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Inflamacin aguda y crnica

(cap 2- Robins)
Inflamacin aguda
Es una respuesta rpida para llevar leucocitos y protenas al lugar de
inflamacin. Est compuesta por tres eventos:
Alteraciones del calibre vascular
Cambios estructurales de microvasos
Emigracin leucocitos
Estmulos para inflamacin aguda:
Infecciones: por bacterias, virus, hongos y parsitos. Son
reconocidos por los TLR, que estimulan la va de transmisin de
seales produccin de mediadores inflamatorios
Necrosis tisular de cualquier origen: incluyen isquemia,
traumatismos y lesiones fsicas y qumicas. Clulas necrticas liberan
cido rico (metabolito de la purina), ATP, HMGB-1 y ADN.
Hipoxia: causa la transcripcin del gen HIF-1 (que es un factor de
transcripcin) que codificar al gen del VEGF incrementa
permeabilidad vascular.
Cuerpos extraos: causan inflamacin por lesiones traumticas o
porque tiene microbios.
Reacciones inmunitarias: de hipersensibilidad. Puede ser por
enfermedades autoinmunes.
Reacciones de los vasos en la inflamacin aguda
La inflamacin produce un exudado, el cual es un lquido rico en
protenas y restos celulares, que muestra una alta densidad. Es signo de
inflamacin, ya que es causado por aumento de la permeabilidad vascular.
En cambio, el trasudado es un lquido con pocas protenas (principalmente
albmina) y pocas clulas. Es sinnimo de un desequilibrio osmtico. El
edema, puede ser tanto un trasudado como exudado.
Cambios del flujo y calibre vascular: comienzan poco despus de la
lesin. Incluyen:
1. Vasodilatacin: afecta primero a las arteriolas. Causa aumento del
flujo es causa de enrojecimiento (eritema). Se produce por el NO e
histamina.
2. Aumento de la permeabilidad de microvasos: condiciona la
salida de un exudado rico en protenas al lquido intersticial. Se causa
debido a:
a. Contraccin
de
endotelio

aumento
de
espacios
intercelulares: mediado por histamina, bradicinina, leucotrienos
y sustancia P.
b. Lesiones endoteliales: causa necrosis endotelial, con
desprendimiento celular. Puede ser amplificada por neutrfilos.
c. Transitosis, que puede ser apoyada por el VEGF.
3. Prdida de lquido causa viscosidad de sangre causa xtasis
sangunea.

4. stasis permite que neutrfilos se concentren en zonas de


lesin, lo que permite que mediante receptores, emigren al tejido
extravascular.
Debido a la continua extravasacin, los linfticos deben proliferar para
recaptar todo el plasma y clulas y protenas. Se puede producir
linfangitis o linfadenitis. Los cordones rojos en la piel, en la zona de
herida, siguen un patrn de la va de los linfticos.
Reaccin de leucocitos en la inflamacin
En la inflamacin aguda, los principales leucocitos son los neutrfilos y
macrfagos. La participacin de los leucocitos incluye:
1. Reclutamiento de estos a los sitios de infeccin y lesin: se
puede dividir en los siguientes pasos:
a. Migracin, rodamiento y adherencia al endotelio:
leucocitos migran en periferia de sangre. La adherencia de
estos est mediada por molculas de adherencia,
estimuladas por citocinas.
El rodamiento inicial est mediado por selectinas. Hay tres
tipos: L-s, P-s y E-s. sus ligandos son oligmeros sialilados,
unidos a glicoprotenas parecidas a la mucina. El TNF-a e IL1 son secretados por endotelio y macrfagos, las cuales
inducen expresin de E-s y ligando de L-s. Histamina,
trombina y PAF inducen secrecin de grnulos de WieberPalade. Los leucocitos expresan L-s y ligandos para E-s y Ps.
Debido a que estas uniones son de baja afinidad, solo sirven
para el rodamiento. La adherencia est mediada por
integrinas (de alta afninidad) como:
VCAM-1 VLA-4
ICAM-1 LFA-1 y Mac-1.
b. Migracin a travs de la pared endotelial: tambin
llamado diapedesis. Fundamentalmente a travs de vnulas
post capilares. Una vez que atravesaron el endotelio, los
leucocitos secretan colagenasas para abrirse camino por
MEC, hasta que se sitan en lugar de inflamacin. En la
MEC, se adhieren a tejido conjuntivo mediante sus CD44 e
integrinas.

