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La matrise des maladies


infectieuses
Un d de sant publique,
une ambition mdico-scientique
RAPPORT SUR LA SCIENCE ET LA TECHNOLOGIE No 24

Animateurs : Grard Orth et Philippe Sansonetti

ACADMIE DES SCIENCES

17, avenue du Hoggar


Parc dactivits de Courtabuf, BP 112
91944 Les Ulis Cedex A, France

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Rapports sur la science et la technologie


Sciences et pays en dveloppement. Afrique subsaharienne francophone
RST no 21, 2006.
La recherche spatiale franaise
RST no 22, 2006.
Lpidmiologie humaine. Conditions de son dveloppement en France,
et rle des mathmatiques
RST no 23, 2006.

Imprim en France

c 2006, EDP Sciences, 17, avenue du Hoggar, BP 112, Parc dactivits de Courtabuf,

91944 Les Ulis Cedex A
Tous droits de traduction, dadaptation et de reproduction par tous procds rservs pour tous
pays. Toute reproduction ou reprsentation intgrale ou partielle, par quelque procd que ce soit,
des pages publies dans le prsent ouvrage, faite sans lautorisation de lditeur est illicite et constitue une contrefaon. Seules sont autorises, dune part, les reproductions strictement rserves
lusage priv du copiste et non destines une utilisation collective, et dautre part, les courtes citations justies par le caractre scientique ou dinformation de luvre dans laquelle elles sont
incorpores (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la proprit intellectuelle). Des photocopies payantes peuvent tre ralises avec laccord de lditeur. Sadresser au : Centre franais
dexploitation du droit de copie, 3, rue Hautefeuille, 75006 Paris. Tl. : 01 43 26 95 35.
ISBN 2-86883-888-X

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Acadmie des sciences


Rapport Science et Technologie

Le Comit interministriel du 15 juillet 1998, linitiative du ministre de lducation nationale, de la Recherche et de la Technologie, a con lAcadmie
des sciences ltablissement du rapport biennal sur ltat de la science et de la
technologie.
Pour rpondre cette demande, lAcadmie des sciences a mis en place en
son sein le Comit Rapport Science et Technologie (RST), charg de choisir
les sujets dtude et de suivre les travaux.
Chaque thme retenu est conduit par un groupe de travail anim par un
membre ou un correspondant de lAcadmie, entour dexperts.
Chaque rapport est soumis au Comit RST, un Groupe de lecture critique,
et lAcadmie des sciences.
Entre 1999 et 2006, vingt-trois rapports ont ainsi t dits et remis au ministre dlgu la Recherche.

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COMPOSITION DU COMIT RST


Alain ASPECT
Membre de lAcadmie des sciences Directeur de recherche au Centre national de la recherche scientique, professeur lcole polytechnique
Jean-Franois BACH
Secrtaire perptuel de lAcadmie des sciences Professeur luniversit
Ren-Descartes
Jean-Michel BONY
Membre de lAcadmie des sciences Professeur lcole polytechnique
Christian BORD
Correspondant de lAcadmie des sciences Directeur de recherche au Centre
national de la recherche scientique
douard BRZIN
Prsident de lAcadmie des sciences Professeur luniversit Pierre-etMarie-Curie et lcole polytechnique
Marie-Lise CHANIN
Correspondant de lAcadmie des sciences Directeur de recherche mrite
au Centre national de la recherche scientique
Genevive COMTE-BELLOT
Correspondant de lAcadmie des sciences Professeur mrite de lcole centrale de Lyon
Franois CUZIN
Membre de lAcadmie des sciences Professeur luniversit de Nice-SophiaAntipolis
Jean DERCOURT
Secrtaire perptuel de lAcadmie des sciences Professeur mrite luniversit Pierre-et-Marie-Curie
Christian DUMAS
Membre de lAcadmie des sciences Professeur lcole normale suprieure
de Lyon

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vi

L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Michel FARDEAU
Correspondant de lAcadmie des sciences Professeur au Conservatoire national des arts et mtiers, directeur mdical et scientique lInstitut de myologie
(Hpital de la Piti Salptrire)
Jules HOFFMANN
Vice-prsident de lAcadmie des sciences Directeur de lInstitut de biologie
molculaire et cellulaire de Strasbourg
Jean-Pierre KAHANE
Membre de lAcadmie des sciences Professeur mrite luniversit ParisSud Orsay
Daniel KAPLAN
Membre de lAcadmie des sciences Directeur de la socit Fastlite
Henri KORN
Membre de lAcadmie des sciences Professeur honoraire linstitut Pasteur
et directeur de recherche honoraire lInstitut national de la sant et de la
recherche mdicale
Nicole LE DOUARIN
Secrtaire perptuelle de lAcadmie des sciences Professeur honoraire au
Collge de France
Jean-Louis LE MOUL
Membre de lAcadmie des sciences Physicien lInstitut de physique du
globe de Paris
Franois MATHEY
Membre de lAcadmie des sciences Directeur de recherche au Centre national de la recherche scientique, professeur lcole polytechnique
Ren MOREAU
Membre de lAcadmie des sciences Professeur lInstitut national polytechnique de Grenoble
Olivier PIRONNEAU
Membre de lAcadmie des sciences Professeur luniversit Pierre-et-MarieCurie
Jean-Pierre SAUVAGE
Membre de lAcadmie des sciences Directeur de recherche au Centre national de la recherche scientique

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C OMPOSITION DU C OMIT RST

vii

Moshe YANIV
Membre de lAcadmie des sciences Professeur lInstitut Pasteur et directeur
de recherche au Centre national de la recherche scientique

Coordination ditoriale :
Jean-Yves CHAPRON
Directeur du service des Publications de lAcadmie des sciences, assist de
Jolle FANON

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AVANT-PROPOS
NICOLE LE DOUARIN
Professeur honoraire au Collge de France
Secrtaire perptuel de lAcadmie des sciences

Les maladies infectieuses, provoques par les virus, les bactries et les eucaryotes parasites, constituent un problme de sant publique qui se prsente,
depuis ces dernires dcennies, avec une ampleur et des caractristiques nouvelles. Cest pour cette raison que les responsables et le Comit des Rapports sur
la Science et la Technologie de lAcadmie des sciences ont jug utile quune
rexion approfondie soit conduite sur ce sujet.
En effet, ce problme se rappelle nous par des alertes qui revtent de multiples formes : lmergence de maladies contagieuses jusque-l inconnues et fort
dangereuses comme le Sras (syndrome respiratoire aigu svre), les vres fatales provoques par les virus Ebola, Marburg et autres, la pandmie de sida
qui, depuis 1980, a fait plus de vingt millions de victimes, sans oublier la panique plantaire induite par la survenue ventuelle dune pidmie de grippe
dorigine aviaire qui fait resurgir le souvenir des trente millions de morts de la
grippe espagnole au dbut du XXe sicle.
Il ne sagit l que des frayeurs les plus aigus car elles correspondent des
surprises que nous a rserves lvolution du vivant. Les grands maux plus anciens comme la tuberculose, le paludisme, les maladies respiratoires et diarrhiques, les infections parasitaires schistosomioses, bilarzioses, maladie de
Chagas continuent de svir. Ils tuent des millions dtres humains chaque
anne, essentiellement dans lhmisphre Sud, car, jusquici, lingniosit et la
diligence de la socit humaine ne sont pas parvenues les contrler.
Lhygine et des antibiotiques ont constitu des armes dune remarquable efcacit dans la matrise des maladies infectieuses. Celle-ci, cependant, savre
de plus en plus difcile exercer lheure o la globalisation dissmine rapidement sur lensemble de la plante des agents infectieux nouveaux ou devenus
rsistants aux moyens de lutte disponibles. Les difcults rencontres dans le
combat contre les maladies quils provoquent sont aggraves par la pauvret
qui svit dans de nombreux pays. La misre des populations dnues de tout y
entretient des foyers infectieux difciles neutraliser pour des raisons la fois
scientiques et conomiques.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Sil est vrai que ces problmes relvent pour une large part de prises de
positions politiques et humanitaires, ils ne peuvent tre rsolus sans le secours
de la science.
Les progrs de la biologie permettent dsormais de comprendre la nature des
rapports entre hte et parasite jusqu un niveau de complexit et de profondeur
jamais atteint. Les nouvelles connaissances ainsi acquises ont dj permis, entre
autres, la production de mdicaments antiviraux qui ont radicalement modi le
pronostic du sida. Elles sont de nature apporter bien dautres armes dans le
combat difcile contre la maladie.
Le rapport, prpar sous la direction de Philippe Sansonetti et Grard Orth
envisage les divers aspects des problmes poss par les maladies infectieuses et
les efforts qui doivent tre accomplis pour sen protger et en limiter lexpansion.
Lide de les radiquer, entretenue dans le pass, ne parat plus tre un but
quil sera un jour possible datteindre. Les avances de nos connaissances des
micro-organismes et de linterdpendance qui existe entre les diffrentes espces
vivant sur la plante nous ont enlev cette illusion.
Comme lcrit Claude Combes dans un des chapitres de ce rapport qui place
les maladies infectieuses dans le contexte gnral de lvolution du vivant : Tout
dmontre quil existe un renouvellement constant de ce que lon peut appeler
(. . .) la biodiversit des maladies infectieuses . Le d est donc que la socit
humaine, solidaire, se mobilise contre un au sans cesse renouvel. Dans cette
lutte, la science et les biotechnologies sont appeles jouer un rle majeur.
Ce rapport a mobilis pendant de longues heures des chercheurs qui ont
considr comme de leur devoir dtablir un tat objectif et document de cette
question dune trs grande importance.
Je tiens les remercier davoir rpondu notre appel et jespre que leur
message, clairement exprim dans les Recommandations sera entendu et
suivi de mesures constructives.

Le 25 dcembre 2005

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COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL


Animateurs
Grard ORTH

Membre de lAcadmie des sciences


Professeur mrite lInstitut Pasteur
Directeur de recherche mrite au CNRS

Philippe SANSONETTI

Membre de lAcadmie des sciences


Professeur lInstitut Pasteur
Directeur de lunit de Pathognie
microbienne molculaire
(unit Inserm 786, Institut Pasteur)

Membres du groupe
Jean-Franois BACH

Membre de lAcadmie des sciences


Professeur luniversit Ren Descartes

Gilles BRCKER

Directeur gnral de lInstitut de veille


sanitaire

Andr CAPRON

Dlgu aux relations internationales


de lAcadmie des sciences Directeur
honoraire de linstitut Pasteur de Lille

Ont contribu la rdaction du rapport


Patrice BINDER

Directeur adjoint de lInstitut de mdecine


arospatiale

Guy BLAUDIN de TH

Correspondant de lAcadmie des sciences


Directeur de recherche mrite au CNRS
Professeur honoraire lInstitut Pasteur

Marc BONNEVILLE

Directeur de recherche au CNRS


Directeur du dpartement de Recherche
en cancrologie (Inserm U601),
Centre hospitalier universitaire de Nantes

Michel BRAHIC

Professeur lInstitut Pasteur Directeur


de lunit des Virus lents (CNRS URA 1930),
Institut Pasteur

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Andr BRYSKIER

Directeur, responsable du dpartement de


Pharmacologie clinique des anti-infectieux,
Aventis Pharma

Olivier CERF

Professeur lcole nationale vtrinaire


dAlfort

Claude COMBES

Membre de lAcadmie des sciences


Professeur luniversit de Perpignan

Pascale COSSART

Membre de lAcadmie des sciences


Professeur lInstitut Pasteur Directrice
de lunit des Interactions bactries-cellules
(unit Inserm 604), Institut Pasteur

Vincent DEUBEL

Directeur gnral de linstitut Pasteur


de Shanghai

Bernard DUJON

Membre de lAcadmie des sciences


Professeur luniversit Pierre-et-Marie
Curie et Professeur lInstitut Pasteur
Directeur gnral adjoint,
directeur scientique de lInstitut Pasteur

Jean-Marc DUPLANTIER

Charg de recherche lInstitut de recherche


pour le dveloppement (IRD),
Unit de recherche Centre de biologie
et gestion des populations, Montpellier

Muriel ELIASZEWICZ

Directrice de lvaluation des risques


lAgence franaise de scurit sanitaire
des aliments (Afssa)

Jrme TIENNE

Professeur des universits-praticien


hospitalier Directeur adjoint du laboratoire de Bactriologie (Inserm E230),
universit Claude Bernard Lyon 1

Alain FISCHER

Membre de lAcadmie des sciences Professeur des universits-praticien hospitalier


Directeur de lunit de Dveloppement
normal et pathologique du systme immunitaire (Inserm U429), hpital Necker-Enfants
Malades

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C OMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL

Didier FONTENILLE

Directeur de recherche lInstitut


de recherche pour le dveloppement (IRD)
Directeur de lUR 016 Caractrisations
et contrles des populations de vecteurs
(LIN/IRD-Montpellier)

Laurent GUTMANN

Professeur des universits-praticien hospitalier, Hpital europen Georges Pompidou

ric HERNANDEZ

Mdecin en chef, Laboratoire de Biologie


clinique, Hpital dinstruction des Armes
du Val-de-Grce

Jules HOFFMANN

Vice-Prsident de lAcadmie des sciences


Directeur de recherche au CNRS
Directeur de linstitut de Biologie molculaire
et cellulaire de Strasbourg

Yannick JAFFR

Anthropologue Chercheur lcole des


hautes tudes en sciences sociales, Marseille

Vincent JARLIER

Professeur des universits-praticien hospitalier Directeur de lunit de Recherche exprimentale, pidmiologique et molculaire
pour la rsistance aux antibiotiques
(UFR 965) Hpital Piti-Salptrire
Universit Pierre-et-Marie Curie

Michel KAZATCHKINE

Professeur des universits-praticien hospitalier, Hpital europen Georges Pompidou


Ambassadeur charg de la lutte contre
le VIH/sida et les maladies transmissibles

Henri KORN

Membre de lAcadmie des sciences


Directeur de recherche mrite lInserm
Professeur honoraire lInstitut Pasteur

Ccile LAHELLEC

Charge de mission lAgence franaise


de scurit sanitaire des aliments (Afssa)

Paul-Henry LAMBERT

Professeur la facult de mdecine


de Genve

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Sylvain LEHMANN

Directeur de recherche au CNRS


Responsable de lquipe Biologie
des encphalopathies spongiformes
transmissibles lInstitut de gntique
humaine (UPR 1142), Montpellier

Yves LEFORBAN

Inspecteur gnral de la sant publique


vtrinaire Conseil gnral vtrinaire
Ministre de lAgriculture, de lAlimentation,
de la Pche et des Affaires rurales

Robert MNARD

Directeur de lunit de Biologie et gntique


du paludisme, Institut Pasteur

Jean-Baptiste MEYNARD

Institut de mdecine tropicale du service


de sant des armes (IMTSSA Le Pharo),
Marseille

Xavier NASSIF

Professeur des universits-praticien


hospitalier Directeur de lunit Pathognie
des infections systmiques (unit Inserm 570),
Hpital Necker-Enfants Malades

Michel SETBON

Directeur de recherche au CNRS


Laboratoire dconomie et de sociologie
du travail (LEST), Aix-en-Provence

Bernard TOMA

Professeur lcole nationale vtrinaire


dAlfort

Bernard VALLAT

Directeur gnral de lOfce international


des pizooties (OIE), Paris

Simon WAIN-HOBSON

Professeur lInstitut Pasteur Directeur


de lunit Rtrovirologie molculaire, Institut
Pasteur

Coordonnatrice
Nicole LE DOUARIN

Secrtaire perptuelle de lAcadmie


des sciences

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TABLE DES MATIRES


Rapport Science et Technologie

iii

Composition du Comit RST

Avant-propos

ix

Composition du groupe de travail

xi

Introduction

PARTIE I

CHAPITRE 1

xxv

La situation actuelle : un d global


pour les pays industrialiss et les pays
en dveloppement
Lpidmiologie et la sant publique
Veille sanitaire et politique de matrise

1
3

1. Lpidmiologie : un outil de mesure au service du contrle


des maladies transmissibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. La surveillance : un objectif prioritaire pour la gestion des risques


et le contrle des maladies infectieuses . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.1. Les stratgies de la surveillance . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.2. Les modles de transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11


2.3. La surveillance des infections chroniques . . . . . . . . . . . . . 21
3. Les perspectives nouvelles

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.1. Mieux anticiper pour contrler : lalerte prcoce . . . . . . . . . 23


3.2. Lvaluation des politiques de sant publique . . . . . . . . . . 25

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CHAPITRE 2

L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Maladies infectieuses en mdecine humaine


et vtrinaire, passage des barrires
despce

31

1. tat de lart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1. Sant animale : importance conomique et mdicale
des maladies infectieuses et parasitaires des animaux . . . . . .
1.2. Maladies infectieuses humaines et vtrinaires : les zoonoses . .
1.3. Le gnie des maladies infectieuses . . . . . . . . . . . . . . . .
1.4. Les maladies mergentes et rmergentes . . . . . . . . . . . .
1.5. Barrires despces et zoonoses . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.6. Les nouvelles donnes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. La situation en France en matire de surveillance, de lutte
et de recherche sur les maladies infectieuses . . . . . . . . . . . . . .
2.1. Les forces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. Les faiblesses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Les grands ds et enjeux pour le futur . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1. Une frontire de plus en plus poreuse entre maladies animales
et maladies humaines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2. Une mondialisation de la surveillance et de la lutte . . . . . . .
3.3. Barrires despce et principe de prcaution . . . . . . . . . .
CHAPITRE 3

Virus mergents

1. tat de lart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. Facteurs contribuant lmergence et la rmergence .
2. Situation en France, forces et faiblesses . . . . . . . . . . . .
2.1. Faiblesses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. Forces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Grands ds et enjeux pour le futur . . . . . . . . . . . . . .
3.1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2. Veille des maladies mergentes . . . . . . . . . . . . . .
3.3. Recherches fondamentales . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4. Vers une communication claire et non alarmiste . . . . .

34
34
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35
36
36
37
42
42
54
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57
57
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70
76
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80
80
82
84

Pourquoi il y aura toujours des maladies


infectieuses
1. La nature de notre relation avec les pathognes . . . . . . . . . . . .
2. Lavantage du temps de gnration . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Lavantage de la variation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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91
92
93

CHAPITRE 4

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xvii

TABLE DES MATIRES

4. La rponse gntique des htes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95


5. La rponse culturelle des htes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
6. Limprdictibilit de lavenir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
CHAPITRE 5

Dynamiques et limites socio-anthropologiques


des stratgies de prvention et de contrle
des risques infectieux dans les pays
en dveloppement
101

1. Des maladies de la pauvret ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103


2. Les distances et les raisons des risques ? . . . . . . . . . . . . . . . . 107
3. Amliorer concrtement la prvention et la prise en charge
des pathologies infectieuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.1. Parler le mme langage et instaurer des dialogues
entre populations et quipes sanitaires . . . . . . . . . . . . . 109
3.2. Analyser le risque et proposer des solutions concrtes
et adaptes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
3.3. Proposer des solutions ralistes et intgrer les programmes . . . 112
3.4. Amliorer les interactions entre les soignants et les populations

113

3.5. Aider lmergence de systmes de protection sociale . . . . . 114


3.6. Former les personnels de sant : articuler le social et le mdical 115
4. Consquences : trois orientations oprationnelles . . . . . . . . . . . 115
CHAPITRE 6

Perception et gestion du risque

123

1. Risque observ et risque peru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126


2. Constructions cognitive et sociale du risque

. . . . . . . . . . . . . . 127

3. Paradoxes rvls par lapproche perceptive du risque . . . . . . . . 129


4. Approches du risque peru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
5. Perception et gestion du risque de maladie infectieuse . . . . . . . . . 131
6. La recherche : tat et besoins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
CHAPITRE 7

Succs et checs dans le contrle


dune pidmie : lexemple du sida

137

1. Une pidmie hors contrle qui continue de crotre et de stendre . . 139


2. Lhistoire naturelle de la maladie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
3. Les ds auxquels confronte lpidmie

. . . . . . . . . . . . . . . . 143

3.1. Le d de la prvention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143


3.2. Le d du traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

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xviii

L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

3.3. Le d de laccs aux soins dans le monde en dveloppement

148

3.4. Le d de la recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150


4. Le sida et la place de la sant dans le dveloppement . . . . . . . . . 151
CHAPITRE 8

Lhomme en cause

SOUS-CHAPITRE 8.1

153

Les infections nosocomiales

155

1. Les infections nosocomiales acquises en milieu hospitalier . . . . . . . 157


2. Forces et faiblesses du systme de surveillance et de matrise
des infections nosocomiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
2.1. Forces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
2.2. Faiblesses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
SOUS-CHAPITRE 8.2

Les maladies infectieuses dorigine


alimentaire en France
et dans les pays industrialiss

171

1. tat des lieux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172


1.1. Les maladies infectieuses dorigine alimentaire

. . . . . . . . . 172

1.2. Les chanes de causalit et leurs volutions . . . . . . . . . . . . 174


1.3. La matrise des dangers microbiens . . . . . . . . . . . . . . . 178
1.4. Les risques sanitaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
2. Les ds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
2.1. Lapprciation (ou valuation scientique) des risques
microbiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
2.2. La gestion des risques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
2.3. La diversit et lvolution du monde microbien

. . . . . . . . . 186

2.4. La variabilit dun point un autre de lenvironnement


des micro-organismes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
2.5. La non-quivalence des systmes dpidmiosurveillance . . . . 187
SOUS-CHAPITRE 8.3

Maladies infectieuses
et bioterrorisme

191

1. Perception du bioterrorisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192


2. Les agents de la menace terroriste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
3. La surveillance pidmiologique globale, une approche adapte
la prvention du bioterrorisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
4. Les outils de la dtection et du diagnostic prcoce . . . . . . . . . . . 199
5. Les approches prophylactiques et thrapeutiques

. . . . . . . . . . . 202

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xix

TABLE DES MATIRES

SOUS-CHAPITRE 8.4 Les maladies prions


1. Gnralits sur les prions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1. La dcouverte des prions . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. La situation des maladies prions chez lhomme . . . . .
1.3. La situation des maladies prions chez les animaux . . .
1.4. Consquences sur la sant publique des maladies prions
et aspect conomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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2. tat de lart en recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.1. Caractrisation de lagent infectieux et de sa transmission . . .
2.2. Diagnostic et thrapeutique des maladies prions . . . . . . .
2.3. Prions et protinopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.4. Les phnomnes prions comme un nouveau type de contrle
pigntique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Situation de la recherche sur les prions en France . . . . . . . . . . .
3.1. Historique succinct de la recherche sur les prions en France . . .
3.2. Les politiques de recherche des diffrentes institutions face
aux prions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3. Programmes europens et recherche sur les prions en France . .
4. Analyse critique et considrations stratgiques . . . . . . . . . . . . .

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223

PARTIE II La rponse au d : un effort sans


prcdent et coordonn de recherche,
denseignement et dactions en sant
publique
227
CHAPITRE 9

La recherche fondamentale

SOUS-CHAPITRE 9.1

229

Les ds de la microbiologie
fondamentale : connaissance
du monde microbien, gnomique,
physiologie-mtabolisme, parois

Les mcanismes molculaires


et cellulaires des infections
1. Mcanismes molculaires des infections bactriennes . . .
1.1. tat de lart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. Situation en France : forces et faiblesses . . . . . . .
1.3. Les grands ds et enjeux pour le futur . . . . . . . .

231

SOUS-CHAPITRE 9.2

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

2. Mcanismes molculaires des infections virales . .


2.1. tat de lart . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. Situation en France : forces et faiblesses . . .
2.3. Les grands ds et enjeux pour le futur . . . .
3. Mcanismes molculaires des infections parasitaires

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3.1. tat de lart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249


3.2. Situation en France : forces et faiblesses . . . . . . . . . . . . . 250
3.3. Les grands ds et enjeux pour le futur . . . . . . . . . . . . . . 250
SOUS-CHAPITRE 9.3

Immunit anti-infectieuse inne


et spcique Immunogntique

1. tat de lart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1. Immunit inne et adaptative anti-infectieuse : gnralits . . .
1.2. Immunit adaptative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3. Dialogue entre effecteurs de limmunit inne et adaptative . .
2. Efcacit du contrle immunitaire des infections . . . . . . . . . . .
2.1. Paramtres requis pour linduction dune protection immune
efcace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. Dfaut de contrle immunitaire des infections . . . . . . . . .
3. Recherches en immunit anti-infectieuse menes en France :
forces et faiblesses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1. Immunit inne : effecteurs cellulaires et rcepteurs inns . . .
4. Cellules dendritiques dialogue entre immunit inne et adaptative
5. Cellules lymphodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Cellules NK et lymphocytes T non conventionnels . . . . . . .
5.2. Lymphocytes T conventionnels . . . . . . . . . . . . . . . . .
6. Immunogntique des maladies infectieuses . . . . . . . . . . . . .
7. Immunit anti-infectieuse vtrinaire . . . . . . . . . . . . . . . . .

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SOUS-CHAPITRE 9.4

Infections, cancers et maladies


de limmunit
277
1. Infections et cancers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
1.1. tat des connaissances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
1.2. Perspectives dans les domaines de la prvention et du traitement 287
1.3. Les cancers associs une infection en France . . . . . . . . . . 288
2. Infections et maladies de limmunit . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
2.1. Auto-immunit et infections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292

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xxi

TABLE DES MATIRES

2.2. Leffet protecteur paradoxal des infections sur les maladies


de limmunit (allergies, maladies auto-immunes et lymphomes) 293
2.3. La recherche franaise dans le domaine . . . . . . . . . . . . . 295
SOUS-CHAPITRE 9.5

Vers une meilleure connaissance


des vecteurs et de leur contrle
1. tat de lart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1. Systmatique et phylognie . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. La biologie des populations de vecteurs . . . . . . . . . .
1.3. La lutte antivectorielle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Situation en France : forces et faiblesses . . . . . . . . . . . . .
3. Les grands enjeux et ds pour le futur . . . . . . . . . . . . . .
3.1. Comprendre ce quest un vecteur . . . . . . . . . . . . .

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3.2. valuer et prdire les risques de transmission vectorielle . . . . . 309


3.3. Amliorer les mthodes de lutte actuelles et dvelopper
de nouvelles approches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
SOUS-CHAPITRE 9.6 Vers de nouveaux antibiotiques
315
1. Dtection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
1.1. Voies exploratoires pour la recherche de nouveaux antibiotiques 316
1.2. Objectifs de cette recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
2. La recherche de demain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
2.1. Les cibles bactriennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
2.2. Mthodes de recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
2.3. Quelles molcules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
3. tat davancement de la recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326
3.1. La paroi bactrienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326
3.2. Ribosomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
3.3. ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
3.4. Mtabolisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
3.5. Virulence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
SOUS-CHAPITRE 9.7

Nouvelles approches vaccinales :


quels ds ?
1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Vaccination du jeune enfant : priorits de recherche . . . . . . .
2.1. Maladies cibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. Priode nonatale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3. Priode post-nonatale . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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xxii

L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

3. Vaccination de ladolescent et de ladulte : o en est-on ? .


3.1. Les grandes cibles prioritaires . . . . . . . . . . . .
3.2. Maladies mergentes . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3. Prvention de cancers associs des infections . . .
4. Ncessit de vaccins mieux adapts ltat immunologique
de lindividu vaccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1. Vaccination dans le trs jeune ge . . . . . . . . . .
4.2. Vaccination chez les personnes trs ges . . . . . .

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CHAPITRE 10 Lenseignement

357

SOUS-CHAPITRE 10.1 Lenseignement lUniversit


et lInstitut Pasteur
1. Enseignement des maladies infectieuses . . . . . . . . . . . . .
1.1. Enseignement des maladies infectieuses aux tudiants
en mdecine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. Enseignement des maladies infectieuses aux tudiants
scientiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3. Enseignement des maladies infectieuses lInstitut Pasteur .
2. Enseignement de limmunologie . . . . . . . . . . . . . . . . .

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SOUS-CHAPITRE 10.2 Lenseignement


vtrinaires
1. tat de lart dans le domaine . . . . . . .
2. Situation en France : forces et faiblesses .
3. Les grands ds et enjeux pour le futur . .
4. Recommandations . . . . . . . . . . . . .

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dans les coles


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Recommandations

371

Recommendations

375

Groupe de lecture critique

379

Composition du Groupe de lecture critique

381

Commentaires de lAgence franaise de scurit sanitaire


des aliments (Afssa) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385
Commentaire du Cirad (Centre de coopration internationale
en recherche agronomique pour le developpement) . . . . . . . . . 389

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TABLE DES MATIRES

xxiii

Contribution de la Direction de lhospitalisation


et de lorganisation des soins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
Commentaire de lInstitut de recherche pour le dveloppement (IRD)

403

Contribution de lInra, de lInserm et de lInstitut Pasteur . . . . . . . 415


Prsentation lAcadmie des sciences,
par Bernard Malissen

425

Intervention de Maurice Tubiana,


membre de lAcadmie des Sciences . . . . . . . . . . . . . . . . . 437

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INTRODUCTION

Les maladies infectieuses,


mieux comprendre pour
mieux matriser
PHILIPPE SANSONETTI ET GRARD ORTH

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I NTRODUCTION

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Le temps nest pas loign o lon pensait que les maladies infectieuses seraient matrises grce la gnralisation des mesures dhygine et lutilisation des antibiotiques et des vaccins. Les progrs scientiques et technologiques
laissaient mme croire une possible radication, celle de la variole la n
des annes 1970 par la vaccination gnralise en ayant t le symbole. Cet
espoir a malheureusement t du. On assiste une rsurgence des maladies
infectieuses et des parasitoses et lmergence rgulire de nouveaux agents
infectieux (Geddes, 2005). Les faits sont loquents : permanence de lendmie
dans les pays en voie de dveloppement et son corollaire, risque de pathologies
dimportation d lexplosion des voyages intercontinentaux et la globalisation du commerce, rsistance des microbes aux antibiotiques, sida et hpatites B
et C devenus endmiques, infections dorigine alimentaire, infections acquises en
milieu hospitalier, menace de catastrophes conomiques dues la rsurgence
dpizooties, risque croissant de transmission lhomme de zoonoses, risque
plausible du bioterrorisme, impact du rchauffement global de la plante sur
les agents infectieux, leurs rservoirs et leurs vecteurs. Mieux vaut donc sonner
lalarme, reconnatre la part de responsabilit de lhomme dans cette situation
et, surtout, se convaincre de ce quil y aura toujours des maladies infectieuses.
Car les bactries, virus, champignons et parasites sont ubiquitaires ; ils nous dpassent largement en nombre, en plasticit gnomique et leur adaptation est
rapide. De plus, nous connaissons encore mal leur terrain , cest--dire, nous
et les animaux qui nous entourent, dont le patrimoine gntique dtermine la
sensibilit ou la rsistance ces agents.
La notion dmergence domine largement le concept de recrudescence des
maladies infectieuses (Desenclos et De Valk, 2005). Lmergence est a priori un
vnement imprvisible et ncessite un tat de prparation permettant de le grer collectivement. La recherche fondamentale est garante de lacquisition dun
socle de connaissances dont la qualit et la diversit doit largement assurer cet
tat de prparation. Les maladies infectieuses offrent la recherche fondamentale dexcellents paradigmes dapproches intgres et transdisciplinaires pour
ltude de processus biologiques complexes. Seule la recherche fondamentale
est capable de gnrer linnovation dans les domaines de lpidmiologie, du
diagnostic, de la thrapeutique et de la vaccination. Au cours des dix dernires
annes ont t labors les outils diagnostiques qui ont pratiquement limin le
risque de contamination transfusionnelle ; dans le sillage du sida et des hpatites, le champ de la recherche dagents antiviraux sest largi ; de nouveaux
vaccins efcaces contre les mningites, les infections respiratoires et entriques
ont t dvelopps. La gnomique nous ouvre la voie de progrs soutenus dans
ce domaine (Rappuoli, 2004). Cest la recherche qui permettra de rduire la
marge dincertitude qui existe dans lapprciation du risque infectieux et sur
laquelle se fonde lapplication du principe de prcaution. Enn, lpidmiologie, objet dun rcent rapport RST (Acadmie des sciences, 2006-b), a fait des
progrs majeurs en matire de procdures de veille, de recueil de donnes, de

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xxviii

L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

synthse et de modlisation, dalerte et, mme, danticipation. Le contrle du


syndrome respiratoire aig svre (Sras), obtenu en cinq mois, constitue une
victoire de la recherche et de la sant publique qui a sans doute sauv la plante dune catastrophe. Sachons donc tirer les leons de nos checs mais aussi
de nos succs.

Les maladies infectieuses : une menace globale pour la sant


publique

Avec une mortalit de prs de 15 millions chaque anne, les maladies infectieuses et parasitaires sont responsables de 26,3 % des dcs causs par lensemble des maladies et des traumas survenant sur la plante (OMS, 2002-a).
Les principaux types dinfections responsables de dcs sont les infections respiratoires aigus (3,9 millions par an), le sida (2,9 millions par an), les maladies
diarrhiques (2 millions par an), la tuberculose (1,6 million par an) et le paludisme (1,1 million par an). La rougeole cause encore 745 000 dcs en dpit
de lexistence dun vaccin efcace, bien tolr et abordable. Plus de 90 % des
maladies infectieuses humaines surviennent dans les pays en voie de dveloppement, particulirement chez les enfants, dans les rgions les plus dshrites,
o lhygine gnrale et individuelle est insufsante et o les politiques de prvention sont inexistantes, inadaptes ou insufsamment nances. Cependant,
le dveloppement industriel gnre aussi dans nos socits de nouvelles conditions dmergence infectieuse, comme les infections alimentaires par des agents
prenant avantage de la chane du froid ou de lindustrialisation de la chane
alimentaire, les infections nosocomiales survenant dans un environnement hospitalier de plus en plus complexe, alors que la multirsistance va croissant, les
infections opportunistes chez les patients immuno-compromis et les infections des
voyageurs, quillustrent les 7 000 cas annuels de paludisme observs en France.
Bien que de moindre prvalence dans les pays industrialiss, les maladies infectieuses y sont encore responsables dune mortalit non ngligeable. En France
par exemple, toutes causes confondues, 66 000 dcs annuels peuvent tre attribus des maladies infectieuses, soit 12 % de la totalit des dcs (Pquignot
et al., 2002).
Sur cette toile de fond se superposent lmergence et la rmergence. Il peut
sagir de maladies infectieuses classiques mais rapparaissant sous une forme
diffrente ou gagnant des rgions gographiques nouvelles, souvent plus svres, du fait de la multirsistance de lagent infectieux, comme dans le cas de
la tuberculose. Il peut aussi sagir de maladies rellement nouvelles, dtiologie
auparavant inconnue, qui explosent du fait de conditions socio-conomiques,
cologiques et climatiques changeantes. Une srie dexemples rcents illustre le
rle que joue dans lmergence la transmission dinfections animales lhomme

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I NTRODUCTION

xxix

suite au franchissement de la barrire despces : grippe aviaire, Sras, nouveau


variant de la maladie de Creutzfeld-Jacob, virus Nipah de la chauve-souris
agent dune pneumonie mortelle chez le porc et dune encphalite mortelle chez
lhomme en Malaisie. Sy ajoutent des virus ayant merg prcdemment, le virus Ebola, le virus Marburg et le VIH. Quid par ailleurs du risque de transmission
de micro-organismes latents, en particulier porcins, si les xnotransplantations
devaient se dvelopper ? La menace de lmergence dune pidmie plantaire
est une ralit. Le XXe sicle a vu la grippe espagnole tuer plus de 30 millions
dindividus en quelques mois de 1918 1919, causant davantage de pertes
que le conit mondial qui tout juste sachevait. La pandmie de sida a caus
plus de 20 millions de dcs depuis 1980.
Noublions pas, enn, quun pourcentage important de cancers (de 15
20 %) est caus par un agent infectieux, viral ou bactrien, reprsentant chaque
anne au moins 1,7 million de nouveaux cas et plus dun million de dcs. Les
cancers du foie, du col utrin et de lestomac pourraient tre quasi radiqus par
la mise au point ou lutilisation (lorsque disponibles) de vaccins, respectivement
contre les virus des hpatites B (vaccin disponible) et C, certains papillomavirus
(vaccin bientt disponible) et Helicobacter pylori. Il est par ailleurs probable
que des infections sont directement ou indirectement impliques dans ltiologie
de maladies touchant une large fraction de la population du globe, telles que
lathrosclrose, le diabte, lallergie.
Dcs et morbidit lis aux maladies infectieuses et parasitaires humaines
ont un cot conomique et social considrable et un effet sur la croissance qui
peuvent tre valus globalement en incorporant les cots directs imputables
aux soins mdicaux et les cots indirects imputables la rduction dannes
desprance de vie et de productivit due des morts prmatures ou des
complications chroniques. Ce poids porte essentiellement sur les populations les
plus dfavorises de la plante. Grce lindex Daly (Disability adjusted life
years) qui intgre le nombre annuel de vies perdues cause dune maladie
donne, multipli par un coefcient de ressources par individu, on peut calculer les pertes conomiques subies. Avec un Daly de 30 %, les maladies infectieuses reprsentent la fraction la plus leve du poids socio-conomique total
des maladies, largement devant les maladies neuropsychiatriques (12,9 %), la
traumatologie (12,2 %), la pathologie maternelle prinatale (11 %), les maladies
cardio-vasculaires (9,9 %) et le cancer (5,1 %). Les simulations montrent, particulirement dans le cas de la tuberculose, du sida et du paludisme, que la prvention et le contrle des maladies infectieuses dans les rgions endmiques est une
approche socio-conomiquement rentable. La matrise des maladies infectieuses
est par ailleurs un lment dacclration de la transition dmographique.
Nous devons enn mentionner les cots conomiques exorbitants quont fait
peser rcemment sur les conomies europennes les abattages massifs de btail

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

et les mesures dembargo an de prvenir lextension de maladies animales


comme lencphalopathie spongiforme bovine et la vre aphteuse dont les
rcentes pidmies ont cot, respectivement, 6 et 10 milliards deuros la
Grande-Bretagne. Citons aussi labattage de plus de 100 millions de volailles
lors de lpizootie de grippe aviaire ayant svi, en 2003, dans certains pays du
Sud-Est asiatique. Et, bien quelles nentrent pas dans le cadre de ce rapport,
noublions pas les pertes conomiques considrables quinigent les maladies
vgtales dorigine infectieuse.
Deux rapports princeps rcemment publis par lOMS et lOCDE (OMS,
2002-b ; OCDE, 2002) analysent limpact des maladies infectieuses sur le dveloppement et font un bilan en demi-teinte des efforts consentis pour dvelopper
des outils de diagnostic, de traitement et de prvention. Il y apparat clairement
que les difcults pour dvelopper des vaccins contre les principales pandmies
(sida, paludisme, tuberculose, infections respiratoires aigus et maladies diarrhiques) sont certes dues des obstacles techniques et scientiques, mais aussi
aux conditions conomiques et des volonts nationales et internationales insufsantes. La recherche industrielle dans le domaine des nouveaux antibiotiques
et des vaccins a dcru de faon inquitante. Seules cinq compagnies produisent
90 % des vaccins et le nombre de compagnies impliques dans le dveloppement dantibiotiques diminue dangereusement. En 2003, 43 nouveaux mdicaments ont t certis par la FDA aux tats-Unis. Parmi ceux-ci, on comptait
seulement quatre nouveaux agents anti-infectieux et un vaccin.
Cette crise exige que le monde industriel et le monde acadmique joignent
leurs forces pour identier de nouvelles cibles et les molcules innovantes correspondantes. Il existe par ailleurs un fort courant, initi par des fondations
prives (Fondation Bill et Melinda Gates, Rotary Club) et relay et ampli par
des institutions publiques nationales et internationales (NIH, Union europenne,
Unicef, OMS), visant, lorsquun mdicament ou un vaccin sont disponibles,
fournir les fonds ncessaires leur utilisation dans les rgions endmiques. Ces
mcanismes reprsentent un nouveau modle qui peut crer de fortes incitations. Il en est ainsi de la campagne, en cours, dradication de la poliomylite
et de la campagne venir dradication de la rougeole, ainsi que des initiatives comme Global Alliance for Vaccine Initiative (Gavi), Global Fund to Fight
AIDS, Tuberculosis and Malaria, le Global Public Health Intelligence Network et
le Global HIV Vaccine Enterprise. Il semble que ce type de modles puisse aussi
sappliquer la recherche et au dveloppement de nouveaux outils diagnostiques, thrapeutiques et prophylactiques. Ici encore une note despoir, dautant
que les pays conomiquement mergents les plus scientiquement avancs simpliquent de faon croissante dans le dveloppement et la production de trousses
de diagnostic, de molcules anti-infectieuses (ventuellement gnriques) et de
vaccins.

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Les maladies infectieuses : une perspective franco-europenne

Deux paramtres dominent, vieillissement et globalisation des changes. En


2025, le pourcentage de la population ge de plus de 65 ans sera compris
entre 20 et 25 % en France, Allemagne, Grande-Bretagne, Espagne et Italie.
Le vieillissement de la population europenne accrot le risque dinfections car
les personnes ges y sont plus sensibles du fait du vieillissement de leur systme immunitaire, de la comorbidit croissante et dune plus grande exposition
des manuvres invasives. Par ailleurs, chaque anne, plusieurs millions de
personnes voyagent par avion, dont un fort pourcentage vers des rgions o les
maladies infectieuses sont endmiques. Dautre part, des populations migrent
de plus en plus vers lEurope partir de ces rgions. Deux rapports rcents reprennent sous un angle europen la problmatique des maladies infectieuses,
en particulier la surveillance et la recherche fondamentale et clinique (EASAC,
2005 ; EMRC, 2005). Ils insistent sur la ncessit absolue dune coordination
croissante des efforts aux niveaux nationaux et transnationaux. En fait, des donnes ables sur le poids en sant publique et le cot conomique des maladies
infectieuses font dfaut en Europe.
LUnion europenne, au-del de ses organismes nationaux comme, en
France, lInstitut national de veille sanitaire (InVs), les centres nationaux de rfrence (CNR), lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant
(Afssaps), lAgence franaise de scurit sanitaire des aliments (Afssa), doit se
doter doutils globaux de surveillance et de matrise. Cest dans cet esprit qua
rcemment t cre une agence de coordination de la scurit sanitaire europenne, le European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), situ
Stockholm. Les moyens mis disposition restent faibles (27 millions deuros annuels ce stade, soit un budget 240 fois infrieur celui des CDC des
tats-Unis). Il est clair que la prennisation de cette structure ncessitera des
investissements accrus mais quelle devra aussi tre soutenue par une forte composante de recherche et de comptence en microbiologie clinique. Les forces
de cette recherche tiennent un enracinement dans une tradition dexcellence
illustre par Louis Pasteur, Robert Koch et Alexander Fleming. LEurope bncie
de forts ples de recherche en microbiologie et dune forte tradition en parasitologie et en maladies infectieuses. En France, outre Paris et lInstitut Pasteur,
plusieurs ples rgionaux (Marseille et Luminy, Montpellier, Toulouse, Lille, Lyon,
Strasbourg) contribuent dvelopper une recherche dans le cadre des grands
organismes (Inserm, CNRS, Inra, IRD, Cirad). LAfssa volue vers une approche
scientique de la scurit microbiologique des aliments. Il existe par ailleurs,
en France comme en Europe, des experts de haut niveau en microbiologie clinique et maladies infectieuses, trs bien organiss en rseaux et socits, qui
permettent la ralisation dessais cliniques de qualit.

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Les faiblesses sont cependant importantes et proccupantes : dcit en nancement tant public que priv ; manque de vision long terme permettant ltablissement de programmes pertinents de soutien, dimpact rgulirement valu ; fragmentation des programmes existants par sous-discipline et par pays ;
insufsante intgration entre recherche fondamentale et applique ; manque
dexpertise dans certains domaines ; insufsance et retard de dveloppement
des plates-formes technologiques ; insufsante mobilit des scientiques et des
mdecins ; comptences trop souvent disperses et non partages ; manque global de visibilit et dattractivit de la discipline ; transfert trop lent des avances
fondamentales vers la mdecine, particulirement dans le domaine des agents
anti-infectieux et des vaccins. Malheureusement, un foss inquitant se creuse
entre lEurope et lAmrique du Nord o les budgets ddis la recherche en
microbiologie et en maladies infectieuses, humaines et animales, ont t augments de manire astronomique. Le National Institute of Allergy and Infectious
Diseases a dpens, en 2003, 1,6 milliard deuros pour la bio-dfense, 1,2 milliard deuros pour la recherche sur le VIH et 750 millions deuros pour lensemble des autres maladies infectieuses. Ces investissements massifs donnent
par ailleurs au citoyen la perception de limportance vitale du problme.

La recherche en microbiologie et maladies infectieuses :


bilans et ds

La biologie molculaire est largement ne de ltude des bactries, des bactriophages et des virus animaux et humains. Les techniques molculaires ont
rvolutionn la microbiologie dans nombre de ses aspects comme la taxonomie et la phylognie, tablissant ainsi les bases dune meilleure connaissance
du monde microbien et offrant dindispensables outils pour le diagnostic microbiologique et lpidmiologie molculaire. Ces approches ont aussi permis de
mieux comprendre les bases molculaires de la virulence, le mode daction des
agents anti-infectieux et les mcanismes de rsistance ces agents. Combines
la biologie cellulaire et limmunologie, elles permettent de dchiffrer avec prcision les mcanismes des infections et de dnir les bases des rponses immunitaires de lhte, innes et spciques. Enn, la connaissance des gnomes de
la plupart des organismes pathognes, des virus aux parasites, offre lespoir du
dveloppement de nouveaux agents anti-infectieux et de nouveaux vaccins. Loin
de prtendre lexhaustivit, il semble que les efforts de recherche entamer
pourraient sinscrire dans huit grands axes, largement intriqus, reprsentant
des problmatiques dominantes et, donc, autant de ds.

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3.1 Surveillance des maladies infectieuses

et anticipation du risque infectieux


Sans dupliquer les lments dvelopps dans les chapitres concernant les maladies infectieuses du rapport RST sur lpidmiologie (Acadmie des sciences,
2006-b), il faut cependant insister sur le fait que les efforts majeurs de recherche
fondamentale et applique qui font lobjet de ce rapport ne prendront leur sens
que sils viennent en appui dune politique volontariste de surveillance des maladies infectieuses. Nos institutions nationales ont t mises en place par la loi de
scurit sanitaire du 1er juillet 1998. Leurs actions ncessitent une mise en cohrence croissante et une intgration dans un rseau europen et international de
surveillance et dalerte. La France a des atouts indiscutables dans ce domaine.
Elle a, par exemple, t pionnire dans la mise en place de rseaux sentinelles
de veille aux maladies infectieuses humaines. Le rseau Flunet de surveillance de
la grippe est gnralement pris comme exemple dintgration des outils microbiologiques, mathmatiques, informatiques et de tlinformation. Cependant, il
a fallu attendre 2005 pour connatre la prvalence des infections par les virus
des hpatites B et C en France. Et il faut souligner, par ailleurs, la faiblesse
actuelle du rseau danimaux sentinelles et la ncessit de conforter le rseau
national dpidmiosurveillance vtrinaire (Cner, 2003).
Deux domaines defforts prioritaires se dgagent. Le premier doit viser dvelopper, entre autres, des outils de dtection et dinformation rapide et globale
sur la survenue dvnements infectieux dpassant le bruit de fond habituel
et des outils danticipation sur la dynamique de dveloppement de ces vnements. Les outils sont gnralement disponibles dans divers domaines : sciences
humaines et sociales (Heymann, 2005), informatique, mthodes de recueil, de
stockage, de traitement et dchange des donnes. Cest surtout vers leur intgration et leur optimisation que nos efforts doivent sorienter. Lpisode du Sras
a soulign la ncessit vitale de dvelopper des algorithmes de modlisation du
dveloppement dpidmies qui vont prendre une place croissante dans les processus dcisionnels en cas dalerte. Noublions pas, enn, que les informations
de base reposeront le plus souvent sur le diagnostic microbiologique, do la
ncessit, souligne ci-dessous, de renouveler nos efforts de recherche fondamentale et applique lanalyse et la reconnaissance de la diversit et de la
biologie du monde microbien.
Le second domaine est essentiellement organisationnel. Il vise renforcer et
mieux intgrer nos systmes de veille, dalerte et dintervention, tant en mdecine humaine que vtrinaire, y incluant la surveillance des vecteurs et des
rservoirs. Ceci doit se faire en troite coordination avec les organismes homologues europens, en particulier le nouveau CDC Europen, et doit sintgrer
dans les grands rseaux de veille et dinformation qui se mettent en place, sous

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

les auspices dorganismes internationaux : lOMS, lOIE (Organisation mondiale


de la sant animale) et le dpartement des Maladies infectieuses de lOrganisation des Nations unies pour lalimentation et lagriculture (FAO). Beaucoup de
chemin reste faire, en particulier au niveau europen, pour mettre en place la
standardisation des techniques et des mthodes. En rsum, il convient de mettre
en place, de dvelopper et doptimiser en permanence un ensemble performant
intgrant trois domaines principaux : surveillance globale mesures de sant
publique recherche (Ridley, 2004 ; Heymann, 2004 ; Connolly et al., 2004).

3.2 Microbiologie fondamentale et dveloppement des

outils de la lutte contre les maladies infectieuses


Lindustrie du mdicament anti-infectieux ne va pas bien. Elle est en cela emblmatique dune situation plus gnrale de lindustrie vis--vis des maladies
infectieuses. Le dveloppement des anti-infectieux est devenu un march peu
attractif car ces mdicaments ncessitent dnormes nancements pour leur dveloppement (jusqu 650 millions deuros). De plus, le vieillissement de la population occidentale a caus un glissement des priorits de lindustrie pharmaceutique vers des molcules ddies au traitement de pathologies chroniques. Ces
maladies, comme lhypertension artrielle, les polyarthrites, le diabte ou lhypercholestrolmie, requirent, en effet, des traitements prolongs alors quen
raison de leur caractre habituellement aigu, les maladies infectieuses ncessitent des cures de courte dure. Lindex NPV (Net Present Value) est utilis
pour prdire lintrt dinvestir dans un produit. titre dexemple, si le NPV
dun mdicament est de 1 150 pour la polyarthrite et de 720 pour une maladie neurodgnrative, il nest que de 35 pour un nouvel agent antibactrien !
Paradoxalement, la lgitime pression mise sur la communaut mdicale, an
de ne pas utiliser en premier choix les nouveaux antibiotiques pour contrler
la survenue de rsistances, ajoute la faible attractivit de ces molcules pour
lindustrie pharmaceutique.
Seule une forte recherche damont peut garantir une connaissance approfondie des agents infectieux qui constituera les bases indispensables leur matrise.
La connaissance approfondie des agents infectieux et de leurs gnomes, de leur
phylognie, leur diversit et leur physiologie en est une condition sine qua non.
Elle fournira les outils du progrs : nouvelles mthodes didentication de virus mergents, de culture, en particulier celle de micro-organismes croissante
lente, disolement et de diagnostic, de production des antignes ncessaires
la mise au point de mthodes dimmunodiagnostic et de vaccins et didentication de cibles mtaboliques pertinentes pour le dveloppement de nouveaux
anti-infectieux. Ceci suppose un recentrage des programmes de recherche sur la
gnomique comparative, la gnomique fonctionnelle et structurale, ltude des

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mcanismes de rplication, de division, de transcription/traduction, de scrtion, dassemblage des composants de surface. Un effort renouvel est indispensable concernant ltude et lenseignement de la physiologie et du mtabolisme
des micro-organismes, procaryotes et eucaryotes, qui offrent dincomparables
modles de biologie intgre.

3.3 Taxonomie molculaire et diagnostic


Les progrs en microbiologie fondamentale reprsentent la base des travaux
sur la taxonomie et le diagnostic, eux-mmes indispensables pour dvelopper
les outils de la veille microbiologique. Ltude de lvolution des microbes, le
diagnostic et lpidmiologie des maladies infectieuses ont considrablement
progress grce au dveloppement doutils molculaires de plus en plus performants. Lanalyse comparative des gnomes microbiens a entran une rvolution dans la comprhension de la gntique des populations microbiennes et de
lvolution des gnomes. Contrairement lhtrognit des virus ARN qui
a conduit la notion de quasi-espces, la majorit des espces bactriennes
pathognes pour lhomme prsente une structure relativement clonale. Limportance du transfert horizontal de gnes dans lvolution du monde bactrien est
reconnue, mme chez des organismes clonaux.
La PCR, lanalyse des squences gnomiques et les capacits croissantes
danalyse informatique ont facilit laccs des laboratoires hospitaliers et de
sant publique des mthodes performantes de diagnostic et de gnotypage.
Le typage molculaire permet de tester trs prcisment les hypothses de transmission au cours des pidmies, en particulier hospitalires, et procure ainsi
des moyens efcaces et rationnels dintervention. Il peut tre un lment de la
prvention, comme le montre la place des tests de dtection des papillomavirus dans le dpistage des femmes risque de dvelopper un cancer du col de
lutrus. Le gnotypage peut sappliquer efcacement lchelle intercontinentale dans des situations dmergence comme, rcemment, le Sras ou la grippe
aviaire. Ce rodage naura pas t inutile quand la plante devra faire face
une nouvelle pidmie.
Un certain nombre de voies sont encourager qui intgrent ltude du polymorphisme gnomique des micro-organismes, leur degr de virulence, leur
rsistance et leur succs en termes de colonisation de niches cologiques et
de dissmination. Des mthodes de gnotypage bases sur le squenage rapide, permettant une alerte quasi immdiate en cas de dvidence de dissmination dun clone bactrien hypervirulent, multirsistant, ou dun virus mergent
doivent tre dveloppes. Ceci ncessite le dveloppement de mthodes de haut
dbit automatises et doutils post-gnomiques performants (puces, mthodes

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

soustractives) an damliorer les capacits didentication dun nouveau pathogne, en particulier viral ou bactrien, en condition pidmique. Lobjectif
est aussi de dcouvrir des agents inconnus responsables de maladies aigus ou
chroniques, surtout inammatoires ou cancreuses, comme cela fut le cas pour
la dcouverte des virus de lhpatite C et du virus du sarcome de Kaposi. Enn,
des efforts sont indispensables pour dvelopper et faciliter lutilisation de tests
diagnostiques de haute performance, utilisables au lit du patient, au cours des
tudes de terrain ou dans la surveillance systmatique de maladies. Ce type de
tests, reposant sur des technologies mergentes comme les nanotechnologies,
permettrait damliorer la qualit des soins, la rapidit de lisolement des patients infects et la mise en route dun traitement adapt. Veillons nanmoins
ne pas perdre notre connaissance de la microbiologie traditionnelle et de ses
mthodes.

3.4 Pathognie des infections et rponses de lhte


Ces vingt-cinq dernires annes, ltude des maladies infectieuses a subi des
changements spectaculaires (Sansonetti, 2001). Faisant suite la description,
durant le sicle coul, des principaux agents pathognes et, pour une grande
part, celle de leurs toxines et facteurs de virulence, lintroduction de la gntique et de la biologie molculaire a amen une premire rvolution. Elle a
permis lidentication des effecteurs de pathognicit et la dmonstration de
leur rle dans des modles animaux ou cellulaires dinfection. Une seconde rvolution sest tout naturellement ensuivie, ne de ltablissement dune interface
entre microbiologie et biologie cellulaire, menant lanalyse ne de linteraction entre les effecteurs microbiens et leurs cibles cellulaires, donc au dchiffrage
des processus de signalisation causs par ces interactions. Ltude des virus et
des toxines a ouvert la voie ce type dtudes. La biologie structurale a permis
damener lanalyse de ces interactions un niveau de rsolution suprieur. Une
troisime phase est en cours, celle de lapproche intgrative des processus infectieux. Elle a t encourage par la rvolution gnomique et un ensemble de
technologies danalyse globale qui en a dcoul, comme la transcriptomique,
la protomique et les mthodologies dimagerie adaptes au petit animal de
laboratoire.
Des efforts sont indispensables pour dvelopper ltude des mcanismes des
infections virales, bactriennes, fongiques et parasitaires et celle des rponses
immunitaires de lhte infect, par une approche multidisciplinaire et intgre,
visant dgager des principes gnraux. Rappelons que limmunologie est ne,
la n du XIXe sicle, de ltude des microbes pathognes et que ds cette
poque sest impose la notion de terrain quillustrent les variations interindividuelles de sensibilit aux maladies infectieuses. En consquence, lintrication

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troite de la microbiologie, de limmunologie et de la gntique est une condition de la comprhension et de la matrise des maladies infectieuses et parasitaires. Il faut aussi encourager lintgration de la microbiologie avec les autres
sciences fondamentales, comme la biologie cellulaire, dautant plus importante
pour ltude des virus que ces agents infectent en gnral des cellules spcialises, la physiologie, la biologie du dveloppement, la biologie structurale et
des disciplines cousines, comme les neurosciences et la cancrologie. Dans cet
esprit, des efforts sont indispensables pour modliser des tapes cls des processus infectieux comme le passage des grandes barrires de lorganisme. Il est
tout aussi indispensable de comprendre les mcanismes homostatiques permettant le dveloppement et la tolrance des ores commensales au sein dcosystmes aussi surveills que la peau, la cavit naso-pharynge et le tube digestif,
portes dentre majeures des agents pathognes (Hooper et al., 2000). Dans
des domaines comme celui de limmunit inne, les modles infectieux alternatifs, tels que Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans et le poisson
zbre, doivent continuer tre dvelopps. De mme, la souris doit tre gntiquement adapte an de mimer des processus infectieux causs par des pathognes spciques de lhomme. Cependant, il convient aussi de revisiter lhistoire
naturelle des infections et des mcanismes de dfense chez lhte naturel, quil
sagisse des maladies animales, pour lesquelles lInra sest dot des moyens permettant dexprimenter sur lanimal pertinent, ou de maladies humaines, pour
lesquelles il nexiste souvent pas de modles animaux. Un effort est aussi ncessaire concernant limagerie non invasive en temps rel des processus infectieux
chez lanimal et lhomme infects.
3.5 Franchissement de la barrire despce
Les maladies mergentes reprsentent une menace pour la sant humaine
et pour lconomie mondiale. La plupart ont pour origine la transmission
lhomme dun agent infectieux, gnralement un virus, infectant un animal. Leur
mergence a ncessit un franchissement de la barrire despce que constitue
la spcicit, souvent troite, que prsentent les virus pour leur hte naturel. Pour
merger dans la population humaine, un virus doit franchir plusieurs tapes : se
xer sur une cellule humaine, y pntrer et sy multiplier, infecter dautre cellules,
perturber la mise en place de la rponse immunitaire, quitter son hte, et tre capable de transmettre linfection un autre individu. Les nombreuses interactions
inuant sur la rplication et la transmission virale ne sont que trs imparfaitement comprises. Il en est de mme des changements molculaires qui permettent
certains virus de surmonter les obstacles qui sopposent au franchissement de
la barrire despce.
Il sagit dun domaine de recherche essentiel que les progrs mthodologique
rcents rendent accessible. Lune de ses composantes a dj t voque : la

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

plasticit des virus, en particulier celle des virus ARN, dont le virus grippal
reprsente un paradigme. Par laccumulation de mutations ponctuelles ou par
des vnements de recombinaison ou de rassortiment, cette plasticit engendre
une diversit gntique qui peut confrer un avantage slectif des variants
viraux. La taille rduite des gnomes permet le squenage de nombreux isolats
et se prte lanalyse de lvolution des virus. La gntique inverse, lanalyse
de linteractome des protines virales et celle du transcriptome et du protome
des cellules ou des tissus infects sont autant dapproches qui permettent de
progresser dans la comprhension des mcanisme de la spcicit despce et,
partant, de ceux du franchissement de la barrire despces. La comprhension
de ces mcanismes est lun des lments de lanticipation de lmergence.
Mais comment prdire lmergence sans connatre les microbes infectant les
animaux domestiques ou la faune sauvage ? Ceci suppose que des recherches
soient consacres des agents potentiellement pathognes pour lhomme mais
qui ne reprsentent pas des priorits de sant publique. Et lon ne saurait oublier que les bouleversements sociaux, conomiques et cologiques qui ont accompagn lvolution rcente de nos socits jouent galement un rle majeur
dans lmergence de nouvelles maladies infectieuses et que ces maladies doivent
aussi tre un domaine de recherche pour les sciences sociales et humaines.
3.6 Rsistance aux agents anti-infectieux
La France et lEurope sont en premire ligne face la crise de la multirsistance aux antibiotiques et notre pays a rarement t un bon lve dans ce
domaine. Lmergence alarmante et lextension de la rsistance chez les bactries pathognes les plus communes se dveloppent sous la pression slective
de lutilisation, souvent excessive, des antibiotiques, la fois chez lhomme et
chez lanimal. Ce phnomne rpond la slection de mutations adaptatives,
au transfert horizontal de dterminants gntiques ports par des plasmides ou
des transposons, enn lexpansion clonale des souches ayant acquis la rsistance. La dissmination despces bactriennes multirsistantes comme Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Entrocoques, Entrobactries,
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanni et Mycobacterium tuberculosis, reprsente une grave menace et nombre dtudes ont conrm le plus
mauvais pronostic dinfections causes par des bactries rsistantes. Cest en
particulier le cas pour M. tuberculosis et les agents dinfections nosocomiales,
comme les souches de S. aureus rsistantes la mthicilline. Un exemple extrmement proccupant de cette situation est lmergence rcente, chez des
patients hospitaliss, de souches de S. aureus ayant acquis, en plus de la rsistance la mthicilline, la rsistance la vancomycine par un transposon
venant dEnterococcus. Laugmentation globale de la rsistance, telle quelle est
actuellement observe chez Helicobacter pylori, le VIH et le virus grippal, et

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laugmentation de la rsistance chez les champignons et levures qui ne bncient que de peu de mdicaments anti-infectieux adapts, ne font quaccrotre
le niveau du d. La rsistance aux anti-infectieux a t place au premier rang
des proccupations de la Commission europenne et de lOMS1 .
La recherche devrait tre en mesure dapporter les connaissances fondamentales ncessaires au dveloppement de rponses appropries lmergence de
la rsistance, y compris le dveloppement de nouveaux agents susceptibles de
la contourner. On peut identier un certain nombre de sujets prioritaires. Mieux
comprendre les mcanismes de rsistance, lcologie et la dynamique de dissmination des micro-organismes rsistants et des gnes de rsistance, linteraction entre phnotypes de rsistance et de virulence, leffet des facteurs environnementaux sur le dveloppement et la persistance de la rsistance. Encourager
la recherche acadmique et la recherche industrielle cooprer pour la conception et le dveloppement de nouveaux anti-infectieux an de traiter les pathognes multirsistants. Dans ces domaines, les jeunes pousses de biotechnologie,
souvent issues du secteur acadmique, jouent un rle croissant, particulirement
pour la recherche de cibles pertinentes. Il faut promouvoir des tudes pidmiologiques intgrant les nouveaux outils molculaires et la modlisation mathmatique, an de mieux comprendre, surveiller et prdire lmergence des gnes
de rsistance et des clones rsistants dans les populations humaine et animale
ou dans les rservoirs environnementaux. Il faut dvelopper des tudes visant
valuer le poids conomique et de sant publique attribuable aux infections
par des pathognes rsistants en milieu hospitalier ou communautaire. Il faut
mieux introduire les sciences humaines an dapprhender des aspects essentiels comme le comportement des mdecins dans le processus de prescription, la
demande du patient et la rponse aux rgles de prescription dictes.

3.7 Une recherche sur les maladies infectieuses

et parasitaires au service du dveloppement


Les pays en voie de dveloppement, particulirement lAfrique subsaharienne, payent le tribut le plus lourd aux maladies infectieuses et parasitaires.
Toutes les avances scientiques prcdemment voques auront des rpercussions sur lamlioration du contrle des endmies et des pidmies dans les
pays les plus dmunis et tendront en prvenir lextension dans nos rgions.
Sy ajoutent la ncessit dune formation scientique, technologique et en sant
publique, ainsi que la prennisation des comptences. Des efforts importants ont
1 Community Strategy Against Antimicrobial Resistance :
http://europa.eu/int/comm/health/ph/others/antimicrob_resist/; and WHO Global Strategy for
Containment of Antibiotic Resistance.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

t faits rcemment. Aprs linitiative mondiale pour lradication de la poliomylite sous lgide de lOMS, des efforts importants ont t rcemment cibls
sur trois grandes maladies : sida, tuberculose et paludisme. Ces efforts, soutenus par les crdits europens du 6e Programme cadre, se sont accompagns de
la mise en place dune plate-forme pour les essais cliniques. La France est trs
implique dans ces actions, particulirement lInstitut Pasteur, lInserm, lANRS,
lIRD et le Cirad, pour ce qui concerne les volets de recherche et dintervention
sur le terrain. Cet effort doit tre prennis en sassurant si possible doptimiser
lintgration de ces diffrents organismes. Il faut cependant tre conscient que,
quel que soit le poids en sant publique de ces trois maladies, particulirement
sur le continent africain, elles ne rsument malheureusement pas les pathologies
qui y prvalent et dont certaines rmergent, comme les infections respiratoires
aigus, les maladies diarrhiques et les dysenteries, les mningites, les leishmanioses, la maladie du sommeil, les larioses et la bilharziose. En Amrique du
Sud, la maladie de Chagas est loin dtre contrle et tend mme stendre de
nouveau dans certaines rgions. Ces maladies marginalises acquirent de fait
le statut de maladies ngliges et, de rares exceptions prs, ne bncient pas
des efforts quelles mritent en recherche fondamentale ou applique au dveloppement doutils diagnostiques, de thrapeutiques et de vaccins innovants et
utilisables dans ce contexte. Il est urgent dinverser ce courant dont les consquences long terme risquent dtre funestes. Noublions pas, par exemple,
quen Afrique les infections (trachome, oncocercose) sont la premire cause de
ccit.
Tout aussi importantes par leur impact sur la sant publique et sur lconomie dans les pays en voie de dveloppement sont les maladies infectieuses et
parasitaires animales. La morbidit et la mortalit du btail et des volailles dans
des conomies rurales fragiles, comme la pripneumonie contagieuse bovine et
les infections parasitaires en Afrique, ont des consquences dsastreuses pour
lalimentation humaine, sans parler du risque de transmission lhomme, directement ou par lintermdiaire de vecteurs. Par ailleurs, la mtasurveillance
microbiologique de la faune tend devenir un lment important de la veille
lmergence faisant suite des passages de barrire despce. Une fois de
plus, on nanticipe bien que sur ce que lon connat et comprend (Torres-Velez et
Brown, 2004). La France a de nombreux atouts faire valoir dans ce domaine
avec le Rseau international des instituts Pasteur et les organismes de recherche
chargs de la coopration scientique et technique. Noublions pas par ailleurs
que lOIE (Organisation mondiale de la sant animale) est base Paris (King,
2004). Cet organisme et la FAO ont dcid de combiner leurs efforts an dtablir un rseau global dinformation sur les nouveaux virus susceptibles de sauts
de barrire despce de lanimal lhomme. Il a fallu attendre la menace dune
pandmie due au virus de la grippe aviaire pour que soit mis en place trs rcemment un plan mondial de lutte contre la grippe, coordonn par lOMS, la
FAO, lOIE et la Banque mondiale.

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Un autre rapport de lAcadmie des sciences intitul Sciences et pays en


dveloppement (Afrique subsaharienne francophone) (RST No 21), coordonn
par le Pr. Franois Gros (Acadmie des sciences, 2006-a) fait le point sur les
dispositifs scientiques et mdicobiologiques, avec une analyse dtaille de limplication des organismes franais. Ses recommandations sont particulirement
pertinentes en ce qui concerne des maladies infectieuses. Ainsi, par exemple,
la recherche au service des pays en voie de dveloppement doit tre reconnue
comme une priorit part entire de la recherche franaise. Les organismes et
initiatives doivent tre coordonns, y compris avec des organismes internationaux. Les liens entre Afrique francophone et anglophone doivent tre renforcs.
La France doit inciter une politique europenne plus active vis--vis des pays en
dveloppement.

3.8 Encouragement la recherche clinique


La recherche clinique est un rouage essentiel du progrs dans la matrise
des maladies infectieuses. Les lois de biothique en dnissent clairement le
cadre. Elle peut tre de nature diagnostique, physiopathologique, thrapeutique
ou vaccinale. Un certain nombre de progrs ne seront ralisables que dans le
cadre dune troite collaboration entre la recherche fondamentale et la clinique.
Ceci ne seffectuera efcacement qu la condition quexistent les structures,
les personnels, les moyens, les comptences et la volont pour leffectuer. Dans
le domaine des maladies infectieuses, lexception sans doute du sida et des
hpatites qui ont bnci de la rednition des missions de lANRS vers la
recherche clinique, la France souffre clairement dun manque de moyens. La
formation scientique des mdecins et des vtrinaires qui devraient assurer
cette interface scientique et mdicale, est insufsamment encourage. Il semble
indispensable de mettre en place des plans de carrires et les soutiens nanciers qui en dcoulent pour que des mdecins attirs par la recherche trouvent
lopportunit, dans le cadre de leur cursus, de prparer une thse de science et
dtablir ainsi leur rseau de collaborations avec des groupes de recherche qui
leur permettront dentreprendre ensuite une recherche clinique de qualit. De
la mme faon, des systmes souples dchange entre laboratoires et structures
hospitalires sont dvelopper. Ceci existe dj dans des disciplines comme la
gntique humaine, lhmato-cancrologie et la neurologie, mais reste peu dvelopp en maladies infectieuses. Linsufsance numrique des personnels mdicaux et inrmiers des hpitaux publics et la faible participation des structures
mdicales prives la recherche ne facilitent pas actuellement ces dveloppements indispensables. Peu de structures dinvestigations cliniques sont ddies en
France aux maladies infectieuses et la cration rcente du Centre dinvestigation
clinique Cochin-Pasteur de vaccinologie peut tre considre comme lexemple
de ce qui doit se faire pour acclrer la transition recherche-applications.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

La vaccinologie peut dailleurs tre prise comme exemple de la problmatique


de la recherche clinique en maladies infectieuses. La recherche fondamentale
gnre de nombreux candidats vaccins et un criblage de ces candidats chez
des volontaires est indispensable avant de passer aux phases de dveloppement proprement dites. Ceci dautant plus que font souvent dfaut des modles
animaux pertinents permettant ltude de la tolrance et de limmunognicit
dun vaccin candidat chez lhomme. La consquence de cette situation est que
lvaluation clinique chez des volontaires, un stade prcoce du processus de
dveloppement, est quasiment devenue la rgle. Sans cette possibilit, le candidat vaccin naura aucune chance de voir le jour. Ceci sapplique tout particulirement aux vaccins contre les pathologies bactriennes, virales et parasitaires
ngliges du tiers-monde qui ne peuvent reprsenter un march pour les compagnies pharmaceutiques. Ces tapes prcoces sont aussi loccasion de rechercher
de nouveaux marqueurs dinfection et de dvelopper de nouvelles mthodes
danalyse immunologique, incluant la recherche de corrlats de protection, ce
qui renforce un environnement de recherche stimulant. Ces efforts devraient permettre de donner aux candidats vaccins ainsi slectionns une visibilit et une
crdibilit facilitant leur passage aux tapes ultrieures de dveloppement.
Les vaccins ne rsument pas, de loin, la problmatique. Dans le domaine du
diagnostic, il semble important daccrotre la symbiose entre les services de microbiologie hospitaliers et la recherche, an doptimiser et de valider les outils
molculaires du diagnostic et du suivi de micro-organismes et de leurs facteurs
de rsistance, de modliser au laboratoire an de mieux comprendre et prvoir le comportement des micro-organismes dans lenvironnement hospitalier,
de mettre au point, sur la base dtudes gnomiques et physiologiques, de nouveaux milieux de culture et de nouveaux systmes rapides didentication. Le
domaine de la recherche physiopathologique reste important car les modles
animaux ne retent que partiellement, voire faussement, les mcanismes intimes de dveloppement de linfection et de la rponse de lhte et aucun modle
animal nest disponible pour certaines infections humaines. Des moyens danalyse microbiologique et immunologique sensibles et ne requrant que de petites
quantits dchantillons pathologiques, des mthodes dimagerie et danalyse
molculaire des cellules prleves et des tissus biopsis, y compris par analyse transcriptomique et protomique, sont devenues indispensables. Il en est de
mme de la mise au point de mthodes dimagerie corps entier (IRM, PET-Scan)
bnciant de ractifs et de dveloppements techniques adapts. Laccs ces
nouvelles technologies trs sophistiques doit donc tre facilit. La mdecine est
devenue molculaire et les consquences en matire dinvestissements humains
et matriels sont importantes.
Les essais cliniques de nouvelles molcules anti-infectieuses font partie du
domaine de la recherche clinique, de mme que limmunothrapie dans le
cadre des maladies infectieuses chroniques. Ici encore, au-del de lexpertise

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I NTRODUCTION

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des individus, un cadre haute valeur ajoute scientique en matire de recueil, danalyse et dexploitation des donnes doit tre cr, an de rendre nos
services hospitaliers plus attractifs pour la ralisation de ces essais cliniques.
Comme pour la vaccinologie prventive, la mise en place de programmes de
vaccination thrapeutique (hpatites B et C, papillomavirus gnitaux, VIH, ...)
permettra de mieux cerner les rponses immunitaires de lhomme.
Il convient enn de rinsister sur deux aspects importants de la recherche
clinique :
la recherche clinique dans les pays du Sud doit se dvelopper dans le
mme cadre mdical, scientique, technique et thique que dans les pays
du Nord, comme le stipule la charte de lANRS. La mise en place, soutenue par lUnion europenne, de plates-formes dessais cliniques dans
le Sud est une excellente initiative. Elle devrait sinscrire dans le cadre
de programmes intgrs prenant en compte les maladies, leur pidmiologie, leur poids en sant publique, leur dimension socioculturelle et
conomique, ainsi que les problmes spciques que posent leurs diagnostic, traitement et prvention. Cest loccasion exceptionnelle dagrger
autour de ces programmes cibls les comptences ncessaires, du Nord
comme du Sud, permettant une formation mutuelle et prennise. Rinsistons nanmoins sur la ncessit de coordonner les actions des organismes,
an dobtenir la masse critique, donc limpact que seule peut offrir la mutualisation des moyens et des personnels ;
la recherche clinique nest pas uniquement humaine, elle est aussi vtrinaire. Nous avons, dj, insist sur la ncessit de mener de pair ces deux
recherches, au Nord comme au Sud.

Conclusion
Les chapitres de ce rapport reprendront en dtail des points abords dans
cette introduction et bien dautres. Par ailleurs, deux rapports importants ont
rcemment examin la situation de la microbiologie et des maladies infectieuses
humaines (Raoult, 2003) et de la recherche sur lanimal et la sant de lhomme
(Cner, 2003), en France. Notre propos est avant tout denvisager lapport de
la recherche dans la lutte contre les maladies infectieuses et de souligner la
ncessit dintgrer ses diffrents acteurs, partant de la notion de bon sens quil
y aura toujours des maladies infectieuses. Mais cela suppose aussi une meilleure
ducation de la population, an de laider percevoir, comprendre et matriser
le risque infectieux.
Force est en effet de constater que les maladies infectieuses ont accompagn
et, sans doute, en partie faonn lvolution de lespce humaine (McMichael,

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

2004). La transmission dagents de maladies infectieuses ou parasitaires sest


produite tout au long de lhistoire de lhomme, au l des changements climatiques et cologiques, des migrations et des changements des modes de vie qui
ont jalonn son volution. Certains des virus qui nous infectent ont trs vraisemblablement co-volu avec nos anctres et sont associs notre histoire
depuis des millions dannes. La colonisation de la plante par Homo sapiens
au cours des 100 000 ans couls a t marque par nombre de transitions
qui ont amen lmergence de nouveaux types dinfections. Depuis 10 000 ans,
en particulier, plusieurs grandes priodes se sont succdes. La priode nolithique a constitu une tape importante dans lhistoire des maladies humaines.
La domestication despces animales et la matrise de lagriculture par Homo sapiens, devenu sdentaire, lont expos des agents pathognes des animaux
domestiques. Leur adaptation lhomme est trs vraisemblablement lorigine
des virus de la rougeole, de la grippe ou de la variole. Le dveloppement des
grandes civilisations eurasiennes, il y a 2 000 ou 3 000 ans, sest accompagn
de guerres, mais aussi du dveloppement rapide des changes commerciaux ;
lesquels ont accru les chances de nouvelles mergences et surtout favoris lextension de maladies qui se sont pour certaines tablies ltat endmique. Ce
fut probablement le cas de la variole, la tuberculose, la lpre, la dysenterie.
partir du XV e sicle, lexpansionisme europen, en particulier vers le Nouveau
Monde, contribuera y exporter des maladies dvastatrices pour les populations amrindiennes du Nord comme du Sud. Variole, rougeole et grippe ont
quasi extermin ces populations. Au sein mme des populations europennes,
lintensication des changes commerciaux routiers et maritimes va causer la
survenue des grandes pidmies venues dAsie (cholra, peste). Puis lurbanisation et la rvolution industrielle vont concentrer de larges tranches dune
population toujours croissante dans des conditions de promiscuit et dhygine
prcaire, donnant lieu lexplosion de la tuberculose et des maladies sexuellement transmissibles.

