LAPORAN JOURNAL READING DAN

CRITICAL APPRAISAL

STASE ILMU PENYAKIT SARAF

Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage
A Randomized Controlled Pilot Trial

Oleh:
Andikha Novitasari Caesaria Ningsih
09711217

Dokter Pembimbing Klinik:

dr. Ahmad Tanji, Sp.S

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
YOGYAKARTA
2014

1. Judul Jurnal
Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage:

Randomized Controlled Pilot Trial

2. Resume Jurnal
Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage:
A Randomized Controlled Pilot Trial

Nikola Sprigg, DM,* Cheryl J. Renton, BSc, MSc,* Robert A. Dineen, PhD,*
Yune Kwong, FRCR, and Philip M. W. Bath, MD, FRCP*

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. 23, No. 6 (July), 2014:
pp 1312-1318

Pendahuluan
Intracerebral Hemoragi dapat menjadi penyebab kematian dan kecacatan
di seluruh dunia. Hal ini berkaitan dengan ukuran hematoma dan perluasan
hematoma yang ditimbulkan. Volume hematoma dapat dikurangi dengan
pembedahan, meskipun tidak dapat ditentukan prognosisnya.
Penelitian mengenai terapi hemostatik telah banyak dilakukan, seperti
faktor VIIa rekombinan, infuse trombosit, dan antiplatelet. Pada penelitian ini
reagen yang diteliti adalah obat antifibrinolitik, yaitu asam tranexamat yang dapat
mengurangi perdarahan. Asam tranexamat dapat diberikan secara oral maupun
intravena. Dikatakan dalam penelitian lain, asam tranexamat dapat mengurangi
angka kematian 20.000 pasien dengan perdarahan pasca trauma, dan mengurangi
risiko perdarahan berulang tetapi meningkatkan risiko iskemik serebri. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk menguji kelayakan dan keamanan asam
tranexamat untuk pasien intraserebral hemoragi.

Metode
Penelitian ini menggunakan metode prospective, randomized, placebocontrolled, blinded end point single-center pada pasien intraserebral hemoragi.
Penelitian telah disetujui oleh Cambridgeshire 2 Research Ethics Committee
(November 1, 2010, ref: 10/H0308/80) dan Medicines and Healthcare Products
Regulatory Agency Clinical Trial Authorization (03057/0044/0010001, October 4,
2010) dengan nomer registrasi ISRCTN 50867461 dan dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki and Good Clinical Practice.
Data dianalisis dengan menggunakan uji Fisher exact, T-test, dan uji
Mann-Whitney U. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan SPSS (Apple
Mac, versi 11, SPSS Inc, Chicago, IL). Analisa yang dilakukan dengan intentionto-treat; dikatakan signifikan apabila nilai P<0,05.
Sebelum melakukan penelitian, pasien diberikan informed consent secara
tertulis. Apabila pasien tidak memungkinkan untuk dilakukan inform consent
dapat diwakilakn oleh keluarga pasien. Karena ini adalah studi kelayakan, tidak
ada perhitungan ukuran sampel dilakukan.
Sampel dan Desain Peneletian
Pasien dewasa dengan intraserebral hemoragi akut yang dirawat di
Nottingham University Hospital NHS Trust. Kriteria eksklusi yaitu riwayat
intraserebral hemoragi sebelumnya, riwayat penyakit tromboemboli, riwayat
stroke iskemik, infark miokard, penyakit arteri perifer, dan penurunan fungsi
ginjal dalam 12 bulan terakhir, kehamilan dan menyusui.
Seluruh pasien yang telah memenuhi syarat sebagai sampel dibagi dalam
dua kelompok, yaitu kelompok pertama yang akan mendapat terapi asam
tranexamat 1gram loading-dose infus selama 10 menit kemudian dilanjutkan
1gram selama 8jam. Kelompok kedua mendapatkan 0,9% salin yang merupakan
plasebo. Pengacakan sampel 2:1 (asam tranexamat : plasebo) dengan
meminimalisasi pada usia, jenis kelamin, tingkat keparahan yang dinilai dengan
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), dan onset stroke.

Hasil
Dari 107 pasien yang diskrining antara Maret 2011 dan April 2012, 24
yang, ada 3 pasien yang menolak untuk menyetujui penelitian. Semua sampel
menerima semua injeksi bolus, dan 1 pasien dalam kelompok traneksamat tidak
menerima infu karena timbul reaksi alergi. Tidak ada pasien yang hilang untuk
menindaklanjuti. Namun, kognisi, mood, dan kualitas data hidup yang hilang di
sejumlah peserta yang tidak mampu menjawab pertanyaan-pertanyaan karena
masalah komunikasi. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil fungsional
antara kelompok yang diberikan asam tranexamat ataupun plasebo. Enam pasien
dalam kelompok asam tranexamat dan dua pada kelompok kontrol memiliki SAE.
Salah satu pasien mengalami deep vein thrombosis 8 hari setelah pengobatan
dengan asam tranexamat; 5 pasien dalam kelompok TA dan 2 pada kelompok
kontrol memiliki kerusakan neurologis (NIHSS skor> 1). Empat pasien memiliki
radiologi HE, 3 pada kelompok TA dan 1 pada kelompok kontrol. Ada
kecenderungan untuk peningkatan yang lebih besar persen HV pada kelompok
kontrol (9,7%) dibandingkan kelompok TA (5,4%).
Koefisien korelasi intraclass dari 0,997 (95% confidence interval 0,9890,999, P <0,0005) dan 0,953 (95% confidence interval 0,803-0,990, P <0,0005)
diperoleh untuk volume ICH mutlak dan untuk perubahan dihitung volume ICH.
Perbedaan rata-rata dalam pengukuran Volume ICH absolut antara 2 pembaca
adalah 1,75 mL (kisaran 0,01-4,91 mL).

