un lugar donde se secreta
noradrenalina.
De la misma manera, el cerebro contiene neuronas que secretan
noradrenalina y adrenalina. Las secretoras de noradrenalina se
designan apropiadamente neuronas noradrenrgicas, aunque tambin se aplica el trmino neuronas adrenrgicas. Sin embargo, este
ltimo trmino debe reservarse para las neuronas secretoras de
adrenalina. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen
noradrenalina estn situados en el locus coeruleus y otros ncleos
bulbares y protuberanciales (fig. 7-2). Desde el locus coeruleus, los
axones de las neuronas noradrenrgicas descienden hacia la mdula
espinal, entran en el cerebelo y ascienden para inervar los ncleos
paraventricular, supraptico y periventricular del hipotlamo, el
tlamo, el telencfalo basal y toda la neocorteza. La accin de la
noradrenalina en estas regiones es principalmente como un neuromodulador.
Biosntesis y liberacin de catecolaminas

Las principales catecolaminas que se encuentran en el organismo
(noradrenalina, adrenalina y dopamina) se forman por la hidroxilacin y la descarboxilacin del aminocido tirosina (figs. 7-1 y 7-9).
Una parte de la tirosina se forma a partir de la fenilalanina, pero la
mayor parte es de origen alimentario. La fenilalanina hidroxilasa se
ubica principalmente en el hgado (Recuadro clnico 7-2). La tirosina es transportada hacia las neuronas secretoras de catecolamina a
travs de un transportador dependiente de Na+. Se convierte en dihidroxifenilalanina (DOPA) y luego en dopamina en el citoplasma de
Tirosina
Tirosina
Receptores
presinpticos
En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas principales

que se unen a los receptores colinrgicos y algunos de los antagonistas de receptores colinrgicos. La figura 7-7 tambin muestra el lugar
de accin de diversos frmacos que modifican la transmisin colinrgica. Por ejemplo, el hemicolinio bloquea el transportador de
colina que desplaza a la colina hacia la terminacin nerviosa, en tanto que el vesamicol bloquea al VAT que desplaza a la acetilcolina
hacia la vescula sinptica. Asimismo, la toxina botulnica impide la
liberacin de acetilcolina en la terminacin nerviosa.
Noradrenalina y adrenalina
Na+
Axn
Farmacologa de las sinapsis colinrgicas
MONOAMINAS
145
TH
Dopa
Heterorreceptores
Dopamina
AutoH+
receptor
Metirosina
Reserpina
Conducto
de calcio
VMAT
NE
ATP, P
Ca2+
+
VAMP
NE
ATP, P
NET
Bretilio,
guanetidina
Cocana,
antidepresivos
tricclicos
Clula
postsinptica
SNAP
NE
Difusin
Receptores
adrenrgicos
Otros
receptores
FIGURA 79 Fenmenos bioqumicos que ocurren en la sinapsis

noradrenrgica. La tirosina (Tir) se transporta hacia la terminacin
nerviosa noradrenrgica por un transportador dependiente de Na+ (A).
En la figura 7-1 se describen los pasos que intervienen en la conversin
de Tir en dopamina y de dopamina en noradrenalina (NE). La dopamina
es transportada desde el citoplasma hasta la microvescula por el
transportador de monoamina microvesicular (VMAT), el cual puede ser
bloqueado por el frmaco reserpina. La noradrenalina y otras aminas
tambin pueden ser transportadas por el VMAT. La dopamina es
convertida en noradrenalina en la vescula. Un potencial de accin abre
los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje y permite la entrada de Ca2+ y
luego las microvesiculas se fusionan con la membrana de superficie para
desencadenar la expulsin de noradrenalina junto con pptidos (P) y
trifosfato de adenosina (ATP). En este proceso participan las protenas
asociadas a sinaptosoma (SNAP) y las protenas de membrana asociadas
a microvesculas (VAMP); puede ser bloqueado por frmacos como la
guanetidina y el bretilio. La NE liberada hacia la terminacin nerviosa
puede actuar sobre los receptores acoplados a protena G en la neurona
postsinptica o en el rgano neuroefector (p. ej., vasos sanguneos). La
noradrenalina tambin se puede difundir fuera de la hendidura o
ser transportada de nuevo hacia la terminacin nerviosa por el
transportador de noradrenalina (NET). El NET puede ser bloqueado por
la cocana y los antidepresores tricclicos. Los autorreceptores y los
heterorreceptores en la terminacin nerviosa presinptica modulan la
liberacin del neurotransmisor.
las clulas por la accin de la tirosina hidroxilasa y la dopa descarboxilasa, respectivamente. La descarboxilasa tambin se llama descarboxilasa de aminocido. El paso que limita la velocidad de la
sntesis de catecolamina es la conversin de la tirosina en DOPA.
La tirosina hidroxilasa est sujeta a inhibicin retroalimentaria por
la dopamina y la noradrenalina y de esta manera proporciona un
control interno del proceso sinttico.
146
SECCIN I
RECUADRO CLNICO 7-2

Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria) es un ejemplo de una
metabolopata congnita. La PKU se caracteriza por una deficiencia mental grave y la acumulacin de grandes cantidades
de fenilalanina en sangre, tejidos y orina as como sus derivados de cetocido. Por lo general se debe a una disminucin de
la funcin a consecuencia de mutacin del gen de la fenilalanina hidroxilasa. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 12. Las catecolaminas se forman todava a partir de la
tirosina y la alteracin cognitiva en gran parte se debe a la acumulacin de fenilalanina y sus derivados en la sangre. El trastorno tambin puede deberse a deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4). Dado que la BH4 es un cofactor para la
tirosina hidroxilasa y la triptfano hidroxilasa, as como la fenilalanina hidroxilasa, los casos de PKU por deficiencia de tetrahidrobiopterina tienen deficiencias de catecolaminas y serotonina adems de hiperfenilalaninemia. stos producen hipoxia,
inactividad y problemas del desarrollo. La BH4 tambin es
esencial para la sntesis de xido ntrico (NO) por la xido ntrico sintasa. La deficiencia grave de BH4 puede producir alteraciones de la formacin de NO, y el SNC puede estar sujeto a
ms lesin oxidativa. En Norteamrica, Australia y Europa suelen determinarse las concentraciones de fenilalanina en sangre
en los recin nacidos; si se diagnostica PKU, se inician intervenciones dietticas antes de las tres semanas de edad para evitar
la aparicin de retraso mental.
AVANCES TERAPUTICOS
La fenilcetonuria por lo general se trata de forma satisfactoria mediante la reduccin intensa de la cantidad de
fenilalanina en la dieta. Esto significa restringir el consumo de alimentos con alto contenido de protena como
leche, huevo, queso, carnes y frutos secos. En personas
con deficiencia de BH4, el tratamiento puede consistir en
tetrahidrobiopterina, levodopa y 5-hidroxitriptfano
adems de una alimentacin baja en fenilalanina. La US
Food and Drug Administration aprob el frmaco sapropterina, una BH4 sinttica, para el tratamiento de algunas personas con fenilcetonuria.
plasma y luego entra en otras vesculas para almacenarse hasta que es