Malgr le coup de frein apport par les mesures dhygine rationalises par
Pasteur et la dcouverte des vaccins et des anti-infectieux, nous sommes entrs,
en fait, dans une nouvelle priode, celle de la globalisation, avec une majorit
de populations en croissance dmographique. Lurbanisation, des conditions
dhygine prcaires, lilltrisme, la pauvret et un accs limit aux soins et aux
vaccins, exposent ces populations et le reste de la plante un risque permanent dmergence et de dveloppement de maladies infectieuses. Lmergence
du VIH en Afrique et sa diffusion pandmique en constituent un exemple dramatique. On peut penser, par ailleurs, que la poursuite de la dforestation par des
populations en qute despace vital et de revenus court terme, en Afrique, en
Amrique latine et en Asie, produira un nombre croissant dvnements dmergence, en mme temps que le dveloppement de llevage indispensable lalimentation de ces populations.

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I NTRODUCTION

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Le tableau nest pas ncessairement plus optimiste pour les pays industrialiss.
Non seulement ceux-ci se trouvent confronts directement au risque de transmission des maladies infectieuses prvalentes dans les pays les plus pauvres, du fait
de la globalisation des transports et du commerce, mais le dveloppement engendre aussi, probablement, un tat de plus grande fragilit aux infections, du
fait du vieillissement, et aux maladies allergiques, du fait de la diminution de la
stimulation continue du systme immunitaire par les pathognes et les parasites.
Il gnre aussi son propre lot dinfections lies lalimentation industrielle, la
complexit des univers architecturaux modernes, lhpital, source de microorganismes rsistants, et des comportements risques, comme la toxicomanie
avec ses maladies transmises par la seringue. Entrerons-nous rapidement dans
une nouvelle re, celle de la matrise des maladies infectieuses et parasitaires ?
Il ne tient qu nous de nous en donner les moyens. Dveloppement, ducation,
recherche, indissociables dune volont politique, sont les matres mots de ce
succs souhait, sinon annonc.
Charles Nicolle lavait parfaitement anticip, ds 1930, dans Naissance, vie
et mort des maladies infectieuses (Nicolle, 1930). Il avait mme su en tirer une
conclusion humaniste et optimiste La connaissance des maladies infectieuses
enseigne aux hommes quils sont frres et solidaires . Puisse-t-il tre entendu !

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xlvi

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PREMIRE PARTIE

La situation actuelle :
un d global pour les pays
industrialiss et les pays
en dveloppement

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CHAPITRE

Lpidmiologie et la sant
publique Veille sanitaire
et politique de matrise
GILLES BRCKER

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

La matrise des maladies infectieuses en France, et dans le monde, est un d


tout la fois utopique et raliste.
Cest un d utopique car, dans le monde du vivant, les agents infectieux,
bactries, virus ou parasites seront toujours prsents. Lextinction de la ore microbienne signerait la n de la vie. La coexistence de lhomme, des animaux et
des micro-organismes omniprsents dans lenvironnement, laissera toujours persister le risque de maladies infectieuses. Lradication de tout risque infectieux
est ici une utopie.
Cependant la matrise ou le contrle des maladies infectieuses est un d
qui peut tre gagn, car le dveloppement de ces maladies dpend de facteurs
connus ou identiables de transmission, et de rceptivit de lhte, sur lesquels
peuvent se construire des politiques de contrle trs efcaces. Ainsi, aprs lradication emblmatique de la variole, celle de la rougeole et de la poliomylite
sont des objectifs crdibles.

La situation des maladies infectieuses en France et dans le monde


Malgr les progrs considrables obtenus au XXe sicle en matire de traitements curatifs et de stratgies de prvention, les maladies infectieuses demeurent
une priorit incontestable dans le champ de la sant publique, tant dans les pays
industrialiss que dans les pays en dveloppement.
La situation dans le monde
Dans son rapport sur la sant dans le monde, lOMS souligne la gravit de
la situation. Ces maladies infectieuses font en effet prs de 15 millions de dcs
chaque anne, dont 90 % surviennent dans les pays en dveloppement (PED).
Trois maladies sont particulirement concerns : le sida, la tuberculose et le
paludisme, pour lesquelles une mobilisation internationale sest cre, avec un
nancement spcique au travers du Fonds global. Il faut y ajouter la rougeole,
et deux groupes de maladies : les maladies respiratoires aigus (bactriennes
et virales) et les maladies diarrhiques. Lensemble de ces maladies reprsente
plus de 40 % de dcs dans les PED.
Dans les pays industrialiss
Ces maladies infectieuses ont galement des consquences majeures sur la
sant des populations. Les consquences au niveau de la mortalit sont certes

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

moindres. Cependant, la situation pidmiologique est caractrise par une


volution permanente de ces risques, avec des situations dmergence ou de
rmergence lies lapparition de nouveaux agents infectieux, aux dveloppements de la rsistance bactrienne ou virale aux anti-infectieux, aux variations
des niveaux dimmunit des populations, en particulier du fait de linsufsance
de la couverture vaccinale, gnrant des prols pidmiologiques diffrents (lvation de lge moyen des cas) et des pidmies parfois svres.

En France

On value plus de 33 000 le nombre de dcs directement imputables


des agents infectieux, mais 66 000 le nombre de dcs o les maladies infectieuses sont impliques comme cause initiale ou associe. 85 % des dcs
par maladies infectieuses surviennent chez les plus de 65 ans. Il ny a pas de
diffrence majeure entre les sexes. Les maladies infectieuses sont ainsi en cause
dans 12 % de la mortalit totale en France. Il convient dy ajouter le rle jou
par les virus oncognes, dont le rle apparat de plus en plus important. On
estime 15 % le nombre de cancers dorigine infectieuse. Cela concerne plus
particulirement les virus des hpatites B et C (cancers du foie), les papillomavirus (cancers du col de lutrus), les virus HTLV (leucmies et lymphomes), et le
virus HHV8 (associ au sarcome de Kaposi).
En France, limpact sanitaire le plus important en terme de mortalit et morbidit est reprsent par la grippe et les pneumopathies. Environ la moiti des
dcs par maladies infectieuses leur sont imputables. Hormis les grandes pandmies grippales qui peuvent avoir des consquences extrmement svres, il
faut compter chaque anne 2 3 millions de cas de grippe en France, ce chiffre
pouvant certaines annes tre multipli par 3.
Les autres maladies infectieuses ayant les consquences sanitaires les plus
importantes sont : les hpatites (B et C), linfection VIH/sida, la tuberculose,
mais aussi les infections nosocomiales, les toxi-infections alimentaires collectives
(TIAC) et les mningites bactriennes.
Le contrle de ces maladies est possible ; il passe par la rupture de la chane
de transmission de la maladie. Plusieurs stratgies sont possibles : contrle de
la source dmission (notication, isolement et traitement des malades), contrle
du rservoir de lagent infectieux (eaux, aliments, animaux, insectes. . .), modication de la rceptivit de lhte (immunit, vaccination).

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

Lpidmiologie : un outil de mesure au service du contrle


des maladies transmissibles

Dans le champ, vaste, de la sant publique, lpidmiologie permet ltude


de la distribution des maladies et des facteurs qui conditionnent leur frquence
au sein dune population dnie.
Elle utilise principalement deux types dtude : la surveillance permanente
par un recueil de donnes continu ; ou des enqutes ponctuelles, descriptives ou
tiologiques cherchant les causes, les dterminants, les facteurs de risque des
maladies.
Lpidmiologie dobservation comporte donc une approche descriptive qui
constitue la base des systmes de surveillance : notication des cas des maladies
(dclaration obligatoire ou rseaux de volontaires) mais galement statistiques
sanitaires : systmes dinformation mdico-conomique, mdicalisation des systmes dinformation ; ou encore dclaration des causes de dcs.
De trs nombreuses donnes peuvent contribuer cette approche pidmiologique : donnes de consommation de soins, de mdicaments, de produits de
sant. On se souvient que, en 1981, cest la surconsommation de pentamidine
qui a conduit la dcouverte du sida. Laccessibilit de ces sources dinformation demeure aujourdhui en France nettement insufsante. Les donnes de
lAssurance maladie doivent pouvoir entrer dans un schma directeur des systmes dinformation, ce dautant que les donnes pidmiologiques accessibles
en mdecine librale sont trs insufsantes et limites quelques rseaux de
mdecins volontaires (rseau Sentinelle, rseau Grog). Cette faiblesse des systmes dinformation en mdecine praticienne librale tmoigne galement dune
insufsance de culture de lpidmiologie parmi les professionnels de sant en
France et de la place de lpidmiologie et de la sant publique dans le systme
sanitaire franais.
Lpidmiologie analytique est une dmarche essentielle pour analyser les facteurs de risque ou de causalit. Ces facteurs sont divers et souvent intriqus : facteurs comportementaux, environnementaux, gntiques, mais aussi sociaux. . .
Les tudes cas-tmoins rtrospectives, gnralement centres sur une maladie,
apportent dans ce domaine des rponses trs argumentes, grce lapport des
biostatistiques, indispensables linterprtation des rsultats. Ces tudes sont
trs utilises en France.
En revanche, les tudes de cohortes, prospectives, analysent la survenue
dvnements de sant sur des groupes de populations, exposs ou non des

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

facteurs de risque. Ces cohortes sont rares en France ; elles sont plus longues
et plus coteuses que les tudes cas-tmoins. Elles sont peu utilises dans le
champ des maladies infectieuses, et essentielles dans le champ des risques lis
lenvironnement.
Dans le cadre de cette pidmiologie analytique, lpidmiologie gntique
dans le domaine des maladies infectieuses apporte aujourdhui des lments
de rponse indispensables la variabilit de la relation de lhte vis--vis dun
agent infectieux.
Parmi les facteurs de risque individuels vis--vis du dveloppement de la maladie infectieuse, les facteurs gntiques apparaissent parfois comme dterminants. Ainsi, dans le cadre de la tuberculose, seulement 10 % des sujets infects
dveloppent une symptomatologie : vis--vis du VIH on sait quil existe une
grande variabilit de progression de la maladie lie des facteurs de lhte,
allant jusqu labsence de dcit immunitaire malgr un portage chronique du
virus trs prolong ( long term survivor ).
Lpidmiologie gntique permet de rpondre aux variations observes dans
diffrentes populations de la rponse hte-agent infectieux. Elle ouvre des voies
nouvelles pour le contrle des maladies infectieuses.
Ainsi, lpidmiologie apparat aujourdhui comme une dmarche essentielle
en sant publique : elle permet la surveillance des maladies, lanalyse de leur
volution, le dclenchement dune alerte sanitaire en cas dpidmie, lidentication des modes dacquisition et de transmission, la dnition des stratgie
les plus efcaces, ou les plus efcientes (cot/bnces), et lvaluation de leur
impact.
Elle permet une modlisation des risques et aide la dcision en sant
publique.

La surveillance : un objectif prioritaire pour la gestion


des risques et le contrle des maladies infectieuses

La surveillance des risques et des menaces pour la sant constitue la dmarche commune des agences de scurit sanitaire au service dune politique
de gestion et de prvention des risques. En ce qui concerne lAfssaps (Agence
franaise de scurit sanitaire des produits de sant), cette surveillance porte
sur lensemble des produits de sant. LAfssa (Agence franaise de scurit sanitaire des aliments) a pour mission la surveillance des risques lis lalimentation.

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

LAfsse (Agence franaise de scurit sanitaire environnementale) est en charge


des risques environnementaux. LInVS (Institut de veille sanitaire) a pour tche
la surveillance de ltat de sant de lensemble de la population, sur lensemble
des risques et des menaces pour la sant.
2.1 Les stratgies de la surveillance
La surveillance en sant publique est dnie comme la collecte systmatique
et continue de donnes de sant, ainsi que leur analyse et leur interprtation
dans une perspective daide la dcision.
Dans le cadre des maladies infectieuses, la surveillance peut sappliquer la
maladie (surveillance de la prvalence ou de lincidence), lagent pathogne
(caractristique gntique, transmissibilit, sensibilit aux anti-infectieux), aux
populations exposes, lenvironnement et au rservoir animal.
2.1.1 Surveiller les populations : identier les cas
La surveillance dans le domaine des maladies infectieuses doit sappliquer
dabord la maladie : identier les cas, recueillir les caractristiques des populations de malades, cerner les modes dexposition et dacquisition de lagent
infectieux, identier les sources dexposition.
An de disposer de lensemble des donnes pidmiologiques, ces maladies sont dclares sous surveillance . Plusieurs systmes de surveillance sont
possibles :
les systmes de la dclaration obligatoire (DO) : le plus ancien des systmes de surveillance en France ; il a t rorganis en 2003 de faon
importante. La liste des maladies DO (MDO) a t largie 27 (26 maladies infectieuses + le saturnisme). Sont entres dans cette liste linfection
VIH et lhpatite B aigu symtomatique, ainsi que des maladies potentiellement lies des actions entrant dans le cadre du bioterrorisme (variole,
charbon, tularmie). En 2005, la rougeole et lhpatite A sont inscrites sur
cette liste. Le principe de ces MDO est de recueillir tous les cas (exhaustivit) et pour beaucoup dentre elles de permettre, par le signalement sans
dlai, lintervention de contrle au niveau de la source (mningite, tuberculose, TIAC. . .) ;
toutes les maladies ne peuvent faire lobjet dune DO, soit quelles soient
trop frquentes pour que cette disposition soit pertinente, soit que les objectifs de la surveillance puissent tre atteints avec un dispositif spcique

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

de rseaux. Le rseau des mdecins sentinelles regroupe des gnralistes


rpartis sur toute la France et qui transmettent de faon hebdomadaire
des informations pidmiologiques par voie tlmatique sur un nombre
limit de pathologies mises ainsi sous surveillance, en direction de lunit
Inserm U 707 qui assure la coordination et lanalyse des informations. Le
rseau Grog assure galement, avec des mdecins, une surveillance de la
grippe, couple des analyses virologiques ;
dautres rseaux de cliniciens peuvent tre ncessaires pour identier des
formes graves ou svres de maladies qui sont prises en charge dans
des services spcialiss (cas des syndromes hmolytiques et urmiques
(SHU) vus en ranimation pdiatrique par exemple, rseau Renashu) ou
des infections chez les femmes enceintes ayant des consquences ftales
(toxoplasmoses congnitales, ruboles rseau Renarub).

ct des rseaux de cliniciens, il peut tre plus pertinent de recourir des


rseaux de laboratoires, lorsque la maladie a une traduction biologique trs
spcique. Cest le cas par exemple de la surveillance des gonococcies qui ne
sont pas dclaration obligatoire, et qui peuvent tres vues au plan clinique
dans une grande diversit de pratiques cliniques (gnralistes ou spcialistes)
mais qui ncessitent le recours une identication microbiologique par le laboratoire. Ainsi le rseau Renago a-t-il regroup les informations en 2000 venant
de 208 laboratoires (privs et hospitaliers) et alert les pouvoirs publics sur la
recrudescence de la maladie entre 1998 et 2000. De mme, lhpatite C est
surveille partir dun rseau de laboratoires notiant les srologies positives.

2.1.2 Surveiller les agents pathognes


Les centres nationaux de rfrence (CNR) sont des laboratoires dexcellence
dont la comptence est reconnue lchelon national. Ces CNR ont une mission
dexpertise concernant les agents microbiologiques : identication et typage des
souches, dveloppement des techniques de diagnostic et de typage, mesure et
valuation de la sensibilit aux agents anti-infectieux et mesure des niveaux de
rsistance. . . Les CNR participent de faon active la mission de surveillance
par la caractrisation des agents infectieux, lanalyse de leur diffusion au sein
de la population ou de lenvironnement, la contribution aux enqutes pidmiologiques.
Chaque CNR surveille spciquement un agent infectieux, et les laboratoires
publics ou privs qui isolent lun de ceux-ci doivent transmettre la souche au
CNR correspondant pour caractrisation de cet isolement.

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

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Larrt du 29 juin 2001 a prcis les missions des CNR et cr un comit


des CNR sous lautorit de lInVS. Quatre missions ont t identies : expertise
microbiologique, contribution la surveillance, alerte de lInVS et du ministre
de la sant, conseils des pouvoirs publics et des agences de scurit sanitaire.
Il existe actuellement 46 CNR. Ces CNR surveillent des bactries, des virus des
parasites ; ou sont parfois uniquement ddis ltude de la chimiosensibilit
(CNR de la rsistance aux antibiotiques, de la rsistance des mycobactries ou
du paludisme).
La qualit de lexpertise microbiologique apparat dterminante dans lanalyse des rsultats de la surveillance, et dans le processus dalerte.
Ce rle dalerte est dclench par les CNR en direction de lInVS et de la
DGS devant laugmentation du nombre dagents pathognes isols, ou devant
lapparition de nouveaux phnotypes ou gnotypes de rsistance.

2.2 Les modles de transmission


La surveillance et les donnes pidmiologiques permettent de dnir diffrents modles pidmiologiques obissant des types de transmission. La
connaissance des modes de transmission est un pralable indispensable toute
stratgie de contrle, cest--dire de matrise des risques pidmiques.
2.2.1 Le modle pidmique contagieux par voie respiratoire
Surveillance de la grippe
La grippe (et les infections respiratoires aigus) reprsente de 15 35 % de
la demande de soins entre octobre et avril en France.
La surveillance mesure lampleur du phnomne pidmique chaque anne,
et permet dadapter la composition du vaccin aux souches circulantes.
En France la surveillance repose sur deux rseaux : le rseau Grog (Groupes
rgionaux dobservation de la grippe) et sur le rseau des mdecins sentinelles
(unit Inserm U 707).
Cette surveillance permet au plan virologique lidentication et la caractrisation des virus grippaux par les CNR de la grippe (France Nord et France
Sud). Aprs identication des virus grippaux, les informations sont transmises
au centre collaborateur international de la grippe Londres.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Cette surveillance est un modle particulier danticipation des risques lis aux
pandmies grippales. Il sagit chaque anne disoler au plus tt le virus suppos
tre celui de la prochaine pandmie et dadapter le vaccin en modiant en
consquence sa composition.
La grippe aviaire
La situation de la grippe aviaire dans le monde (H5N1) en 2003/2005
fait redouter la survenue dune pidmie humaine par recombinaison du virus
aviaire avec une souche transmissible lhomme.
Lextrme gravit de la grippe aviaire, en particulier en Asie, na gnr
la date de septembre 2005 quune centaine de cas sporadiques chez lhomme,
sans transmission interhumaine directe rellement dmontre. La surveillance de
ces cas constitue llment de base du dclenchement possible des diffrentes
phases du plan de lutte contre une telle pidmie de grippe.
Ces cas humains de grippe aviaire dont plus de la moiti sont dcds, sont
rpartis sur quatre pays (Vietnam, Cambodge, Thalande, Indonsie).
Les experts internationaux saccordent pour penser que le risque dune pandmie humaine de grippe aviaire est important, ds lors quune mutation de ce
virus, ou surtout sa recombinaison avec un virus humain permettrait une haute
contagiosit interhumaine.
Ainsi le plan national de lutte contre une pandmie grippale a pour objet
de contrler la diffusion dun nouveau virus grippal, et dorganiser une rponse
adapte au systme de sant devant laugmentation rapide des besoins de prise
en charge.
Lampleur de ce dispositif, et sa rigueur en cas de menace avre, vise rpondre la gravit de la menace dune nouvelle pandmie pour laquelle lInVS
a tabli des modlisations possibles, calcules sur la base des donnes disponibles des pidmies grippales antrieures : les taux dincidence (variant entre
15 et 35 %), les taux dhospitalisation et la ltalit ont t retenus partir des
donnes de la littrature concernant les pandmies passes, ainsi qu partir
des opinions dexperts. Ces taux ont permis de calculer, sous diffrentes hypothses, le nombre de cas, dhospitalisations et de dcs attendus et den tablir
la distribution selon lge et lappartenance ou non un groupe risque.
En labsence dintervention, et pour ces taux dincidence, le nombre de cas
en n dpidmie varierait entre 9 et 21 millions, le nombre dhospitalisations
entre 455 000 et 1,1 million et le nombre de dcs entre 91 000 et 212 000.

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

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Deux populations-cibles particulires protger en priorit ont t identies : la population des personnes ncessaires la prennit de fonctionnement des services de base (professionnels de sant, de secours ou de scurit,
services publics ou privs indispensables. . .), et la population risque lev de
complications en cas de grippe (personnes ges ou vivant en institution, femmes
enceintes, sujets atteints de maladie chronique, enfants de moins de 2 ans). Les
effectifs de ces populations ont t estims respectivement 3,6 et 8,7 millions.
Surveillance de la tuberculose
La surveillance de certaines maladies transmissibles ncessite la mise en
uvre dun signalement prcoce lautorit sanitaire en vue dune action de
contrle. Le cas de la tuberculose est en ce sens exemplaire. La dcouverte
dun cas de tuberculose, en particulier bacillifre, ncessite une intervention de
proximit dans lentourage des cas an de dpister dune part les ventuels cas
secondaires, dautre part le cas index lorigine des cas dpists. Lexpertise
collective mene en 2004 par lInserm a permis une rexion actualise sur les
stratgies de contrle de la tuberculose.
La proximit du contact avec un sujet tuberculeux adulte (bacillifre) est llment dterminant du risque dinfection par M. tuberculosis. Le dpistage actif
concerne donc essentiellement lentourage dun cas de tuberculose. En France
mtropolitaine, le taux moyen dincidence de la tuberculose est 10 fois suprieur chez les personnes de nationalit trangre. La question de maintenir une
obligation vaccinale par le BCG pour toute la population a t pose.
En France, lincidence de la maladie a baiss tout au long du XXe sicle de
faon rgulire. Lirruption du sida dans les annes 1980 a gnr un plateau
dans cette dcroissance en raison de limmunodpression induite par le VIH qui
constitue un facteur majeur du dveloppement de la tuberculose. Avec le contrle
du dveloppement du VIH par les trithrapies la n des annes 1990, la baisse
de lincidence de la tuberculose a repris.
Actuellement, le nombre de cas dclars annuellement est autour de 6 500
(6 714 en lan 2000), mais il faut noter limportance des disparits rgionales.
Ainsi, alors que lincidence nationale est de 11/100 000, elle atteint 50 pour
100 000 Paris. Ces disparits soulignent le rle des personnes en situation de
prcarit, surtout originaires des pays de fortes endmicits tuberculeuses. Pour
lle-de-France, lanalyse des donnes en 2001 montre que les personnes les
plus touches sont originaires dun pays dAfrique subsaharienne. De plus, prs
des trois quarts sont des formes pulmonaires cest--dire transmissibles. Dans
prs de 15 % des cas tests, la srologie VIH tait positive (cette co-infection est
moiti moins frquente dans les autres rgions).

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Les consquences de diffrentes stratgies vaccinales ont t values. Dans


le scnario le plus favorable la vaccination, le nombre de cas vits chaque
anne en France est denviron 800. Lalternative consistant au ciblage de la
vaccination par le BCG sur les enfants vivant dans les milieux risque viterait
les trois quarts des cas de tuberculose.
Le cas du Sras
Lpidmie de Sras a dbut en Chine lautomne 2002. Elle sest brutalement propage dans plusieurs pays du monde en 2003 et a mis en vidence la
ralit des risques pidmiques partir de virus nouveaux dans un modle de
haute contagiosit. L encore, lpidmiologie et les rseaux de surveillance ont
t la base de lidentication du problme mergent (une pidmie de maladies respiratoires graves, transmissibles, sans agent initialement identiable,
sans traitement efcace).
LOMS a jou un rle essentiel de coordonnateur des recueils dinformation,
mais galement de soutien et dacteur aux investigations pidmiologiques, cliniques et virologiques.
On peut avancer que cest laction concerte des rseaux de surveillance, des
professionnels de sant, des virologues, des chercheurs et des pouvoirs publics,
lchelon national (en France notamment) et lchelon international, qui a
permis lidentication de lagent pathogne (Coronavirus), son mode de transmission, la dure de lincubation de la maladie (lment essentiel aux stratgies
de prvention, notamment de traabilit et/ou disolement les sujets contacts) et
bien sr ses aspects cliniques, biologiques et radiologiques. Les leons en matire de surveillance tires de cette pidmie de Sras soulignent limportance de
ces stratgies concertes au plan international, en particulier dans le domaine
des changes dinformation face des risques mergents pour la sant des populations susceptibles davoir des rpercussions au niveau de la sant publique
du fait des changes internationaux. Ce concept de signalement de phnomne risque pour la sant publique est la base des stratgies nouvelles
pour la dnition du Rglement sanitaire international.
2.2.2 Le modle infection sexuellement transmissible
Linfection VIH/sida constitue aujourdhui le problme de loin le plus grave
et le plus difcile matriser parmi les infections sexuellement transmissibles.
Linfection VIH est DO (dclaration obligatoire) en France depuis seulement 2003, date de mise en place dun systme actualis de DO. Pendant les

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

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vingt premires annes du dveloppement de linfection VIH, seule la maladie


sida tait DO en France.
Le systme mis en place en France comporte non seulement la DO de la
sropositivit VIH mais galement, avec le concours du CNR VIH (Pr. Francis
Barin, Tours), la mise en uvre dun test dsensibilis permettant destimer le
caractre rcent ou non (antrieur ou non 6 mois) de la contamination.
Les premiers rsultats de la surveillance ont pu tre communiqus en dcembre 2004. Ils ont permis de mettre en vidence la persistance active de la
transmission du virus, par voie homosexuelle mais galement par voie htrosexuelle, en particulier dans les populations originaires dAfrique subsaharienne.
Paralllement, la surveillance des infections sexuellement transmissibles (IST) a
permis de mettre en vidence linsufsance de rsultat des politiques de prvention et limportance des prises de risque au niveau des comportements sexuels
dans des groupes de population particulirement exposs. La recrudescence de
la syphilis, des gonococcies, et de la lymphogranulomatose est venue conrmer
la ralit de la prise de risque dans le domaine des IST.

2.2.3 Le modle alimentaire


Les infections humaines dorigine alimentaire sont dorigines trs diverses, et
relvent de multiples agents pathognes : bactries, virus ou parasites.
Au plan pidmiologique, elles sont souvent regroupes sous une terminologie qui met en avant le mode de contamination : les TIAC (toxi-infection alimentaire collective). Ces TIAC sont dnies par la survenue dau moins deux cas
dune mme infection chez des personnes ayant partag le mme repas.
La surveillance de ces infections dorigine alimentaire repose sur plusieurs
systmes : la DO, les CNR, et les rseaux des cliniciens.
Les TIAC sont par elles-mmes des maladies DO (MDO) ; de plus, six maladies dorigine alimentaire sont DO : le botulisme, la brucellose, le charbon,
la listriose, les vres typhodes et paratyphodes, et la tularmie.
Lobjectif premier de la surveillance est ici le signalement prcoce en vue
dune intervention pour contrler la source lorigine des cas. La surveillance
est lune des cls du contrle de la maladie.

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Les TIAC sont dclares par les mdecins ou les biologistes la Ddass. Celleci assure linvestigation pour cerner lorigine des cas ; cette dmarche seffectue
en lien avec la Direction dpartementale des services vtrinaires (DDSV) et la
DDCCRF (Direction dpartementale de la concurrence, la comsommation et la
rpression des fraudes).
Malgr le dveloppement important de mesures de contrle sanitaire, en particulier dans le domaine vtrinaire, les infections dorigine alimentaire continuent davoir un impact important en France en termes de morbidit et de
mortalit.
En France, une tude a estim la morbidit et la mortalit dorigine alimentaire en France dans les annes 1990, pour 23 agents infectieux (13 bactries,
2 virus et 8 parasites) partir des diffrentes sources de donnes disponibles
recenses : le nombre total annuel dhospitalisations pour une infection dorigine alimentaire se situait entre 10 188 et 17 771. Les salmonelloses en taient
la premire cause (5 691 10 202 cas hospitaliss par an). Les infections bactriennes sont responsables de la majorit de ces dcs (84 94 p. 100).

2.2.4 Le modle environnemental : la lgionellose


La dcouverte, en 1976, dune nouvelle bactrie, la lgionellose, lorigine
dune pidmie de pneumopathies aux tats-Unis (Philadelphie) a dabord mis
en vidence les risques dexposition due aux systmes de climatisation : cette
bactrie, trs frquente dans leau, se trouve remise en suspension dans lair
par les systmes dhumidication de lair. De multiples sources dexposition sont
possibles : domiciliaires (douches), hospitalires (arosols), environnementales
(tours arorfrigrantes). Les tudes pidmiologiques, nombreuses, conduites
depuis 25 ans, ont permis de mieux cerner les sources dexposition et les facteurs
de risque de dvelopper une lgionellose pour la population.
Cette maladie est dclaration obligatoire. Les pisodes de cas groups font
lobjet dinvestigations. La surveillance nationale est assure par lInVS. Les rsultats de cette surveillance soulignent limportance dun test diagnostique simple
et spcique pour mesurer lincidence de la maladie. Ainsi de 1988 1995,
le nombre de cas de lgionelloses dclares tait stable, dune cinquantaine
par an. Lintroduction du test dantigne urinaire a permis un accroissement trs
rapide pour atteindre plus de 1 000 cas par an dans les annes 2000.
Lanalyse descriptive des cas a permis didentier les facteurs de risques
de dveloppement de la maladie : cancers, hmopathies, traitement immunosuppresseur, diabte, tabagisme. Ltude des lieux dexposition des arosols

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contenant des lgionelles a rvl la diversit des sites dexposition : htels,


campings, stations thermales, maisons de retraite, tablissements de sant.
Les politiques de prvention ont alors vis rduire les risques, tout particulirement dans les tablissements de sant. Des mesures de contrle de leau,
notamment de leau utilise des ns mdicales, des procdures de traitement
des rseaux deau (chocs thermiques, chocs chlors) lors de la dcouverte de
niveaux de contamination leve, ont permis de rduire sensiblement la part de
lgionelloses nosocomiales (20 % en 2000 ; 9 % en 2003).
En revanche, dans les annes 2001/2003 les investigations menes par
lInVS lors dpidmies de lgionellose communautaire ont permis didentier
des tours arorfrigrantes (TAR) comme source dexposition commune. Ces
tours sont extrmement frquentes dans notre environnement. Les systmes de
refroidissement utilisent le plus souvent leau qui est, sous leffet de la chaleur,
transforme en vapeur deau. Le panache de vapeur mis par la tour peut tre
riche en lgionelles. La population vivant sous le panache est ainsi contamine
par voie respiratoire.
Lpidmie survenue en France dans le Pas-de-Calais entre novembre 2003
et janvier 2004 a t particulirement instructive plusieurs titres. Il sagit de
la plus importante pidmie connue en France, 86 cas, sur une zone gographique particulirement tendue, certains cas se situant 10 km de la source.
Surtout, pour la premire fois, une TAR caractre industriel tait mise en cause.
La similitude des prols gnomiques de la souche de lgionelle au sein du circuit
de refroidissement de lusine et de la tour, avec celle des patients a permis, de
faon formelle, de lier les cas cette source dmission. La gravit de cette pidmie, et son origine, ont conduit un renforcement important des mesures de
contrle des TAR. L encore, le contrle de ces sources environnementales pose
des questions stratgiques et pratiques difciles en raison de la frquence leve de contamination de leau par les lgionelles. Lune des difcults majeures
est de dnir des seuils dalerte justiant des mesures de dsinfection, parfois
difciles, et defcacit parfois provisoire. Ces questions se posent aujourdhui
pour lensemble des TAR, y compris celles utilises dans les centrales nuclaires,
pour lesquelles larrt de la centrale des ns de dcontamination des systmes
de refroidissement nest pas sans poser quelques difcults.
Des recherches sont aujourdhui ncessaires pour mieux connatre la modlisation de cette maladie et les risques encourus par les populations vivant
proximit (et mme distance) de ces tours.

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2.2.5 Le modle nosocomial


Dans le champ des maladies infectieuses, les infections nosocomiales occupent une place part. Elles sont dnies par le lieu dacquisition de linfection : un tablissement de soin. Elles ne sont mme pas toujours lies aux
soins eux-mmes, elles ne sont pas ncessairement une complication iatrogne.
Elles sont nosocomiales par le seul fait dtre absentes lentre du malade
lhpital et prsentes pendant son sjour, ou au dcours de celui-ci. Le lien de
causalit avec un soin ou avec un acte thrapeutique nest pas ncessaire. Et la
responsabilit de lhpital est ds lors engage.
Lanalyse pidmiologique met en vidence les dterminants de ces infections :
au niveau des populations exposes : personnes dj malades puisque
dans un tablissement de soins, donc fragiles, et vulnrables ;
au niveau des agents infectieux, une ore bactrienne diverse : agents pathognes des malades, ore saprophyte ou commensale des soignants et
des autres malades, cologie microbienne hospitalire particulire, marque par des niveaux de rsistance leve des bactries aux antibiotiques ;
au niveau des modes dexposition : surtout les soins dans les dispositifs
mdicaux constituent des voies de pntration des agents infectieux. Le
contrle de la qualit des produits de sant (sang, tissus) et de lenvironnement (eau, air) est un pralable ncessaire la prvention de ce risque.
Si la frquence des infections nosocomiales peut choquer le public qui comprend (et mesure) mal ce risque, elle ne surprend pas lpidmiologiste ou linfectiologue qui voient l lomniprsence du risque malgr le dveloppement incontestable dune qualit des soins et des actes ces dernires annes.
Le dveloppement de la politique de prvention des infections nosocomiales
en France a t trs important ces quinze dernires annes : cration des CLIN,
des CCLIN, du CTIN, dveloppement de nouveaux mtiers dhyginistes (surveillantes et praticiens hospitaliers), dclaration obligatoire des infections nosocomiales prsentant un caractre rare ou particulier, introduction des lments
de prvention des infections nosocomiales dans les critres daccrditation. . .
Paralllement, un processus dindemnisation des victimes dinfections nosocomiales a t prvu par la loi (loi Kouchner de mars 2002).
Lune des questions mergentes et complexes porte sur le lien que lon tablit
entre qualit des soins et frquence des infections nosocomiales. Lpidmiologie

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cherche ici un modle o lincidence des infections nosocomiales serait un reet,


un indicateur de la qualit.
Il est certain que le non-respect des procdures de soins (lavage des mains,
prparation de lopr, entretien des dispositifs invasifs) expose les malades
ces infections. Cependant la frquence des infections dpend de nombreux
autres paramtres, en particulier des facteurs de risque lis la maladie et
ltat gnral des patients.

2.2.6 Les limites du modle, les modes de transmission


multiples : les hpatites
Les hpatites virales constituent un groupe htrogne au plan virologique.
On distingue aujourdhui principalement cinq virus (A, B, C, D (delta) et E). Leurs
structures sont diverses (ARN ou ADN ; envelopp ou non). Ils appartiennent
des familles diffrentes. Les hpatites virales nont comme point commun que
leur tropisme hpatique, et le fait quelles constituent toutes, mais des degrs
divers, un problme important, actuellement non matris.

Les hpatites A et E
Elles sont surtout lies lhygine, et obissent une transmission fco-orale.
Pour lhpatite A, on estime 10 millions le nombre de cas annuels dans le
monde. En France lincidence varie suivant les dpartements de 3 pour 100 000
21 pour 100 000. Cette hpatite A touche surtout les enfants mais dautres
groupes sont exposs : personnels de soins en pdiatrie, techniciens de laboratoire, employs des gouts et des stations dpuration, touristes en rgion de
forte endmie, et encore dtenus, toxicomanes ou homosexuels masculins. Ces
groupes exposs font lobjet de recommandation pour la vaccination. Le problme pidmiologique actuellement en France est li un dplacement de la
maladie vers des ges plus levs (adolescents ou adultes) o la maladie est plus
svre (la ltalit passe ainsi de 0,2 % chez lenfant 2 % aprs 40 ans).
En 2005, an de renforcer la politique de surveillance et de contrle de
lhpatite A, cette maladie devient dclaration obligatoire.
Lhpatite E est endmique en Asie, Afrique et Amrique latine. Elle est lie
des problmes dhygine (eau, aliments). Des pidmies svres ont t dcrites
avec des taux dattaque 3 % et une mortalit 25 % chez les femmes enceintes
(pidmies du Tchad ou du Soudan). En France, ce virus circule largement

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

puisque des enqutes de prvalence signalent 15 50 % des populations possdant des anticorps anti-VHE. Aucun vaccin nest actuellement commercialis.
Les hpatites B et C
Elles sont les plus importantes en termes de mortalit. Elles peuvent toutes les
deux passer la chronicit et conduire une cirrhose puis un cancer.
Lhpatite B cest sans doute la plus rpandue dans le monde, avec 350 millions de personnes porteuses chroniques de ce virus. La transmission du virus se
fait par voie sexuelle, maternoftale et parentrale.
La France est un pays de relativement faible prvalence. Une tude rcente
de lInVS en 2003-2004 permet de mesurer les taux de prvalence du portage
de lantigne HBs chez les assurs sociaux entre 18 et 80 ans. Ce taux est de
0,68 %, ce qui permet destimer 300 000 le nombre de porteurs chroniques.
Ce taux est sensiblement plus lev chez les hommes (1,19 % contre 0,16 % chez
les femmes). Il existe une forte inuence de la prcarit sociale, le taux tait trois
fois plus lev chez les bnciaires de la CMU.
Par ailleurs, depuis 2003, lhpatite B aigu symtomatique est dclaration obligatoire. Les premiers rsultats de cette surveillance renforce permettent
destimer au moins 500 le nombre de nouvelles contaminations annuelles.
Cette estimation est trs infrieure celle fournie 10 ans auparavant par le
rseau sentinelles (1 200 8 000 cas par an. . .). Limpact de la vaccination
apparat majeur, notamment du fait de la rgression importante de lincidence
chez les jeunes adultes.
La gravit de cette hpatite tient deux formes particulires :
lhpatite fulminante qui complique environ 1 % des hpatites aigus B
symptomatiques ;
le passage la chronicit qui survient dans 5 10 % des cas ; 20 % de
ces hpatites chroniques conduisent la cirrhose, et parfois au cancer.
Le carcinome hpatocellulaire est ainsi en frquence le huitime cancer le
plus rpandu dans le monde.
Lhpatite C partage avec lhpatite B la transmission par voie parentrale.
En revanche elle est peu transmissible par voie sexuelle. Elle touche prs de
3 % de la population mondiale (soit 170 millions de personnes). Elle est redoutable par son passage la chronicit, cirrhogne et cancrogne. En France sa

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prvalence a pu tre rcemment mesure 0,86 % (enqute 2003-2004) soit


peu diffrente de lestimation faite 10 ans plus tt (1,05 %). La prvalence est
plus leve chez les femmes. L encore, la prcarit sociale apparat comme
un facteur de risque important, la prvalence tant 3,5 fois plus leve chez les
bnciaires de la CMU.
Au plan pidmiologique trois modes de transmission parentrale ont t au
premier plan : la transfusion sanguine, mais lintroduction des techniques de
PCR chez les donneurs en 2002 a considrablement rduit le risque rsiduel ; la
transmission nosocomiale, notamment dans les actes endoscopiques ou invasifs
lourds ; enn lusage de drogues en intraveineuses chez les toxicomanes qui
demeure, malgr la politique de rduction des risques mise en uvre depuis dix
ans, un facteur majeur de transmission. En labsence de vaccination, la politique
de prvention repose sur la qualit et scurit des produits sanguins et des actes
mdicaux. La rponse aux antiviraux est variable suivant le gnotype (85 %
pour le gnotype 2 et 3 ; seulement 50 % pour le gnotype 1).

Lhpatite D (delta)
Il sagit dun virus dont linfection est dpendante de la prsence de lHBV.
On estime 5 % la proportion des porteurs de lAg-HBs infects par lHDV.
Sa transmission peut se faire par voie parentrale (prvalence leve chez les
usagers de drogues Ag-HBV+) ; cependant il est frquemment rencontr sur le
pourtour mditerranen, et sa transmission en zone endmique parat relever
de facteur dhygine et de promiscuit. La co-infection avec lHBV peut rendre
compte dhpatites aigus parfois svres, 5 % des patients co-infects voluent
vers la chronicit.
Ainsi la surveillance de ces hpatites bncie en France de deux CNR : le
CNR des virus des hpatites transmission entrique (A et E) (Pr. lisabeth.
Dussaix, Hpital Paul-Brousse, Villejuif), et celui des hpatites B, C et Delta
(Dr Valrie Thiers, Facult de mdecine Necker, Paris).

2.3 La surveillance des infections chroniques


Dans le domaine des maladies virales, les infections chroniques ont connu
des dveloppements importants.
Ces infections chroniques ont des consquences majeures en termes dimpact
clinique, thrapeutique mais galement psychologique. Elles ont conduit une
vritable transformation des modes de prise en charge : spcialisation clinique,

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

immunologique et virologique dans le champ des professions de sant ; organisation de ples spcialiss de prise en charge, notamment des hpitaux de jour
ncessaires au suivi rgulier clinique, biologique et thrapeutique.
Les infections chroniques gnrent des problmes cliniques et immunologiques particuliers dont tmoignent linfection VIH et les virus oncognes.
Linfection VIH constitue un modle dmonstratif des problmes dinfection
chronique. De nombreuses particularits sont prendre en compte dans la surveillance des patients vivant avec le VIH.
Limmunodpression a pour consquence premire la survenue dinfections
opportunistes (IO) initialement rvlatrices de la maladie (notamment la pneumocystose). Ainsi, la surveillance des IO contribue-t-elle au suivi pidmiologique du sida, de mme que le suivi de la tuberculose. Dautre part, limmunodpression induite est lorigine de la survenue de diffrents cancers, en
particulier les lymphomes, mais aussi, par le biais des infections HHV8 associes, au sarcome de Kaposi.
Les cancers viro-induits constituent une complication de mieux en mieux identie au travers des infections rptes ou chroniques : on estime que 15 % des
cancers chez ltre humain sont associs des virus.
Il y a prs dun sicle que loncogense virale est connue (1908, virus de la
leucmie aviaire ; 1911, sarcome de Rous chez le poulet). Depuis, une cinquantaine de virus transducteurs, cest--dire capables de gnrer une tumeur, ont
t identis chez les animaux.
Chez lhomme, on retient surtout les virus des hpatites B et C (voir ci-dessus)
mais encore les papillomavirus (cancer du col de lutrus), le HTLV1 (leucmie T),
le virus dEbstein Barr (lymphome B) et le HHV8 (Kaposi).
La cancrogense lie aux papillomavirus permet de faire du cancer du col
une maladie sexuellement transmissible dont la prvention repose sur les mesures de contrle des IST, mais galement sur les stratgies de dpistage et de
traitement prcoces des lsions de stade 1. Loncogense de ces virus est variable
en fonction de leur gnotype (classs haut risque ou bas risque de cancer).
La prvalence des gnotypes impliqus dans le cancer du col de lutrus varie
selon les zones gographiques.
Cette approche pidmiologique permet de souligner limportance de la surveillance virologique y compris dans les sous-types de virus pour valuer les
stratgies de prvention ou de traitement et identier les populations les plus
exposes.

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

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Ainsi, dans les infections chroniques HBC, lidentication des gnotypes


permet galement dtablir les schmas thrapeutiques et le pronostic de lvolution sous traitement. Il en est de mme dans une certaine mesure avec les
sous-types de VIH.

Les perspectives nouvelles

3.1 Mieux anticiper pour contrler : lalerte prcoce


Les leons tires des politiques de surveillance dans le domaine des maladies transmissibles montrent limportance dun signalement prcoce des risques
mergents pour la sant des populations.
Les risques mergents sont de natures trs diverses : il peut sagir dun nouvel
agent pathogne et les formidables progrs de la microbiologie ces dernires
annes montrent lampleur de ces menaces parmi les virus : virus West-Nile,
Coronavirus du Sras, grippe aviaire, hantavirus, mais aussi des bactries (lgionelles, mycobactries atypiques) dont le pouvoir pathogne se dveloppe du
fait de voies nouvelles dinoculation sur des terrains immunologiques affaiblis
propices. Mais il peut galement sagir de la rsurgence dune maladie ancienne, quasiment disparue rapparaissant la faveur de nouvelles prises de
risques (syphilis, maladie de Nicolas Favre) ou de menaces pidmiologiques
nouvelles par modication ou transformation de lagent pathogne (dveloppement de lantibiorsistance notamment).
Les stratgies de matrise des maladies infectieuses reposent de plus en plus
sur des systmes de surveillance capables didentier ces risques mergents et
dalerter les pouvoirs publics par une action de contrle.
Le principal enjeu est de pouvoir garantir que toute situation qui reprsente
un risque mergent pour la population, mme inconnue ou inattendue des professionnels de sant, soit dtecte prcocement et gre de manire ce que les
cas initiaux bncient dune intervention et que la population gnrale ait le
plus de chance dtre protge.
Certains pays ont mis en place pour cela une surveillance syndromique an
de dtecter prcocement des pidmies sous forme de cas groups de syndromes sans forcment quun diagnostic tiologique prcis soit tabli. Applique
aux risques mergents ou rmergents, cette surveillance ncessite un recueil
continu de syndromes sufsamment varis pour assurer une bonne sensibilit du
dispositif.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Dautres pays ont cr une liste dvnements inhabituels avec des algorithmes oprationnels au niveau clinique, pidmiologique et de laboratoire,
permettant dexclure progressivement les diagnostics jusqu conrmer une maladie donne.

Dans ce contexte, ladoption par lOMS du nouveau rglement sanitaire international, en 2005, constitue un enjeu majeur. Il vise substituer au principe
de dclaration internationale de maladies appartenant une liste dnie, la dclaration de tout cas de maladie, mme non identie, susceptible de constituer
une menace pour la sant publique.

De fait, lorganisation de cette veille sanitaire doit dsormais se concevoir


lchelon international :

le modle de rfrence fut longtemps celui du CDC (Center for Disease


Control) dAtlanta aux tats-Unis. La surveillance pidmiologique est ne
aux tats-Unis ds 1878 sur des programmes de surveillance vis--vis
des maladies quarantenaires, en raison des mesures disolement quelles
ncessitaient (variole, vre jaune, peste, cholra) ; le principe dune publication pidmiologique hebdomadaire ft instaur ds 1893. Progressivement les systmes de surveillance ont t largis dautres maladies.
partir de 1961, le CDC est en charge de la surveillance nationale des
maladies infectieuses. La liste des maladies sous surveillance est rgulirement actualise. La notication demeure volontaire lchelon national
pour le CDC ; elle ne peut-tre obligatoire qu lchelon des tats. De multiples systmes de surveillance sont coordonns par le CDC. Ils concernent
notamment la mortalit sur 121 villes des tats-Unis ; mais aussi certaines
zones gographiques en particulier la frontire avec le Mexique (BIDS),
les toxi-infections alimentaires, la rsistance aux antibiotiques, les maladies mergentes, les infections nosocomiales (NNIS). . .
au niveau europen, les diffrents crises sanitaires (Sras notamment) et
lmergence du bioterrorisme ont acclr la mise en place dune agence
de coordination de la scurit sanitaire en Europe : ECDC. Celle-ci est implante Stockholm depuis 2004. Son conseil dadministration runit des
reprsentants des 25 tats membres de lUnion europenne. Ses objectifs
prioritaires sont le dveloppement de rseaux de surveillance des maladies infectieuses, et lamlioration de la qualit et de la cohrence de ces
systmes de surveillance et dalerte dans les 25 tats membres.

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

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3.2 Lvaluation des politiques de sant publique


Lpidmiologie est parfois dite valuative lorsque lanalyse des donnes
permet dvaluer les rsultats obtenus dans le contrle des maladies.
Depuis une dizaine dannes, les pouvoirs publics ont mis en uvre des plans
de sant dont les objectifs sont parfois trs spciques vis--vis dune maladie
(plan de lutte contre le VIH ou contre les hpatites ou mme plan cancers) ou
plus globaux vis--vis de la gestion de risques (plan sant-environnement ; plan
sant-travail ; plan nutrition-sant).
La loi du 9 aot 2004 a par ailleurs x 100 objectifs de sant publique
atteindre dici 2008 ; ces objectifs sont non seulement qualis mais galement,
pour la plupart, quantis. Pour valuer la ralisation de ces objectifs, on dnit
des indicateurs de rsultats. La surveillance des maladies ou des risques concerns doit pouvoir intgrer ces indicateurs. Un suivi annuel est prvu, coordonn
par la DGS et par la Drees. Les indicateurs de suivi ont t dnis en 2005.
Ils sont divers : indicateurs de morbidit et de mortalit ; ils portent galement
sur les ingalits sociales. Les maladies infectieuses sont trs largement concernes par les indicateurs qui portent sur les pathologies les plus importantes :
tuberculose, VIH, grippe, IST, hpatites, mais galement couverture vaccinale.
Cette dmarche est extrmement importante au plan de la sant publique.
Elle vise mettre une relle cohrence entre lanalyse des besoins de sant, les
choix dorientation des politiques de sant, et la pertinence ou lefcacit des
actions conduites.
Elle souligne la part croissante des besoins dinformation. Elle met en vidence nos insufsances pour rpondre lensemble des besoins :
faiblesse de la culture pidmiologique chez les professionnels de sant,
notamment en pratique librale ;
faiblesse des systmes dinformation au niveau des producteurs de donnes tant en pratique librale que dans les tablissements de sant ou les
institutions contribuant aux politiques de sant publique, du fait notamment des cloisonnements dans les secteurs de la sant et de lincompatibilit des systmes dinformation.

Conclusion
Plus que jamais, les maladies infectieuses, par leur capacit dvolution,
dadaptation, de transformation au sein du monde vivant, apparaissent comme

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

une menace pour la sant humaine. Malgr les immenses progrs de la science
et de la mdecine, malgr les innovations thrapeutiques et immunologiques, le
risque infectieux demeure une ralit permanente. Le franchissement de la barrire despce, les transformations technologiques de notre environnement, les
pratiques de soins invasives, les modications de la rceptivit de lhte, les migrations humaines et animales apparaissent comme autant de facteurs de risque
pour lmergence, et la diffusion, dagents pathognes lchelon plantaire.
Aussi, le contrle des maladies infectieuses ne peut plus reposer sur des seules
stratgies thrapeutiques et vaccinales isoles. La matrise de tous ces risques infectieux ncessite des systmes de surveillance en mdecine humaine et en mdecine vtrinaire. Ces systmes doivent sappliquer aux populations exposes
pour lidentication et la prise en charge des cas, aux agents pathognes pour
analyser leurs volutions, leur cosystme, leur sensibilit aux anti-infectieux.
Cette surveillance permanente ncessite une dmarche coordonne et complmentaire des cliniciens, des biologistes et des pidmiologistes, non seulement
au plan national, mais galement au niveau europen, et lchelon mondial.

Recommandations
Malgr les progrs immenses accomplis tout au long du XXe sicle pour la
matrise des maladies infectieuses, la situation pidmiologique demeure proccupante, et les risques infectieux constituent toujours une proccupation absolument prioritaire dans le champ de la sant publique.
Lapparition de nouveaux agents pathognes, le franchissement de la barrire despce, le dveloppement de la rsistance des micro-organismes aux
thrapeutiques, mais aussi les migrations des populations ou le dveloppement
de technologies nouvelles favorisant la dispersion des agents infectieux, sont
lorigine de nouveaux risques regroups dans le cadre des maladies dites
mergentes .
La matrise de ces risques suppose le dveloppement des stratgies de
contrle, et en particulier les mesures suivantes :
1. Renforcer la mise en place des systmes de surveillance des maladies
humaines et animales, avec le dveloppement de systmes de transmission
informatique scurise et harmonise.
2. Renforcer la coordination de la surveillance des maladies animales et humaines au niveau national et notamment au niveau des agences de scurit sanitaire, et par une troite concertation des administrations centrales.

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L PIDMIOLOGIE ET LA SANT PUBLIQUE V EILLE SANITAIRE ET POLITIQUE DE MATRISE

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3. Dvelopper dans les professions de sant une formation en sant publique


et assurer les moyens ncessaires la participation de ces professionnels
aux actions de surveillance et dvaluation.
4. Renforcer la communication vers les populations exposes pour amliorer
ladhsion aux politiques de prvention et notamment de vaccination.
5. Dvelopper les rseaux de surveillance des populations les plus exposes
et les plus vulnrables.
6. Renforcer les capacits dexpertise des laboratoires de rfrence en microbiologie.
7. Renforcer le dveloppement des recherches sur les systmes de modlisation des risques et dapproche prospective des risques infectieux.
8. Dvelopper les recherches sur lpidmiologie gntique, sur les modes de
transmission et de dispersion des agents infectieux et sur les conditions de
franchissement de la barrire despce.
9. Soutenir les programmes de surveillance et de contrle des maladies infectieuses dans les pays en dveloppement partir de rseaux clinique,
microbiologique et pidmiologique.
10. Favoriser la mise en place des structures de surveillance europenne
(ECDC) et internationale (OMS) en sappuyant sur le nouveau rglement
sanitaire international, ainsi que sur la formation des professionnels la
surveillance, sur les capacits des laboratoires microbiologiques, notamment dans les pays en dveloppement.

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CHAPITRE

Maladies infectieuses
en mdecine humaine
et vtrinaire, passage
des barrires despce
GILLES BRCKER, YVES LEFORBAN ET BERNARD VALLAT

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M ALADIES INFECTIEUSES EN MDECINE HUMAINE ET VTRINAIRE , ...

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Introduction
Du point de vue zoologique, lhomme na que peu de particularits par
rapport aux autres espces de mammifres et il nest donc pas surprenant
quhommes et animaux partagent beaucoup de maladies et, en particulier, celles
dorigines parasitaire ou infectieuse. Pourtant mdecine vtrinaire et mdecine
humaine ont eu des dveloppements trop souvent spars et les interactions
travers les tudes de pathologie compare sont assez rcentes.
Les maladies animales revtent une importance conomique considrable en
raison des pertes conomiques directes et des entraves au commerce international des animaux et produits animaux quelles occasionnent. Ces dernires
annes ont vu le public se familiariser travers les mdias avec les noms des
grandes maladies animales, telles que la vre aphteuse ou lencphalite spongiforme bovine (ESB ou maladie de la vache folle). Lpisode de vre aphteuse
en 2001 au Royaume-Uni, avec deux foyers secondaires en France, est un bon
exemple des consquences catastrophiques et des crises que peuvent entraner
les maladies animales. Lon ne saurait oublier, non plus, limpact mdiatique
de maladies humaines mergentes dorigine animale, comme les vres hmorragiques africaines (Ebola ou Marburg), le nouveau variant de la maladie de
Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) ou le syndrome respiratoire aigu svre (Sras).
On distingue, en effet, parmi les maladies animales, celles qui peuvent toucher lhomme et les animaux les zoonoses ou maladies zoonotiques et
celles ne relevant que de lart vtrinaire. La plupart des zoonoses nentranent
que des pertes conomiques limites chez les animaux et leur importance tient
donc leur caractre zoonotique. On peut considrer que les zoonoses correspondent aux premiers franchissements connus de la barrire despce entre
animal et homme. Le danger que reprsentent pour lhomme certaines zoonoses
a t trs tt identi et de nombreuses pratiques sociales ou alimentaires sont
bases sur cette connaissance empirique du danger de transmission de maladies de lanimal lhomme (tabous sur la consommation de la viande de porc,
par exemple).
Mais lexception de ces zoonoses historiques, depuis longtemps identies,
il tait admis que la plupart des bactries et des virus taient adapts lhomme,
une espce ou un groupe despces animales et que cette situation tait relativement stable. Ce nest que depuis quelques dcennies, avec lapparition de
maladies nouvelles comme le sida ou les maladies prion, que lon sest interrog sur la validit du concept de barrire despces. Celui-ci nest pas nouveau
en soi, mais il tait auparavant considr comme un phnomne rare, rsultant
dune lente adaptation au mme titre que les autres processus dvolution.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

tat de lart

1.1 Sant animale : importance conomique

et mdicale des maladies infectieuses


et parasitaires des animaux
Il existe de grandes maladies animales, pendant des pidmies humaines,
quon dnomme pizooties. Il sagit de maladies contagieuses causes en gnral par des virus, parfois des bactries, plus rarement des parasites, et dont
la gravit est due leur trs grande contagiosit et/ou la svrit des pertes
quelles occasionnent llevage dune rgion, dun pays, voire dun continent.
La vre aphteuse constitue lexemple mme dune pizootie majeure : le cot
de lpisode de vre aphteuse au Royaume-Uni en 2001 a t estim six
milliards de livres sterling soit environ neuf milliards deuros (Thompson et al.,
2002). La maladie a touch plus de 2 000 levages et entran labattage et la
destruction de six millions danimaux. Certaines des maladies animales comme
la rage, lESB, la grippe (inuenza) aviaire, la vre de la valle du Rift sont potentiellement transmissibles lhomme. leur impact conomique sur llevage
sajoute alors un risque pour la sant publique. LESB a cot au Royaume-Uni
trois milliards de livres sterling, et en France le seul cot du stockage et de la
destruction des farines animales appliqus dans le cadre de la lutte contre cette
maladie slve 50 millions deuros par an.
Dans les pays en dveloppement, les pertes commerciales occasionnes par
les maladies animales sont moins importantes mais llevage et les animaux
contribuent directement lconomie des familles les plus pauvres. Ainsi linuenza aviaire, qui svit depuis dbut 2004 en Asie du Sud-est, a caus la mort
de 54 personnes et a entran labattage de plus de 140 millions de volailles.
Ces abattages, tout fait justis en termes de stratgie de contrle, ont eu
des consquences extrmement ngatives sur lconomie rurale du Vietnam, du
Cambodge, de la Thalande et de lIndonsie. La vente des animaux de bassecour et de leurs produits constitue en effet une part non ngligeable du revenu
des familles. Ces revenus, bien que modestes, permettent dacheter des produits
de premire ncessit et parfois de payer lcole des enfants.
Les maladies animales se propagent par les mouvements danimaux vivants
mais elles sont parfois introduites aussi par les produits animaux : on la vu avec
les farines animales et lESB et avec lpizootie de vre aphteuse au RoyaumeUni, sans doute introduite par des dchets de viandes contamines par le virus
aphteux (dchets en provenance dun aroport international), distribus illgalement des porcs.

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Pour ce qui concerne les mthodes de lutte, laspect conomique est pris en
compte ; ainsi labattage des animaux infects est la mthode de choix car ils
sont la source principale de virus et ils constituent souvent des non-valeurs conomiques mme sils gurissent ultrieurement. La vaccination contre les maladies
pizootiques est le plus souvent utilise pour limiter leur propagation. Des zones
tampons de vaccination sont ainsi tablies dans ce but entre les zones infectes
et les zones indemnes.
Parmi les maladies parasitaires ayant un impact socio-conomique considrable, citons les trypanosomiases animales. Elles reprsentent dans lAfrique
intertropicale un des freins majeurs au dveloppement de llevage.
1.2 Maladies infectieuses humaines et vtrinaires :

les zoonoses
Parmi les maladies zoonotiques, on peut distinguer les zoonoses historiques , cest--dire connues avant le XXe sicle, telles le charbon et la rage,
de celles de dcouverte ou de constatation plus rcente, telles que les encphalites spongiformes subaigus transmissibles (ESST), les vres hmorragiques, le
syndrome respiratoire aigu svre (Sras) ou la grippe aviaire.
On trouve, entre les deux, toute une srie de maladies zoonotiques dcouvertes au cours du XXe sicle sans que lon sache sil sagit de nouvelles apparitions chez lhomme ou de maladies qui existaient et dont on a seulement identi
lagent. On a aussi parl de zoonoses mineures quand latteinte de lhomme
tait rare et ne se traduisait que par une maladie bnigne : ainsi, par exemple,
linfection humaine par le bacille du rouget du porc ou la maladie de Newcastle
de la poule et, jusqu rcemment, par lorthomyxovirus de linuenza aviaire
hautement pathogne (HPAI).
La n du XXe sicle a vu lapparition de nouvelles maladies majeures (sida,
vres hmorragiques, maladies prions) ou la rapparition dautres dans certaines rgions (recrudescence de la rage en Afrique, de la vre typhode et
de la tuberculose dans certains pays dEurope de lEst). Limpression qui prvaut aujourdhui dans le public est quon assiste non une rgression mais, au
contraire, une recrudescence des maladies (humaines et animales) et que le
danger des maladies nouvelles est plutt devant nous. Est-ce leffet dune amplication mdiatique ou la ralit ? Cest ce que nous essaierons de clarier.
1.3 Le gnie des maladies infectieuses
Dans un essai intitul Naissance, vie et mort des maladies infectieuses
Charles Nicolle (1866-1936) dessine un panorama des maladies dans le temps,

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

crant le terme de maladies davenir (citant entre autres la vre de Malte). Il


y aura des maladies infectieuses nouvelles... qui apparatront comme Minerve
apparut, sortie tout arme du cerveau de Jupiter. . . Pour quon la reconnaisse
plus vite, il faudrait que linfection nouvelle soit. . . doue dun pouvoir marqu de contagiosit, telle autrefois la syphilis son dbarquement en Europe
annonce-t-il en 1930.
Pour Charles Nicolle, les risques biologiques ncessitent une approche tout
fait particulire et spcique . . . les maladies infectieuses, comme tous les phnomnes vivants, ne sont plus aujourdhui ce quelles taient hier et ne sont pas
aujourdhui ce quelles seront demain. . . . Il sinterroge dj sur la possibilit
dradication de certaines maladies infectieuses, qui ne lui parat pas formellement impossible. . . mais ne pouvant tre espre que pour quelques maladies .
Il souligne, enn, quune mdication insufsante aura pour rsultats de crer
des races microbiennes plus difciles dtruire et conclut quil faut faire
conance ceux qui nous suivront . Il est inutile dinsister sur les conrmations que lradication de la variole et lapparition, peu prs contemporaine,
du sida et de lantibiorsistance (entre autres) ont apport ces remarquables
anticipations.

1.4 Les maladies mergentes et rmergentes


Dans le domaine vtrinaire, on a vu apparatre en France de nouvelles maladies avec lindustrialisation de llevage porcin partir des annes 1960. Citons
la maladie dAujeszky (due un herpesvirus porcin), trs rare jusquen 1970
et cantonne aux bovins, ou encore les grippes, avec de nouveaux sous-types
de myxovirus (H1N1, H3N2) communs lhomme, aux porcs et aux oiseaux, la
parvovirose et les coronaviroses porcines (gastro-entrite transmissible, diarrhe
pidmique porcine), le syndrome dysgnsique et respiratoire ou, apparue plus
rcemment, la maladie du dprissement due un circovirus. Certains de ces
virus ont caus des vagues pidmiques puis ont disparu (gastro-entrite transmissible) alors que dautres se sont installs sous une forme persistante dans les
rgions forte densit dlevage, comme en Bretagne (maladie dAujeszky et
syndrome dysgnsique et respiratoire).

1.5 Barrires despces et zoonoses


Les zoonoses correspondent une forme particulire du franchissement de
la barrire despce entre certains animaux et lhomme. Les contacts troits que
lhomme a dvelopp avec les animaux travers la domestication et lvolution
de son mode de vie ont sans doute contribu augmenter le risque de passage

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des germes de lanimal lhomme (mais aussi de lhomme lanimal comme


pour la tuberculose Mycobacterium tuberculosis) et entre espces animales.
Lhomme, par ses pratiques, peut aussi contribuer favoriser le franchissement
de la barrire despce : la distribution de farines de viande et dos aux bovins
est responsable de lapparition de lESB.
1.6 Les nouvelles donnes
Si lon connat les principales modalits pidmiologiques lorigine de la
modication des pathologies, il est souvent difcile de reconstituer a posteriori
le processus qui a prsid lmergence dune nouvelle maladie (King, 2004).
De mme, il est difcile de prdire lmergence dune nouvelle maladie ou son
adaptation une nouvelle espce, voire plus simplement davoir une ide de
son amplitude future. Citons, titre dexemple, les prvisions alarmistes sur le
nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt Jakob (vMCJ) qui prvoyaient
plus de 500 000 cas humains, dont on est heureusement bien loin, ou encore
la panique ayant suivi dans les annes 1970 le cas humain de mliodose au
Jardin des Plantes de Paris et qui sest avre injustie.
Devant cette difcult prdictive, nous nous contenterons de passer en revue
les facteurs qui semblent favoriser ce passage de la barrire despces, sans
que lon puisse, pour la plupart des maladies, dterminer une cause univoque
responsable de ce passage. Nous insisterons sur les facteurs lis aux animaux
et leur environnement, les facteurs strictement humains tant traits dans un
autre chapitre.
1.6.1 Les donnes dmographiques
On a assist, depuis trois dcennies, un exode rural massif la population
urbaine dans le monde slevait 2,9 milliards en 2000 ; elle devrait atteindre
5 milliards dici 2030. Dans les pays dvelopps, les progrs de la mdecine,
de la science et de la technologie ont amen un vieillissement de la population et
augment le nombre dindividus au systme immunitaire plus fragile. Dans ces
pays, la population qui saccrot le plus vite est celle des personnes de plus de
60 ans. Cette population est plus sensible aux agents infectieux et aux germes
susceptibles de gnrer des intoxications alimentaires ou des maladies vhicules par leau. Dautre part, la croissance de la population mondiale concerne
surtout les pays en dveloppement. Dans ces pays, le sida et la malnutrition
augmentent la vulnrabilit aux infections et contribuent la rmergence dinfections, dont certaines maladies zoonotiques. La part prise par les maladies
infectieuses dans la mortalit dpasse 40 % dans ces pays, alors quelle est
infrieure 10 % dans les pays industrialiss.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

1.6.2 Les contacts hommes/animaux


Beaucoup des maladies mergentes humaines sont dues lexposition des
agents pathognes zoonotiques. La faune sauvage peut crer des rservoirs de
maladies zoonotiques do peuvent merger des agents inconnus jusque-l. La
transmission lhomme peut se faire partir du rservoir animal primaire ou,
indirectement, par lintermdiaire dhtes secondaires ou tertiaires.
Les virus Hendra et Nipah, par exemple, ont les chauves-souris (roussettes)
comme htes primaires porteuses saines du virus. Du fait de la dforestation,
ces chauves-souris frugivores ont d se rapprocher des villages pour se nourrir
alors quelles vivaient auparavant en cosystme forestier. Le virus Nipah a alors
franchi la barrire despce en contaminant le porc et lhomme. La maladie a
conduit, en 1999, 400 dcs humains et la disparition de 90 % du cheptel
porcin de la Malaisie (CDC, 1999).
Lmergence du coronavirus du Sras en Chine est trs vraisemblablement lie
lexistence dune ou de plusieurs sources animales. La cohabitation des humains et des animaux sur les marchs danimaux non domestiques vivants est
considre comme lvnement dclencheur de cette pidmie (Bhattacharya
et al., 2003).
Ces deux exemples montrent que les populations danimaux sauvages
peuvent constituer des rservoirs dagents pathognes mettant en pril la sant
humaine et animale. Dautre part, les maladies de la faune sauvage et la sensibilit de certaines espces ces nouveaux agents mergents (sensibilit de
certaines espces doiseaux sauvages aux virus de linuenza aviaire) reprsentent une lourde menace pour la conservation de la biodiversit dans le monde
(Anonyme, 2002 et Daszak et al., 2000).
En matire dinterface homme-animal, il faut noter que, dans les pays industrialiss, les contacts entre lhomme et les animaux de compagnie sont beaucoup
plus troits et plus frquents que les contacts avec les animaux de ferme. Ceci
a deux consquences inverses. Dune part, beaucoup denfants nont plus de
contact avec les animaux de la ferme, do lapparition de certaines pathologies comme des infections par Escherichia coli vrotoxique O157, par exemple
aprs la visite de fermes pdagogiques par des coliers. Dautre part, le contact
troit entre lanimal de compagnie, son propritaire et les membres de sa famille augmente le danger de transmission lhomme de germes possiblement
zoonotiques hbergs par ces animaux. La mode des nouveaux animaux de
compagnie (Nac), tels que singes, rongeurs, oiseaux exotiques, serpents, reptiles, peut aussi avoir des consquences dangereuses car on sait pour linstant
peu de choses sur les agents infectieux quils peuvent hberger et leur risque de
transmission lhomme (CNR, 2003).

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1.6.3 La mondialisation du commerce des animaux et produits


animaux
La mondialisation reprsente lune des volutions les plus remarquables du
dernier quart de sicle. Cette volution a eu un impact profond sur les changes
internationaux et lconomie mondiale. Les animaux et leurs produits peuvent
tre transports sur de grandes distances et dans des dlais trs courts, souvent infrieurs la priode dincubation de beaucoup dagents infectieux pathognes. On assiste ainsi au transport de moutons vivants depuis lAustralie
jusquaux pays du Golfe et au Moyen-Orient. Des bateaux spciaux, avec des
amnagements adapts, ont t construits dans ce but.
Le recours la quarantaine (isolement et observation des animaux) est une
pratique trs ancienne, pour viter que des maladies ou des agents infectieux ne
soient introduits avec les animaux vivants. La quarantaine fait toujours partie des
mthodes de prvention des maladies infectieuses. Pour tre efcace, elle doit
durer deux trois fois la priode dincubation moyenne de la maladie (soit en
gnral 21 jours). Elle peut seffectuer soit dans le pays dorigine des animaux,
soit dans le pays qui les introduit, soit dans les deux pays lorsquil nexiste pas
une conance absolue. Cette priode de quarantaine est aussi souvent mise
prot pour tester les animaux et sassurer quils ne sont pas porteurs asymptomatiques des virus et bactries que lon veut viter. Les animaux sont galement
parfois vaccins contre ces maladies.
Lhomme, par ses voyages, peut galement transporter les agents de zoonoses sur des grandes distances. Ainsi, le Sras, apparu en Chine en 2001,
a rapidement t dissmin dans plusieurs pays (Canada, tats-Unis, Japon)
par des voyageurs en provenance des zones touches. De mme, les virus de
la grippe se propagent lchelle mondiale dans les populations humaines et
animales, quil sagisse de souches distinctes ou des mmes souches de virus
(souches aviaires hautement pathognes pouvant exceptionnellement infecter le
porc et lhomme).
Lexpansion du commerce mondial des produits alimentaires au cours des
dernires dcennies et celle des voyages ont entran une augmentation signicative de la porte et de la diversit des maladies dorigine alimentaire. On
connat aujourdhui plus de deux cents maladies et toxi-infections dorigine alimentaire.
1.6.4 Les nouvelles mthodes dlevage
Dans les parties du monde o les systmes intensifs dlevage de btail et
de volailles se dveloppent rapidement, un nombre de plus en plus grand

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

danimaux sont conns dans un espace de plus en plus restreint, facilitant


la dissmination des agents infectieux pathognes. Dimportantes populations
danimaux gntiquement identiques sont particulirement vulnrables lapparition de nouveaux agents pathognes. En France et en Europe, cette intensication de llevage a t blme et rendue systmatiquement responsable
de lapparition de nouvelles pathologies (ESB) ou de la rapparition de maladies radiques (vre aphteuse en 2001). Il faut cependant relativiser. Si la
concentration des animaux (volailles et porcs) dans des units hors sol est sans
conteste un facteur de diffusion des bactries et des virus lorsquils sont introduits, cest, linverse, le retour aux mthodes plus traditionnelles, comme llevage de plein air, qui constitue le plus grand risque de contamination partir
de la faune sauvage pour certaines pathologies comme linuenza aviaire ou la
brucellose porcine. On assiste aussi une volution de la sensibilit certains
agents bactriens, viraux ou parasitaires pour lesquels les animaux et lhomme
taient considrs comme des culs-de-sac pidmiologiques : contamination interhumaine par la maladie de Creutzfeldt-Jakob par voie iatrogne (Billette de
Villemeur, 1997) et la transmission de la rage par des greffes dorganes prlevs
sur des donneurs humains infects aux tats-Unis (CDC, 2004) et en Allemagne
en 2004 (Hellenbrand, 2005).

1.6.5 Climat et modication des cosystmes


De plus en plus de donnes dmontrent limpact de la modication climatique
sur les maladies animales, quelles soient zoonotiques ou non. Pour la plupart
des zoonoses, les contacts entre lhomme, le vecteur et le rservoir animal, sont
lquation cl de la transmission et le climat peut inuer sur les dfenses de
lhte, sur les vecteurs et sur lhabitat des animaux rservoirs.
La vre de la valle du Rift est une zoonose autrefois cantonne en Afrique
sub-saharienne. Laire dextension de son vecteur, un moustique (Culex species),
stend sans cesse vers le Nord (y compris sur le pourtour mditerranen). Il est
possible que cette zoonose atteigne la France si son vecteur russit simplanter
en Camargue. Ce scnario sest produit avec le moustique vecteur du virus West
Nile, dj prsent en Camargue o on a vu en 2000 apparatre la maladie
chez les chevaux. Ce moustique a aussi envahi la quasi-totalit du territoire des
tats-Unis et le Sud du Canada. Le rle jou par les oiseaux migrateurs a sans
doute t dterminant pour lintroduction du virus dans de nouvelles rgions o
le vecteur tait dj prsent.
la mme priode que la West Nile en Camargue, la France a vu apparatre
la vre catarrhale ovine en Corse (appele aussi Bluetongue, cause par un
orbivirus transmis par Culicoides species) (Cirad DGAL, 2001).

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Les conditions cologiques et environnementales, elles-mmes lies au climat, contribuent aussi dterminer le potentiel pidmique des zoonoses mergentes. Quand les conditions environnementales sont favorables, les populations
de rongeurs, et lincidence des maladies humaines qui en dpendent, peuvent
augmenter de faon spectaculaire. On a ainsi observ chez lhomme, au cours
des dernires annes, lmergence du syndrome pulmonaire Hantavirus et la
rmergence de la peste et de la tularmie aux tats-Unis. Ces vnements nous
rappellent les risques dpidmies zoonotiques que peut induire une rupture de
lquilibre cologique entre lanimal et lhomme.
Depuis le milieu des annes 1970, plus de vingt maladies infectieuses transmises par les tiques ont t identies chez lhomme. Plusieurs ont des rservoirs
animaux. Pour diverses raisons, lhomme est de plus en plus expos aux tiques
vectrices et aux agents pathognes associs. La maladie de Lyme, transmise
par des tiques du genre Ixodes, en est un bon exemple. Au dpart maladie
rare, elle est devenue endmique dans plusieurs parties du monde, y compris
en France dans certaines zones. Cette mergence est due principalement des
conditions cologiques favorables une forte augmentation des populations de
rongeurs hbergeant les tiques vectrices. Outre lhomme, cette maladie semble
toucher aussi cliniquement dautres espces animales dont les bovins. Lehrlichiose, due Anaplasma phagocytophilum, identie chez les bovins, parat
constituer aussi un risque de zoonose mergente (Archimde, 2003).