Correlacin clnica:
1. Deficiencia de la adherencia leucocitaria tipo 1:
defecto de la sntesis de la integrina 2 para integrina
LFA-1 y Mac-1.
2. Deficiencia de la adherencia leucocitaria tipo 2:
ausencia de Sialil-Lewis X, ligando que contiene fucosa
c. Quimiotaxis. Las quimiotaxinas ms frecuentes son la IL-8,
C5a y C3a, metabolitos del cido araquidnico, sobre todo
LTB4. Estos se une a protenas G de leucocitos, activando
guanosina triofosfatasas, que causan acoplamiento actina-

miosina, permitiendo desplazamiento de leucocito en


direccin de la inflamacin.
En las inflamaciones agudas, predominan los neutrfilos las
primeras 24h y se sustituyen por monocitos a las 24-48h.
existen excepciones, como en la inflacin por pseudomonas,
donde predominan los neutrfilos por varios das.
2. Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos: los
leucocitos expresan mltiples receptores que reconocen estmulos
externos:
a. Receptores
TLR:
reconocen
LPS
bacterianos,
proteoglucanos, lpidos bacterianos, nucletidos CpG no
metilados y ARN de doble cadena vrico.
b. Receptores acoplados a protena G: en neutrfilos y
macrfagos. Reconocen residuos N-formilmetionina, solo
presentes en membranas bacterianas. Otras protenas G se
unen a C5a y C3a, PAF, prostaglandinas y leucotrienos
c. Receptores para opsoninas: son receptores para
protenas de superficie de membrana de microbios. A estas
se une IgG, que es reconocido por el Fc(gama)RI. El C3
tambin es una opsonina, que se une al CR1 del fagocito.
Una opsonina potente es la protena ligadora de manano,
que se une al microorganismo y lo lleva al leucocito. De
cualquier modo, el resultado es la endocitosis de el
microorganismo a la bacteria.
d. Receptores para citocinas: el IFN-gamma es la principal
citosina activadora de macrfagos, as como la principal
secretada por linfocitos CTL y T activados por antgenos.
3. Eliminacin de agentes lesivos: el reconocimiento de
microorganismos ya descrito condiciona la activacin de
leucocitos, por lo que aumenta el Ca intracelular, con la activacin
de la protencinasa C y A2. Este proceso incluye 3 etapas:
a. Fagocitosis: incluye reconocimiento, englobamiento y
destruccin. Receptores barredores, de manosa y de
opsoninas reconocen e ingieren microbios.
b. Atrapamiento: una vez reconocido, se forma un
pseudpodo, el cual engloba al microorganismo. Se forma
un fagosoma, el cual se une (intracelularmente) con un
lisosoma, lleno de enzimas. La fagocitosis depende de la
polimerizacin de las fibras de actina.
c. Destruccin y degradacin: se produce gracias a las
EROs, producidas solo dentro del fagolisosoma, gracias ala
fagocito oxidasa, que oxida un NADPH en NADP, para
tranformar un oxgeno molecular en un radical oxgeno. A
partir de esto, se desencadena una reaccin, donde los
productos finales son radicales hidroxilo,
hipoclorito
(producido por la mieloperoxidasa) y el peroxinitrito.
d. Otras enzimas en grnulos neutroflicos son
microbicidas, como la defensina, catelicidinas, lisozimas,
lactoferrina, protena bsica mayor y la protena
bactericidad/aumentadora de permeabilidad.
Finalizacin de la respuesta inflamatoria aguda

Mediadores
de
la

Acciones inflamatorias de metabolitos del AA


Accin
Eicosanoide
Vasodilatacin
PG I2, E1, E2 y D2
Vasoconstriccin
Tx A2, Lt C4, D4 y E4
Aumento de permeabilidad
Lt C4, D4 y E4
Quimiotaxis, adherencia
Lt B4 y HETE
inflamacin: como caractersticas, esto se generan a partir de
clulas o protenas plasmticas y son producidos en respuesta a
estmulos solamente. Un mediador puede estimular a otro, tal como
el TNK-a induce la secrecin de IL-1 por el endotelio. Es importante
recordar que los mediadores tienen dianas celulares distintas, pero
tienen corto tiempo de vida una vez liberados de sus clulas. Tienen
diversos orgenes:
o