liberada mediante exocitosis.
Catabolismo de las catecolaminas

La noradrenalina, al igual que otras aminas y aminocidos transmisores, es eliminada de la hendidura sinptica mediante la unin a
receptores postsinpticos, la reabsorcin hacia las neuronas presinpticas o por el catabolismo. La recaptacin a travs de un NET es
un mecanismo importante para terminar las acciones de la noradrenalina (fig. 7-3) y la hipersensibilidad de las estructuras con desnervacin simptica es explicable en parte por el mismo. Despus que se
seccionan las neuronas noradrenrgicas, sus terminaciones nerviosas se degeneran y se pierde el NET para retirar la noradrenalina de
la hendidura sinptica. En consecuencia, se dispone de ms noradrenalina de otras fuentes para estimular los receptores en los efectores
del sistema nervioso autnomo.
La adrenalina y la noradrenalina se metabolizan a productos
biolgicamente inactivos mediante oxidacin y metilacin. La primera reaccin es catalizada por la monoaminooxidasa (MAO) y la
ltima por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La MAO est
situada en la superficie externa de la mitocondria; tiene una amplia
distribucin y es muy abundante en las terminaciones nerviosas en
las cuales se secretan catecolaminas. La COMT tambin tiene una
amplia distribucin, sobre todo en hgado, riones y msculo liso.
En el cerebro, est presente en las clulas gliales y se encuentran
pequeas cantidades de la misma en las neuronas postsinpticas,
pero es nula su presencia en las neuronas noradrenrgicas presinpticas. En consecuencia, el metabolismo de las catecolaminas tiene
dos patrones diferentes.
La adrenalina y la noradrenalina extracelulares son en su mayor
parte O-metiladas y la determinacin de las concentraciones de los
derivados O-metilados normetanefrina y metanefrina en la orina
representa un buen ndice de la tasa de secrecin de noradrenalina y
adrenalina. Los derivados O-metilados que no son excretados experimentan en gran parte oxidacin y el cido vainillilmandlico
(VMA) es el metabolito de catecolamina ms abundante en la orina.
En las terminaciones nerviosas noradrenrgicas, parte de la
noradrenalina se convierte constantemente mediante MAO intracelular en derivados desaminados fisiolgicamente inactivos, cido
3,4-dihidroximandlico (DOMA) con su glicol correspondiente
(DHPG). stos son convertidos despus en sus O-metilderivados
correspondientes, VMA y 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG).
Receptores adrenrgicos y
Cuando se sintetiza dopamina, sta se transporta hacia la
microvescula por la VMAT. Aqu, la dopamina es convertida en
noradrenalina por accin de la dopamina hidroxilasa (DBH).
La noradrenalina es el nico transmisor de molcula pequea que se
sintetiza en las microvesculas sinpticas en vez de transportarse
hacia la microvescula despus de su sntesis.
Algunas neuronas del sistema nervioso central y clulas de la
mdula suprarrenal tambin contienen la enzima citoplsmica feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT), que cataliza la conversin de noradrenalina en adrenalina. En estas clulas, la noradrenalina
abandona las microvesculas, es convertida en adrenalina en el cito-
La adrenalina y la noradrenalina actan sobre los receptores y

adrenrgicos (receptores adrenrgicos) y la noradrenalina tiene
ms afinidad por los receptores adrenrgicos en tanto que la adrenalina por los receptores adrenrgicos . Estos receptores son GPCR
metabtropos y cada uno tiene mltiples subtipos (1A, 1B, 1D,
2A, 2B, 2C y 13). La mayor parte de los receptores adrenrgicos
1 se acoplan a travs de las protenas Gq a la fosfolipasa C y esto da
por resultado la formacin de IP3 y DAG, lo cual moviliza las reservas de Ca2+ intracelulares y activa a la protena cinasa C, respectivamente. As, en muchas sinapsis, la activacin de receptores
adrenrgicos 1 es excitadora para el sitio postsinptico. En cambio,
los receptores adrenrgicos 2 activan a las protenas inhibidoras Gi
CAPTULO 7
para inhibir a la adenilil ciclasa y disminuir el cAMP. Otras acciones

de los receptores adrenrgicos 2 son activar a los conductos rectificadores acoplados a la protena G que introducen potasio para causar hiperpolarizacin de la membrana e inhibir los conductos
neuronales de Ca2+. En consecuencia, en muchas sinapsis, la activacin de los receptores adrenrgicos 2 inhiben el sitio postsinptico.
Los receptores adrenrgicos 2 presinpticos son autorreceptores
que, cuando se activan, inhiben la liberacin adicional de noradrenalina por las terminaciones nerviosas simpticas posganglionares.
Los receptores adrenrgicos activan una protena GS estimuladora
que activa a la adenilil ciclasa e incrementa el cAMP.
Los receptores adrenrgicos 1 estn situados en el msculo
cardiaco en tanto que los receptores adrenrgicos 2 se encuentran
en el SNC y en las clulas de los islotes del pncreas as como en las
terminaciones nerviosas. Los receptores adrenrgicos 1 estn situados en el corazn y en las clulas yuxtaglomerulares renales. Los
receptores adrenrgicos 2 se encuentran en el msculo liso bronquial y en el msculo estriado. Los receptores adrenrgicos 3 se
localizan en el tejido adiposo.
Farmacologa de las sinapsis noradrenrgicas

