Marcadores Genticos da Dependncia Qumica

Maria Edwiges Hoffmann

Estudos sobre o comportamento de abuso de drogas por humanos mostram que a

dependncia do lcool e de substncias psicoativas influenciada por fatores
biolgicos e ambientais. A pesquisa atual evidencia claramente que a dependncia
de lcool, do tabagismo e de drogas como a maconha e cocana sofre influncias
familiares.
Uma pesquisa sobre a transmisso familiar do comportamento de abuso de drogas
psicoativas, o Estudo Colaborativo da Gentica do Alcoolismo, foi realizada
recentemente na Universidade de Washington com 1212 dependentes qumicos e
seus filhos. Os dados mostraram que uma grande parcela dos filhos de pais
alcoolistas, principalmente do sexo masculino (aproximadamente 50% dos irmos e
25% das irms) eram dependentes de lcool. Em relao maconha, cocana e
hbito de fumar, observou-se que filhos de dependentes apresentavam um elevado
risco de dependncia.
Embora inegvel, a influncia gentica no desenvolvimento da dependncia de
drogas de abuso apenas parcial. A dependncia de drogas um comportamento
complexo, que reflete a interao de vrios genes e de variveis psicolgicas,
sociais e demogrficas. Nesta ltima dcada, a cincia tem investido esforos
significativos na busca da identificao dos genes que predispem o indivduo para
o uso abusivo de drogas. Entretanto, a base gentica da dependncia qumica est
ainda longe de ser um fato estabelecido.
Alguns genes associados ao uso abusivo e dependncia de drogas psicoativas j
foram identificados. Estudos genticos revelam uma forte associao destes genes
com o mecanismo de gratificao cerebral, ou circuito cerebral de recompensa, a
via do sistema nervoso central responsvel pela sensao de prazer, que refora os
comportamentos prazerosos, e inclusive o desejo de consumir drogas.
O circuito de recompensa, como outros mecanismos cerebrais, funciona atravs de
neurotransmissores. Estes so mensageiros qumicos que promovem a
comunicao entre as clulas nervosas, os neurnios. A dopamina o principal
neurotransmissor que ativa o sistema de gratificao cerebral. A comunicao entre
os neurnios se d atravs da liberao de um neurotransmissor por um neurnio e
captao por outro neurnio vizinho, atravs de um receptor especfico. Ento, a
interferncia nos mecanismos de liberao e captao da dopamina pelos neurnios
resulta em efeitos no sistema de recompensa.
Genes que afetam a sntese, liberao, transporte e captao da dopamina,
freqentemente esto implicados no desenvolvimento de comportamentos de uso
abusivo e dependncia de drogas. Assim, drogas de abuso de diferentes naturezas
qumicas atuam no sistema nervoso central atravs de diferentes mecanismos que
afetam o sistema cerebral de gratificao, mimetizando a ao da dopamina,
produzindo efeitos de estimulao, euforia ou tranqilizao. No caso do tabagismo,
alteraes genticas mapeadas no metabolismo da nicotina ou nos seus receptores
em neurnios do circuito de recompensa seriam os principais candidatos a
promotores do hbito de fumar.
Recentemente, foi descoberto um outro gene candidato predisposio ao
alcoolismo. Trata-se do gene codificador do neuropeptdeo Y, um ansioltico