Origen celular:
Aminas vasoactivas: histamina y serotonina. Primeros en
ser secretados ya que se encuentran preformados en
vesculas. Histamina en basfilos, mastocitos y
plaquetas. Se libera por estmulos como lesiones fsicas,
unin de anticuerpos a mastocitos y unin de
anafilotoxinas, neuropptidos y citocinas (IL-1 e IL-8).
Causa vasodilatacin y aumenta permeabilidad vascular
mediado por receptor H1. La serotonina tiene efectos
similares
a
la
histamina.
Est
en
clulas
neuroendocrinas, como las del aparato GI. Ambas se
secretan por plaquetas cuando contactan con colgeno.

Metabolitos del cido araquidnico (AA):


PGD2 principal producida en mastocitos, junto con la
PGE2. PGF2alfa produce contraccin de msculo uterino
y bronquial. PGE2 es hiperalgsica. El TxA2 es un
potente agregante plaquetario.

Factor activador de las plaquetas: derivado de


fosfolpidos.
Producido
por
plaquetas,
basfilos,
mastocitos,
neutrfilos,
macrgafos
y
clulas
endoteliales.
Provoca
vasoconstriccin
y
broncoconstriccin, pero en bajas dosis, produce
vasodilatacin. Es 100 a 10000 veces mas potente que
la histamina. Potencia sntesis de eicosanoides.

Especies reactivas de oxgeno: ya comentado antes.

xido ntrico: producido principalmente por endotelio,


pero tambin por macrfagos y neuronas. Acta
mediante la induccin de CMPC intracelular. Es
producido por la NOS a paritr de L-Arginina. Reduce
agregacin y adherencia plaquetaria. En respuesta a
microbios, neutrfilos y macrfagos producen NO
mediante la iNOS.

Citocinas
FNT-alfa e IL-1: producidas por macrfagos
activados. En el endotelio causan la expresin de
molculas de adhesin, sntesis de mediadores
qumicos, produccin de enzimas relacionadas a la
remodelacin de la matriz y aumento de la
trombogenicidad. La IL-1 es producida por un
inflamosoma. La secrecin no ontrolada de IL-1
causa sndromes autoinflamatorios hereditarios (el
ms conocido es la fiebre mediterrnea familiar).
Estos trastornos causan amiloidosis. Tanto la IL-1
como TNF-alfa inducen la respuesta de fase
aguda. TNF suprime el apetito.

Quimiocinas: clasificadas en 4 grupos


C-X-C
(cisteina-X-Cisteina):
actan
sobre
neutrfilos. IL-8 es ejemplo de este grupo,
secretado por macrfagos activados y endotelio.
Actividad limitada sobre monocitos eosinfilos.
Inductores mas potentes son IL-1 y TNF-alfa.
C-C: ejemplos son MCP-1, MIP-alfa y RANTES.
Atraen
monocitos,
eosinfilos,
basfilos
y
linfocitos, pero no a neutrfilos. Eotaxina recluta
solo a eosinfilos.
C: especficas de linfocitos
CX3C: nico miembro es la fractalcina. Existen en
dos formas: ligada a membrana y soluble. Ambas
atraen monocitos y linfocitos T.
Estos median su actividad unindose a receptores
de protena G. Receptores para quimiocinas son el
CXCR-4 y CCR-5. Otras quimiocinas inflamatorias
son la IL-6 producida por macrfagos y la IL-17,
producida por linfocitos T.

Elementos de los lisosomas de leucocitos:


Grnulos secundarios de neutrfilos: lisozima,
colagenasa, grlatinasa, lactoferrina, PAF, fosfatasa
alcalina e histamina.
Grnulos
primarios:
mieloperoxidasas,
lisozima, defensina, hidrolasas cidas, elastasa,
catepsina G, proteinaza 3 y colagenasas
inespecficas. La alfa1-antitripsina es el principal
inhibidor de la elastasa de neutrfilos.