En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas comunes que
se unen a los receptores adrenrgicos as como algunos de los antagonistas comunes de los receptores adrenrgicos. La figura 7-9 tambin muestra el lugar de accin de diversos frmacos que alteran la
transmisin noradrenrgica. Por ejemplo, la metirosina bloquea
la accin de la tiroxina hidroxilasa, el paso que limita la velocidad
de la va sinttica para la produccin de catecolaminas en la terminacin nerviosa. La reserpina bloquea el VMAT que desplaza a la
147
dopamina hacia la microvescula sinptica. Asimismo, el bretilio y la

guanetidina evitan la liberacin de noradrenalina desde la terminacin nerviosa. La cocana y los antidepresivos tricclicos bloquean
la NET. Adems de los agonistas enumerados en el cuadro 7-2, algunos frmacos tienen acciones parecidas a las de la noradrenalina y
liberan el transmisor almacenado en las terminaciones noradrenrgicas. A stos se les denomina simpaticomimticos y estn representados por las anfetaminas y la efedrina.
Dopamina
En algunas partes del cerebro, la sntesis de catecolaminas se detiene
en la dopamina (fig. 7-1), la cual despus puede secretarse hacia la
hendidura sinptica. La recaptacin activa de dopamina ocurre a
travs de un transportador de dopamina dependiente de Na+ y Cl.
La dopamina es metabolizada a compuestos inactivos por la MAO y
la COMT de una manera anloga a la inactivacin de la noradrenalina. El cido 3,4-dihidroxifenilactico (DOPAC, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid) y el cido homovanllico (HVA, homovanillic acid) son
conjugados, principalmente para formar sulfato.
Las neuronas dopaminrgicas estn situadas en varias regiones
del cerebro (fig. 7-2). Una regin es el sistema nigroestriatal, que se
proyecta desde la sustancia negra del mesencfalo hasta el cuerpo
estriado en los ganglios basales y que interviene en el control motor.
Otro sistema dopaminrgico es el sistema mesocortical, que se origina principalmente en la zona tegmentaria ventral que se proyecta
hacia el ncleo acumbens y las zonas subcorticales lmbicas; interviene en la conducta de recompensa y la adiccin y en trastornos psiquitricos como la esquizofrenia (Recuadro clnico 7-3). Los estudios
mediante tomografa por emisin de positrones (PET, positive emis-
RECUADRO CLNICO 7-3

Esquizofrenia
Es una enfermedad que conlleva disfunciones de mltiples sistemas del cerebro que alteran los pensamientos de un individuo as
como sus interacciones con otros. Las personas con esquizofrenia
sufren de alucinaciones, delirios y pensamientos rpidamente
cambiantes (sntomas positivos); y experimentan apata, dificultad
para hacer frente a situaciones nuevas y escasa espontaneidad o
motivacin (sntomas negativos). En todo el mundo, alrededor de
1 a 2% de la poblacin padece esquizofrenia. Una combinacin
de factores genticos, biolgicos, culturales y psicolgicos contribuye a la enfermedad. Muchos datos indican que un efecto en el
sistema mesocortical es la causa de la aparicin de al menos
algunos de los sntomas de esquizofrenia. Al principio la tensin
se enfoc en la sobrestimulacin de los receptores de dopamina
D2 lmbicos. La anfetamina, que produce liberacin de dopamina
as como noradrenalina en el encfalo, produce una psicosis parecida a la esquizofrenia; se dice que las concentraciones cerebrales
de receptores D2 estn elevadas en los esquizofrnicos; y hay una
relacin positiva clara entre la actividad antiesquizofrnica de
muchos frmacos y su propiedad de bloquear los receptores D2.
Sin embargo, varios frmacos recin desarrollados son antipsicti-
cos eficaces pero se unen a los receptores D2 en un grado limitado. En cambio, se unen a los receptores D4 y en la actualidad se
estn realizando investigaciones sobre la posibilidad de que estos
receptores sean anormales en las personas con esquizofrenia.
AVANCES TERAPUTICOS
A partir de mediados de la dcada de 1950 se han utilizado
mltiples frmacos antipsicticos (p. ej., clorpromazina,
haloperidol, perfenazina y flufenazina) para tratar la
esquizofrenia. En la dcada de 1990, se desarrollaron nuevos antipsicticos atpicos. stos incluyen la clozapina,
que reduce los sntomas psicticos, las alucinaciones y las
interrupciones de la realidad. Sin embargo, un efecto
secundario adverso potencial es la agranulocitosis (una
prdida de leucocitos) lo cual altera la capacidad para
atacar las infecciones. Otros antipsicticos atpicos no producen agranulocitosis, por ejemplo, risperidona, olanzapina, ketiapina, ziprasidona, aripiprazol y paliperidona.
148
SECCIN I
sion tomography) en seres humanos normales muestran que con la

edad ocurre una prdida constante de receptores de dopamina en los
ganglios basales. La prdida es mayor en varones que en mujeres.
Transportador
de L-aminocido
aromtico
Na+
Receptores de dopamina
Se han clonado cinco receptores de dopamina, pero se clasifican en
dos categoras principales: similares a D1 (D1 y D5) y similares a D2
(D2, D3 y D4). Todos los receptores de dopamina son GPCR metabtropos. La activacin de los receptores de tipo D1 conduce a un
incremento del cAMP, en tanto que la activacin de los receptores
similares a D2 reduce las concentraciones de cAMP. La estimulacin
excesiva de los receptores D2 puede contribuir a la fisiopatologa de
la esquizofrenia (Recuadro clnico 7-3). Los receptores D3 estn muy
bien circunscritos, sobre todo en el ncleo acumbens (fig. 7-2). Los
receptores D4 tienen ms afinidad que otros receptores de dopamina
por el frmaco antipsictico atpico clozapina, que es eficaz en la
esquizofrenia, pero produce menos efectos secundarios extrapiramidales que otros tranquilizantes importantes.
Triptfano
Triptfano
Neurona
serotoninrgica
Triptfano hidroxilasa
(limitadora de velocidad)
5-hidroxitriptfano
Descarboxilasa de
aromtico
Potencial
de accin
L-aminocido
CO2
Serotonina
Transportador
de 5-HT
5-HT
H+
Na+
5-HT
5-HT 5-HT
Serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) est presente en mximas concentraciones en las plaquetas y en el aparato digestivo, donde se encuentra en las clulas enterocromafines y en el plexo
mientrico. Tambin se encuentra en el tronco del encfalo en los
ncleos del rafe de la lnea media, que se proyecta a una amplia zona
del SNC que comprende el hipotlamo, el sistema lmbico, la neocorteza, el cerebelo y la mdula espinal (fig. 7-2).
La serotonina se sintetiza a partir del aminocido esencial triptfano (figs. 7-1 y 7-10). El paso que limita la velocidad es la conversin de aminocido a 5-hidroxitriptfano por la triptfano hidroxilasa. sta es entonces convertida en serotonina por la
l-aminocido aromtico descarboxilasa. La serotonina se transporta hacia las vesculas por el VMAT. Despus de la liberacin por
las neuronas serotoninrgicas, gran parte de la serotonina liberada
se capta nuevamente por el transportador de serotonina (SERT,
serotonin transporter) relativamente selectivo. Una vez que la serotonina regresa a la terminacin nerviosa se absorbe de nuevo hacia las
microvesculas o es inactivada por la MAO para formar cido
5-hidroxiindolactico (5-HIAA). Esta sustancia es el principal metabolito de la serotonina que aparece en la orina y la eliminacin urinaria de 5-HIAA se utiliza como un ndice de la tasa de metabolismo
de la serotonina en el organismo.
La triptfano hidroxilasa en el sistema nervioso central es un
poco diferente de la triptfano hidroxilasa de los tejidos perifricos
y es codificada por un gen diferente. Probablemente a esto se debe el
que la supresin del gen TPH1, que codifica la sntesis de triptfano
hidroxilasa en los tejidos perifricos, tenga un efecto mucho menor
sobre la produccin de serotonina cerebral que sobre la produccin
de serotonina perifrica.
Receptores serotoninrgicos
Existen siete clases de receptores de 5-HT (los receptores de 5-HT1 a
5-HT7) y todos excepto uno (5-HT3) son GPCR y afectan a la adenilil ciclasa o a la fosfolipasa C (cuadro 7-2). Dentro del grupo del
5-HT1 estn los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F.
Dentro del grupo de los 5-HT2 estn los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y
VMAT
Na+
5-HT
5-HT
Ca2+
MAO
5-hidroxiindol
acetaldehdo
5-HT
Receptor
de 5-HT1D
(autorreceptor)
5-HT
5-HT
FIGURA 710 Fenmenos bioqumicos que ocurren en las