1.6.6 Progrs des sciences et de la mdecine


Les progrs des sciences et de la mdecine ont permis, entre autres, lradication ou le contrle des grandes maladies humaines (variole) et animales
(peste bovine) et la prvention efcace par la vaccination dautres maladies
(rage). Mais ils ont aussi contribu faire apparatre de nouveaux risques. Les
laboratoires de recherche, en particulier ceux qui procdent des inoculations
danimaux, peuvent aussi constituer des risques nouveaux pour lhomme : ainsi
en 1979, dans lex-URSS, un arosol de bacille du charbon (anthrax), chapp
dune unit de production microbiologique, a caus la maladie chez 96 personnes et entran 64 dcs. La plupart des victimes vivaient dans une zone de
3 km autour de lusine ; une mortalit leve due au charbon a galement t
observe chez les animaux (Meselson et al., 1994).
En 2004, des contaminations de manipulateurs par le virus Ebola et par le
bacille du charbon ont t rapportes en Russie. Ce risque rejoint celui du bioterrorisme et est aggrav par les possibilits quoffrent les manipulations gntiques
de crer des souches rsistantes ou non dcelables de virus et de bactries.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

La situation en France en matire de surveillance,


de lutte et de recherche sur les maladies infectieuses

2.1 Les forces


2.1.1 Des rseaux de surveillance et de laboratoires
vtrinaires couvrant tout le territoire national
Rseaux des vtrinaires sanitaires
travers le rseau des 8 000 praticiens vtrinaires privs disposant
dun mandat sanitaire qui le ministre de lAgriculture a con une mission
ofcielle de surveillance des maladies infectieuses rglementes la France
dispose dun systme extrmement efcace de surveillance des maladies animales sur tout son territoire. Cette surveillance concerne surtout les bovins, mais
les autres espces de rente (porcs et volaille) font aussi lobjet dune surveillance,
notamment travers les vtrinaires exerant dans les coopratives et les groupements de producteurs. Une proccupation particulire concerne les animaux
de compagnie. Le rseau des vtrinaires praticiens est en premire ligne pour
assurer la surveillance de plus de 20 millions de chiens et de chats, voire dautres
espces exotiques, qui vivent nos cts et peuvent tre facteurs de problmes
de sant publique.
Groupements de dfense sanitaire du btail
ct des vtrinaires sanitaires, il existe, dans chaque dpartement, des
groupements de dfense sanitaire (GDS), crs et administrs directement par
les leveurs mais employant des vtrinaires. Ces groupements interviennent,
dune part, comme interlocuteurs de ltat pour la dnition de sa politique de
sant animale (pour les animaux de rente) et, dautre part, comme conseillers
des leveurs en matire sanitaire pour les maladies non rglementes. Dans
certains dpartements, ils peuvent aussi disposer dune dlgation de service
public pour la gestion de certaines prophylaxies de maladies rglementes ou
pour lidentication des bovins. Cette identication est obligatoire : elle permet
dassurer la traabilit des animaux et de leurs produits, depuis la production
jusqu la consommation.
Rseau de laboratoires vtrinaires dpartementaux (LVD)
La France dispose de 78 laboratoires vtrinaires dpartementaux grs par
les conseils gnraux, employant plus de 2 500 personnes, et rpartis sur tout

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le territoire (y compris outre-mer). Ils ralisent des analyses la demande des


vtrinaires de terrain et pour le compte du ministre de lAgriculture et de la
Pche, dans le cadre du contrle des maladies animales rglementes et des
plans de surveillance et de contrle des produits alimentaires. Ces laboratoires
pratiquent aussi des analyses pour lindustrie agroalimentaire. Ils constituent un
important relais dinformation lors dapparition de pathologies ou de germes
nouveaux sur le terrain. Les informations rcoltes et les souches de virus et
de bactries isoles sont transmises aux laboratoires nationaux de rfrence
(LNR) ou, pour les Listeria et les salmonelles, aux centres nationaux de rfrence
(CNR).

Maladies animales rglementes


Il existe en France deux listes de maladies rglementes, dnies par les articles L 222-1, L 223-2 et L 223-4 du Code rural : les maladies rputes contagieuses (MRC) et les maladies dclaration obligatoire (MDO). Lapplication
des mesures de police sanitaire est rserve aux MRC. Il existe, ainsi, des plans
nationaux de contrle pour la tuberculose et la brucellose chez les diffrentes
espces animales. Linscription dune maladie en tant que MRC se fonde sur son
impact sur la sant publique et sur lconomie de llevage ou le commerce international. Ne gurent pas dans cette liste les affections dont les consquences
ne justient pas laction des services vtrinaires de ltat ou les maladies pour
lesquelles aucune mesure dintervention nest souhaitable. Le classement dune
maladie en tant que MDO rpond essentiellement un objectif de veille pidmiologique. Ces maladies ne font pas lobjet de mesures de police sanitaire.
Les listes des MRC et des MDO ont t actualises en 2004, aprs avis de
lAgence franaise de scurit sanitaire des aliments (Afssa) sur la base des
principes suivants : maladies importantes pour lconomie et/ou pour la sant
publique (MRC) ; maladies dont limportance conomique et/ou en sant publique est juge insufsante pour tre une MRC mais sufsante pour justier une
pidmiosurveillance (MDO). Ltablissement de ces deux listes a tenu compte
de la liste des maladies humaines DO, de lexistant dans le domaine europen
et international, et des risques mergents (Afssa, 2004).
In ne, 51 maladies animales, dont 11 sont des zoonoses, sont considres
comme MRC et 17, dont 5 sont des zoonoses, sont classes dans la liste des
MDO. Certaines maladies, comme le botulisme et la chlamydophilose, sont classes dans lune ou lautre liste selon les espces animales touches. Seules sont
incluses dans la liste des MDO les maladies faisant lobjet dune relle action
dpidmiosurveillance. Le tableau 2.1 rcapitule les maladies rputes contagieuses.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Nom de la maladie

Espces animales vises


par la rglementation
Bv

Ov
Cp

Pc

Cer

Eq

Car

Rage (a)

Fivre
charbonneuse (b)

Fivre aphteuse (c)

Stomatite vsiculeuse

Brucellose (d)

Cowdriose

Fivre catarrhale
(blue tongue)

Fivre de la valle du Rift

Peste bovine (e)

Tuberculose (f)

Cp

Anaplasmose

Dermatose nodulaire

Encphalopathie
spongiforme bovine

Pripneumonie contagieuse

Septicmie hmorragique

Thilriose

Trypanosomose (g)

Maladie de Nairobi

Peste des petits ruminants

Pleuropneumonie
contagieuse

Tremblante

Varioles ovine (clavele)


et caprine

Ron Ois Abei Pois

Maladie hmorragique
pizootique (cerf)

Maladie dAujeszky (h)

Maladie vsiculeuse
des suids

Tableau 2.1
Liste des maladies rputes contagieuses.

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Nom de la maladie

Espces animales vises


par la rglementation
Bv Ov Pc Cer Eq Car Ron Ois Abei Pois
Cp

Paralysie contagieuse
(mal. de Teschen)

Peste porcine africaine (i)

Peste porcine classique (i)

Anmie infectieuse
des quids (j)

Dourine

Encphalite quine
vnzulienne

Encphalite japonaise

Lymphangite pizootique

Mningoencphalomylites
virales (k)
Mtrite contagieuse
des quids (l)

Morve

Peste quine

Surra

Salmonellose de la poule (m)

Inuenza aviaire (n)

Maladie de Newcastle (o)

Acariose

Loque amricaine

Loque europenne

Nosmose

Varroase

Anmie infectieuse du saumon (p)

Ncrose hmatopotique
infect. (q)

Septicmie hmorragique
virale (r)

Tableau 2.1
Suite.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Bv : bovins ; Ov : ovins ; Cp : caprins ; Pc : porcins ; Cer : cervids ; Eq : quids ; Car :


carnivores ; Ron : rongeurs et lagomoprhes ; Ois : oiseaux ; Abei : abeilles ; Pois : poissons.
* Figurent en gras les maladies dont un foyer au moins a t identi en France dans les cinq
dernires annes.

Cas de la vre West Nile dclare en France en 2000.

Lgende du tableau 2.1 :


a) La rage est dclare MRC dans toutes les espces animales.
b) La vre charbonneuse est dclare MRC chez les mammifres de toutes espces.
c) La vre aphteuse est dclare MRC dans toutes les espces de ruminants et de porcins,
domestiques et sauvages.
d) Chez les ovins, les caprins et les suids domestiques et sauvages, toutes les formes de brucellose sont rputes contagieuses. La brucellose bovine est dclare MRC seulement lorsquelle
se manifeste du point de vue symptomatique par lavortement, le diagnostic tant conrm par
une mise en vidence de lagent microbien ou par lobtention de rsultats srologiques positifs.
Pour les mles, elle est dclare MRC lorsquelle se manifeste du point de vue symptomatique
par une orchite, les symptmes dorchite tant associs des rsultats srologiques positifs.
(Cette situation devrait cependant voluer, la brucellose bovine devant prochainement devenir
rpute contagieuse sous toutes ses formes.)
e) La peste bovine est dclare MRC dans toutes les espces de ruminants.
f) La tuberculose due Mycobacterium bovis et Mycobacterium tuberculosis est dclare MRC
chez les bovids des espces Bos taurus, Bos indicus, Bison bison, Bison bonasus et Bubalus
bubalus, les cervids dlevage et la chvre.
g) La trypanosomose rpute contagieuse correspond chez les bovins aux infections par Trypanosoma brucei, T. cogolense et T. vivax.
h) La maladie dAujeszky est dclare MRC dans lespce porcine domestique et chez les suids
dlevage, lorsque, en prsence de signes cliniques, le diagnostic est conrm par la mise en
vidence de lagent viral ou par lobtention dun rsultat positif une preuve srologique
effectue par un laboratoire agr.
i) La peste porcine classique est, comme la peste porcine africaine, rpute contagieuse chez
les suids domestiques et sauvages.
(j) Lanmie infectieuse des quids est dclare MRC lorsquelle se manifeste, soit sous sa
forme clinique avec conrmation du diagnostic par des examens de laboratoire, soit sous forme
latente diagnostique par des examens de laboratoire ayant donn un rsultat positif.
(k) Les mningoencphalomylites virales des quids englobent bien sr lencphalite quine
vnzulienne et lencphalite japonaise. Elles rassemblent en outre dautres maladies importantes des quids, comme lencphalomylite quine de lEst ou de lOuest et la vre West
Nile.
(l) La mtrite contagieuse des quids est dclare MRC lorsquelle est diagnostique par la
mise en vidence du coccobacille Taylorella equigenitalis lors de la ralisation dpreuves de
laboratoire partir de prlvements effectus sur les animaux.
(m) Il sagit ici uniquement des infections Salmonella Enteritidis et Typhimurium dans lespce
Gallus gallus.
Tableau 2.1
Suite.

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M ALADIES INFECTIEUSES EN MDECINE HUMAINE ET VTRINAIRE , ...

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(n) Linuenza aviaire (autrefois inscrit sous la dnomination de peste aviaire) est MRC sous
toutes ses formes, dans toutes les espces doiseaux. Pour tre reconnue MRC, la maladie doit
toutefois tre provoque par un virus grippal de type A ayant, chez les poulets gs de six
semaines, un indice de pathognicit intraveineuse suprieur 1,2, ou par un virus grippal
de type A de sous-types H5 ou H7 pour lesquels le squenage des nuclotides a prouv la
prsence dacides amins basiques multiples au niveau du site de coupure de lhmagglutinine
(arrt du 8 juin 1994).
(o) La maladie de Newcastle est MRC sous toutes ses formes, dans toutes les espces doiseaux.
Pour tre reconnue MRC, la maladie doit toutefois tre provoque par une souche aviaire
dun Paramyxovirus du groupe 1, ayant chez le poussin dun jour un indice de pathognicit
intracrbrale suprieur 0,7 (arrt du 8 juin 1994).
(p) Lanmie infectieuse du saumon est MRC chez le saumon atlantique (Salmo solar).
(q) La ncrose hmatopotique infectieuse est MRC chez toutes les espces de salmonids et le
brochet (Esox lucius).
(r) La septicmie hmorragique virale est MRC chez toutes les espces de salmonids,
lombre (Thymallus thymallus), le corgone (Coregonus sp), le brochet (Esox lucius), le turbot
(Scophthalmus maximus) et le blackbass (Micropterus salmodes).
(Cours de lgislation et rglementation sanitaires vtrinaires gnrales de Jean-Pierre GANIERE (ENV Nantes) (mise jour : 17 fvrier 2004.)

Tableau 2.1
Suite.

Des rseaux ofciels de surveillance de lAfssa et du ministre


de lAgriculture
LAfssa a dvelopp, en relation avec le ministre de lAgriculture, des rseaux spcialiss dpidmiosurveillance (Dufour, 2000). Ces rseaux sont complmentaires de la surveillance des maladies mene sur le terrain par les services de ltat et, notamment, les services vtrinaires dpartementaux (DDSV)
et les vtrinaires sanitaires en contact direct avec les leveurs. Ces rseaux ont
pour objet soit une surveillance par espces (pour plusieurs maladies), soit la
surveillance spcique dune maladie :
rseau national dobservation pidmiologique en aviculture (RNOEA),
qui assure une veille pidmiologique des pathologies des volailles partir des informations transmises par 58 correspondants en contact direct
avec les levages ;
rseau national dpidmiosurveillance en aviculture (Renesa), qui assure
la surveillance des maladies rglementes des volailles en relation avec
les LVD ;
rseau de surveillance des salmonelloses cliniques chez les bovins (Ressab), qui assure un suivi des souches identies en coopration avec les
LVD ;

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

rseau de suivi de la faune sauvage (Sagir) ;


rseau de surveillance de la pathologie quine (RSPE) ;
rseau national de surveillance de lESB ;
rseau de surveillance de lantibiorsistance des bactries sentinelles, zoonotiques et pathognes du porc et de la volaille (Resapath).

Laboratoires nationaux de rfrence (LNR)


Le ministre de lAgriculture a con lAfssa (et parfois dautres institutions) le rle de LNR pour les principales maladies infectieuses des animaux
(tableau 2.2). La grande majorit de ces laboratoires de rfrence dpendent
de lAfssa. Sy ajoutent des LNR hors Afssa : LNR pour la maladie dAujezsky
du porc et pour lanmie infectieuse des quids (cole nationale vtrinaire
dAlfort, conjointement avec lAfssa) ; LNR pour lpidmiologie de la vre catarrhale ovine (Cirad-EMVT, Montpellier).
Certains LNR sont aussi reconnus comme laboratoires de rfrence au niveau
europen ou international par lOrganisation mondiale de la sant animale
(OIE, ou Ofce international des pizooties demeurant lacronyme historique
de cette organisation intergouvernementale cre linitiative de la France en
1924) ou lOrganisation pour lalimentation et lagriculture des Nations unies
(FAO).

2.1.2 Rseau de surveillance mdicale des maladies


zoonotiques
La surveillance de ltat de sant de la population, en France, a t cone
lInstitut de veille sanitaire (InVS) par la loi de scurit sanitaire de 1998 (voir le
chapitre 1 pidmiologie et sant publique ).
De fait, la mise en uvre de rseaux de surveillance pour les pathologies
infectieuses et les agents pathognes concerns constitue le fondement dun systme de surveillance capable de prendre la mesure de lvolution des situations
endmiques ou pidmiques, et dvaluer limpact des politiques de sant publique.
La loi de politique de sant publique promulgue en 2004 a conrm le rle
de lInVS dans cette politique de surveillance de ltat de sant des populations,

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Pripneumonie contagieuse bovine (OIE)

ESST5

Leucose bovine

Rhinothrachite infectieuse bovine (OIE)

Pripneumonie contagieuse bovine

Brucelloses (FAO-OIE)
Zoonoses (OMS)
Tuberculose et paratuberculose
(FAO-OIE)

Arthrite encphalite virale de la chvre (OIE)

Rhinothrachite infectieuse bovine

Brucellose,
tularmie
et charbon
(CNR associ)

Tableau 2.2
Laboratoires de rfrence de lAfssa en sant animale. Les maladies zoonotiques ou potentiellement zoonotiques apparaissent en gras.

LERPBHV (Lyon)

Morve, peste quine et dourine (cheval)


Fivre aphteuse (onguls)
Maladie vsiculeuse et rouget du porc
Brucellose, charbon,
tuberculose (toutes espces),
Tularmie (lagomorphes et rongeurs)

LERPAZ (Maisons-Alfort)

Trichinellose (toutes espces)

Arthrite encphalite virale de la chvre

LERC (Niort)

Grippe aviaire et maladie


de Newcastle

Pestes porcines

Mycoplasmoses aviaires(OIE)

OIE/FAO/OMS4

Mycoplasmoses aviaires

LCR3
Aujezsky (OIE)
Gumboro (OIE)

CNR2

Maladie de Gumboro (aviaire)

Maladie dAujezsky (porc)

LNR1

LERAP (Ploufragan)

Laboratoires de lAfssa

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OIE /FAO/OMS : Centre collaborateur ou Laboratoire de rfrence de lOIE, de la FAO ou de lOMS.

ESST : encphalites spongiformes subaigus transmissibles.

Mdicaments vtrinaires (OIE)

Rage (OIE)

Maladies des abeilles (OIE)

OIE/FAO/OMS4

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Tableau 2.2
Suite.

LCR : Laboratoire communautaire de rfrence (dsign par la Commission europenne).

Rsidus antibiotiques

Rage (srologie)

CNR : Centre national de rfrence (dsign par la direction gnrale de la sant, DGS).

Rage

Rsidus antibiotiques et mdicaments vtrinaires

LERMVD (Fougres)

LNR : Laboratoire national de rfrence (dsign par le MAP).

Rage (toutes espces)

LERRPAS (Nancy)

LCR3

Maedi-Visna (mouton)
Maladies des abeilles

CNR2

Mtrite contagieuse (jument)

LERPRA (Sophia-antipolis)

LNR1

LERPE (Dozul)

Laboratoires de lAfssa

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et a dni les missions dalerte des pouvoirs publics face tout risque ou toute
menace pour la sant des populations.
La surveillance des maladies infectieuses en mdecine humaine repose sur
plusieurs types de systmes. Le plus important est celui de la dclaration obligatoire (DO) des maladies par les mdecins ou par les biologistes qui en font le
diagnostic. Vingt-six maladies sont DO et six dentre elles sont des zoonoses :
charbon, brucellose, rage, tularmie, salmonelloses, listriose.
Pour la plupart des maladies DO, le processus est double : il comporte tout
dabord un signalement immdiat du ou des cas lautorit sanitaire (Ddass),
puis une notication sous la forme dun document crit prcisant les caractristiques pidmiologiques du ou des cas.
Le principe du signalement direct permet linvestigation autour dun ou plusieurs cas an de matriser la situation pidmique. Cette dmarche ncessite
souvent la concertation indispensable entre les rseaux de surveillance dans les
domaines vtrinaire et mdical et la coordination avec les instances charges
de la scurit alimentaire (Afssa, DGAL) et de la scurit des consommateurs (Direction gnrale de la concurrence, de la consommation et de la rpression des
fraudes, DGCCRF). LInVS dveloppe ou soutient des rseaux de surveillance, en
fonction des pathologies, des populations concernes et des agents pathognes.
Ces rseaux dbordent largement le seul cadre des malades DO. Cest le cas
des rseaux de surveillance pour la grippe (rseau des mdecins sentinelles, Inserm U 707 ; rseau Grog), de surveillance pour la toxoplasmose et la rubole
vis--vis des risques congnitaux, ou de surveillance des syndromes hmolytique
et urmique (VTEC) chez lenfant.
Ces rseaux de surveillance clinique (identication des cas) ncessitent une
articulation troite avec les laboratoires susceptibles didentier et de caractriser lagent pathogne. Les centres nationaux de rfrence (CNR) sont les laboratoires dexcellence indispensables cette politique de surveillance. Au nombre
de 46, actuellement, les CNR sont coordonns par lInVS (arrt du 29 juin
2001). Ils rpondent quatre objectifs : expertise microbiologique, contribution
la surveillance, alerte et conseil du ministre de la Sant.
Les CNR ont galement un rle essentiel dans le dveloppement de la recherche. Ils sont le plus souvent rattachs des units Inserm, lInstitut Pasteur
et, parfois, des CHU. Certains CNR ne sont pas ddis un seul agent pathogne mais une famille (CNR des vres hmorragiques virales) ; ils peuvent
aussi tre ddis la surveillance de la rsistance aux traitements anti-infectieux.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

2.1.3 Plusieurs instituts travaillent sur les maladies infectieuses


des animaux et les zoonoses
Domaine vtrinaire
La recherche vtrinaire franaise est ne la n du XIXe dans la continuit
des premires dcouvertes de Louis Pasteur. Cette recherche sest poursuivie au
dbut du XXe sicle mais, au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, elle est
tombe en dshrence. partir des annes 1960, les capacits de recherche et
danalyse du ministre de lAgriculture, limites jusque-l au Laboratoire de Recherche vtrinaire de Maisons-Alfort, stofferont avec la cration en province
de laboratoires spcialiss par espces. Cet ensemble verra le jour au dbut des
annes 1960 en mme temps quest cr un dpartement de Sant animale
lInstitut national de recherche agronomique (Inra) en 1961 (Jolivet, 2002).
En 1988, les laboratoires nationaux des services vtrinaires du ministre de
lAgriculture sont regroups au sein du Centre national dtude vtrinaire et
alimentaire (Cneva). Le centre regroupe 10 laboratoires plus ou moins spcialiss par lire animale (porc, volailles, bovin, chvre, chevaux, poisson, . . .)
menant des activits de recherche applique et dappui technique au ministre
de lAgriculture dans les domaines de la sant animale et de la scurit sanitaire
des aliments. En 1999, ces laboratoires sont intgrs dans lAfssa.
Lune des thmatiques du dpartement Sant animale de lInra couvre la dynamique des agents pathognes et des processus infectieux morbides et plusieurs units de lInra ou dunits mixtes Inra-Afssa-coles vtrinaires, travaillent la comprhension des phnomnes de barrire despces. Deux
quipes sont particulirement engages dans les recherches sur les maladies
zoonotiques sur le site cole vtrinaire/Afssa de Maisons-Alfort : lune sur les
ESST et lautre sur les agents bactriens et parasitaires zoonotiques (bactries
pathognes vectorises par les arthropodes, zoonoses parasitaires transmises
par les aliments, mycoses opportunistes transmises par voie arienne).
LAfssa dispose actuellement de treize laboratoires travaillant dans les domaines de la scurit sanitaire des aliments et de la sant animale. Leurs activits dappui technique et de recherche applique couvrent les maladies zoonotiques anciennes (rage, tuberculose, brucelloses, charbon, tularmie, morve)
et aussi les maladies essentiellement transmises par les aliments (salmonelloses,
listrioses, trichinelloses, . . .). Ces laboratoires sont LNR pour le ministre de
lAgriculture et aussi centres nationaux de rfrence (CNR) pour le ministre de
la Sant pour le charbon et la tularmie (tableau 2.2). Deux conventions lient,
depuis 2003, lInstitut Pasteur et lAfssa : lune sur le charbon et lautre sur les
entrotoxines staphylococciques.

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Il faut saluer linitiative de lAfssa de crer un rseau de recherche europen


sur les zoonoses (Med-Vet-Net) regroupant 150 scientiques de 16 instituts vtrinaires et mdicaux de 10 pays (Anonyme, 2005). Ce projet, nanc par
le 6e PCRD, inclut 14 thmatiques, parmi lesquelles lpidmiologie des lyssavirus des chauve-souris, la pathognse des Escherichia coli vrotoxiques et
de Campylobacter jejuni, le risque de trichinellose, limplication sur la sant
humaine de la rsistance des salmonelles et des entrobactries animales aux
bta-lactamines, et la dtection des Cryptosporidium.
LInstitut dlevage et de mdecine vtrinaire des pays tropicaux (IEMVT),
cr en 1921, devient en 1984 un dpartement du Centre de coopration internationale en recherche agronomique pour le dveloppement (Cirad). Quarante
scientiques y travaillent sur les maladies animales et, spcialement, sur les maladies transmises par les vecteurs et sur les maladies infectieuses et parasitaires
des pays du sud. Une quipe se consacre aux maladies virales vectorielles mergentes et rmergentes (West Nile et vre de la valle du Rift, entre autres).
Lindustrie pharmaceutique est maintenant internationale et mondialise. Mais
des travaux sur les maladies animales continuent dtre mens sur le territoire
franais par des instituts privs, en relation avec les instituts de recherche publics
(nouveaux vaccins et tests pour la vre Q dvelopps lInra en coopration
avec une compagnie prive).

La recherche mdicale

Il nentre pas dans les objectifs de ce chapitre de passer en revue les recherches menes sur les maladies virales, bactriennes et parasitaires, et sur
leurs agents, dans les organismes de recherche publics lInserm et le dpartement des sciences de la vie du CNRS et lInstitut Pasteur (qui hberge
21 CNR).
Il faut aussi mentionner les travaux raliss dans dautres institutions : dpartement des sciences de la vie du Commissariat lnergie atomique (recherches sur les prions, en relation avec lAfssa, lInra et le CNRS) ; Institut pour
la recherche et le dveloppement (travaux sur les agents infectieux tropicaux, en
particulier les maladies transmises par des vecteurs, comme la malaria et les trypanosomiases humaines et animales) ; universits et coles vtrinaires (thmes
lis la sant humaine et animale, souvent en association avec lInra, lInserm
et le CNRS).

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

2.2 Les faiblesses


2.2.1 Les points faibles dans la surveillance
Dans le domaine vtrinaire, la coordination est perfectible entre les diffrents intervenants, dpartementaux, rgionaux et nationaux, des rseaux dpidmiosurveillance vtrinaire : leveurs, groupements de dfense sanitaire,
vtrinaires sanitaires, directions dpartementales des services vtrinaires,
laboratoires dpartementaux, Afssa et ministre de lAgriculture. De plus, les
contraintes budgtaires des dernires annes ont entran une diminution des
moyens allous ces rseaux de surveillance. Les modalits de rtribution des
vtrinaires sanitaires participant cette pidmiosurveillance ne sont pas encore bien tablies, mais les premiers arrts ministriels relatifs aux modalits
dintervention la ferme ont dj t publis.
Lactivit des laboratoires nationaux de rfrence de lAfssa nest pas toujours bien individualise par rapport aux activits dvaluation de risque ou de
recherche. De plus, les scientiques responsables de ces LNR ne voient pas toujours leur activit dappui scientique et technique reconnue par leurs collgues,
voire leur hirarchie. Lactivit de LNR ne reprsente le plus souvent quune partie des activits dun laboratoire et, du fait du manque de reconnaissance, cette
activit est parfois marginalise, surtout en temps de paix . Il faut cependant
reconnatre que, lors de crises (vre aphteuse, ESB, risque bioterroriste, . . .), les
laboratoires de lAfssa ont su sadapter et parfaitement rpondre la demande
accrue danalyses, toujours trs urgentes et concentres dans le temps.
Malgr limportance de llevage franais au niveau de la Communaut europenne, un nombre trop faible de laboratoires de rfrence franais ont un
label communautaire. Cette fonction de laboratoire communautaire de rfrence
est en gnral cone des instituts effectuant, la fois, du diagnostic approfondi et de la recherche et faisant autorit pour la maladie donne. En France,
la sparation entre recherche et appui technique fait que peu de laboratoires
peuvent entrer en comptition avec les grands instituts britanniques, allemands
ou hollandais. Ceux-ci ont, en effet, compris limportance des regroupements et
de la concentration des activits dappui technique et de recherche, ce qui nest
pas encore le cas en France.
Les rseaux de surveillance vtrinaire et de sant publique permettent de
mesurer lincidence des maladies existant tant chez les animaux que chez
lhomme. On doit regretter linterconnexion encore insufsante de ces rseaux.
Les changes dinformations se font souvent au cas par cas entre scientiques,
ou au moment des crises, sans liens institutionnels forts. Le renforcement rcent

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des systmes de surveillance et dalerte a, cependant, contribu dvelopper


des actions communes, notamment entre les agences de scurit sanitaire.
De mme, des liens existent et se renforcent entre les services centraux (DGS,
DGAL) comme entre les services dconcentrs des ministres de lAgriculture et
de la Sant, en matire de surveillance et de lutte contre les zoonoses et les
maladies lies aux aliments. Cependant, ces liens sont, encore, insufsamment
formaliss.
Dans la plupart des dpartements ont t crs, sous lautorit des prfets,
des ples de scurit sanitaire des aliments qui permettent, en cas dapparition
de toxi-infections alimentaires collectives, signales notamment par les directions
dpartementales des Affaires sanitaires et sociales (Ddass), des enqutes et des
mesures concertes entre les reprsentants des ministres chargs de lAgriculture (DDSV), de la Sant (Ddass) et de la Rpression des fraudes (DDCCRF).
Ces ples se concentrent sur la gestion commune des vnements sanitaires et
des crises et sur la ralisation commune ou concerte de certains contrles :
contrles renforcs de certains aliments sensibles, au moment des ftes de n
danne ou pendant la priode estivale. Des missions complmentaires pourraient tre assignes ces ples : programmation thmatique des contrles ;
information mutuelle sur les plans de surveillance et de contrle, sur les missions, les moyens et les bases rglementaires dpartementales qui sous-tendent,
respectivement, les activits de sant publique et de sant publique vtrinaire.
La France dispose, au plan national, de systmes de surveillance et dalerte
la fois dans le domaine mdical, avec lInVS, et dans le domaine vtrinaire,
avec les rseaux de lAfssa et du ministre de lAgriculture et de la Pche et
la Brigade nationale dinvestigation et de contrle vtrinaire (BNICV). En cas
de crise sanitaire, dapparition ou de recrudescence de zoonoses ou dpisodes
de maladies dorigine alimentaire, une concertation est tablie entre la DGS
et la DGAL et, aussi, entre les rseaux chargs de la surveillance mdicale et
vtrinaire. Des cellules interministrielles de crises ont t cres pour rsoudre
des problmes rcurrents : ESST, trichinellose, infections Listeria ou Salmonella.
Une instance formalise de concertation permanente, haut niveau, entre la
DGS et la DGAL apparat de plus en plus souhaitable pour dcider, de faon
concerte, des mesures de lutte ncessaires en cas de zoonose.
Suite des crises sanitaires rcentes, le Royaume-Uni a cr un groupe dexperts sur les zoonoses (United Kingdom Zoonosis Expert Group) regroupant
scientiques et responsables de la surveillance. Ce groupe donne un avis lors
de lapparition de maladies zoonotiques ou potentiellement zoonotiques. On
pourrait aussi suggrer la cration, en France, dun tel systme dexpertise commun au ministre de la Sant et au ministre de lAgriculture, comprenant, la

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

fois, des scientiques nomms par lAfssa, des hauts fonctionnaires (des services
nationaux, rgionaux et dpartementaux) et des conomistes.
La cration de groupes de rexion et dobservatoires communs sur les zoonoses pourrait aussi tre suggre, en partant des rseaux existants, grs par
les ministres de lAgriculture et de la Sant. Une premire dmarche pourrait
tre la comparaison des listes de maladies animales et humaines rglementes
et/ou dclaration obligatoire, le recensement des besoins de surveillance pour
chaque zoonose ou maladie dorigine alimentaire, le recensement des rseaux
de surveillance correspondants en matire mdicale et vtrinaire et la dtermination conjointe des priorits en matire de surveillance mdicale et vtrinaire.

2.2.2 Une recherche disperse et peu coordonne


dans les domaines mdical et vtrinaire
Les recherches et les comptences sur les maladies animales dorigine infectieuse sont aujourdhui disperses entre lAfssa, lInra, le Centre international de
recherche agronomique pour le dveloppement (Cirad) et les coles vtrinaires.
Selon le professeur Pastoret, rapporteur, en 2003, dune Mission dvaluation
sur ltat des recherches menes en sant animale lInra et dans les autres instituts franais, il nexisterait pas de stratgie globale pour la recherche en sant
animale en France. Cette recherche couvre toutes les espces (assez peu les animaux de compagnie) et toutes les disciplines, mais avec une grande dispersion
de moyens entre les organismes de recherche. Un grand nombre dquipes de
petite taille (parfois un seul chercheur) travaillent sparment. Cette situation
contraste avec celle prvalant aux tats-Unis, au Royaume-Uni et en Allemagne,
pays qui disposent de grosses quipes beaucoup plus concentres. Ce nest que
sur les ESST et les prions quune masse critique est atteinte et que la recherche est
concentre et bien coordonne entre les diffrents instituts franais. Ce rapport
note, de plus, que la recherche en sant animale est souvent dconnecte des
secteurs industriels et de production. Parmi les recommandations, il convient de
relever la ncessit dintensier les interactions, la coopration et la coordination
entre les diffrents instituts.
Les budgets annuels allous par ltat la recherche en sant animale en
France sont limits. On arrive une estimation denviron 70 millions deuros
pour les budgets cumuls des activits sant animale de lAfssa et de celles
du dpartement Sant animale de lInra. Cette somme est trs faible si on la
compare aux budgets qui lui sont consacrs aux tats-Unis, au Canada, en
Australie, mais, aussi, dans dautres pays europens comme le Royaume-Uni et
les Pays-Bas.

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Les grands ds et enjeux pour le futur

3.1 Une frontire de plus en plus poreuse

entre maladies animales et maladies humaines


La frontire entre maladies zoonotiques et non zoonotiques nest pas stricte.
Plusieurs exemples rcents le montrent : ESB et nMCJ, grippe aviaire, Sras, infections par le virus West Nile. Lorigine animale de plusieurs maladies mergentes
majeures de lhomme, comme les vres hmorragiques et le sida, montre limportance de bien connatre les pathognes animaux potentiellement zoonotiques
pour agir trs prcocement et efcacement en cas dintroduction chez lhomme.
Lmergence dune pathologie nouvelle chez lhomme, partir dune source
animale, relve de deux processus principaux :
la modication gntique du pathogne par mutation ou par un rassortiment favoris par la cohabitation chez le mme individu animal ou
humain de deux souches microbiennes ;
et la modication de lpidmiologie des pathognes accompagne dune
volution des aires de distribution des vecteurs et des rservoirs.
Les facteurs favorisant lmergence ou la rmergence des maladies infectieuses ou parasitaires ont t voqus au dbut de ce chapitre.
3.2 Une mondialisation de la surveillance et de la lutte
Tous ces lments militent en faveur du renforcement des systmes nationaux
de surveillance sanitaire des animaux et des hommes et des moyens dalerte et
de raction rapides. Mais ils relativisent aussi la porte de prconisations limites au niveau national, voire europen. Ils montrent limportance dune gestion
internationale concerte de la surveillance et de la lutte par les organisations
internationales mandates cet effet pour lanimal et pour lhomme.
Les vnements et crises rcents (ESB et vMCJ, grippe aviaire, Sras, . . .) ont
amplement dmontr quune approche strictement nationale ntait plus adapte, du fait de la mondialisation qui touche aussi les maladies zoonotiques. La
surveillance doit donc de plus en plus sexercer lchelon europen, voire
mondial. LOIE, lOMS, la FAO, la Convention internationale sur les armes biologiques ont un rle crucial jouer pour la dtection prcoce et la lutte contre
les zoonoses naturelles ou intentionnelles.

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En plus des rseaux franais, des rseaux fonctionnent au niveau international ou rgional. Ils permettent davoir, en temps rel, une information sur les
risques dintroduction de certains pathognes et, donc, dorienter la surveillance
nationale en fonction des alertes.

3.2.1 Rseaux europens et internationaux


Le mandat principal de lOIE est dassurer la transparence de la situation
zoosanitaire mondiale partir de lengagement des 167 pays membres de
cette organisation surveiller et dclarer, le cas chant, 110 maladies animales listes. La liste des maladies devant tre dclare lOIE comprend des
maladies communes plusieurs espces et des maladies spciques dune espce ; certaines sont des zoonoses. Le dlai de dclaration varie selon quil sagit
de maladies pizootiques dapparition nouvelle haut risque de propagation
(24 heures) ou de maladies enzootiques ou faible risque de diffusion (dclaration beaucoup moins urgente). Les correspondants nationaux sont les chefs des
services vtrinaires des pays membres. LOIE publie des rapports durgence et
de suivi, un bulletin hebdomadaire et un recueil annuel (sant animale mondiale)
cogr avec lOMS et la FAO (OIE 2004).
LEurope vient de se doter dun centre europen pour la lutte et la surveillance
des maladies (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) sur
le modle du Center for Disease Control (CDC) dAtlanta aux tats-Unis. Du
point de vue vtrinaire, il existe depuis les annes 1990 un systme communautaire de dclaration standardis (Animal Diseases Notication System) des
principales maladies animales, y compris les zoonoses, et en particulier des
maladies ayant des rpercussions sur les changes.
Les organisations internationales ont, depuis longtemps, mis en place des
rseaux de surveillance cibls : lOMS pour les maladies humaines, lOIE et
la FAO pour les maladies animales, y compris les zoonoses. Des liens ont t
dvelopps entre ces diffrents rseaux ; une runion annuelle de concertation se
tient entre les trois organisations pour coordonner la surveillance des maladies
zoonotiques. Des cooprations rgionales sont aussi tablies lors dapparition
de maladies dans une rgion spcique, comme en Asie pour le Sras en 2001
et linuenza aviaire en 2004. LOIE et la FAO ont conclu, en mai 2004, un
nouvel accord ; le premier volet de leur coopration sera ltablissement dun
cadre pour la surveillance et la lutte contre une liste de maladies prioritaires, y
compris les zoonoses, en coopration avec lOMS.
Un nouveau rglement sanitaire international vient dtre dict par lOMS. Il
prvoit que chaque tat membre de lONU doit informer lOMS ds lmergence

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dune situation sanitaire susceptible de constituer un risque de sant publique,


dans le contexte des changes internationaux.
Les tats-Unis, avec le CDC, et le Canada, avec le Global Public Health Intelligence Network (GLPHIN), ont aussi dvelopp leurs propres rseaux mondiaux
de surveillance. De plus, le CDC est centre de rfrence OMS et, ce titre,
apporte une expertise sur le terrain en cas de maladies mergentes.
Il existe aussi des initiatives prives dchanges dinformations via Internet,
comme lInternational Society for Infectious Diseases (ISID) aux tats-Unis, qui
a mis en place un rseau pour la surveillance des maladies humaines et zoonotiques mergentes (Promed) et un sous-rseau spcique pour les maladies
animales (Promed Ahead) (Morse et al., 1996).

3.2.2 Laboratoires et centres de rfrence internationaux


LOIE dispose dun rseau mondial de 160 laboratoires de rfrence et
centres collaborateurs (nomms par vote de lassemble gnrale des pays
membres de lorganisation), couvrant les maladies animales, les zoonoses et
les thmes horizontaux comme la qualit des vaccins, lpidmiologie ou la
formation continue. Ces laboratoires sont, gnralement, publics et ont, notamment, pour mission de fournir lOIE ltat de lart sur les mthodes de diagnostic et de contrle des principales maladies animales et zoonoses. Ils mettent
au point et dtiennent les ractifs de rfrence pour le diagnostic des maladies
dont ils sont responsables au niveau mondial. Ils ont galement pour mandat ofciel dorganiser des programmes de formation pour les scientiques issus des
pays membres de lOIE. LOMS et la FAO ont galement recours un rseau
de laboratoires de rfrence et les trois organisations discutent actuellement du
rapprochement de leurs rseaux et de la recherche de synergies. Suite laccord entre lOIE et la FAO, les laboratoires rfrence des deux organisations
devraient maintenant tre communs.
Plusieurs laboratoires de rfrence de lOIE se trouvent en France. La France
hberge ces derniers lAfssa, au Cirad-EMVT et lcole vtrinaire dAlfort,
notamment pour la tuberculose animale et la brucellose (tableau 2.2).
Dans ce contexte international nouveau de la globalisation des ux de personnes et de marchandises risque (viande, lait, ufs, . . .), ces laboratoires et
centres de rfrence constituent un outil essentiel didentication prcoce de pathognes mergents ou rmergents. Leur mise en rseau est un lment crucial
pour obtenir linformation rapide, ncessaire toute politique de prvention et
de gestion de crise lchelon rgional et mondial.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

titre dexemple, lpisode dinuenza aviaire svissant en Asie fait lobjet dune attention particulire (Sims et al., 2005). La souche virale H5N1 qui
svit chez les volailles ne se rvle pour linstant quexceptionnellement pathogne pour lhomme, en dpit de son impact considrable sur les populations
doiseaux domestiques et des millions de contacts entre animaux malades et populations humaines. Il est nanmoins important pour les laboratoires de lOIE et
de la FAO de transmettre en temps utile aux rseaux de lOMS les prlvements
effectus sur les animaux pour parer toute ventualit an de pouvoir dvelopper rapidement un vaccin humain adapt aux souches animales risque. Linterconnexion des rseaux grs par lOIE et par lOMS est donc extrmement
importante car personne nest capable de chiffrer la probabilit dune mutation ou dun rassortiment gntique dfavorable du virus aviaire, qui pourrait
conduire une pandmie.
3.3 Barrires despce et principe de prcaution
Les systmes de prdiction relatifs lmergence ou la rmergence de zoonoses sont encore balbutiants, ce qui ne facilite pas la tche des gestionnaires
du risque. Les modles de prdiction les plus labors concernent les maladies
vectorielles. Ils sont bass sur lanalyse des phnomnes climatiques en cours
(ou prdits par les experts climatologistes) et de leurs consquences sur la dynamique spatiale des vecteurs. Ils peuvent tre particulirement utiles pour des
vecteurs comme celui de la vre de la valle du Rift. lexception de ce cas
particulier, les modles mathmatiques permettant de fournir des probabilits
chiffres aux gestionnaires du risque sont encore du domaine de la recherche.
Compte tenu des nombreux exemples mentionns auparavant, il pourrait
sembler que le concept de barrire despces nexiste plus et quen consquence
la plupart des infections et maladies des animaux pourraient potentiellement devenir zoonotiques. Des mesures de prcautions devraient tre prises vis--vis de
ce risque. Cependant, le principe de prcaution doit sappliquer avec discernement dans ce domaine comme dans dautres (CNER, 2003). Une valuation
de ce risque doit tre entreprise au cas par cas pour hirarchiser les probabilits de passage lhomme de germes ou de maladies animales considres
jusque-l comme inoffensifs pour lhomme. Cette valuation doit se baser sur
des donnes scientiques (variations du gnome des micro-organismes, rcepteurs, . . .), pidmiologiques et climatiques. Des tudes sur le risque de passage
de barrires despce sont en cours lInra et lAfssa pour certains virus et
hmatoparasites. Une coopration entre quipes mdicales et vtrinaires est
ncessaire.
Une situation de plus en plus frquente concerne des infections asymptomatiques chez lanimal et transmissibles lhomme en occasionnant une maladie

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ou des troubles graves (Sras, E. coli vrotoxique, Campylobacter, . . .). Un grand


nombre dagents infectieux animaux dangereux pour lhomme, mais non encore
identis, existent sans doute. Cest la combinaison de la surveillance vtrinaire
et mdicale qui permettra didentier rapidement ces agents et de prendre les
mesures de lutte appropries dans les meilleurs dlais.
On ne peut aussi que recommander des campagnes dinformation grand
public sur ce risque de transmission des maladies animales lhomme, en
prconisant des mesures gnriques dhygine et de prcaution par rapport aux
contacts avec les animaux. Il sagit de mesures de bon sens, souvent oublies,
comme le lavage des mains aprs avoir touch les animaux, . . .

Conclusion
Les politiques de surveillance des maladies infectieuses, chez lhomme et chez
lanimal, ont connu des dveloppements importants au cours de ces dix dernires annes. La mise en place des agences de scurit sanitaire y a largement
contribu. Le dveloppement de lexpertise et de la gestion des risques infectieux
permet aujourdhui une identication plus prcoce et plus efcace des risques
mergents, ainsi que des interventions de contrle sur les animaux et sur les
produits alimentaires. Dans les pays industrialiss, en France notamment, les
analyses pidmiologiques montrent globalement une rgression de lincidence
de nombreuses zoonoses, comme les listrioses ou les salmonelloses.
Cependant, les technologies nouvelles et la mondialisation des changes
ont conduit lmergence, de plus en plus frquente, dagents nouveaux, notamment par franchissement de la barrire despces. Le dveloppement des
changes favorise la circulation de ces agents, dont le pouvoir pathogne peut
savrer extrmement dvastateur.
Toutes ces considrations soulignent la ncessit de promouvoir nos recherches sur lvolution de ces agents infectieux et sur la modlisation des pidmies venir. Il faut, aussi, renforcer la concertation internationale pour le
contrle de ces maladies.
Les programmes de recherche cibls sur les pathognes aptes franchir la
barrire despces ne semblent pas constituer une priorit sufsante de la recherche franaise, mme si des travaux sont en cours. Lorigine animale des pathognes mergents justie, pourtant, une meilleure mobilisation et une meilleure
coordination des tablissements travaillant sur les maladies zoonotiques. Les
moyens publics consacrs cette thmatique ( lexception des ESST) sont en dcalage croissant par rapport dautres pays, mme dans lUnion europenne.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

La coordination entre recherche vtrinaire et mdicale est insufsante, mme


au niveau du choix des priorits. Il appartient aux pouvoirs publics de crer les
synergies entre les organismes existants.

Recommandations
Les recommandations mises en 2003 par le Comit national dorientation de la recherche (CNR, 2003) doivent tre soutenues. Nous retiendrons en
particulier :
1. la ncessit daccorder plus de place et de valeur dans la hirarchie des
disciplines lpidmiologie compare et aux travaux des scientiques
dans ce domaine ;
2. le besoin dun rapprochement des connaissances issues de la mdecine
vtrinaire et de la mdecine humaine ;
3. la ncessit de favoriser les recherches actives et la veille scientique sur
les zoonoses tropicales ou intertropicales grce au rseau de comptences
constitus notamment par lInstitut Pasteur, lIRD et le Cirad en concertation
avec les organismes internationaux (OMS, OIE, FAO) ;
4. la ncessit dtre attentif lmergence de nouvelles maladies animales,
en particulier celles faisant partie du groupe des zoonoses et prvoir un
enseignement sur les zoonoses dans les programmes de formation initiale
des mdecins et pharmaciens.

En plus des propositions ci-dessus nous recommandons


a. dans le domaine de la surveillance :
1. La surveillance des maladies animales doit tre renforce et tre mieux
coordonne au niveau national.
2. LInVS et lAfssa doivent mieux coordonner leurs rseaux pour la surveillance des maladies zoonotiques et mergentes, en assurant lchange
et le recoupement des donnes recueillies sur le terrain.
3. Pour les maladies potentiel zoonotique, une concertation permanente
entre les administrations centrales (DGAL, DGS) et dpartementales
(DDSV, Ddass) devrait tre formalise.

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4. Il est suggr la cration au niveau national dun comit permanent pour


les zoonoses et maladies mergentes, regroupant scientiques et responsables de la surveillance du ministre de la Sant et du ministre de lAgriculture. Des reprsentants dautres ministres pourraient aussi y participer.
Ce groupe serait charg de rpondre aux situations de crise et de les anticiper. Il comprendrait des hauts fonctionnaires (des services nationaux,
rgionaux et dpartementaux), des responsables de la surveillance, des
experts de lAfssa, de lInVS et du priv, des conomistes et des sociologues.
5. Les rseaux de laboratoires et centres collaborateurs de lOIE, de la FAO et
de lOMS (pour les zoonoses) doivent mieux formaliser leur coopration,
la fois pour la surveillance et pour la recherche.
b. pour la recherche :
1. La coordination de la recherche vtrinaire doit tre renforce entre
lAfssa, lInra, les coles vtrinaires et le Cirad.
2. Les quipes travaillant en sant animale doivent tre regroupes et des
moyens sufsants doivent leur tre allous, y compris pour conduire des
missions conjointes de recherche et dappui technique.
3. Une coordination entre recherche mdicale et vtrinaire doit tre recherche au niveau national (sur le modle du rseau europen Med-Vet-Net
initi par lAfssa).
4. Dans le contexte de globalisation croissante des risques, les liens entre
les administrations, la recherche et les dispositifs internationaux pertinents
(Union europenne, OIE, FAO, OMS) doivent tre renforcs et mieux coordonns. La coopration internationale dans les domaines de linformation sanitaire prcoce et la coordination mondiale de la gestion des crises
doivent tre renforcs.

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CHAPITRE

Virus mergents
VINCENT DEUBEL

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V IRUS MERGENTS

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tat de lart

1.1 Introduction
Les maladies infectieuses mergentes sont dues des infections nouvellement
identies ou demeures rares, dont le micro-organisme causal tait prcdemment inconnu, qui posent une srieuse menace de Sant publique localement ou
lchelle plantaire (Morse, 1995 ; Girard, 2000 ; Blancou et al., 2005). Au
fur et mesure que la socit, la technologie et lenvironnement changent, les
pathognes apparaissent, voluent et se propagent, dant les mesures prventives et les traitements existants. Sida (Syndrome dimmuno-dcience acquise),
Sras (Syndrome respiratoire aigu svre), grippe aviaire, vre hmorragique
Ebola, variole du singe, hpatite C, dengue, sont autant de maladies transmissibles connues, dont lhistoire se calque sur celle des hommes.
Les maladies rmergentes sont des maladies infectieuses connues, dont
lagent causal a t identi grce des techniques nouvelles, et qui rapparaissent parfois avec des formes pathologiques diffrentes, causant des
pidmies massives la faveur de nouvelles conditions climatiques, socioconomiques, dimportation dun nouveau variant, ou de mutations du pathogne chappant aux thrapeutiques habituelles (Morse, 1995 ; Blancou et al.,
2005). Lencphalite virus West Nile en France, ou la dengue dans les
Carabes ou les les du Pacique sont des viroses qui rmergent aprs plusieurs
annes de silence ou dextinction (Gubler, 2002).
Les rcentes maladies virales mergentes incluent les maladies respiratoires
mortelles causes par des virus comme un en 1992 (virus transmis par un rongeur et apparu chez les indiens Navajo en Arizona), un coronavirus humain
apparu en 2002 (Sras en Chine), ou celui de la grippe aviaire (H5N1) dtect
pour la premire fois Hong Kong en 1997 (Bio Economic Research Associates,
2005). Quatre sous-types viraux diffrents de virus grippal aviaire ont dj t
isols de cas humains. Les virus nouvellement dcouverts lorigine dencphalites et transmis par les chauves-souris, comme les virus Hendra, Nipah ou
les lyssavirus sont connus depuis seulement une dizaine danne (Halpin et al.,
1999). Le virus du sida a t identi il y a 20 ans, et le virus Ebola il y a
peine 30 ans. De nouveaux variants de virus West Nile mortels pour lhomme
sont apparus en 1996 en Roumanie et en Afrique du Nord, en 1998 en Isral
puis en 1999 aux tats-Unis (Malkinson et al., 2002). Toutes ces maladies mergentes sont lorigine de zoonoses issues dun contact plus troit de lhomme
avec leurs rservoirs naturels loccasion dun passage inattendu mais efcace
de lanimal lhomme travers la barrire despce (Karesh et al., 1995). Les
rservoirs animaux de ces virus ne prsentent gnralement pas de symptmes
cliniques. La distribution des maladies rete la dynamique des populations de

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

leurs htes rservoirs. Ces virus demeurent, des niveaux diffrents, de grands
ds pour la mdecine moderne, soit parce quil nexiste pas de vaccins ou de
traitements, soit parce que des variants chappant aux anti-viraux sont apparus.
Les maladies, longtemps considres comme des aux divins assigns de faon individuelle ou collective, sont prsent considres comme un continuum
en perptuel changement, avec leur propre dynamique dmergence ou de rmergence quil nous faut considrer dans un contexte global.
Laugmentation proccupante du nombre de maladies mergentes est en partie due une ngligence des moyens lmentaires de prvention et du dsintrt
gnral pour les maladies transmissibles (les antibiotiques et les vaccins avaient
fait oublier les grandes pandmies). Les maladies du voyageur, lapparition du
Sras, le risque de pandmie li la transmission interhumaine de la grippe
aviaire, et la menace du bioterrorisme ont certainement favoris cette prise de
conscience qui stimule laction (Faucy, 2001). Il est urgent de restaurer et de renforcer la vigilance an de se protger des maladies transmissibles. Les progrs
de la science nous donnent un espoir dy parvenir si une stratgie internationale
est dcide et si les moyens sont dbloqus.

1.2 Facteurs contribuant lmergence

et la rmergence
Les facteurs favorisant lmergence ou la rmergence des viroses ont t
largement tudis et sont rassembls dans le tableau 3.1 (Morse, 1995).
Nous rappellerons ces facteurs et les citerons la lumire des nouveaux vnements en les classant en trois grandes catgories.

1.2.1 Les facteurs socio-conomiques et culturels


La majorit des facteurs lorigine, directe ou indirecte, des maladies mergentes et r-mergentes sont les suivants.
La croissance dmographique entranant une surpopulation urbaine sans
systme sanitaire adapt : La dengue est une anthropozoonose transmise par le
moustique urbain Aedes aegypti dont la forme hmorragique qui svit dans les
Carabes et en Amrique du Sud depuis les annes 1980 tue des dizaines de
milliers de personnes chaque anne. Elle est due principalement laccroissement des populations et des moustiques vecteurs dans les villes. Les dispensaires
et hpitaux sont parfois des lieux de transmission nosocomiale, comme pour les

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V IRUS MERGENTS

Dmographie et comportement
humain

Croissance des populations


et migrations ; croissance de
lurbanisme ; croissance des levages
intensifs ; conits ; comportement
sexuel ; drogue ; activits
extrieures

Changements environnementaux

Dforestation ; plantations,
changement dcosystmes,
inondations, scheresse,
famine

changes internationaux

Voyages internationaux et tourisme ;


commerce international

Changement et adaptation
microbiennne

volution dans la virulence


et la production de toxines ;
dveloppement de rsistance
aux mdicaments

Infrastructures de sant publique

Programmes de prvention rduits


ou supprims ; surveillance
des maladies transmissibles
inadapte, mais veille
globale accrue et technologies
nouvelles dans les pays dvelopps

Tableau 3.1
Facteurs contribuant aux maladies mergentes et rmergentes.

virus Lassa ou Ebola en Afrique, grippe ou Sras en Asie. Dans certains pays,
le manque de diagnostic ou de diagnostic able pour dtecter les virus HIV,
HBV ou HCV dans les banques de sang sont des sources de contamination notoire, comme cela sest rvl il y a quelques annes dans toute une province de
Chine.
Laugmentation de la rapidit et de lintensit des transports internationaux :
La rcente pidmie de Sras a rvl ce facteur de faon criante : en quelques
semaines, le virus avait diffus de lAsie lEurope et au Canada. Lintroduction
du virus West Nile New York en 1999 en provenance du Moyen-Orient, dans
des conditions mystrieuses (moustique infect, individu virmique, oiseau ou

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

animal exotique infect import illicitement. . . ?), nest quun vnement parmi
de nombreux qui se reproduisent annuellement, comme le virus de la dengue en
Asie, en Amrique du Sud ou dans les les du Pacique. Il se peut que lagent
responsable de la maladie ne soit pas lui-mme directement responsable de
lamplitude de lmergence, mais que le vecteur ou le rservoir soit import
et risque dtre lorigine des pidmies. La prsence actuelle de moustiques
Aedes albopictus potentiellement vecteurs de la dengue dans le bassin mditerranen, ou leur importation aux tats-Unis dans des containers de pneus
rechapper en 1985 sont des facteurs de risque pidmique. Le tourisme, et notamment le tourisme vert, en direction des sites exotiques reculs des rgions du
Sud sans prcaution sanitaire particulire sont des sources dinfection et dintroduction de virus nouveaux dans les pays dorigine des vacanciers.
Les contacts accrus des individus avec des animaux vecteurs ou rservoirs de
virus : En gnral, on se tourne vers les sources animales qui ont ces dernires
annes prouv leur rle de rservoir ou damplicateur de virus. Les exemples
sont nombreux, comme le virus Nipah transmis des chauves-souris au porc puis
lhomme en Malaisie, le virus du Sras en Chine pour lequel la civette, met
apprci des chinois, a jou un rle certain, le virus West Nile transport par
les oiseaux migrateurs introduit aux tats-Unis et qui se propage en Amrique
du Sud et dans les Carabes, et prsent le virus de la grippe aviaire qui menace
la population mondiale dune pandmie, transport par les oiseaux sauvages
migrateurs et amplis par les poulets ou les canards dlevage. En Afrique, les
populations affames se trouvent au contact danimaux sauvages porteurs de
virus dangereux, comme le virus Ebola.
Lintroduction illicite danimaux chappant aux contrles vtrinaires : Les
services douaniers des aroports spcialiss dans la contrebande ont rcemment dcouvert des oiseaux vivants dans des valises. Ces oiseaux taient placs
dans des tubes qui les rendaient invisibles aux systmes de contrles radiographiques. Lintroduction illgale en Belgique en 2004 de deux aigles infects par
le virus de la grippe aviaire aurait pu avoir des consquences redoutables pour
la population. De mme limportation illicite en 2004 de rats de Gambie aux
tats-Unis, infects par le poxvirus du singe, de la mme famille que le virus de
la variole, a provoqu une pizootie chez plusieurs espces animales dun marchand danimaux exotiques et la transmission du virus plusieurs individus. Trs
rcemment, il a t rapport la transmission plusieurs personnes du virus de la
choriomningite lymphocytaire par des petits rongeurs animaux de compagnie
(cochon dInde, hamsters, souris) causant des encphalites mortelles.
La promiscuit et les grands rassemblements de population : Ils peuvent
engendrer des pidmies causes par des virus inconnus ou rares, comme
cela sest trouv plusieurs reprises au plerinage de la Mecque ou les virus

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V IRUS MERGENTS

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Alkourma ou de la vre de la valle du Rift imports par un plerin ou son


animal se sont propags un grand nombre dindividus.
Limpact de lhomme : Les dforestations en Amrique du Sud ou en Afrique
sont des facteurs de risque de contact des individus avec des espces animales
susceptibles de transmettre des virus comme le virus de la vre jaune. Le remplacement des forts par des champs agricoles peut gnrer le dveloppement
danimaux porteurs de virus dangereux comme le virus Junin en Argentine.
Lcobuage ou les feux de fort sont des facteurs importants mais sous-valus
de modication de la faune. Lmergence du virus Nipah en Malaisie en 1998
pourrait tre lie la migration de colonies de chauves-souris dplaces par les
feux de fort qui staient propags lanne prcdente dans lle de Borno.
La libration des murs : Lutilisation de drogues dures injectables et le tourisme sexuel continuent de favoriser lexpansion des virus transmissibles par voie
sexuelle et sanguine, comme les virus responsables de lhpatite B, hpatite C,
et sida.
Les conits : Les conits arms engendrent des masses de populations dplaces vivant dans des conditions prcaires et sujettes aux pidmies, comme la
vre hmorragique de Congo-Crime transmissible par les tiques en Europe de
lEst, ou la vre de Lassa transmise par un rat au Nigeria.
1.2.2 Les facteurs climatiques
Les catastrophes naturelles ou lvolution lente des changements climatiques
sont lorigine de graves perturbations cologiques qui ont des rpercussions
sur la diversit, la densit et la rpartition des animaux vecteurs de virus. Elles
ont galement des impacts sur les changements dmographiques et culturels.
Ces facteurs sont majoritairement incontrlables avec des effets indirects sur
lmergence des pidmies pouvant difcilement tre anticips, et ne seront pas
traits dans ce chapitre.
1.2.3 Les mcanismes molculaires de lmergence
Lvolution des virus : Les virus ont des structures et des compositions gnomiques et protiques trs diffrentes. Leur gnome peut tre ARN, dorientation
positive ou ngative, ou ADN, monocatnaire ou bicatnaire, segments ou
uniques. Les virus possdent ou non une enveloppe compose dune couche bilipidique acquise par bourgeonnement au niveau des membranes cellulaires, ou
une nuclocapside compacte nue. Des protines virales sont exposes la surface de lenveloppe ou de la nuclocapside, permettant au virus de reconnatre

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

son rcepteur cellulaire, et de pntrer dans la cellule. Lvolution des virus se


ralise par mutation acquises au cours de la rplication virale ( drift pour
le virus de la grippe), ou dchange de gnomes si la cellule est infecte par
deux variants viraux diffrents, vnement rare mais prouv par des tudes gntiques comme les virus HIV, de lhpatite C, de la dengue ou polio dans le
cas de recombinaison de molcule dARN, ou de rassortiment de fragments
de gnomes pour les virus de la grippe ( shift ) et de la vre de la valle
du Rift. Ces nouveaux virus peuvent acqurir des critres de virulence et de tropisme particuliers au cours de ces vnements. De nouveaux virus de la grippe
semblent avoir merg chez lhomme la faveur de rassortiments entre des
virus aviaires et porcins aprs amplication des nouvelles souches chez le porc.
La notion de quasi-espce : Les virus ont une capacit dadaptation un
nouvel hte ou environnement qui leur est confre par une variabilit gntique intrinsque appele quasi-espce. Ce mlange de virus comportant chacun des mutations ponctuelles acquises au cours des erreurs de la transcription
des gnomes par la polymrase virale forme un quilibre dans un environnement donn. Un changement dhte ou denvironnement biologique constitu
par les cellules cibles, par les rponses immunes des htes infects, par des
tempratures extrmes, ou encore par des molcules thrapeutiques, contribue
lvolution des virus vers un nouvel quilibre au cours de slections imposes par chacune de ces tapes, vritables goulots dtranglement pour lagent
pathogne.
Le tropisme viral : Le tropisme dun virus constitue sa capacit infecter des
cellules, sy rpliquer, et les activer. Les virus infectent les cellules sentinelles
de la dfense immunitaire (cellules dendritiques, macrophages) et les cellules
spcialises comme les neurones, les hpatocytes, les cellules T ou les cellules
pithliales. Il leur faut pour cela possder des squences gnomiques et protiques reconnues par les molcules cellulaires avec lesquelles ils interagissent.
Le tropisme viral pour des cellules sentinelles prsentatrices dantignes ou pour
les cellules B et T contribue bloquer les rponses immunes ou les contourner,
pouvant conduire des infections chroniques.
La barrire despce : La transmission dun virus dun hte animal lhomme
est souvent dcouverte de faon fortuite aprs enqute pidmiologique, ou au
cours dune infection de laboratoire, cause dun manque de protection adapte. Les virus Lassa transmis par des rongeurs, ou Marburg transmis par des
singes, ont tu plusieurs chercheurs avant quils ne soient manipuls dans des
laboratoires de haute scurit de type P4. La question de la susceptibilit gntique dune espce animale ou de lhomme linfection par un virus reste
encore trs mal connue. La restriction dhte est un phnomne qui englobe la
voie de pntration (respiratoire, cutane, parentrale, sexuelle, sanguine), le
tropisme viral, la capacit dinvasion de lorganisme (chappement la dfense

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V IRUS MERGENTS

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immune et propagation par la voie sanguine, lymphatique, cellulaire), et la capacit dinfection et de destruction dun tissu particulier (virus des hpatites, virus
capables de traverser la barrire hmato-encphalitique responsables dencphalites, virus grippaux infectant les cellules pithliales du poumon et responsables dinfections respiratoires basses aigus). Certains virus provoquent des
infections chroniques qui peuvent aboutir chez certains patients des cancers,
sans que les facteurs gntiques de lhte ne soient identis, empchant tout
pronostic ou prvention. Trs souvent, un virus peut infecter lhomme sans causer de symptmes svres ou graves, soit parce que la souche virale nest pas
ou peu virulente, soit parce que le tissu sensible nest gnralement pas atteint.
Lexemple du virus West Nile est typique puisquil existe des variants gntiques
non neuro-invasifs peu virulents pour les animaux ou lhomme alors que dautres
souches sont trs virulentes.
La transmission interhumaine dune zoonose : Un virus mergent chez
lhomme en provenance dun rservoir animal peut tre ou non transmissible
un autre individu. La notion de transmissibilit se base sur plusieurs critres
lis aux caractristiques intrinsques du virus, en particulier sa concentration,
sa stabilit dans lair, son degr de rsistance aux agents chimiques (dtergents,
solvants) et physiques (ultraviolets du soleil) et sa voie de pntration dans lorganisme. Un des critres les plus redouts de transmission interhumaine est la
voie arienne. La transmission du virus grippal par arosol est bien connue.
Elle est lie en saison hivernale son degr de rsistance aux tempratures
basses, la promiscuit des individus dans des lieux conns sans aration,
son tropisme pour les cellules cillies du nez. Apparemment, le virus de la grippe
aviaire, qui a infect plus de 70 personne en contact direct avec des oiseaux,
poulets ou canards infects, na gnralement pas t transmis dun individu
un autre. Sans doute parce que le tropisme du virus nest pas bien adapt
lhomme. Mais au cours de lvolution du virus chez lhomme ou de ses slections par des oiseaux ou dautres animaux (les chats, civettes, furets et autres
animaux sont sensibles au virus), le virus pourrait acqurir un tropisme plus afn
pour les cellules pithliales et dendritiques humaines et infecter efcacement la
population rceptive.
La prdisposition dvelopper une maladie : Mme pour des virus rputs
virulents, il existe des gradients de svrit chez les animaux ou lindividu. Les
virus West Nile ou de lencphalite japonaise provoquent des encphalites chez
environ un sujet sur 300 infects. La dengue hmorragique apparat chez moins
de 1 % des enfants ou des adultes qui possdent des anticorps croiss acquis
lors dune infection prcdente par un autre srotype. Mais il semble que la
population noire soit moins sujette cette forme de maladie. Des facteurs gntiques de prdisposition aux avivirus sont certainement lis aux diffrences
pathologiques observes dun individu lautre. Les souris de laboratoire ont un
allle mut dans le gne de la protine 2-5-oligoadnylate-synthtase (OAS)

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implique dans la synthse de linterfron de type I, une molcule antivirale, lui


confrant une sensibilit accrue linfection par les avivirus par rapport aux
souris sauvages possdant cette protine. Chez lhomme la tendance manifester une dengue classique semble lie une mutation sur un gne codant pour
la protine LC-SIGN, un rcepteur des cellules dendritiques, premires cibles de
linfection par le virus de la dengue. Ces exemples montrent la complexit des
infections virales ou de trs nombreux facteurs peuvent contribuer aux manifestations pathologiques ou leur absence. En gnral dailleurs, la svrit des
symptmes dune maladie virale est multifactorielle.
La protection croise induite par la vaccination : Une proccupation de notre
temps est de pouvoir radiquer des maladies virales par la vaccination aprs la
variole, on espre venir bout de la poliomylite puis de la rougeole. Si cela
reste un grand d pour des viroses qui ne possdent pas de rservoir animal,
on doit se poser la question des virus responsables de zoonoses transmissibles
lhomme dont lradication semble compromise car il est impensable de vacciner
le rservoir naturel, souvent sauvage. Les virus ont une fcheuse tendance
survivre, sous une forme ou sous une autre. Aprs lradication de la variole,
larrt de la vaccination a favoris la transmission lhomme du virus de la
variole du singe. Celui-ci a dj infect des sujets non vaccins rceptifs en
Afrique et a surgi des profondeurs des forts africaines jusqu pntrer aux
tats-Unis, par le biais de rongeurs imports illgalement et adopts comme
animaux de compagnie. Quadviendra-t-il des entrovirus, vis--vis desquels le
vaccin contre la poliomylite nous protge, lorsque celle-ci sera radique et la
vaccination arrte ?
Le risque bioterroriste : Le constat prcdent en appelle un autre li au bioterrorisme qui reprsente une menace bien relle dmergence de virus. Sans aller
chercher des virus manipuls dans des laboratoires pour chapper aux moyens
prophylactiques ou thrapeutiques existants, lpandage dlibr de nimporte
quel virus propagation rapide ou difcilement contrlable ncessiterait de
constituer des stocks considrables de vaccins ou de traitement, quil faudrait
renouveler priodiquement.

Situation en France, forces et faiblesses

2.1 Faiblesses
Nous devons faire le constat pessimiste dune prparation insufsante vis-vis de lmergence de nouvelles maladies : les mesures de veille des virus
mergents, les mthodes de diagnostic rapides et ables, ltude molculaire

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des virus et de leur pathophysiologie, la mise au point de mdicaments ou de


vaccins sont largement en de des besoins que requiert la communaut scientique pour agir et la population gnrale pour se protger. Les recherches sur
les virus mergents ou rmergents, en dehors de celui du sida ou de lhpatite C, prises en partie en charge par lAgence nationale pour la recherche sur
le sida (ANRS), ne trouvent pas de moyens incitatifs pour se dvelopper. Il y a
de nombreuses explications cela, parmi lesquelles certaines sont criantes :
la France a t particulirement prserve des maladies mergentes, en
partie grce au systme de surveillance bas sur un tissu de laboratoires
de rfrence, de mdecins sentinelles et dun systme de coordination pilot par lInstitut de veille sanitaire (InVS). Il semble que leffort port sur
la surveillance ne soit pas en adquation avec les moyens de dtection
rapide et les systmes de rponse qui demandent tre dvelopps, standardiss, valus, et appliqus ;
la recherche franaise en virologie, notamment celle portant sur les virus
zoonotiques, est pauvre, qualitativement et quantitativement. Les quipes
de chercheurs vtrinaires travaillant sur les virus danimaux pathognes
ou potentiellement pathognes pour lhomme sont rares. On la constat
pour les recherches sur lencphalite bovine spongiforme ou le virus du
Sras. Il en est de mme des entomologistes mdicaux, alors que la France
est menace par les virus West Nile, de la dengue ou de lencphalite
japonaise ;
les recherches sur les virus mergents font appel de nombreuses disciplines et requirent la fois une formation pluridisciplinaire, souvent
mdicale, et la mise en place de collaborations en rseaux. Ces rseaux
interdisciplinaires manquent de coordination. Mais la carence franaise
des recherches fondamentales en virologie reprsente un souci majeur.
La biologie cellulaire, la neurobiologie, ainsi que limmunologie, sont des
disciplines phares en France mais peu de recherches lies la virologie
sont dveloppes ;
lquipement scientique ncessaire aux recherches sur les virus est trs
vari et coteux et peu de laboratoires peuvent avoir accs ces plateaux
techniques. Le recrutement de chercheurs et les moyens font, l encore, dfaut. La France est quipe de plateaux techniques tels que les gnpoles,
mais ltude des virus ny est que marginale ;
de plus, il existe une trs grande diversit de virus dont lvolution est
gnralement rapide, dont les caractristiques gntiques, srologiques,
phnotypiques, pathologiques mme, sont extraordinairement varies et
variables. Cette grande diversit rend le diagnostic dlicat, ltude gntique des virus lourde et complexe ;

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le travail sur les virus mergents prsentant un risque pour lhomme et/ou
pour lenvironnement, il demande des infrastructures lourdes et onreuses,
de type P3 et P4, et une formation sur la bioscurit en rapport avec le
risque de manipulation de ces virus. La France ne possde quun laboratoire P4 (lAllemagne va bientt en possder 3), gr par une institution
prive jusquen 2004, et lenseignement sur la bioscurit demeure limit.
Les contraintes de scurit biologique et administratives imposes pour la
manipulation de ces virus, notamment sur les animaux, ralentissent considrablement les recherches ;
il y a en France une relle coupure entre la recherche acadmique et les
socits de dveloppement. Mme si une nouvelle culture de la proprit
intellectuelle et de la cration dentreprise se dessine en France, il reste
que les entreprises prives ne sont pas incites investir dans des projets
touchant les maladies mergentes, car juges non rentables pour les raisons cites plus haut. Il faut reconnatre que le principe mme de maladie
mergente pose le problme de sa prennit et du risque de disparition ou
de sa rcurrence des intervalles trs grands, ne pouvant justier la mise
au point de moyens prophylactiques ou thrapeutiques, ne serait ce que
par limpossibilit de vrier en phase III lefcacit de produits acceptables en phase II, et par le faible risque dpidmie. Cest actuellement
le cas pour le vaccin contre la grippe aviaire qui protge les animaux de
laboratoire mais dont lefcacit chez lhomme pourrait tre compromise
par une volution rapide du virus chappant de ce fait la protection
induite par le vaccin ;
enn, il faut entrevoir une explication culturelle autant quconomique la
pauvret de la recherche acadmique franaise en matire de virologie.
Dans un pays o le vaccin contre la rage a t mis au point, o le virus
du sida a t dcouvert, la virologie nattire pas les jeunes gnrations
et ne fait pas recette. Mme les grandes pathologies virales qui tuent encore en France car il ny a pas de vaccin, comme le sida ou lhpatite C,
nont pas sufsamment mobilis la recherche fondamentale, qui reste trs
limite par rapport dautres pays europens ou amricains. Les postes
de recherches sur les maladies mergentes, considres comme exotiques,
demeurent pour le moment moins attractifs ;
les recherches sur les pathologies virales les plus meurtrires comme lhpatite B ne sont plus subventionnes car il existe un vaccin et un traitement,
alors que des variants chappant aux deux prophylaxies apparaissent et
que le mcanisme de cancrisation nest toujours pas compris. Cela pose
le problme gnral de la perte du savoir lors de la rsurgence ou lapparition possibles de pathologies proches des virus dlaisss ;
la reconnaissance et lvaluation scientiques des chercheurs travaillant
sur des virus zoonotiques sont soumises des commissions scientiques

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qui basent leur apprciation sur des critres bibliographiques. Or les facteurs dimpact des journaux de virologie sont infrieurs ceux de journaux
dans lesquels les travaux de virologie sont plus difcilement accepts. Ces
procds dvaluation sont peu attractifs pour des jeunes chercheurs soucieux de leur volution de carrire. .
2.2 Forces
La France a cependant plusieurs avantages par rapport dautres pays pour
se positionner aux premires places de la recherche sur les maladies virales
mergentes :
les centres nationaux de rfrence sont des centres dexpertise uniques
qui reposent sur un rseau de mdecins hospitaliers et privs, sur un ou
des laboratoires de diagnostic en alerte permanente. Le Rseau rgional
dobservation de la grippe (Grog) en est un exemple concret. Ces centres
appliquent la fois les techniques standard et des techniques molculaires,
et sont associs en gnral un laboratoire de recherche de pointe dans
le domaine des virus intressant le centre. Mais les activits de diagnostic
se font souvent au dtriment des activits de recherche, surtout en priode
dpidmies ;
ces centres sont pour la plupart centres collaborateurs OMS, ce qui leur
permet dchanger les informations et les ractifs, et dtre plus ractifs
lannonce ou la dcouverte dun pathogne nouveau ;
la France possde plusieurs organismes de recherche ou des instituts associs implants en zone tropicale et dmergence des pidmies. Il sagit
souvent de zones dfavorises en terme dhygine et de sant publique.
Des organismes franais tels lInstitut Pasteur, lIRD, le Cirad, reprsentent
des laboratoires avancs uniques au monde car leurs missions humanitaires et scientiques au service de la sant publique apportent un rel
soutien aux populations confrontes aux mergences et rmergences de
nombreux pathognes. Mais ils constituent galement des antennes pour
la vigilance des pidmies, en apportant un soutien logistique pour lidentication rapide de nouveaux pathognes et leurs tudes. Le rseau constitu de ces organismes permet de raliser des recherches sur les isolats
microbiens ainsi obtenus ;
par le biais daccords bilatraux daide militarise, la France est galement prsente dans des zones recules instables politiquement dAfrique,
du Moyen-Orient ou dEurope. La surveillance mdicale trs troite des
militaires en mission est souvent loccasion disolement, chez ces individus, dagents viraux parfois insouponns dans les rgions rurales ou

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forestires. Les isolats viraux sont alors analyss dans les laboratoires spcialiss du Service de sant des armes plutt bien quips ;
en amont, ou plutt en appui de ces antennes sentinelles, la France na
que peu de laboratoires de pointe aptes tudier les virus isols dans
leurs structures installs dans les pays dmergence, tel point que ce patrimoine scientique a t livr pendant de nombreuses annes aux pays
anglo-saxons pour y tre tudi. Pour pallier ces problmes, la France
a entrepris un large programme de coopration pour la formation et le
transfert de technologie en matire de recherche, avec plusieurs pays
francophones dAfrique et dAsie. Les programmes FSP (Fonds de solidarit prioritaires) sont un exemple de coopration mene par le ministre
des Affaires trangres, qui par ailleurs, soutient de nombreuses actions
de coopration scientique inter-tat par le biais des ambassades et des
consulats.
La France a par consquent beaucoup datouts mais manque de stratgie et
de coordination pour la veille, le contrle et la prvention de nouvelles maladies
virales, notamment dans les zones dmergence des pays du Sud.