Pembahasan
Pada penelitian ini menunjukkan bahwa agen prohemostatic asam
tranexamat dapat digunakan pada pasien intraserebral hemoragi. Namun, angka
yang terdaftar dalam penelitian ini terlalu kecil untuk menarik kesimpulan tentang
keamanan atau keefektifan asam tranexamat.
Dua puluh empat sampel yang didapatkan selama lebih dari 2 tahun, baik
yang menerima asam tranexamat maupun plasebo tidak mempunyai perbedaan
yang signifikan terhadap efek samping yang ditimbulakn selama penelitian
berlangsung. Acara yang merugikan yang paling umum adalah kerusakan

neurologis, sering dikaitkan dengan HE, meskipun dalam sejumlah pasien, itu
terkait dengan penyebab sistemik, seperti pneumonia aspirasi atau fibrilasi atrium.
Sehubungan dengan VTE, komplikasi potensial dengan asam tranexamat, 1 pasien
memiliki deep vein thrombosis 8 hari setelah pengobatan dengan TA; angka yang
lebih besar diperlukan untuk menilai keamanan; Namun, ada peningkatan VTE
terlihat pada CRASH.
Keterbatasan penelitian ini adalah studi penelitian yang sangat kecil,
dirancang hanya untuk menguji kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara
acak dari asam tranexamat pada pasien intraserebral hemoragi. Selain itu, sampel
yang direkrut pada waktu rata-rata 10-15 jam postonset, yaitu, dalam masa akut
daripada fase hiperakut setelah perdarahan intraserebal. Namun demikian, ada
kemungkinan bahwa agen prohemostatic perlu diberikan lebih awal jika ingin
lebih efektif dalam mengurangi hematom karena ekspansi terjadi awal setelah
onset. Semua sampel yang menjalani HE terdaftar lebih dari 4 jam setelah onset
stroke, dan 5 dari 6 menerima pengobatan lebih dari 12 jam setelah tekanan
ritmik. Pasien dalam kelompok perlakuan yang terdaftar lebih awal dan memiliki
volume hematoma awal agak lebih besar meskipun kedua pengamatan yang tidak
signifikan. Temuan ini tidak mengejutkan karena pengacakan sebelumnya
diharapkan akan terkait dengan stroke yang lebih parah presentations. Meskipun
pada penelitian ini tidak mengkonfirmasi fibrinolisis yang terhambat in vitro,
rezim dosis yang digunakan asam tranexamat sebagai antifibrinolytic pada
penelitian lainnya.

Kesimpulan
Asam tranexamata sebagai antifibrolitik dapat digunakan pada pasien
intraserebral hemoragi.

3. Worksheet Critical Appraisal

Worksheet Critical Appraisal
Jurnal Terapi
Judul : Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage:

Randomized Controlled Pilot Trial.

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. 23, No. 6 (July), 2014.
Validitas
1a. Apakah alokasi pasien terhadap Ya. Alokasi pasien dilakukan secara
terapi/perlakuan

dikalukan

secara random.
We

random?

performed

randomized,

prospective,

placebocontrolled,

blinded end point single-center phase

IIa trial of TA in patients with acute
spontaneous ICH.
Terdapat

pada

method

(halaman

1313)
1b. Apakah randomisasi dilakukan Ya. Alokasi pasien dilakukan secara
tersembunyi?

tersembunyi.
We

performed

randomized,

prospective,

placebocontrolled,

blinded end point single-center phase

IIa trial of TA in patients with acute
spontaneous ICH.
Terdapat

pada

method

(halaman

1313)
1c. Apakah antara subjek penelitian Tidak. Subjek penelitian dan peneliti
dan

peneliti

blind

terhadap mengetahui pengalokasian kelompok

terapi/perlakuan yang diberikan?

pasien dan perlakuan yang diberikan.

The

Data

Safety

Monitoring

Committee reviewed unblinded safety

data after 6, 12, and 18 patients have

been recruited and followed for 7
days.
Terdapat

pada

methode

bagian

outcomes (halaman 1313)

2a. Apakah semua subjek yang ikut Ya. Penelitian yang dilakukan sudah
serta dalam penelitian diperhitungkan cukup lengkap.
dalam

hasil/kesimpulan?