sinapsis serotoninrgicas. El triptfano es transportado hacia la
terminacin nerviosa serotoninrgica por un transportador de
L-aminocido aromtico dependiente de Na+. Los pasos que intervienen
en la conversin de triptfano en serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT)
se describen en la figura 7-1. La 5-HT es transportada desde el
citoplasma hasta las microvesculas por el transportador de monoamina
microvesicular (VMAT). La liberacin de 5-HT ocurre cuando un potencial
de accin abre los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje y permite la
entrada de Ca2+ y la fusin de las microvesculas con las membranas de
superficie. La 5-HT liberada hacia la terminacin nerviosa puede actuar
sobre los receptores acoplados a protena G en la neurona postsinptica
(no se muestra). La 5-HT tambin se puede difundir fuera de la
hendidura o ser transportada de nuevo hacia la terminacin nerviosa
por el transportador de 5-HT. La 5-HT puede actuar sobre los
autorreceptores presinpticos para inhibir la liberacin adicional del
neurotransmisor. El 5-HT citoplsmico se secuestra en las vesculas como
se describi o es metabolizado a 5-hidroxiindol acetaldehdo mediante
la monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial.
5-HT2C. Existen dos subtipos de 5-HT5: 5-HT5A y 5-HT5B. Algunos

de los receptores de serotonina son presinpticos y otros son postsinpticos.
Los receptores 5-HT2A median la agregacin de las plaquetas y
la contraccin del msculo liso. Los ratones en los que se ha producido bloqueo gnico para los receptores 5-HT2C son obesos a consecuencia de un incremento en el consumo de alimento pese a las
respuestas normales a la leptina (cap. 26) y son propensos a convul-
CAPTULO 7
149
RECUADRO CLNICO 7-4

Depresin mayor
Segn los National Institutes of Mental Health, casi 21 millones de
estadounidenses mayores de 18 aos de edad tienen un trastorno
afectivo que consiste en trastorno depresivo mayor, distimia y
trastorno bipolar. El grupo ms extenso es el de los que tienen
un diagnstico de depresin mayor. Esta ltima tiene una mediana de edad de inicio de 32 aos y es ms frecuente en mujeres que
en varones; los sntomas son depresin del estado de nimo,
anhedonia, prdida del apetito, insomnio o hipersomnia, inquietud, fatiga, sensacin de inutilidad, menor capacidad para concentrarse y pensamientos recurrentes de suicidio. La depresin
tpica se caracteriza por sentimientos de tristeza, despertares
temprano por la maana, disminucin del apetito, inquietud y
anhedonia. Los sntomas de depresin atpica son la conducta de
bsqueda de placer y la hipersomnia.
Se desconoce la causa precisa de la depresin, pero posiblemente contribuyan factores genticos. Hay pruebas slidas de que
las monoaminas centrales, tales como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina tienen una funcin. El compuesto alucingeno
dietilamida del cido lisrgico (LSD) es un agonista del receptor
5-HT2 central. Las alucinaciones transitorias producidas por esta
droga fueron descubiertas cuando el qumico que la sintetiz inhal algo de ella por accidente. Su descubrimiento llam la atencin
hacia la correlacin existente entre la conducta y las variaciones del
contenido de serotonina al cerebro. La psilocina, una sustancia
que contienen algunos hongos, y la N,N-dimetiltriptamina (DMT)
tambin son alucingenas y, a diferencia de la serotonina, son derivados de la triptamina. La 2,5-dimetoxi-4-metil-anfetamina
(DOM) y la mezcalina y otros alucingenos verdaderos son feniletilaminas. Sin embargo, cada una de stas puede ejercer sus efectos al unirse a los receptores 5-HT2. La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o xtasis) es una droga popular que
siones letales. Los receptores 5-HT3 estn presentes en el aparato

digestivo y en la zona postrema y estn relacionados con el vmito.
Los receptores 5-HT4 tambin estn presentes en el aparato digestivo, donde facilitan la secrecin y el peristaltismo, as como en el
cerebro. Los receptores 5-HT6 y 5-HT7 en el cerebro estn distribuidos en todo el sistema lmbico, y los receptores 5-HT6 tienen una
gran afinidad por los frmacos antidepresivos.
Farmacologa de las sinapsis