Grands ds et enjeux pour le futur

3.1 Introduction
La question pose concerne la matrise des maladies infectieuses et nous lenvisagerons dans un contexte dmergence au niveau franais, mais sappliquant
au niveau mondial, car les virus nont pas de frontire. Plusieurs cas de gure
peuvent se prsenter pour les maladies virales, couvrant un large spectre de
syndromes, allant de linfection incubation courte et symptmes aigus caractristiques, une incubation longue ou une premire phase dinfection
non caractrise conduisant des maladies chroniques ou des cancers. Si
les instituts de veille sanitaire associs aux centres de rfrence sont en mesure
didentier lmergence dune pathologie virale aigu comme le virus West Nile
ou la rage, lapparition dun virus comme lpoque celui du sida ou de lhpatite C demeure pour le moment un d difcilement contrlable. Pour chacune
de ces maladies, la vigilance est une priorit absolue pour la sant publique.
3.2 Veille des maladies mergentes
La veille microbiologique doit reposer sur un rseau de comptences multidisciplinaires dirig au niveau national par lInVS, mais support par un organisme interministriel, impliquant la Sant, la Recherche, lAgriculture, les

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Affaires trangres, la Dfense. Cet organisme doit proposer une stratgie prcise et attribuer des missions prcises, aux cliniciens (hospitaliers et cabinets
de consultation et dispensaires), aux chercheurs des grands organismes de recherche comme lInserm, le CNRS, lIRD, lInra, lAfssa, le Cnes, lInstitut Pasteur. . . (cologistes, climatologues, entomologistes, mammalogistes, pidmiologistes, vtrinaires, biologistes, virologues. . .).
Ces missions sont de reconnatre rapidement des maladies mergentes et
rmergentes et de comprendre les facteurs impliqus dans lmergence, la prvention et llimination des agents causals. Plus prcisment, il sagit de :
dvelopper des mthodes dinvestigation clinique, utilisant le plus possible
limagerie mdicale. Adopter une mthode standard denregistrement des
signes cliniques et de transmission de linformation vers une banque de
donne nationale ;
prvoir et identier des infrastructures hospitalires permettant la prise en
charge de malades contaminants et ncessitant leur isolement. Intensier
la formation sur la bioscurit du personnel mdical et scientique pour la
manipulation et le transport des malades et des prlvements biologiques,
sur les risques de transmission des agents infectieux et sur les moyens de
se protger ;
rechercher les facteurs pidmiologiques connus pour inuencer lmergence : changement et adaptation des virus, changement dmographique
et comportement culturel ou social, volution technologique et industrielle,
dveloppement durable, changements cologiques ds aux exploitations
de la terre (agricole, forestire, hydrologique), au commerce international,
aux voyages, ou aux conits ;
dvelopper la surveillance satellitaire des phnomnes climatiques et de
leurs impacts sur lenvironnement, la densit vectorielle, la migration des
oiseaux etc. Le Cnes et de nombreuses organisations contribuent dj
la surveillance des virus West Nile, de la vre de la valle du Rift ou
de la dengue au moyen de satellites, de prlvements sur le terrain et de
donnes pidmiologiques et climatologiques ;
dvelopper de nouvelles mthodes de dtection, la fois plus larges pour
identier de nouveaux agents infectieux, mais aussi plus spciques pour
caractriser rapidement des sous-types viraux. Ces techniques doivent
galement tre adaptes au terrain, ou dans des laboratoires sentinelles
qui adresseront les prlvements suspects aux quelques laboratoires spcialiss. Les techniques actuelles sorientent vers des systmes damplication de gnomes en employant des mlanges damorces (types multiplex
PCR) et des systmes de PCR en temps rel. Lavenir se tourne vers les

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nanotechnologies bases sur des micropuces ou lhybridation de matriel


ampli sur des sondes spciques de toute la panoplie des virus connus
qui permet didentier le gnome en quelques heures (Clewley, 2004). Sil
sagit dun virus inconnu, mais appartenant sans doute une famille de
virus connue, le choix de sondes de spcicit trs large permettrait lhybridation des produits damplication du nouveau virus. Des techniques
de dtection dantignes viraux laide de puces danticorps ou de polypeptides partenaires de la protine recherche devrait galement tre
dveloppes, cette approche de protomique nayant quasiment pas t
explore. Linnovation viendra galement du choix des molcules appts
des proies antigniques, de laugmentation de la sensibilit de la technique, et du systme de lecture miniaturis pour la dtection, lamplication, et lenregistrement des interactions molculaires.
3.3 Recherches fondamentales
Les recherches dvelopper sur les maladies mergentes se calquent sur
celles en cours pour beaucoup dautres virus, mais sont rendues souvent plus
dlicates par la ncessit dutiliser des laboratoires de scurit maximale.
Dvelopper les recherches amont sur les sciences de la vie, et en particulier
sur les maladies infectieuses et leurs pathognes, leur structure (squence et rplication des gnomes viraux, structure et fonction des protines virales partir
de protines puries ou de gnomes muts), lvolution (squence des gnomes
et classication gnomique laide danalyses phylogntiques, tude de la variabilit antignique laide danticorps monoclonaux et de tests srologiques
sensibles et spciques : ces tudes, qui ncessitent de crer de vritables centres
de ressources biologiques et de banques de donnes, trouveront des applications dans le diagnostic, la thrapeutique et les vaccins), les facteurs de virulence (tudes sur animaux ou sur cellules, analyse des systmes de rplication,
de production de titre de virus infectieux et deffets cytopathognes dans des
cellules primaires), les interactions avec les cellules htes (rcepteurs, complexes
de rplication, activation des signaux dactivation ou de rpression cellulaire
(Reldman, 1999), les rponses immunes (rponse inne : interactions avec les
cellules prsentatrices dantignes, avec les cellules NK, sensibilit linterfron,
induction de cytokines, interaction avec les protines cellulaires impliques dans
la restriction dhte. . . ; rponse adaptive : interaction directe du virus avec les
cellules B ou T, interaction des cellules dendritiques infectes avec les cellules B
et T, activation du complment. . .).
Dvelopper des tudes sur la prdisposition gntique aux maladies. Le squenage du gnome humain va avoir un impact sur les maladies infectieuses et
sur la connaissance des mcanismes de la rponse de lhte linfection et par

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consquent sur la pathogense (tudes comparatives chez lanimal et chez les


patients de gnes communs au moyens de micropuces dADN cellulaires, analyse du polymorphisme sur des cohortes de patients ou sur des gnes cibls).
Dvelopper des systmes de gntique inverse (gnomes infectieux) pour
identier la fonction des gnes et de leurs produits. Ces gnomes recombinants
serviront tudier galement les facteurs gntiques de la virulence, les mcanismes de la rplication virale et, par le biais de virus rassortants ou chimres,
tudier les facteurs lis au tropisme et la spcicit dhte.
Dvelopper des projets de recherche sur les modles animaux pertinents,
tablir des systmes de pathologie compare, an notamment dlucider les
passages de la barrire despce. Des virus recombinants seront construits an
dlucider les facteurs dterminant le tropisme des virus pour des tissus particulier et les mcanismes dinfection de ces tissus. Des techniques dimagerie en
temps rel permettront de suivre laide de traceurs lvolution de virus dans les
tissus des modles animaux.
Dvelopper des recherches sur les vaccins en identiant de nouveaux vecteurs viraux ou des adjuvants performants et non toxiques. Les mthodes de
production de virus vaccinants sont inadaptes pour faire face des maladies
mergentes responsables de pandmies (virus grippal, mergence possible du
virus de la vre jaune en Asie. . .). De nouvelles mthodes de production de
vaccins, et de molcules vaccinales sont ncessaires pour le XXIe sicle. Les vaccins par ADN prsentent de nombreux avantages, mais des adjuvants doivent
tre trouvs pour amliorer leur pntration dans les cellules cibles et leur capacit vaccinale. Les rplicons viraux paraissent une stratgie lgante pour faire
pntrer un fragment de gnome exprimant la protine immunogne. Les vaccins chimriques base de virus attnus comme le virus amaril, ou le virus
de la rougeole, pour exprimer des gnes htrologues vaccinants sont tudier plus en dtail (Molenkampf et al., 2003). Lutilisation de bactries porteuses
dantignes viraux sont galement une alternative davenir. Enn, les protines
vaccinales produites par les plantes sont toujours ltude et apportent des
espoirs pour la production en masse de molcules vaccinales. Il ne faut pas ngliger les vaccins vtrinaires, moyens efcaces de contrler la diffusion de virus
dans des levages danimaux rservoirs ou amplicateurs de virus, et levs de
faon intensive (volaille et porcs en particulier). Tous ces domaines porteurs ne
sont pas sufsamment explors et exploits.
Dvelopper des recherches sur les molcules anti-virales. Plusieurs approches
sont prendre en compte. Lapproche structurale vise produire des protines
virales enzymatiques pour tablir des tests fonctionnels in vitro et cribler des
banques de molcules chimiques synthtiques ou issues des mdecines traditionnelles. Cette approche est par exemple utilise dans un projet europen

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type Vizier, appliquant le clonage et lexpression systmatiques de protines


virales, an den identier leur structure tridimensionnelle et leur activit fonctionnelle. Une autre approche est didentier par un systme de double hybride
par exemple des partenaires cellulaires dune protine virale. Cette approche
permet ensuite didentier les zones dinteraction entre ces protines et dtudier
la possibilit de les bloquer par des peptides. Une autre approche est de cibler
les tapes de linfection et de la rplication en criblant une banque de molcules
et en analysant la diminution de lexpression dune protine rapporteur (GFP,
lucifrase) dont le gne a t intgr au virus ou au pseudotype viral. Lutilisation de petites molcules dARN interfrants (RNAi) inhibant la rplication virale
semble tre galement une voie de recherche intressante.
Une voie de recherche peu explore consiste tudier la rplication des virus dans leur rservoir naturel. Ces recherches sont souvent compliques par la
difcult dlevage de ces animaux sauvages ou de labsence doutils molculaires offrant la possibilit dtudier les interactions protiques ou les dfenses
immunes chez ces htes naturels. Il est ncessaire dtablir des banques gnomiques pour ces espces. Ces tudes sont en cours pour les moustiques, mais
restent vierges par exemple pour les rongeurs ou les chauves-souris. Des rsultats sur les mcanismes de persistance des virus chez ces animaux pourraient
fournir des lments de rponse importants aux questions de barrire despce,
dadaptation lhomme et de virulence.
Construire des laboratoires de recherche capables doffrir les normes les plus
strictes de scurit, de type P3 et P4, dots danimaleries, connes pouvant hberger des animaux tels singes, furets, chauves-souris, cochons nains, rongeurs
sauvages, etc., et former le personnel scientique la manipulation de virus
dangereux pour la sant publique et pour lenvironnement. Lmergence aujourdhui dun virus mortel transmissible par voie respiratoire ne permettrait pas aux
laboratoires de recherche franais, ni europens dailleurs, dtudier en dtail
et de faon comptitive le virus, ses effets pathognes en culture de cellules et
chez les animaux, et les moyens thrapeutiques et prophylactiques souhaits. Le
constat a t fait au moment de lpidmie de Sras et se reproduit avec celle
sous-jacente de la grippe aviaire.
3.4 Vers une communication claire et non alarmiste
Un des points cls de la dmarche globale pour tablir un modle de vigilance contre le pril dmergence ou de rmergence de virus est de sensibiliser
la population toute entire avec un enseignement clair, non alarmiste, mais ducatif. Il faut galement grer les ractions dune population si une pidmie
redoutable venait exploser dans un endroit de la plante. Le monde entier en
a fait lexprience, et lconomie de certains pays galement, loccasion de

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lpidmie de Sras. Edward Kass crivait dj en 1977, bien avant le concept de


maladie mergente mais juste aprs la premire pidmie de virus Ebola : La
terreur engendre par linconnu est rarement mieux dmontre que par le comportement dune population loccasion dune pidmie, surtout lorsque quelle
se dclare sans cause apparente . Il faudrait rajouter . . . et sans agent tiologique identi . Par consquent, il sagit de vulgariser la recherche, informer
le grand public, pour le sensibiliser, et le responsabiliser en le faisant participer
la veille sur la circulation ou lapparition de nouvelles maladies. Internet et les
SMS devraient tre des outils de communication trs utiles. Les chercheurs devraient communiquer plus avec le grand public. Les pouvoirs publics devraient
ouvrir des centres de communication et de renseignements scientiques et mdicaux qui viendraient appuyer et soulager les centres spcialiss au moment
des informations diffuses par les mdias sur des pidmies avres ou programmes. Ceci ncessite encore une fois des moyens nanciers et logistiques
sufsants.

Recommandations
La progression des maladies semble actuellement aller plus vite que les rponses qui sont apportes pour les combattre. Des recherches sont ncessaires
pour augmenter la capacit de notre pays ragir rapidement en cas de nouvelles pidmies ou dattaque bioterroriste et combattre les maladies infectieuses mergentes. Communication, interaction, innovation, et recherche et dveloppement doivent prvaloir dans les appels doffre pour la recherche. Les
appels doffre sur les maladies infectieuses transmissibles, en particulier virales,
doivent tre pris en compte et initis rapidement pour relever le niveau scientique des recherches dans les domaines comprenant la structure des pathognes, le mcanisme de leur pathognie, les vaccins et la thrapeutique issue
des mdecines traditionnelles ou immunitaire (vaccins thrapeutiques, thrapie
cellulaire), et le dveloppement de moyens simples et prcis de diagnostic. Ces
appels doffre devront inciter les chercheurs de diffrentes disciplines synergiser leurs efforts et leurs comptences sur les maladies mergentes en proposant
des actions communes sur les pathognes, leurs htes et leurs interactions, et sur
les moyens de contrler les risques dpidmies. L encore des moyens nanciers sufsants doivent tre engags rapidement.
La France manque de laboratoires de haute scurit de type P4 et P3 pour des
recherches sur les virus mergents et sur leurs modles animaux. Les essais thrapeutiques ou les vaccins sont raliss en grande partie dans des laboratoires
amricains, alors que le savoir-faire au niveau fondamental est trs largement
prsent en France. Le manque de personnel comptent en bioscurit dune part
et en manipulation sur les animaux dautre part doit tre combl durgence.

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Une formation spcialise diplmante dans ces domaines doit tre instaure rapidement. Plus de vtrinaires, dentomologistes, dpidmiologistes doivent tre
rapidement forms pour la recherche sur les zoonoses.
Il manque en France un service de coordination et daccompagnement de la
recherche, au niveau interministriel, rellement au service de la recherche sur
les virus dangereux, et notamment sur les virus mergents. Ce service devrait cooprer avec les organisations europennes et internationales pour intervenir sur
les sites dmergence en dehors de France, il devrait installer des cellules dintervention durgence pour la dtection des agents pathognes, la prise en charge
des malades, et les propositions de rponse au niveau national, europen et
mondial.
Le dveloppement de la recherche doit tre soutenu, pour que la recherche
amont soit utile et utilise, en poursuivant les efforts de partenariat entre recherche acadmique et laboratoires privs de production, et en apportant aux
chercheurs les moyens de dvelopper eux-mmes le produit de leur recherche.
Lessor des biotechnologies et des bio-incubateurs doit contribuer exploiter les
fruits de la recherche franaise pour le bnce de la sant publique. Ce soutien
devrait contribuer rendre la recherche franaise attractive et la renforcer, tout
dabord en retenant les chercheurs franais et ensuite en attirant les chercheurs
trangers de qualit.

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V IRUS MERGENTS

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CHAPITRE

Pourquoi il y aura toujours


des maladies infectieuses
CLAUDE COMBES

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P OURQUOI IL Y AURA TOUJOURS DES MALADIES INFECTIEUSES

91

Introduction
On stonne parfois que, malgr les immenses progrs de la mdecine, la
menace des pathognes demeure dramatiquement prsente alors que lhomme
a limin la menace de ses anciens prdateurs. Si le risque que reprsentaient
les loups et les ours aux temps prhistoriques ne relve plus que de lanecdote,
la lutte contre les pathognes na jamais cess et relve encore dune brlante
actualit. Mme si lon suit Alain Prochiantz (2001) quand il afrme que le langage et la culture ont projet lhumain hors de la nature, ils ne lont pas mis
labri des maladies infectieuses, hrites de son origine animale. . . Contre lours
des cavernes, la simple conception du javelot par les hommes de Lascaux (ou
leurs anctres !) reprsentait dj une thrapeutique dissuasive. Contre les pathognes, la culture a produit dautres armes, lentement dabord par lutilisation
dune pharmacope dorigine empirique prise dans le monde alentour, puis de
plus en plus rapidement lorsque la biologie et la mdecine ont pris leur essor.
Do vient alors que nous demeurions vulnrables devant daussi minuscules
ennemis ? La rponse est que le paysage microbien se renouvelle vite, trs vite.

La nature de notre relation avec les pathognes

Pour les spcialistes de lvolution, le concept daffrontement entre porteurs de


gnomes distincts est tellement la rgle quils oublient quelquefois de le rappeler.
Or, depuis quelques 3,5 milliards dannes, tout se passe comme si les gnomes
navaient dautre raison dexister que de doter chaque phnotype de moyens
lui permettant dexploiter ou de dominer les autres ou, inversement, de leur
rsister. Sans doute rencontre-t-on aussi des associations mutualistes fondes sur
une relation apparemment plus harmonieuse, mais tout conduit conclure quil
sagit dgosmes dissimuls : comme tout autre trait, la diplomatie nest retenue
par la slection naturelle que lorsquelle se rvle plus payante que la guerre.
Les affrontements entre organismes vivants sont souvent dcrits sous lexpression vocatrice de courses aux armements . Celles-ci ne sont pas un processus
marginal des interactions biotiques mais reprsentent bien au contraire lun des
moteurs fondamentaux de lvolution. Si la lecture de Stephen Jay Gould nous a
familiaris avec un rythme de lvolution plus chaotique (voire catastrophiste au
sens de Cuvier) que celui quimpliquait le gradualisme des annes 1950, il nen
reste pas moins que les pressions slectives que les organismes exercent les uns
sur les autres demeurent le sine qua non du changement volutif.
Leigh Van Valen (1973) a donn de ce moteur de lvolution lexplication connue sous le nom dhypothse de la Reine rouge. Van Valen a suggr

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que lvolution gnre sans cesse de nouvelles adaptations pour rpondre aux
adaptations des espces concurrentes, bien plus que pour rpondre des changements de lenvironnement physique : si des espces partagent, ft-ce partiellement, les mmes ressources spatiales ou nergtiques, et si lune dentre elles
accrot la qualit de son adaptation, les autres nont dautre alternative que
dacqurir un plus adaptatif ou de disparatre. Les espces qui sadaptent
modient leur tour la qualit de ladaptation des autres. Ainsi de suite, dit Van
Valen, dans un mouvement perptuel et auto-entretenu qui se maintient depuis
lorigine du vivant ; lhomme et la bactrie diffrent dans leur complexit, mais
ne sont pas mieux adapts lun que lautre leur environnement.
Laffrontement entre les organismes libres et les agents des maladies infectieuses prsente des caractristiques originales. En effet, quand un prdateur
dvore une proie, linformation gntique de la proie disparat : les molcules
dacides nucliques qui en sont le support matriel sont digres avec toutes les
autres molcules de la victime. En revanche, lorsque un virus, une bactrie, un
champignon, un parasite sattaquent un hte, une interaction durable sinstalle
entre les gnomes de lagresseur et de la victime, par phnotypes interposs. Ce
sont les modalits de cette interaction durable (Combes, 2001) qui expliquent
la gravit des maladies infectieuses et la difcult que lon prouve contrler
certaines dentre elles.
Linteraction entre le pathogne et le malade repose en effet sur une vidence
que lon oublie quelquefois : celle que les tres vivants sont tous parents, comme
latteste luniversalit du code gntique et les ressemblances des voies mtaboliques ou des processus biophysiques. Entre un pathogne, quel quil soit,
et un hte, quel quil soit galement, existe un cousinage : un anctre leur
est commun quelque part dans le pass. La consquence est que des signaux
peuvent tre changs entre des organismes dont lanctre commun remonte
des milliards dannes. Le pathogne peut ainsi utiliser et manipuler son prot
les processus biochimiques de son hte. Ce qui a chang tout au long de lvolution, cest la complexit des organismes, non les bases de leur fonctionnement,
et surtout pas la nature des signaux molculaires. Les rexions sur lvolution de
la complexit (Gell-Mann, 1995) montrent combien les pathognes, y compris
ceux qui nous paraissent les plus simples, se situent dans un palier de complexit
dangereusement proche du ntre.

Lavantage du temps de gnration

Les agents des maladies infectieuses possdent plusieurs armes qui leur sont
propres. Lune delles, particulirement redoutable, est leur temps de gnration trs court, hrit des premiers ges de la vie, do dcoule une production

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de gnes muts leve, inniment plus leve que celle des htes. . . Ceux-ci
supportent en effet lune des contraintes les plus lourdes de consquences que
lvolution ait imposes aux organismes pluricellulaires, celle du temps de gnration long.
La pluricellularit a t lune des transitions majeures de lhistoire du vivant, au sens de Maynard Smith et Szathmary (1997), car elle a permis quune
division du travail apparaisse entre des cellules gntiquement identiques mais
diffremment positionnes (et capables de connatre cette position au cours
du dveloppement, la division du travail rsulte alors de lexpression diffrentielle des gnes). Cependant, cette pluricellularit a eu pour corollaire un invitable accroissement de la taille do a dcoul une contrainte tout aussi invitable : lallongement du temps de gnration. Alors que le temps qui spare
deux divisions donc deux opportunits de mutation/slection se compte
quelquefois en minutes chez les bactries, beaucoup de pluricellulaires nacquirent la capacit de se reproduire donc de muter utilement quau bout
de plusieurs annes. Les mutations somatiques qui peuvent survenir au cours du
dveloppement et de la vie post-embryonnaire sont non transmises et donc sans
utilit pour lvolution.

Lavantage de la variation

Un avantage dont bncient les agents infectieux et qui sajoute au temps


de gnration court, est leur tonnante capacit de variation de linformation
gntique : le matriel gntique des bactries se modie par toute sorte de
procds.
Tout dabord, les taux de mutation dans les gnomes des pathognes sont
habituellement levs mais ils peuvent slever occasionnellement encore davantage : des allles mutateurs, capables daugmenter la demande la frquence des mutations (Taddei et al., 1997), accentuent lavantage de la succession rapide des gnrations. Un accroissement des taux de recombinaison
chez les htes, en rponse au stress provoqu par les pathognes, a t suspect (Camacho et al., 2002), mais larme parat bien timide face larsenal
parfaitement au point des micro-organismes.
De plus, alors que les changes directs de gnes interviennent de moins en
moins frquemment lorsque les organismes deviennent de plus en plus complexes au cours de lvolution, les virus et les bactries sont capables de modier
leurs gnomes par change et incorporation de squences trangres dacides
nucliques. Lorsque la cellule eucaryote est apparue, la prsence de la membrane nuclaire a svrement contrari les changes qui sont monnaie courante

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chez les cellules bactriennes et a fortiori les virus ; les volutionnistes pensent
mme que lune des raisons dtre de la recombinaison gntique au cours de
la miose serait de maintenir, ft-ce partiellement, des changes de gnes entre
pluricellulaires. . .
Dans le monde non eucaryote , les changes accroissent considrablement
et rapidement la diversit des gnomes. Les bactries sont capables dintgrer
leur gnome des fragments dADN libres et dacqurir des fragments de
chromosome ou mme des plasmides entiers partir dautres bactries de mme
espce ou despces diffrentes. Les changes de plasmides, souvent porteurs
des gnes qui confrent la rsistance aux antibiotiques, revtent une importance
particulire. Les bactriophages, de leur ct, sont capables de vhiculer des
gnes dune cellule bactrienne une autre tandis que des lments mobiles
dADN concourent la production de rarrangements du matriel gntique en
place.
Cet norme potentiel dvolution du monde bactrien nest videmment pas
sans inuencer leur effet pathogne. Les bactries peuvent acqurir des lots
de gnes qui amplient leur virulence (les gnes de virulence sont ceux qui
permettent aux bactries dadhrer aux cellules, dy pntrer, dy survivre en
dpit des mcanismes de dfense, et de sy multiplier). Ces gnes sont souvent
regroups dans des zones particulires du gnome bactrien ou des plasmides,
appeles lots de pathognicit. Ceux-ci sont mobiles grce leurs capacits
dexcision et dintgration et peuvent faire lobjet dchanges entre bactries
despces diffrentes. Heesemann et al. (1999) ont rsum cette proprit en
disant que les micro-organismes acquier pathogenicity in quantum leaps .
Par exemple, lvolution des bactries des genres Salmonella (les typhodes. . .),
Yersinia (la peste. . .), entre autres, est bien documente ; on sait quelle sest faite
par acquisition successive dlots de pathognicit et de plasmides. La mobilit
des lots de pathognicit peut aussi les faire disparatre et rapparatre, ce
qui explique peut-tre lexistence de processus cycliques responsables du mode
pidmique de nombreuses maladies infectieuses.
La forte biodiversit des agents infectieux est paralllement une arme de dfense car la variation antignique dans lespace (les foyers de transmission) et
dans le temps (les pidmies successives) protge une partie de la population
infectante contre les dfenses immunitaires des htes. Pour reprendre une comparaison maintes fois utilise, les pathognes ne prennent pas dix fois le mme
billet la loterie de lvolution, mais plutt dix billets diffrents. Parfois mme
des processus lis lexpression des gnes permettent de faire varier les molcules de surface dans le cours dune mme infection. Cela nempche pas que,
dans des conditions environnementales favorables, une explosion clonale et rapide des populations virales ou bactriennes puisse donner lieu des pidmies
dvastatrices.

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La rponse gntique des htes

Lhypothse de la Reine rouge fournit la meilleure explication de laffrontement sans cesse poursuivi entre les pathognes et leurs htes. Elle permet dexpliquer dune part la rapidit du changement chez les pathognes, dautre part
la slection chez les pluricellulaires de rponses efcaces : les gnomes mutent
moins souvent certes, mais ils sont beaucoup plus riches ; et surtout les gnomes
des pluricellulaires sont devenus capables de gnrer de la diversit additionnelle par des rarrangements de lADN, des incorporations de nouvelles squences, des dcalages des cadres de lecture, un vritable bricolage sur les
gnomes, pour reprendre lexpression de Jacob (1977). Le concept de mutation
change ainsi de contenu : on passe de la simple erreur de rplication la mise
en place de processus nouveaux.
Ces innovations ne vont dailleurs pas sans contraintes. Ainsi, la distinction
entre soi et non-soi devient de plus en plus subtile et difcile quand la sophistication des dfenses saccrot : le cot du risque auto-immunitaire est lev et
sans doute est-ce l lun des paramtres qui imposent une limite lvolution
des mcanismes de dfense vers une efcacit encore plus grande. Les volutionnistes sont familiers du concept des compromis entre les cots et les bnces
des adaptations. On comprend quAlain Fischer parle de limpossible tche
du systme immunitaire .

La rponse culturelle des htes

Lissue des confrontations entre gnomes (par phnotypes interposs) a repos pendant 3,5 milliards dannes sur la slection de nouveaux gnes et de
nouvelles combinaisons de gnes.
La mdecine, produit de lvolution culturelle des hommes, complte aujourdhui laction de nos gnes par de multiples ressources vaccinales et thrapeutiques. Cette irruption de la connaissance donc de lintention constitue
pour le monde des pathognes un vnement aussi important que lont t dans
le pass les vnements qui ont conduit aux grandes extinctions de la faune
et de la ore. Vu par le gnticien, le rsultat de la lutte contre linfection est
daugmenter articiellement le nombre dhtes rsistants dans la population :
tout se passe comme si une personne traite par un vaccin ou un antibiotique
tait un mutant porteur dun gne de rsistance. Au-dessus dun certain taux
de rsistants dans une population, les modles mathmatiques prdisent que la
transmission du pathogne est ralentie puis sinterrompt.

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Deux difcults font toutefois que le mot extinction, appliqu aux agents infectieux, nest peut-tre pas le plus appropri. . .

Dune part, linterruption de la transmission est un objectif toujours difcile


atteindre, notamment parce quune partie de la population humaine chappe
au traitement et parce que les dplacements rapides des personnes mettent des
individus sensibles en contact avec des rsistants.

Dautre part, linformation culturelle possde sur linformation gntique le


dsavantage que la rsistance obtenue nest pas hritable dune gnration
lautre : le traitement est recommencer chaque gnration (et mme plusieurs fois au cours dune mme gnration ou sur un mme individu) de telle
sorte que les pressions slectives sont sans cesse renouveles sur les populations
du pathogne. Cela favorise lapparition dune rsistance la rsistance . La
manire dont les bactries rpondent la pression des antibiotiques est bien
connue. Il suft mme parfois dune ou de quelques mutations ponctuelles pour
quun pathogne esquive lattaque dun traitement : un ou deux changements
daminoacides ( des positions bien dtermines) dans les squences de la transcriptase reverse et de la protase du VIH, peuvent ainsi confrer elles seules
une rsistance aux antirtroviraux ; et lorsque ces mutations affectent la capacit
de rplication du virus, dautres mutations peuvent restaurer, au moins partiellement, cette capacit. Conclusion : contre les virus et bactries, il faut gagner
trs vite ou se rsoudre une course aux armements qui peut tre longue, voire
sans n.

La mondialisation des microbes narrange rien. . . Tout au long de lvolution,


chaque fois que des changes de faunes et de ores entre continents se sont produites brutalement, les confrontations ont t dramatiques. Pour ne citer que la
plus classique, louverture dun pont entre lAmrique du Nord et lAmrique du
Sud, la n de lpoque pliocne, a entran la disparition de nombreux mammifres du Sud, incapables de rsister aux prdateurs venus du Nord. Or, ce qui
est vrai pour les animaux ou les plantes lest aussi pour les micro-organismes :
il peut tre aussi problmatique de rsister des microbes mergents qu des
prdateurs immigrants. Pire encore, mme sil ne sagit pas de nouveaux
microbes, les changes plantaires sajoutent aux mutations pour enrichir la diversit gntique des agents pathognes rsidents : Those of us alive today
are witnessing the consequences of a number of truly grand, but unplanned,
biological experiments (Mooney et Cleland, 2001). Il nest pas jusquaux vecteurs (moustiques, tiques. . .) dont on peut craindre que les aires de rpartition,
voire les aptitudes la transmission, ne soient modies par lanthropisation des
milieux et les perturbations climatiques.

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Enn, toute lutte efcace contre les microbes libre des niches par dpression de la comptition, de telle sorte que lon peut se demander si le recul de
certains pathognes nouvre pas des boulevards lvolution dautres espces.

Limprdictibilit de lavenir

Quels que soient les progrs de la biologie, lvolution des maladies infectieuses demeure un monde aussi imprdictible que celui des changements mtorologiques long terme. Les chercheurs sont confronts la contingence de
lvolution, chre Gould. Sans doute des lois sous-jacentes existent-elles, mais
les sries causales qui se croisent sont trop nombreuses et complexes pour que
toute prdiction soit possible : non seulement le monde infectieux demeurera
menaant dans le futur, mais en plus il se modiera souvent de manire soudaine. Il nest pas jusqu la virulence des agents pathognes qui varie suivant
des rgles que lon nentrevoit que partiellement, parce que labondance des
variables rend fragile toute laboration de lois gnrales (Frank, 2002). Les
modles thoriques indiquent que la virulence saccrot de gnration en gnration jusqu ce que tout accroissement supplmentaire de cette virulence soit
contrebalanc par une baisse de la valeur slective du pathogne. Inversement,
elle peut diminuer si la virulence se situe un moment donn au-dessus de
loptimum. Il sagit l dune application de la loi classique des compromis : le
pathogne exploite son hte jusquau seuil o son taux instantan de transmission est optimis (lexploitation de lhte quivaut leffort reproducteur chez les
espces libres). Mais dautres facteurs interviennent : par exemple, la virulence
peut augmenter au cours de linfection dun unique individu par suite dune comptition aveugle et suicidaire entre souches gntiquement distinctes dun mme
pathogne : illustration originale de la Tragedy of the commons (Hardin,
1968) que lon peut traduire ici par vue court terme sur lexploitation dune
ressource commune .
Un certain nombre dvnements rcents tels que le franchissement de la barrire despce par des pathognes danimaux donne parfois limpression que le
danger vient essentiellement de ces transferts. En ralit, les transferts latraux
de pathognes sont des banalits quand on se place lchelle de lvolution :
il est probablement peu de pathognes de lhomme et plus gnralement des
primates qui ne soient le rsultat de transferts plus ou moins anciens. Simplement, au cours des derniers sicles, la domestication (voire la manie de lanimal bizarre) sest ajoute la diversit des rgimes alimentaires (voire leur
exubrance) pour augmenter grandement la frquence de ces vnements. Les
transferts dclenchent alors une cascade deffets potentiellement inquitants :
notamment, llargissement des spectres dhtes provoque des rencontres entre
des pathognes de nature diffrente, lesquelles rencontres peuvent conduire,

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nous lavons vu, des changes de segments dADN entre les gnomes. Cest
l un processus bien plus courant quon ne le pensait il y a encore quelques
annes, et tout ce qui conduit des rapprochements nouveaux ne peut que le
rendre plus frquent et plus suspect. Cest encore de limprvu en perspective.

Conclusion et recommandations
Tout dmontre quil existe un renouvellement constant de ce que lon peut
appeler pour utiliser un terme la mode la biodiversit des maladies
infectieuses. Si le divers est rgulirement clbr quand il est question des
civilisations, des langues et des arts, le divers des maladies infectieuses, issu
de la slection naturelle, est une menace qui pose et posera priodiquement de
nouveaux ds aux chercheurs et aux professionnels de la sant. Le bilan chiffr,
lchelle plantaire, entre les pathognes disparus durant le dernier sicle et
les pathognes rcemment apparus, na rien de rassurant.
Il y a plus dun demi-sicle, le philosophe mathmaticien Alfred Korzybski
(1933) caractrisait lhomme (par rapport lanimal) par sa capacit danticiper, comportement quil a quali de time-binding . Contre les maladies
infectieuses, et tout spcialement contre les maladies mergentes, lessentiel est
damplier au maximum cette capacit danticipation. Celle-ci doit reposer sur
un immense effort de recherche : plus les mcanismes qui sous-tendent lvolution des pathognes seront dissqus et connus, plus il sera possible de ragir
rapidement. Peut-tre dailleurs le monde de la sant et celui de lvolution, bien
quils se soient rcemment beaucoup rapprochs, ne se parlent-ils pas encore
sufsamment ?
Les recherches ne doivent pas se limiter une chelle de perception particulire. On sait bien aujourdhui que la manire dont linformation gntique
inuence le phnotype des tres vivants implique des rseaux dinteractions, de
rtroactions, de hirarchies et de rgulations qui sont autant de verrous complexes dcrypter ; les approches doivent tre multi-chelles et multiformes ;
lobjectif est quelles dbouchent sur des structures de veille capables de tirer
plus vite que lennemi.
On peut se demander si lenseignement et la diffusion des connaissances en
ce domaine nont pas pris du retard. Lhritage de Pasteur est toujours prsent
dans les mesures dhygine, des informations sont diffuses sur les maladies
dont parlent les mdias, des lignes bien crites mais que la majorit des destinataires lisent distraitement sont diffuses par les agences de voyage. . . Tout
cela va dans le bon sens mais ne devrait pas dispenser dun enseignement cohrent et structur sur les maladies infectieuses, et qui serait rgulirement mis

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jour lintention des enseignants : un effort qui devrait tre coordonn aux
niveaux national, europen et mondial, avec une attention particulire, bien sr,
pour les pays en dveloppement.
Le d que reprsentent aujourdhui comme hier les maladies infectieuses
nest pas limit certaines zones ou populations du globe. Il est le rsultat de la
confrontation de lhumain avec limprdictibilit qui caractrise depuis toujours
lvolution du vivant. Cette imprdictibilit, qui nest pas synonyme dindterminisme, est le prix payer pour la complexit des processus interactifs de la vie.
Elle impose que le progrs des connaissances en cette matire ne soit jamais
teint dun excs doptimisme.

Rfrences bibliographiques
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I., Martin-Alganza A., Perfectti F. (2002). Host recombination is dependent
on the degree of parasitism. Proc R Soc, London B. 269 : 2173-2177.
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Taddei F., Radman M., Maynard-Smith J., Toupance B., Gouyon PH., Godelle
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Van Valen L. (1973). A new evolutionary law. Evol Theory, 1 : 1-30.

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CHAPITRE

Dynamiques et limites
socio-anthropologiques
des stratgies de prvention
et de contrle des risques
infectieux dans les pays
en dveloppement
YANNICK JAFFR

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D YNAMIQUES ET LIMITES SOCIO - ANTHROPOLOGIQUES ...

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Lanthropologie sociale, en utilisant de manire mthodique des variations


dchelles , permettant de produire des connaissances par des modications
raisonnes de la focale de ltude (Revel, 1996), rvle la faon dont des
faits morbides sont imbriqus dans de plus vastes systmes sociaux et comment,
du plus simple au plus complexe, la rcurrence de pratiques apparemment modestes congure de larges paysages sanitaires (Polgar, 1962).
Lusage de ce regard loign permet de souligner de fortes corrlations
entre les caractristiques des contextes culturels, sociaux, conomiques et les
prvalences des pathologies infectieuses. Les causes constituantes de la maladie ne se limitent donc pas une unique dnition mdicale.
Cest pourquoi il importe complmentairement aux donnes dures des
sciences fondamentales et dindispensables propositions thrapeutiques de
rendre compte des pathologies infectieuses du point de vue du tout social et,
surtout, de tirer les consquences oprationnelles de cette perspective anthropologique.

Des maladies de la pauvret ?

Il nest pas inutile de rappeler que, pour la plupart, les pathologies infectieuses se dploient dans des contextes de grande pauvret. Ainsi, le continent
africain, particulirement touch par ce type daffections, compte 29 pays parmi
les 35 pays considrs comme tant faible dveloppement humain , dont
les 22 derniers de la liste (Banque mondiale, 2000).
Certes, ces chiffres ne peuvent entirement rsumer une vitalit humaine et
culturelle difcilement quantiable. En ces pays, lpret des conditions de vie
oblige une inventivit sexprimant notamment dans le partage du travail et la
gestion des activits informelles.
Mais ce continent, o le contexte gographique lie un milieu naturel propice
au dveloppement de nombreux micro-organismes des donnes humaines
complexes et difcilement matrisables urbanisation rapide, inadaptation des
habitats urbains aux climats et aux structures familiales, complexe gestion des
dchets (Prost, 1989) , conjugue bien des difcults.
En Afrique subsaharienne et pour nous limiter quelques larges indicateurs le taux moyen danalphabtisme oscille entre 20 et 50 % et les taux nets
de scolarisation des lles sont les plus faibles du monde (Lange, 1998), alors
que plusieurs tudes soulignent que le niveau dducation des femmes entrane
une baisse de la mortalit prinatale et infantile (Caldwell et al., 1991 ; Frost

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

et al., 2005) et une meilleure comprhension des propositions sanitaires (Barrett


et al., 1996).
Par ailleurs, la disponibilit en eau potable et les structures dassainissement
sont largement insufsantes, et laccs aux services de sant reste incertain pour
le plus grand nombre.
Cet ensemble de relations politiques, conomiques, sociales et culturelles
que certains regroupent sous le terme dcologie politique de la maladie
(political ecology of disease) (Turshen, 1984) compose une totalit complexe
constituant le socle sur lequel vont se dvelopper les pathologies. Fort simplement, pour tre des affections mdicalement dnies, le trachome, la tuberculose, les diarrhes, les dermatoses ou les infections respiratoires aigus, nen
sont pas moins et dune certaine manire avant tout des maladies de la
pauvret et des rvlateurs dingalits (Amat-Roze, 1993).
Cette question liant le politique aux tats de sant parcourt maintenant un
monde largement ouvert. Par exemple, lpidmie (VIH) naurait pas exist
Hati, (si ce pays) ntait pas pris dans un immense rseau de relations tant conomiques que sexuelles avec les tats-Unis. Pour preuve, la comparaison avec
Cuba. En 1986, sur un million de tests, on y trouve seulement un taux de sropositivit de 0,01 %. En Hati, en 1986 galement (. . .), on trouve respectivement
des taux de 12, 13 et 9 %. Les chiffres sont loquents (Hritier, 1996 : 7). Et
lhistoire se conjugue au prsent, puisque autre exemple li ici la constitution dun nouvel tat on observe actuellement, quenviron 10 % des dtenus
russes souffrent de tuberculose ; plus dun quart dentre eux sont porteurs dune
souche rsistante plusieurs antibiotiques (Farmer, 2004).
Les maladies infectieuses rsultent donc largement des formes de la coexistence des hommes et du dialogue que ceux-ci entretiennent avec un milieu quils
transforment progressivement. Le changement des cosystmes, les modications des rapports sociaux, et la crise des tats construisent les contextes variables de lmergence et de la diffusion de ces maladies.
Par exemple, la diffusion des schistosomiases est, en partie, lie la ralisation douvrages hydrauliques (Heyneman, 1971 ; Scudder, 1973). Les migrations vers les milieux urbains en imposant des priodes de clibats et
en rduisant le contrle social favorisent lexpansion des MST et du sida
(Verhagen et al., 1972 ; Larson, 1989) et ces dplacements peuvent inuer ngativement sur le taux dimmunisation (Kiros et al., 2004). Dans des situations
extrmes, le typhus exhanthmatique a fait 27 000 victimes dans les camps de
rfugis au Burundi entre octobre 1996 et mai 1997, et la ractualisation de
la trypanosomiase humaine africaine est un indicateur de ces crises politiques

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D YNAMIQUES ET LIMITES SOCIO - ANTHROPOLOGIQUES ...

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chroniques qui ont des effets dstabilisateurs dans tous les domaines. Il ne peut
y avoir de sant publique sans paix (Amat-Roze, 2000 : 33).
Ces quelques remarques ainsi que des recherches dpidmiologie historique montrant que la baisse importante de la mortalit enregistre depuis deux
sicles grce au recul des principales maladies infectieuses, notamment de la
tuberculose, a eu lieu avant la mise au point de thrapies efcaces (McKeown,
1979 ; Barnes, 1995) incitent souligner limportance de rponses globales
en termes daide au dveloppement.
On promeut la sant, rduisant ainsi dautant le risque, en amliorant une
dlivrance cohrente des biens publics (agriculture, habitat, ducation, administration) qui en sont les principaux dterminants.
De mme, en aval, il importe de lutter contre les dispositifs accroissant les
ingalits, notamment dans laccs aux traitements (Castro et al., 2005 ; Farmer,
2003). Quil sufse ici dvoquer limportance de lassouplissement des rgles
du brevet des mdicaments.
Utilisons une premire variation dchelle et illustrons, par une pratique hospitalire, ces questions liant lconomique au risque infectieux :
Mlanger des maladies cancreuses avec des maladies infectieuses, ce nest
pas lidal, mais il se trouve que pour des raisons de disponibilit des lits et pour
des raisons nancires, on a t oblig daller a, tout en faisant quand mme
attention certaines pathologies (. . .). Cest un gros problme qui nous proccupe parce quil y a dautres infections qui peuvent tre transmises facilement
des gens fragiles, les diabtiques, les cancreux et les sujets VIH. . . (propos
recueillis au Mali, auprs dun mdecin, chef de service).
Dans des mondes o ltat ou un collectif construit et rgi par une rglementation stable sappliquant tous ne peut assurer un minimum de protections sociales, lindividu nest aid quen fonction de sa participation directe
des communauts naturelles famille, voisinage, collgues. . . exerant
une fonction de protection rapproche (Jaffr, 2002).
Les consquences pratiques de cette situation sont importantes : les possibilits
de traitements reposent, le plus souvent, sur une entraide familiale quil faut solliciter pour chaque pisode pathologique. Cet aspect dramatiquement alatoire
des prises en charge et de lobservance du traitement ainsi que lobligation pcuniaire duser prfrentiellement de pharmacies par terre o les logiques de
production (souvent illicite), dachat et dutilisation des produits correspondent
un dramatique merchandising (usage des produits en fonction de la couleur des glules, de leffet immdiatement visible du mdicament , etc.),

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construisent le lit des arrives tardives dans les services de sant, des checs thrapeutiques et des rsistances mdicamenteuses (Fassin, 1985 ; Jaffr, 1999).
Ctait une femme qui avait une tuberculose. Nous avons commenc son
traitement, et puis son mari a dcid que ctait trop long et la ramene au
village. . . Nous ne savons pas o elle est maintenant. . . (propos recueillis en
Guine auprs dun inrmier dans un service de pneumophtisiologie).
Autrement et plus largement dit, les pathologies infectieuses rvlent une crise
du sous-dveloppement, et, au plus intime de la souffrance, cette confrontation
des possibilits techniques offertes par les civilisations industrielles avec celles
dites du Sud constitue une intolrable misre.
Je suis toujours touch. Le problme cest la prise en charge. Le traitement
commence, et il ny a pas de rgularit, a fait mal. On ne peut pas dire au
malade quil va gurir. On ne peut faire que ce que nous pouvons. longueur
de journes, des diagnostics sont poss, mais lordonnance ne peut tre achete.
Je me sens impuissant, on a fait lessentiel, mais pas lutile. (Inrmier et interne
maliens, Jaffr, 2002).
Notre monde jouxte et inclut maintenant ces pratiques. Plus encore, la persistance dchanges conomiques ingaux et les tendances dmographiques soulignent combien il est vain de conserver lillusion que le mur de la prosprit
et de la puissance technique protgera les peuples nantis, que les rvoltes de
la misre resteront tenues lextrieur (Balandier, 2003). Conclusion claire :
la principale rponse ce problme mdical est sociale. Elle concerne notamment la question de lexistence et de lefcacit de ltat et de la persistance de
zones gographiques non administres.
Cest pourquoi, minima, laide aux pays en dveloppement peut tre considre comme une sorte dindispensable contrat dassurance ; idalement
comme la mise en uvre dune politique de lesprance ne caractrisant
pas des continents uniquement par des manques de capital, dquipement,
de cadres, demplois, desprit dentreprise, etc. mais soulignant que pour les
pays du tiers monde le besoin de ne pas tre la copie pauvre des socits actuellement quipes est aussi imprieux que le besoin de mieux tre (Balandier,
2003 op. cit. : 136). Concrtement, il importe plus de codnir et coproduire
des actions sanitaires que de les initier voire les imposer de lextrieur , selon des modles abstraits.

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Les distances et les raisons des risques ?

Les distances du risque et de la scurit ne sont donc pas celles du gomtre.


Elles correspondent lemprise de lhomme sur le monde et une imbrication
de relations sanitaires, politiques et commerciales.
Cette question est ancienne (Bourdelais et al., 1987 ; Bardet et al., 1988),
et si des frontires ont pu protger des tats forts, certaines en Europe de
manire systmatique depuis le XVIIe sicle furent affermies pour lutter contre
les pidmies (Panzac, 1985 et 1986).
Cette conomie monde et ces mouvements des socits sont maintenant
rgis par la vitesse. Ils se dploient sur des circuits de quelques jours, dessinant des paysages pidmiologiques en fonction des migrations, des changes
conomiques, des plerinages religieux ou des trajets touristiques.
Pour pallier ces ventuelles menaces, des rponses sanitaires ciblent spciquement les risques lis ces diverses pratiques sociales : examens de sant
des migrants, mdecine des voyages, conseils diffuss par les religieux, juridictions luttant contre un certain tourisme sexuel, etc.
Ce travail sanitaire polymorphe est efcace et ncessaire. Insufsant cependant, puisquen ce domaine, une fois de plus, les actions de prvention ne
peuvent se rduire leur unique dnition mdicale. Quel que soit le domaine
considr, si les effets morbides sont objectifs et pidmiologiques, les raisons
des conduites risque sont largement sociales. On ne pourra donc progresser signicativement dans la prvention des pathologies infectieuses sans analyser les
logiques comportementales des acteurs singuliers ou institutionnels concerns.
Trois modestes exemples peuvent illustrer ces remarques. Au plus large, il
peut sagir des contradictions dun tat o la rvlation de donnes sanitaires
concernant la prvalence du HIV ou de la persistance dpidmie de cholra,
sopposerait la prservation dune indispensable manne touristique. Le risque
sanitaire est, en ce cas, prfr de prvisibles difcults conomiques (Dozon
et al., 1989). Au plus singulier, un grand nombre daccs palustres, au retour de
vacances de voyageurs africains rsidant en France, sexplique par lobligation
o se trouvent ces migrants, durant leur sjour dans leur pays dorigine, de partager avec leur famille le traitement prventif qui leur fut remis leur dpart. Au
plus intime du dbat avec soi, faut-il rappeler limportance des aspects religieux
pour ce qui concerne la prvention des IST et du sida (Dialmy, 2001) ?

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Il rsulte de ces brves remarques une deuxime conclusion : les contraintes


conomiques et politiques, les rgles familiales ainsi que les normes religieuses dterminent les conduites sanitaires et construisent les soubassements
du risque infectieux. Cest pourquoi, on ne pourra le rduire sans inclure dans
la dnition des mesures de sant publique une rexion portant sur les normes
sociales et les logiques comportementales des populations concernes.
Il ne sagit donc pas deffectuer quelques rapides enqutes de situations
pour accompagner des projets, par ailleurs dj rdigs et nancs, comme
le proposent la plupart des organisations internationales, mais de comprendre
scientiquement comment les nouvelles actions de sant vont prendre place et
sens dans des ensembles socio-historiques prcis.
Noublions pas que certaines normes de conduites sans doute volontairement politises ont incit certains tats du Nigeria refuser aux autorits
sanitaires de vacciner les enfants contre la poliomylite, obligeant lOMS une
nouvelle campagne de masse de vaccination dans 21 pays et 25 millions de
dollars de dpenses supplmentaires.

Amliorer concrtement la prvention et la prise en charge


des pathologies infectieuses

La question sanitaire est donc incluse dans celle, beaucoup plus gnrale,
du fonctionnement dtats capables dassurer des conditions de vie dcentes,
une rglementation et un systme de protection sociale leurs citoyens (Castel,
2003).
Mais il faut agir, sans attendre que toutes ces conditions soient runies pour
se proccuper de prvention et de soins.
Cependant, presss par une relle urgence et une lgitime volont dtre immdiatement utiles, les projets de dveloppement et particulirement de dveloppement sanitaire veulent trop souvent transformer des mondes quils nont
pris le temps ni dtudier ni de comprendre (Olivier de Sardan, 1997). De l
bien des errances, difcults, et dpenses inutiles.
Certes, on ne peut rgir simplement des conduites sanitaires ou des socits
humaines. Cependant, six vastes principes de base doivent tre respect
pour construire des stratgies de prvention adaptes des contextes sociaux
complexes.

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3.1 Parler le mme langage et instaurer des dialogues

entre populations et quipes sanitaires


Si les populations nont pas toujours loin sen faut sanitairement raison dagir comme elles le font, elles nagissent cependant pas sans diverses
raisons .
Une premire manire de comprendre les conduites des populations consiste
apprhender leurs modes dinterprtations des pathologies.
En effet, lchange dinformations sanitaires implique toujours une traduction
entre un vocabulaire technique mdical utilis par le mdecin et un ensemble
de reprsentations profanes de la maladie permettant au patient de prsenter
sa demande de soin (Good et al., 1980 et 1981). Cette diffrence de systmes
de rfrences est lorigine de bien des difcults dintercomprhension entre
les quipes soignantes et les populations. Ceci dautant plus que dans nombre
de pays, la langue scientique le plus souvent langlais ou le franais diffre de celle utilise quotidiennement par le plus grand nombre. Dans ce cas, le
dialogue sanitaire impose de multiples interprtations et adaptations entre des
termes prsents, par exemple, dans une langue africaine et dautres dans un
langage scientique articul en langue franaise. Ce dialogue peut tre alors
dcrit comme la confrontation de deux codes oprant des classications diffrentes des pathologies (Kleinman, 1986).
Certaines maladies distingues par le discours mdical peuvent tre conues
par les populations comme ne constituant quune seule entit morbide. Rciproquement, divers signes cliniques dnissant un seul syndrome mdical peuvent
tre distingus par les populations comme autant de maladies diffrentes.
Par exemple dans les langues mandingues (parles en Afrique de lOuest par
environ 20 millions de personnes), le terme sayi recouvre un ensemble de maladies (hpatite, cancer du foie, paludisme, HIV, etc.) susceptibles de sexprimer
par un ictre (Jaffr, 1999b). Ds lors, le traitement propos pour traiter une pathologie prcise peut ventuellement tre transfr toute autre maladie ayant
des symptmes apparemment semblables. De mme, toute impression damlioration traditionnellement obtenue, peut tre interprte comme attestant une
relle comptence pour traiter certaines maladies :
Le sayi jaune peut tre trait rapidement. Mais dautres sayi sont plus difciles soigner. Les gens ne viennent pas se faire soigner au dispensaire, ils se
soignent au village, ils disent quil ny a pas de mdicament chez les blancs
(Aide-soignant, Mali).

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Faute danalyser scientiquement ces interprtations profanes de la maladie


et des traitements, entre les quipes sanitaires et les populations, les confusions
sont plus la rgle que lexception. Quil sufse dvoquer le trachome uniquement peru en son stade ultime de trichiasis, le sida, nouvelle maladie sexprimant sous laspect dautres maladies, ou la tuberculose souvent confondue
en son dbut avec une simple toux. Or, les populations ne peuvent sattacher
prvenir que ce quelles nomment et comprennent.
Cest pourquoi, duquer la sant implique, comme pralable, de faire
exister socialement des maladies mdicalement identies, avant de tenter
dy lier une conduite prventive ou loffre dun traitement.
Si lon peut se soumettre ou proter quasi mcaniquement dune campagne de vaccination, adhrer lacte dimmunisation implique de savoir quelle
pathologie est vise , de croire en sa propre vulnrabilit, de comprendre de
la gravit de la maladie, et dtre persuad de lefcacit de lacte prventif
(Hanks, 1955).
Linstauration de ce dialogue ducatif est une lourde tche, et lAfrique
compte, par exemple, huit cents langues. Mais, pas moyen de dialoguer sans
se comprendre , et une quipe de sant ne peut esprer instaurer un rel
change avec les populations sans inclure ce travail dethnolinguistique applique dans ses activits (Whiteford, 1997 ; Jaffr et al., 1999 ; Manhart
et al., 2000).

3.2 Analyser le risque et proposer des solutions

concrtes et adaptes
Mais il ne sagit pas uniquement dinformation, de comprhension et de volont individuelle. Connatre les mesures prventives ne signie pas automatiquement les accepter ni pouvoir les mettre en uvre. Ladoption de nouvelles
conduites implique toujours une ngociation invisible entre diverses contraintes
(conomiques, culturelles, familiales, etc.) et des reprsentations de la maladie.
Par exemple, dans le domaine de la dermatologie et notamment de la gale,
dialoguer avec les populations implique darticuler une conception normative de
lhygine (promouvoir les hygines, lutter contre la promiscuit, . . .) avec une attitude comprhensive des conduites et des modes de vie locaux : anthropologie
du corps et manires de lit , modalits culturelles de la honte et de la pudeur, etc. (Green, 1992). De mme, bien des interruptions de traitements (TBC,
HIV) sexpliquent parce quune stigmatisation sociale incite une dissimulation
de son tat et donc sloigner des services de sant ds lors que la douleur

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nempche plus un vivre en commun (Goldin, 1994). Enn, de manire plus prosaque, la prvention de la bilharziose soppose la ncessit de cultiver du riz,
et lusage des moustiquaires est limit par la chaleur rgnant dans les nouveaux
logements urbains aux toits de tles inadapts aux contextes tropicaux (Jaffr,
2002d).

Bref, dans la plupart des cas, le risque correspond une tentative de concilier
des injonctions sanitaires, conomiques, affectives, etc. contradictoires. Et
cest pourquoi, plutt que de dnir des populations risque , il importe de
comprendre quels agencements peuvent construire des contextes risque et
conduire voire obliger certaines populations devenir risque .

Par ailleurs, ce type danalyse des conduites des acteurs en fonction des
contraintes adverses quils ont concilier est indispensable si lon souhaite lier
des programmes de sant des actions collectives de base comme lassainissement ou lhydraulique villageoise. En effet, et pour ne prendre quun exemple,
la gestion des points deau ne se limite aucunement des questions techniques,
mais engage particulirement les quilibres entre les divers pouvoirs locaux :
qui assure le paiement de leau ? Qui prote de ces nouvelles ressources nancires ? qui appartiennent les installations et qui doit les entretenir ?

Les luttes politiques locales autour de ces questions entravent souvent lutilisation des nouveaux quipements. Cest pourquoi les quipes de sant ne peuvent
se limiter une seule approche technique et ngliger les modalits de lappropriation sociale des nouvelles technologies. Un seul chiffre pour sen convaincre :
au Mali environ 30 % des installations dhydraulique villageoise sont en panne
aprs une anne dinstallation (Bierschenk et al,. 1998 ; Olivier de Sardan,
2000).

Cest pourquoi, laction sanitaire doit inclure un travail de description des


contextes dintervention, associant des tudes permettant une quantication
des comportements, avec dautres portant sur les signications que leur accordent leurs auteurs.

Ces tudes complmentaires dcrivant la fois des risques objectifs et


leurs interprtations sociales doivent permettre de proposer des modications
comportementales ayant une efcacit pidmiologique mais aussi un sens pour
les populations.

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3.3 Proposer des solutions ralistes et intgrer

les programmes
Mais sous peine de faire porter la culpabilit de conduites risque ceux
qui sont dj les plus dmunis il ne peut uniquement sagir dune pratique
langagire navement nomme sensibilisation . Il faut proposer des solutions
concrtes.
Pour cela, de nombreuses actions de sant se prsentent sous la forme de
projets utiles, mais malheureusement aussi nombreux que verticaux (cibls sur une pathologie ou une seule action). Ces programmes qui parfois,
malgr leur volont daider, dsorganisent le fonctionnement quotidien du systme de sant confrontent les populations la question de la possibilit
concrte de leur application et de la synthse de leurs diverses propositions
(Jaffr et al., 2002).
Par exemple, il nest pas rare que les recommandations sanitaires soient inapplicables (laver son visage et ses mains rgulirement l o leau est rare,
utiliser des moustiquaires l o on dort une dizaine par chambre. . .), ou que
des femmes, tentant deffectuer des synthses entre les messages partiels dont
elles sont les cibles , pensent tre vaccines contre le paludisme, ou craignent
dtre strilises par des antignes.
Bien des checs des actions de sant sexpliquent autant par les dysfonctionnements internes des projets sanitaires que par ce que lon prsuppose dune
ignorance des populations.
En fait, plus que de rcurrentes et naves sensibilisations , il importe de
penser les rapports entre des savoirs technico-scientiques, standardiss, uniformiss et formaliss avec des savoirs techniques populaires, localiss, contextualiss et empiriques. Une fois de plus, la description anthropologique doit
accompagner laction sanitaire.
Mais, plus encore, il faut, autant que possible, intgrer les programmes
de lutte et dducation, y compris scolaire, contre les maladies infectieuses
an dviter la redondance voire la discordance des moyens humains
et matriels et les incohrences dans les informations diffuses. Noublions pas
que la vaccination contre la rougeole est la premire action de prvention de la
ccit, quun travail dhygine agit autant contre les maladies diarrhiques, le
trachome et certaines dermatoses. . .

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3.4 Amliorer les interactions entre les soignants

et les populations
Les dysfonctionnements techniques et relationnels dans les services de
sant sont malheureusement attests par de nombreuses observations. Au cur
de lacte thrapeutique, dindispensables actes mdicaux ne sont pas raliss
comme ils le devraient. Les normes et les conduites prescrites ne sont quingalement mises en uvre.
Le plus souvent il ne sagit pas, ou tout au moins pas uniquement, dincomptences techniques. Plutt dune dissociation de lacte technique de la volont
sociale qui devrait en guider laccomplissement. Lacte thrapeutique est disjoint de sa raison altruiste et morale et la dontologie noriente pas lacte de
soin. Autrement dit, on ne fait pas ce que lon sait devoir faire pour le bien du
patient (Jaffr et al., 1993 ; Jewkes et al., 1998).
Plus que les normes ofcielles, les services fonctionnent selon un ensemble
de normes pratiques . Au plus banal, de multiples tiraillements entre des
tches accomplir (nettoyages, soins du corps, etc.) et leurs connotations sociales conduisent des carts entre les fonctions ofciellement dnies et les
pratiques rellement effectues. Par ailleurs lautorit statutaire est souvent mise
mal par les prrogatives que confrent traditionnellement lge et lalliance
(Jaffr et al., op. cit., 2002).
En fait, loin des organigrammes ofciels, le vritable pouvoir est souvent htronome aux services et, plus quune relle gestion, lconomie informelle de la
corruption rgit ces services de sant (Olivier de Sardan, 1999). Ces multiples
dysfonctionnements sociaux ont, lvidence, de nombreuses consquences sanitaires tant pour ce qui concerne laccs aux services de sant que la qualit
des soins.
Ils concernent aussi la mise en uvre dune hygine hospitalire qui ne se
limite aucunement identier des micro-organismes pathognes et codier
des gestes et des procdures techniques : faire correctement des gestes techniques implique, en amont, une thique professionnelle et les moyens de
lappliquer. . . (Jaffr, 2002b).
Les habituels sminaires aussi bavards quinefcaces, ou de vastes rformes qui ne sont souvent que de papier ne peuvent modier ces conduites
uides, largement partages, ressenties comme lgitimes et vcues par les personnels comme des sortes de rexes socioprofessionnels .

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Cest donc au sein des services et au cur des pratiques quotidiennes de


soins, quil faut aider linstauration de travaux de rexion sur les normes
pratiques de laccomplissement du travail de soins.
Pour les personnels de sant, des pratiques dauto-audit ouvrent un regard
critique sur leurs interactions avec les usagers et permettent de comprendre les
contraintes et logiques comportementales des malades (Jaffr, 2002c).
Seul ce travail opinitre, lent et modeste et peu valoris par les bailleurs de
fonds peut permettre dinstaurer dindispensables cultures de service. Cette
tape ne peut tre saute : cest en amliorant loffre de sant que lon peut
esprer rduire et matriser le risque infectieux.

3.5 Aider lmergence de systmes de protection

sociale
Dans les pays du Nord, ltat assure une structure assurantielle ayant principalement la forme dun service public mettant la disposition du plus grand
nombre des biens essentiels qui ne peuvent tre pris en charge par des intrts
privs (Ewald, 1986).
Pour assurer une quit des soins, la question se pose de savoir quel mode
de protection sociale mettre en uvre dans les pays en voie de dveloppement,
et de nombreuses expriences allant de mutuelles des systmes de sant
communautaire sont mises en place, souvent une chelle locale (BrunetJailly, 1997 ; Criel, 2002).
Cette dimension conomique est fondamentale. Certes parce quelle peut apporter une certaine prennit dans les actions de sant et de prvention. Mais
aussi puisque pour que lindividu puisse rellement faire des projets, passer
des contrats ables, il doit pouvoir prendre appui sur un socle de ressources
objectives. Pour pouvoir se projeter dans le futur, il faut disposer au prsent dun
minimum de scurit (Castel, op. cit., 2003 : 76).
Mme dans des situations de pauvret, lamlioration de loffre de sant
devrait inciter les populations transfrer la sant des ressources souvent
affectes des crmonies sociales (obsques, baptmes, dot). Il sagit donc
autant de supports pcuniaires et matriels que de qualit ressentie des soins,
et donc de reconnaissance et de dignit retrouver dans les centres de sant.
Prvenir le risque infectieux est aussi une question dconomie morale (Sen,
1987 ; Kessel, 2003).

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3.6 Former les personnels de sant :

articuler le social et le mdical


Outre de vastes oprations de dveloppement, quelques actions peuvent aider rduire et contrler le risque infectieux : faciliter un accs rapide aux
services de sant, dlivrer une information comprhensible et adapte aux possibilits des populations, amliorer lobservance des traitements, vacciner au
quotidien.
Concrtement, la ralisation de ces objectifs repose sur le travail quotidien
des personnels de sant. Cest pourquoi, on ne peut esprer progresser dans la
prise en charge et la prvention des pathologies infectieuses sans amliorer leur
formation.
Leur cursus doit inclure une vritable rexion sur limportance sanitaire
des dterminants sociaux et des systmes dinterprtation du mal, une interrogation sur les contraintes sociales pesant sur le suivi des traitements, les
logiques des conduites populaires dhygine, les modalits du dialogue avec
les populations.
Il ne sagit donc pas dajouter un cours de sciences sociales lapprentissage des disciplines proprement mdicales, mais de souligner combien cette
rexion anthropologique et lattention porte aux logiques populaires sont indispensables la prvention et au contrle des risques infectieux.

Consquences : trois orientations oprationnelles


1. Louverture de lapproche anthropologique permet de souligner les
diffrences entre la mise en uvre dindispensables
programmes de lutte contre des maladies spciques et
llaboration de politiques de dveloppement ayant parmi
leurs objectifs, et comme constante proccupation, la prvention des pathologies infectieuses.

Les premiers sont verticaux , souvent lis des nancements ponctuels, et


se prsentent comme des rponses des problmes sanitaires prcis. Dans bien
des cas, cette volontaire limitation est indispensable, et la focalisation sur un seul
objectif confre une certaine efcacit ces projets .
Mais, bien quutiles, ces actions cibles et ces programmes monothmatiques ne peuvent construire un dveloppement durable.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

La dure des bnces induits (cest--dire, la baisse du taux de couverture


vaccinale aprs des oprations commando ), les effets pervers collatraux
sur les autres actions ou sur le fonctionnement quotidien des services (cest-dire le vidage des services au prot des programmes les plus offrants, la
marginalisation des structures nationales), les difcults dune prise en charge
locale des actions entreprises (cest--dire, limpossible dvolution nationale
dactions coteuses et rgionales), lincomprhension de multiples propositions
prventives par les populations, doivent aussi tre voques et analyses.
Cest pourquoi, il importe de complter ce type de projets par un travail plus
rgulier de dveloppement sanitaire sinscrivant dans lhistoire des pays concerns et prenant en compte leurs contraintes sociales (possibilits conomiques,
tat du systme de sant, migration, urbanisation, ducation, oprations agricoles, etc.).
Les rsultats de ces oprations jouant sur la connexion des divers secteurs
du dveloppement sont difcilement valuables, et leurs actions semblent souvent dcales par rapport de stricts objectifs sanitaires. Et pourtant : development projects of dam construction, land reclamation, road construction,
and resettlement in Third World countries have probably done more to spread
infections diseases such as trypanosomiasis, schistosomiasis, and malaria than
any other single factor (Inhorn et al., 1990).
Rien nest simple en cette approche. Comme nous lavons voqu prcdemment, les relations entre les transformations sociales et les amliorations sanitaires ne sont ni toujours positives ni obligatoirement linaires : certaines
pathologies infectieuses sont favorises par des actions de dveloppement
notamment hydro-agricoles amliorant en revanche la production agricole et
ainsi la nutrition ; dautres accompagnent de manire complexe des mutations
sociales ; dautres encore rgressent ds lors que sont amliores des conditions
dhygine (trachome).
La connaissance de la complexit de ces processus a incit une vigilance et
un suivi des effets sanitaires induits par certaines actions de dveloppement.
Mais, forts des connaissances acquises, il importe de complter un dispositif de veille sanitaire par des actions et des travaux pluridisciplinaires
danalyse sanitaire, permettant une tude des effets globaux lis au changement social, ainsi quune rexion sur des problmes de sant actuels
venir , autant que sur la prise en charge de pathologies spciques.
2. juste raison, de nombreux programmes sanitaires tentent de modier
positivement les comportements des populations. Utilisant diverses approches sappuyant sur les conceptions locales (health belief model), la

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promotion dides ou dobjets (social marketing), ou les mdias locaux


(folk media approach), ces actions sadressent et sappuient sur diffrents
groupes sociaux : enfants (Koopman et al., 2004), grands-parents (Aubel
et al., 2004) coles (Markham et al., 2003). . .

Avouons-le, en ce domaine de lducation la sant, la russite semble autant


lie lenthousiasme des animateurs, des disponibilits conomiques et la
vulnrabilit des pathologies qu une mthode prcise. De plus, lvaluation
de ces actions est difcile et reste faire (Loevinsohn, 1990). Mais, puisque les
messages sanitaires associs dautres comme la presse, lcole, la publicit,
construisent une opinion publique spcique, et un agir communicationnel
(Habermas, 1987) modiant les rapports soi, lautre et la sant, il reste
quil importe damliorer les connaissances des populations quant au maintien
de leur sant et aux conduites mettre en uvre pour prvenir les risques.
Ce travail ne peut se prsenter que sous la forme dun dialogue constant,
permettant de comprendre et dvaluer comment coexistent et se combinent,
dans les divers langages du prsent dune socit, un ensemble de pratiques
empiriques et de savoirs populaires avec des connaissances techniques mdicales.
Concrtement, lappui lducation de base notamment des femmes
par lcole, la formation sanitaire des enseignants, les politiques dalphabtisation (en franais et dans les langues vernaculaires), est essentiel la
lutte contre les pathologies infectieuses.
3. Prvenir, informer, soigner, accompagner le malade. . . Lensemble de ces
tches repose sur les principaux acteurs et facteurs modiables (enabling factor) du systme sanitaire que sont les personnels de sant.

Dans les pays en dveloppement, quelques expriences damlioration des


relations entre soignants et malades ont t tentes (Reddy, 1998 ; Jaffr op.
cit., 2002c). Mais cet indispensable travail devrait tre accompli une plus
large chelle, et permettre dinclure, dans la formation initiale, des tudiants
en mdecine et paramdicaux, une approche des diverses contraintes des populations, de leur mode dinterprtation de la maladie, de leurs conceptions du
risque et de la prvention, de leurs modes dvaluation de la qualit des soins. . .
Cette inclusion dune proccupation sociale dans leur identit professionnelle
est essentielle pour amliorer loffre de sant et transformer positivement les
conduites des personnels envers les patients.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Lutter contre les pathologies infectieuses ne peut se faire sans les populations,
et, outre leurs comptences techniques, les personnels de sant se prsentent
aussi comme des passeurs de modernit. Leur formation doit permettre de
faire que tout contact avec un service de sant soit loccasion dun rel dialogue ducatif avec les populations.

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CHAPITRE

Perception et gestion
du risque
MICHEL SETBON

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P ERCEPTION ET GESTION DU RISQUE

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En matire de risques sanitaires, la connaissance et le jugement sont dterminants pour dcider de laction correctrice. Si la connaissance scientique y tient
une place dterminante, la perception que le public profane a des risques reprsente une dimension irrductible qui, de faon implicite ou explicite, psera sur
les choix relevant de la gestion des risques. la diffrence de lapproche scientique du risque qui vise dcrire ou prdire ltat du monde rel, la perception
du risque mobilise plusieurs lments comme des croyances, des connaissances,
des attitudes et des sentiments qui convergent vers un jugement de valeur sur
limportance ou lestimation du risque. Ce jugement subjectif sexprime par un
certain degr dacceptabilit ou de tolrabilit du risque et des opinions quant
ce qui doit tre fait pour y rpondre.
La gestion du risque regroupe lensemble des dcisions et des actions susceptibles de le rduire ou de le supprimer. Cette tape est laboutissement dun
processus visant tablir la ralit du risque, son importance et lincertitude
qui laccompagne. Les gestionnaires administratifs et politiques du risque sont
confronte une double exigence qui prend parfois lallure dun dilemme :
fonder rationnellement laction publique, ce qui suppose, dune part de tenir
compte de lapproche scientique, et dautre part de ne pas ngliger la perception quen a le public, corrle une demande sociale de protection. En mme
temps, la gestion du risque a des consquences politiques : elle satisfera certains
et pourra mcontenter dautres (Pidgeon, 1992). La gestion du risque est donc
politique et elle est un problme politique, dans la mesure o en plus de lincertitude, il sagira de rpartir de faon diffrencie, donc ingale, des bnces et
des cots selon la caractrisation du risque (Setbon, 1996). La connaissance des
facteurs de risque dlimite les populations sur lesquelles laction publique devra
porter et va lencontre dune rpartition gale sur lensemble de la population,
sans grand effet.
Tout en sinscrivant dans ce cadre gnral, le risque infectieux se singularise
par un certain nombre de caractristiques qui psent sur sa perception comme
sur sa gestion. Par sa nature transmissible, via les comportements et les produits usage humain, le risque infectieux relve de sources multiples auxquelles
correspondent autant de niveaux de perception que de modalits de gestion.
Paradoxalement, lidentication des facteurs de risque, souvent rapide et peu
controverse, ne suft pas dterminer des programmes prventifs consquents,
ni rduire de faon satisfaisante sa propagation. Ce qui pose la question rcurrente de la relation entre la connaissance et laction ou plus prcisment
celle du changement de comportement, point de rencontre entre perceptions et
gestion du risque.
partir de ces constats et assertions, plusieurs questions se posent : quest-ce
qui diffrencie lapproche scientique du risque de lapproche perceptive ? Sontelles inconciliables ? Comment en rendre compte ? Quels enjeux sy attachent ?

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Quels sont les impacts des perceptions sur la gestion du risque, en particulier
sur le risque infectieux ? Comment intgrer de faon rationnelle la perception du
risque dans le processus danalyse ? Quel est ltat de la recherche en France et
lchelle internationale ? Ce chapitre sattachera proposer des lments de
rponse issus des rsultats de la recherche internationale.

Risque observ et risque peru

Le risque observ est le produit de lpidmiologie. Les principales fonctions


de cette discipline sont de deux ordres : identier les facteurs de risque susceptibles de dterminer les maladies observes et estimer le risque en termes
de probabilit doccurrence et de gravit des consquences. Sa rationalit est
cognitive et foncirement rtrospective : lobservation, appuye sur un cadre
thorique assorti de mthodes adaptes, lui permet dexpliquer les phnomnes
morbides et de formuler des estimations de la ralit pidmiologique utilisables
pour lavenir. Nanmoins, lpidmiologie na de la ralit quune vision fragmente, justie par la distinction avance entre risque rel et risque observ (Thompson, 1990). Le premier, qui supposerait la possibilit daccder
une connaissance certaine, est la combinaison dune probabilit et des consquences ngatives telle quelle existerait dans le monde rel, le second, lvaluation de cette combinaison mesure laide dun modle thorique issu du
monde physique. Par ailleurs, sa sensibilit face des risques rares, aux effets
retards ou invisibles ainsi quaux faibles doses, reste rduite, laissant une large
place aux perceptions et aux demandes qui les prolongent.
Le risque peru est lobjet de dnitions multiples et volutives, montrant par
l une multiplicit de contenus possibles et les difcults pour en rendre compte.
Il est possible den fournir deux qui se situent des niveaux diffrents : lune
relative, qui permet de le comparer aux dnitions prcdentes des risques rel
et observ, lautre substantielle, en termes de contenu et de dterminants. La
premire dnit le risque peru comme une valuation du risque rel faite en
labsence de tout modle thorique du monde physique. La seconde, propre
lapproche psychosociologique qui a fourni sur le risque peru lessentiel des
connaissances, en fait un jugement subjectif port sur un risque o se mlangent
une estimation quantie et des ractions motionnelles en relation avec la nature du risque et lacceptabilit pour soi-mme et pour la socit. Limportant
est que le risque peru, la diffrence du risque observ laide de lpidmiologie, compense labsence de modle thorique par une prsence forte de
sentiments. Certains auteurs allant jusqu qualier le risque peru comme lexpression de lmotion et des sentiments (Loewenstein et al., 2001).

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P ERCEPTION ET GESTION DU RISQUE

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On comprend aisment que le risque peru puisse survaluer ou sous-valuer


un risque observ, dbouchant ainsi sur des phnomnes damplication sociale ou dattnuation du risque (Kasperson, 1996). Mais ce jugement subjectif
varie de faon radicalement diffrente selon la nature du risque, sa nouveaut
ou sa familiarit, lexistence de crise avec controverse et les possibilits de gestion qui sont attaches aux diffrents risques, toutes distinctions trangres la
science en gnral et lpidmiologie en particulier. En fait, luniversalisme
de lapproche pidmiologique du risque (tous les risques relevant du mme
cadre danalyse quels quen soient les contextes) se heurte lapproche perceptive, situe, elle, dans le temps et lespace, singularise et contextualise, tant
au plan socital quindividuel. Pour comprendre dans quelle mesure et sur quels
lments se fonde cette opposition, il est ncessaire desquisser comment sont
construites lune et lautre.

Constructions cognitive et sociale du risque

Dans les relations entre perception et gestion du risque, il faut distinguer


dune part les risques dont la gestion relve des comportements individuels et,
dautre part, ceux qui, par nature ou par construction, sont sous la responsabilit
exclusive des pouvoirs publics. Cette distinction est utile pour rendre compte de
limpact de la perception sur la gestion en fonction des sources de risque. Mais
quel que soit lvnement susceptible dtre dni comme risque, deux questions
majeures se posent :
Y a-t-il risque ou simplement danger ?
Faut-il ou non agir et quelle serait laction pertinente ?
La rponse la premire relve dune construction cognitive, le processus par
lequel est construite la seconde mle troitement connaissance et politique.
La construction scientique probabiliste rduit le risque sanitaire la seule
catgorie dvnements nfastes pour la sant identiables par une incidence
mesure (Samet et al., 1998). Au point que pour certains, risque reste synonyme dincidence (Abenham, 1999). Le corollaire en est que sans incidence
constate, la qualication dun vnement en risque est incorrecte et sans estimation de la probabilit-magnitude en relation avec une source, pas de rponse
rationnellement fonde pour grer le risque. Le danger, lui, est dni comme une
menace potentielle pouvant donner lieu un risque sanitaire, ds lors que des
effets adverses sont identis et apprcis en relation avec sa source. Dans ce
sens, si le risque sanitaire traduit la concrtisation dun danger, tous les dangers

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

ne constituent pas des risques sanitaires. Le problme est quun danger identi comme tel un moment peut cacher un risque qui, faute de surveillance ou
de consquences cliniques visibles, ne peut tre identi et caractris comme
risque ; ce peut tre le cas de substances toxiques, ce fut le cas de lamiante pendant de nombreuses annes, le risque dencphalopathie spongiforme subaigu
transmissible (ESST) partir de lESB, etc.
La contestation de cette distinction entre risque (observ) et danger sest dveloppe partir de ses insufsances, tant prendre en considration certains risques non observables ou reports (cas des risques hypothtiques faiblement tays), qu permettre une anticipation prcoce de risques difciles
caractriser. Avec pour effet une tendance considrer la plupart des dangers comme des risques. Lavnement du principe de prcaution correspond
ce point aveugle. En termes de perception, la distinction entre risque et danger,
propre lapproche scientique, napparat pas pertinente au public profane
(Freudenbourg, 1988). Un danger peut tre peru comme un risque important,
tandis que bien des risques ne sont pas perus comme dangereux, cest--dire
ne retiennent pas son attention. Ce qui fait de lacceptabilit (ou de linacceptabilit) des risques sanitaires une construction sociale progressive au cours de
laquelle se distinguent lvaluation issue de la dmarche scientique et celle
dtermine par la perception sociale du risque. Chacune possde sa propre
lgitimit et ses limites.
Longtemps nglige pour sa nature subjective, la perception du risque est aujourdhui admise comme une forme lgitime dvaluation des risques sanitaires.
Elle est devenue un objet dtude scientique dans la mesure o elle sest impose la fois comme une approche concurrente et comme une variable pertinente
de lintervention publique. La plupart des travaux sur la perception du risque
montrent que ses dterminants sont multiples, quils varient en fonction de la
nature du risque et que les valeurs y tiennent une place dcisive (Dake, 1991),
telles lacceptabilit de nouvelles technologies, le jugement moral, le souci de
lenvironnement et celui des gnrations venir.
La difcult majeure est de dnir la place accorder aux perceptions dans le
processus danalyse du risque et dans les dcisions. Faut-il utiliser cette connaissance sur les perceptions, par ailleurs volatile, pour les modier (objectif auquel
correspond le dveloppement du champ de la communication sur le risque) ou,
au contraire, lintgrer dans les dcisions publiques, selon le modle de dmocratie sanitaire ? Autrement dit, face une hypothse de risque fortement peru
par une grande partie du public (cas des OGM), les choix de gestion retenus
peuvent relever de deux logiques diffrentes, scientique ou politique. La question ds lors ne se limite plus lapprciation du risque (y a-t-il un risque pour
la sant ? de quelle magnitude ? quel niveau dexposition ?), mais stend

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P ERCEPTION ET GESTION DU RISQUE

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celle de lacceptabilit sociale courir ce risque, en fait accepter lincertitude


qui devient synonyme de risque .