fisiolgico natural e modulador neuronal da fome. Sua associao com o alcoolismo

foi descoberta primeiramente em ratos, de uma linhagem com um comportamento
preferencial pelo lcool em vez de gua. O trao de preferncia para o lcool nesses
animais foi localizado no cromossoma 4, na mesma regio correspondente ao
neuropeptdeo Y. Recentemente, este neuropeptdeo foi caracterizado como um
fator potencial para o desenvolvimento do alcoolismo em humanos. Estudos
populacionais revelaram a presena de uma forma variante do neuropeptdeo Y
(contendo uma substituio de leucina por prolina) em uma amostra da populao
americana dependente de lcool.
Outra questo que h muito tempo vem despertando o interesse mundial a
tentativa de identificao de traos de personalidade associados com uma
predisposio ao alcoolismo e uso abusivo de drogas. Embora especialistas afirmem
no existir um tipo de personalidade tipicamente alcoolista, estudos longitudinais
mostram que a hiperatividade e o comportamento anti-social so freqentemente
associados com o desenvolvimento tardio de alcoolismo. O perfil mais vulnervel
dependncia representado pelos indivduos hiperativos e por aqueles que
apresentam um trao de personalidade caracterizado por uma constante busca de
novidades. Tais indivduos so geneticamente ligados, apresentando alteraes em
um mesmo gene, o do receptor D4 da dopamina nos neurnios.
A hiperatividade uma atitude tpica dos indivduos portadores do distrbio do
dficit de ateno com hiperatividade, transtorno antes conhecido como sndrome
hipercintica. O transtorno tem componentes neurolgicos e comportamentais e
atinge 5 a 10% das crianas em idade escolar. As crianas afetadas apresentam
sintomas tpicos de desateno, hiperatividade e impulsividade. Mostram dificuldade
de prestar ateno em jogos e brincadeiras, so descuidadas com suas coisas e
atividades escolares, so inquietas e impulsivas. Crianas portadoras do distrbio
de dficit de ateno com hiperatividade so candidatos naturais a desenvolver
dependncia de substncias psicoativas na adolescncia e idade adulta.
At pouco tempo atrs se pensava que as atitudes caractersticas do distrbio de
dficit de ateno com hiperatividade eram apenas problemas comportamentais
infantis, cuja tendncia seria desaparecer na idade adulta. Entretanto, sabe-se hoje
que o transtorno do dficit de ateno com hiperatividade pode persistir na idade
adulta em 30 a 50 % dos casos e tem componentes genticos. Adultos com o
distrbio so geralmente distrados, desorganizados, agitados, emocionalmente
instveis, impulsivos, s vezes explosivos, e geralmente intolerantes ao estresse.
Estudos de gentica molecular indicam que a susceptibilidade doena est
relacionada com um desequilbrio em nvel de neurotransmissores, em particular
com os genes receptores da dopamina D4 e D2 e com o gene transportador da
dopamina.
Muito se tem a pesquisar ainda para se definir os marcadores genticos da
dependncia de substncias psicoativas, mas as perspectivas so promissoras. Um
estudo de grande abrangncia e relevncia est atualmente em andamento em
clnicas de cinco pases, incluindo o Brasil: Montreal, no Canad; Helsinki, na
Finlndia; Saporo, no Japo; Sidney, na Austrlia e So Paulo, no Brasil. A pesquisa
apoiada pela World Health Organization (WHO) e a Sociedade Internacional de
Pesquisa Biomdica do Alcoolismo nos Estados Unidos. Sua importncia se
fundamenta na amostragem ampla de indivduos (1863 dependentes de lcool), de
diferentes pases e culturas. Alm disso, a abordagem metodolgica contempla a
realizao no s de entrevistas, mas tambm de anlises bioqumicas, inclusive
anlises de DNA, visando identificar os marcadores genticos bem como os
fentipos fisiolgicos e psicolgicos que determinam a predisposio ao alcoolismo.

Os primeiros resultados deste projeto foram publicados recentemente, e dizem

respeito s variveis demogrficas e hbitos dos grupos populacionais objetos do
estudo. Observou-se que o fator que mais contribua para o diagnstico da
dependncia era a ansiedade manifestada pelo indivduo ao parar de beber. Muitos
dos dados reportados confirmam estudos esparsos anteriores. Algumas concluses
sobre o consumo de lcool pela populao estudada foram: 1) homens consomem
mais lcool que mulheres; 2) asiticos consomem menos lcool que brancos e
negros; 3) o consumo de lcool aumenta com a idade e com o aumento do nvel
educacional; 4) pessoas com personalidades anti-sociais consomem maior
quantidade de lcool que pessoas normais. As publicaes posteriores deste estudo
certamente traro informaes novas e esclarecedoras sobre os marcadores
genticos e outras variveis determinantes da predisposio ao alcoolismo e
dependncia qumica.
A perspectiva e esperana hoje so de que num futuro prximo, com a
disponibilidade de tcnicas avanadas da Biologia Molecular e os novos
conhecimentos do genoma humano, possamos conhecer os genes que governam o
mecanismo cerebral de recompensa e os comportamentos de abuso e dependncia
de substncias psico-ativas. Isso tornar possvel o desenvolvimento de inovaes
tecnolgicas que possibilitem a identificao precoce da tendncia dependncia
qumica, tais como kits para anlise de marcadores genticos da predisposio
dependncia de drogas de abuso. A identificao precoce de indivduos
geneticamente mais vulnerveis e predispostos dependncia de drogas
possibilitar um melhor preparo dos pais, familiares, professores e orientadores
para lidar com a situao, e escolher as estratgias mais seguras, adequadas e
eficazes em relao ao uso de drogas lcitas e ilcitas pelos adolescentes e adultos
dessa populao de risco.
Maria Edwiges Hoffmann, Doutora em Bioqumica pela USP e docente do
Departamento de Bioqumica do Instituto de Biologia da UNICAMP h mais de 25
anos. tambm divulgadora de cincias.