serotoninrgicas
En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas frecuentes que
se unen a los receptores 5-HT as como algunos de los antagonistas
de receptores 5-HT frecuentes. Adems, los antidepresivos tricclicos inhiben la captacin de serotonina mediante el bloqueo de SERT,
de un modo similar a lo que se describi para sus acciones en las
sinapsis noradrenrgicas. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI, selective serotonin uptake inhibitors),
como la fluoxetina tienen un amplio uso en el tratamiento de la
depresin (vase Recuadro clnico 7-4).
produce euforia seguida de dificultad para concentrarse y depresin. La droga produce liberacin de serotonina seguida de agotamiento de serotonina; la euforia puede deberse a la liberacin y
los ltimos sntomas al agotamiento.
AVANCES TERAPUTICOS
En casos de depresin tpica, los frmacos como la fluoxetina, que son inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina, son eficaces como antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI,
selective serotonin reuptake inhibitors) tambin se utilizan
para tratar los trastornos por ansiedad. En la depresin
atpica, los SSRI suelen ser ineficaces. En cambio, se ha
demostrado que los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI) como la fenelzina y la selegilina son eficaces
como antidepresivos. Sin embargo, tienen consecuencias
adversas, como crisis hipertensivas si el paciente ingiere
grandes cantidades de productos ricos en tiramina, como
son quesos aejos, carnes procesadas, aguacates, frutos
secos y vinos tintos (sobre todo Chianti). Con base en las
pruebas de que la depresin atpica puede ser resultado
de una disminucin tanto de la serotonina como de la
dopamina, se han investigado frmacos que tienen una
accin ms general sobre las monoaminas. Estos frmacos,
llamados antidepresivos atpicos, incluido el bupropin,
el cual se parece a la anfetamina y aumenta tanto las concentraciones de serotonina como de dopamina en el encfalo. El bupropin tambin se utiliza como tratamiento
para interrupcin del tabaquismo.
Histamina
Las neuronas histaminrgicas tienen sus cuerpos celulares en el
ncleo tuberomamilar del hipotlamo posterior, y sus axones se proyectan a todas las regiones del cerebro, incluida la corteza cerebral y
la mdula espinal. La histamina tambin se halla en clulas de la
mucosa gstrica y clulas que contienen histamina llamadas clulas
cebadas las cuales son abundantes en los lbulos anterior y posterior
de la glndula hipfisis as como en las superficies corporales. La
histamina se forma por la descarboxilacin del aminocido histidina. Los tres tipos bien caracterizados de receptores de histamina (H1,
H2 y H3) se encuentran en los tejidos perifricos y en el cerebro. La
mayor parte de los receptores H3, si no es que todos, son presinpticos y median la inhibicin de la liberacin de histamina y otros
transmisores a travs de una protena G. Los receptores H1 activan a
la fosfolipasa C y los receptores H2 aumentan el cAMP intracelular.
Se desconoce la funcin de este sistema histaminrgico difuso, pero
hay datos indicativos de que la histamina cerebral est vinculada a la
excitacin, la conducta sexual, la tensin arterial, el beber, los
umbrales al dolor y la regulacin de la secrecin de varias hormonas
150
SECCIN I
de la adenohipfisis. Adems, un receptor H4 a la histamina recin

descrito al parecer tiene una participacin en la regulacin de las
clulas del sistema inmunitario.
ATP
El ATP es un ejemplo de una molcula pequea que a menudo tiene
una ubicacin similar y se libera al mismo tiempo que las vesculas
sinpticas como las de las neuronas simpticas posganglionares
noradrenrgicas (fig. 7-7), y en tiempos recientes se ha identificado
como un neurotransmisor. Se ha demostrado tambin que el ATP
media las respuestas sinpticas rpidas en el sistema nervioso autnomo y una respuesta rpida en la habnula. El ATP se une a los
receptores P2X, los cuales son receptores de conductos inicos controlados por ligando. Tales receptores tienen una amplia distribucin en todo el organismo, incluso en el asta dorsal, lo que significa
que el ATP desempea una funcin en la transmisin sensorial. Se
estn investigando los antagonistas de los receptores P2X para el tratamiento del dolor crnico. El ATP tambin se une a los receptores
P2r y P2U los cuales son GPCR.
TRANSMISORES DE MOLCULAS
GRANDES: NEUROPPTIDOS
Sustancia P
La sustancia P es un polipptido que contiene 11 aminocidos residuales y que se encuentra en el intestino, en diversos nervios perifricos y muchas partes del sistema nervioso central. Es uno de una
familia de polipptidos llamados taquicininas que difieren en el
extremo amino terminal pero tienen en comn la secuencia carboxilo terminal del Phe-X-Gly-LeuMet-NH2, en el que la X corresponde
a Val, His, Lys o Phe. Otros miembros de la familia son neurocinina
A y la neurocinina B.
Hay tres receptores de neurocinina (NK1 a NK3), que son
GPCR metabtropos. La sustancia P es el ligando preferido para los
receptores NK1 en el SNC, y la activacin de este receptor conduce a
un aumento de la formacin de IP3 y DAG.
La sustancia P se encuentra en altas concentraciones en las terminaciones de neuronas aferentes primarias en la mdula espinal y
probablemente es mediadora de la primera sinapsis en las vas para
la transmisin del dolor en el asta dorsal. Tambin se encuentra en
altas concentraciones en el sistema nigroestriado, donde su concentracin es proporcional a la de la dopamina, y en el hipotlamo, donde posiblemente participe en la regulacin neuroendocrina. Tras la
inyeccin en la piel, produce eritema y edema y tal vez sea el mediador liberado por las fibras nerviosas que intervenga en el reflejo axonal. En el intestino, interviene en el peristaltismo. Se ha demostrado
que varios antagonistas de receptor NK-1 con accin central recin
investigados tienen actividad antidepresiva. Asimismo, se han utilizado como antiemticos en pacientes que reciben quimioterapia.
Pptidos opioides
El cerebro y el tubo digestivo contienen receptores que fijan morfina.
La bsqueda de ligandos endgenos para estos receptores condujo al
descubrimiento de dos pentapptidos ntimamente relacionados
(encefalinas) que se unen a estos receptores opioides: met-encefalina y leu-encefalina. stos y otros pptidos que se unen a receptores
opioides se denominan pptidos opioides. Las encefalinas se