Paradoxes rvls par lapproche perceptive du risque

La frquente critique adresse au risque peru est de manquer dobjectivit,


parfois par manque de connaissances pourtant disponibles, souvent par excs
de crdulit envers des informations infondes. Or, la plupart des travaux publis sur le risque peru indiquent deux tendances lourdes qui remettent en cause
la relation linaire entre connaissance et perception du risque. La premire tablit que la connaissance dont font tat les profanes , en rponse aux questions visant en dterminer le niveau, est une variable faiblement dterminante
du risque peru. Autrement dit, le niveau de connaissance savre faiblement
corrl lintensit du risque peru : ainsi, les experts ne peroivent pas
les risques de faon radicalement diffrente des profanes (Rowe et Wright,
2001). La seconde est quen matire de classement de diffrents risques (chelle
de risques), le risque objectif (lestimation de lincidence de leffet adverse) apparat comme lune des principales variables qui dtermine la notation et donc
le rang (von Winterfeldt et al., 1981) : ainsi, la plupart des chelles de risques
utilises sur un public profane indiquent que les risques connus forte incidence
(tabagisme, sida, alcoolisme, accidents de la route, etc.) sont rgulirement en
tte de classement. Apparemment paradoxaux, voire contradictoires, ces rsultats fournissent un clairage sur la complexit de lconomie du risque peru.
Le premier se justie par la nature du risque peru qui ne se rduit pas une
estimation du risque, linstar de lapproche pidmiologique, mais qui mobilise un jugement construit sur de multiples considrations et surtout sur des sentiments ou des motions. La connaissance sur un risque par le profane (en termes
de juste estimation du risque et des facteurs de risque) ne dtermine pas son
valuation, cest--dire la production dun jugement sur son caractre acceptable. Le second permet de rendre compte que mme lnonc dune estimation
correcte sur un risque ne dtermine pas pour autant les comportements adquats que sa prise en compte impliquerait. Il est trivial dobserver des personnes
qui font tat dune bonne connaissance dun risque estim faible ou nul et qui
le jugent inacceptable (OGM, nouveau variant de la maladie de CreutzfeldtJakob (vMCJ) ou produits chimiques dans lalimentation) et sen inquitent fortement ; comme il est frquent de rencontrer des personnes qui savent que le
tabac multiplie les risques de maladies pulmonaires et cardio-vasculaires et sy
exposent durablement (de mme pour le risque dinfection par le VIH et les rapports sexuels non protgs). Un tel constat souligne, si besoin tait, la distance
qui spare la connaissance de laction. Ainsi, nous avons pu observer quun

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

risque peut tre peru (estim et jug) comme insigniant et dboucher nanmoins sur des comportements de protection injustis au regard de son inconsistance nonce (Setbon et al., 2002). Dautres variables dterminantes savrent
ncessaires prendre en compte. En bref, limportance accorde certaines
variables qualitatives singularise le risque peru et le distingue du risque estim
par lpidmiologie.

Approches du risque peru

Deux grands courants se partagent lapproche du risque peru. Ils correspondent deux conceptions des processus par lesquels se construisent les perceptions : le courant individualiste appuy sur lapproche psychologique et le
courant socioculturel labor sur la base de thories culturelles et socitales.
Le premier actuellement dominant, lapproche psychomtrique, sest construit
sur la base denqutes empiriques partir desquelles a t progressivement
labor un cadre thorique capable de rendre compte des dterminants de la
perception du risque. Les chelles de risques reprsentent loutil mthodologique
de prdilection de cette approche. Elles permettent de faire reprsenter par les
individus sur une chelle gradue (en gnral de 0 20) leur niveau destimation dun nombre important de risques de toute nature. Ainsi, il a t montr
que les risques sont dautant plus redouts et lobjet de demande de rgulation
quils sont effrayants, nouveaux et exposants de larges populations (Fischhoff
et al., 1978). En fait, ces variables en recouvrent de multiples qui sont corrles : effrayant = consquence catastrophiques et/ou fatales et chappant au
contrle des individus ; nouveau = inconnu (de la science), inobservables et aux
effets adverses retards. Ainsi, se retrouvent frquemment en tte de classement
par le public, aux tats-Unis lnergie nuclaire, ou en France les produits chimiques dans lalimentation et les OGM. La source du risque, savoir lactivit
ou le produit qui est peru comme lorigine du risque, vient complter en la
complexiant la grille explicative du jugement subjectif port sur les risques. Le
caractre immoral ou non naturel dune activit, tel le risque de vMCJ li lencphalopathie spongiforme bovine (ESB) en est larchtype via la dnonciation
conjointe de la transformation de vaches herbivores en carnivores et du prot
conomique lorigine dun tel changement (Sjberg et Torell, 1993). Plus largement, le jugement port sur la source du risque traduit une vision politique de
la socit dans laquelle le risque, avr ou suppos, est utilis comme levier pour
en dnoncer les travers et promouvoir de nouveaux modles sociaux (Slovic et
Peters, 1998). Ici, lexpression du caractre inacceptable du risque est soude
au jugement qui qualie dinacceptable sa source. La demande de protection

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sur ces bases devenant de fait une demande de rgulation (modication, suspension, interdiction) du produit ou de lactivit-source.
Le second courant est gur par les approches culturelles et socitales. Elles
postulent que les approches purement individuelles (psychologiques) du risque
ne permettent dexpliquer quune part de la perception du risque et que lappartenance des individus des groupes sociaux spciques est un facteur dterminant et discriminant de la faon dont ils peroivent les risques. La thorie
culturelle dveloppe par Mary Douglas (1990) distingue les segments de la
socit qui peuvent avoir une attitude prvisible vis--vis de la perception du
risque. Trs sommairement, les galitariens , proches des mouvements cologistes, sont en faveur du risque zro , alors que les individualistes sont plus
enclins adopter des comportements risqus. Une thorie intermdiaire plus
rcente est celle dveloppe par Roger Kasperson (1992) sur lamplication sociale du risque. Elle est base sur le principe que des personnes sont des stations damplication positive ou ngative du risque , ltrant les signaux mis
vers la socit en les attnuant ou en les augmentant. Ces interactions positives
ou ngatives sont prvisibles, et sont la rsultante de dterminants socioculturels.
Cette thorie qui pourrait lavenir trouver des dveloppements stochastiques ou
probabilistes prsente lavantage dunier les prcdentes approches culturelles
et celles des psychologues. Nanmoins, cette thorie qui postule lexistence dun
certain nombre de paramtres souffre des difcults la fonder empiriquement.

Perception et gestion du risque de maladie infectieuse

Les maladies infectieuses transmissibles dont linfection VIH et les hpatites


virales reprsentent actuellement la face la plus visible, gurent un modle relativement original du rapport complexe et souvent ambivalent entre perception
et gestion du risque. La perception du risque exerce des effets contradictoires
sur la gestion selon que celle-ci relve soit des comportements individuels, soit
de laction publique. Cette complexication est due la multiplicit des voies de
transmission de lagent infectieux qui fait peser la responsabilit de sa gestion
soit sur lindividu, soit sur la collectivit ; certaines voies relvent directement de
la matrise des individus comme les relations sexuelles et linjection de produits
psychoactifs, dautres sont du ressort des pouvoirs publics comme les produits
sanguins et les greffes. Aussi, si la perception du risque a pour objet la maladie infectieuse (sida, hpatite ou encore vMCJ), plusieurs perceptions coexistent,
ainsi que diffrentes formes de gestion en fonction de la source potentielle de
transmission, travers les variables qualitatives qui les singularisent. Autrement
dit, partir dune perception du risque de transmission dun agent infectieux,
dont le degr est sous la dpendance de multiples dterminants, les modalits
de gestion diffreront en rapport avec ses cibles et les objectifs viss.

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Ainsi, la prvention applique certains produits/activits, autrement dit la


scurit sanitaire, se diffrencie doublement de celle propre la dmarche de
sant publique centre sur les comportements des individus : dune part, elle
ne vise pas une population identie par son exposition ou sa vulnrabilit,
mais porte sur la source suppose du risque en se concevant comme globale
et universelle ; dautre part, elle sappuie sur des mesures radicales visant un
objectif de suppression du risque, voire son radication. Ses formes daction
privilgies sont linterdiction, la suspension, lautorisation de mise sur le march ; autrement dit, sa radicalit sexerce travers la rgulation de lusage des
produits. Avec parfois des consquences paradoxales comme dans le cas de la
suspension en milieu scolaire de la vaccination contre lhpatite B, risque bien
connu, justie par la perception dinduire des sclroses en plaques, risque lui
non observ sur le plan pidmiologique. Le cas du risque de vMCJ indique
galement combien la gestion publique est dpendante des perceptions, quoiquil en soit par ailleurs de limportance du risque : la capacit des individus
modier leurs comportements de consommation de viande bovine en fonction de
leurs perceptions a contraint les pouvoirs publics une surenchre de mesures
protectrices, justie moins par ses impacts sanitaires que par limpratif den
rduire les consquences conomiques sur la lire bovine. Le problme est diffrent quand le risque et sa gestion relvent uniquement ou quasi exclusivement
des comportements individuels.
Lhistoire contemporaine du sida ainsi que des hpatites B et C montre une
relation paradoxale entre perception et gestion individuelle du risque impliquant
des changements de comportement. Une perception adquate du risque dtre
contamin par le VIH, VHB et VHC, qui suppose une bonne connaissance des
facteurs de risque, est la fois ncessaire pour se protger et insufsante pour
rduire durablement le risque de se contaminer. Ce phnomne de dissonance
entre perception et gestion (on sait ce quil faut faire pour se protger, mais les
comportements risque perdurent) sexplique en grande partie par lexistence
de bnces perus lis aux pratiques risque : la gestion individuelle du risque
dtre contamin par un agent comme le VIH a un cot qui pse exclusivement
sur le sujet (le changement impliquant de sacrier des bnces), alors que le
cot de la gestion publique pse sur la collectivit.
Enn, les rapports entre perception et gestion individuelle du risque infectieux inclinent relativiser, comme pour la plupart des risques, limpact de la
connaissance sur les comportements risque. Ni labsence de controverse sur
les facteurs de risque, ni la diffusion massive des connaissances en direction
du public nont permis de rduire de faon signicative lincidence du sida.
linverse, la stratgie de rduction des risques, inaugure au dbut des annes
1990 en direction des usagers de drogues parat mieux adapte la nature
ambivalente de certains comportements risque/bnce : il ne sagit plus de
renoncer au bnce ou den modier la nature par un changement radical

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P ERCEPTION ET GESTION DU RISQUE

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de comportement, mais de le rendre compatible avec des pratiques plus protectrices (accs des seringues striles pour les usagers de drogue par voie
intraveineuse). La diminution de lincidence de lhpatite C chez les usagers de
drogues semble conrmer la pertinence oprationnelle de cette approche.

La recherche : tat et besoins

Le dveloppement de la recherche sur le risque peru apparat dans cette


perspective comme une exigence la fois scientique et oprationnelle. La
connaissance du risque peru, lment essentiel de lanalyse du risque, implique
lidentication de sa distribution en fonction des groupes sociodmographiques,
de ses facteurs dterminants, ainsi que des relations entre les jugements et les
comportements. Le moins que lon puisse dire est quil existe un dsquilibre important entre la production de recherches au niveau international, plthorique,
et ltat de dveloppement de la recherche en France, insigniante. La question importante est la fois Pourquoi faut-il dvelopper la recherche sur la
perception du risque ? et Comment y parvenir ? .
La raison principale en est que le risque peru joue un rle dterminant sur
la gestion publique des risques, mais cela alors que lon ne dispose pas dune
connaissance objective de ses principales dimensions. Il existe au moins deux
grandes catgories de risques pour lesquelles le risque peru savre central
dans la gestion du risque, malgr lignorance qui lentoure. Lune delles regroupe les risques pour lesquels la connaissance pidmiologique savre soit
trop incertaine, soit largement insufsante, limage du vaccin contre lhpatite
B souponn dtre la cause de sclroses en plaques. Face ce type de risque,
les pouvoirs publics sont ports utiliser le principe de prcaution en validant,
sans identication pralable, limportance du risque peru et de la demande
sociale de protection. Lautre catgorie rassemble les risques dont la perception entrane des consquences sociales et surtout conomiques importantes,
quelle que soit limportance du risque, objectiv ou non : lESB et le risque
de vMCJ nest quun cas extrme dun phnomne qui touche en premier lieu
lensemble du secteur alimentaire. Ce qui caractrise ces risques est le fait que
les consommateurs qui se considrent exposs dtiennent par leurs modications de comportement un pouvoir autonome de gestion du risque quils utilisent
conformment leurs perceptions. Ds lors, les pouvoirs publics sont pousss
considrer le risque peru comme le risque rel et faire de sa rduction
lobjectif prioritaire de sa gestion, sans en connatre le degr ni les ressorts.
Face ces besoins, on peut constater que les recherches publies sur la perception du risque sont essentiellement anglo-saxonnes ainsi que les revues qui

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

lui sont ddies. Une telle situation condamne les chercheurs franais, essentiellement en sciences sociales, soit dans la plupart des cas dserter ce champ,
soit pour les rares chercheurs convaincus de son intrt publier en langue anglaise, au prix de contraintes supplmentaires peu valorisantes. Or, en dpit de
la nature universelle de la plupart des risques (infectieux), les contextes nationaux, les caractristiques sociocomportementales des populations concernes et
les choix de la gestion publique dterminent les perceptions et les comportements
qui les prolongent. En consquence, il est la fois important de dvelopper des
recherches nationales et de les inscrire dans le cadre thorique et mthodologique international le plus fcond. Cest ces conditions quil sera possible
de dvelopper des approches comparatives, seules en mesure de faire merger
les variables nationales spciques ct des variables universelles. Un gros
effort dorientation de la recherche franaise est ncessaire et il est urgent de
lorganiser.

Conclusion
La perception du risque est llment central travers lequel sexpriment tant
les demandes sociales de protection face au risque que les comportements prventifs individuels. La meilleure dnition actuelle du risque peru est quil se
prsente sous la forme dun jugement intuitif sur le risque dans lequel se mlangent une estimation quant son ampleur et des sentiments quil suscite. Que
ces motions ne soient pas dlement lies au risque observable nest ni une
raison den dnoncer lirrationalit, ni moins encore den sous-estimer les consquences sur sa gestion. Trop longtemps, le dbat sest focalis sur sa distorsion
en regard du risque observ ou du danger et en consquence sur son caractre
lgitime. Cest un fait humain et social, et ce titre il doit tre tudi scientiquement au lieu dtre voqu, comme cest trop souvent le cas, pour tre
dnigr.
La recherche sur la perception du risque apparat dans cette perspective
un enjeu stratgique dautant plus urgent relever que le retard accumul en
France depuis trois dcennies nous isole tout en nous rendant dpendant des
travaux raliss dans dautres pays. Lenjeu du dveloppement de ce champ de
recherche est double, national et international. Au plan national deux objectifs
gnriques lui sont assigns : dune part, identier ses dterminants an den
prdire les volutions dans la population, dautre part rendre compte des relations entre risque peru et gestion du risque, tant lchelle comportementale
quen termes daction publique. Sur le plan international, lambition raisonnable
est de prendre place dans un dbat scientique dont la richesse et lintrt ne
fait plus aucun doute (Kahneman, 2002). De plus, la ncessit dintgrer le
risque peru dans le processus danalyse du risque suppose des liens troits

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P ERCEPTION ET GESTION DU RISQUE

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entre pidmiologistes et chercheurs en sciences sociales, qui gagneraient


avoir mutuellement un regard sur les connaissances produites dans chacun des
deux champs. Cela permettrait de substituer une approche intuitive, dont se
contentent trop souvent les gestionnaires, une approche rationnelle et robuste du
risque peru.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

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CHAPITRE

Succs et checs
dans le contrle
dune pidmie :
lexemple du sida
MICHEL KAZATCHKINE

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S UCCS ET CHECS DANS LE CONTRLE D UNE PIDMIE : L EXEMPLE DU SIDA

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la n de lanne 2004, lOnusida et lOMS estimaient que 4,9 millions


de personnes avaient t nouvellement infectes par le VIH au cours de lanne
dans le monde, reprsentant lincidence estime la plus leve que lon ait enregistre depuis le dbut de lpidmie. Le nombre des personnes infectes par le
VIH dans le monde tait estim prs de 40 millions. Depuis le dbut de lpidmie, 60 millions de personnes ont t infectes par le VIH dans le monde dont
20 millions sont dcdes du sida. On estime plus de 20 millions le nombre
dorphelins du sida en Afrique aujourdhui. Ces chiffres tmoignent de ce que,
prs de 25 ans aprs la description des premiers cas, lpidmie reste hors de
contrle. Ils donnent la mesure de la menace que reprsente le sida court et
moyen terme dans le monde en dveloppement, de son impact humain, dmographique, socio-conomique et politique sans prcdent. Les progrs considrables raliss dans les connaissances sur la maladie, les succs de certaines
interventions de prvention, lefcacit long terme maintenant tablie des traitements antirtroviraux, et la mobilisation de la communaut internationale autour de laccs aux traitements dans les pays du Sud, apparaissent, cependant,
porteurs despoir. Le sida, qui a tant marqu les pays dvelopps dans les annes 1980 et 1990, et y a contribu inchir les rapports de la socit avec
la maladie, soulve maintenant des questions cls pour lavenir, touchant la
place de la sant dans une socit mondiale globalise et aux liens entre sant
et dveloppement.
1

Une pidmie hors contrle qui continue de crotre


et de stendre

Lorsque la menace du sida fut reconnue sur la cte Ouest des tats-Unis
au dbut des annes 1980, la maladie svissait dj en Afrique depuis des
annes, et probablement des dcennies. LAfrique subsaharienne reste de loin
la rgion du monde la plus affecte. On y estime que 25,4 millions de personnes
y vivent infectes par le VIH, que 3,1 millions de personnes ont t nouvellement
infectes et que 2,3 millions de personnes sont dcdes du sida en 2004. On
dnombre en Afrique treize femmes infectes pour dix hommes, et cet cart
tend saccentuer ; dans la population adulte la plus jeune de 15 24 ans, on
estime plus de trente le nombre de femmes infectes pour dix hommes infects.
De nombreuses femmes, parmi celles qui se sont rcemment infectes, lont t
alors quelles vivent depuis des annes une relation de couple stable. Lpidmie
revt des visages diffrents selon les rgions en Afrique : elle continue de crotre
en Afrique australe, la rgion la plus atteinte du monde, dans laquelle prs
dune femme enceinte sur trois est sropositive. LAfrique de lEst et la rgion
des grands lacs ont vu la prvalence de linfection diminuer dans plusieurs pays
pour atteindre et se maintenir en Ouganda 5-6 %. Les taux dinfections sont
gnralement plus bas en Afrique de lOuest que dans le reste du continent
africain, et se maintiennent relativement stables. Les pays du Sahel sont les moins

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

affects, le Burkina-Faso, la Cte-dIvoire et le Nigeria sont les plus touchs.


Lpidmie est importante en Afrique centrale, en particulier au Cameroun, en
Rpublique centrafricaine et au Gabon. La prvalence de linfection est basse
en Afrique du Nord et au Moyen-Orient.
LAsie de lEst est une des rgions dans laquelle lpidmie est maintenant la
plus rapidement croissante. On y estime 1,7 million le nombre de personnes
infectes, un chiffre de 40 % plus lev quen 2002. Linfection se rpand rapidement en Chine, partir de foyers pidmiques chez les usagers de drogues par
voie intraveineuse. En Chine, comme en Inde, pays trs peupls exposs la
deuxime vague pidmique , une prvalence mme relativement faible dans
la population, reprsente des nombres trs importants de personnes infectes.
En Inde, on estime plus de 5 millions le nombre des personnes infectes, alors
que la prvalence nationale est infrieure 1 %. En Asie du Sud-est, lpidmie
reste htrogne. Si la Thalande et certains tats de lInde ont t atteints tt
dans lhistoire de lpidmie, celle-ci est plus rcente en Indonsie ou au Npal.
Dautres pays de la rgion, tels que le Pakistan ou le Bengladesh, restent peu
touchs.
LAmrique latine et les Carabes comptent plus de 2 millions de personnes
infectes. Les Carabes comptent la prvalence de linfection la plus leve de
la rgion (2,3 %). Lpidmie sest stabilise sur le reste du continent latinoamricain. Le Brsil a vu une diminution nette de lincidence de nouvelles infections avec la mise en place, trs tt dans lhistoire de lpidmie dans ce pays,
de mesures de prvention, dun accs facilit au test et de traitements antirtroviraux gratuits large chelle.
LEurope de lEst et les rpubliques dAsie centrale ont vu le nombre de cas
estims augmenter de plus de neuf fois en moins de dix ans pour atteindre
1,4 millions. Plus de 80 % des personnes infectes ont moins de 30 ans. Les
bouleversements conomiques et sociaux, intervenus dans la rgion, se sont
accompagns de nombres levs de jeunes usagers de drogues injectables partageant les seringues. La transmission sexuelle de linfection saccrot en mme
temps, comme en tmoigne le nombre croissant de femmes parmi les personnes
nouvellement diagnostiques comme tant sropositives en Russie et en Ukraine.
Lpidmie dans cette rgion est encore dbutante et pourrait tre freine si les
interventions de prvention ncessaires taient mises en place.
La pandmie du VIH/sida ruine les progrs dans le dveloppement quaccomplissaient de nombreux pays en matire de sant, desprance de vie, et
davances conomiques et sociales. Ainsi, depuis 1999, lesprance de vie at-elle dcru dans 38 pays du monde ; elle est maintenant de 34 ans en Zambie.
Les pays les plus atteints perdent 1 2 % de leur croissance conomique chaque
anne. Limpact de lpidmie sur les familles et les communauts est dvastateur,

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S UCCS ET CHECS DANS LE CONTRLE D UNE PIDMIE : L EXEMPLE DU SIDA

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ds lors que les parents, les ans des enfants, les membres de la famille qui sont
la source des revenus, meurent. Les pays perdent une part importante de leur
capital humain et se dbattent pour accrotre leurs budgets dvolus la sant et
aux services sociaux. Lappauvrissement des familles saccrot avec les dpenses
mdicales auxquelles elles doivent faire face, et la diminution des ressources
quelles consacrent la nourriture ou aux frais de scolarit. Les enfants quittent
lcole pour soccuper des membres de la famille qui sont malades ou pour travailler pour subvenir aux besoins de la famille. Les lles et les femmes deviennent
particulirement exposes linfection, du fait des ingalits socio-conomiques
qui peuvent les contraindre des relations sexuelles pour de largent. Le mariage
et la vie en couple stable et dle ne protgent plus de linfection, dans la mesure
o, dans ces couples, de plus en plus de femmes sinfectent avec leur partenaire
dont la sropositivit nest pas connue. La crise suscite par le nombre croissant
des orphelins du sida revt une particulire acuit. On estime actuellement
12 millions le nombre dorphelins du sida en Afrique subsaharienne, chiffre qui
devrait atteindre 18 millions en 2010. Les orphelins sont exposs la faim, la
violence, lexploitation et labsence de scolarisation, ce qui accrot, en retour,
leur vulnrabilit vis--vis du VIH.
Si le visage de lpidmie sest vritablement transform dans les pays riches
depuis lavnement des trithrapies antirtrovirales, le nombre des nouvelles
infections na pas diminu, et de nouveaux ds la prvention et au traitement sont apparus dans les dernires annes. On dnombre ainsi 1 million le
nombre des personnes infectes en Amrique du Nord et 1,6 million le nombre
de personnes infectes en Europe occidentale. En France, on estime 100 000
le nombre des personnes sropositives et lincidence de linfection 3 000
5 000 nouveaux cas par an. Les infections nouvellement diagnostiques dans
les pays riches concernent des populations vulnrables (migrants, minorit noire
dfavorise aux tats-Unis) et plus jeunes ; les nouveaux cas continuent de survenir en grande partie chez des homosexuels masculins dans un contexte de
relchement de la prvention et de banalisation de la maladie que lon observe depuis le dbut des annes 2000. Il ne survient pratiquement plus de
nouvelles infections chez les usagers de drogue, tmoignant de lefcacit de la
prvention qui repose sur les politiques de rduction des risques.
2

Lhistoire naturelle de la maladie


Linfection par le VIH peut se transmettre par trois voies :
la voie sexuelle ;
verticalement de la mre lenfant, dans les dernires semaines de la
grossesse, pendant laccouchement ou, en post-natal, au cours de lallaitement ;

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

et la voie sanguine par contact avec des matriels dinjection (partage de


seringues chez les usagers de drogue) et la transfusion.
Aux plans clinique et physiopathologique, on distingue trois phases successives dans lvolution de la maladie : la phase de primo-infection des trois premiers mois suivant le contact infectant, une phase dite de latence clinique
dune dure de dix ans en moyenne pendant laquelle les personnes infectes
restent asymptomatiques malgr la diminution progressive du nombre des lymphocytes TCD4 dans le sang et les organes lymphodes, puis une troisime phase
dite phase avance de la maladie, caractrise par un dcit immunitaire
profond et la survenue dinfections opportunistes et/ou de tumeurs ou de complications neurologiques (phase dite de sida avr ). Linfection initiale est
le fait dune sous-population gntiquement restreinte des virus circulant de la
personne contaminante. Lhistoire naturelle de la maladie dpend ensuite de la
dynamique dialectique qui stablit entre la rplication virale et la rponse immunitaire de lhte. La phase de primo-infection se caractrise par une forte
virmie plasmatique pendant les deux trois premires semaines qui suivent
le contact infectant, contemporaine de la dissmination virale dans le systme
lymphode systmique et muqueux, suivie dune dcroissance de la quantit de
virus circulant lie la rponse immunitaire de lhte. Cette dernire fait appel
limmunit inne, une rponse anticorps neutralisante troitement spcique des premires souches invasives du virus, et une rponse immunitaire
cellulaire spcique TCD4 et TCD8, essentielle au contrle prcoce de la virmie.
La clairance virale lie cette rponse immunitaire prcoce nest cependant que
partielle. Elle laisse place une virmie rsiduelle (ou de set point dont le taux
est un indicateur pronostique de lvolutivit spontane ultrieure de linfection).
Les personnes infectes chez lesquelles la virmie au set point est basse auront
une volution plus lente de linfection de dix ans ou plus, en labsence de traitement. Les personnes dont la virmie rsiduelle aprs la primo-infection est leve
verront une dcroissance plus rapide du nombre des lymphocytes CD4 et une
volution spontane plus rapide vers le dcit immunitaire. Lefcacit de la rponse immunitaire cellulaire prcoce contenir linfection dpend de lintensit
de la rponse CD4 spcique anti-VIH et de sa prservation relative alors que
les lymphocytes TCD4, et singulirement les lymphocytes TCD4 spciques antiVIH, sont la cible premire de linfection virale et de la destruction induite par le
virus alors que la rplication virale est intense dans les phases trs prcoces de
linfection.
Pendant la phase de latence clinique, une rplication virale bas bruit persistera, en mme temps que des mutants dchappement saccumuleront progressivement du fait de la pression de slection que la rponse immunitaire anti-VIH
exerce sur les variants viraux de lhte infect. Pendant cette longue phase silencieuse au plan clinique ou marque par des complications mineures, le nombre

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S UCCS ET CHECS DANS LE CONTRLE D UNE PIDMIE : L EXEMPLE DU SIDA

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des lymphocytes CD4 dcrot progressivement du fait la fois dune destruction progressive des cellules par apoptose induite ou par cytotoxicit cellulaire
anticorps-dpendante et cytotoxicit CD8-dpendante classe Irestreinte vis-vis de cellules infectes, et, dautre part dune incapacit relative produire de
nouveaux lymphocytes CD4 du fait de linfection par le VIH de la mlle osseuse et du thymus. Le dcit fonctionnel cellulaire acquis, de mcanisme complexe, porte sur les cellules dendritiques, lymphocytes TC4 et TCD8. Au cours
de cette phase de latence clinique, la rplication virale systmique et dans les
organes lymphodes est ralimente par la libration de nouveaux virus depuis
des rservoirs cellulaires qui se sont constitus ds les premiers jours qui
suivent linfection. Le dcit immunitaire qui va en saggravant rsulte la fois
de la rduction progressive du nombre des lymphocytes TCD4, associe un
dcit fonctionnel de ces cellules et linadaptation progressive de la rponse
immunitaire cellulaire spcique aux mutants dchappement. Ce dcit immunitaire expose au risque de co-infection, parfois prcoce, par M. tuberculosis
et la surinfection ventuelle par dautres souches de VIH. La tuberculose apparat de loin comme linfection opportuniste la plus frquente dans le monde en
dveloppement.
La phase tardive de la maladie se caractrise par un dcit immunitaire
svre, marqu, en particulier, par un nombre absolu des lymphocytes TCD4
circulants infrieur 200/L et le risque progressif de survenue dinfections
opportunistes pathognes intracellulaires parasitaires (pneumocystose, toxoplasmose), bactriennes (infection mycobactries atypiques) ou virales (cytomgalovirus, infections herptiques, infections par les HPV), ou de tumeurs
(en particulier de lymphomes non hodgkiniens, ou du sarcome de Kaposi). Le
spectre des complications qui caractrisent le sida dpend largement du contexte
de linfection, de la rgion du monde o elle survient et de laccs un systme
de soins.
3

Les ds auxquels confronte lpidmie

Lpidmie confronte le monde quatre grands ds pour les prochaines


annes : le d de la prvention, celui du traitement, celui de laccs aux soins
pour tous ceux qui en ont besoin dans le monde, et celui de la recherche. Cette
partie apportera dans chacun de ces domaines, une brve analyse des progrs
accomplis, de la situation actuelle en France et dans le monde, et des principaux
enjeux pour lavenir.
3.1 Le d de la prvention
Lpidmie continue de crotre et de stendre et le nombre des personnes nouvellement infectes dans le monde chaque anne (4,9 millions en 2004) dpasse

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le nombre des dcs (3,1 millions en 2004). La conjonction de cette dynamique


de croissance de lpidmie et de nombreux autres obstacles dordres trs divers
creusent progressivement lcart qui existe entre ce qui est ncessaire et ce qui
est disponible en matire de prvention. LOnusida estimait en 2003 que moins
dune personne sur cinq dans le monde avait accs une information de base
sur la prvention et que seules 10 % des personnes infectes dans le monde
connaissaient leur statut srologique. Ainsi, en Asie du Sud-Est, 0,1 % de la population dans la tranche dge 15-49 ans a t teste et a pu avoir accs un
conseil en prvention ; moins de 5 % des femmes enceintes en Afrique au Sud
du Sahara ont accs aux programmes de prvention de la transmission du virus
de la mre lenfant, et 7,5 % seulement des usagers de drogue en Europe de
lEst ont accs de programmes de prvention. On ne dispose, de surcrot, que
de peu dinformations sur la qualit des programmes de prvention qui existent
et sur limpact des programmes mis en uvre. Comment, en effet, mesurer des
vnements que lon prvient et qui ne surviennent pas ?
Des succs importants de la prvention ont t observs dans certains groupes
de population et/ou dans certains pays, ainsi chez les femmes en Ouganda,
les homosexuels masculins dans les pays occidentaux, ou encore les usagers
de drogue au Brsil. Ces stratgies nont cependant pas t mises en uvre
une chelle qui permettrait davoir un impact sur lincidence globale de linfection dans le monde. On estime actuellement que la ralisation effective de programmes de prvention grande chelle pourrait permettre de prvenir 29 millions (63 %) des 45 millions de nouvelles infections qui devraient survenir dici
2010. Les stratgies de prvention de linfection par le VIH peuvent, par ailleurs,
lorsquelles sont ralises dans de bonnes conditions et une chelle sufsante
avoir un impact important dans dautres domaines prioritaires pour les pays
cibles tels que le contrle des maladies sexuellement transmissibles ou la tuberculose, ou la lutte contre les discriminations, lingalit des sexes, lusage de
drogues, la promotion de lducation, et lamlioration des systmes de sant.
La mise disposition des traitements antirtroviraux large chelle soulve
de nouveaux ds pour la prvention. Prvention et traitement ont longtemps t
opposs dans lesprit de nombreux politiques, en partie sur la base de considrations errones sur leurs rapports cot-efcacit relatifs. lvidence,
cependant, prvention et traitement doivent tre considrs comme complmentaires et tre apprhends ensemble dans les stratgies mises en uvre en rponse lpidmie. La possibilit daccder au traitement incite en effet au test
de dpistage, comme cela a t montr, en particulier, dans le cas des femmes
enceintes en Cte-dIvoire, ou, dans la population gnrale, au Brsil. Ce sont
prcisment dans les pays qui se sont engags le plus tt dans des politiques
daccs aux traitements du sida, que la prvention a t la plus efcace pour
rduire (Thalande, Brsil, Ouganda), ou maintenir des niveaux relativement
bas (Sngal), la prvalence de linfection VIH dans la population gnrale.

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S UCCS ET CHECS DANS LE CONTRLE D UNE PIDMIE : L EXEMPLE DU SIDA

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Les perspectives de dveloppement dun vaccin prventif court terme demeurent trs faibles. La recherche sur les microbicides ou sur la prvention mdicamenteuse par les antirtroviraux de la transmission sexuelle du VIH suscite
des espoirs mais na pas encore apport de rsultats transposables en sant
publique. Lintensication des efforts de prvention apparat donc plus que jamais comme une priorit essentielle. Les interventions de prvention, dont lefcacit a t prouve, ne sont pas menes lchelle impose par la situation
pidmique. Linfection par le VIH et la sant reproductive partagent de nombreux facteurs de risque, parmi lesquels les ingalits ayant trait au genre, la
pauvret et la marginalisation des groupes vulnrables de population. Mene
large chelle, la prvention du VIH pourrait avoir un impact important sur le
contrle des maladies sexuellement transmissibles et la tuberculose, les ingalits
hommes-femmes, lducation, et les systmes de sant.

3.2 Le d du traitement
La mise disposition des antiprotases et des triples combinaisons dantirtroviraux en 1996 a radicalement modi lvolution et limpact du sida dans
les pays industrialiss. Entre 1995 et 1997, la mortalit et la morbidit lies
linfection par le VIH ont diminu de plus de 85 % aux tats-Unis et en Europe,
et la demande dhospitalisation a dcru dans les mmes proportions.
Une vingtaine de mdicaments antirtroviraux sont actuellement disponibles
sur le march appartenant quatre grandes classes : les inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse (parmi lesquels la Zidovudine (AZT), la
Lamivudine (3TC), la Didanosine (ddI) et le Tenofovir) ; les inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse, Efavirenz et Nevirapine ; les inhibiteurs
de la protase du VIH (parmi lesquels lIndinavir, le Ritonavir, le Nelnavir, le Saquinavir, lAmprenavir et lAtazanavir) ; enn, les inhibiteurs de lentre du virus
dans les cellules cibles, dont linhibiteur de fusion T-20 est le premier reprsentant. Combins en trithrapies ou ttrathrapies, ces mdicaments ont largement prouv leur efcacit inhiber la rplication du VIH, induire une restauration immunitaire et amliorer signicativement le bien-tre et lvolution clinique
des personnes traites. Un nombre relativement important de nouveaux mdicaments est en cours dessais, parmi lesquels de nouveaux inhibiteurs dentre
bloqueurs du corcepteur CCR5 sont maintenant en phase III de dveloppement.
Le premier essai contrl de trithrapie ralis la n de lanne 1995, associant Indinavir, AZT et 3TC, avait clairement dmontr que lassociation de trois
mdicaments antirtroviraux appartenant deux classes diffrentes, permettait
dabaisser la quantit dARN du VIH circulant ( charge virale ) au-dessous
du seuil de dtection de la mesure, chez prs de 95 % des personnes traites.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

On apprenait dans les mois suivants que la trithrapie antirtrovirale inversait


le cours du dcit immunitaire de la maladie, en permettant une croissance
progressive du nombre des lymphocytes TCD4 et la restauration des rponses
immunitaires spciques contre les pathognes opportunistes tels que le cytomgalovirus ou les mycobactries. Ainsi, le traitement permet-il aux patients en
dcit immunitaire important dviter le risque de la survenue des infections opportunistes et darrter les traitements prophylactiques quils suivaient vis--vis
de ces infections. Lamlioration de ltat clinique suit celle du statut immunitaire.
Ces donnes ont t retrouves dans toutes les rgions du monde. Nanmoins,
une mortalit de 10 % environ dans les trois premiers mois du traitement a
t observe dans les pays en dveloppement lorsque les antirtroviraux ont
t prescrits tardivement dans la maladie des patients en dcit immunitaire
svre.
Si le traitement antirtroviral a permis de modier le cours de linfection par
le VIH et de transformer la maladie en une infection chronique contrlable
par le traitement, les annes qui ont suivi lintroduction des traitements large
chelle ont galement permis den voir les limites. Ainsi, si les combinaisons
antirtrovirales diminuent de faon importante la rplication du VIH, elles ne
permettent pas lradication du virus, avec deux consquences : la ncessit,
dans ltat actuel de nos connaissances de poursuivre le traitement sans interruption, et le risque de survenue, terme, de mutations de rsistance virales aux
mdicaments du fait de la persistance de la rplication virale, mme faible, en
prsence dune pression de slection mdicamenteuse. On connat maintenant
les facteurs de risque de survenue des rsistances, parmi lesquels lobservance
et lefcacit insufsantes des traitements sont particulirement importantes et
susceptibles, pourtant, dtre prvenues par un soutien apport aux patients et
une bonne adaptation des prescriptions la situation clinique et la tolrance
des mdicaments des personnes traites. La survenue de rsistances virales
un mdicament ou plusieurs mdicaments au sein dune mme classe, est
associe des mutations dans le gnome viral que dtectent dornavant des
tudes gntiques virales facilement accessibles dans les laboratoires hospitaliers des pays dvelopps mais encore peu frquentes dans les laboratoires des
pays en dveloppement. Les tudes de cohortes de patients traits montrent
quen France, par exemple, cinq ans aprs lintroduction des trithrapies, 55 %
des malades prsentaient au moins une mutation de rsistance un mdicament antirtroviral, et 5 % environ des patients taient devenus rsistants tous
les mdicaments disponibles. La survenue de rsistance, impliquant le changement dun traitement de premire intention vers un traitement de deuxime
ligne ou de troisime ligne reprsente une proccupation et une complexit
croissantes du traitement de linfection VIH.
Les traitements antirtroviraux soulvent galement le problme de leur tolrance en termes de contraintes de prises (certains traitements impliquent la

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S UCCS ET CHECS DANS LE CONTRLE D UNE PIDMIE : L EXEMPLE DU SIDA

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prise de nombreux comprims chaque jour, en prises fractionnes) et deffets


secondaires. Les traitements antirtroviraux sont, en effets associs la survenue de modications de la morphologie corporelle et de complications mtaboliques dont les mcanismes et les facteurs de prdisposition gntique restent
mal compris. Les lipodystrophies sont caractrises par des modications de la
rpartition des graisses corporelles, associant des degrs divers une lipoatrophie (ainsi le creusement des joues du visage) et une hypertrophie graisseuse,
en particulier abdominale. Les troubles mtaboliques associent une lvation
du cholestrol sanguin, une diminution du rapport cholestrol total/cholestrol
HDL, un syndrome de rsistance linsuline et une hypertriglycridmie. Limpact clinique long terme de ces anomalies mtaboliques induites est incertain,
en particulier pour ce qui concerne laugmentation du risque cardio-vasculaire.
Parmi les autres complications des antirtroviraux gurent les neuropathies, les
atteintes musculaires et hpatiques lies la toxicit mitochondriale des inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse, des atteintes hpatiques, hmatologiques, neurologiques ou encore la survenue dallergies.
Ainsi, demeure-t-il un certain nombre dincertitudes sur les stratgies de traitement antirtroviral, portant sur le moment optimal du dbut du traitement,
la meilleure squence dutilisation des diffrentes classes dantirtroviraux, la
dnition virologique en termes de charge virale circulante ou immunologique , des checs de traitement qui devraient appeler un changement
thrapeutique, ou encore sur lindication optimale et lutilisation, pour guider les
changements de traitement, des tests gnotypiques de rsistance.
cot des traitements antirtroviraux, la recherche thrapeutique concentre
actuellement ses efforts sur limmunothrapie. Lobjectif en est de renforcer de
faon non spcique ou spcique les dfenses immunitaires de lhte contre le
VIH, en complmentarit de laction inhibitrice sur la rplication virale des traitements antirtroviraux. Ladministration dinterleukine 2 (IL-2) a t dmontre
comme pouvant augmenter signicativement le nombre des lymphocytes TCD4
chez les personnes sous un traitement antirtroviral efcace. Une autre interleukine trophique pour les lymphocytes T, lIL-7, est en cours dessais cliniques. Les
vaccins thrapeutiques visant stimuler lectivement les rponses TCD4 et TC8
anti-VIH, relvent galement encore du domaine de la recherche, mais devraient
dj faire prochainement lobjet dessais de phase III.
La question du traitement de linfection par le VIH ne peut exclure celle des
co-infections frquentes par les virus des hpatites, maintenant devenues source
de morbidit et de mortalit importante chez les personnes traites. Les dernires
annes ont vu des progrs importants raliss dans loptimisation des protocoles
de traitement par linterferon alpha et la ribavirine de la co-infection par le VHC,
et lintroduction de nouveaux mdicaments antiviraux capables dagir la fois
sur le VIH et le VHB.

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Enn, dans de nombreuses rgions du monde, la co-infection par le bacille de


la tuberculose (premire cause dinfection opportuniste dans les pays en dveloppement), soulve des questions difciles dordre diagnostique, thrapeutique
et logistique : comment tablir un diagnostic prcoce de la tuberculose chez les
patients infects par le VIH et, inversement, inscrire la pratique du test VIH dans
les soins aux personnes tuberculeuses ? Comment traiter des patients, souvent
vus pour la premire fois, des stades tardifs de linfection VIH, en sachant
quun traitement antirtroviral retard risquerait de laisser voluer le dcit immunitaire et laisser merger une autre infection opportuniste, et, qu linverse,
linstitution trop prcoce dun traitement antirtroviral associ au traitement de la
tuberculose expose au risque dune complication svre appele syndrome de
reconstitution immunitaire ? On estime, en 2005, quun tiers des porteurs du
VIH/sida dans le monde sont galement infects par Mycobacterium tuberculosis, et que la tuberculose est responsable de prs dun tiers des dcs mondiaux
dus au sida. Dans les vingt dernires annes, les taux annuels de dclaration
des cas de tuberculose ont quadrupl, essentiellement cause de lpidmie du
sida.

3.3 Le d de laccs aux soins dans le monde

en dveloppement
En 2003, lOrganisation mondiale de la sant appelait une mobilisation
nouvelle avec lobjectif de traiter trois millions de personnes par les antirtroviraux dans le monde en dveloppement (soit 50 % du nombre des personnes
estimes avoir besoin dun traitement) avant la n de lanne 2005. Lobjectif
ne sera malheureusement pas atteint et les 1,5 ou 1,8 millions de personnes qui
recevront un traitement cette date ne reprsenteront que 15 20 % de la couverture des besoins, avec une rpartition de laccs au traitement trs ingale
dune rgion lautre, et dun pays lautre au sein dune mme rgion.
Les progrs dans laccs la prvention et aux traitements ont nanmoins t
considrables dans les cinq dernires annes. Ces progrs tiennent aux donnes apportes par la recherche dmontrant la faisabilit et le bien-fond de
ladministration des traitements antirtroviraux large chelle dans le contexte
des pays pauvres, la mobilisation politique des pays concerns et celle de
la communaut internationale permettant laccs des fonds spciques importants multilatraux et bilatraux ddis la lutte contre le sida.
Leffort de recherche dans les pays en dveloppement aura t multidisciplinaire : recherches sociologiques et anthropologiques sur les liens entre la maladie et sa perception sociale et sur limpact de lintroduction des traitements sur
la prvention, essais thrapeutiques de combinaisons de prises simplies de

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mdicaments antirtroviraux, essais thrapeutiques de prvention de la transmission du virus de la mre lenfant, suivi de cohortes de patients traits,
pour valuer lefcacit et la tolrance des traitements dans les contextes des
pays pauvres, recherches en conomie de la sant sur les dterminants et la dynamique des prix des mdicaments et le rapport cot-efcacit des traitements
pour les pays en dveloppement. Ces recherches ont apport les bases scientiques largumentaire politique en faveur de laccs au traitement et largumentaire refusant la sparation articielle, et longtemps prne par certains, de
la prvention et du traitement.
Le nancement de la prvention et du traitement du sida a considrablement
volu avec la cration, aprs lAssemble gnrale extraordinaire sur le sida
des Nations unies en 2001 et les sommets du G8 dOkinawa et de Gnes, du
Fonds mondial de lutte contre le sida, le paludisme et la tuberculose. En juin
2005, ce Fonds multilatral aura dj engag plus de trois milliards de dollars
en nancement de programmes dans 130 pays du monde, 60 % des crdits
allant au nancement de la lutte contre le sida, et 60 % environ allant au nancement de programmes en Afrique. En deux ans, le Fonds est galement
devenu la principale source de nancement du traitement de la tuberculose
dans le monde. ct du Fonds mondial, dautres nancements importants
sont apparus, en particulier les programmes de la Banque mondiale ddis au
sida, et linitiative bilatrale amricaine appele Pepfar . Ces programmes
ont accru de faon trs signicative laccs au traitement dans les pays en dveloppement en permettant en moins de deux ans, prs de 700 000 nouveaux
malades de recevoir des traitements antirtroviraux. Si la recherche de nancements prennes pour ces programmes demeure une proccupation importante
sur lagenda international, dautres difcults apparaissent qui freinent le passage lchelle dans le monde en dveloppement, en particulier linsufsance
des ressources humaines, et les problmes lis au cot et lapprovisionnement
en mdicaments.
Les prix de mdicaments antirtroviraux pour les pays en dveloppement ont
diminu une premire fois de prs de 50 % en 2000, avec linitiative appele
Access de lOnusida et des grandes rmes pharmaceutiques productrices
dantirtroviraux, la veille de la Confrence internationale sur le sida de Durban. Mais cest surtout la comptition gnrique venue en particulier du Brsil
et de lInde qui a permis laccs des prix rduits de 90 % par rapport aux prix
des mdicaments dans le Nord , que nous connaissons actuellement. Une
trithrapie de premire intention est ainsi accessible environ 150 300 dollars/patient/an dans la plupart de pays en dveloppement aujourdhui, pour
un cot de ce traitement denviron 10 000 12 000 dollars dans les pays industrialiss. Il demeure cependant que laccs aux mdicaments gnriques
faible prix nest possible que pour un nombre limit de mdicaments et de combinaisons de mdicaments (xed dose combinations, particulirement adaptes

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

aux traitements de premire intention). Par ailleurs se pose de faon aigu, notamment pour les cohortes de patients traits les plus anciennes (au Brsil), le
problme de laccs aux traitements coteux de deuxime ou de troisime ligne
(de 3 000 6 000 dollars/patient/an) qui se heurte aux limites de la production
de gnriques quimposent les rgles de lOrganisation mondiale du commerce
mme revue dans le cadre de la dclaration de Doha, ou la pratique daccords
bilatraux que certains pays riches signent avec des pays en dveloppement et
qui imposent des exclusivits dachat de mdicaments (accords dits TRIPS + ).
La prvention de la transmission du virus de la mre lenfant (PTME) est lun
des domaines thrapeutiques (et prventifs) qui a vu, dans les cinq dernires
annes, des progrs importants avec la simplication des protocoles thrapeutiques (par exemple avec la Nevirapine en une prise), ou lamlioration de leur
efcacit en termes de prvention dinfection chez lenfant ou de survenue de
rsistance chez la mre brivement expose aux antirtroviraux (bithrapies
Nevirapine-Zidovudine ou Lamivudine). Il reste que ces interventions pourtant
dmontres comme tant cot-efcaces, mme dans le contexte des pays conomiquement les moins avancs, sont loin dtre ralises lchelle laquelle
elles pourraient ltre. Ainsi, moins de 10 % seulement des femmes enceintes en
Afrique subsaharienne ont-elles accs la PTME ce jour. Les soins de lenfant,
le traitement antirtroviral chez lenfant infect, ne sont raliss actuellement que
dans des sites pilotes.
3.4 Le d de la recherche
En vingt-cinq ans defforts internationaux, la recherche a permis de modier
le visage de la maladie, depuis lidentication du VIH en 1983 lInstitut Pasteur, jusqu llaboration des derniers mdicaments inhibiteurs de fusion. Elle
a apport lespoir aux populations. Elle a su tre multidisciplinaire et couvrir
lensemble des champs concerns, des sciences biologiques fondamentales la
recherche oprationnelle valuant lefcacit des interventions de soins sur
le terrain dans les pays en dveloppement. Quatre grands champs prioritaires
se dessinent en 2005 :
1. la recherche physiopathologique, essentielle pour dcrypter les mcanismes molculaires encore insufsamment compris du dcit immunitaire
li linfection par le VIH ;
2. la recherche thrapeutique, pour identier de nouvelles cibles cellulaires
et virales pour les mdicaments, et mettre au point des mdicaments antiviraux plus simples prendre, mieux tolrs, efcaces sur des virus sauvages et rsistants, et de nouvelles stratgies (par exemple limmunothrapie) visant lradication virale ;

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S UCCS ET CHECS DANS LE CONTRLE D UNE PIDMIE : L EXEMPLE DU SIDA

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3. la recherche oprationnelle multidisciplinaire pour dnir les


meilleures stratgies de prvention et de soins dans les contextes des pays
pauvres ;
4. la recherche sur le vaccin prventif. Celle-ci se heurte des ds considrables, avant tout dordre scientique, exigeant une mise en commun des
efforts dans une vritable Global HIV Vaccine Enterprise sur le modle
de ce quavait t le regroupement des chercheurs autour de la caractrisation du gnome humain dans les annes 1990. Dans ltat actuel
des connaissances, il est possible quun vaccin defcacit partielle, qui
ne protge pas de linfection mais en attnue le cours volutif, soit mis au
point dans un premier temps. Il sagirait dun nouveau concept vaccinal,
le vaccin se plaant ds lors comme lune des interventions possibles dans
larsenal des interventions de prvention, plutt que comme un instrument
de prvention radicale et dradication terme de la maladie.

Le sida et la place de la sant dans le dveloppement

La sant nest apparue que tardivement comme un champ ncessaire dinvestissement pour le dveloppement. Lpidmie du VIH/sida a jou un rle
considrable dans le changement de concept sur les liens entre sant et dveloppement survenu dans les vingt dernires annes. Dans les annes 1980-1990,
la pousse dmographique, lurbanisation, la crise conomique, les maladies
infectieuses et, en particulier, limpact croissant du sida, contribuent une forte
dgradation sanitaire dans les pays du Sud. Trop porte sur la politique hospitalire, loffre de soins se rvle inadapte aux besoins des populations. Face
aux contraintes lies aux politiques dajustement structurel, le secteur de la sant
reste le laiss-pour-compte des priorits gouvernementales. Les annes 1990
voient progressivement le secteur de la sant sortir de son isolement technique
pour tre intgr dans une vision systmique du dveloppement fonde sur linterdpendance des secteurs dintervention (eau, droit, ducation, gouvernance).
la n des annes 1990, les dbats autour de la relation entre pauvret et
ingalit renforcent davantage lintgration de la sant dans les politiques de
dveloppement. Les annes 2000, avec la prise de conscience tardive de ltendue et de limpact de lpidmie, constituent un nouveau point de changement
avec lintgration de la lutte contre les trois maladies, dont le sida, pour la
premire fois, lagenda du G8 dOkinawa, et la tenue dune Assemble gnrale extraordinaire des Nations unies sur le thme du sida (juin 2001). La
monte en puissance du thme de la sant sous la pression du sida, aura ainsi
replac la sant au cur de lagenda politique de la lutte contre la pauvret
et du dveloppement (Objectifs du Millnaire). Elle aura galement suscit une
nouvelle gouvernance de la sant, plus ouverte, qui mobilise les Nations unies,

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

les acteurs bilatraux, les mdecins et les chercheurs, les ONG, les partenariats
public-priv et les reprsentants des malades. Dans le contexte dun monde globalis, la question de laccs aux mdicaments est devenue un enjeu politique
de premier plan.

Rfrences bibliographiques
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lpidmie des sidas.
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vaccine. Nature, 410 : 1002-1007.

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CHAPITRE

Lhomme en cause

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SOUS-CHAPITRE

8.1

Les infections nosocomiales


JRME TIENNE, LAURENT GUTMANN ET VINCENT JARLIER

Introduction
Linfection nosocomiale se dnit comme une infection non communautaire
acquise en milieu de soins, quelle soit iatrogne, cest--dire directement lie
aux soins (exemple : infection du site opratoire) ou non (exemple : infection
urinaire non lie au sondage chez le sujet g en long sjour). Linfection nosocomiale est devenue aujourdhui une proccupation de sant publique dans
tous les pays industrialiss. Les progrs de la mdecine ont t un facteur daugmentation du risque dinfections nosocomiales, en raison du recours de plus
en plus frquent aux mthodes invasives, soit pour explorer les patients, soit
pour les soigner : dispositifs intravasculaires, assistances ventilatoires, sondes
urinaires. Elles avaient t ngliges en France jusquaux annes 1980, alors
que des pays comme la Hollande, la Suisse, les pays nordiques et les tats-Unis
en avaient dj fait une de leurs priorits. Ce retard pourrait tre expliqu en
admettant que notre premier objectif a t pendant longtemps de simplement
soigner les maladies infectieuses, que ce soit en ville ou lhpital. Linstitution
ne voyait pas encore limportance que pouvait reprsenter un type dinfection
qui semblait inluctable.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Lcole dinfectiologie franaise, en particulier celle qui a t associe lInstitut Pasteur, a, depuis le XIXe sicle, t lorigine de la dcouverte de nombreuses maladies infectieuses, de leurs agents, de leurs modes de transmission,
de la mise au point de nombreux vaccins qui peuvent les prvenir et maintenant
de ltude de la physiopathologie et des aspects molculaires qui y sont associs. Pourtant dans les faits, ceci ne sest traduit que par la mise en place rcente
et institutionnalise dans notre systme de sant, dinstruments de mesure et de
contrle des pidmies. Cette absence de vritable politique de contrle des
pidmies a sans aucun doute t un frein la mise en place du contrle des
infections nosocomiales. Un des facteurs rcents qui a favoris la mise en place
de ce type de mesures de prvention a t la survenue du sida. Cette maladie a
amen les pouvoirs publics prendre des mesures dinformations et de contrle
de sa diffusion qui ont beaucoup servi de modle par la suite. En un sens, on a
rappel la ncessit, pour tout type dinfection capable de diffuser, de dclarer
les cas, de les compter, dinformer et dduquer les patients et les soignants,
ddicter des rgles de prvention et de traitement et de mettre en place les mesures de contrle. Finalement, les pouvoirs publics se sont mobiliss en mettant
en place des forces vives et dimportants moyens nanciers, pousss la fois
par la ralit de la maladie et les associations de malades.
Un rle dcisif en matire dinfections nosocomiales a t jou dans notre
pays par les ranimateurs. Premiers pourvoyeurs dinfections nosocomiales iatrognes du fait mme des modalits de soins quils utilisent, ils ont aussi t
ds la n des annes 1990 le moteur de la mise en place des bases dune politique de contrle de ces infections. Cet lan a favoris la mise en place des
Comits de lutte contre les infections nosocomiales (Clin), suivi de lintroduction
dinstances rgionales qui coordonnent les Clin (CCLIN) et dune instance nationale (CTIN). Ces structures ont introduit des mthodologies communes, ont
permis la formulation de recommandations et la mise en place de programmes
de contrle et de surveillance. En sappuyant aussi sur les rseaux de microbiologistes, ce maillage est maintenant capable de donner tous les niveaux,
locaux, rgionaux et aussi national et en particulier nos instances, lInstitut de
veille sanitaire (InVS) et la Direction gnrale de la sant (DGS), les informations ncessaires aux prises de dcisions. En clair, linstrument est maintenant
en place pour gnrer les informations, les analyser et dnir les mesures de
prvention des infections nosocomiales.
Tous ces changements se sont accompagns de nets progrs culturels. titre
dexemple, il a fallu accepter les faits suivants :
les patients porteurs de germes pathognes risque de diffusion pour
les autres patients (exemple : staphylocoques dors multirsistants ou Staphylococcus aureus rsistant loxacilline (Sarm) doivent tre clairement
identis) ;

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le personnel mdical et soignant joue un rle essentiel dans la transmission


intrahospitalire de bactries multirsistantes telles que les Sarm ;
lhygine des mains joue un rle cl dans la prvention de cette transmission. En revanche, la prise en compte de la charge de travail lie
la prvention et la surveillance des infections nosocomiales, du nombre
de personnes requises pour assurer lapplication des programmes de prvention, ainsi que la valorisation et la reconnaissance du travail accompli
ne sont pas considrs comme des principes indispensables au fonctionnement de nos tablissements de soins. titre dexemple, la reconnaissance universitaire de la discipline Hygine hospitalire reste encore
balbutiante.
Si on attend de la lutte contre les infections nosocomiales une amlioration
de la qualit des soins aux patients et le contrle des chanes de transmission,
il nen reste pas moins que le risque zro nexiste pas (nous le savons, mais le
public ladmet-il ?). ce titre, les exigences du public seront fonction de leur
information. La transparence est ncessaire et il faut esprer que le recours aux
dispositifs judiciaires ne freinera pas les progrs dans ce domaine. En effet,
linfection nosocomiale est souvent prsente dans les mdias comme un vnement indpendant des maladies traites et de ltat des patients ou comme une
sorte derreur mdicale (ce qui est parfois vrai) venant altrer le processus de
soins, et non pas comme un vnement li en grande partie ltat de dcience
des patients et compliquant des gestes en thorie salvateurs.

Les infections nosocomiales acquises en milieu hospitalier


Elles peuvent tre classes en quatre grandes catgories :
les infections iatrognes lies aux actes mdicotechniques ; celles-ci font
suite tous les gestes invasifs qui amnent au franchissement des barrires naturelles de protection du corps humain : interventions chirurgicales, dispositifs intravasculaires (cathters), ventilations assistes, sondes
urinaires, explorations invasives. En rompant les barrires naturelles, ces
gestes introduisent dans des sites normalement striles des germes naturellement prsents sur la peau, le rhinopharynx, le tube digestif (ores
commensales) ;
les infections contagieuses non iatrognes. En milieu hospitalier, il peut
sagir par exemple de cas de transmission interhumaine du bacille de la
tuberculose, du virus respiratoire syncitial (VRS) responsable dinfections

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respiratoires ou de rotavirus responsable dinfections digestives. Il faut


mentionner galement le virus de la grippe contre lequel lensemble du
corps hospitalier devrait tre vaccin ; cette vaccination lui est propose,
mais est encore insufsamment accepte et ralise.
les infections non iatrognes lies lenvironnement hospitalier :
les infections transmises par lair. Par exemple la lgionellose (mais
seulement 10-20 % de lensemble de lgionelloses sont acquises
lhpital !) et les aspergilloses chez limmunodprim, en particulier
en cas de travaux,
les infections lies leau, en particulier par des bactries aquaphiles
survivant des procdures insufsantes de dcontamination des broscopes, endoscopes ou de diffrents dispositifs chirurgicaux,
les infections lies aux aliments. Comme toute communaut, le milieu hospitalier nest pas labri des toxi-infections alimentaires
collectives ;
les infections non iatrognes, non contagieuses et non lies lenvironnement. Il sagit dinfections du mme type que celles survenant en ville
et favorises par ltat gnral des patients hospitaliss (sujet g dans les
services de long sjour par exemple). Il peut sagir dinfections urinaires
chez les patients non sonds, dinfections respiratoires chez les patients
non ventils, de candidoses, etc.
Une grande enqute de prvalence des infections nosocomiales (enqute dite
un jour donn ) a t mene en 2001 par le rseau dalerte, dinvestigation
et de surveillance des infections nosocomiales (Raisin) (InVS, 2001). Cest probablement la plus vaste enqute de ce genre jamais ralise dans le monde.
Lenqute a port sur 380 000 lits dhospitalisation dans 1 533 tablissements
reprsentant 77 % des lits (90 % du secteur public ; 54 % du secteur priv). La
prvalence globale des infections nosocomiales tait de 6,9 % (21 010 infects). Si lon dtaille les types dinfections chez ces 21 010 patients infects, on
note 40 % dinfections urinaires, dont environ 50 % taient associes la prsence dune sonde urinaire (environ 9 % de lensemble des patients de lenqute
taient sonds), 19 % dinfections respiratoires, 10 % dinfections du site opratoire (environ 25 % des patients de lensemble de lenqute avaient t oprs),
3 % dinfections sur cathter (environ 27 % des patients de lenqute taient
porteurs dun cathter) et 4 % de bactrimies.
Si les donnes de cette enqute sont analyses en fonction des quatre catgories suscites, on peut estimer les points suivants :
environ 40 % des infections entrent dans la catgorie des infections
iatrognes ;

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moins de 1 % entrent dans la catgorie des infections contagieuses (mais


il faut noter que lenqute a t mene en juin, en dehors des priodes
dpidmies virales (grippe, VRS)) ;
moins de 1 % entrent dans la catgorie des pathologies directement transmises par lenvironnement ;
les 50 % restant entrent dans la quatrime catgorie non iatrogne,
non environnementale et non contagieuse concernant les patients surtout
gs hospitaliss dans les tablissements de long et de moyen sjours.
titre dexemple, parmi les 40 % dinfections urinaires trouves le jour de
lenqute, la moiti tait survenue en labsence de sonde. Les donnes de prvalence doivent tre compltes par des donnes dincidence qui retent le
risque de dvelopper des infections pour un groupe de patients donn, voire
une procdure donne (exemple : infection du site opratoire). Cette mthode
permet dviter la surestimation lie au recueil des infections un jour donn
(prvalence) : les patients infects tant hospitaliss plus longtemps que les non
infects ont donc une probabilit plus leve dtre prsents le jour de lenqute.
titre dexemple, le taux dincidence des infections nosocomiales du site opratoire est infrieur 1 % aprs pose de prothse de hanche, de 1,5 % aprs
appendicectomie et de 8,7 % aprs chirurgie colique.
Par comparaison lenqute de prvalence qui avait t mene en 1996, il
semble quen 2001 il y ait eu une lgre baisse du taux dinfection denviron
10 %, ce qui peut apparatre comme un signe encourageant.
Les principales bactries responsables des infections nosocomiales mritent
dtre cites. Les entrobactries reprsentent 40 % de ces bactries, les staphylocoques dors 20 % (dont la moiti de Sarm !) et le bacille pyocyanique
(Pseudomonas aeruginosa) 10 %.
Il faut souligner quen France et comparativement dautres pays comme la
Suisse, la Hollande et les pays nordiques, la prvalence des infections nosocomiales nest pas suprieure. Le fait majeur, associ aux infections nosocomiales
et propre la France et aux pays du Sud, est la rsistance aux antibiotiques.
Si lon se rfre au bulletin pidmiologique hebdomadaire (BEH) du 12 juillet
2004, la proportion des bactries multirsistantes, qui ne laissent comme possibilit thrapeutique quun nombre limit dantibiotiques, serait en France de
20 % au cours des infections nosocomiales. Parmi ces bactries multirsistantes,
les staphylocoques dors (commensaux de la peau et du rhinopharynx) rsistants loxacilline (antibiotique habituel pour le traitement de ces infections) ou
Sarm reprsentent trois cinquime des souches multirsistantes. Parmi les autres

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bactries multirsistantes, sont citer les entrobactries productrices de nouvelles enzymes inactivant de nombreuses -lactamines ou BLSE (un cinquime)
et les bacilles pyocyaniques rsistants aux -lactamines, aux aminosides ou aux
uoroquinolones.
Ces souches multirsistantes retrouves quasi exclusivement en milieu hospitalier et rarement isoles en ville , deviennent donc aprs quelques jours
dhospitalisation, lhte des ores commensales dune partie des patients. La
transmission est croise partir de patients qui eux-mmes lavaient acquise
dautres patients au cours dune chane ininterrompue de transmission. Ces
souches multirsistantes isoles des patients hospitaliss le sont plus frquemment
sils sont admis dans certains services risque (ranimation, long sjour). Elles
menacent cependant lensemble du systme hospitalier, car les malades coloniss se dplacent au sein de lhpital (examens dans dautres services, transfert
dun service lautre. . .), mais aussi vers dautres tablissements o les patients
sont transfrs (retour vers lhpital dorigine aprs ranimation par exemple,
etc.). Le dernier facteur favorisant la transmission de ces bactries multirsistantes est le nombre lev dacteurs en contact avec ces patients et limplication
de ces acteurs dans plusieurs services du mme hpital ou de plusieurs hpitaux.
Ce nest probablement pas un hasard si de telles bactries multirsistantes
sont apparues dans les hpitaux franais. Lutilisation non contrle des antibiotiques et labsence de recommandations claires pendant des annes ont permis
la slection de ces bactries. Il nest pas question de dire ici que les antibiotiques ne devaient pas tre utiliss, mais que leur utilisation aurait d tre mieux
encadre ds le dpart. En outre la prise de conscience tardive de la ncessit
de matriser les infections nosocomiales a permis la diffusion des bactries ainsi
slectionnes. Les pays qui ont pleinement considr le problme ds son mergence ont vu apparatre ces mmes bactries multirsistantes, car ils devaient
eux aussi multitraiter des patients avec des pathologies lourdes. Nanmoins en
les dtectant, et surtout en prenant les mesures prventives vis--vis de leur dissmination (isolement, recherche des cas contacts, etc.), ils en ont vit ou ralenti
la diffusion. Pour un pays comme le ntre o ces bactries multirsistantes sont
maintenant endmiques, leffort fournir pour en diminuer lincidence est considrable. Les premiers programmes tablis en ce sens permettent certains espoirs,
comme le montrent les premiers rsultats obtenus dans les hpitaux de lAssistance publique de Paris (BEH, juillet 2004). Ces programmes devraient surtout
permettre dempcher la diffusion de nouvelles bactries multirsistantes.
De nombreux rapports ont t crits sur le sujet, dont deux sont particulirement importants :
les Cent recommandations pour la surveillance et la prvention des infections nosocomiales (ministre de la Sant, 1999) ;

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le plan national pour prserver lefcacit des antibiotiques (ministre de


la Sant 2001). On notait dans ce dernier rapport que 40 % des patients
hospitaliss recevaient des antibiotiques en traitement curatif ou en antibioprophylaxie (lantibioprophylaxie chirurgicale reprsentant environ 30
50 % des prescriptions). Cependant 20 50 % des prescriptions ne correspondaient pas aux recommandations et pour lantibioprophylaxie chirurgicale la proportion de prescriptions inappropries pouvait atteindre
jusqu 90 %.

Forces et faiblesses du systme de surveillance et de matrise


des infections nosocomiales

2.1 Forces
La mise en place progressive depuis 15 ans dun ensemble de structure et
dacteurs responsabiliss tous les niveaux a considrablement amlior la
prise en charge des infections nosocomiales, depuis leur dtection jusquaux
recommandations de prvention. On citera les correspondants des Clin dans
les services cliniques, le rle des Clin dans les tablissements, le rle interrgional des CCLIN qui encadrent et conseillent les Clin de leur interrgion, le
rle national de lInstitut de veille sanitaire (InVS), du Programme national et
de la cellule DGS/DHOS o est plac le CTIN (Comit technique des infections
nosocomiales). Ces diffrentes structures ont labor de nombreuses recommandations nationales (par exemple, les Cent recommandations, cf. supra), interrgionales ou locales diffuses lensemble des acteurs et ont mis en place des
programmes daction pour la prvention. Dans ce contexte, on doit citer :
le rseau Raisin, qui regroupe les structures sus-cites, pour dvelopper
un programme de surveillance et dalerte sur des thmes prioritaires rgulirement dnis (exemple : infections du site opratoire, bactries multirsistantes, bactrimies, accidents dexpostion au sang, infections en
ranimation) ;
un ensemble trs complet de Centres nationaux de rfrence (CNR) qui
ont chacun en charge la surveillance dun ou plusieurs micro-organismes
particuliers ;
lOnerba (Observatoire national de lpidmiologie de la rsistance bactrienne aux antibiotiques) qui fdre de nombreux rseaux de microbiologistes qui se consacrent la surveillance de la rsistance aux
antibiotiques ;

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la formation des personnels de sant a fait des progrs grce des enseignements sous forme de diplmes universitaires ou interuniversitaires
organiss dans toutes les rgions ;
le ratio dun mdecin hyginiste pour 800 lits et dune inrmire hyginiste
pour 400 lits est accept, mais sa mise en uvre doit tre maintenant
acclre dans les hpitaux publics et ncessitera la mutualisation des
moyens dans les petits tablissements privs ;
le nombre dquipes hospitalires publiant sur le sujet est important, que
ce soit dans le cadre dpidmies ou de mesures de contrle.
2.2 Faiblesses
Le retard la mise en place des mesures de prvention des infections nosocomiales a permis la diffusion de certains organismes multirsistants (exemple :
Sarm) qui sera malgr tout difcile juguler.
Il persiste une insufsance de dveloppement au sein des personnels de sant
dune forte culture pidmiologique et dun enseignement de lpidmiologie
pratique, mme si des efforts ont t faits dans le domaine. Un enseignement
dpidmiologie applique la vie mdicale quotidienne serait utile en n de
cursus pour en montrer limportance aux jeunes mdecins confronts la ralit
clinique. Un tel enseignement sous forme de DU ou de DIU demande aujourdhui
une dmarche volontariste non intgre dans le cursus mdical.
Lapplication est encore insufsante pour certaines mesures de base telles
que :
lhygine des mains ;
linclusion dinformations spciques sur la colonisation ou linfection par
des bactries multirsistantes dans le dossier mdical et le rsum dhospitalisation : ces procdures permettant didentier, leur radmission, les
patients dj connus comme porteurs de bactries multirsistantes ;
les chambres individuelles en nombre sufsant pour faciliter les mesures
disolement.
Lobstacle prsent par le principe de prcaution est pouss son extrme.
titre dexemple, lnergie et les moyens nanciers considrables dpenss pour
la prvention dinfections nosocomiales relativement rares (lgionelloses) ou exceptionnelles (prions) ne sont bien sr plus disponibles pour la prvention des

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infections les plus frquentes (infections sur les dispositifs mdico-chirurgicaux)


et pour la lutte contre les pidmies. Comme dans toute activit humaine, la
bonne gestion repose sur la hirarchisation des objectifs.
La mutualisation des moyens entre petits tablissements de proximit pour
le personnel inrmier et mdical dvolu aux infections nosocomiales est insufsante.

Recherche
Recherche clinique et oprationnelle
Le problme nest pas celui du diagnostic, qui est certainement laspect le plus
tudi et le mieux standardis. Le nombre dquipes hospitalires qui publient
sur les infections nosocomiales en recherche clinique et diagnostique est relativement important en France. Cependant, les aspects concernant lvaluation
des stratgies de prvention, leur rapport cots/efcacit et leur rendement sont
encore peu dvelopps. Cela sexplique car les tudes de ce type demandent
beaucoup de temps et de moyens (nombreux malades, recueils de donnes trs
lourdes, etc.) et le personnel de recherche clinique (assistants de recherche. . .)
dvolu cet effet est encore insufsant. Des PHRC spciques pourraient tre
utilement consacrs ces thmes.
Enn, certaines disciplines mdicales comme les maladies infectieuses, la mdecine interne et la chirurgie nont pas encore sufsamment investi le champ des
infections nosocomiales dans leurs activits de recherche clinique.

Recherche fondamentale
Si la recherche fondamentale sur linfection nosocomiale se rsumait la
comprhension et lidentication des mcanismes de rsistance, la France
pourrait tre considre comme trs bien place au plan international. En revanche, les mcanismes physiopathologiques de linfection, associant microbes,
tissus humains et matriaux des dispositifs mdico-chirurgicaux font lobjet de
peu de recherches fondamentales en France.
Certaines des questions inhrentes aux infections nosocomiales sont cependant abordes indirectement par quelques quipes travaillant sur les dfenses
immunitaires, les biolms, ladhrence aux cellules et aux matriaux. Deux
thmes proches des infections nosocomiales font lobjet de nombreux travaux :
dune part la mucoviscidose et les germes qui lui sont associs, en particulier les

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Pseudomonas et, dautre part, les infections urinaires dues aux Escherichia coli.
De manire intressante, il nexiste pas en France, ni dans le monde, dunits de
recherche dont lintitul principal comporte les mots infection nosocomiale et
qui se consacrent exclusivement ces infections.
On pourrait dcliner un ensemble de thmes de recherche qui mriteraient
dtre approfondis sur les bactries responsables dinfections nosocomiales :
le potentiel pidmique de certaines espces bactriennes et des clones
prdominants dans ces espces ;
les mcanismes impliqus dans leur survie dans lenvironnement hospitalier ;
les facteurs mtaboliques associs leur persistance et lexpression des
gnes ncessaires leur adaptation diffrentes conditions de vie. Leffet
des antiseptiques sur ces diffrentes conditions ;
leur capacit dadhrer diffrents tissus ou diffrents matriaux utiliss
chez lhomme ;
leurs capacits dadaptation et limpact sur leur capacit de coloniser les
diffrents tissus en fonction de leur volution vers la rsistance aux antiinfectieux ;
linverse, le rle de ces diffrents milieux et matriaux dans lvolution
vers la rsistance de ces bactries aux anti-infectieux ;
les facteurs microbiens dterminant la rponse de lhte contre la colonisation et linfection (susceptibilit gntique de lhte linfection).

Recommandations
1. Extension des programmes de prvention des infections nosocomiales aux
procdures de soins ralises en ville ou en ambulatoire.
2. Formation de tous les personnels de sant en matire dinfections nosocomiales et de prvention au cours de leur cursus initial. Mise en place de
crdits denseignements obligatoires sur ce sujet dans les formations
continues, ds quelles seront institues pour les mdecins hospitaliers.
3. Mise en place dindicateurs de qualit permettant :
des comparaisons pertinentes entre hpitaux et entre services ;
la recherche des causes dventuelles diffrences entre les structures
(benchmarking) ;

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lmulation entre ces structures (par exemple en matire de lutte


contre les pidmies).
4. valuation des stratgies de prvention.
5. Renforcement de la coopration entre pidmiologistes et cliniciens dans
le champ des infections nosocomiales.
6. Identication de personnes ressources entranes aux traitements des infections nosocomiales difciles traiter, par exemple post-chirurgicales.
7. Information du public sur :
les dispositifs de prvention et de surveillance mis en place ;
les rsultats obtenus ;
les facteurs de risques lis aux procdures (bnce/risque attendu),
mais aussi sur les facteurs de risque inhrent ltat des patients
(pathologie, ge, volution spontane de la maladie. . .).
8. Cration dquipes de recherches spciques sur le thme des infections
nosocomiales associant cliniciens, biologistes et chercheurs.
9. Appel doffres sur des grands thmes rentrant dans ce champ dapplication incluant le versant clinique et fondamental.