(Apakah Patients were randomized to receive

pengamatannya cukup lengkap?)

either intravenous TA (Cyklokapron;

Phamacia

Limited,

Kent,

UK)

administered as a 1-g loading dose

infusion for 10 minutes followed by a
1-g infusion for a period of 8 hours or
matching

placebo

(.9%

saline)

administered by identical regime.

The primary outcome was trial
feasibility

(surrogate

for

trial

acceptability:number

of

screened

eligible

who

are

patients
for

enrollment and who gave informed

consent).

Secondary

outcomes

included tolerability (adverse events

occurring

during

or

after

administration of TA) and safety

(clinical information on ischemic
events [IS, transient ischemic attack,
acute coronary syndrome, PAD] and
VTE were also recorded).
Terdapat

pada

methode

bagian

intervention dan outcomes (halaman

1313)

2b.

Apakah

pengamatan

yang Ya.

dilakukan cukup panjang?

Pengamatan

yang

dilakukan

cukup panjang untuk penelitian ini,

yaitu selama tujuh hari.
patients have been recruited and
followed for 7 days.
Terdapat

pada

methode

bagian

outcomes (halaman 1313)

2c. Apakah subjek dianalisis pada Ya. Subjek yang memenuhi kriteria
kelompok dimana subjek tersebut dibagi menjadi dua kelompok dan
dikelompokkan dalam randomisasi?

tetap

berada

masing-masing

pada

kelompoknya

sampai

penelitian

selesai dianalis.
Terdapat dalam Figure 1. Consort
flow diagram halaman 1314.
3a.

Selain

perlakuan

yang Ya sama dalam setiap kelompok

apakah

subjek penelitian. Perlakuan yang diteliti

dieksperimenkan,
diperlakukan sama?

dibagi menjadi dua kelompok, yaitu

kelompok pertama yang diberikan
terapi asam tranexamat dan kelompok
kedua diberikan plasebo saline 9%.
Patients were randomized to receive
either intravenous TA (Cyklokapron;
Phamacia

Limited,

Kent,

UK)

administered as a 1-g loading dose

infusion for 10 minutes followed by a
1-g infusion for a period of 8 hours or
matching

placebo

(.9%

saline)

administered by identical regime.

Terdapat

pada

methode

bagian

intervention (halaman 1314)

3b.

Apakah

kelompok

dalam Ya. Kedua kelompok sama secara

penelitian sama pada awal penelitian?

statistik.
Adult patients with acute (,24 hours
after ictus) spontaneous ICH were
identified and enrolled from the
stroke

service

at

Nottingham

University Hospital NHS Trust. The

principal exclusion criteria included
secondary
known
previous

ICH

(anticoagulation,

vascular

malformations),

venous

thromboembolic

disease (VTE), recent (,12 months)

ischemic events (ischemic stroke [IS],
myocardial
artery

infarction,

disease

peripheral

[PAD]),

renal

impairment (estimated glomerular

filtration

rate

,50

mmol),

and

pregnancy or breast feeding.

Terdapat

pada

methods

bagian

subjects (halaman 1314)

Importance
1. Berapa besar efek terapi?

10%

pada

kelompok

penelitian

menggunakan terapi asam tranexamat

dan 0% pada kelompok tobramisin
0,3%. Nilai p = 0,005.
CER = 100%
EER = 90%
ARR = CER EER = 10%
RR = 0,9
RR < 1, terapi yang diberikan dapat

mengobati perdarahan intraserebral.

1

NNT primary end points = = 10

Sehingga membutuhkan 10 orang
yang

mendapatkan

terapi

untuk

menyembuhkan 1 pasien perdarahan

intraserebral.
2. Seberapa

tepat

estimasi

efek 95%Cl = 98,9% sampai 99,9%

terapi?
Applicable
1. Apakah pasien yang kita miliki Tidak. Pasien yang menjadi subjek
sangat berbeda dengan pasien penelitian dengan pasien yang kita
dalam penelitian?

miliki tidak jauh berbeda.

2. Apakah hasil yang baik dari Ya. Hasil dari penelitian ini dapat
penelitian

dapat

diterapkan diterapkan

dengan kondisi yang kita miliki?

karena

penyakit

perdarahan spontan pada intaserebral

tidak

tergantung

pada

geografis,

tetapi lebih pada gaya hidup setiap

individu.
3. Apakah semua outcome klinis Ya. Pada peneltian ini, peniliti sudah
yang

penting

dipertimbangkan mempertimbangkan outcome klinis

(efek samping yang mungkin yang mungkin terjadi. Tidak ada efek
timbul)?

samping yang ditimbulkan pada saat

penelitian.

4. Apakah sudah memahami harapan Ya.

dan pilihan pasien?

Penelitian

ini

sudah

sesuai

dengan harapan dan pilihan paasien.

5. Apakah intervensi yang akan Ya. Apabila penelitian ini diterapkan

diberikan akan memenuhi harapan maka harapan pasien akan terpenuhi.
pasien?

Pasien

siap

akan

konsekuensinya?

10

Kesimpulan
Dari hasil penelitian validitas dan kepentingan, dapat disimpulkan bahwa
penelitian ini dapat digunakan sebagai referensi.

11