encuentran en las terminaciones nerviosas del tubo digestivo y
muchas partes diferentes del cerebro y al parecer funcionan como
transmisores sinpticos. Se hallan en la sustancia gelatinosa y tienen
actividad analgsica cuando se inyectan en el tronco del encfalo.
Tambin disminuyen la motilidad intestinal. Las encefalinas se
metabolizan principalmente por dos peptidasas: encefalina A, que
desdobla el enlace Gly-Phe y la encefalinasa A, que desdobla el enlace Gly-Phe y encefalinasa B, que desdobla el enlace Gly-Gly. La aminopeptidasa, que desdobla el enlace Tyr-Gly, tambin contribuye a
su metabolismo.
Al igual que otros pptidos pequeos, los pptidos opioides
endgenos se sintetizan como parte de molculas precursoras ms
grandes. Se han identificado ms de 20 pptidos opioides activos. A
diferencia de otros pptidos, no obstante, los pptidos opioides tienen varios precursores diferentes. Cada uno tiene una forma prepro
y una forma pro a partir de la cual se ha desdoblado el pptido sealizador. La proencefalina se identific por primera vez en la mdula
suprarrenal, pero tambin es precursor de la met-encefalina y la leuencefalina en el cerebro. Cada molcula de proencefalina contiene
cuatro met-encefalinas, una leu-encefalina, un octapptido y un
heptapptido. La proopiomelanocortina, una molcula precursora
de gran tamao que se encuentra en los lbulos anterior e intermedio de la glndula hipfisis y el cerebro, contiene endorfina , un
polipptido de 31 residuos de aminocidos que tiene metencefalina
como su amino terminal. El cerebro contiene diferentes sistemas de
neuronas que secretan encefalina y endorfina . Esta ltima tambin
es secretada hacia la circulacin sangunea por la glndula hipfisis.
La prodinorfina es una tercera molcula precursora, es una protena
que contiene tres residuos de leucoencefalina asociados a dinorfina
y neoendorfina. Se secretan diferentes tipos de dinorfina en el duodeno y en la neurohipfisis as como en el hipotlamo; las neoendorfinas tambin se encuentran en el hipotlamo.
Existen tres clases de receptores opioides: , y con diferentes subtipos de cada uno de stos, pero se han identificado y caracterizado los genes que codifican slo un subtipo para cada uno. Segn
se muestra en el cuadro 7-3, difieren en sus efectos fisiolgicos y en
su afinidad por diversos pptidos opioides. Los tres son GPCR y
todos inhiben a la adenilil ciclasa. La activacin de los receptores
aumenta la conductancia de K+, hiperpolarizando las neuronas centrales y las aferentes primarias. La activacin de los receptores y de
los receptores cierra los conductos del Ca2+.
Otros polipptidos
En el cerebro se encuentran mltiples polipptidos. Por ejemplo, la
somatostatina se ubica en diversas porciones del encfalo, donde
puede funcionar como un neurotransmisor con efectos sobre los
estimulos sensitivos, la actividad locomotora y la funcin cognitiva.
En el hipotlamo, esta hormona inhibidora de la hormona de crecimiento es secretada hacia los vasos porta hipofisarios; en el pncreas
endocrino, inhibe la secrecin de insulina y la secrecin de otras
hormonas pancreticas; y en el tubo digestivo, es un regulador gastrointestinal inhibidor importante. Se ha identificado una familia de
cinco diferentes receptores de somatostatina (SSTR1 a SSTR5).
Todos son GPCR que inhiben a la adenilil ciclasa y ejercen otros
efectos diversos sobre los sistemas de mensajero intracelular. Al
parecer SSTR2 media los efectos cognitivos y la inhibicin de la
CAPTULO 7
CUADRO 73 Efectos fisiolgicos producidos

por la estimulacin de receptores de opioides
Receptor
Afinidad por pptido

opioide endgeno
Endorfinas > encefalinas
> dinorfinas
Efecto
Analgesia
suprarraqudea
y raqudea
Depresin respiratoria
Estreimiento
Euforia
Sedacin
Aumento de la
secrecin de hormona
de crecimiento
y prolactina
Miosis
Encefalinas > endorfinas

y dinorfinas
Analgesia
suprarraqudea
y raqudea
Diuresis
Sedacin
151
ubicacin similar a la de la sustancia P o la acetilcolina. La inmunoreacividad parecida a CGRP est presente en la circulacin y la
inyeccin de este pptido produce vasodilatacin. El CGRP y la hormona reductora de calcio, calcitonina, son productos del gen de la
calcitonina. En la glndula tiroides, se produce mRNA a travs del
corte y empalme, dicho mRNA codifica la sntesis de calcitonina, en
tanto que en el cerebro, el corte y empalme alternativos producen el
mRNA que codifica la sntesis de CGRP. El CGRP tiene escaso efecto
sobre el metabolismo de Ca2+ y la calcitonina es slo un vasodilatador dbil. La liberacin de CGRP por las fibras aferentes del trigmino puede contribuir al mecanismo fisiopatolgico de la jaqueca
(migraa). Las acciones de este pptido son mediadas por dos tipos
de receptores de CGRP metabtropos.
El neuropptido Y es un polipptido muy abundante en todo el
encfalo y el sistema nervioso autnomo; acta sobre ocho receptores identificados: Y1-Y8; con excepcin de Y3 stos son CGRP. La
activacin de estos receptores moviliza Ca2+ e inhibe a la adenilil
ciclasa. Acta en el SNC para aumentar el consumo de alimento, en
tanto que los antagonistas de receptor Y1 y Y5 se utilizan para tratar
la obesidad. Tambin ejerce su accin en la periferia produciendo
vasoconstriccin. Acta sobre los heterorreceptores en las terminaciones nerviosas simpticas posganglionares para disminuir la liberacin de noradrenalina.
Miosis
Disforia
Dinorfinas >>
endorfinas
y encefalinas
Analgesia
suprarraqudea
y raqudea
secrecin de hormona de crecimiento, en tanto que SSTR5 media la

inhibicin de la secrecin de insulina.
La vasopresina y la oxitocina no slo se secretan como hormonas sino tambin estn presentes en neuronas que se proyectan al
tronco del encfalo y a la mdula espinal. El cerebro contiene bradicinina, angiotensina II y endotelina. Las hormonas del aparato
digestivo, como el polipptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide) y la colecistocinina (CCK-4 y CCK-8),
tambin se encuentran en el cerebro. Hay dos clases de receptores de
CCK en el cerebro: CCK-A y CCK-B. La CCK-8 acta sobre los puntos de unin, en tanto que la CCK-4 acta sobre los puntos de CCKB. La gastrina, la neurotensina, la galanina y el pptido liberador
de gastrina tambin se encuentran en el aparato digestivo y en el
cerebro. Se han clonado los receptores de neurotensina, VIP y CCK
y se ha demostrado que son GPCR. El hipotlamo contiene gastrina
17 y gastrina 34. El polipptido intestinal vasoactivo produce vasodilatacin y se encuentra en las fibras nerviosas vasomotoras. Se desconocen las funciones de estos pptidos en el sistema nervioso,
aunque a algunos de los pptidos que tambin se expresan en el sistema digestivo se les ha atribuido una participacin en la saciedad
(vase cap. 26).
El pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP,
calcitonin gene-related peptide) est presente en el sistema nervioso
central y en el sistema nervioso perifrico, el aparato digestivo, el
aparato cardiovascular y el aparato urogenital. El CGRP tiene una
OTROS TRANSMISORES
QUMICOS
El xido ntrico (NO, nitric oxide), un compuesto liberado por el
endotelio de los vasos sanguneos como un factor de relajacin derivado del endotelio (EDRF, endothelium-derived relaxing factor),
tambin se produce en el cerebro. Se sintetiza a partir de arginina,
una reaccin catalizada en el cerebro por una de las tres formas de
xido ntrico sintasa. Activa a la guanilciclasa y, a diferencia de otros
transmisores, es un gas, que cruza la membrana celular con facilidad
y se une directamente a la guanilil ciclasa. El xido ntrico no se
almacena en las vesculas como otros transmisores caractersticos; se
sintetiza a demanda en las zonas postsinpticas y se difunde hacia
lugares adyacentes en la neurona. La sntesis puede desencadenarse
por la activacin de receptores de NMDA, lo cual lleva a una afluencia de Ca2+ y activacin de xido ntrico sintasa neuronal (nNOS,
neuronal nitric oxide synthase). Puede ser la seal por la cual las neuronas postsinpticas se comunican con terminaciones presinpticas
para intensificar la liberacin de glutamato. Tambin desempea
una funcin en la plasticidad sinptica y por tanto en la memoria y
el aprendizaje.
Se han identificado dos tipos de canabinoides endgenos como
neurotransmisores: 2-araquidonil glicerol (2-AG) y anandamida.
stos tampoco se almacenan en las vesculas; son sintetizados rpidamente en respuesta a la entrada de Ca2+ despus que se despolariza una neurona. Los dos actan sobre un receptor de canabinoide
(CB1) con una gran afinidad por el 9-tetrahidrocanabinol (THC), el
componente psicoactivo de la marihuana. Tales receptores se localizan principalmente en las terminaciones nerviosas presinpticas. El
receptor de CB1 desencadena una disminucin mediada por la protena G en las concentraciones de cAMP intracelular y es frecuente
en las vas de dolor centrales as como en porciones del cerebelo, el
hipocampo y la corteza cerebral. Adems de desencadenar euforia,
los agonistas del receptor CB1 tienen un efecto antinociceptivo y los
152
SECCIN I
antagonistas del receptor CB1 intensifican la nocicepcin. Los canabinoides endgenos tambin actan como mensajeros sinpticos
retrgrados; viajan a travs de una sinapsis despus de su liberacin
y se unen a los receptores CB1 presinpticos para inhibir la liberacin adicional de transmisor. Asimismo, se ha clonado tambin un
receptor de CB2, que tambin se acopla a las protenas G; se localiza
principalmente en la periferia. Los agonistas de esta clase de receptor
no producen los efectos eufricos de activacin de los receptores
CB1 y tienen el potencial de utilizarse para el tratamiento del dolor
crnico.
RESUMEN DEL CAPTULO
Los neurotransmisores y los neuromoduladores se dividen en dos