Rfrences gnrales
Adapter les structures et faire voluer le dispositif de lutte contres les infections
nosocomiales.
http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/infect_nosoco181104/sommaire.htm
Arrt du 3 aot 1992 relatif lorganisation de la lutte contre les infections
nosocomiales (dcrivant la mise en place du CTIN et des Clin).
Programme national de lutte contre les infections nosocomiales 2005-2008 :
http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/infect_nosoco181104/sommaire.htm
Rglementation franaise. La lgislation franaise dans le domaine de lhygine
hospitalire, les infections nosocomiales, la qualit et la scurit des soins :
http://nosobase.chu-lyon.fr/legislation/legislation.htm
Matrise de la diffusion des bactries multirsistantes aux antibiotiques 1999.
Recommandations pour les tablissements de sant :
http://www.sante.gouv.fr/ htm/pointsur/nosoco/bacteries/
maitbact.html#Sommaire

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100 recommandations pour la surveillance et la prvention des infections nosocomiales : http://www.sante.gouv.fr/htm/pointsur/nosoco/guide/txt01.html


Bulletin pidmiologique hebdomadaire : http://www.invs.sante.fr/beh/
Numro thmatique du BEH (juillet 2004) sur la rsistance aux antibiotiques :
http://www.invs.sante.fr/beh/2004/32_33/index.htm
Liste des Centres nationaux de rfrence :
http://www.invs.sante.fr/surveillance/cnr/
Rseau Raisin (Rseau dalerte, dinvestigation et de surveillance des infections
nosocomiales) :
http://www.invs.sante.fr/publications/2002/raisin_oct_2002/
Site de lOnerba (Observatoire national de lpidmiologie de la rsistance bactrienne aux antibiotiques) :
http://www.onerba.org/rubrique.php3 ?id_rubrique=1

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L ES INFECTIONS NOSOCOMIALES

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SOUS-CHAPITRE

8.2

Les maladies infectieuses


dorigine alimentaire
en France et dans les pays
industrialiss
OLIVIER CERF, MURIEL ELIASZEWICZ ET CCILE LAHELLEC

Introduction
Les aliments destins la consommation humaine peuvent tre de simples
vecteurs de micro-organismes, mais ils peuvent aussi servir de milieu de dveloppement beaucoup de ces derniers, en particulier aux bactries. Ce dveloppement peut avoir des consquences redoutables, tant par les pertes alimentaires occasionnes que par leur incidence pour la sant des consommateurs
(Bourgeois et al., 1996).
Des techniques ancestrales, toujours utilises, dont le principe repose soit sur
la destruction des micro-organismes (par exemple par la chaleur) soit sur linhibition de leur croissance (par lacidication, la rduction de la teneur en eau disponible par schage ou augmentation de la concentration en sel ou en sucre, le
fumage, laddition de conservateurs comme le nitrite de sodium, etc.) permettent

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

de limiter la fois laltration des aliments et la croissance des micro-organismes


pathognes. Les techniques en question sont gnralement combines entre elles
pour en amliorer lefcacit ( technologie des barrires ).
Depuis quelques dcennies, le changement des pratiques dlevage et lutilisation dantibiotiques (dsormais interdite) comme complments ajouts aux
aliments des animaux, lindustrialisation, la conservation au froid, lallongement
des circuits de distribution et de commercialisation, lvolution des produits fournis sur le march (produits prts consommer, etc.) ont modi les conditions de
survie ou de croissance des bactries dans les aliments et aussi leurs spectres de
rsistance aux agents antimicrobiens (antibiotiques et certains dsinfectants). En
outre, des gnes qui circulent au sein des populations microbiennes participent
lvolution de la pathognicit des espces et lmergence et la diffusion
de nouveaux dangers pour lhomme. Paralllement, les connaissances scientiques et technologiques sont en constant progrs, ainsi que les modalits de
prvention des risques pour les consommateurs. Enn les seuils de dtection des
micro-organismes ne cessent de sabaisser.
Les consommateurs eux aussi changent, dans les pays comme la France : les
populations vieillissent, la proportion dindividus immunodprims augmente,
et les modes de consommation changent : par exemple augmentation de la
restauration hors foyer (environ 15 % des repas), emploi daliments industriels
trs labors, engouement pour les produit crus ou peu cuits et les produits
exotiques.
Enn, il convient dindiquer que la qualit microbiologique de leau pollue
par les djections humaines et animales, qui a de tout temps constitu un problme majeur, est toujours proccupante, non seulement dans les pays en voie
de dveloppement souvent situs en zone chaude mais galement pour lensemble du globe tant donn laugmentation des changes internationaux (par
exemple, fruits et lgumes irrigus avec des eaux pollues).

tat des lieux

1.1 Les maladies infectieuses dorigine alimentaire


Selon le rapport de lInstitut national de veille sanitaire publi en 2004 sur
la morbidit et la mortalit dues aux maladies infectieuses dorigine alimentaire
en France1 : plus de 200 maladies infectieuses, bactriennes, virales et parasitaires ou toxiques sont transmises par lalimentation (Vaillant et al., 2004).
1 http://www.invs.sante.fr/publications/2004/inf_origine_alimentaire/index.html

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Les maladies infectieuses dorigine alimentaire se manifestent le plus souvent


par une symptomatologie digestive mais galement par des symptmes svres
et parfois mortels tels que la mningo-encphalite Listeria monocytogenes ou
le syndrome hmolytique et urmique (SHU) conscutif une infection Escherichia coli producteur de shigatoxine (STEC) (Vernozy-Rozand et Montel,
2005).
Plusieurs raisons rendent difcile une classication rationnelle des maladies
infectieuses transmises par les aliments : par exemple, la diversit des agents responsables et des symptomatologies qui en dcoulent, ou les carts dans le type
et la gravit des symptmes observs en fonction des catgories de populations
(les consquences de lingestion dun aliment contamin pourront en effet tre
extrmement diffrentes suivant que le consommateur est une personne adulte
en bonne sant, un jeune enfant, une personne ge, une femme enceinte, un
malade immunodprim). Cependant, si lon considre lorigine des agents incrimins, on peut adopter la classication suivante :
maladies infectieuses des animaux transmissibles lhomme (zoonoses)
telles la tuberculose bovine et la brucellose (vre de Malte) transmissibles
par le lait et les produits laitiers. La tuberculose et la brucellose sont combattues dans nos pays par la prophylaxie sanitaire (par exemple, dtection et abattage des animaux infects) et la vaccination humaine (par
exemple, BCG) ;
maladies dues des agents dont les hommes, les animaux ou les plantes
peuvent tre les vecteurs actifs ou passifs, telles la campylobactriose, la
shigellose, les maladies provoques par des vibrionaces, celles provoques par la ore intestinale normale vhicule par les fces ( pril
fcal ), les viroses, certaines toxicoses notamment celles dues aux phycotoxines. La plupart de ces maladies se manifestent par des diarrhes,
des vomissements, parfois de la vre et se rsolvent la plupart du temps
delles-mmes, sans antibiothrapie (par exemple la plupart des salmonelloses, la campylobactriose) (Sutra et al., 1998). Les rares cas entranant
la mort concernent les personnes fragilises. Des squelles, nerveuses par
exemple, dont la frquence est heureusement faible, peuvent leur tre attribues : par exemple le syndrome de Guillain-Barr aprs une campylobactriose. Il existe aussi des maladies qui provoquent une ltalit leve :
cest le cas de la listriose dont lissue est fatale dans 20 30 % des cas.
Ces observations incitent poursuivre la vigilance ;
maladies pouvant appartenir aux deux catgories ci-dessus la fois :
listriose, salmonellose, etc.
Tout le monde a vu des aliments moisis : on ne les mange pas. Mais il existe
des moisissures microscopiques (laliment est donc consomm) dont certaines

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

produisent des toxines. Leur nombre et leur varit sont levs, mais on ne dispose de mthodes de dtection que pour quelques-unes. On se limitera citer
laatoxine et la fumonisine produites sur des graines (bl, mais, riz), lochratoxine sur des fruits.
Les virus transmis par les aliments prsentent une diversit plus limite, mais
sont nanmoins la cause dun grand nombre de gastro-entrites, gnralement
bnignes (par exemple, norovirus) ou dhpatites (par exemple, VHA). Les produits de la mer sont la source la plus frquente de ces virus, qui ont aussi des
vgtaux comme vecteurs.
Enn, il convient de ne pas oublier les parasites, notamment des genres tels
Cryptosporidium, Anisakis, Diphyllobothrium, Echinococcus, Fasciola, Taenia,
Toxoplasma, Trichinella.
Le tableau 8.2-1 prsente une brve description des maladies infectieuses
dorigine alimentaire qui sont les plus frquentes en France.

1.2 Les chanes de causalit et leurs volutions


1.2.1 Lagriculture, lartisanat, lindustrie, le commerce
Les animaux dlevage et les humains constituent dimmenses rservoirs de
micro-organismes pathognes et non pathognes (ore sentinelle), quils excrtent et qui, lorsque les systmes de collecte et dassainissement des dchets
sont inexistants ou imparfaits, contaminent la chane alimentaire et peuvent diffuser des gnes de rsistance aux antibiotiques. Lexcrtion se produit aprs un
simple transit par le tube digestif, ou aprs multiplication dans lorganisme animal ou humain avec symptmes (maladie apparente) ou sans symptmes (portage sain ou asymptomatique). Puis les fumiers et lisiers concentrent les microorganismes et peuvent pour certains favoriser leur croissance, et enn, une fois
pandus, peuvent enrichir les sols en micro-organismes indsirables, et ceuxci, lessivs par la pluie, contaminent les cours deau. Ou bien, percolant dans
les sols, ils peuvent contaminer les nappes phratiques. Enn, les eaux utilises
pour lirrigation ou larrosage peuvent servir de vecteur des micro-organismes
indsirables, transmissibles lhomme par des lgumes ou des fruits. On comprend donc limportance de disposer de systmes efcaces pour lpuration
des eaux uses.
Lalimentation animale, et en particulier les matires premires alimentaires,
constituent un facteur de risque important. Ainsi la conservation des fourrages

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Diarrhe, douleurs abdominales, vomissements et vre ;


complications rares : adnites msentriques, arthrites
ractionnelles, squelles (syndrome de Guillain-Barr, etc.)

Diarrhe fbrile, pseudo-appendicite

Diarrhe, avec douleurs abdominales et nauses,


sans vomissements ni vre

Toxine, vomissements importants et douleurs abdominales,


souvent accompagns de diarrhes, habituellement sans vre

Diarrhe, colite hmorragique, parfois syndrome hmolytique


urmique

Toxine, atteinte bilatrale des nerfs crniens, paralysie asque

Campylobacter spp.

Yersinia spp.

Clostridium perfringens

Staphylococcus aureus

Escherichia coli STEC

Clostridium botulinum

51 269-81 927

22

373-747

3 257-10 422

2 790-8 928

655-1 909

12 796-13 322

304

30 598-41 139

191-652

0-1

0-1

2-8

4-10

13-16

78

92-536

Morbidit annuelle
Mortalit annuelle
dorigine alimentaire dorigine alimentaire

Tableau 8.2-1
Principaux dangers microbiens transmissibles par les aliments et risques associs (estimations, daprs InVS, 20041 ).

Toutes bactries

Mningite et septicmie chez ladulte, les enfants


et les nouveau-ns, et avortements chez la femme enceinte

Listeria monocytogenes

Salmonella non typhique Gastro-entrite aigu avec cphales, douleurs abdominales,


nauses, vomissements, vre

Symptmes

Bactries

Nom

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Vomissements, une diarrhe, des nauses et des crampes abdominales

Norovirus

Tableau 8.2-1
Suite.

Tous parasites

116 517-116 558

64 494

Taenia saginata

36-37

35

n.d.

176

Troubles digestifs bnins, anorexie, perte de poids, nervosit

51 655

70 600

70 194

406

Morbidit annuelle
Mortalit annuelle
dorigine alimentaire dorigine alimentaire

Toxoplasma gondii Asymptomatique, ou vre, polyadnopathie,


parfois nanthme buccal et ruption maculo-papuleuse
et syndrome mononuclosique ; malformations congnitales

Parasites

Tous virus

Fivre accompagne de vomissements, dun ictre


et dune asthnie

Hpatite A

Symptmes

Virus

Nom

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par ensilage peut constituer un facteur daccroissement du risque lorsque lacidication du fourrage est insufsante.
Llevage implique lutilisation dantibiotiques pour prvenir ou soigner les
pathologies. En outre, des antibiotiques sont utiliss faible concentration
comme additifs aux aliments des animaux an damliorer la croissance de
ces derniers (leur usage est dj limit en Europe et sera interdit ds 2006,
mais ils restent autoriss dans dautres pays). Ces trois catgories dantibiotiques contribuent une volution des rsistances bactriennes qui peut avoir
des consquences redoutables pour la sant publique, au mme titre que lutilisation non matrise des antibiotiques par certains mdecins. Lexemple des
Salmonella enterica multirsistantes est lun des plus connus.
Les matires premires sont transformes ensuite par un nombre variable
dacteurs qui jouent tous un rle dans la chane de causalit. Ainsi les animaux
passent par des abattoirs, puis les carcasses sont dcoupes, et elles peuvent tre
dbites directement par des bouchers, ou bien la viande peut servir de matire
premire la fabrication de multiples produits carns, de charcuteries ou de
salaisons, par des procds comportant des tapes sensibles o des apports de
micro-organismes et/ou leur multiplication sont possibles.
De mme que les pratiques dlevage ou des volutions technologiques ont
des consquences sur la sant publique, elles peuvent en avoir sur la sant
animale. Lexemple qui vient en premier lesprit est celui de lencphalopathie
spongiforme bovine, qui fait lobjet dun chapitre de cet ouvrage.
Ce qui caractrise actuellement les lires de transformation est la persistance
de petites structures (artisans, trs petites entreprises et PME) et laugmentation
de la taille des grands groupes dont les marchs ne sont plus seulement nationaux, mais europens ou mondiaux. Moins il y a dusines, plus les circuits de
distribution sallongent, plus la dure de vie des produits doit aussi tre longue.
Il est vident que les consquences sanitaires rsultant dun produit dfectueux
commercialis dans toute lEurope sont visibles : or, la perte dimage de marque
pour les grandes entreprises est une relle proccupation, aussi mettent-elles en
uvre des politiques dhygine efcaces, plus svres que celles de la plupart
des entreprises de plus petite taille.
Dans la distribution aussi cxistent petites et grandes structures. Ces dernires ont davantage de possibilits dagir pour combattre les dangers microbiens.

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1.2.2 La restauration collective


Dans ce secteur galement se ctoient des acteurs de tailles diverses : des
cuisines traditionnelles ou des ateliers de rchauffage de plats livrs rfrigrs
(liaison froide) ou chauds (liaison chaude) depuis des cuisines centrales o lon
accommode des produits semi-prpars provenant de lindustrie. La surveillance
sanitaire de chaque atelier est faite par les services dpartementaux de sant
publique vtrinaire.
1.2.3 Le consommateur
La restauration hors foyer augmente, le consommateur consacre globalement
moins de temps la prparation culinaire et fait davantage appel des aliments
semi-prpars ou prts consommer. Bien utiliss, ces produits ont la scurit
que leur assure leur fabricant. Mais tous les consommateurs ne sont pas encore instruits des rgles lmentaires dhygine relatives la conservation des
aliments, lutilisation des rfrigrateurs mnagers, la lecture des tiquettes,
etc.
Dautre part, les institutions qui mettent des messages dans leur direction
pour amliorer leur information hsitent entre la simplicit et lexhaustivit, sans
parvenir toujours trouver le juste milieu. Lexemple suivant illustre cette problmatique : il est recommand aux femmes enceintes de ne pas consommer
de fromages au lait cru. Or, si des risques sont lis certains fromages pte
molle au lait cru, ils ne le sont pas aux fromages de type gruyre fabriqus
avec du lait cru, et ces produits sont injustement stigmatiss. Linformation du
consommateur est une discipline part entire et prsente pour notre socit
un vritable d.

1.3 La matrise des dangers microbiens


Les acteurs essentiels de la matrise des dangers sont les partenaires des lires alimentaires : producteurs, transformateurs, transporteurs, commerants
et consommateurs. Une surveillance troite est exerce par les autorits comptentes. Leur rle est expos ci-dessous.
1.3.1 Les services dinspection
Les services de rpression des fraudes (ministre charg des Finances) veillent
la loyaut des transactions commerciales, notamment en luttant contre les

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tromperies en matire de scurit, pour tous les services et marchandises. Les


services de sant publique vtrinaire (ministre charg de lAgriculture) veillent
spciquement sur les aliments animaux et dorigine animale. Les services des
affaires sanitaires et sociales (ministre charg de la Sant) sont chargs de la
surveillance des eaux de boisson.
Les modes dactions de ces services en matire dhygine des aliments voluent actuellement (voir 1.3.3). Tout en conservant bien videmment leur pouvoir
de sanction, les inspecteurs deviennent moins des prescripteurs que des partenaires de progrs. Pour les viandes, qui impliquaient une prsence permanentes
des inspecteurs labattoir, il est envisag dlargir la mission de ces derniers en
y intgrant lamont, cest--dire en utilisant les informations sur ltat sanitaire
des troupeaux, mmorises dans les registres dlevage, mis progressivement en
place depuis 2000. La transmission par lleveur de la che sanitaire dlevage
aux services dinspection est dj effective dans la lire volaille.
Si lexistence des corps dinspection fait planer en permanence la menace des
sanctions, elle ne suft pas garantir linnocuit des aliments en toute circonstance. En effet les inspecteurs interviennent souvent lorsque les incidents se sont
dj produits. La tendance moderne consiste mettre en place des systmes de
prvention des dangers et des risques.

1.3.2 La rglementation, avant et aprs 1979


Avant 1979, la rglementation tait encore jeune, et les pouvoirs publics
agissaient surtout en raction des accidents sanitaires. Une rglementation
prescriptive dcrivant les bonnes pratiques tait publie progressivement. En
1979, la France a t le premier pays instaurer des critres microbiologiques
dnissant lacceptabilit dun produit, dun lot daliments ou dun procd,
bas sur labsence, la prsence ou le nombre de micro-organismes, et/ou bas
sur la quantit de leurs toxines ou mtabolites, par unit de masse, de volume, de
surface ou par lot . Bien quelle soit appuye sur des plans dchantillonnage
peu svres, lapplication de ces critres a fait progresser de faon considrable
la qualit sanitaire des denres alimentaires mises sur le march (par exemple,
lincidence de la listriose en France a t divise par 4,5 de 1987 2001).
La rglementation europenne aussi tait prescriptive, et des directives dites
verticales xaient les rgles dhygine lire par lire.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

1.3.3 La nouvelle approche de la Commission


des Communauts europennes, 1985
Pour assurer la libre circulation des produits industriels au sein du march intrieur et garantir la scurit des consommateurs et utilisateurs europens de ces
produits, la Commission a dcid de limiter lintervention du lgislateur europen aux rgles essentielles de scurit et dautre part de laisser aux entreprises
le choix des moyens techniques pour les mettre en uvre dans la fabrication
de leurs produits . Un instrument de cette nouvelle approche est le remplacement progressif des directives verticales par des directives horizontales (comme
celle de 1993 relative lhygine des denres alimentaires) qui leur tour sont
remplaces par des rglements. Ainsi, les rglements (178/2002, 852/2004,
853/2004, 854/2004) qui ont t publis en 2002 et 2004 se substitueront
aux directives verticales et horizontales, et, comme tous les rglements, sont applicables tels quels, sans transcription, dans les 25 pays de lUnion (le 1er janvier
2005 pour le premier dentre eux, le 1er janvier 2006 pour les autres).
Insistons sur les deux volutions entranes par la nouvelle approche :
1. de prfrence lancienne approche, qui constate les dgts et les
corrige, les autorits sanitaires prconisent une dmarche prventive,
par exemple, en rendant obligatoire lapplication des principes du systme HACCP, transpos des tats-Unis, cest--dire du systme dnomm
Analyse des dangers points critiques pour leur matrise ;
2. les entreprises ont toujours une obligation de rsultats, mais le choix et la
responsabilit des moyens leur incombe dsormais, le rle des autorits
sanitaires tant seulement de veiller ce que les rsultats soient conformes
la rglementation.
Lors de la prparation dun texte rglementaire europen, une proposition
de commentaires au projet de rglement est prpare par ladministration chef
de le (en rgle gnrale la Direction gnrale de lalimentation (DGAL, ministre charg de lAgriculture) en concertation avec les deux autres administrations concernes, la Direction gnrale de la consommation, de la concurrence
et de la rpression des fraudes (DGCCRF, ministre charg des Finances) et
la Direction gnrale de la sant (DGS, ministre charg de la Sant), aprs
avoir ventuellement consult intuitu personae les scientiques des laboratoires
de lAgence franaise de scurit sanitaire des aliments (Afssa), des coles vtrinaires, de lInstitut national de la recherche agronomique, etc. Le cas chant,
des avis sont demands lAfssa. Les organisations professionnelles concernes
par les mesures envisages, de mme que les consommateurs dans certains
cas, sont galement consultes et informes toutes les tapes de la procdure.

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La proposition de position franaise est envoye au Secrtariat gnral du comit interministriel (SGCI) qui se charge de la validation interministrielle formelle avant transmission la Commission. De son ct, la Commission (Direction
gnrale Sant et protection des consommateurs, DG Sanco, Bruxelles) procde
galement toutes les consultations ncessaires : Autorit europenne de scurit des aliments (AESA, Parme), conformment au rglement 178/2002, et
les fdrations europennes (agriculteurs, industrie, consommateurs). Deux procdures dadoption doivent tre clairement distingues. Les textes gnraux, de
porte stratgique ou politique, sont adopts selon la procdure dite de codcision par le Conseil des ministres (en gnral ceux chargs de lAgriculture) qui
statue la majorit qualie, et par le Parlement europen. Les textes techniques
(modalits de mise en uvre des prcdents) sont adopts par la Commission,
aprs vote des experts des 25 tats membres runis au sein du comit de rglementation, qui en loccurrence est le Comit permanent de la chane alimentaire
et de la sant animale (CPCASA). Cest le cas du projet de rglement sur les
critres microbiologiques.

1.3.4 La mondialisation
La nouvelle rglementation europenne sinspire fortement des normes publies par le Comit du Codex alimentarius pour lhygine des aliments (CCFH)2 .
En effet, depuis la signature de lAccord sur lapplication des mesures sanitaires
et phytosanitaires (Accord SPS, 1994)3 de lOrganisation mondiale du commerce, ces normes sont devenues les rfrences internationales sur lesquelles
peuvent sappuyer les arbitres de Genve en cas de conit. La France participe activement leur laboration. La dlgation franaise est compose de la
DGAL (sous-direction de la scurit sanitaire des aliments) et de la DGCCRF.
Des observateurs (organismes professionnels) sont galement prsents. Comme
prcdemment, des avis peuvent tre demands lAfssa. Le SGCI coordonne
ce travail avec celui des correspondants aux autres comits du Codex alimentarius, et informe ofciellement le Conseil des ministres europens. En France,
pour des dossiers horizontaux intressant plusieurs comits du Codex, cest le
SGCI qui assure directement leur suivi. LUnion europenne veille harmoniser
ses positions sur chacun des points de lordre du jour du CCFH (il en va de mme
pour toutes les instances du Codex alimentarius), en se fondant sur sa propre
rglementation. Sur les sujets de comptence communautaire exclusive, cest le
reprsentant de la Commission qui sexprime et vote au nom des tats membres
de lUnion prsents en sance.
2 http://www.codexalimentarius.net/web/index_en.jsp.

Codex alimentarius, programme mixte


FAO/OMS sur les normes alimentaires.
3 http://www.wto.org/french/docs_f/legal_f/15-sps.pdf. LAccord SPS est partie intgrante de
lAccord gnral sur les tarifs douaniers et le commerce (GATT, 1994).

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

1.4 Les risques sanitaires


1.4.1 Cas sporadiques et pidmies
Des cas surviennent isolment sans quil y ait ou que lon puisse tablir un
lien de causalit entre eux (les cas sporadiques) tandis que dautres peuvent
tre attribus une mme cause, comme un plat consomm lors dun banquet,
ou la consommation daliments provenant dun mme artisan ou dun mme lot
industriel. Ils constituent un foyer (sous-entendu pidmique), quon dnomme
en France toxi-infection alimentaire collective (TIAC). Les informations sont plus
facilement obtenues sur les foyers que sur les cas isols, et il arrive quon oublie de parler de ces derniers, moins spectaculaires mais considrablement plus
nombreux.
1.4.2 Morbidit et mortalit
En France les toxi-infections alimentaires collectives connues des autorits affectent chaque anne de lordre de 7 000 personnes et provoquent la mort dune
demi-douzaine dentre elles4 . De 1990 2000, le nombre annuel de maladies
infectieuses dorigine alimentaire, estim par lInstitut de veille sanitaire, gure
dans le tableau 8.2-1 prsent plus haut. La mortalit annuelle des maladies
infectieuses dorigine alimentaire en France serait donc de 0,38 1,17 par
100 000 habitants ou encore 0,4 1,3 dcs sur mille, toutes causes confondues.
En Europe, en 1998, lincidence des maladies infectieuses dorigine alimentaire notie par les pays europens tait comprise entre 3 et 219 pour
100 000 habitants5 . Aux tats-Unis les estimations de la morbidit publies en
1999 indiquaient que 28 % de la population tait affecte chaque anne par
une infection dorigine alimentaire, et que la mortalit tait 1,8 par 100 000 habitants6 (Mead et al., 1999).
LOrganisation mondiale de la sant estime 1,8 millions le nombre de
morts provoques chaque anne dans le monde par des diarrhes (28,5 par
100 000 habitants), mais ne peut estimer la proportion de celles qui sont dues
la nourriture ou leau7 .
Au vu des donnes collectes, la France parat tre lun des pays o les niveaux de morbidit et surtout de mortalit dues aux maladies infectieuses
4 http://www.invs.sante.fr/publications/2004/rapport_annuel_2003/index.html.

5 http://www.bgvv.de/internet.7threport/7threp_fr.htm. WHO Surveillance Programme for


Control of Foodborne Infections and Intoxications in Europe. 7th Report 1993-1998.
6 http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol5no5/mead.htm.
7 http://www.who.int/foodsafety/en. Food Safety, World Health Organization.

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L ES MALADIES INFECTIEUSES D ORIGINE ALIMENTAIRE ...

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dorigine alimentaire sont les moins levs. Toutefois le dispositif de surveillance comporte des lacunes (voir 2.1.4).

1.4.3 La perception, lopinion face aux faits


Lorsque les maladies infectieuses dorigine alimentaire sont causes par des
produits non conformes au moment o ils sont mis sur le march, le coupable
est vite dsign : le fabricant (parfois le distributeur). Lorsquelles sont dues
des manipulations fautives lors de leur transport, de leur commercialisation ou
de leur prparation par des cuisiniers, en restauration hors foyers comme la
maison, le coupable dsign est souvent le mme : le fabricant. Or, en 1998 par
exemple, le non-respect des chanes du chaud ou du froid, les erreurs dans le
processus de prparation, lexistence de facteurs environnementaux de contamination des denres et la contamination des matires premires constituaient les
principaux facteurs favorisants identis (des toxi-infections alimentaires collectives) 8 (Haeghebaert et al., 2001). Ceci montre que lapprentissage des rgles
dhygine que chacun doit connatre et respecter est insufsant. Lducation nationale a un rle jouer, dans les coles professionnelles videmment, mais
plus gnralement lcole lmentaire pour lensemble de la population.
Des sociologues ont bien montr que lhomme, du fait de lobligation de
se nourrir, attache un caractre symbolique particulier ce quil ingre et qui
devient partie intgrante de lui-mme, que le sentiment dtre dmuni devant la
puissance du fabricant est frustrant, etc. Aussi le citoyen estime inadmissible que
des accidents de sant puissent tre provoqus par des aliments. Toute tentative
de relativisation ( les aliments font moins de morts que la cigarette, la circulation
automobile, laspirine, etc. ) ou de comparaison avec dautres pays est voue
lchec. Que le fait de salimenter comporte un risque, comme toute activit
humaine, est une notion qui ne fait pas encore compltement partie de la
culture du citoyen.

Les ds

2.1 Lapprciation (ou valuation scientique)

des risques microbiologiques


Sous cette dnomination se cache une discipline scientique en dveloppement rapide qui se donne comme but destimer de faon quantitative le risque
8 http://www.invs.sante.fr/beh/2001/15/index.htm.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

dni comme la combinaison de la probabilit de survenance dune maladie


infectieuse dorigine alimentaire et de la gravit des troubles de sant qui en
rsultent. La connaissance des risques, ou au moins leur estimation devrait tre
la base sur laquelle les dcisions de gestion des risques sont prises par les autorits sanitaires (voir 2.2). De surcrot, lapprciation des risques est une activit
scientique au service de lexpertise en matire de scurit sanitaire des aliments, expertise qui en France est cone lAfssa.
Au cours de la dernire dcennie, la cration des agences nationales de scurit sanitaire des aliments suivie de celle de lAutorit europenne de scurit
des aliments (AESA) a eu pour consquence de rationaliser quelque peu lexpertise scientique. Par des avis et une veille scientique, les agences et lAESA
aideront rpondre aux ds qui se posent aujourdhui.
Au niveau communautaire europen, lAgence franaise de scurit sanitaire
des aliments (Afssa) est en relation avec lAESA ; cette collaboration se met progressivement en place. LAfssa participe au forum consultatif, instance de lAESA
qui regroupe les responsables dorganismes travaillant dans ses domaines de
comptence. Certains experts de lAfssa sont membres des groupes scientiques
(panels) de lAESA.
Par ailleurs lAfssa a engag une collaboration avec les agences des autres
tats membres charges de lvaluation scientique du risque. Une coopration
troite, avec changes dagents, est en train de soprer avec lAgence des
normes alimentaires (FSA) au Royaume-Uni et est en cours de rexion avec
lInstitut fdral dvaluation du risque en Allemagne (BfR).
Les relations de lAfssa au niveau international relvent soit de lexpertise
directe , soit de lappui scientique et technique aux autorits franaises gestionnaires de risque. Concernant lexpertise directe , lAgence dispose de
plusieurs laboratoires de rfrence de lOrganisation des Nations unies pour
lalimentation et lagriculture (FAO), de lOrganisation mondiale de la sant
animale (OIE) (par exemple sur la rage), ou de centres collaborateurs de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) (par exemple, laboratoire de Nancy
sur la rage). En outre, certains laboratoires de lAgence ont des mandats de
laboratoires communautaires de rfrence (par exemple, Maisons-Alfort pour le
lait). Par ailleurs, les scientiques de lAfssa peuvent intervenir en tant quexperts
dans des groupes de travail ou comits de lUnion europenne, de lOIE, de la
FAO ou dans les consultations mixtes FAO/OMS dexperts de lvaluation des
risques microbiologiques (Jemra) sur lesquelles se basent les dcisions du Codex
alimentarius.
Pour sa mission dappui scientique et technique auprs des ministres chargs de la scurit sanitaire des aliments, lAgence peut apporter son expertise

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L ES MALADIES INFECTIEUSES D ORIGINE ALIMENTAIRE ...

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scientique qui permettra aux autorits franaises dadopter leurs positions tant
au niveau des instances communautaires que dans les diffrentes organisations
internationales FAO, OMS, OIE, ainsi quau Codex alimentarius.
2.2 La gestion des risques
Les entrepreneurs du secteur alimentaire ont rduire la prvalence et la
concentration des dangers biologiques (par exemple, bactries pathognes),
chimiques (substances toxiques) et physiques (corps trangers) dans les aliments : cest la gestion des dangers au moyen de mesures de matrise
(voir 1.3.3).
De par la signature de lAccord sur lapplication des mesures sanitaires et
phytosanitaires (voir 1.3.4), les autorits sanitaires, dans leur mission de protection de la sant publique, veillent ce que le niveau appropri de protection
sanitaire 9 (Alop) de leur pays ne soit pas dpass du fait de limportation
daliments, danimaux ou de vgtaux. Ce niveau doit donc tre tabli pralablement par chaque pays, de faon caractriser sa situation sanitaire. Laction
des autorits pour maintenir ou amliorer ce niveau sappelle la gestion des
risques . Les gestionnaires du risque appuient leurs dcisions sur les valuations
scientiques du risque faites par des experts indpendants (voir 2.1).
Connatre lAlop rend possible de dterminer des objectifs de scurit des
aliments (FSO), dnis ainsi : la frquence et/ou la concentration maximale
dun danger dans un aliment au moment de la consommation qui procure le
niveau appropri de protection sanitaire ou y contribue . Pour passer de lAlop
au FSO, il faut connatre la probabilit de maladie en fonction de la quantit de
danger ingre, cest--dire la relation dose-rponse. ce jour, peu de relations
dose-rponse sont connues, et elles ne le sont quavec une forte incertitude (L.
monocytogenes, Salmonella, Escherichia coli O157:H7). partir du FSO, les
entreprises devraient pouvoir cibler avec prcision leurs mesures de matrise des
dangers.
Le niveau appropri de protection sanitaire est la base de la politique future
de scurit des aliments. Les autorits sanitaires franaises ne lont pas encore
dni de faon explicite. En outre, les relations dose-rponse, instruments qui
permettent de transcrire le niveau de protection sanitaire de la population en
objectif de scurit des aliments, sont insufsamment connues et demandent
un effort de recherche important. En particulier il faudrait clarier la notion
de dose minimale infectieuse et ceci selon quel type de populations (immunocomptentes, immunodprimes, ges extrmes, etc.) : existe-t-il un seuil
9 Les

termes suivants sont souvent prfrs appropri : acceptable, admissible, tolrable.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

en dessous duquel aucune maladie ne peut apparatre, o bien est-ce une


dose en dessous de laquelle lautorit comptente considre quil ny a pas de
problme pour la sant publique ?

2.3 La diversit et lvolution du monde microbien


Il est de tradition de nommer les micro-organismes par leurs noms de genre et
despce. Cette manire de faire peut masquer linnie variabilit des gnotypes
et des phnotypes : ainsi, au sein de lespce Escherichia coli cxistent des
bactries dont la virulence peut tre inexistante comme dautres qui provoquent
des troubles gravissimes. Cest par exemple le cas des souches productrices de
shigatoxines dont certaines ont une ltalit de 5 % chez les enfants de moins de
4 ans, et peuvent laisser de graves squelles rnales et nerveuses.
Lexpression micro-organisme pathogne mergent dsigne plusieurs
ralits :
un transfert de gnes rend un micro-organisme pathogne (par exemple,
gnes des shigatoxines transfrs Escherichia coli) ;
une modication technologique entrane une modication de composition,
de temprature ou de dure de conservation de denres alimentaires, et
le dveloppement dun micro-organisme pathogne devient possible (par
exemple, Listeria monocytogenes peut se dvelopper dans des aliments
conservs plus longtemps au froid) ;
une importation de produits alimentaires trangers saccompagne de lintroduction de micro-organismes pathognes (par exemple, importation de
fruits tropicaux contamins par le virus de lhpatite A) ;
une volution des techniques danalyses rend dtectable un microorganisme jusque-l non identi ;
une modication de ltat de sant des populations offre un terrain favorable un micro-organisme (pathogne opportuniste, par exemple, Mycobacterium atypiques chez les populations immunodprimes).
Si la surveillance des transferts de gne est hors de porte aujourdhui, celle
des technologies des industries alimentaires, des techniques danalyse et de la
sant des populations est possible. Le rapprochement, par un observatoire,
des informations recueillies dune part sur ces trois aspects et dautre part sur
la physiologie des micro-organismes pathognes (par exemple, en utilisant lintelligence articielle) devrait permettre danticiper des mergences.

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L ES MALADIES INFECTIEUSES D ORIGINE ALIMENTAIRE ...

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2.4 La variabilit dun point un autre

de lenvironnement des micro-organismes


Elle est vidente si lon songe la diversit des aliments, due tant celle de
leurs matires premires qu celle des modes de prparation et de consommation. Il faut penser aussi la diversit des conditions climatiques, de la composition des sols, etc. Cest l lexplication de diffrences observes dans lincidence
des maladies infectieuses dorigine alimentaire. Voici deux exemples : les syndromes hmolytiques et urmiques dus E. coli O157:H7, attribuables aux
aliments, sont frquents en Amrique du Nord et le semblent moins en Europe
continentale ; le botulisme A est prdominant en Amrique du Nord, tandis que
le botulisme B lest en Europe. Il est important de reconnatre cette variabilit
lors des ngociations internationales.

2.5 La non-quivalence des systmes

dpidmiosurveillance
Celle-ci est vidente si lon compare des pays. Il faut penser aussi aux disparits internes aux pays. Ainsi la France dispose dune des meilleures surveillances
des listrioses. En revanche pour les campylobactrioses, les parasitoses ou les
viroses transmises par les aliments, la surveillance est loin dtre au mme niveau. Le systme franais dpidmiosurveillance na donc pas une cohrence
satisfaisante et les informations sont incompltes.

Recommandations
ducation et information
Enseigner aux enfants et aux professionnels (sans ngliger les immigrs)
les rgles de base de lhygine des aliments est la condition ncessaire pour
que les pratiques dhygine deviennent automatiques (ou instinctives) et que les
consignes et messages transmis par ladministration et les mdias soient compris
et suivis deffet.
Cela est difcile parce quil faut enseigner simultanment quil nexiste pas
dactivit sans risque pour la sant publique. Une pdagogie spcique devrait
tre mise au point.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Les partenaires de la chane alimentaire


Chaque maillon de la chane, consommateur inclus, doit jouer son rle, et,
aujourdhui, chacun fait pour le mieux dans sa sphre. Mais il faut viser une
autre approche, la gestion intgre de la scurit des aliments (concept incluant
la traabilit), qui devrait combiner deux impratifs :
chaque acteur devrait fonctionner en connexion avec ses fournisseurs et
ses acheteurs ;
les actions de matrise des dangers devraient tre dcides en fonction du
risque accept pour le produit ni. Le paradigme de ltable la table
devrait donc tre systmatiquement invers.

Les autorits sanitaires


moins quelles ne considrent la situation actuelle comme satisfaisante, les
autorits devraient se prononcer sur le niveau appropri de protection sanitaire
sans trop tarder (voir 2.2). Il est important de renforcer la veille sanitaire l
o elle est insatisfaisante, ou mme absente (par exemple, virus, mycotoxines,
parasites). La cration dobservatoires des volutions des conditions conduisant
lmergence de dangers microbiologiques permettrait danticiper certaines
crises (voir section 2.3).

La recherche scientique
Du fait de la manire moderne daborder la gestion des risques, la recherche
scientique doit mettre de plus en plus laccent sur les approches quantitatives.
La recherche devrait donc porter particulirement sur :
les techniques rapides de dnombrement (et pas seulement de dtection),
cibles spciquement sur les souches virulentes au sein de populations
microbiennes complexes. Les efforts pourraient se concentrer sur les applications des puces acides nucliques. Les progrs de lhygine, en diminuant la concentration des bactries dans les aliments, rendront ncessaire le dveloppement des techniques bases sur lestimation statistique
du nombre le plus probable ;
la dtermination des relations dose-rponse tablissant la probabilit
de maladie en fonction de la quantit de micro-organismes ingrs. La
concertation entre mdecins, pidmiologistes et microbiologistes des aliments est indispensable ;

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L ES MALADIES INFECTIEUSES D ORIGINE ALIMENTAIRE ...

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les mthodologies de dnition des groupes risque. En effet, les mthodes actuelles prennent en compte les notions dge et de sexe mais pas
limportance et la diversit des situations pathologiques ou des sensibilits
physiologiques au sein des populations.
La mycologie ( cause des effets long terme des mycotoxines), la virologie
(on estime que les virus provoquent au moins autant de maladies que les bactries) et les parasites (les estimations leur imputent plus de morbidit quaux
bactries et aux virus runis) ne devraient plus tre des parents pauvres de la
microbiologie des aliments.

Rfrences bibliographiques
Bourgeois C., Mescle JF., Zucca J. (1996). Microbiologie alimentaire. Tome I.
Aspect microbiologique de la scurit et de la qualit des aliments. Lavoisier
Tec&Doc, Paris (France).
Haeghebaert S., Le Querrec F., Vaillant V., Delarocque Astagneau E., Bouvet P.
(2001). Les toxi-infections alimentaires collectives en france en 1998. Bulletin
pidmiologique hebdomadaire n15/2001, 249-253.
Institut de veille sanitaire (2003). Surveillance des toxi-infections alimentaires
collectives depuis 1987 : impact des mesures de contrle et de prvention.
Rapport annuel, Saint-Maurice.
Mead PS., Slutsker L., Dietz V., McCraig LF., Bresee JS., Shapiro C., Grifn
PM., Tauxe RV. (1999). Food-Related Illness and Death in the United States.
Emerging Infectious Diseases 5 (5).
Sutra L., Federighi M., Jouve JL. (1998). Manuel de bactriologie alimentaire.
Polytechnica, Paris (France).
Vaillant V., de Valk H., Baron E. (2004). Morbidit et mortalit dues aux maladies infectieuses dorigine alimentaire en France, Institut de veille sanitaire,
Saint-Maurice.
Vernozy-Rozand C., Montel MP. (2005). Escherichia coli 0157 :H7. Lavoisier
Tec & Doc, Paris (France).
Rglements 178/2002, 852/2004, 853/2004, 854/2004.

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http://www.vie-publique.fr/dossier_polpublic/securite_alimentaire/
index.shtml
http://www.efsa.eu.int/index_fr.html
http://www.eurosurveillance.org
http://www.codexalimentarius.net/

Vie publique franaise

Autorit europenne de scurit des aliments

Eurosurveillance

Codex alimentarius

Tableau 8.2-2
Sites Internet utiles.

http://www.fao.org/es/ESN/food/risk_mra_en.stm
http://www.who.int/foodsafety/micro/jemra/en/

http://sc8.vesinet.inserm.fr :1080/

Service dinformation sur les causes de dcs

http://www.invs.sante.fr/publications/2004/inf_origine_alimentaire/

http://www.invs.sante.fr

Institut de veille sanitaire

internationales Joint FAO/WHO expert meetings


on microbiological risk assessment

Organisations

Europe

France

http://www.afssa.fr

Agence franaise de scurit sanitaire des aliments

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SOUS-CHAPITRE

8.3

Maladies infectieuses
et bioterrorisme
PATRICE BINDER, RIC HERNANDEZ, HENRI KORN ET JEAN-BAPTISTE MEYNARD

La possibilit dutilisation des ns terroristes des agents infectieux ou des


toxines pour dtruire ou rendre malades des hommes, des animaux ou des
plantes, est aujourdhui une menace qui ne peut tre ignore. Le bioterrorisme
cherche altrer la sant des populations, et lconomie des socits qui sont les
cibles. Cette menace entretient un climat dinscurit qui peut dgnrer rapidement en panique : le bioterrorisme est dabord une arme de dsorganisation
massive avant dtre une arme de destruction massive . Au cours de ces
dernires annes, lAcadmie des sciences a consacr plusieurs rapports cette
question : rapport du Comit Science et Dfense et confrence organise en
dcembre 2001 pour faire le point sur les risques biologiques et les capacit
franaises y faire face (Binder, 2002). Plusieurs tudes trangres importantes
ont galement t effectues sur ce thme, en Grande-Bretagne par la Royal
Society, et surtout aux tats-Unis par des institutions acadmiques et prives.
Plus rcemment le ministre charg de la Sant et celui charg de la Recherche
ont command une tude sur lorganisation de la lutte contre le bioterrorisme
en France au professeur D. Raoult (2003), M. Pierre Lang (2003) a prsent un
rapport dinformation au Parlement sur le sujet, et, aux tats-Unis, M.R. Danzig
(2003) a rdig un mmoire sur cette question. Tous ces travaux sont destins
alerter lopinion et les pouvoirs publics, non seulement sur les risques et menaces

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

actuelles, mais galement sur les risques venir, consquences ngatives de progrs, par ailleurs bnques, en biotechnologie et dans les sciences du vivant.
Ces progrs sont aujourdhui accessibles tous, grce notamment, aux vecteurs
modernes de linformation. Do au moins deux risques. Le premier est celui
dune dsinformation, le second est de permettre une prolifration non matrise
de recettes destines servir des projets illgitimes et des luttes de pouvoir.
Toutes les tudes prcites insistent sur limportance de la surveillance des maladies infectieuses, de lorganisation de lalerte, de la prise en charge de la
prvention et des soins, de la formation et de linformation dans la prparation
des contre-mesures et des capacits dtenir pour lutter contre le bioterrorisme.
Ces proccupations sont galement celles des services et des autorits de tous
les tats concerns.
Deux aspects du dispositif mettre en place apparaissent particulirement critiques ; ce sont : la surveillance pidmiologique, qualie de cl de vote du
dispositif et les moyens de dtection (et de diagnostic) prcoces. Ne doivent
pas tre pour autant oublies les capacits de prvention-prtraitement et de
traitement. cet gard, des antibiotiques sont aisment disponibles, mais les
antiviraux efcaces sont rares et coteux, les antidotes antitoxines (anticorps et
inhibiteurs dactivit) peu efcaces et les vaccins, quand ils existent, sont difciles utiliser, dune part en labsence de menace caractrise et, dautre part,
en raison de leurs effets secondaires (variole). Face au bioterrorisme, les vaccins sont donc davantage des auxiliaires de traitement en cas de crise que des
moyens de prvention grande chelle.
Ce chapitre sera volontairement limit au bioterrorisme dont la cible est
lhomme. Traiter du bioterrorisme conomique visant essentiellement les ressources agroalimentaires ncessiterait des dveloppements dpassant largement
le cadre imparti (voir larticle de Thill et Ricci, 2004, consacr au rle des vtrinaires en biodfense). Toutefois une tude sur le bioterrorisme impose denvisager les dispositifs rglementaires et lgislatifs concernant dune part la limitation
ou la dissuasion des risques et de la prolifration des armes, et, dautre part, le
dveloppement et lacquisition de capacit pour la conduite des plans durgence
(tel que le Plan Biotox). Cet aspect sera brivement voqu en conclusion.

Perception du bioterrorisme

En 1984, il a fallu plus dun an pour dcouvrir lorigine provoque de lintoxication alimentaire de 750 habitants de la petite ville de Dalles dans lOregon.
Des adeptes de la secte Rajneesh avaient contamin avec des salmonelles les
salad-bars de la ville, an de crer un climat dinscurit propre peser sur les

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M ALADIES INFECTIEUSES ET BIOTERRORISME

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rsultats des lections locales. Cet pisode, qui entrana lhospitalisation dune
quarantaine de personnes, provoqua localement un climat de peur connant
la panique qui aboutit des comportements irraisonns dans la population. Il
fallu plus de deux ans pour conrmer lorigine de la contamination.
Lattentat meurtrier perptr Tokyo, en 1995, laide du gaz sarin1 par
la secte Aum Shinri Kyo t 12 morts et 5 500 blesss, dont un grand nombre
conserveront des squelles graves. Au cours des mois qui prcdrent, cette
secte avait tent, deux reprises dutiliser des agents biologiques pathognes.
La premire fois, en 1990, elle avait dissmin de la toxine botulinique A
proximit du Parlement japonais, puis quelques mois plus tard, du Bacillus anthracis (Takahashi, 2004). En 1992, des membres de la secte avaient mme
tent de se procurer, lors dune mission au Zare, des souches de virus Ebola
(Christopher, 1997).
En 1998, dans une confrence prononce au Snat amricain, David Franz2
constatait que le spectre des agents pouvant tre utiliss par des terroristes est
trs tendu. Par exemple, sur les 395 toxines les plus connues, et sur la base
de leur toxicit, 17 auraient un intrt militaire potentiel, 73 pourraient servir
des actes de sabotage en ambiance conne, et 305 seraient utilisables par des
terroristes.
Au dbut de 2001, des scientiques australiens dcrivaient les consquences
ltales inattendues de linsertion du gne de linterleukine 4 (IL-4) dans le virus
mousepox (qui provoque chez les rongeurs une pathologie non mortelle ressemblant la variole). Selon les auteurs de cette construction, le but poursuivi
tait de rendre striles les souris infectes et non de les tuer. Par ailleurs, en
juillet 2002, un microbiologiste de luniversit de New York dcrivait la synthse
in vitro de lADN dun poliovirus. Enn, on sait aujourdhui que le virus camelpox, non pathogne pour lhomme, ne diffre de celui de la variole que par trois
gnes. Ces trois exemples soulignent le caractre inquitant de certaines drives
potentielles qui pourraient rsulter de lusage non contrl du gnie gntique
et biomolculaire.
Toutefois, si isoler une bactrie du charbon par pression de slection ou lui
introduire un gne de rsistance un antibiotique est aujourdhui accessible
un stade artisanal , faire, en revanche, de la biologie molculaire sur un virus
tel que le virus de la variole ncessite des connaissances plus labores et une
infrastructure plus coteuse. On entre ici dans la logique du crime organis.
1 Gaz

sarin : neurotoxique de guerre de la famille des organophosphors.


for the Joint Committee on Judiciary and Intelligence. US Senate, 2nd Session 105th
Congress, mars 1998.
2 Statement

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

En consquence, aujourdhui, les risques majeurs restent associes aux agents


naturels classiquement dcrits, mais la vigilance simpose face la gnralisation de technologies biologiques pour des applications lgitimes. Sont particulirement concernes les applications mdicales (usage thrapeutique de
toxines, vecteurs de thrapie gnique, nanotechnologies et nouveaux concepts
galniques pour amliorer la pharmacocintique et la biodisponibilit des mdicaments) et agroalimentaires (slection et amlioration des varits animales et
vgtales pour alimentation de masse). Il sagit en effet, lvidence, de technologies duales dont la lgitimit ne peut tre conteste mais dont on peroit bien la
manire dont elles pourraient contourner toutes les rgles du droit international.
Le bioterrorisme fait donc aujourdhui partie des scnarios possibles dune
nouvelle forme de guerre destine principalement dstabiliser les dmocraties
par la cration dun climat permanent dinscurit. Il faut avoir bien conscience
que ce climat est entretenu par le grand nombre des allgations dont il est
parfois difcile dvaluer le caractre fantaisiste ou non. Dans un article consacr aux risques bioterroristes, J. Tucker (1999) crit : les enregistrements historiques (dactes bioterroristes) comportent en ralit un petit nombre de cas
o le but recherch par les criminels tait diniger des pertes massives .
Il sagit le plus souvent dactes isols de porte limite ou dallgations non
fondes (chantage) . Toutefois, au nom du principe de prcaution, les pays
les plus concerns ne peuvent pas se dsintresser de la diffusion des technologies duales et de lexistence de spcialistes en provenance de lex-Union
sovitique ou lAfrique du Sud. . . . Ce sont l des facteurs de prolifration ne
pas ngliger.

Recommandations
Il existe actuellement des instances en charge de lvaluation des risques et
des menaces, et de leur prvention. Dautres sont en charge de lorganisation
des secours. Ces instances manquent toutefois de visibilit, car les outils pertinents danalyse et daide la dcision, les outils de prparation la gestion de
crise manquent le plus souvent.
Pour rpondre ces besoins, il faudrait :
disposer dune institution ddie aux tudes sur le terrorisme NRBC, disposant de bases de donnes scientiques sans cesse ractualises en charge
deffectuer rgulirement des synthses sur le sujet ;
encourager les recherches en sciences sociale et en gestion sur les processus dcisionnels et de conduite ncessaires face des crises majeures ;

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M ALADIES INFECTIEUSES ET BIOTERRORISME

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dvelopper des mthodes de traabilit des biens double usage, des


matriels biologiques, ainsi que celles permettant de contrler les transferts
de connaissance et de savoir-faire.

Les agents de la menace terroriste

Le Center for Disease Control (CDC) du dpartement de la Sant amricain


a classi les agents biologiques potentiellement utilisables pour perptrer une
action terroriste en trois catgories (tableau 8.3-1). La catgorie A comprend
les micro-organismes les plus dangereux, car ils peuvent tre dissmins facilement ou transmis entre patients par contagion ; ils sont associs un taux de
mortalit leve et sont susceptibles de provoquer les ractions de panique les
plus graves. La catgorie B inclut des micro-organismes et des toxines qui sont,
soit lorigine de maladies de gravit moindre ou moins mdiatises, soit plus
complexes produire ou dissminer. Enn, la catgorie C concerne essentiellement les maladies mergentes. Les micro-organismes gntiquement modis
qui pourraient devenir une menace doivent tre considrs comme appartenant
cette dernire catgorie.
Limpact dune agression terroriste est difcile valuer. Selon certaines
tudes, la dissmination dagents biologiques pourrait entraner des pertes massives en vies humaines et un nombre de victimes tel que les moyens de secours
seraient vite dpasss. Comme le souligne R. Danzig Le gramme de charbon
adress au snateur Patrick Leahy contenait 1 milliard de spores de Bacille du
charbon (Bacillus anthracis). Linhalation de 8 000 10 000 spores est suppose
entraner une issue fatale. Un gramme parfaitement dispers, avec une efcacit
totale est donc cens pouvoir causer le dcs de plus de 100 000 personnes. En
ralit, tout calcul de cette nature est incertain3 . Toutefois les approximations suivantes sont vraisemblables : 1 kilogramme de poudre contenant 1 000 millions
de spores pourraient infecter 10 000 personnes en tablant sur un rendement de
dispersion de 0,1 % . Le nombre de victimes connues et lestimation des quantits de spores disperses sur la ville lors de laccident de Sverdlovsk en 1979
rendent plausible cette estimation. Des tudes plus rcente sur la dissmination
de la variole donnent galement des chiffres alarmistes (Meltzer, 2001) mais
impossibles vrier en pratique.
cot de ces agents infectieux classiques, il faut accorder une attention particulire aux toxines dorigine microbienne animale ou vgtale : ce sont souvent
3 Lpisode des enveloppes aux tats-Unis doctobre 2001 ne t que 22 victimes (11 cas de
charbon cutan et 11 cas de charbon pulmonaire dont 5 dcdrent). En revanche cest plus de
4 500 fausses alertes qui ont t dclenches en France.

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Classe A
Variola major (variole)
Bacillus anthracis (charbon)
Yersinia pestis (peste)
Virus des vres hmorragiques Marburg-Lassa-Ebola
Francisella tularensis (tularmie)
Classe B
Brucella species (brucellose)
Burkholderia mallei et B. pseudomallei (morve)
Chlamydia psittacii
Clostridium perfringens toxin
Salmonella, shigella, Escherichia coli
Coxiella burnetii (vre Q)
Ricine
Rickettsia prowazekii (typhus) et R. rickettsii
Encphalites virales
Menaces pour la scurit de leau (par exemple lagent du cholra)
Classe C
Maladies infectieuses mergentes (par exemple, Hantavirus)

Tableau 8.3-1
Liste du Center for Disease Control (CDC) des principaux agents du bioterrorisme.

de remarquables outils de recherche en biologie et certaines ont des applications en thrapeutique dont les indications ne cessent de slargir. La toxine botulinique A (Botox), initialement prescrite pour traiter des blpharospasmes et des
cas de torticolis rcidivant, a aujourdhui des indications qui sont moins mdicales qu esthtiques : llimination des rides. La ricine a t exprimente depuis de nombreuses annes dans des systmes immunotoxines pour dtruire
des cellules cancreuses. Il nest pas utopique denvisager que certaines neurotoxines, par exemple des agonistes ou des antagonistes de rcepteurs associs
des canaux ioniques, des phospholipases A2, des inhibiteurs de cholinestrases,
mais galement des toxines actives sur les facteurs de la coagulation, aient un
jour des applications pharmacologiques. Les possibilits de dtournement des
toxines protiques, lies la facilit de leur production aprs clonage dans des
vecteurs appropris (levure ou baculovirus par exemple) et la puissance de

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leurs effets, ne doivent pas tre mconnues et ngliges. Un constat quivalent


peut tre fait vis--vis des vecteurs de thrapie gnique. Cest pourquoi, il serait
important de promouvoir la mise au point, simultanment avec ces applications
lgitimes, dinhibiteurs gnriques ou spciques de ces vecteurs, par exemple
des moyens dinactiver les virus utiliss en thrapie gnique, indpendamment
des gnes quils sont amens transfrer.

Recommandations
Les agents dune ventuelle menace bioterroriste appartiennent des listes
bien connues. Il est lgitime que les efforts portent dabord sur les moyens
de prvenir et de traiter les maladies dues aux agents jugs les plus crdibles . Ne doivent pas tre ngligs pour autant, les recherches visant mieux
connatre ces agents et le potentiel dagents nouveaux, issus dun dtournement
toujours possible de techniques mises au point des ns lgitimes, en particulier
des toxines.
Il convient donc de poursuivre des tudes en priorit sur :
les indicateurs prdictifs lis aux agents et leurs cibles telle la physiopathologie des maladies infectieuses, en particulier celle de la catgorie A
du CDC ;
la gnomique comparative, la protomique et les transcriptomes de ces
agents, notamment pour mieux adapter les dmarches thrapeutiques et
tablir des liations en cas de ncessit ;
les facteurs environnementaux favorisant lmergence des maladies infectieuses.

La surveillance pidmiologique globale, une approche


adapte la prvention du bioterrorisme

La prcocit de la dtermination de lorigine dune action de dissmination


dun agent biologique est un des facteurs cls de russite dun plan durgence
et de matrise des risques. Lefcacit du dispositif dalerte mis en place repose donc sur des rseaux organiss et fonctionnels tels les rseaux d alerte
pidmiologique rgulirement activs au niveau international ds quil y a
suspicion dmergence dune maladie infectieuse.

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Seuls des indicateurs non spciques, mais pertinents, permettent de rpondre au besoin de surveillance efcace et rapide pour faire face un acte
bioterroriste. De tels indicateurs de sant ont t appliqus la reconnaissance
prcoce dpidmies ou pour matriser les cots de la sant. Leur exploitation
est facilite par lintroduction de nouvelles technologies pour amliorer lextraction des donnes, leur transmission et leur analyse. Le concept de surveillance
syndromique est directement issu de cette approche : elle consiste recueillir et
exploiter en temps rel des donnes sanitaires individuelles et collectives avant
que des diagnostics conrms ne soient disponibles (Mandl, 2004).

Systmes de surveillance syndromique


Des grands rassemblements internationaux, Coupe du monde de football en
France en 1998 et Sommet du G8 au Japon en 2000, ont permis de tester ce
concept. Toutefois, cest aprs le 11 septembre 2001 que la mthode a connu
un essor important.
Ainsi, le CDC dAtlanta a dvelopp des procdures de surveillance pidmiologique destines dtecter prcocement une pidmie (Buehler, 2004).
Elles consistent recueillir quotidiennement en population des informations sur
la prsence ou de labsence de descripteurs relis des syndromes prdnis. La
localisation gographique de ces populations doit tre connue avec prcision.
Aprs traitement, des indicateurs pertinents dalerte permettent de dclencher
la recherche dinformations complmentaires. Il va de soi que la prservation
du caractre condentiel des enqutes ncessaires est un facteur essentiel pour
obtenir ladhsion du public ce dispositif. Le Syndrome Reporting Information
SystemTM (SYRIS) est une approche dveloppe aux tats-Unis qui rpond ce
besoin4 .
Une des limites actuelles de la mthode vient des applications statistiques destines lanalyse des donnes recueillies en temps rel, par exemple les modles
linaires gnraliss mixtes, utiliss pour la surveillance de la maladie du charbon dans le Massachusetts. Ces applications doivent encore tre amliores.
Toutefois la surveillance syndromique nest pas exempte de critiques.
Dabord, les dlais dinvestigations complmentaires peuvent contrecarrer la
prcocit dcisionnelle recherche, avantage principal de lapproche. Par
ailleurs, le manque de spcicit et de sensibilit de la mthode reste un facteur
limitant : le travail sur les systmes de surveillance des maladies et symptmes
potentiellement lis au bioterrorisme, effectu par une quipe de luniversit de
4 Al

Zellicoff, Syndrome Reporting Information SystemTM (SYRIS),


http://syris.arescorporation.com/alpha/

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San Francisco, est assez critique cet gard. Il est donc encore prmatur de
proposer ces systmes comme outils daide la dcision en sant publique, y
compris dans un cadre dual. Ils compltent les systmes de surveillance traditionnels, mais ne doivent en aucun cas les remplacer totalement (Bravata, 2004).

Recommandations
La surveillance des maladies lies au bioterrorisme sera dautant plus efcace et donc crdible, que les mthodes de recueil et danalyse seront ables et
discriminantes. Cela ncessite :
damliorer les algorithmes dcisionnels, intgrant des informations
dordre pidmiologique, gographique, sociologique. . . Divers scnarios
dnir doivent servir valider ces programmes ;
de poursuivre les tudes de modlisation en pidmiologie des maladies
infectieuses, en particulier pour les maladies contagieuses ;
de faire appel aux outils de lintelligence articielle dans une perspective
de surveillance en temps rel.

Les outils de la dtection et du diagnostic prcoce

La dtection est destine donner l alerte et contrler le bien-fond


de celle-ci. Il sagit donc de surveiller lenvironnement et de disposer doutils et
darchitectures pour procder des recherches cet effet. Une tude publie
aux tats-Unis en fvrier 2003 par G. Joyce pour la socit MITRE (Programme
Jason) considre que les technologies et les composants pour une architecture
de biodtection seront accessibles dans les cinq prochaines annes.
Le diagnostic biologique prcoce complte et prolonge le dispositif de dtection en sadressant plus particulirement des victimes relles ou potentielles : il permet le dpistage des premiers cas. Certains laboratoires de biologie
contribuent galement lexpertise pour lidentication et la caractrisation des
agents. Ce sont des laboratoires rfrents. Au centre du dispositif dalerte, le
laboratoire rfrent doit donc disposer de techniques valides pour lidentication des agents risque . Il doit galement tre en mesure dadapter les
mthodes dont il dispose la recherche dagents atypiques ou exotiques . Il
ne peut assurer ce rle que dans le cadre de rseaux nationaux, europens et
internationaux, seuls capables de couvrir ltendue du spectre des possibles et
dassurer la abilit des processus mis en uvre.

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La dmarche analytique aboutissant la caractrisation taxinomique et phylognique de lagent prsomptif est rigoureuse et obit des rgles de bonne
pratique allant du prlvement la communication et larchivage des rsultats.
Les prlvements, qui doivent tre conditionns et identis de manire
assurer leur traabilit, sont orients soit par le renseignement, soit par les signes
cliniques observs. Chez lhomme, aprs exposition ou allgation dexposition,
ils sont bien codis. Des chantillons en provenance de lenvironnent, y compris
de la faune sont indispensables en cas dallgation dacte terroriste. Ils servent
la fois la surveillance des zones risque et au balisage des zones de
danger .
Les protocoles analytiques raliss avec ces prlvements suivent un schma
classique de bonnes pratique allant de lexamen direct ltat frais et aprs
coloration (des bacilles Gram positif et bout carr voqueront le B. anthracis)
des techniques de recherche dantignes et de caractrisation de squences
nuclotidiques beaucoup plus spciques.
La recherche dantignes viraux, bactriens ou de toxines est possible laide
de nombreux tests (immunouorescence, cytomtrie de ux, immunotransfusion,
Elisa, Elifa. Une nouvelle gnration de tests immunochromatographiques sur
bandelettes, simples et pratiques, a t dveloppe pour le diagnostic de certains agents bactriens comme la peste ou le charbon et de toxines comme celle
du botulisme et la ricine. Ces tests, peu encombrants et de faible cot, nont de
valeur que sils sont positifs.
Lidentication de squences nuclotidiques est la fois plus sensible et plus
spcique. Cest grce lidentication statique et dynamique de ces marqueurs
bactriens ou viraux, et galement en provenance des cellules de lhte infect,
que les innovations les plus spectaculaires sont prvoir. La raction de polymrisation en chane qualitative (PCR) permet actuellement le diagnostic en
24 heures. Des techniques PCR multiplexes ont t exprimentes sur le terrain. Des protocoles de PCR existent pour les principaux agents du bioterrorisme
tels que B. anthracis (mise en vidence des plasmides pXO1, pXO2) (Ramisse,
1996), Y. pestis, les Brucella, F. tularensis, les Burkholderia, les poxvirus y compris la variole, et les virus de certaines vres hmorragiques ou de certaines
encphalites. La recherche dARN exige une tape de transcription inverse (RTPCR). Indispensable pour certains virus, elle sapplique galement la recherche
des ARN messagers qui permet de suivre lexpression trs prcoce des gnes du
cycle de rplication. La capture dhybrides qui consiste rechercher par immunochimioluminescence des hybrides ADN/ARN est une autre faon dexploiter
la spcicit de reconnaissance de squences nuclotidiques complmentaires.

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Dans un proche avenir, seront disponibles des techniques miniaturises automatisables et rapides telles que les microsenseurs optiques ou pizo-lectriques,
les puces ADN . La technologie des puces ADN (ou microchips) permet de miniaturiser et dtendre lexploitation des techniques didentication de
squences dacides nucliques. Il est en effet possible denvisager la caractrisation prcoce de la rponse cellulaire une infection. Le temps de rponse de
ces puces est bref, quelques dizaines de minutes, au dtriment de leur sensibilit qui est pour le moment limite (par exemple, environ 105 -107 organismes/L
pour Y. pestis ou B. anthracis). Les cDNA microrrays devraient conduire des
rsultats intressants comme signatures dtats prcliniques. Ainsi des rsultats
ont t obtenus chez lanimal en rponse diffrents agents, dont lentrotoxine
staphylococcique B. Dans le cas dactes bioterroristes, cette approche pourrait
savrer utile an de suivre des sujets impliqus et de grer de manire adapte les traitements avant lapparition des premiers symptmes (Stenger, 2002).
Le gnotypage est indispensable an de dterminer lappartenance clonale
et lorigine gographique des souches de micro-organismes suspectes. Cette caractrisation peut donc avoir un intrt stratgique et juridique. Les mthodes
disponibles sont nombreuses (Ribotypie, RFLP, squenage) mais la dtermination de squences minisatellites (variables tandems repeats ou VNTR) est
actuellement la plus prcise. Cette technique est oprationnelle pour le bacille
du charbon, la peste et la tularmie (Le Fleche, 2001).
Enn, les laboratoires rfrents doivent pouvoir accder un souchier scuris volutif an dtre en mesure de procder des comparaisons et mettre au
point ou valuer de nouvelles techniques correspondant la fois ltat de lart
et celui de la menace. Cela exige des structures et des procdures conformment larrt ministriel du 15 janvier 20045 .

Recommandations
La dtection, le diagnostic prcoce, la caractrisation gnotypique des microorganismes sont des champs scientiques dinvestigation prioritaires pour la
prise en compte des risques bioterroristes. Il convient donc de dvelopper des
plates-formes technologiques pouvant offrir toute la gamme des outils disponibles cet effet et damliorer ces techniques en faisant appel des lires
pluridisciplinaires innovantes.
5 Arrt relatif la mise en uvre, limportation, lexportation, la dtention, la cession titre gratuit ou onreux, lacquisition et le transport de certains agents responsables de maladies infectieuses,
micro-organismes pathognes et toxines.

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Il faut donc :
entretenir des ples de comptences capable de prparer et de dvelopper des outils susceptibles de dtecter et didentier les agents majeurs (liste A) laide de mthodes ables, accessibles et adaptes aux
contraintes demploi sur le terrain et au diagnostic rapide des pathologies
quils entranent ;
disposer de laboratoires ayant la matrise des techniques de recherche
et didentication dagents microbiologiques mergents ; ces structures
doivent disposer de souchiers accessibles aux laboratoires rfrents
concerns ;
favoriser les approches multidisciplinaires portant la fois sur les caractristiques des agents identier, mais galement sur les mthodes dingnierie et danalyse du signal ;
promouvoir les tudes conduisant au diagnostic des affections en cause,
ds les premires ractions de lorganisme lagression.

Les approches prophylactiques et thrapeutiques

La prvention et le traitement des maladies dclenches par les agents de


risques biologiques intentionnels ncessitent des rserves de produits antiinfectieux et dantidotes dont les caractristiques soient compatibles avec la
situation de crise : spectre dactivit le plus large possible, conditions de conservation peu exigeantes, longue dure de vie, mode dadministration simple,
contre-indications rduites et faible cot. La cration de stocks nationaux, voire
mutualiss au niveau international a t propose plusieurs reprises. Toutefois, cette option conomiquement et politiquement sduisante, comporte des
contraintes, entre autres de rgles de partages des cots, des savoir-faire et de
priorit daccs, difciles ngocier. Pour leur part, les tats-Unis ont planis
la cration dun National Pharmaceutical Stockpile sous lgide des CDC
(Havlak, 2002). Les besoins prioritaires portent sur les srums et vaccins, les
antibiotiques et les antiviraux. Des antidotes spciques permettant de traiter les
intoxinations sont souhaitables. Mais les solutions restent encore largement du
domaine de la recherche amont.
Les antibiotiques sont actifs contre les infections bactriennes. Certains ont
t recommands par les autorits de sant publique (Afssaps) pour constituer des stocks de prcaution en vue de faire face un acte bioterroriste. Il
sagit de la doxycycline, de uoroquinolones (CiprooxacineR , OoxacineR ,

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LevooxacineR ) et de la rifampicine. Toutefois, la possibilit de lexistence ou


de lmergence de bactries rsistantes ne doit pas tre mconnue. Burkholderia mallei et surtout B. pseudomallei restent les bactries les plus difciles
traiter en raison dune rsistance constante, notamment aux aminopnicillines,
la cphalothine, et aux nitrofuranes. Par ailleurs ils rpondent mal au traitement par les uoroquinolones. part une rsistance naturelle lassociation
trimthoprime sulfamtoxazole, B. anthracis est sensible de nombreux antibiotiques. Il existe une rsistance la pnicilline G et lamoxicilline dans environ
8-10 % des cas. Les cphalosporines de troisime gnration ont une mauvaise
activit et ne doivent pas tre utilises en thrapeutique (Cavallo, 2002). Des
rsistances de Y. pestis limipnem, la rifampicine et la streptomycine ont
t dcrites. Enn, F. tularensis est naturellement rsistante la rifampicine, et la
spectinomycine.
La rsistance peut tre acquise par mutation ou transfert de gnes, elle peut
donc tre le fait de manipulations volontaires : pressions de slection ou protocoles plus sophistiqus de gnie gntique. Les altrations les mieux connues
concernent B. anthracis, pour lequel ont t dcrites des rsistances exprimentalement induites la doxycycline et aux uoroquinolones (Brook, 2001)
ainsi qu la la rifampicine (Pomerantsev, 1993). Lutilisation des antibiotiques
comme parade une agression bioterroriste impose donc des antibiogrammes
de contrle permettant de vrier labsence de rsistance naturelle ou induite.
Lventail des antiviraux disponibles et efcaces est assez rduit. En pratique,
si la RibavirineR est le traitement de choix de certaines vres hmorragiques
(vre de Lassa, Crime-Congo), elle na aucune action sur les infections Marburg et Ebola. Le CidofovirR t recommand pour le traitement de la variole,
mais son efcacit nest pas compltement tablie (Bronze 2003).
La connaissance de la pathognie des maladies virales permet didentier
les sites molculaires critiques cibler par un mdicament en prenant principalement en considration ce qui dtermine les processus cls de linfection.
Lexemple le plus reprsentatif est celui de la grippe. La neuraminidase est un
enzyme cl des premires tapes de linfection. Elle est bloque par des anticorps aprs vaccination. Toutefois, la variabilit pitopique de lenzyme rend
cette approche alatoire. La connaissance des mcanismes de liaison de la neuraminidase sa cible, lacide sialique, a permis de concevoir des familles de
molcules mimant cet acide (le ZanamivirR par exemple). Dautres approches
sont en cours dinvestigation. Ainsi, linterfrence par RNA est un mcanisme
antiviral naturel qui commence tre exploit pour inhiber de manire cible
lexpression de gnes viraux in vivo (Downward, 2004).
Limmunoprotection active vis--vis des agents du bioterrorisme est une option
qui nest envisageable que pour renforcer une approche thrapeutique ou pour

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faire face un risque dextension pidmique aprs un acte dlibr dont lorigine a t identie et si le vaccin existe (variole par exemple) (Binder, 2003,
Hilleman, 2002). Lassociation aux vaccins de molcules spciques, telles que
cytokines ou adjuvants de nouvelle gnration, dans le but daccrotre limmunit
locale (Yuki, 2003) et de rduire les dlais de rponse, permettra de renforcer et
dorienter la rponse du systme immunitaire. Mais les consquences indirectes
de ces pratiques (neuro-endoriniennes par exemple) ne sont pas ngliger.
La prophylaxie passive et la thrapeutique laide danticorps humains ou
humaniss sont des voies prometteuses (Casadeval, 2002). Conceptuellement, cette approche est intressante du fait de son action immdiate, mme
si elle est limite dans le temps. Les anticorps restent ici loption thrapeutique
la plus raisonnable face aux toxines car il nexiste pas dantidotes spciques
(que ce soit celles du botulisme, du charbon ou la ricine). La conception dantidotes des interactions molcules-cibles en utilisant des techniques de chimie
combinatoire et de simulation informatique est un domaine qui reste encore trs
largement au stade de la recherche.
La recherche de principes actifs nest quune des facettes de la satisfaction
des besoins en moyens de prvention et de traitement. Pour de raisons de cot
et dinnocuit, il est ncessaire de rduire les quantits danti-infectieux ou dantidotes administrs. Par ailleurs, la voie dadministration est un des facteurs cls
du succs dun traitement de masse . Aussi, la prise unique de mdicament
par voie transdermique, arosol ou orale est privilgier ; la mise en uvre
de nanoparticules charges en antibiotiques a dmontr son efcacit, par voie
orale, dans des cas de salmonellose exprimentale murine.

Recommandations
La mise disposition de moyens de prvention et de traitement pour faire
face aux consquences dactes bioterroristes doit tre une priorit. La rdaction
par lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps) de
ches thrapeutiques ne rsout pas toutes les difcults. La mise au point de nouveaux mdicaments (vaccins antivarioliques de seconde et troisime gnration,
srums antitoxines botuliniques ou contre la ricine, vaccins usage thrapeutique contre la maladie du charbon, antiviraux) est galement un d relever.
Elle dpend dune part de contraintes scientiques et techniques et, dautre part,
de dispositions rglementaires et thiques qui imposent, de manire tout fait
comprhensible, des tapes et des contrles rigoureux engendrant des dlais de
plusieurs annes avant la mise sur le march dun nouveau mdicament. Il est
donc important :

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de promouvoir sans tarder au niveau national, et si possible europen, des


programmes scientiques de recherche pluriannuels destins amliorer
les capacits de prvention et de traitement daffections dues aux agents
du bioterrorisme, en particulier ceux de la liste A (priorit 1) ;
damliorer nos capacit de gestion logistique dune crise, ce qui suppose
que soient planies et rsolues les difcults de production, de stockage,
et de distribution des thrapeutiques nouvelles. En regard des bnces
attendus court terme, lindustrie prive est encore hsitante investir.
Des incitations destines promouvoir des dveloppements et des investissements cibls pour permettre dacqurir les capacits ncessaires soit
au niveau national, soit par mutualisation au niveau europen, doivent
tre srieusement envisages (Sundelius, 2004) ;
de prvoir un dispositif rglementaire adapt, souple et ractif, permettant
de lancer et de nancer des programmes de dveloppement et dacquisition de mdicaments destins tre prescrits uniquement en cas daction
terroriste.