Neuropptidos: producidos por nervios sensitivos y


leucocitos. La sustancia P y taquicina A son producidos
en el SNC y SNP. Fibras secretoras de sustancia P son
abundantes en TGI y sistema respiratorio.

Mediadores derivados de protenas plasmticas

Sistema de complemento: el paso crtico en este


sistema es la activacin del C3, lo que puede ser
producido por la va clsica (que se activa mediante la
fijacin de la IgM o IgG a C1), va alternativa (estimulada
por LPS o endotoxinas bacterianas) o la va de las
lectinas (lectinas activa C1 de manera directa). E
cualquier manera, se forma la C3 convertasa, que lisa C3
en C3a (anafilotoxina) y C3b (se une a membrana de
microorganismo). Posteriormete se forma la C5
convertasa, que lisa C5 en C5 a y C5b. este sistema
tiene 3 funciones generales:
Inflamacin: mediada por C5a y C3a, y en menor
medida C4a. Causan secrecin de histamina. Son
quimiotaxinas
para
neutrfilos,
basfilos,
eosinfilos y monocitos.
Fagocitosis: C3b es el principal
Lisis celular: producida por el complejo de
ataque de membrana.

Sistema de coagulacin y cininas:

Evolucin
de
la
inflamacin aguda:
tiene tres vas de
evolucin
1. Resolucin
completa
2. Cicatrizacin y sustitucin por tejido conjuntivo
3. Progresin de la inflamacin aguda a inflamacin crnica.
Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda: caractersticas
generales son dilatacin de pequeos vasos, retraso de flujo y acumulacin

de leucocitos y lquido en el tejido extravascular. Sin embargo, hay patrones


especficos, por ejemplo:
o Inflamacin serosa: caracterizado por extravasacin de lquido
poco espeso, derivado de plasma o mesotelio que recubre pleura,
peritoneo o pericardio. Esta acumulacin se llama derrame. Producido
en quemaduras o infeccin vrica.
o Inflamacin fibrinosa: por filtracin de fibringeno al espacio extra
vascular. Exudado fibrinoso es tpico de inflamacin de meninges,
pleura o pericardio. Si fibrina no es eliminada por macrfagos, puede
causar crecimiento de fibroblastos y cicatrices.
o Inflamacinn supurativa: caracterizada por secrecin de pus, que
contiene neutrfilos, necrosis licuefactiva y edema.
o lceras: excavacin de la superficie de un rgano o tejido, producido
por descamacin de tejido necrtico inflamado. Solo se produce
cuando hay necrosis.
Inflamacin crnica
Causas de esta son:
o Infecciones persistentes por grmenes
o Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario: ejemplos son
la artritis reumatoide y esclerosis mltiple.
o Exposicin prolongada a agentes con capacidad txica, ya sean
exgenos o endgenos.
Caractersticas morfolgicas
o Presencia de mononucleares y macrfagos.
o Destruccin tisular
o Intentos de curacin mediante sustitucin de
lesionados, conseguido por angiogenia y fibrosis.

TC

de

tejidos

Papel de las clulas en la inflamacin crnica


Los monocitos se extravasan y llegan al lugar de inflamacin (hasta ac, es
Aguda), pero cuando son estimulados por IFN-gamma, se transforman en
macrfagos, los cuales pueden vivir meses o hasta aos en un mismo tejido.
Cuandos e activa el macrfago, este secreta especies reactvas de oxgeno y
nitrgeno, citocinas y factores de crecimiento (que puede llevar a la
maduracind e fibroblastos, con la consecuente fibrosis).
Los linfocitos reciben seales a travs de receptores, por parte de los
macrfagos, para que produzcan IFN-gamma. Las clulas plasmticas
(derivadas de linfocitos B) secretan anticuerpos. Los eosinfilos son
abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en las
infecciones parasitarias. Estos tienen grnulos con la protena bsica
principal, protena catinica muy txica para parsitos, pero lisa clulas
epiteliales de mamferos. Los eosinfilos son atrados por la Eotaxina.
Los mastocitos se distribuyen por varios tejidos. Expresan receptor FceRI,
que se una a la porcin Fc del IgE. En reacciones alrgicas, la IgE se une a
este receptor para que los mastocitos liberen histamina y prostaglandinas.
Son causantes del shock anafilctico.