categoras principales: transmisores de molcula pequea y
transmisores de molcula grande (neuropptidos). Por lo general
los neuropptidos se localizan con uno de los transmisores de
molcula pequea.
PREGUNTAS DE OPCIN MLTIPLE

Para todas las preguntas seleccione la mejor respuesta, a menos que se
especifique otra indicacin.
1. Cul de las siguientes afirmaciones sobre los neurotransmisores
es correcta?
A) Todos los neurotransmisores se derivan de precursores de
aminocidos.
B) Los neurotransmisores de molcula pequea son dopamina,
histamina, ATP, glicina, encefalina y noradrenalina.
C) Los transmisores de molcula grande son ATP, canabinoides,
sustancia P y vasopresina.
D) La noradrenalina puede actuar como un neurotransmisor en la
periferia y un neuromodulador en el SNC.
E) El xido nitroso es un neurotransmisor en el SNC.
2. Cul de las siguientes aseveraciones no es correcta?
A) El glutamato neuronal se sintetiza en la glia por la conversin
enzimtica de glutamina y luego se difunde hacia la terminal
neuronal donde es fijado en microvesculas hasta que se libera
por la entrada de Ca2+ en el citoplasma luego de que un
potencial de accin llega a la terminacin nerviosa.
B) Tras la liberacin de serotonina hacia la hendidura sinptica,
sus acciones se finalizan por la recaptacin hacia la terminacin
nerviosa presinptica, una accin que puede ser bloqueada por
antidepresivos tricclicos.
C) La noradrenalina es el nico transmisor de molcula pequea
que se sintetiza en vesculas sinpticas en vez de transportarse
hacia la vescula despus de su sntesis.
D) Cada receptor colinrgico nicotnico est constituido por cinco
subunidades que forman un conducto central el cual, cuando
se activa al receptor, permite el paso de Na+ y otros cationes.
E) La transaminasa de GABA convierte glutamato en GABA; el
transportador de GABA microvesicular transporta tanto GABA
como glicina hacia las vesculas sinpticas.
La eliminacin rpida del transmisor qumico de la hendidura

sinptica ocurre mediante difusin, metabolismo y, en muchos
casos, recaptacin hacia la neurona presinptica.
Los principales neurotransmisores son glutamato, GABA y

glicina, acetilcolina, noradrenalina, serotonina y opioides. El ATP,
el NO y los canabinoides tambin actan como neurotransmisores
o neuromoduladores.
El aminocido glutamato es el principal transmisor excitador en el

sistema nervioso central. Hay dos tipos principales de los sectores
de glutamato: metabtropos (GPCR) e intropos (receptores de
conductos inicos controlados por ligando, como kainato, AMPA
y NMDA).
El GABA es el principal mediador inhibidor en el cerebro. Se han

identificado tres subtipos de receptores GABA: GABAA, GABAC
(conducto inico controlado por ligandos) y GABAB (acoplado a
protena G). Los receptores GABAA y GABAB tienen una amplia
distribucin en el sistema nervioso central.
La acetilcolina se encuentra en la unin neuromuscular, los

ganglios autnomos y las uniones nervio parasimptico
posganglionarrgano terminal as como en algunas uniones
nervio simptico posganglionarrgano terminal. Tambin se
halla en el complejo basal del proencfalo y en el complejo
colinrgico pontomesenceflico. Hay dos tipos principales de
receptores colinrgicos: muscarnicos (GPCR) y nicotnicos
(receptores de conducto inico controlados por ligando).
3. Cul de los siguientes receptores se identifica correctamente

como un iontropo o un receptor acoplado a protena G (GPCR)?
A) Receptor de neurocinina:iontropo.
B) Receptor nicotnico:GPCR.
C) Receptor de GABAA:iontropo.
D) Receptor de NMDA:GPCR.
E) Glicina:GPCR.
Las neuronas que contienen noradrenalina estn ubicadas en el

locus coeruleus y otros ncleos bulbares y de la protuberancia lunar.
Algunas neuronas tambin contienen PNMT, la cual cataliza la
conversin de noradrenalina en adrenalina. La adrenalina y la
noradrenalina actan sobre los receptores adrenrgicos y
adrenrgicos ; la noradrenalina tiene ms afinidad por los
receptores adrenrgicos y la adrenalina por los receptores
adrenrgicos . Son GPCR, y cada uno tiene mltiples formas.
La serotonina (5-HT) se encuentra dentro del tronco del encfalo

en los ncleos del rafe de la lnea media que se proyecta a
porciones del hipotlamo, el sistema lmbico, la neocorteza, el
cerebelo y la mdula espinal. Hay por lo menos siete tipos de
receptores de 5-HT y muchos de stos contienen subtipos. La
mayor parte de ellos son GPCR.
4. Un varn de 27 aos de edad fue llevado al servicio de urgencias y