Conclusion
La plupart des grands pays industrialiss saccordent sur la ncessit de disposer de moyens, doutils et de procdures destins rduire leur vulnrabilit
face la menace bioterroriste et anticiper les risques. Ils sinterrogent sur la
meilleure stratgie adopter an dviter des cueils tels que le caractre rduit
des fonds publics disponibles et la difcult dintgrer, dans lordre des priorits nationales, une menace classe un niveau trs bas dans lchelle des
probabilits.
Les tats-Unis ont choisi de consacrer depuis plusieurs annes des sommes
considrables leur politique de lutte contre le bioterrorisme travers notamment linitiative Bioshield (6 milliards de dollars) (Fox, 2003), et ce malgr
la dgradation de leur systme de sant publique. Des centres de recherche
universitaires pour la biodfense ont t crs (Le Center for Civilian Biodefense
Strategies de luniversit de Pittsburgh, par exemple6 ) ainsi quun bureau fdral de supervision (National Science Advisory Board for Biosecurity) an de
coordonner les recherches et celles des CDC. Enn, une agence dtat charge
dharmoniser les actions a t mise en place, le Homeland Security Department.
En Europe, aprs le 11 septembre, la Commission europenne a pris des initiatives destines, entre autres, amliorer les procdures dalerte et tablir
des mthodes de dtections standardises. Le Health Security Commitee (HSC) a
6 http://www.upmc-biosecurity.org/

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agr, ds dcembre 2001, un programme de coopration contre une attaque


chimique ou biologique. Malgr les balbutiements de la politique europenne
de sant publique, des actions concrtes ont t menes. Ainsi une enqute, en
2001, a montr quil existait au moins 18 instituts de sant publique appartenant 16 pays prts se coordonner pour la surveillance pidmiologique.
Le projet de Constitution europenne a introduit dans son article 42 une vritable clause de solidarit entre les tats membres pour les victimes dattaques
terroristes ou les dsastres dclenchs par lhomme. . . , une Task force on
bioterrorism a t charge dlaborer une politique europenne cet effet et,
en dcembre 2003, le Conseil de lEurope a tabli un European Center for
Diseases Prevention and Control (ECDC) install en Sude en 2005. Ce centre
sera charg de coordonner les relations avec les tats-Unis relatives son domaine de comptence. Par ailleurs, le European Agency for the Evaluation of
Medicinal Products (EMEA) a dit un guide dutilisation, rgulirement mis
jour, des produits mdicaux destins au traitement et la prvention daffections pouvant tre dclenches par un acte bioterroriste. Si beaucoup reste
faire en termes de recherche et dveloppement, un appel proposition prparatoire pour le renforcement du potentiel de lindustrie europenne en matire
de recherche sur la scurit a t publi en fvrier 2004. Il comporte une
rubrique protection contre le terrorisme .
Enn, en France, les pouvoirs publics, sous lgide du Secrtariat gnral
la Dfense nationale (SGDN) ont depuis de nombreuses annes intgr la menace terroriste dans des plans durgence gouvernementaux tel le plan Biotox qui
prvoit des dispositions pour la prise en charge et la prvention des risques bioterroristes. De son ct, le ministre de la Dfense conduit depuis de nombreuses
annes des programmes de recherche et de dveloppement destins faire face
des agressions chimiques et biologiques. Son rle de soutien des ministres de
lIntrieur et de la Sant dans la mise en uvre des plans ci-dessus est prcis
dans ce quil est convenu dappeler la projection intrieure des forces . La loi
sur la scurit intrieure du 18 mars 2003 et la loi Perben II du 9 mars 2004
renforcent le dispositif lgislatif de la loi 72-467 du 9 juin 1972 concernant
linterdiction de fabrication et de dtention darmes biologiques. Cette loi avait
t prise aprs ladoption de la Convention dinterdiction des armes biologiques
(CIAB) que la France na sign et ratie quen 1984 en raison de labsence de
mesures de vrication de ce trait.
Sur le plan technique, diffrentes dispositions lgislatives visent contrler,
dans la mesure du possible, dune part la circulation de souches de microorganismes pathognes, et, dautre part, leur utilisation dans des recherches
impliquant des organismes gntiquement modis7. Enn, le titre premier,
7 Directive europenne 2001/18 modiant la directive 90/220 sur laquelle sappuie la loi 92654 du 13 juillet 1992 relative au contrle de lutilisation et de la dissmination des organismes
gntiquement modis (OGM) . . .

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M ALADIES INFECTIEUSES ET BIOTERRORISME

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chapitre III du Code de la sant publique est consacr la gestion des menaces
sanitaires graves. Pour amliorer la veille sanitaire, il cone un rle dterminant
lInstitut de veille sanitaire et aux centres nationaux de rfrence (CNR). Lencadrement de la manipulation et de la circulation des micro-organismes et des
toxines gurera au titre III de ce code. En somme, la France dispose dun arsenal juridique non ngligeable et elle met sur pied un programme de recherche
et dveloppement interministriel qui comporte un plan daction ddi aux recherches consacres aux principales maladies infectieuses et toxines concernes
par le bioterrorisme. Ce programme, encore insufsant, doit maintenant tre nanc et coordonn par un comit interministriel ayant pour mission de veiller
la cohrence des actions entreprises par rapport lobjectif capacitaire clairement afch. Ces recherches sont par essences duales et ne peuvent donc se
concevoir en dehors dune forte implication civilo-militaire travers un rseau
dquipes associes.

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SOUS-CHAPITRE

8.4

Les maladies prions


SYLVAIN LEHMANN

Gnralits sur les prions

1.1 La dcouverte des prions


Le terme prion , pour proteinaceous infectious particles , est un nologisme propos en 1982 par S. Prusiner (Prusiner, 1982) pour dsigner lagent
infectieux de nature protique lorigine des encphalopathies spongiformes
subaigus transmissibles (ESST). Ces affections, communment appeles maladies prions , sont par de nombreux aspects, uniques et encore nigmatiques,
mme aprs avoir consacr trois prix Nobel.
Cest ltude biochimique dextraits de cerveau de moutons atteints de tremblante (scrapie) pouvant transmettre ces affections qui a conduit S. Prusiner
proposer son hypothse dite des prions . Ces fractions infectieuses semblaient
en effet dnues dacide nuclique spcique et comprenaient une protine majoritaire alors dnomme la protine du prion (PrP). La PrP peut exister sous deux
formes, lune physiologique, la PrPC (forme cellulaire de la PrP), lautre pathologique, la PrPSc (forme scrapie de la PrP) prsente dans les prions. Sur le plan

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biochimique, ces deux formes ont une squence en acides amins identique mais
diffrent par leur conformation qui leur confre des proprits biochimiques diffrentes. La PrPSc produite dans les ESST saccumule principalement dans le systme nerveux central (SNC) sous une forme agrge et rsistante aux protases,
une proprit dailleurs utilise pour sa dtection des ns de diagnostic.
Lhypothse des prions, qui formalise lexistence dun agent infectieux protique, a t trs controverse initialement car elle allait lencontre de lide
prvalente du rle dune particule virale encore inconnue dans lorigine de ces
affections. Aux cours des vingt dernires annes, de nombreuses dcouvertes
sont venues tayer cette hypothse qui est maintenant gnralement admise par
la communaut scientique. Les ESST restent cependant des maladies dont les
mcanismes molculaires sont encore peu compris et qui, constamment fatales,
ne bncient pas actuellement de moyens diagnostiques prcoces ou de traitements efcaces.

1.2 La situation des maladies prions chez lhomme


Chez lhomme, les ESST forment un groupe rare daffections neurodgnratives (prvalence globale 1,5/million habitant/an) qui comprend : la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), le Kuru, le syndrome de Gerstmann-StrusslerScheinker et linsomnie familiale fatale (Collinge, 2001). Ces maladies se
caractrisent, sur le plan clinique, par une dmence et divers troubles moteurs,
et, sur le plan neuropathologique, par une dgnrescence spongiforme du cerveau, associe une gliose ractionnelle. Ces affections sont le plus souvent de
nature sporadique (80-90 % des cas), mais elles peuvent avoir une tiologie infectieuse ou gntique, ce qui les rend uniques dans la nosologie mdicale. Les
formes gntiques sont hrites de faon autosomique dominante et elles sont
toutes lies des mutations du gne de la PrP. Le cerveau de patients atteints
de formes gntiques ou sporadiques sest lui-mme rvl infectieux, faisant
ainsi le lien entre PrP mute et prions. Les formes infectieuses font suite des
contaminations centrales (greffe de dure-mre.) ou plus souvent priphriques,
telles que lhistorique Kuru li un cannibalisme rituel ou la douloureuse contamination denfants associe lutilisation dhormones de croissance puries
partir de cerveaux de personnes atteintes de MCJ.
Enn, la dernire forme infectieuse en date est reprsente par le variant de la
MCJ (vMCJ) qui touche des patients jeunes, contrairement aux formes classiques
de MCJ sporadiques, et qui a une rpartition gographique se calquant sur celle
de lencphalopathie spongiforme bovine (ESB). Le vMCJ, identi en 1996 en
Angleterre, est en effet li, sur les plans pidmiologique et biologique, lagent
infectieux de lESB (Will, 1996). Sa dcouverte a conrm le passage possible

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de lESB lhomme, ce qui a dclench une crise majeure avec une dance
du consommateur et un embargo europen sur les produits bovins dorigine britannique, ce fut la premire crise de la vache folle. Cette proccupation pour la
sant publique tait lgitime au vu des millions de personnes ayant t exposes par voie alimentaire lagent infectieux. Compte tenu des incertitudes en
termes de sensibilit de la population, de dose infectante ou de dure dincubation, les fourchettes destimation du nombre de personnes atteintes, trs larges
initialement, nont pu tre prcises quavec un suivi pidmiologique associ
des modlisations mathmatiques plus afnes. Au 1er aot 2005, on comptait
un total de 157 cas de vMCJ en Angleterre et 14 cas en France (gure 8.4-1).
Tous les patients atteints sont homozygotes pour un polymorphisme de la PrP
au codon 129 (M129), tout comme 40 % de la population sans que lon sache
avec certitude si les autres gnotypes dvelopperont galement la maladie. Les
tudes les plus rcentes prdisent quil y aura au total de lordre de quelques
centaines de patients atteints de vMCJ en Grande-Bretagne. Linterprtation de
ces donnes rassurantes doit cependant tre nuance. En effet, dautres donnes sont plus inquitantes. Il sagit dabord dtudes rtrospectives, ralises
en Grande-Bretagne, qui ont port sur la dtection de la PrPsc sur un chantillon important de biopsies damygdales ou dappendices et qui indiquent que
plusieurs milliers de personnes pourraient tre en phase dincubation du vMCJ
(Hilton, 2004). Par ailleurs, deux cas de transmission du vMCJ suite une transfusion sanguine (Llewelyn, 2004, Peden, 2004) ont t observ en Angleterre
(dans un cas le receveur tait htrozygote M/V). Ces observations conrment
les craintes qui avaient t prcdemment exprimes concernant le tropisme
lymphode du vMCJ. En effet, aprs 1996, il est apparu rapidement que chez
les patients atteints du vMCJ, la diffrence de ce qui est observ classiquement
avec les formes sporadiques ou gntiques, les organes lymphodes priphriques contenaient des taux importants de PrPSc et dagent infectieux. Cette caractristique physiopathologique suggre fortement la prsence de prions dans
la circulation sanguine et donc un risque transfusionnel.

Par ailleurs, la possibilit que des personnes porteuses dautres gnotypes


au codon 129 de la PrP que les homozygotes M/M dveloppent un vMCJ doit
tre prises en considration. En effet, il ny a pas dexemple, dans lhistoire des
ESST humaines, pour lequel seuls les sujets M/M aient t infects et cliniquement malades. Il est donc trs possible que les cas homozygote M/M observs
jusqu prsent soient suivis dautres cas comprenant les sujets htrozygotes
M/V et des homozygotes V/V sans quil soit possible, lheure actuelle, de
prdire le nombre de ces cas supplmentaires. Ainsi, il persiste de grandes incertitudes quant au nombre rel de personnes infectes par des tissus bovins
qui sont actuellement dans une phase dincubation de la maladie ainsi que sur
le nombre de personnes qui pourraient avoir t (ou qui seront) contamines
secondairement par le biais de la transfusion sanguine ou de greffe dorgane.

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Figure 8.4-1
Le nombre de cas annuels dESB en Angleterre (courbe au premier plan) montre un pic en 1992 avec une
valeur de 36 682 (correspondant la valeur dordonne 100). La diminution du nombre de cas dESB aprs
1992 est la consquence du retrait des farines de lalimentation des bovins effectu cinq ans auparavant (ce
qui correspond environ la priode dincubation de la maladie chez les bovins). La courbe au second plan
reprsente le nombre de cas de MCJ au niveau mondial. Cette courbe atteint un maximum en 2000 avec
28 cas (correspondant la valeur dordonn 100. Tous les cas de MCJ sont dun gnotype particulier
(Met129 homozygote) qui est prsent chez 40 % de la population caucasienne. Il est possible que les autres
gnotypes dveloppent la maladie avec une incubation plus longue et/ou des signes cliniques diffrents.

1.3 La situation des maladies prions

chez les animaux


Chez les animaux, la principale ESST dcrite avant 1986 tait la tremblante
du mouton et de la chvre (scrapie). Depuis 1986, lespce bovine est galement touche, aprs lapparition de lESB, communment appele maladie de la
vache folle (Collinge, 2001). Dabord dcrite au Royaume-Uni (gure 8.4-1),
elle a t dtecte en France ds mars 1991 et dans de nombreux pays (Irlande,
Suisse, Portugal, Allemagne, Espagne, Italie, Japon, Canada, tats-Unis), suivant en cela les exportations anglaises danimaux et de farines de viande prpares partir de tissus, dorganes et dos de ruminants. Ces farines ont en
effet t le vecteur initial de dissmination de lESB, et cette souche particulire
de prions a galement atteint lhomme (vMCJ), les flins et, plus rcemment, la
chvre (Eloit, 2005).

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Linterdiction des farines animales dans lalimentation des ruminants (en 1988
en Angleterre et en 1990 en France, avec un renforcement en 1996) a conduit
un dclin trs signicatif de lpizootie dESB dans ces deux pays (voir gure 8.4-1 pour la Grande-Bretagne). Cependant, un petit nombre de cas a
t enregistr aprs ces interdictions (cas NAIF, pour ns aprs linterdiction des
farines), trs probablement en raison de la contamination de la nourriture des
bovins par des farines destines dautres animaux de rente. Pour prvenir le
passage dans la chane alimentaire humaine de tissus infects par lagent de
lESB, les principaux organes susceptibles de contenir des prions ont t retirs
de la consommation (matriaux risques spcis, mesure prise en 1989 en
Grande-Bretagne et en 1996 en France). En 1996, cette mesure a t renforce
en Grande-Bretagne par le retrait de la consommation de tous les animaux gs
de plus de 30 mois.
la n de lanne 2000, a clat la deuxime crise de la vache folle quand
il est apparu vident que lpizootie stait tendue lensemble de lEurope.
Ce deuxime pisode, fortement mdiatis en France, a provoqu une nouvelle
baisse de la consommation de viande bovine. Elle a conduit la Commission
europenne mettre en place un programme de dpistage systmatique des
bovins gs de plus de 24 mois (ge port ultrieurement 30 mois) labattoir.
Lapparition de cas dESB hors de lEurope (Japon 2001, Canada 2003) a jet
ces pays dans des crises comparables celles survenues en Europe entre 1996
et 2000 et a conduit de nombreux autres pays adopter des politiques de
prvention et de dtection de lESB.
Par ailleurs, la souche ESB vient dtre identie chez la chvre (Eloit, 2005),
montrant que les petits ruminants pourraient reprsenter un nouveau rservoir
pour cet agent. Si les souches classiques de tremblante non ESB ne semblent
pas dangereuses pour lhomme (pas dassociation vidente entre tremblante clinique et MCJ), on ne peut en dire autant de cette nouvelle souche. Ceci est
dautant plus inquitant que, chez ces animaux, les ESST peuvent se transmettre
de faon horizontale et endmique, ce qui a conduit dbuter des programmes
de dpistage des ESST chez les petits ruminants ( partir de 2002) an den
estimer sa prvalence dans les cheptels. La mise en place de ces tests rapides a
permis de mettre en vidence de trs nombreux cas de tremblantes atypiques
(Buschmann, 2004). Ces dernires touchent mme des moutons rsistants gntiquement aux formes classiques de tremblante (moutons dont la slection est
en cours dans le cheptel) et il est encore trop tt pour valuer le risque que
reprsentent ces formes pour la sant animale ou humaine.
Enn, les programmes de dpistage de lESB ont identi de trs rares cas
dESST bovine qui sont diffrents de lESB (autre souche, cas sporadique ?).

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1.4 Consquences sur la sant publique des maladies

prions et aspect conomique


Malgr quelques incertitudes, la perspective davoir un trs grand nombre
de patients atteints par le vMCJ sloigne fort heureusement (voir gure 8.4-1).
Les proccupations en termes de sant publique se portent maintenant principalement sur les risques de transmission secondaire des prions, notamment de
transmission iatrogne ou sanguine, et sur les risques lis la persistance de la
maladie dans des niches tels que les petits ruminants ou dans des pays nayant
pas de systme de prvention et de dpistage de lESB.
Paralllement, on constate que les risques lis aux prions ont eu un impact
trs important au niveau des pratiques et de la lgislation. Ainsi, les crises de
lESB ont t des lments majeurs dvolution de la traabilit des viandes bovines et, de faon plus gnrale, ont engendr un intrt accru pour les risques
alimentaires et pour lapplication du principe de prcaution . Ceci est illustr
par la mise en place de diffrentes agences indpendantes telle que lAgence
franaise de scurit sanitaire des aliments (Afssa) en application de la loi du
1er juillet 1998 relative la veille sanitaire et la surveillance des produits destins lhomme. Les avis de cette agence ont grandement inuenc la gestion
de la crise en France. Ainsi, lorsque la Commission europenne lve le 1er aot
1999 lembargo sur le buf britannique, estimant quil ne prsente plus de danger pour la sant publique, le gouvernement franais refuse de faire de mme,
suivant ainsi un avis de lAfssa (il faudra attendre le 20 septembre 2002 pour
que lAfssa donne cette fois un avis favorable la reprise des importations). En
dehors de lalimentation, lESB et le vMCJ ont conduit par exemple modier
diffrentes recommandations pour la dcontamination hospitalire (modication des conditions dautoclavages), le don du sang (mise lcart de personnes
ayant sjourn en Angleterre) ou encore les pratiques mdicales invasives chez
les patients risque (endoscopie, chirurgie).
Du point de vue conomique, le cot initial de lembargo pour le RoyaumeUni a t estim 610 millions deuros. En fait, toute lUnion europenne a
contribu au cot de la crise, la Commission nanant par exemple 70 % du
cot de labattage des animaux britanniques et inscrivant son budget de lanne 1997, 873 millions dcus pour nancer les actions dradication de la
maladie. LESB a galement provoqu une crise sans prcdent dans la lire
bovine et dans llevage, qui a d sadapter des baisses de la consommation
en viande allant transitoirement jusqu 20 % 30 % aprs les crises de 1996
et de 2000. En France, la lire a t soutenue nancirement, en particulier en
1996, dans le cadre dun plan gouvernemental dun montant global de 3 milliards de francs (dont la moiti daides europennes). La dcision, en France,
ds 1996, de stopper lutilisation des produits dquarrissage et les saisies

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dabattoirs pour fabriquer les farines animales, puis en 2000, linterdiction totale des farines dans lalimentation animale, font partie des mesures ayant des
consquences conomiques majeures. Les mesures de prvention de lESB dont
elles font partie reprsentent en fait deux tiers du cot global de la lutte contre la
maladie (estim en France 835 millions deuros en 2001). Elles comprennent :
le retrait des matriels risque spcis (MRS), la transformation de ces MRS
et des cadavres et des saisies dabattoirs en farines qui seront incinres ou
stockes. Il existe galement des cots indirects lis aux consquences de linterdiction de lutilisation des farines (non-valorisation de ces produits) et leur remplacement par des produits dorigine vgtale. Lautre partie importante du cot
conomique de ESB est lie aux mesures de surveillance et dradication. Celleci comprend principalement les rseaux dpidmiosurveillances, la traabilit
et le dpistage systmatique labattoir, dont le cot slevait 140 millions
deuros en 2001.
Compte tenu de ces lments qui rvlent en particulier que les farines animales reprsentent un problme conomique et environnemental majeur dans
la prise en charge de lESB, un rapport commun de lAcadmie de mdecine
et de lAcadmie des sciences vise encourager une rexion allant dans le
sens dune leve, sous certaines conditions, de la suspension dutilisation de ces
farines pour lalimentation des animaux non ruminants (Parodi, 2004).

tat de lart en recherche

2.1 Caractrisation de lagent infectieux

et de sa transmission
La caractrisation de lagent infectieux des ESST est, depuis la dmonstration
de la transmissibilit intra- et inter-espce de ces maladies, un sujet particulirement important. En France, lappellation ATNC (agent transmissible non conventionnel), encore utilise pisodiquement, illustre bien les incertitudes initiales lies
des proprits uniques de rsistance de lagent aux radiations ionisantes ou
aux mthodes de dcontamination plus classiques (chaleur, dtergents, solvants
organiques.). La thorie du prion, un agent infectieux de nature protique, est
maintenant communment accepte et est soutenue par la description, chez les
levures, de protines ayant des comportements de type prion (changement transmissible de conformation). Par ailleurs, des bres amylodes infectieuses ont pu
tre gnres partir de protines PrP recombinantes (Legname, 2004) ce qui
apporterait un argument quasi dnitif en faveur de cette thorie si ces rsultats
venaient tre conrms par dautres quipes. Il reste cependant de nombreuses
interrogations par exemple concernant la fonction de la PrPC : quel est son rle
dans la dfense contre le stress oxydant et dans la survie neuronale ? Quelle est

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la relation exacte entre la PrP et les acides nucliques ? Quelles molcules interagissent physiologiquement avec la PrP ? De mme, des questions persistent
propos des mcanismes molculaires des prions : quelle est la conformation de
la PrPSc ? Est-elle bien le support molculaire des souches de prions ? Comment
le changement conformationel de la PrPC vers la PrPSc se droule-t-il et avec
quels cofacteurs ?
La transmissibilit (orale ou par inoculation priphrique ou centrale) qui diffrencie les ESST des autres amylodoses reste galement un sujet de questionnement. Comment les prions initient-ils linfection dun organisme et se propagentils jusquau systme nerveux central (SNC) pour sy accumuler ? Les modles
dtudes animaux disponibles (souris, hamsters, primates. . .) nous permettent
davoir une ide trs prcise quant au droulement de linfection. En priphrie, les prions se multiplient au niveau des organes lymphodes secondaires, en
particulier dans les cellules dendritiques folliculaires (Collinge, 2001). La transmission vers le SNC se fait gnralement par des bres nerveuses sympathiques
jusqu la moelle pinire puis le cerveau. Une transmission par voie sanguine
est galement possible par lintermdiaire de cellules circulantes sans que lon
ait de certitude sur leur identit (cellules dendritiques circulantes ?). Ces tudes
sont essentiellement descriptives et les mcanismes cellulaires de la propagation
(de cellules cellules ?..) restent encore incompltement identis. De mme les
paramtres qui dictent la sensibilit cellulaire individuelle la propagation et
la toxicit des prions sont inconnus.
2.2 Diagnostic et thrapeutique des maladies prions
Le diagnostic de certitude des maladies prions repose sur lanalyse histopathologique du cerveau mais les tests rapides utiliss en routine sont fonds sur
la mise en vidence de la PrPSc par des techniques immunologiques (immunorplique, Elisa) en tirant partie de sa rsistance la digestion par des protases
par rapport la PrPc. La sensibilit de cette dtection sest grandement amliore suite la mise en place des programmes de dpistage de lESB. Malgr cela,
les tentatives de diagnostic bases sur des liquides physiologiques facilement accessibles (urine, sang) restent peu convaincantes. Par ailleurs, le seul marqueur
indirect de la maladie dintrt disponible ce jour est la prsence de la protine 14-3-3 dans le liquide cphalo-rachidien (Zerr, 1997), une consquence
de la mort neuronale rapide associe la MCJ. Un effort de recherche important est en cours pour amliorer la dtection prclinique des maladies prions
permettant une thrapie prcoce et la prvention dune transmission secondaire.
Les maladies prions sont des affections neurodgnratives pour lesquelles il
existe des modles animaux qui reproduisent compltement la physiopathologie
des formes humaines (ce qui nest pas le cas dautres affections comme les maladies dAlzheimer ou de Parkinson). Cependant, malgr de nombreux travaux,

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aucune thrapeutique nest ce jour valide pour gurir ou ralentir la maladie,


une fois les symptmes apparus. Les valuations rcentes de molcules utilisables
directement chez lhomme (quinacrine, upirtine. . .) ont t dcevantes. Des essais plus prometteurs dadministration intracrbrale de polysulfate de pentosan
sont en cours (Todd, 2005). Mais le plus grand espoir rside dans le dveloppement dapproches immunologiques, pharmacologiques visant bloquer ou
diminuer la disponibilit de la PrPC qui sert de substrat pour la formation de la
PrPSc (Mallucci, 2003).
En conclusion, malgr les efforts importants dploys, nous ne possdons
actuellement ni moyen diagnostique ante mortem, ni traitement des maladies
prions, qui sont dvolution constamment fatale, avec chez lhomme des dures
dvolution de quelques mois quelques annes selon les formes.

2.3 Prions et protinopathies


Les maladies prions font partie dun groupe daffections associes lagrgation de protines et la formation damylodes. Au niveau du SNC, on retrouve galement dans ce groupe la maladie dAlzheimer, lie lagrgation
du peptide As ou encore la maladie de Parkinson, lie lagrgation de lsynucline. Au niveau systmique, on peut citer lamylose ou le diabte de type
II. Toutes ces affections conduisent le plus souvent la formation damylodes
par oligomrisation et agrgation de fragments protiques ayant une structure
plisse. Celles qui touchent le SNC (Alzheimer, Parkinson, Huntington, prions. . .)
possdent en particulier des paramtres biophysiques (structures , oligomres)
et physiopathologiques (stress oxydant, atteinte synaptique) assez proches. Ainsi
les avances sur les maladies prions contribuent, tant sur un plan fondamental
quappliqu, aux recherches sur les autres maladies neurodgnratives et les
amylodoses (Aguzzi, 2003).

2.4 Les phnomnes prions comme un nouveau type

de contrle pigntique
La mise en vidence de protines ayant un comportement de type prion
chez la levure a donn une dimension nouvelle et physiologique au concept de
transmission dune information base sur la conformation des protines (Tuite,
2003). En effet, plusieurs protines de levures et de champignons peuvent exister sous deux conformations diffrentes, lune tant capable de transmettre sa
conguration lautre, tout comme la PrPSc semble le faire pour la PrPC . Des
informations de plus en plus pertinentes sur les mcanismes molculaires de
cette conversion entre deux conformations protiques dcoulent de ces modles

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dits analogues (Tuite, 2003). Il apparat ainsi que les phnomnes prions
font clairement partie des mcanismes pigntiques de transmission hrditaire dune information indpendamment du matriel gntique. Dans le cas
des levures, ces prions ne sont pas associs une pathologie, ce qui laisse
envisager chez les organismes eucaryotes lexistence de protines autres que la
PrP ayant un comportement prion dans le cadre de leur fonction physiologique.
Dores et dj, le modle prion a t propos comme support de la mmoire
long terme (Shorter, 2005) et lavenir validera peut-tre le mcanisme prion
comme un lment majeur du contrle pigntique.
3

Situation de la recherche sur les prions en France

3.1 Historique succinct de la recherche sur les prions

en France
Avant que les prions ne deviennent un sujet mdiatique impact conomique
et socital majeur, seul un petit nombre de groupes franais travaillaient sur
la biologie de ces agents. En 1986, lESB tait dcrite et seul un petit nombre
de scientiques sinquitait du risque de passage lhomme de cette affection. Dix ans plus tard, le 20 mars 1996, le gouvernement britannique rvlait lexistence dune nouvelle forme de la MCJ, justement lie lESB, dclenchant ainsi la premire crise de lESB . Sen suivit la mme anne en
France, la cration du Comit interministriel dexperts (Comit Dormont) et
du Comit de coordination interministriel (CCI) sur les prions, visant organiser et nancer les recherches dans ce domaine. Ces deux structures
sont maintenant dissoutes et il revient au comit dexperts spcialiss ESST de
lAfssa de donner des avis concernant lESB, et au GIS Infections prions ,
cr en 2001, de soccuper du nancement des programmes de recherche
(http://infodoc.inserm.fr/serveur/Prions.nsf).
De 1996 2004, des fonds importants destins nancer les recherches sur
les prions ont t allous dans le cadre dappels doffres lancs par le CCI puis
par le GIS prion. De nombreux laboratoires franais ont initi des recherches
grce ces programmes incitatifs. Cest le cas du laboratoire SPI du CEA Saclay,
dans son domaine de comptence de production danticorps monoclonaux. Ce
laboratoire est lorigine du test de dpistage de lESB le plus performant et le
plus utilis ce jour et il fournit aux laboratoires de recherche franais des ractifs essentiels pour la poursuite de leurs travaux. Notons galement quen 2000,
la suite de la seconde crise de lESB, des crdits importants supplmentaires
ont t dbloqus par le gouvernement franais qui ont permis le nancement
de nouvelles infrastructures (laboratoires protgs et animaleries prions).
En suivant les publications scientiques dans le domaine des prions, on
constate globalement une forte augmentation de leur nombre entre 1989 et

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Pays / Priode

1995-1996

1997-1998

1999-2000

2001-2002

2003-2004

Allemagne

4,6 %

5,5 %

5,5 %

4,3 %

7,2 %

Espagne

0,4 %

0,8 %

0,7 %

0,9 %

1,8 %

France

4,2 %

5,2 %

7,8 %

7,4 %

7,3 %

Italie

2,0 %

2,3 %

3,0 %

3,4 %

4,3 %

Royaume-Uni

7,0 %

9,4 %

11,9 %

14,0 %

13,8 %

tats-Unis

21,6 %

21,1 %

20,3 %

20,1 %

20,5 %

Autres pays
60,3 %
ou articles sans
indication sur
le pays dorigine

55,7 %

50,8 %

49,9 %

45,0 %

Nombre de
publications
comptabilises

1 049

1 298

1 687

1 821

812

Note : Le critre utilis pour la recherche des publications dans la base de donnes bibliographique PubMed est : (prion OR scrapie OR creutzfeldt) NOT creutzfeldt [AU]. Avant 1995,
les donnes de PubMed nont pas t utilises car le champ Adresse ninclut que rarement
le pays dorigine du laboratoire.
Tableau 8.4-1
Rpartition entre diffrents pays des publications scientiques sur les prions.

2004 (357 dans la priode 1989-1990 ; 1 821 en 2003-2004). La rpartition


des publications entre plusieurs pays europens et les tats-Unis (tableau 8.4-1)
montre une nette augmentation de la contribution des pays europens et en particulier du Royaume-Uni. Ce rsultat est logique, compte tenu de la localisation
europenne de lESB et de la mise en place par les diffrents gouvernements
europens et par la Commission europenne de programmes de nancement
spcique. Il faudrait cependant une analyse qui dpasse largement le cadre
de ce chapitre pour valuer la porte exacte de ces programmes incitatifs et en
particulier ceux mis en place en France.

3.2 Les politiques de recherche des diffrentes

institutions face aux prions


En marge de la mise en place des structures interministrielles et interorganismes dcrite ci-dessus, les institutions de recherche franaises ont ragit face
aux prions de faons trs diffrentes.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Notons en premier lieu que les maladies prions humaines sont, depuis le
19 septembre 1996, des maladies dclaration obligatoire et sont suivies depuis 1992 par un rseau dpidmiosurveillance coordonn par lunit 360 de
lInserm. Cet institut, intress au premier plan par ces affections, a mis en place
en 2001 une Action thmatique concerte prions avec un budget consquent,
an de coordonner ses recherches et de complter pour ses quipes les nancements interministriels. Une telle approche na nanmoins pas t suivie par
le CNRS qui pourtant possde des quipes sintressant aux prions dans tous
ses domaines de comptence (biophysique, chimie de protines, modles analogues, biologie fondamentale, ingnierie. . .). Le CEA de son ct, fort de lacquis du laboratoire de Dominique Dormont, a fait un effort important, tourn en
particulier vers des tudes sur la transmission des ESST et sur le dveloppement
de mthodes diagnostiques et de dcontamination.
En ce qui concerne la sant animale, les laboratoires du Cneva, intgrs
lAfssa lors de sa cration, ont d rpondre des missions capitales comme
laboratoires de rfrence pour le dpistage de lESB et pour son suivi pidmiologique. Il est notable que des travaux de recherche de premier ordre sont issus
de ces laboratoires. LInra, quant lui, a fourni logiquement un effort important pour les recherches sur les prions par lintermdiaire de crdits et de postes
chs vers cette thmatique et par le nancement danimaleries ou encore lorganisation de confrences. On remarquera que de nombreux laboratoires de
lInra dans des domaines divers de recherche sur les prions (biophysique, modles cellulaires et animaux) ont acquis ces dernires annes une renomme
internationale.
Sans quil ny ait de programmes clairement afchs sur les prions, des recherches dans le domaine sont galement prsentes dans beaucoup dautres
structures (coles vtrinaires, Institut Pasteur, universits, CHU), parfois en collaboration avec les EPST (UMR, EA). Enn, les nancements mis en place par
des laboratoires privs concernent surtout les domaines du diagnostic et de la
dcontamination qui prsentent un intrt conomique important.

3.3 Programmes europens et recherche sur les prions

en France
La recherche franaise, en particulier aux niveaux des EPST, a trouv dans
les programmes cadres europens FP4, FP5 et FP6 une source importante
de nancement. Diffrentes quipes de recherches de lInserm du CNRS, de
lInra ou encore du CEA ont t impliques comme coordinateurs ou partenaires de nombreux programmes permettant le nancement de personnels et de

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L ES MALADIES PRIONS

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projets de recherche (voir notamment linventaire fait par la commission europenne en 2001 http://europa.eu.int/comm/research/quality-of-life/pdf/tsenalreport.pdf).
Dans le FP6, un rseau dexcellence nomm Neuroprion , coordonn par
le CEA et comprenant 52 partenaires, a t mis en place pour une priode de
cinq ans partir de septembre 2003. Ce rseau vise intgrer la recherche
sur les prions au niveau europen en menant des actions concertes dans le
domaine de la formation, du partage des connaissances, de la recherche et du
dveloppement industriel.

Analyse critique et considrations stratgiques

Ce point prsente une analyse base notamment sur les donnes exposes
dans les parties prcdentes. Il est notable que les recherches sur les ESST ont
t conditionnes et stimules ces vingt dernires annes par deux lments :
les interrogations sur la nature et les proprits uniques de leur agent
infectieux ;
lapparition de lESB avec les risques qui y taient associs.
Contrairement ce que lon pourrait penser, ces deux lments sont toujours
dactualit car il persiste de nombreuses questions sur les risques futurs lis
la transmission des ESST, sur la nature exacte des prions et sur les mcanismes
molculaires de leur propagation. Par ailleurs, les recherches sur les prions ont
eu ces dernires annes deux champs majeurs dextension. Dune part, les affections lies au changement de conformation et lagrgation des protines
(Alzheimer, Parkinson, amyloses. . .) dont les ESST sont un exemple particulirement dmonstratif. Dautre part, ltude des mcanismes de transmission pigntique bass sur le mcanisme prion qui reprsente un bouleversement dans la
comprhension des phnomnes particuliers de rgulation physiologique.
Les programmes incitatifs franais (CCI, GIS, ATC. . .) ont permis le dveloppement de la thmatique prion dans de nombreuses quipes qui ne travaillaient pas sur ce sujet auparavant, parfois au dtriment dautres thmatiques.
La France a ainsi favoris la diversit plutt que la concentration des nancements sur un petit nombre dquipes, comme cela semble avoir t plutt le cas
en Angleterre ou en Allemagne. Cette politique peut tre payante si les nouveaux groupes sinvestissent pleinement et long terme dans une thmatique
nouvelle pour eux. En effet, il faut quelques annes pour acqurir le savoir et les

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

outils nouveaux et tablir des collaborations fructueuses avec dautres quipes.


Hlas, le tarissement des nancements que lon constate actuellement, et qui va
de pair avec la baisse dintrt mdiatique pour les prions, risque fort de rendre
linvestissement franais initial peu productif. Dune faon gnrale, force est
de constater justement que les travaux de pointe dans le domaine des prions
ncessitent des moyens trs importants car les rsultats sont souvent valids en
biochimie, en biophysique, en biologie cellulaire et sur des modles cellulaires
et/ou animaux. Seuls des grands centres, ou bien dtroites collaborations entre
plusieurs quipes, permettent de runir toutes ces approches qui ncessitent souvent des laboratoires et animaleries protgs. Compte tenu de ces paramtres,
il faut favoriser, aussi bien au niveau franais queuropen, les collaborations
entre groupes tablis, lchange dextraits infectieux issus dESST naturelles ou
exprimentales et le partage de modles animaux, notamment de souris transgniques.
Dans le cadre plus gnral de la sant publique, les recherches se focalisent sur les risques de contamination sanguine et lvaluation du risque li
la prsence de lESB chez les petits ruminants. Par ailleurs, les tudes sur les
mthodes diagnostiques et de dcontamination sont dj le sujet de recherches
importantes, notamment prives. En revanche, dans le domaine thrapeutique,
la MCJ nest pas mieux lotie que les autres maladies rares et orphelines.
En conclusion, et compte tenu de lanalyse globale de la situation prsente dans ce sous-chapitre, il est clair que seule la poursuite des efforts et des
nancements dans le domaine de la recherche fondamentale permettra de progresser de faon satisfaisante vers la comprhension et le contrle des prions.

Rfrences bibliographiques
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L ES MALADIES PRIONS

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DEUXIME PARTIE

La rponse au d : un effort
sans prcdent et coordonn
de recherche, denseignement
et dactions en sant publique

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CHAPITRE

La recherche fondamentale

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SOUS-CHAPITRE

9.1

Les ds de la microbiologie
fondamentale : connaissance
du monde microbien,
gnomique,
physiologie-mtabolisme,
parois
BERNARD DUJON ET SIMON WAIN-HOBSON

Considrations gnrales
La diversit microbienne est sans aucun doute trs suprieure ce que lon
en connat. Les squences de lADN nous suggrent que le nombre despces
de micro-organismes serait au moins 100 1 000 fois plus grand que celui des
espces actuellement dcrites. titre dexemple, plus de 200 nouvelles espces
de levures ont t identies en 2005 partir du tube digestif dune seule espce dinsectes (Boekhout, 2005), chiffre comparer aux quelque 700 espces
ofciellement rpertories aprs plus dun sicle de recherches traditionnelles.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

De trs nombreux nouveaux gnes venant de virus, de bactries ou de parasites


nont aucun homologue dans les bases de donnes (Haring et al., 2005). Pour
peu que lon prenne la peine danalyser lADN, un nombre considrable de
nouveaux microbes sont trouvs dans des environnements aussi diffrents que
la mer des Sargasses, les sols cultivs ou forestiers, les tunnels miniers ou encore les tours de refroidissement du nord de lAngleterre (Venter et al., 2004 ;
Raoult et al., 2004). Cette explosion de connaissances a t possible grce aux
progrs techniques considrables des deux dernires dcades : PCR, automatisation, robotisation, analyse informatique des donnes. Actuellement, les limites
ne sont plus dordre technique.
Il est essentiel de pouvoir suivre lexplosion de laccroissement des connaissances et des ressources gntiques que nous vivons actuellement. Certains diront que la plupart de ces progrs ntant ni utiles ni dangereux pour lhomme,
il y a urgence soccuper dautre chose. Cet argument est fallacieux, tellement
le nombre est grand de dcouvertes essentielles qui ont merg de recherches
obscures. Lexemple de la PCR est illustratif. Pourquoi travailler sur lADN polymrase dun organisme peu prs inconnu et vivant sur les fumeurs des fonds
ocaniques profonds des tempratures de 80 90 C sauf pour le simple fait
quil existe ? Pourtant, cest lutilisation de cette enzyme qui a transform la PCR
en un produit se chiffrant en milliards de dollars (Rabinow, 1996). Lexemple de
linterfrence ARN est de mme nature. Quelle agence de nancement de la recherche subventionnerait aujourdhui des travaux menant des rsultats incomprhensibles sur la couleur des eurs du ptunia ou celle des spores de champignons lamenteux ? Et le pauvre public qui, tellement mal inform mais toujours
gnreux, veut soutenir la recherche biomdicale uniquement. lpoque, des
industries investissaient des efforts considrables sur les ARN antisens, dans leur
urgence vouloir appliquer immdiatement ce que nous croyions comprendre.
Pourtant, les dcouvertes incroyables sur les mcanismes de lARN interfrence,
qui ont impliqu un nmatode, des insectes, des plantes sans intrt agronomique, ouvrent des voies autrement plus prometteuses en mdecine ou en agronomie. La dcouverte de la catalyse par les ARN est encore de mme nature ;
pourquoi sintresser un inutile protozoaire deau douce ou encore la protine
uorescente des mduses (Prendergast et al., 1978) ?
Beaucoup de nouveaux microbes isols (ou mme seulement identis par
leur squence dADN) partir de milieux exotiques, hostiles ou dans des conditions extrmes, ont videmment les gnes qui assurent leur survie. Par leur domination du domaine vivant, lexubrance des habitats occups, les bactries
et archaebactries constituent la plus grande source de gnes sur la plante.
De tels gnes sont dun norme intrt potentiel pour les processus industriels,
ou les processus de dtoxication ou de maintien denvironnements propres.
Cette profusion de gnes nouveaux doit tre comprise comme une ressource de
grande valeur, pas comme une complication inutile. Avec peu defforts, on a

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L ES DFIS DE LA MICROBIOLOGIE FONDAMENTALE ...

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pu slectionner des bactries capables de mtaboliser le nylon, pur produit de


linvention humaine (Okada et al., 1983).
Beaucoup de micro-organismes sont capables de rcuprer des morceaux
dADN tranger, donnant ainsi naissance de nouvelles lignes avec des phnotypes diffrents. Ce transfert horizontal de gnes est un processus intrinsque
de lvolution biologique, seule son importance quantitative varie selon les organismes. Chez les bactries, cest lui qui, avec laide de plasmides et dlments
gntiques mobiles, est lorigine de la mobilit des gnes de rsistance aux antibiotiques. Aujourdhui, on sait suivre le mouvement des fragments dADN qui
transforment une souche dEscherichia coli banale en une vritable menace pour
lhomme (souche O157:H7). Il en est de mme pour de nombreuses bactries.
Ceci est tellement frquent que la taille des gnomes dune espce de bactrie
donne peut varier jusqu 20 % ! Parfois cette acquisition dADN peut changer
la paroi de la bactrie et ainsi altrer son prol immunologique. linverse, un
microbe peut perdre de lADN et voluer vers une pathognicit radicalement
diffrente, le cas de Mycobacterium leprae par rapport M. tuberculosis en est
un exemple parmi beaucoup dautres (Cole et al., 2001).
Le squenage des gnomes ouvre ainsi la porte la dcouverte dun nombre
norme de gnes dont les produits sont autant de cibles possibles pour le drugdesign . La mme chose est vraie des parasites et des virus. Plus grand est le
nombre de cibles, plus les chances de succs sont srieuses. Avant la gnomique,
et mme trs largement jusqu maintenant, le choix des cibles tait davantage
bas sur lhistoire des dcouvertes que sur un vritable choix raisonn parmi les
possibles.
Bien que notre monde soit domin par les bactries, les eucaryotes unicellulaires nous ont dj livr une riche moisson de dcouvertes ainsi que des
pathognes redoutables. La levure est devenue lun des outils de base dans
la recherche contemporaine. En tudiant les extrmits des chromosomes dun
protozaire, Tetrahymena thermophila, on a dcrit pour la premire fois les tlomres et la tlomerase (Blackburn et al., 1978), dcouverte de toute premire
importance dans le vieillissement des cellules et le cancer. Certainement on aurait pu la raliser chez lhomme. Pourtant elle venait dailleurs et la recherche
a avanc plus vite. Le parasite Trypanosoma brucei nous a livr le phnomne
de la modication massive dARN. Avec sa capacit de changer sa structure
antignique brillamment organise et bien plus rapide que le VIH le Plasmodium falciparum continue de nous der.
La gnomique est aussi essentielle pour le suivi en temps rel de lmergence
des nouveaux microbes. La majorit des nouvelles sources dinfection humaine
aux cours des vingt-cinq dernires annes sont des virus, le VIH tant le plus notoire. De plus en plus de virus sont maintenant identis en premier lieu par des

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

mthodes gntiques. Ctait le cas du VHC par exemple (Choo et al., 1989). Le
virus du Sras a t compltement squenc avant mme la n de la courte pidmie ! Au cours des trois dernires annes, trois nouveaux virus respiratoires de
lhomme ont t identis sur la base de nos connaissances de gnomique. Cest
un progrs considrable tant donn lurbanisation acclre qui augmente les
chances de transmission des virus respiratoires.
lheure actuelle, on sinquite beaucoup, juste titre, de la grippe aviaire.
Cest grce ltude des gnomes viraux que les rservoirs animaux et les
routes de transmission des virus ont t identis et suivis. Cest aussi ltude des
gnomes qui montre lincroyable capacit de ces virus muter ou changer
des segments dARN. loppos, le virus de Chikungunya semble, au moins
pour le moment, tre une vieille connaissance. Il est possible que lpidmie, qui
svit en ce moment la Runion, rete davantage une dynamique saisonnire
inhabituelle du moustique quun nouveau variant du virus.
Le cas du VIH est exemplaire. En dpit defforts considrables, il ny a toujours pas de vaccin. Dune faon gnrale dailleurs, les vaccins faciles ont
videmment dj t produits il y a longtemps. Ceux qui nous restent dcouvrir
sont les cas difciles , comme le sida ou le paludisme. Le consensus, dans la
communaut des spcialistes, est que seule la recherche fondamentale permettra
de progresser. Ce besoin de recherche fondamentale ne sera jamais sufsamment rpt. De nouvelles relations imprvues apparaissent quand les donnes
augmentent. Par exemple, cest un partenariat inattendu, entre des chimistes organiques travaillant sur des analogues synthtiques de purines et de pyrimidines
et des biochimistes, qui a abouti une mthode ultrasensible de dtection du
VIH et du VHC.
Avec les technologies gnomiques actuelles, la possibilit didentier des facteurs gntiques, qui confrent rsistance et sensibilit divers composs, devient systmatique. Le lien entre la drpanocytose et la rsistance au paludisme
en est le modle classique. Au cours de la dernire dcennie, toute une panoplie
de gnes humains qui interfrent avec les infections par les papillomavirus, le
VIH ou le bacille de Koch a t identie (Altare et al., 1998 ; Ramoz et al.,
2002 ; Samson et al., 1996). Un tel rsultat tait inaccessible avant la rvolution
gnomique. Il est maintenant incontournable pour tout scientique ou mdecin
qui soccupe de pathogense.

Recommandations
1. Actuellement, beaucoup de limitations anciennes ont t leves et des technologies trs performantes existent. En revanche, il est impratif que les
chercheurs franais aient accs, en temps voulu et lchelle ncessaire,

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L ES DFIS DE LA MICROBIOLOGIE FONDAMENTALE ...

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aux technologies souvent trs sophistiques qui sont souvent dveloppes


ailleurs. Les limitations actuelles sont trop souvent dordre nancier (technologies coteuses sans rapport avec les budgets des laboratoires, voire
des instituts), mais galement de savoir-faire (technologies sophistiques
ncessitant des comptences diverses et inaccessibles une seule personne
pour tre utilises). Les exemples les plus frappants sont le squenage de
lADN, les microarrays dADN ou de protines. Dans le futur proche,
on soriente vers des squenages multiparallles pour la gnomique populationnelle, vers des synthses de gnome entiers, etc. Dans le premier
cas, la France est prsente, mais une chelle trs insufsante pour pouvoir esprer rester au premier plan des recherches qui se dveloppent
dans le monde. Dans le second cas, plus quun problme dchelle, cest
un problme de combinaison des savoir-faire (technique, informatique,
statistique et videmment biologique). Le soutien et laccroissement des
plates-formes technologiques parfaitement intgres dans le tissu scientique et diriges par des scientiques extrmement comptents sont
essentiels. Le Gnople dvry est un excellent exemple dvelopper.
2. tre capable de faire des synthses intellectuelles de donnes par nature
essentiellement disperses : ceci, vu lhistoire, devrait tre le point fort de
la France. Avec les donnes gnomiques, laccent se porte trs vite sur
les rseaux rgulationnels et dinteractions, leur robustesse, lvolution des
composants et des structures. Il faut intgrer lin silico avec lexprimental
de faon troite et quotidienne. Il faut encourager la pense critique. La
faiblesse des universits dans la recherche est ici le vritable problme
car ce sont les endroits privilgis pour cette recherche trs fondamentale.
Il faut accrotre considrablement les relations entre les organismes et
instituts (qui disposent des moyens et des chercheurs) et les universits
qui forment la jeunesse. Au lieu de les critiquer, il faut utiliser les spcicits intressantes du systme franais pour favoriser la prise de risque
intellectuelle quil permet.
3. La synthse est bien, mais attention : pour les donnes imprimes not
made in France leurs auteurs auront non seulement la proprit intellectuelle mais aussi la primeur danalyse. Dans une course mondiale
lexcellence, il serait immodeste de croire que nous avons une vision particulirement lucide. Lacquisition des donnes est capitale.
4. Veille microbiologique. Cest une ncessit qui doit tre soutenue dans la
dure. Mais elle doit utiliser toute la panoplie des technologies modernes,
tant au niveau exprimental quau niveau des donnes. Il faut accrotre
lintgration de cette activit avec les aspects les plus avancs de la
recherche fondamentale. Il faut aussi se donner les moyens de mieux
combiner les expertises diffrentes.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

5. Un ouvrage ancien de microbiologie (Davis et al., 1980) intgrait aussi


limmunologie au mme titre que la bactriologie, la virologie et la parasitologie. Cest nest plus le cas, sans doute cause du volume des donnes
contemporaines. Bien que ces quelques pages se soient consacres aux
seuls microbes, il faut uvrer pour que limmunologie et la recherche
sur les pathognes se dveloppent ensemble. Elles sont insparables.
6. Laisser lesprit libre, car la microbiologie est tellement varie quelle dpasse notre imagination. Sa diversit inoue est sans gal dans le monde
du vivant et promet de belles dcouvertes. Elles sont saisir.

Rfrences bibliographiques
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L ES DFIS DE LA MICROBIOLOGIE FONDAMENTALE ...

237

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SOUS-CHAPITRE

9.2

Les mcanismes molculaires


et cellulaires des infections
MICHEL BRAHIC, PASCALE COSSART ET ROBERT MNARD

Ltude des mcanismes molculaires et cellulaires des infections est un


domaine de la microbiologie et de la parasitologie qui sest spectaculairement dvelopp ces vingt-cinq dernires annes. Dabord descriptive et reposant
fortement sur lobservation attentive de processus infectieux dans des modles
animaux reproduisant tant bien que mal linfection humaine, ltude des mcanismes des maladies infectieuses a trouv son second soufe grce lintroduction successive de la gntique et de la biologie molculaire, puis de la biologie
cellulaire et de limmunologie. En est ne une science multidisciplinaire souvent
maintenant reconnue sous le terme gnrique de microbiologie cellulaire .
La dynamique en est cependant telle que ce terme montre dores et dj ses
limites ; non tant pour ce qui concerne les progrs dune analyse subcellulaire
dont le degr de rsolution saccrot, en particulier grce aux progrs spectaculaires des technologies dimagerie photonique et lectronique et des approches
biochimiques et structurales permettant une analyse de plus en plus prcise des
mcanismes dinteraction entre les effecteurs microbiens et leurs cibles cellulaires ; mais plutt du fait de la tendance naturelle lintgration des donnes
dinteraction microbe-cellule dans le schma plus global de la dynamique de
progression des pathognes bactriens, fongiques, viraux et parasitaires lors du
passage des barrires de lorganisme, de linfection dorganes cls, voire du

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corps entier. Cette microbiologie tissulaire est, au mme titre que la plonge
subcellulaire dj mentionne, le grand challenge saisir. Au-del de lintrt purement cognitif de mieux comprendre les mcanismes extraordinairement
complexe du dialogue molculaire tabli entre les pathognes et leur hte et
de ltonnement procur par lobservation de la sophistication des mcanismes
labors sous pression slective mutuelle par des dizaines de milliers dannes
de co-volution, il est un enjeu de taille, celui de la matrise des maladies infectieuses. On attend en effet de ces approches les outils innovants de cette matrise,
tant en matire de diagnostic que de traitement, de vaccination et dimmunothrapie. Par ailleurs, dans le cadre dune mdecine qui deviendra de plus en
plus molculaire, gntique et prdictive, lanalyse des mcanismes des maladies infectieuses procure une grille de lecture pour la connaissance des bases
gntiques de la sensibilit ces infections.
Il est apparu que les grandes disciplines composant ce que recouvre le terme
gnral de microbiologie ne partageaient pas ncessairement des niveaux et
des logiques de dveloppement similaires, leurs points forts et leurs points faibles
ne sont pas ncessairement homologues. Pour cette raison, nous avons demand
trois experts de traiter indpendamment, sous forme de trois sous-chapitres,
bactriologie, virologie et parasitologie.

Mcanismes molculaires des infections bactriennes


Pascale Cossart

1.1 tat de lart


Ltude des maladies infectieuses dues aux bactries pathognes a plus quaucune autre thmatique rapidement bnci des outils ns de la biologie molculaire . Ds la n des annes 1970, les gnes codant des facteurs de virulence
ont commenc tre clons et analyss en dtail. Les mutants correspondants
taient analyss dans des modles animaux reproduisant plus ou moins dlement les maladies humaines. Les bactries gram ngatif, en particulier les
bactries les plus proches de loutil des biologistes molculaires Escherichia coli
Salmonella, Yersinia, Shigella, ainsi que les Escherichia coli pathognes
ont t dissques les premires. Puis ce fut le tour de beaucoup dautres bactries moins faciles analyser, des bactries gram positif comme Listeria et
aussi des bactries croissance trs lente et fastidieuses, comme les mycobactries, en particulier Mycobacterium tuberculosis dont lintrt pour un temps en
baisse, sans doute cause des succs de lantibiothrapie, bien videmment
reprit avec larrive de lpidmie de sida. Pour ces bactries, la mise en place
doutils gntiques a parfois pris du temps. De nouvelles bactries, causes de

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maladies infectieuses, ont aussi t dcouvertes (Legionella pneumophila, Helicobacter pylori) qui, trs rapidement aprs leur dcouverte, ont aussi fait lobjet
dtudes molculaires.
Ds la n des annes 1980, et sans doute grce laide et lexprience
des spcialistes des toxines bactriennes, les microbiologistes ont commenc
utiliser aussi des cultures cellulaires pour analyser leurs diffrents mutants et
la complmentarit entre la microbiologie et la biologie cellulaire est alors apparue incontournable dans ltude des bactries pathognes. La microbiologie
cellulaire tait ne et des dveloppements sans prcdents ont abouti une explosion des connaissances molculaires et cellulaires des infections bactriennes.
Les phnomnes dadhrence bactrienne, dinvasion cellulaire, la manipulation
du cytosquelette par les bactries, les vnements de signalisation intracellulaire
au cours de linfection ont alors fait et font encore lobjet de recherches intenses.
Dans tous les modles analyss, les approches gntiques globales ou cibles
se sont rvles dune puissance indiscutable. Des concepts gnraux sont apparus tels que lexistence dlots de gnes de pathognicit ou lutilisation de
machines molculaires particulirement bien adaptes pour une infection efcace, tels que les systmes de scrtion/translocation de facteurs de virulence
appels de type III ou de type IV.
Une nouvelle re commena avec le squenage complet des gnomes bactriens la n des annes 1990. Ceux-ci apportaient un arrt sur image
dans notre apprhension du patrimoine gntique des bactries pathognes
sans pour autant apporter des rponses directes dans llucidation des mcanismes permettant ltablissement et le maintien dune infection. La gntique
rverse a alors dmarr dans la plupart des cas de faon dsordonne, et peu
systmatique, en mme temps quil apparaissait vident que la connaissance
dun gnome bactrien tait un point de dpart plutt quune arrive. En effet,
les donnes actuelles montrent que la variabilit gntique au sein despces
que lon croyait homognes est assez grande, clairant dun jour nouveau notre
vision de la complexit des nombreux facteurs pouvant contribuer une infection. La connaissance des gnomes a permis aussi de dmarrer des tudes
globales dexpression de gnes, donnant accs des rseaux de rgulation difcilement atteignables par les approches classiques utilises jusqualors, bases
sur lutilisation de fusion de gnes par exemple.
Lautre rvolution post-gnomique rcente est laccs des puces haute
densit contenant des milliers de gnes humains ou murins et permettant des
analyses dun type tout fait nouveau. En effet, la faon dont les cellules sentent
et ragissent linfection en ajustant leurs programmes de transcription et de traduction est une composante majeure dans notre comprhension des infections.
Les voies conduisant par exemple lapoptose ou lanti-apoptose peuvent tre
reprogrammes, de mme que celles rgulant le cycle cellulaire ou les rponses

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inammatoires. Un vaste champ dinvestigation sest ouvert en mme temps que


naissait un investissement important des microbiologistes dans lanalyse de la
rponse immunitaire inne linfection. Lidentication de composs bactriens
cls dans la rponse inne tels que le peptidoglycane est une des avances
majeures de la dernire dcennie.
Enn, les techniques dimagerie, et en particulier les techniques dimagerie in
vivo, ont elles aussi rcemment envahi le domaine de lanalyse des infections.
Grce des sondes urorescentes que lon peut coupler diffrentes protines
ou autres composs cellulaires et bactriens, les infections peuvent tre suivies
en temps rel dans les cellules ou in vivo chez le petit animal, permettant de
comprendre leffet de certaines mutations des bactries, de mutations de lhte
ou leffet de traitements sur le cours des infections.
1.2 Situation en France : forces et faiblesses
La France est trs bien place, dans le domaine des infections bactriennes,
et de grandes avances sont dues des groupes franais qui ont marqu de
leur sceau la microbiologie cellulaire ainsi que la gnomique bactrienne et
la rponse inne aux infections. Ce leadership porte sur des bactries responsables de maladies varies, quelles soient responsables de aux pandmiques comme la tuberculose ou responsables de diarrhes en pays tropicaux
(Shigella), soit quil sagisse des bactries opportunistes et constituant des modles dtude incomparables comme Listeria monocytogenes. Les groupes de
lInstitut Pasteur ont jou et jouent des rles de leaders dans ces domaines.
Dautres groupes lhpital Necker, linstitut Pasteur de Lille, et Marseille
sont aussi trs productifs.
Le programme de microbiologie lanc par le ministre de la Recherche, il y a
quelques annes a jou un rle fdrateur incontestable. Il a permis la communaut scientique franaise intresse aux maladies infectieuses de se connatre.
Ce programme a commenc fdrer certaines thmatiques. Il sest malheureusement arrt au moment o une dynamique sans prcdent stait cre dans
le domaine de la microbiologie et des maladies infectieuses, un nouveau programme venant rcemment de reprendre dans le cadre de la nouvelle Agence
nationale pour la recherche (ANR) en microbiologie et immunologie. Il semble
nanmoins que les pouvoirs publics ne soient pas sufsamment conscients des
efforts immenses fournir, sur le long terme, pour encourager une recherche
de pointe dans ce domaine. Ceci inclut des quipements lourds (pour la microscopie lectronique, la cryomicroscopie lectronique, ventuellement tomographique, limagerie du petit animal et la microscopie multiphotonique, par
exemple) et des analyses lourdes (analyse transcriptomique et protomique) ncessaires des investigations srieuses et comptitives. Nos autorits doivent tre

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L ES MCANISMES MOLCULAIRES ET CELLULAIRES DES INFECTIONS

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conscientes des normes efforts fournis par dautres pays (tats-Unis, Canada,
Allemagne, Royaume-Uni) dans ce domaine.
Trop peu de centres dexcellence, regroupant des groupes sintressant tous
aux mcanismes molculaires des maladies infectieuses et travaillant en synergie, existent en France. Par ailleurs, certaines bactries qui sont pourtant responsables de maladies trs importantes en particulier de maladies nosocomiales
ne sont pas assez tudies. Cest le cas de bactries gram positif et bas
GC % telles que les staphylocoques et les streptocoques. Des petits groupes commencent sy intresser.

1.3 Les grands ds et enjeux pour le futur


O vont les tudes des mcanismes molculaires et cellulaires des maladies
infectieuses ? Ces tudes, rappelons-le, sont indispensables llaboration de
nouvelles stratgies thrapeutiques, diagnostiques ou vaccinales. Il semble indispensable de :
comprendre le rle de tous les gnes et des squences intergniques. Les
annes qui viennent verront merger, pour certaines espces bactriennes,
une connaissance de plus en plus complte des gnes et facteurs bactriens permettant une infection. Ces facteurs seront soit indispensables
linfection soit non indispensables mais responsables par exemple de traits
particuliers que peut prendre une maladie, soit responsables de la persistance de linfection dans lhte infect, soit responsables du caractre
pidmique de certaines infections. Le futur assez proche va voir natre
une classication des gnes de virulence qui rsultera des donnes innombrables de la gnomique comparative, des tudes pidmiologiques
et des tudes molculaires, cellulaires et chez lanimal. Llucidation du
rle des gnes codant pour des phases de lecture, lheure actuelle sans
aucun orthologue, sera importante ;
identier les facteurs rgulant lexpression des gnes et en particulier les
gnes de virulence. Les tudes de transcriptome vont permettre de grandes
avances. Des donnes nouvelles apparatront de ltude du rle des petits
ARN ainsi que du rle des peptides rgulateurs ou autres petites molcules
impliques dans le quorum sensing ;
mieux connatre les rservoirs ou ores complexes o les bactries pathognes persistent et/ou se multiplient et comprendre leur rle sur le
devenir de linfection. La connaissance des ores alimentaires, des ores
intestinales, buccales ou autres est devenue incontournable. De nombreux
mtagnomes devront tre analyss et la survie et/ou rplication des

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agents pathognes dans ces environnements/communauts devront tre


analyses ;
raliser des analyses spatiotemporelles des infections. Tous les outils drivant des dveloppements constants de la microscopie optique et de la
microscopie lectronique devront tre utiliss pour analyser les infections
en temps rel, au niveau cellulaire mais aussi chez lanimal. Il sera important de comprendre les bases molculaires permettant la traverse de
barrires naturelles telles que les barrires intestinales, placentaires, ou
hmato-encphaliques ;
amliorer les modles animaux et utiliser des animaux gntiquement
inactivs dans certains gnes pour comprendre le devenir dune infection ;
analyser la rponse de lhte dans chaque cellule et tissu infect et comprendre au niveau traductionnel ou transcriptionnel les reprogrammations
en cours dans la cellule infecte ;
comprendre le rle de limmunit inne dans la mise en place de la
rponse adaptative.

Recommandations
Renforcer les structures permettant le squenage des gnomes et mtagnomes bactriens.
Renforcer les plates-formes danalyse de puces ADN.
Stimuler la cration danimaleries de taille importante.
Renforcer les plates-formes danalyse par microscopie en particulier la
cryo-lectrotomographie.
Attirer les bio-informaticiens lanalyse des maladies infectieuses.
Stimuler la synergie entre immunologistes et microbiologistes.
Stimuler les rapprochements entre cliniciens, pidmiologistes et microbiologistes.
Renforcer tous les aspects de la recherche fondamentale sur les bactries
pathognes.

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Mcanismes molculaires des infections virales


Michel Brahic

2.1 tat de lart


La place de la virologie en sant publique na fait quaugmenter au cours des
dernires annes. Depuis larrive de la pandmie de sida, toutes les maladies
infectieuses mergentes ont t des maladies virales (vres hmorragiques,
hpatites, Sras, grippe aviaire, encphalites, etc.). Cette situation est lorigine
dun nombre de travaux considrable, en particulier dans le domaine du sida.
Mme si beaucoup reste faire, le VIH est un des organismes pour lequel nous
possdons le plus dinformations, tant sur la biologie molculaire de la rplication que sur la physiopathologie de la maladie et lpidmiologie de linfection.
cause de la faible taille de leurs gnomes et de leur parasitisme intracellulaire obligatoire, les virus ont fait trs tt lobjet dtudes de biologie molculaire
et cellulaire. Les connaissances sur la structure et lassemblage des particules
virales ont considrablement progress au cours des dix quinze dernires
annes. La structure tridimensionnelle dun nombre important de protines de
virions et denzymes viraux (polymrases, protases) a t rsolue. La dynamique des changements de conformation, parfois spectaculaires, associs la
fonction de ces protines a t lucide dans plusieurs cas. Citons ltude des
changements de conformation des protines denveloppe du virus de la grippe
et du VIH conscutifs linteraction de ces protines avec le ou les rcepteurs
viraux et les mcanismes de fusion des membranes virales et cellulaires qui rsultent de ces changements conformationnels. En ce qui concerne la biologie
molculaire de la rplication, le poliovirus et le VIH sont probablement de tous
les organismes vivants ceux pour lesquels le niveau de description est le plus dtaill, mme sil est encore incomplet. Par ailleurs, les interactions molculaires
entre virus et cellules htes, la faon dont certains virus remodlent la cellule
pour assurer leur rplication ou leur persistance, les signalisations complexes
et croises entre le gnome du virus et celui de la cellule, sont les thmes de
recherche dun grand nombre de laboratoires.
Il est intressant de noter que les tudes de pathogense, lexception probablement de la pathogense du sida, ont t moins dveloppes, pendant la
mme priode, que celles concernant la biologie molculaire et cellulaire. Ceci
en raison des difcults inhrentes la recherche clinique et aussi en raison de
labsence de bons modles animaux. Cependant, des rsultats importants ont
t obtenus concernant lenchanement, en aller-retour, des mesures de dfense
de lhte contre le virus (immunit inne et acquise) et des contre-mesures extrmement sophistiques mises en uvre par les virus pour contrer les rponses

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

immunes de lhte. ce sujet, il faut noter le regain dintrt considrable port


aux interfrons, dcouverts par les virologues il y a plus de quarante ans. La
puissance du systme dans la dfense contre les virus est atteste par le fait
que pratiquement tous les virus de mammifres tudis ce jour ont labor
des mcanismes anti-interfron. Au cours des dernires annes, les tudes de
pathogense par des approches intgres se sont bien dveloppes en virologie. La pathogense du sida est maintenant aborde en intgrant des donnes
cliniques, des tudes molculaires nes portant non seulement sur les cellules
du sang priphrique mais aussi sur des cellules isoles dorganes lymphodes
par microdissection laser et des modles mathmatiques de la dynamique de
linfection et de la rponse immune spcique.
La virologie est aussi une discipline directement lie au dveloppement de la
thrapie gnique, puisque la majorit des vecteurs sont des vecteurs viraux. En
revanche, les progrs sont relativement lents dans le domaine de la vaccination.
Peu de nouveaux vaccins antiviraux ont vu le jour au cours de ces dernires
annes alors que les besoins sont criants, non seulement contre le sida mais
aussi dans le domaine des infections respiratoires de lenfant (virus respiratoire
syncytial) ou des diarrhes virales.
Pour terminer ce survol des ralisations des dernires annes, rappelons que
ltude dinfections virales exprimentales de la souris a permis des dcouvertes
fondamentales en infectiologie, telles, par exemple, que la restriction des rponses immunes par les molcules du CMH.

2.2 Situation en France : forces et faiblesses


La situation en France est extrmement variable selon les systmes viraux
considrs. La virologie des plantes jouit dune excellente rputation internationale. Compte tenu du thme de ce rapport, nous nous restreindrons cependant
la virologie des mammifres, en particulier de lhomme.
Les virus des mammifres appartiennent un nombre important de familles
trs diffrentes les unes des autres. Mme sil est impossible de tout couvrir, il
est indispensable davoir dans notre pays une recherche en virologie qui soit
relativement diversie tout en tant bien sr de qualit. Or, ce nest pas le cas.
Parmi les familles de virus trs sous-reprsentes, on peut citer les herps virus
qui sont cependant responsables dun nombre important de maladies humaines
et animales trs varies. La rorientation de plusieurs laboratoires vers le VIH
dans les annes 1980 a contribu restreindre lventail des virus tudis. Plus
rcemment, la cration du GIS Prions a, elle aussi, entran des changements

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dorientation dans plusieurs laboratoires. Les consquences de ces appauvrissements ont des rpercussions au niveau acadmique, mais aussi au niveau pratique. Mme sil est tout fait justi de mobiliser les nergies sur un problme
majeur comme le sida, il faut tre conscient des consquences long terme. Par
exemple, la cration du GIS Prions pour rpondre lpidmie dencphalite
spongiforme bovine a amen lInra fermer un excellent laboratoire qui tait
le seul en France travailler sur les coronavirus. Quelques annes plus tard,
lpidmie de Sras a fait dplorer que le pays nait pas de comptences dans
le domaine. Les priorits donnes une recherche trs sectorise peuvent avoir
dautres effets pervers, en particulier quand elles sont phmres. La cration du
GIS Prions a amen plusieurs laboratoires investir massivement, y compris par
la construction de grands quipements de scurit biologique, dans ce domaine
fascinant. Larrt du GIS en 2005, justi par le fait que lpidmie dencphalopathie bovine tait contrle en Europe et que lincidence du variant de la
maladie de Creutzfelt-Jakob chez lhomme avait t probablement survalue,
aboutit un gaspillage extrmement regrettable.
La virologie en France prsente plusieurs points positifs. Tout dabord la virologie mdicale concernant le sida est excellente. Elle est considre par les
experts comme une des meilleures au monde. Ensuite, les tudes structurales
des protines virales se sont considrablement dveloppes au cours des dernires annes. Des centres forts existent maintenant Gif-sur-Yvette, Grenoble
et Marseille. Des ples de virologie regroupant plusieurs laboratoires travaillant
sur des virus diffrents et avec des approches complmentaires existent, en particulier lInstitut Pasteur et Lyon. Dautres centres se constituent, par exemple
Marseille.

2.3 Les grands ds et enjeux pour le futur


Un enjeu majeur concerne le diagnostic des infections virales de lhomme
et de lanimal. Les mthodes classiques sont soit rtrospectives (srologie), soit
dpendantes de techniques lourdes, lentes et faible rendement (cultures) ou
encore spcicit trop troite pour pouvoir faire face une situation nouvelle
(diagnostic molculaire driv de la PCR). Les infectiologues sont unanimes
rclamer la mise au point de mthodes ables et rapides, en particulier dans
certains domaines comme la neurologie. Il est noter que des efforts importants
sont faits dans ce sens aux tats-Unis, entre autres en liaison avec la surveillance
des maladies infectieuses mergentes et avec le bioterrorisme.
Le second enjeu concerne ltude de la pathognie des infections virales. La
pathognie est un domaine immense qui va des interactions molculaires au sein
de la cellule infecte in vivo lcologie virale, en passant par les interactions

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multiples avec le systme immunitaire. Ces tudes doivent se faire laide de


programmes transversaux multidisciplinaires. Dans pratiquement tous les cas, il
est indispensable de renforcer considrablement (parfois tout simplement dtablir) des liens transversaux forts avec limmunologie fondamentale. Les mmes
types de liens doivent aussi tre tablis avec la ou les disciplines tudiant lorgane cible de linfection virale. Cest par exemple le cas pour les infections du
systme nerveux. Sans collaborations troites avec des laboratoires de neuroscience, les tudes de neurovirologie restent supercielles.
Ltude de la pathognie des infections virales de lhomme se heurte rapidement la question des modles animaux. Les tudes chez le patient sont le point
de dpart et le point de retour de toute investigation. Cependant, et malgr des
progrs rcents considrables dans les mthodes permettant de suivre linfection
in vivo ainsi que les rponses de lhte, tt ou tard des tudes chez lanimal
simposent. Ce sont les seules qui permettent de perturber le systme et dobserver sa raction, la base mme de toute investigation exprimentale. Quand
un bon modle existe chez la souris, les avantages sont considrables. La dcouverte dun gamma herps virus de la souris responsable dune infection trs
proche de celle par lEBV chez lhomme en est un exemple. Des efforts devraient
tre faits pour rechercher de nouveaux modles murins et pour en construire de
toutes pices en modiant le gnome du virus comme celui de lhte. Cependant,
dans de nombreux cas, il est ncessaire dutiliser des primates non humains.
Les tudes chez les primates, malgr les difcults logistiques et les limitations
thiques quelles imposent, restent essentielles et doivent tre dveloppes.
La pathognie est le domaine par excellence des approches intgres . Il
est essentiel dencourager les programmes qui font appel des mthodes alliant, par exemple, ltude des gnes et de leur expression dans des systmes
in vitro, lanalyse de ces mmes gnes lchelle unicellulaire ex vivo aprs
microdissection laser et limagerie molculaire in vivo. Un effort important est
fait, en particulier aux tats-Unis mais aussi en France, pour mettre au point
de nouvelles mthodes dinvestigation clinique non invasives drives de limagerie molculaire. Des centres consacrs limagerie molculaire multimodale
existent en France (CEA, Plate-forme Animage Lyon-Grenoble, dautres encore). Cependant, peu de recherches sur les maladies infectieuses, y compris
virales, font appel ces mthodes. Il y a l un domaine dvelopper. Il est
vident que les avances faites chez le petit animal se traduiront plus ou moins
brve chance par la mise au point de nouvelles mthodes dexploration chez
le patient.
Il est impossible de terminer sans parler des besoins en matire de vaccins.
La vaccinologie reste une science largement empirique. Peu de nouveaux
vaccins antiviraux ont t mis au point au cours des dernires dcennies. Devant
cette situation, des centres de taille importante, rassemblant tous les acteurs de

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L ES MCANISMES MOLCULAIRES ET CELLULAIRES DES INFECTIONS

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la vaccinologie, ont t crs aux tats-Unis, en particulier au NIH et Emory


University. La France, et lEurope en gnral, ne possdent rien dquivalent. Il
est urgent de combler ce retard.

Recommandations
Encourager la mise au point de nouvelles mthodes de diagnostic des
infections virales.
Encourager la mise au point de nouveaux modles animaux. Faciliter la
cration danimaleries pour animaux infects avec des pathognes transmissibles.
Intgrer les tudes de virologie avec celles portant sur lorgane infect.
Dvelopper les mthodes intgratives dtude de la pathogense, entre
autres limagerie molculaire.
Crer un centre de vaccinologie.