presenta sntomas de intoxicacin por opioides. Recibi una dosis
intravenosa de naloxona. Los opioides endgenos
A) Se unen a receptores iontropos y a GPCR.
B) Incluyen morfina, endorfinas y dinorfinas.
C) Muestran el siguiente orden de afinidad por los receptores :
dinorfina >> endorfinas.
D) Muestran el siguiente orden de afinidad por los receptores :
dinorfinas > endorfinas.
E) Muestran el siguiente orden de afinidad por los receptores :
endorfinas >> encefalinas.
Los tres tipos de receptores opioides (, y ) son GPCR que

difieren en efectos fisiolgicos, distribucin en el encfalo y en
otras zonas as como afinidad por diversos pptidos opioides.
5. Una mujer de 38 aos de edad fue enviada a un psiquiatra despus

que le comunic a su mdico de atencin primaria que tena
dificultades para dormir (se despertaba con frecuencia a las 4 a.m.
en los meses previos) y presentaba anorexia que produjo una
prdida de peso de ms de 9 kg. Tambin dijo que ya no disfrutaba
el salir con sus amigas o de hacer servicio voluntario para nios
CAPTULO 7
desfavorecidos. Qu tipo de frmaco muy probablemente su

mdico le recomiende como paso inicial en su tratamiento?
A) Un antagonista de receptor serotoninrgico.
B) Un inhibidor de la captacin neuronal de serotonina.
C) Un inhibidor de la monoaminooxidasa.
D) Un frmaco similar a la anfetamina.
E) Un frmaco que produzca un aumento de serotonina y de la
dopamina.
6. Una mujer de 55 aos de edad ha recibido tratamiento a largo
plazo con fenelzina por su depresin. Una noche estaba en una
fiesta donde consumi vino Chianti, queso cheddar aejo, carnes
procesadas y frutos secos. Luego present dolor intenso, dolor
torcico, taquicardia, midriasis, aumento de la sensibilidad a la luz
y nuseas. Cul es la causa ms probable de estos sntomas?
A) Los alimentos estaban contaminados con toxina botulnica.
B) Tuvo un infarto de miocardio.
C) Present una jaqueca (migraa).
D) Tuvo una reaccin adversa a la mezcla de alcohol con su
antidepresivo.
E) Tuvo una crisis hipertensiva por consumir alimentos ricos en
tiramina mientras tomaba un inhibidor de monoaminooxidasa
por su depresin.
BIBLIOGRAFA ADICIONAL
Cooper JR, Bloom FE, Roth RH: The Biochemical Basis of
Neuropharmacology, 8th ed. Oxford University Press, 2002.
153
Fink KB, Gthert M: 5-HT receptor regulation of neurotransmitter

release. Pharmacol Rev 2007;59:360.
Jacob TJ, Moss SJ, Jurd R: GABAA receptor trafficking and its role in the
dynamic modulation of neuronal inhibition. Nat Rev Neurosci
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Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology,
11th ed. McGraw-Hill, 2009.
Madden DR: The structure and function of glutamate receptor ion
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Monaghan DT, Bridges RJ, Cotman CW: The excitatory amino acid
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Structural aspects of interactions with GABAA receptors. Toxicol
Lett 1998;100:193.
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human adrenergic receptor polymorphisms. Annu Rev Pharmacol
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Snyder SH, Pasternak GW: Historical review: Opioid receptors. Trends
Pharmacol Sci 2003;24:198.

Neurotransmisores y Neuromoduladores

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C

Despus de revisar este

Numerar los principales tipos de neurotransmisores.

sin inervacin. Los dos corazones estaban conectados a cnulas

Los pasos finales en este proceso llevan a la terminacin de las

El proceso de transmisin en una sinapsis qumica comprende

Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica

QUMICA DE LOS TRANSMISORES

La accin de un mediador qumico sobre su estructura terminal

CUADRO 71 Ejemplos de la misma ubicacin

Colecistocinina, encefalina, somatostatina,

Protena relacionada con el gen de la

Colecistocinina, encefalina, neurotensina

Encefalina, neuropptido Y, neurotensina,

Encefalina, neuropptido Y, neurotensina,

Colecistocinina, encefalina, neuropptido

FIGURA 71 Biosntesis de algunos neurotransmisores de

descarboxilacin enzimtica de este producto intermedio para formar

ptico. Tras la liberacin de noradrenalina hacia la hendidura

Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica

Ncleos del rafe

FIGURA 72 Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales

estriado, y las de la zona tegmentaria ventral del mesencfalo se

La fisiologa sinptica es un campo complejo de expansin rpida

El glutamato es el principal transmisor excitador presente en el

CUADRO 72 Farmacologa de una seleccin de receptores de algunos neurotransmisores de molcula pequea

Na+, K+, Ca2+

cAMP, IP3, DAG

Atropina, pirenzepina (M1)

Atropina, tropicamida (M4)

8-OH-DPAT, 8-hidroxi-N, N-dipropil-2-aminotetralina; AMPA, -amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato; DAG, diacilglicerol; DCG-IV, 2-(2,3-dicarboxiciclopropil)

aminasa (GABA-T). En la segunda va, el glutamato es liberasdo por

Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica

FIGURA 73 Destino de las monoaminas secretadas en las uniones

res de AMPA (-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato), de

RECUADRO CLNICO 7-1

FIGURA 74 Fenmenos bioqumicos que ocurren en la

contiene el receptor se despolariza parcialmente por la activacin de

Conducto inico abierto

FIGURA 75 Representacin esquemtica del receptor de NMDA.

Bsicamente todas las neuronas del sistema nervioso central

Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica

Farmacologa de las sinapsis

Se han identificado tres subtipos de receptores de GABA: GABAA,

FIGURA 76 Esquema de receptores GABAA y GABAB, que

muestra sus principales acciones. Dos molculas de GABA (cuadros) se

protena G. Gi inhibe a la adenilil ciclasa (AC) para abrir un conducto de

Farmacologa de las sinapsis gabargicas

lo (fig. 7-2). Estos sistemas intervienen en la regulacin de los estados

FIGURA 77 Fenmenos bioqumicos en una sinapsis colinrgica.

Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica

La colina utilizada en la sntesis de acetilcolina es transportada desde

nrgicos muscarnicos. En los ganglios simpticos y el msculo

Dos molculas de ACh unidas:

FIGURA 78 Modelo tridimensional del conducto inico

receptor-conducto modifica su configuracin. Esto abre el poro en la

la adenilil ciclasa, los conductos de K+ o la fosfolipasa C (cuadro

Biosntesis y liberacin de catecolaminas

En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas principales

Farmacologa de las sinapsis colinrgicas

FIGURA 79 Fenmenos bioqumicos que ocurren en la sinapsis

Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica

RECUADRO CLNICO 7-2

plasma y luego entra en otras vesculas para almacenarse hasta que es