Mcanismes molculaires des infections parasitaires Robert


Mnard

3.1 tat de lart


Par comparaison avec les bactries et les virus, les outils ncessaires une
dissection molculaire de la biologie des parasites nont t mis au point que
rcemment. De plus, les tudes sur les molcules parasitaires identies ont t
plus volontiers vise vaccinale que fonctionnelle. La parasitologie est donc
longtemps reste part, peu intgre dans le monde de linfectiologie et peu
attractive pour les jeunes chercheurs avides de systmes biologiques plus simples
et gnrant plus facilement des connaissances fondamentales.
Cependant, le paysage de la parasitologie a chang de faon marquante ces
dernires annes, ayant subi une double rvolution gntique et gnomique.
Les premires avances dcisives ont t le dveloppement dans la premire
moiti des annes 1990 de techniques de transformation gntique de quatre
protozoaires dimportance sur le plan mdical (Leishmania, Trypanosoma, Toxoplasma et Plasmodium). Des outils de gntique molculaire ont t progressivement dvelopps, surtout chez les trois premiers (Beverley, 2003 ; Cowman
et Crabb, 2003). La rvolution gnomique est en cours et a dbut avec le squenage de gnomes parasitaires (Aboobaker et Blaxter, 2004). Le gnome de
deux espces de Plasmodium a t compltement squenc et celui dautres parasites protozoaires est en voie de squenage. De plus, la squence complte

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du gnome de certains htes est maintenant disponible, y compris lhomme,


Anopheles gambiae (le vecteur de P. falciparum en Afrique) et la souris. Sappuyant sur les squences gnomiques, les premires tudes du protome et du
transcriptome (par microarrays) ont t menes chez Plasmodium, et de nombreuses autres mthodes didentication de gnes en masse (squenage de
banques dEST, hybridation soustractive et suppressive, . . .) ont t entreprises
chez les parasites protozoaires et mtazoaires. En lespace de quelques annes,
les possibilits de la recherche fondamentale en parasitologie sont donc devenues immenses. Dans le mme temps, le nombre de travaux de parasitologie
publis dans des journaux gnralistes fort impact, et donc la visibilit de la
discipline, ont fortement augment.
3.2 Situation en France : forces et faiblesses
La plupart des avances rcentes (en gntique molculaire et en gnomique)
sont intervenues dans les pays anglo-saxons, grce des fonds venant majoritairement du National Institute of Health, des fondations MacArthur et Rockefeller et du Burroughs Wellcome Fund (tats-Unis), du Medical Research Council
et du Wellcome Trust (Royaume-Uni) et du National Health and Medical Research Council (Australie). Le squenage des gnomes des parasites est avant
tout le fruit des efforts de consortiums anglo-amricains. La France (Gnoscope
et Institut Pasteur) a jou un rle dterminant dans le squenage du gnome
dAnopheles gambiae, notamment dans les phases initiales du projet. Nanmoins lEurope, en phase avec sa longue tradition de recherche sur les maladies
parasitaires, a su crer des ples de recherche de qualit en parasitologie molculaire, en particulier au Royaume-Uni, en Allemagne, en Italie et en France.
De nombreuses quipes de rputation internationale ont t recrutes en France
ces dernires annes, quipes diriges par des chercheurs provenant dhorizons
scientiques autres que la parasitologie et qui devraient aider un renouvellement conceptuel dans cette discipline. En outre, la France peut compter sur un
solide rseau de liens avec les pays en zone dendmie, notamment le rseau
des instituts Pasteur. La France se retrouve donc en bonne position laube de
cette nouvelle re de recherche fondamentale en parasitologie.
3.3 Les grands ds et enjeux pour le futur
3.3.1 Quelles questions ?
Lenjeu majeur est double : dune part mieux comprendre les mcanismes des
infections parasitaires et leurs bases molculaires, et dautre part identier de
nouvelles cibles thrapeutiques ou vaccinales. Jusquici, deux axes de recherche
majeurs ont domin. Le premier est la dnition molculaire des interactions
hte-parasite qui sont essentielles aux tapes cls du cycle de vie du parasite,
comme ses capacits de mobilit, dadhsion ou dinvasion des cellules/tissus

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L ES MCANISMES MOLCULAIRES ET CELLULAIRES DES INFECTIONS

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cibles et de survie intracellulaire. Le deuxime est ltude du parasitisme proprement dit, et notamment des mcanismes de manipulation du systme immunitaire
de lhte. Avec le dveloppement de nouveaux outils et linux de nouveaux
chercheurs, de nombreux autres axes sont en train dmerger qui visent explorer les aspects les plus originaux de la biologie des parasites (par exemple
la division cellulaire par endodyogamie, le rle du plastide des apicomplexes,
la dynamique membranaire induite dans la cellule infecte, le contrle pigntique de linterconversion de stade, etc.).
3.3.2 Quels outils ?
En parasitologie comme dans dautres domaines, lheure est la gnomique descriptive , avec le squenage des gnomes (et leur annotation) et
lidentication des transcriptomes et protomes des divers stades parasitaires
(Cooke et Coppel, 2004). Mais les parasites sont phylogntiquement lointains
des organismes modles dj squencs, et loriginalit des parasites rside probablement dans la partie hypothtique de leur gnome sur laquelle les approches in silico ne sont pas informatives. Une comprhension des mcanismes
dinfection impose de revenir des approches exprimentales et rductionnistes,
laide doutils de gntique molculaire et de tests adquats permettant danalyser la subtilit des phnotypes et la complexit des interactions.
Le premier but des approches de gntique molculaire sera de permettre
lidentication des produits parasitaires essentiels, que le but soit de comprendre
les mcanismes des infections ou de dcouvrir de nouvelles cibles thrapeutiques. Les outils de mutagense alatoire des gnomes de parasites sont encore
peu efcaces ou inexistants, et sont de toute faon limits par la grande taille de
ces gnomes (en moyenne plus de dix fois plus grands que celui dune bactrie).
Lavenir est probablement aux approches de mutagense systmatique (comme
des systmes navettes de recombinaison homologue ou lARN interfrence) de
groupes de gnes dintrt slectionns sur la base de critres gnomiques,
comme une particularit structurale ou un prol dexpression. Les approches
de type IVET (In vivo Expression Technology) ou STM (Signature-Tagged Mutagenesis), qui ont t si utiles pour lidentication chez les bactries des produits
essentiels au processus infectieux in vivo, devront aussi tre adaptes ltude
des parasites. Bien sr, les outils de bio-informatique continueront de jouer un
rle important dans la dsignation des gnes dintrt, par lannotation des
gnomes et la gnomique comparative, ainsi que les approches globales par
microarrays et protomique. Concernant ces dernires techniques, la question
sera de savoir si elles peuvent tre plus que de simples mthodes didentication gnique et apporter une vision rellement nouvelle et globale de la cellule
parasitaire. Mais les parasites ne sont pas des organismes modles comme les
bactries ou la levure, et il nest pas sr que leur culture difcile et leur croissance

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

frquemment asynchrone permettent, par exemple, de tester la ractivit de leur


gnome des conditions changeantes de lenvironnement.
Un effort tout aussi important doit tre consacr au dveloppement ou
ladaptation de techniques permettant danalyser les phnotypes avec prcision.
Pour cela, certains outils doivent tre utiliss plus largement, comme :
1) les techniques dimagerie en temps rel chez lanimal vivant, pour une
meilleure comprhension de la dynamique de linfection et des charges
parasitaires dans chaque organe et dans le temps ;
2) les techniques de biologie cellulaire, notamment les systmes cellulaires
complexes permettant danalyser in vitro certains aspects tissulaires des
infections, comme le passage au travers de barrires cellulaires ;
3) les
techniques dultrastructure cellulaire,
comme la
cryolectrotomographie, pour une meilleure dnition des structures
subcellulaires des parasites et des remaniements cellulaires quils
induisent ;
4) les techniques de gnomique fonctionnelle de la cellule hte (murine ou
humaine), pour tudier comment le parasite manipule le transcriptome
et le protome de la cellule hte et dissquer linteraction sur un plan
fonctionnel (par mutagense chez le parasite et ARN interfrence chez
lhte).

3.3.3 Le dveloppement de modles


La plupart de ces dveloppements technologiques concernent les modles
dinfection. Bien que les modles in vitro et la souris continueront dapporter
leur contribution essentielle, il est cependant clair que certains aspects importants de leur pouvoir pathogne ne pourront tre abords que chez lhomme.
Mme sil est possible denvisager de nouveaux modles articiels, par exemple
la construction de souris hybrides reconstitues avec des cellules humaines,
il semble tout aussi important de dvelopper des mthodes dinvestigation permettant de suivre la charge parasitaire chez le patient infect et de caractriser
sa rponse. De mme, les modles primates doivent redevenir une option, surtout dans les tudes vaccinologiques et de limmunit antiparasitaire, malgr les
problmes que pose le maintien des centres de primatologie.

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L ES MCANISMES MOLCULAIRES ET CELLULAIRES DES INFECTIONS

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3.3.4 Les projets transdisciplinaires


Au-del des dveloppements technologiques, des rapprochements thmatiques doivent tre favoriss :
Avec limmunologie molculaire tout dabord. Les parasites sont matres
dans lart de dtourner ou dchapper la surveillance immunologique
de lhte (rinfections et chronicit via polymorphisme antignique, variation antignique, mimtisme molculaire, interfrence avec les cellules du
systme immunitaire, etc.). Il est donc probable que les parasites mutants
constitueront autant de nouvelles sondes de notre systme immunitaire, offrant de nouveaux clairages sur des processus tels que la diffrenciation
Th1/Th2, la balance entre rponse et tolrance, la mmoire immunologique, etc. Certains de ces parasites mutants pourraient mme constituer
des vaccins vivants de virulence attnue ; cette stratgie vaccinale bncie actuellement dun regain dintrt en raison des checs rpts des
approches particulaires.
Un cas particulier est le rapprochement des communauts Drosophile
et Anophle . Pendant ces dernires annes, des avances majeures
dans notre comprhension de limmunit inne et de la rsistance antiinfectieuse chez la mouche ont t obtenues. Les donnes de gnomique
comparative et le transfert des outils de gntique molculaire de la
mouche lanophle devraient nous aider mieux comprendre linteraction entre les parasites et leur insecte vecteur. Ce domaine de recherche
est en plein essor ; en effet les voies de rsistance anti-parasitaire du moustique pourraient servir de cibles lors de la construction de moustiques
transgniques rfractaires au dveloppement des parasites (particulirement dans le cas du couple plasmodium-anophle).
Une autre interface dvelopper est celle avec la biologie du dveloppement. La biologie du parasite est indissociable du contexte de lhte et ses
tissus. Il faut dune part pouvoir tudier les signaux (spciques de lhte,
dorgane, ou dun type cellulaire) qui permettent le dveloppement parasitaire et la transformation de stade. Dautre part, ltude du parasitisme
lchelle des tissus impose que nous puissions mieux apprcier les donnes sur lontogense de ces tissus et les proprits de renouvellement des
lignages qui les caractrisent.
Enn, la comprhension des aspects les plus fondamentaux des infections
parasitaires, comme la virulence, la persistance ou la transmission du parasite, nmergera quen intgrant de multiples approches. En fait, la parasitologie doit maintenant intgrer les regards complmentaires de biologistes molculaires, biologistes cellulaires et immunologistes, ainsi que de

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

cliniciens, entomologistes et spcialistes de modles animaux et de mdecine exprimentale.

Recommandation
La parasitologie de demain sera une recherche multi/transdisciplinaire manant de plus en plus de centres spcialiss ayant une masse critique en parasitologie et disposant des plates-formes techniques ncessaires (microarrays,
protomique, bio-informatique, imagerie, ARN interfrence, insectariums. . .).
Elle gagnera donc tre coordonne, lintrieur et entre ces centres spcialiss. Certains efforts ont t initis lchelle europenne (comme la cration du
rseau dexcellence plasmodium FP6/BioMalPar ou avec le rseau Cost
Action), ou lchelle dInstitutions (comme le Grand programme horizontal de
lInstitut Pasteur sur la transmission de Plasmodium par lanophle). Il est urgent
de crer de tels rseaux lchelle nationale, si lon veut tirer prot de la qualit
de la recherche franaise en parasitologie.

Rfrences bibliographiques
Cellular microbiology
Cossart P., Boquet P., Normark S., Rappuoli R. (1996). Cellular Microbiology
emerging. Science, 271 : 315-316.

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Hacker J., Blum-Oehler G., Mhldorfer I., Tschappe H. (1997). Pathogenicity
islands of virulent bacteria : structure, function, and impact on microbial
evolution. Mol Microbiol, 23 : 1089-1097.

Scrtion de type III


Francis M., Schesser K., Forsberg A., Wolf-Watz H. (2005). Type III secretion
systems in Animal- and Plant-interacing bacteria. In : Cellular microbiology
2nd edition, Cossart P., Boquet P., Normark S., Rappuoli R. (eds.). ASM
Press.

Immunit inne
Sansonetti PJ. (2004). War and Peace at Mucosal Surfaces. Nature Reviews
Immunology, 4 : 953-964.

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L ES MCANISMES MOLCULAIRES ET CELLULAIRES DES INFECTIONS

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Peptidoglycane
Boneca I. (2005). The role of peptidoglycan in pathogenesis. Curr Op Microbiol,
8, 46-53.

Animaux transgniques
Lecuit M., Cossart P. (2002). Genetically-modied-animal models for human
infections : the Listeria paradigm. Trends Mol Med, 8 : 537-42.

Electrotomography
Medalia O., Weber I., Frangakis AS., Nicastro D., Gerisch G., Baumeister W.
(2002). Macromolecular architecture in eukaryotic cells visualized by crylectron tomography. Science, 298 : 1209-13.
Beverley SM. (2003). Protozomics : trypanosomatid parasite genetics comes of
age. Nat Rev Genet, 4, 11-19.
Cowman AF., Crabb B. (2003). Functional genomics : identifying drug targets
for parasitic diseases. Trends Parasitol, 19 : 538-543.
Cooke BM., Coppel RL. (2004). Blue skies or stormy weather : what lies ahead
for malaria research ? Trends Parasitol, 20 : 611-614.
Aboobaker AA., Blaxter ML. (2004). Functional genomics for parasitic nematodes and platyhelminths. Trends Parasitol, 20 : 178-184.

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SOUS-CHAPITRE

9.3

Immunit anti-infectieuse
inne et spcique
Immunogntique
MARC BONNEVILLE, ALAIN FISCHER, JULES HOFFMANN

tat de lart

1.1 Immunit inne et adaptative anti-infectieuse :

gnralits
Tout processus infectieux dclenche chez lindividu des mcanismes de dfense qui tendent assurer llimination et/ou le contrle de la dissmination de
lagent infectieux. Ces mcanismes recouvrent deux types de rponses complmentaires, participant respectivement limmunit inne et adaptative.

1.1.1 Immunit inne


Limmunit inne assure une protection prcoce et efcace vis--vis de nombreux agents infectieux. Elle recouvre un ensemble de rponses biologiques dont

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

la rapidit de mise en uvre et lintensit sont peu prs comparables chez les
individus dune espce donne, quils aient t ou non pralablement exposs
lagent dclenchant (Medzhitov et Janeway, 1998). Les effecteurs cellulaires
de limmunit inne sont dorigine tissulaire varie, et regroupent plusieurs catgories de globules blancs (polynuclaires, macrophages, cellules Natural Killer
(NK), . . .) ainsi que diverses cellules pithliales en contact direct avec le milieu
externe. Ces cellules sont actives aprs reconnaissance de motifs trs conservs, partags par de nombreux pathognes (bactries, parasites, virus) mais
trs gnralement absents des cellules de lorganisme (Medzhitov et Janeway,
1998 ; Akira et al., 2001 ; Hoffmann, 2003). Les effecteurs inns peuvent tre
galement activs par des signaux endognes dits de danger , induits par
un stress cellulaire (par exemple associ une infection) ou produits par des
cellules mourant par ncrose (Matzinger, 2002). La reconnaissance de ces motifs conservs est assure par plusieurs familles de rcepteurs philogntiquement conservs dnomms Pattern Recognition Receptors (PRR). Ces PRR
regroupent plusieurs familles de rcepteurs (Toll-like, Nod, scavenger receptors,
lectines membranaires. . .), dont certaines sont retrouves non seulement chez
lensemble des mammifres tudis mais galement chez des organismes plus
simples, comme les insectes ou les nmatodes (Medzhitov et Janeway, 1998 ;
Akira et al., 2001 ; Hoffmann, 2003).
Les cascades de signalisation induites aprs engagement des PRR activent des
mcanismes de dfense varis, pouvant se traduire par :
la production de matrices biologiques (par exemple, mucus) emprisonnant
lorganisme tranger ;
lingestion ou phagocytose des agents infectieux par les effecteurs dorigine mylomonocytaire, suivie de leur destruction intracellulaire dans des
compartiments subcellulaires spcialiss (notamment lysosomes) ;
le relarguage dans lenvironnement intra- et/ou extracellulaire de composs toxiques ou inhibiteurs de la rplication microbienne (radicaux libres
oxygns, granzymes et granulysines, peptides microbicides. . .) ;
la production de protines du complment mme dinduire une lyse
directe des agents microbiens et/ou de stimuler leur phagocytose par les
cellules macrophagiques ;
la production de facteurs pro-inammatoires et chimiotactiques mme
dinhiber la rplication virale (par exemple, interfrons), de favoriser le
recrutement sur le site infectieux dautres effecteurs inns et adaptatifs et de
stimuler leur activit cytotoxique et inammatoire (interfrons, interleukine12, TNF, chimiokines. . .).

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I MMUNIT ANTI - INFECTIEUSE INNE ET SPCIFIQUE I MMUNOGNTIQUE

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1.2 Immunit adaptative


1.2.1 Reconnaissance de lantigne par les lymphocytes
Limmunit dite adaptative permet un individu pralablement expos
un agent infectieux de dvelopper des rponses immunitaires plus intenses et
plus rapides lors de contacts ultrieurs avec ce mme organisme.
Ce type de rponse immunitaire est assur par une sous-population particulire de globules blancs, les lymphocytes, dont la caractristique principale est
lexpression de rcepteurs de reconnaissance produits au cours de la diffrenciation cellulaire par recombinaison de segments gniques (Tonegawa, 1983).
Ce processus gnre une myriade de rcepteurs distincts chez un individu donn
(de lordre de 1011 1016 ), qui peuvent alors interagir de faon hautement
spcique avec une extraordinaire varit de composs dits antigniques
(Tonegawa, 1983). La distribution clonale de ces rcepteurs permet, lors dune
premire exposition un agent immunogne, lamplication slective et la maturation fonctionnelle des seuls clones lymphocytaires spciques de limmunogne en question. La persistance de ces clones amplis et practivs chez lindividu sensibilis autorise alors le dveloppement acclr de rponses immunes
spciques lors dun second contact avec limmunogne, et ainsi lacquisition
dune mmoire immunitaire.
On distingue deux catgories de rcepteurs de reconnaissance antignique.
Les immunoglobulines ou anticorps (Ac) sont exprims la surface des lymphocytes B et peuvent tre scrts dans le milieu extracellulaire aprs maturation
fonctionnelle de ces lymphocytes, induite aprs contact antignique (Tonegawa,
1983). Les rcepteurs T sont exclusivement exprims sous forme membranaire
la surface des lymphocytes T (Davis et Bjorkman, 1988).
Les Ac interagissent directement avec des composs trangers, par exemple
ports par des bactries extracellulaires. Aprs xation, ils peuvent induire une
limination directe de lagent infectieux (par exemple en activant la cascade du
complment) ou stimuler son ingestion par des effecteurs de limmunit inne.
La production dAc vis--vis de certains agents infectieux peut soprer indpendamment de lactivation des lymphocytes T (on parle encore de rponses
humorales thymo-indpendantes). Ces rponses impliquent principalement une
catgorie de lymphocytes B (dnomms B-1), dont plusieurs caractristiques les
placent la frontire de limmunit inne et adaptative (Martin et Kearney,
2000 ; Bendelac et al., 2001). Les anticorps produits par les lymphocytes B-1
sont de relativement faible afnit, prsentent une ractivit croise vis--vis
dun large ensemble dantignes conservs partags par de nombreux microorganismes, et sont de nature gnralement non protique. Une fraction non

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

ngligeable de ces Ac dits naturels ragit vis--vis de motifs glucidiques rpts, retrouvs dans des constituants de la paroi de nombreuses bactries
Gram ngatif, et jouent un rle central dans le contrle des infections impliquant ce type de bactries. La production dAc par une autre sous-population
de lymphocytes B, dnomms B-2, requiert lactivation concomitante des lymphocytes T. Ces rponses humorales thymodpendantes sont pour lessentiel induites par des composs de nature glycoprotique. Elles se caractrisent par la
production dAc hautement spciques, dont la forte afnit rsulte dun processus biologique ( maturation dafnit ) requrant un dialogue troit entre
lymphocytes T, lymphocytes B et une sous-population de cellules mylomonocytaires dnommes cellules dendritiques folliculaires (Banchereau et Steinman,
1998). Ces Ac peuvent confrer une protection immunitaire efcace vis--vis de
pathognes intracellulaires, et notamment divers virus.
la diffrence des Ac, les rcepteurs T, quelques exceptions prs, ne reconnaissent pas directement les composs trangers sous leur forme native. Ceuxci doivent tre pralablement ingrs et digrs par des cellules spcialises
(dites prsentatrices dantignes ), puis prsents en surface sous forme de
peptides, troitement associs des rcepteurs polymorphiques cods par des
gnes du complexe majeur dhistocompatibilit (molcules CMH classiques)
(Guermonprez et al., 2002). La frquence de clones T reconnaissant un complexe CMH/peptide donn est trs faible au sein dun rpertoire naf (de lordre
de 105 ). Elle est considrablement augmente aprs stimulation antignique,
certains clones T pouvant reprsenter jusqu plusieurs pour cent du rpertoire T
priphrique chez des individus sensibiliss. Ces lymphocytes T conventionnels participent au contrle immunitaire de nombreuses infections intracellulaires (bactriennes, virales et parasitaires). Certaines sous-populations de lymphocytes T, dits non conventionnels , reconnaissent des antignes de nature
non peptidique, qui peuvent tre des protines ou des structures non protiques
reconnues sous forme native (dans le cas des lymphocytes T ), ou des glycolipides reconnus en association avec les molcules CD1, rcepteurs monomorphiques apparents aux produits dhistocompatibilit classiques (Bendelac
et al., 2001)). Ces sous-populations T partagent avec les lymphocytes B-1 plusieurs caractristiques qui les rapprochent des effecteurs inns, telle leur frquence leve chez des individus nafs , leur statut practiv et leur capacit
reconnatre des antignes trs conservs, partags par de nombreux organismes et/ou surexprims dans les cellules mammaliennes en situation de stress
ou dinfection. Le rle jou par les lymphocytes T non conventionnels au dcours
dinfections nest pas clairement tabli. Ces cellules contribuent trs certainement
limmunit protectrice vis--vis dagents infectieux intra- et extracellulaires.
Ces lymphocytes pourraient galement participer la polarisation fonctionnelle
des rponses T conventionnelles (cf. ci-aprs), et jouer un rle majeur dans le
contrle de linammation et la prvention des processus immunopathologiques
associs une suractivation du systme immunitaire.

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I MMUNIT ANTI - INFECTIEUSE INNE ET SPCIFIQUE I MMUNOGNTIQUE

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1.2.2 Maturation fonctionnelle des lymphocytes T


Les signaux gnrs aprs engagement des rcepteurs T par lantigne
conduisent lacquisition par le lymphocyte T activ de diverses fonctions effectrices, telles la cytotoxicit, la production de facteurs immunostimulants (facteurs
de prolifration lymphocytaire, facteurs inammatoires ou stimulant la production dAc et leur conversion isotypique, etc.) ou immunosuppresseurs (TGF,
interleukine 10. . .) (Kapsenberg, 2003 ; Bluestone et Abbas, 2003).
La qualit et lintensit des rponses fonctionnelles lymphocytaires dpendront
troitement des signaux reus par le lymphocyte naf lors du contact antignique (Kapsenberg, 2003). Ces signaux peuvent tre grossirement subdiviss
en deux catgories. Les signaux de costimulation ou seconds signaux synergisent avec ceux gnrs aprs engagement antignique des rcepteurs T
pour induire une prolifration prolonge et une maturation fonctionnelle complte du prcurseur lymphode. En labsence de second signal, la stimulation
antignique du lymphocyte T naf ne permet quune maturation fonctionnelle
incomplte, souvent associe une hyporactivit ou anergie. Les signaux dits
de polarisation fonctionnelle permettent lacquisition coordonne dun ensemble de proprits effectrices, adaptes la nature et la localisation tissulaire ou cellulaire de lagent dclenchant. Ainsi les pathognes intracellulaires
stimulent classiquement la production de facteurs pro-inammatoires (ou Th1),
requis pour un contrle efcace de ce type dinfection. Les bactries et parasites extracellulaires stimulent plutt la production de facteurs pro-humoraux
(ou Th2), mieux adapts que les facteurs pro-inammatoires au contrle de ces
infections extracellulaires (Kapsenberg, 2003).

1.3 Dialogue entre effecteurs de limmunit inne

et adaptative
Les cellules dendritiques (CD), sous-population de cellules mylomonocytaires
largement distribues dans la plupart des tissus de lorganisme, jouent un rle
cl dans lactivation de limmunit spcique anti-infectieuse (Banchereau et
Steinman, 1998 ; Guermonprez et al., 2002 ; Kapsenberg, 2003). Premirement, les CD combinent trois proprits permettant une prsentation efcace
dun trs large ensemble de dterminants dorigine endogne et exogne aux
lymphocytes T. Elles possdent une forte activit phagocytaire et micropinocytaire. Elles expriment une grande varit de rcepteurs participant la reconnaissance et linternalisation des organismes trangers natifs ou modis (rcepteurs pour les Ac, rcepteurs pour le complment, scavenger receptors. . .).
Enn les CD expriment des taux levs de molcules dhistocompatiblit et possdent la machinerie enzymatique requise pour la prsentation dantignes

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

peptidiques et glycolipidiques. Deuximement, les CD expriment la plupart des


rcepteurs Toll-like et de nombreuses lectines de type C (rcepteurs au mannose,
DC-SIGN. . .), dont lengagement rgule lexpression des signaux de costimulation et de polarisation fonctionnelle requis pour une maturation optimale des
lymphocytes T nafs. En retour les lymphocytes T et B activs produisent de nombreux facteurs (interfrons de type II, chimiokines (IL8, MIF. . .), anticorps,. . .)
potentialisant limmunit inne.

Efcacit du contrle immunitaire des infections

2.1 Paramtres requis pour linduction

dune protection immune efcace


La mise en place dune immunit anti-infectieuse requiert lactivation coordonne des rponses immunitaires innes et adaptatives, dont lefcacit est
module par de nombreux paramtres tels que :
la capacit des agents infectieux activer les effecteurs inns et la sensibilit de ces agents aux processus microbicides mis en uvre par ces
effecteurs ;
lantignicit des agents infectieux (expression de dterminants reconnus
par les Ac naturels, expression dantignes reconnus avec une afnit
sufsante par une fraction sufsante des lymphocytes T, accessibilit la
machinerie enzymatique permettant la destruction de lagent et la prsentation de ses antignes. . .) ;
la capacit des agents infectieux fournir les stimulus (par exemple ligands des rcepteurs Toll-like et des lectines membranaires) requis pour
une polarisation fonctionnelle adquate des effecteurs lymphocytaires (par
exemple Th1 pour les infections intracellulaires, Th2 pour les infections parasitaires) ;
la capacit des agents infectieux induire la production par les cellules
infectes des signaux de costimulation requis pour une immunit spcique prolonge (Kapsenberg, 2003).
Le dveloppement rationnel de vaccins, qui ont t conus jusqu un pass
rcent de faon assez empirique, passe par une connaissance approfondie de
ces divers paramtres. titre dexemple, les adjuvants utiliss dans la plupart
des prparations vaccinales actuelles ont t slectionns sur la base dvaluations fonctionnelles globales ralises pour un pathogne donn. Ce type

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dvaluation ne peut permettre de prdire lefcacit de ces adjuvants vis--vis


dagents infectieux non apparents, que seule une comprhension ne de leur
mode daction lchelon cellulaire ou molculaire a rendu rcemment possible.
2.2 Dfaut de contrle immunitaire des infections
2.2.1 Li lagent infectieux
Les agents infectieux ont dvelopp une varit de stratgies leur permettant
dchapper au systme immunitaire (Aliberti, 2005 ; Reddehase, 2002 ; van
Kooyk et Gejtenbeek, 2003). On peut citer ple-mle des processus visant :
moduler lantignicit de lagent infectieux et aveugler le systme
immunitaire (mutations dantignes dominants (rtrovirus, malaria. . .) ;
production de peptides antagonistes (HIV) ; inhibition de la prsentation antignique et/ou de lexpression de molcules dhistocompatibilit
(herpsvirus) ; squestration dans la cellule prsentatrice (mycobactries) ;
activation superantignique associe une exacerbation du processus inammatoire et un dfaut damplication des cellules T spciques (staphylocoques, streptocoques. . .) ;
gnrer un environnement immunosuppresseur, par exemple en induisant une maturation fonctionnelle incomplte de la cellule dendritique, la rendant tolrogne plutt quimmunogne (M. tuberculosis, rougeole, HIV . . .), en stimulant la production de lymphocytes T suppresseurs
(M. leprae) ou en exprimant des ligands pour des rcepteurs inhibant les
effecteurs immunitaires (cas du HCMV par exemple) ;
dtruire les cellules immunitaires, par exemple travers linfection et la
lyse des effecteurs lymphodes (HIV) ou linduction sur la cellule infecte
de rcepteurs pro-apoptotiques.

2.2.2 Li lhte
Il existe de trs nombreuses situations mdicales o les dfenses de lhte
contre les micro-organismes sont affaiblies. Le recours croissant des agents
immunosuppresseurs action diversie dans le traitement de maladies autoimmunes, inammatoires et du rejet de greffe (agents cytotoxiques, neutralisation de cytokines. . .) est lorigine dune nouvelle pathologie infectieuse.
Rappelons que la malnutrition et les infections parasitaires chroniques rendent
compte de la svrit des infections virales et bactriennes usuelles chez lenfant,

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

responsables dune surmortalit encore trs prgnante en milieu dfavoris


(Casanova et Abel, 2004).
Linfection par le VIH entranant la destruction, entre autres, des lymphocytes
T CD4, est une cause majeure dimmunodcience acquise.
Il existe enn de trs nombreuses prdispositions gntiques la survenue de
maladies infectieuses (Casanova et Abel, 2004 ; Fischer, 2004). Il faut distinguer :
les facteurs de susceptibilit majeure, souvent non spciques, reprsents
par la plupart des dcits immunitaires hrditaires maladies monogniques (plus dune centaine) affectant immunit inne et/ou hrditaire.
Elles sont rares mais souvent svres ;
des polymorphismes gntiques responsables de prdisposition/ou de rsistance une pathologie infectieuse prcise (exemple : TLR4 et mningite
mningocoque, PARK2, PARCG et lpre, polymorphisme de Duffy et
rsistance Plasmodium vivax. . .) ;
des traits gntiques complexes de prdisposition (infection par les mycobactries. . .).

Recherches en immunit anti-infectieuse menes en France :


forces et faiblesses

3.1 Immunit inne : effecteurs cellulaires et rcepteurs

inns
Plusieurs quipes franaises bnciant dune excellente visibilit internationale travaillent sur limmunit inne dorganismes phylogntiquement plus
anciens que les mammifres, et sont retrouves principalement Strasbourg
(UPR 9022), Marseille (U 136) ainsi quen le-de-France (UPR 2167, Institut
Pasteur). Une vingtaine dquipes localises notamment sur Marseille (U 136),
Lille (U 547) et la rgion parisienne (U 479, U 507, UMR 8147) sintresse la biologie des effecteurs inns mammaliens (polynuclaires, monocytes/macrophages). Plusieurs groupes travaillent en outre sur la rgulation des
rponses innes des mammifres par plusieurs familles de rcepteurs inns nouvellement identis (rcepteurs Toll-like et Nod) ainsi que sur la caractrisation
de rcepteurs pour divers pathognes exprims par les cellules mylomonocytaires. Ces quipes sont retrouves dune part en le-de-France sur lInstitut Pasteur (E 336, U 389), sur les sites Necker (UMR 8147, U580), Cochin

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I MMUNIT ANTI - INFECTIEUSE INNE ET SPCIFIQUE I MMUNOGNTIQUE

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(U 567), Saint-Louis (U 396) et la Piti-Salptrire (U 543), et en province Lille


(IEM 2815), Bordeaux (UMR 516), Lyon (UPR 5537), Marseille (UMR 6020) et
Montpellier (U 431).
Les travaux mens en France sur limmunit inne ont abouti plusieurs observations originales concernant notamment limmunit des organismes simples,
les rponses immunitaires innes vis--vis des shigelles et lidentication de nouveaux rcepteurs pour des parasites, bactries et virus. Ces rsultats ont fait
lobjet de nombreuses publications dans des revues de tout premier plan, et sont
lorigine de socits de biotechnologie visant dvelopper de nouveaux traitements anti-infectieux (par exemple, Entomed). Cependant, on peut regretter
quexcept les travaux mens sur certaines infections bactriennes (comme S.
exneri), ltude des effecteurs inns ne se fasse pas encore assez un chelon
molculaire et mcanistique et que certaines thmatiques restent encore trop peu
abordes en France, telles :
limmunit naturelle pithliale et mucosale ;
la signalisation des PRR extra- et intracellulaires ;
les voies de routage intracellulaire associes divers rcepteurs inns (notamment PRR et lectines membranaires) ;
les bases molculaires de la polarisation fonctionnelle des cellules innes
(notamment cellules dendritiques) ou (v) la spcicit ne et la fonction
de plusieurs familles de rcepteurs inns extracellulaires participant linammation et lactivation des effecteurs inns (notamment TRAM, SIGLEC,
DC-SIGN,. . .).

Cellules dendritiques dialogue entre immunit inne


et adaptative

Plusieurs quipes, notamment de lInstitut Curie (U 520), de lInstitut Pasteur


de Paris et de lU 136 Marseille, tudient les mcanismes molculaires de la
prsentation antignique. Limmunobiologie des cellules dendritiques est aborde la fois dans un contexte infectieux et non infectieux en le-de-France sur
les sites de Curie (U 520), Pasteur (E 352), Necker (UMR 8147), ainsi quen
province Nantes (U 642), Strasbourg (E 345), Lyon (U 404, U 503) et Nice
(E 344). Ces thmatiques ont t renforces par larrive rcente de plusieurs
excellents chercheurs Paris (par exemple R. Fahraeus, E 334 ; B. Manoury et
AM. Lennon Dumnil, U 520 ; F. Geissmann U 429 ; P. Bousso, U 277).

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Les rsultats les plus marquants dans ce domaine concernent lidentication


de nouveaux acteurs molculaires participant certaines voies de prsentation
antignique, la caractrisation de compartiments subcellulaires pouvant tre exploits dans des protocoles de vaccination thrapeutique, ainsi que la dmonstration daltrations fonctionnelles de CD infectes par le virus de la rougeole ou
par M. tuberculosis. Ces travaux, ici aussi lorigine de nouvelles socits de
biotechnologie (par exemple AP Cell), ont bnci du dveloppement rcent de
techniques dimagerie et danalyses protomiques sophistiques, dont certaines
ont t mise au point et/ou amliores par des quipes franaises (par exemple
microscopie intravitale par des quipes de lInstitut Curie). Toutefois, bien que
la visibilit internationale des quipes franaises travaillant dans ce domaine
soit trs bonne voire excellente, il est dommage que, dans de nombreux cas, les
approches innovantes dveloppes par certains (notamment microscopie intravitale) ne soient pas assez exploites dans des modles dinfection in vivo. En
outre, trs peu dquipes sintressent aux altrations des prols transcriptionnels ou protiques des CD induites aprs infection, alors que ce type dapproche
semble assez bien adapt lidentication de nouveaux marqueurs biologiques
dintrt pronostique ou diagnostique dans le domaine infectieux, comme le suggrent les rsultats obtenus par des quipes trangres, notamment amricaines.

Cellules lymphodes

5.1 Cellules NK et lymphocytes T non conventionnels


La biologie des cellules NK et lymphocytes T non conventionnels est aborde
par une quinzaine dquipes franaises reconnues, localises principalement
en le-de-France (U 448, U 520, E 101, ERM 208, UMR 8147), Marseille
(U 136), Toulouse (U 563), Nantes (U 601) et Bordeaux (U 431).
Les rsultats marquants dans ce domaine concernent la caractrisation molculaire et fonctionnelle de nouveaux rcepteurs modulant lactivation des cellules lymphodes, lidentication de facteurs contrlant lhomostasie centrale et
priphrique des cellules NK et NKT, la caractrisation dune nouvelle souspopulation lymphocytaire non conventionnelle probablement implique dans
limmunit mucosale ainsi que lidentication de plusieurs agonistes des lymphocytes T humains, qui sont actuellement valus dans des protocoles immunothrapeutiques chez lhomme. Une socit de biotechnologie dveloppant
des stratgies immunothrapeutiques ciblant spciquement les cellules NK et T
non conventionnelles (Innate Pharma SAS, Marseille) a t cre sur la base de
certaines des observations ralises.

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I MMUNIT ANTI - INFECTIEUSE INNE ET SPCIFIQUE I MMUNOGNTIQUE

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Les travaux relatifs la spcicit de certains de ces effecteurs immunitaires


prsentent une pertinence certaine en immunologie infectieuse, et les composs activant ces sous-populations pourraient tre judicieusement exploits dans
des stratgies vaccinales. Malheureusement, l encore, les modles animaux
permettant dvaluer plus spciquement le rle jou par ces sous-populations
lymphodes dans le contexte dune infection in vivo sont assez peu exploits en
France.

5.2 Lymphocytes T conventionnels


5.2.1 Activation et homostasie
Les bases molculaires et biochimiques de lactivation lymphocytaire T, du chimiotactisme, et de lhomostasie de ces cellules sont trs bien abordes sous un
angle assez fondamental par plusieurs quipes situes en le-de-France (U 567,
URA 1961, U 131, U 591), Marseille (U 136, U 119, U 387), Toulouse
(U 563), Nice (U 576) et Lyon (U 503). Ces quipes dexcellente qualit ont t
lorigine de trs nombreuses publications dans des revues de tout premier plan.
linstar des quipes travaillant sur la biologie des cellules dendritiques (cf.
2), les groupes mentionns ci-dessus exploitent des modles animaux et des
mthodologies sophistiques (approches biophysiques, microscopie confocale
dynamique, microscopie intravitale, valuation cytomtrique de la signalisation,
modles de souris transgniques knock out et knock in pour de nombreux gnes
immunitaires. . ..) qui pourraient tre judicieusement appliques lvaluation
ne des rponses immunes anti-infectieuses in vitro et in vivo.

5.2.2 Spcicit et fonction des rponses T conventionnelles


anti-infectieuses
De trs nombreuses quipes franaises tudient la spcicit, le phnotype et
la fonction des lymphocytes T conventionnels dans divers contextes infectieux :
HIV (Institut Pasteur, Cochin, La Piti-Salptrire), VHB et VHC (UMR 8527,
FRE 2736, . . .), HHV8 (UPR 9051), HTLV (UPR 9051), EBV (E 334, UMR 5537,
U 601), CMV (U 563, U 601), Inuenza (URA 1966), HTLV (UPR 5121), helminthes (U 547, E 344), protozoaires (U 567, U 511, U 547, URA 1961),
bactries intracellulaires (U 431, U 447, UMR 6020, E 352) et extracellulaires
(Pasteur, Necker, Lyon : E 230. . .). La biologie des lymphocytes T mucosaux
et suppresseurs est aborde de faon trs comptitive par plusieurs quipes en
rgion parisienne (E 212, UMR 7087) et Nice (U 576 + socit de biotechnologie TxCell ) mais dans un contexte essentiellement non infectieux (cancer,
auto-immunit).

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Les travaux dans le domaine ont abouti lidentication dun trs large
ensemble dantignes, dont plusieurs font lobjet dvaluations dans des protocoles vaccinaux internationaux auxquels de nombreuses quipes franaises
participent (par exemple Cochin (U 547), La Piti (U 543), Necker (U 370) ou
Lyon). Plusieurs quipes ont par ailleurs contribu au dveloppement de mthodologies innovantes permettant une prslection des antignes vaccinaux et
limmunomonitorage dessais vaccinaux et immunothrapeutiques. Peuvent tre
ainsi mentionns la production de souris transgniques pour les molcules dhistocompabilit humaines (Pasteur Paris), la mise au point de nouvelles techniques
et outils dimmunomonitorage dsormais largement exploits lchelon international (E 215, U 277, U 580, U 601, U 643), etc. Des plates-formes technologiques performantes, qui exploitent la plupart de ces approches, ont t mises
en place notamment sur le site de Cochin/Pasteur. La processivit encore limite
de ces structures ne permet cependant pas de couvrir les besoins de monitorage des essais vaccinaux actuellement mens en France ou en collaboration
avec des quipes internationales. On peut par ailleurs regretter le faible nombre
dquipes franaises travaillant sur limmunit adaptive antifongique ou dirige
contre des pathognes mergents ( lexception des travaux mens Lyon sur
plusieurs virus de type P4).

5.2.3 Immunit humorale anti-infectieuse


Ce domaine reste assez peu dvelopp sous un angle infectieux en France,
bien que quelques quipes marseillaises (U 136) et parisiennes (U 373, U 429,
URA 1961, U 430) bncient dune trs bonne notorit concernant limmunobiologie des lymphocytes B et les mcanismes de diversication des Ac.

Immunogntique des maladies infectieuses

Ce domaine sest dvelopp de faon forte en France travers ltude de


nombreux modles de dcits immunitaires hrditaires des immunits inne et
adaptative (U 429, U 550, E 345), contribuant la comprhension de la physiopathologie de nombreuses pathologies et lidentication des voies effectrices
dimmunit anti-infectieuse parfois distinctes de ce qui est connu chez la souris.
La recherche de facteurs gntiques de prdisposition infectieuse a enregistr
de beaux succs en ce qui concerne certaines infections parasitaires (leishmaniose, paludisme et bilharziose (U 399) et les affections mycobactriennes et
pathognes intracellulaires (U 550).

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Immunit anti-infectieuse vtrinaire

La plupart des quipes spcialises dans limmunit anti-infectieuse des


animaux de rente sont concentres autour des coles nationales vtrinaires
(Maisons-Alfort, Lyon, Toulouse et Nantes) ainsi qu Tours.
Plusieurs quipes tudiant limmunit antivirale des ruminants, des volailles
et des poissons sont regroupes sur les sites de Jouy-en-Josas et Alfort.
LUMR 1161 dveloppe des approches vaccinales par voie oronasale bases
sur lutilisation de vecteurs adnoviraux. LUR 892 regroupe des quipes travaillant :
sur limmunit et le dveloppement de vaccins contre des virus tropisme
mucosal chez les ruminants (virus respiratoires, rotavirus) avec implication
dans un programme europen centr sur lamlioration de vaccins contre
la vre aphteuse ;
sur limmunit antiparasitaire du poulet (coccidiose aviaire) ;
sur limmunit antivirale de la truite (excellente visibilit internationale de
cette quipe qui exploite les techniques dimmunomonitorage les plus rcentes : gnomique fonctionnelle et tude molculaire du rpertoire lymphocytaire de la truite) ;
sur limmunit antivirale du porc (virus dAujeszky).
On retrouve galement des quipes prsentant dexcellentes comptences en
immunovirologie vtrinaire dans la rgion lyonnaise, notamment lUMR 754,
qui tudie les rponses humorales et cellulaires vis--vis de plusieurs rtrovirus
caprins (CAEV) et quins (AIE).
Les thmatiques dveloppes par les quipes de lcole vtrinaire de
Toulouse concernent limmunit cellulaire et humorale du porc (sevrage, infections entriques. . .) (UR 66), limmunit contre diverses bactries et parasites
intra- et extracellulaires des ruminants, des porcs et du lapin (UMR 1225).
Une unit Inra (UMR 1034) travaillant sur limmunobiologie antiparasitaire
(modles fascioloses ovines et babsioses canines) est localise dans lcole vtrinaire de Nantes.
Enn le site de Tours regroupe de trs nombreuses quipes travaillant sur limmunoprophylaxie des maladies parasitaires (toxoplasmose, cryptosporidiose,

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

immunit mucosale) (UMR 483) ainsi que sur ltude des rponses immunitaires vis--vis de divers pathognes des ruminants, de la volaille et des lapins
dorigine bactrienne, virale et EST (paratuberculose, tremblante du mouton,
toxoplasmose du mouton, chlamydioses, cryptosporidioses, salmonelloses, coccidioses, maladie de Marek, etc.) (UR 918 et UE 993). Ces quipes bncient
dun accs privilgi plusieurs plates-formes dexprimentation animale (A1,
A2, A3 pour animaux de rente et de laboratoire) localises sur le site de Nouzilly, qui prsentent une excellente visibilit europenne (plusieurs programmes
Fair, Strep et Rex en cours).
Au-del de limportance conomique des travaux mens dans le domaine de
limmunobiologie vtrinaire, plusieurs questions abordes et modles dinfection dvelopps par les quipes susmentionnes prsentent une certaine pertinence pour les pathologies infectieuses humaines (pathologies EST, nombreux
virus tropisme mucosal, salmonelloses et cryptosporidioses. . .), justiant un
renforcement des collaborations entre ces quipes Inra et les units Inserm et
CNRS sintressant limmunit anti-infectieuse chez lhomme.

Ds, enjeux et recommandations


Du point de vue thmatique, plusieurs domaines de recherche mriteraient
dtre renforcs, soit parce quils sont sous-dvelopps en France soit parce
quils sont particulirement porteurs.
Ainsi les travaux centrs sur la caractrisation des rponses immunes dans
des organismes simples (insectes, poisson zbre. . .) ont clairement dmontr
lintrt de tels modles pour identier de nouveaux mcanismes immunitaires
chez les mammifres, pour mieux comprendre le mode daction de certains adjuvants ainsi que les modalits dactivation des effecteurs immunitaires inns lors
de linfection (Hoffmann, 2003). La mise au point de nouveaux modles dinfection dans des organismes simples, qui se prtent bien des criblages in vivo
large chelle par des techniques de knock-out ou knock-in (par recombinaison
homologue) ou de knock-down (par ARN interfrents ou morpholinos) (Appleby
et Ramsdell, 2003), pourrait tre logiquement encourage.
Le nombre de pathologies infectieuses pour lesquelles les rponses immunitaires innes et adaptatives ont t tudies de faon approfondie reste encore trop limit. Pour certains domaines, comme la mycologie, les travaux sont
quasi inexistants en France alors quils sont assez bien dvelopps ltranger. Dans la plupart des autres contextes infectieux, les donnes quant la
nature et lefcacit des rponses innes et adaptatives induites restent encore

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I MMUNIT ANTI - INFECTIEUSE INNE ET SPCIFIQUE I MMUNOGNTIQUE

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trs parcellaires. Des rponses ces questions ne pourront tre obtenues qu


travers une meilleure connaissance :
des multiples mcanismes de dfense dvelopps non seulement par les
cellules hmatopotiques mais galement par les cellules pithliales ;
de la spcicit des diverses familles de rcepteurs inns qui ont t rcemment identies (TLR, lectines de type C, TRAM, etc.) ;
des consquences fonctionnelles de leur engagement (tude des voies de
signalisation, maturation phnotypique et fonctionnelle des cellules dendritiques, activation des proprits bactricides et virucides des autres effecteurs inns) ;
des contributions respectives des effecteurs inns limmunit infectieuse
in vivo et in vitro (spcialisation fonctionnelle des sous-populations de DC
et des effecteurs mylomonocytaires, consquence de leur inactivation ou
de leur limination sur le contrle de linfection dans des modles transgniques, etc.).
Enn, certains thmes mergents mriteraient dtre soutenus, comme par
exemple :
ltude du rle des ARN interfrents (siRNA) ou des microARN (miRNA)
dans la rponse anti-infectieuse et la polarisation fonctionnelle des cellules du systme immunitaire. ce titre, lanalyse de souris dcientes
pour les enzymes impliques dans la production de ces petits ARN devrait
permettre daborder de faon globale leur rle biologique dans divers
contextes physiopathologiques ;
ltude de la spcicit et des proprits anti-infectieuses et immunorgulatrices des cellules NK et des lymphocytes T non conventionnels, qui
semblent participer la fois la polarisation prcoce des cellules dendritiques et des rponses adaptatives et la modulation tardive des rponses
immunitaires et inammatoires.
Il importe en outre de dvelopper les travaux en immunogntique humaine
en parallle de ceux effectus dans des modles naturels et induits chez la souris.
Plusieurs raisons concourent cette ide : les modles animaux retent mal la
situation humaine car il sagit de modles dinfection exprimentale, les priodes
dobservation sont beaucoup plus brves, et les environnements sont distincts.
De plus, les diffrences homme/souris en terme dimmunit anti-infectieuse sont
multiples.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

On doit encourager des travaux dpidmiologie descriptive des infections svres responsables dune morbidit/mortalit importante notamment aux ges
extrmes de la vie : infection nonatale par le streptocoque B, infection par
Neisseria du jeune enfant (mais aussi de ladolescent), encphalites virales, infections pulmonaires et crbrales des personnes ges. Ces tudes peuvent
servir de base aux tudes gntiques de population et de familles susceptibles
de mettre en vidence des facteurs gntiques de prdisposition. Il en est bien
sr de mme des grandes pathologies infectieuses endmiques.
Ces travaux et la poursuite de lanalyse des prcieux modles des dcits
immunitaires hrditaires (variants rares), en confrontation avec lapproche
infectieuse exprimentale dans des modles murins (souris dont lexpression de
tel ou tel gne est inactive et des modles gnrs par mutagense) (cf. ci-aprs)
devraient savrer trs fructueux.
Deux corollaires pratiques :
il serait sans doute souhaitable dencourager la mise en place dun plus
grand nombre dquipes comptentes pour les tudes de gntique de
prdisposition aux pathologies infectieuses ;
il faut favoriser la mise en place danimaleries adaptes aux expriences
dinfection. Celles-ci sont trop peu nombreuses en France actuellement.
On peut sinterroger sur labsence de centre de mutagense chez la souris en
France (problme qui dpasse linfectiologie. . .) mme si plusieurs quipes sont
impliques dans des projets en collaboration internationale (cf. ci-aprs).
Au-del dun soutien cibl des programmes de recherche voqus ci-dessus,
il faudrait se donner les moyens daccomplir les sauts technologiques requis
pour une valuation globale et systmique des rponses immunitaires vis--vis
dagents infectieux. Plusieurs options complmentaires sont proposes :
il faudrait par exemple rapprocher certaines quipes qui exploitent des
technologies sophistiques (imagerie confocale dynamique, microscopie
intravitale) pour rpondre des questions dimmunologie fondamentale,
avec celles dveloppant des modles dinfection in vivo et in vitro. Ceci
pourrait permettre dvaluer de faon dynamique et dans un contexte totalement physiologique les interactions entre hte et pathogne et leurs
consquences immunologiques. Il faudrait paralllement encourager la
production de nouveaux modles animaux adapts au suivi des rponses
immunitaires in vivo (par exemple, souris exprimant des transgnes uorescents sous le contrle de promoteurs spciques de sous-populations

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I MMUNIT ANTI - INFECTIEUSE INNE ET SPCIFIQUE I MMUNOGNTIQUE

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immunitaires ou de gnes de stress/activation dnis, permettant par


consquent le suivi de ces sous-populations cellulaires ou ltude dynamique de lexpression de gnes particuliers au cours de linfection) ;
il faudrait encourager les travaux visant valuer de faon globale le
transcriptome et/ou le protome de cellules ou compartiments subcellulaires avant et aprs infection, ou exposs des stimulus ou stress infectieux dnis. Lenjeu ici est non seulement la caractrisation des nouveaux
facteurs ou mcanismes participant lactivation et/ou la polarisation
fonctionnelle des cellules innes et adaptatives, mais galement lidentication de corrlats immunologiques associs une immunit protectrice
ou permettant lvaluation de protocoles vaccinaux. Plusieurs analyses
transcriptionnelles mais peu dtudes protomiques globales partir de
cellules infectes ont t publies jusqu prsent. Aucun de ces travaux
nmane dquipes franaises, alors que notre pays est assez bien positionn pour mener ce type de recherche. En effet des plates-formes danalyse transcriptionnelle et protomique haut dbit ont t dj mises en
place, notamment grce au programme Gnopole, et plusieurs dentre
elles ont largement dmontr leur qualit et leur excellente processivit. La
logique serait par consquent de prioriser le nancement des programmes
en immunologie infectieuse adosss ces plates-formes reconnues, plutt
que le nancement de linfrastructure et lquipement des plates-formes
elles-mmes, qui pourrait se faire par dautres sources ;
les tudes voques ci-dessus pourraient permettre dafner la conception
de puces ADN ou protine pour une valuation semi-quantitative de nombreux paramtres immunologiques dans des modles animaux ou dans le
cadre dvaluations cliniques. Dans le mme ordre dides, le dveloppement des approches cytomtriques permettant une analyse simultane de
nombreux paramtres phnotypiques et fonctionnels sur des chantillons
biologiques de taille raisonnable pourrait tre encourag. ce titre, la
commercialisation rcente de cytomtres permettant lanalyse simultane
de jusqu 17 paramtres distincts et loptimisation de techniques permettant une analyse cytomtrique non seulement de marqueurs de surface
mais galement de marqueurs fonctionnels intracellulaires (cytokines et
autres molcules effectrices, cascades de signalisation. . .), rendent dsormais possible une valuation fonctionnelle pousse de sous-populations
cellulaires trs minoritaires au sein dchantillons ex vivo ;
il faudrait galement encourager la gnration de souris dcientes pour
un large ensemble de gnes immunitaires et leur exploitation pour lvaluation de rponses anti-infectieuses. Plusieurs actions complmentaires
seraient envisageables pour rpondre cet objectif :
en facilitant la diffusion des modles de souris knock-out/knockin dores et dj disponibles, par exemple par lamlioration de

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

la gestion de ces lignes au niveau national et le nancement de


leur maintien dans des structures agres (de type CDTA dOrlans).
Quelques initiatives rcemment prises dans ce sens (par exemple par
N. Glaichenhaus) pourraient tre logiquement soutenues,
en encourageant la production large chelle de nouveaux modles
murins notamment par des approches haut dbit de recombinaison
homologue ou transduction lentivirale de siRNA, qui permettent non
seulement linactivation cible de nombreux gnes immunitaires dintrt mais galement la production de sries allliques requises pour
une valuation fonctionnelle ne de gnes particuliers. Les approches
de gntique classique visant gnrer de nouveaux phnotypes par
mutagense chimique ou insertionnelle devraient galement tre soutenues. Lintrt de telles approches, non biaises, est de pouvoir valuer les consquences fonctionnelles de mutations altrant certaines
fonctions dun gne sans supprimer son expression (Appleby et Ramsdell, 2003). Plusieurs quipes franaises ( Marseille, Strasbourg et
Paris) sont impliques dans des programmes de mutagense in vivo
large chelle, mens au sein de consortiums internationaux,
de tels programmes pourraient aboutir la production de nouveaux
modles animaux pertinents en immunologie infectieuse, condition
de les associer des plates-formes dvaluation physiologique ambitieuses, permettant le criblage concomitant de trs nombreux paramtres immunologiques sur un grand nombre de lignes en situation
saine ou confrontes divers pathognes. La structuration de telles
plates-formes (immunomonitorage, modles infectieux) dont les critres dvaluation principaux seraient la processivit, lexhaustivit
des techniques dimmunomonitorage et la qualit des quipes scientiques auxquelles elles seraient adosses, devrait par consquent
tre fortement encourage.

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SOUS-CHAPITRE

9.4

Infections, cancers
et maladies de limmunit
JEAN-FRANOIS BACH, GUY BLAUDIN DE TH ET GRARD ORTH

Introduction
Le bilan dress par lOrganisation mondiale de la sant sur le poids des
maladies infectieuses en termes de morbidit et de mortalit lchelle globale,
environ 15 millions de dcs en 2001, soit 28,5 % de la mortalit globale, est
dramatique. Ce bilan salourdit, encore, si lon prend en compte des maladies
qui constituent des consquences long terme dune infection (OMS, 2002).
Il est, en effet, maintenant bien tabli que des agents infectieux constituent
lune des principales causes de cancer et quune infection virale, bactrienne
ou parasitaire joue un rle causal dans le dveloppement de prs de 20 %
des cancers. Ces cancers ont t responsables denviron 1 500 000 dcs en
2001 et les pays en dveloppement ont pay le tribut le plus lourd (plus de
75 % des cas) (Pagano et al., 2004 ; Parkin et al., 1999 ; Parkin et al., 2005 ;
Kleihues et Stewart, 2003). Et, pourtant, cette tiologie infectieuse rend possible
la prvention de ces cancers.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Non moins important est le rle tiologique plausible que jouent des infections dans la gense des maladies auto-immunes, une cause trs importante de
morbidit dans les pays industrialiss (Fairweather et al., 2001). Mais, de manire paradoxale, les infections pourraient aussi jouer un rle protecteur contre
les maladies auto-immunes et inammatoires. Cest ce que suggre laugmentation de lincidence de ces maladies qui accompagne la diminution de celle des
maladies infectieuses dans les pays dvelopps (Bach, 2002).
Ce chapitre est consacr un bilan de nos connaissances dans ces domaines
et aux enjeux que reprsentent, pour la recherche et la sant publique, les consquences long terme des infections virales, bactriennes ou parasitaires.

Infections et cancers

1.1 tat des connaissances


La notion selon laquelle une infection peut tre lorigine dun cancer humain nest accepte que depuis environ 25 ans. Cependant, la possibilit de
transmettre, laide dextraits acellulaires, une leucmie et un sarcome de la
poule avait t tablie ds le dbut du XXe sicle, prcdant la dmonstration
de lorigine virale de tumeurs survenant chez des mammifres : les cancers cutans du lapin rsultant de la transformation maligne de verrues et les tumeurs
mammaires, les leucmies ou les sarcomes de la souris. Une tape importante
de lhistoire de la cancrogense a t la dmonstration de la capacit quont
certains rtrovirus animaux, agents de leucmies ou de sarcomes, et des virus
ADN non oncognes dans les conditions naturelles, comme le virus du polyome de la souris, le virus SV40 (un polyomavirus simien) et certains adnovirus
humains, de transformer des cellules en culture et dinduire des tumeurs dans
les conditions exprimentales. Ltude de ces virus oncognes a grandement
contribu notre comprhension de la rgulation de la croissance de la cellule normale et celle des mcanismes de la cancrogense. Elle a permis la
dcouverte des oncognes et la caractrisation de protines cellulaires rgulant
ngativement le cycle cellulaire, les produits de gnes suppresseurs de tumeur (Nevins, 2001). Le premier indice en faveur du rle dun agent infectieux
dans un cancer humain a t la mise en vidence de lassociation entre un lymphome de lenfant africain (lymphome de Burkitt) et un membre de la famille des
Herpesviridae dcouvert en 1964, le virus dEpstein-Barr (EBV) (de Th et al.,
1978).

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I NFECTIONS , CANCERS ET MALADIES DE L IMMUNIT

279

1.1.1 Infections chroniques et cancers


Critres de causalit
Les tudes pidmiologiques (tudes cas-tmoins ou tudes de cohortes) ont
jou un rle essentiel pour tablir une association entre un agent infectieux et un
cancer. Un certain nombre de critres ont t proposs pour valuer la nature
causale de ces associations : la force de lassociation (odds ratios), sa constance
et sa spcicit ; la dmonstration que linfection prcde le cancer (une condition sine qua non) ; la plausibilit de lhypothse (biologie de lagent, donnes
mcanistes) et sa cohrence avec lhistoire naturelle de la maladie ; lexistence
de preuves exprimentales (impact dinterventions de prvention) ; une analogie
avec des maladies animales survenant dans les conditions naturelles. Dans le cas
des virus, deux critres sont importants : la prsence du gnome viral (ou dune
rgion sub-gnomique spcique) dans les cellules tumorales et la capacit du
virus (ou de gnes viraux spciques) de stimuler la prolifration de cellules normales de mme origine que les cellules tumorales, in vitro, et dentraner leur
immortalisation ou leur transformation. Sil est maintenant bien tabli que certains agents infectieux, surtout des virus, sont lorigine de cancers, la totalit
des critres ne sapplique qu certains dentre eux (Bosch et al., 2002 ; Kleihues
et Stewart, 2003).

Les cancers associs une infection et leurs agents


Les cancers humains associs une infection et leurs agents sont prsents dans les tableaux 9.4-1 et 9.4-2. Les organes et les tissus affects sont le
foie (HBV, HCV, douves), le col de lutrus, des muqueuses malpighiennes et
la peau (HPV), les tissus lymphodes (EBV, HTLV-I, HHV-8), lendothlium vasculaire (HHV-8), lestomac (Helicobacter pylori) et la vessie (Schistosoma haematobium). Certains de ces cancers sont parmi les plus meurtriers lchelle globale :
le cancer de lestomac (930 000 nouveaux cas et 700 000 dcs, en 2002), le
carcinome hpatocellulaire (623 000 nouveaux cas, 586 000 dcs) et le carcinome du col de lutrus (494 000 nouveaux cas, 274 000 dcs) (OMS, 2002).
La fraction de chaque type de cancer attribuable une infection varie selon
lagent infectieux, la tumeur et la rgion gographique (Pagano et al., 2004 ;
Kleihues et Stewart, 2003). Une quinzaine de gnotypes de papillomavirus sont
lorigine de la quasi-totalit des carcinomes malpighiens et des adnocarcinomes du col de lutrus, les gnotypes plus frquents tant le HPV16 et le
HPV18. Une fraction moindre des carcinomes de la rgion anale, de la vulve,
du pnis et de loropharynx leur est aussi associe. Plus de 75 % des cancers du
foie sont lis aux virus des hpatites B (plus de 50 %) ou C (environ 20 %). Plus

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Carcinome hpatocellulaire

Hpatite C (HCV)
(Flaviviridae, ARN)

Leucmie/ lymphome T

Sarcome de Kaposi
Maladie de Castleman
Lymphome des cavits

HTLV-1
(Retroviridae, ARN)

HHV-8

(Herpesviridae, ADN)

Tableau 9.4-1
Agents infectieux non viraux associs des cancers humains.

Carcinome cutan
(pidermodysplasie verruciforme)

Directs (vGPCR K1, ...)

Directs (Tax)

Directs (E6, E7)

Directs (E6, E7)

Indirects

Immunosuppression (VIH), gntique

Gntique

Gntique, rayons UV,


immunosuppression

Immunosuppression, tabac,
contraception orale, gntique

Aatoxines, alcool

Aatoxines, alcool

Gntique, alimentation

Directs (LMP1,2)
Directs (HBx, prS2),
indirects

Gntique, environnement
Immunosuppression (VIH, allogreffe)

Cofacteurs

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Directs (EBNA 1-6, LMP1-3)

Mcanismes
(oncognes viraux)

280

HPV5

Carcinome du col de lutrus


et autres sites

Carcinome hpatocellulaire

Hpatite B (HBV)
(Hepadnaviridae, ADN)

Papillomavirus humains (HPV)


(Papillomaviridae, ADN)
HPV16, 18, 31, 33, 45, ...

Lymphome de Burkitt
Maladies lymphoprolifratives B
Maladie de Hodgkin
Carcinome du rhino-pharynx

Cancer

Epstein-Barr (EBV)
(Herpesviridae, ADN)

Virus
(famille, gnome)

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I NFECTIONS , CANCERS ET MALADIES DE L IMMUNIT

Agent
Bactrie :
Helicobacter pylori
Parasite :
Schistosoma haematobium
Opisthorchis viverrini
Clonorchis sinensis

Cancer

Mcanismes

Carcinome de lestomac
Lymphome B gastrique

Indirects

Carcinome de la vessie

Indirects

Cholangiocarcinome

Indirects

Tableau 9.4-2
Agents infectieux non viraux associs des cancers humains.

de 50 % des cancers gastriques le sont une infection par H. pylori. Le virus


EBV est dtect dans 100 % des carcinomes indiffrencis du rhinopharynx et
100 % des cas africains de lymphome de Burkitt, alors quil ne lest que dans
20 % des cas de lymphome de Burkitt des pays occidentaux et dans 30 50 %
des cas de maladie de Hodgkin (Pagano et al., 2004).
Alors que la plupart des cancers lis une infection ont une rpartition globale, certains prsentent une distribution gographique caractristique. Cest le
cas du lymphome de Burkitt (zone tropicale de lAfrique), du carcinome du rhinopharynx (Chine du Sud), de la leucmie de ladulte cellules T (Japon) ou du
sarcome de Kaposi classique (Afrique centrale ou orientale, pays du pourtour
mditerranen), survenant en labsence dinfection par le virus de limmunodcience humaine (VIH). Ce caractre endmique suggre que des cofacteurs,
essentiellement gntiques et environnementaux, contribuent au dveloppement
de ces cancers (Parkin et al., 1999).
Il faut mentionner, aussi, quelques exemples de cancers pour lesquels le rle
dun virus est suspect mais non encore tabli. Cest le cas de lassociation du
virus SV40 avec le msothliome ou de celle de polyomavirus humains (virus BK
et JC) avec des tumeurs crbrales. Ou, encore, de lassociation du virus EBV
avec certains carcinomes mammaires ou gastriques (Pagano et al., 2004). Enn,
des donnes pidmiologiques suggrent que des infections jouent un rle dans
la pathogense des leucmies lymphoblastiques aigus de lenfant (Greaves,
2004).
Des virus sont galement lorigine de cancers observs, dans les conditions naturelles, chez les animaux de rente ou de compagnie. Cest le cas de

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

la maladie de Marek (prolifration de lymphocytes B due un membre de la


famille des Herpesviridae) et des leucmies de la poule (dues des rtrovirus),
de la leucmie (rtrovirus) et de carcinomes des voies digestives antrieures (papillomavirus) de la vache, et de la leucmie ou du sarcome du chat (rtrovirus).

Caractres gnraux des infections lies au dveloppement


dun cancer

Plusieurs caractres sont communs aux infections pouvant conduire au dveloppement dun cancer (Pagano et al., 2004). Ces infections sont gnralement
acquises trs tt dans la vie et sont trs rpandues. Ainsi, dans toutes les populations, plus de 90 % des adultes prsentent des anticorps contre le virus EBV,
la suite dune infection acquise le plus souvent au cours des trois premires
annes (en Afrique) ou durant ladolescence. Dans les pays occidentaux, ce virus est lagent de la mononuclose infectieuse, une maladie bnigne dont la
gurison est due une raction cytotoxique spcique mdiation cellulaire.
Linfection par les papillomavirus gnitaux est une consquence usuelle, souvent asymptomatique, de lactivit sexuelle. Helicobacter pylori est lorigine
de lune des infections bactriennes les plus communes ; cette bactrie est
lorigine de lulcre peptique. Les modes de transmission de ces infections sont
divers : de la mre lenfant (EBV, HBV, HTLV-1), par voie sexuelle (HPV, HBV,
HTLV-1, HHV-8) ou digestive (H. pylori), ou par la salive (EBV) ou le sang (HBV,
HCV). Une grande latence (dcades) spare linfection du dveloppement du
cancer. Ce dveloppement rsulte dun processus tapes multiples. Ainsi, par
exemple, le dveloppement dun cancer du col utrin est-il prcd de celui de
lsions intra-pithliales (dysplasie, carcinome in situ). Le carcinome hpatocellulaire constitue une complication des hpatites chroniques (HBV, HCV) et de la
cirrhose qui en rsulte. Une gastrite chronique, une atrophie, une mtaplasie
et une dysplasie de la muqueuse sont les prcurseurs de ladnocarcinome de
lestomac (Orth, 2005 ; Kleihues et Stewart, 2003).
Bien que les infections associes un risque de cancer soient trs rpandues,
seule une minorit des personnes infectes souffrira dun cancer. Ainsi, une leucmie T nest observe que chez 5 % des personnes infectes par le virus HTLV-1
au Japon. Si la grande majorit des femmes a t, un moment, infecte par
un HPV potentiellement oncogne, leur risque de dvelopper un cancer cervical
nexcde pas 1 %. Le risque de dvelopper un cancer du foie est de lordre de 5
20 % chez des patients souffrant dune infection chronique par le virus HCV.
Lincidence du sarcome de Kaposi (HHV8) est trs faible dans les rgions non
endmiques, en labsence dinfection par le VIH (Pagano et al., 2004).

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Cofacteurs
Des cofacteurs de natures diverses inuencent le risque de cancer la suite
dune infection.
Au premier plan de ceux-ci gurent les facteurs immunologiques. Linfection
par le virus de limmunodcience humaine est un facteur dterminant pour
lexpression du potentiel oncogne de lHHV-8 et de lEBV. Lincidence du sarcome de Kaposi est multiplie par un facteur suprieur 1 000 chez des patients
infects par le VIH par rapport la population gnrale. Les multitraitements antirtroviraux efcaces ont entran une forte diminution de lincidence de cette
maladie dans les pays industrialiss. Mais le sarcome de Kaposi reprsente
un problme de sant publique important en Afrique orientale et centrale. De
mme, linfection par le VIH est associe une forte augmentation du risque de
lymphome non hodgkinien et, un degr moindre, de la maladie de Hodgkin.
La frquence de la dtection du gnome de lEBV dans ces tumeurs varie en
fonction de leur type. Le virus EBV est aussi lorigine de maladies lymphoprolifratives observes chez les patients immunodprims en raison dune allogreffe
dorgane (Pagano et al., 2004).
Les facteurs gntiques et des facteurs de lenvironnement jouent galement
un rle dans le dveloppement des tumeurs qui prsentent un caractre endmique, en dpit de la distribution globale des infections. Cest le cas, en particulier, du carcinome du rhinopharynx et du lymphome de Burkitt associs
lEBV ou de la leucmie T de ladulte cause par le HTLV-1. Le polymorphisme
des gnes de classe I ou de classe II du complexe majeur dhistocompatibilit
(des gnes mis en jeu dans la rponse immunitaire spcique) inuencerait la
sensibilit ces tumeurs. De mme, certains haplotypes des gnes de classe II
ont un effet, positif ou ngatif, sur la probabilit de dvelopper un cancer du col
de lutrus. Le polymorphisme de gnes de cytokines pro-inammatoires (interleukine 1, TNF) inuerait le risque du dveloppement dun cancer gastrique
au cours dune infection chronique par H. pylori. En fait, les facteurs gntiques restent trs incompltement dnis. Ils jouent, vraisemblablement, un rle
trs important dans les variations interindividuelles de la rponse linfection :
latence ou maladie, gurison ou chronicit, risque de dveloppement dun cancer. Ltude de deux maladies gntiques monogniques, le syndrome lymphoprolifratif li au chromosome X et lpidermodysplasie verruciforme associe
un risque lev de cancer cutan, a montr que la sensibilit un cancer induit
par un virus peut rsulter dune seule mutation dans un seul gne : le gne SAP
(sensibilit lEBV) ou les gnes EVER1 et EVER2 (sensibilit au HPV5).
Des facteurs de lenvironnement sont galement mis en jeu dans les cancers
endmiques : linfection chronique par lagent de la malaria dans le cas du
lymphome de Burkitt ; des substances contenues dans des aliments traditionnels

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

(poissons sals) ou des plantes mdicinales dans le cas du carcinome du rhinopharynx en Chine. Les aatoxines cancrognes dorigine fongique constituent
un cofacteur alimentaire de la cancrogense hpatique dans certains pays
dAfrique et dAsie. Lusage du tabac et la contraception orale augmentent,
modrment, le risque de cancer du col de lutrus chez des femmes infectes
par un HPV oncogne (Orth, 2005 ; Pagano et al., 2004 ; Kleihues et Stewart,
2003).
1.1.2 Les mcanismes conduisant de linfection au cancer
Les infections associes au dveloppement de cancers humains sont trs diverses. En particulier, les virus mis en jeu sont trs diffrents par la structure de
leur gnome, leur mode de rplication, et leur tropisme cellulaire. La plupart des
tumeurs associes un virus sont monoclonales. Le gnome viral persiste dans
les cellules tumorales sous une forme libre, pisomique (EBV, HHV-8), ou sous
une forme intgre au gnome cellulaire (HPV, HTLV-1, HBV). Lintgration peut
tre une tape du cycle viral (HTLV-1). Elle peut aussi reprsenter un cul-de-sac
pour le virus (HPV, HBV) mais joue, alors, un rle essentiel dans la cancrogense. En rgle gnrale, les produits de certains gnes viraux sont mis en
vidence dans les cellules tumorales (Nevins, 2001).
Les virus EBV, HPV, HTLV-1 et HHV-8 ont la capacit dimmortaliser ou de
transformer, in vitro, des cellules normales de mme origine que les cancers
auxquels ils sont associs. Ce nest pas le cas des virus HBV et HCV. Lexpression cible de certaines protines de ces virus entrane, cependant, la formation
de tumeurs hpatiques chez des souris transgniques. La capacit de certains
virus dinduire une immortalisation ou une transformation cellulaire, in vitro, rsulte directement de la fonction de gnes (oncognes) viraux. Certains de ces
gnes sont dorigine inconnue (gnes E6 et E7 des HPV, Tax du HTLV-1, LMP-1
et LMP-2 de lEBV) ; dautres drivent dun gne cellulaire, comme cest le cas
du gne v-GPCR du HHV-8 apparent au gne dun rcepteur de chimiokine
et dont le produit est lquivalent dun rcepteur activ. Certains de ces gnes
viraux jouent un rle essentiel dans le cycle du virus. Ainsi, la fonction des protines E6 et E7 des HPV est dactiver la machinerie de synthse de lADN et
dinhiber lapoptose, an de permettre la rplication virale dans des kratinocytes qui ne se divisent pas car engags dans un processus de diffrenciation
terminale. Dans le cas des HPV gnitaux oncognes, les oncoprotines virales
interagissent avec les protines pRb (E7) et p53 (E6) et entranent linactivation de protines cellulaires jouant un rle crucial dans la rgulation du cycle
cellulaire et le maintien de lintgrit du gnome cellulaire. Lexpression de ces
oncoprotines virales dans des kratinocytes, ex vivo, entrane leur immortalisation. La fonction de la protine LMP1 du virus EBV est celle dun rcepteur activ
de la famille du rcepteur du TNF ; cette protine virale joue un rle majeur dans

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I NFECTIONS , CANCERS ET MALADIES DE L IMMUNIT

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ltablissement de la latence du virus dans des lymphocytes B mmoire quiescents, en pervertissant la biologie de la cellule hte (Nevins, 2001, Orth, 2005,
Pagano et al., 2004 ; Thorley-Lawson, 2005).
Les mcanismes par lesquels une infection peut mener au dveloppement dun
cancer sont directs ou indirects, selon lagent (tableaux 9.4-1 et 9.4-2) (Nevins,
2001 ; Pagano et al., 2004).
Mcanismes directs de carcinogense
Il est maintenant admis que certains virus, les papillomavirus oncognes (en
particulier le HPV 16 et le HPV 18) et les virus HHV-8 et HTLV-1, sont la cause
primaire des cancers auxquels ils sont associs. Ainsi, les odds ratios dnissant le risque de cancer du col de lutrus chez des femmes infectes par un
HPV oncogne sont trs levs (des valeurs comprises entre 66 et 419, selon
le gnotype). Ces virus utilisent des stratgies varies pour aboutir deux mcanismes gnraux de stimulation de la division cellulaire. Le premier est une
activation constitutive de voies de signalisation mitognes. Cette activation peut
rsulter, par exemple, de lactivit de protines virales ayant la fonction dun rcepteur activ (HHV-8, EBV) ou de protines ayant la capacit de trans-activer
de nombreux gnes cellulaires, comme cest le cas de la protine Tax du virus HTLV-1, mise en jeu dans linitiation du processus tumoral. Le deuxime
mcanisme consiste en linterfrence directe de protines virales (comme les oncoprotines E6 et E7) avec des protines cellulaires rgulant la transition entre
les phases G1 et S du cycle cellulaire et lapoptose (Nevins, 2001). La progression tumorale met en jeu lactivation ou linactivation de nombreux gnes, la
suite dvnements gntiques ou pigntiques affectant le gnome cellulaire.
Les virus peuvent y contribuer en engendrant des dfauts de la rparation de
lADN cellulaire (protine E6 des HPV) ou des anomalies de la duplication des
centrosomes et une aneuplodie (protine E7 des HPV), qui sont lorigine dune
instabilit gntique, ou en activant lexpression de gnes contribuant linvasion ou la mtastase. cela sajoutent les diverses stratgies quutilisent les
virus pour sopposer aux ractions immunitaires, innes ou spciques, de leur
hte (Pagano et al., 2004).
Des inconnues subsistent quant au rle que joue le virus EBV dans la plupart
des tumeurs auxquelles il est associ (Thorley-Lawson, 2005). Cest le cas, en
particulier, du lymphome de Burkitt de lenfant. Le gnome viral nest dtect que
dans environ 20 % des cas survenant dans les pays occidentaux, la diffrence
des cas africains, et seul le gne requis pour le maintien des pisomes viraux
(EBNA-1) est exprim dans les cellules tumorales. Quel que soit son statut viral,
le lymphome de Burkitt se caractrise par des translocations chromosomiques
qui placent le gne c-myc sous le contrle du promoteur des gnes des chanes

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

lgres ou des chanes lourdes des immunoglobulines. Lactivation du gne cmyc qui en rsulte constitue le mcanisme molculaire principal lorigine du
lymphome de Burkitt, dont le virus EBV ne serait quun cofacteur. En revanche,
plusieurs gnes susceptibles de provoquer une prolifration cellulaire (dont le
gne LMP 1) sont exprims dans les carcinomes du rhinopharynx et dans les
dysplasies qui en constituent le prcurseur ; la totalit de ces gnes le sont dans
les maladies lymphoprolifratives associes une immunosuppression acquise
(VIH) ou iatrogne (allogreffe dorganes) (Pagano et al., 2004).
Les virus HBV et HCV nont pas la capacit de transformer des cellules,
in vitro. Il est cependant vraisemblable que certaines protines virales participent
directement au processus de cancrogense. Cest le cas de la protine HBx
du virus HBV, capable de trans-activer de nombreux gnes cellulaires (Pagano
et al., 2004).
Le rle des virus dans la progression tumorale est moins bien dni. Cette progression met en jeu lactivation ou linactivation de nombreux gnes, la suite
dvnements gntiques ou pigntiques affectant le gnome cellulaire. Les
virus peuvent contribuer la progression tumorale en engendrant des dfauts
de la rparation de lADN cellulaire (protine E6 des HPV), en induisant des
anomalies de la duplication des centrosomes et une aneuplodie (protine E7
des HPV) ou, encore, en activant lexpression de gnes contribuant linvasion
et la mtastase (Pagano et al., 2004). En dpit des grandes similarits entre la
pathogense des hpatites chroniques associes aux deux virus des hpatites,
ltude gntique de tumeurs a rvl que les mutations du gne p53 sont frquentes, et celles du gne de la -catnine rares, dans les cancers associs au
virus HBV, alors quune situation inverse est observe pour les cancers associs
au HCV. Cela suggre que les virus HBV et HCV jouent des rles diffrents dans
la cancrogense hpatique (Pagano et al., 2004).
Mcanismes indirects de carcinogense
Ce sont les infections chroniques engendres par certains agents infectieux
ou parasitaires qui entranent un risque du dveloppement dun cancer. Il en est
ainsi des hpatites chroniques causes par les virus des hpatites B et C et de la
gastrite chronique provoque par la colonisation de la muqueuse gastrique par
H. pylori, laquelle contribuent des protines bactriennes (CagA, VacA, . . .)
(Blaser et Atherton, 2004). Il en est de mme de linfestation chronique de la vessie ou des canaux biliaires intra-hpatiques que provoquent certains parasites,
endmiques dans certains pays dAsie ou dAfrique (tableau 9.4-2). Il en rsulte
des rponses inammatoires ou immunitaires qui aboutissent la production
despces ractives de loxygne ou de lazote (neutrophiles, macrophages activs), et sont lorigine deffets gnotoxiques, de phnomnes apoptotiques ou

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de lactivation de lexpression de gnes. Par les dommages tissulaires quelles induisent, ces inammations locales entranent une rgnration chronique et une
potentialisation des effets gnotoxiques (Pagano et al., 2004). Le lymphome
gastrique rsulte dune stimulation de la prolifration de lymphocytes B de la
muqueuse gastrique par des lymphocytes T spciques dantignes dH. pylori.
Aux premiers stades de la maladie, une radication de linfection entrane une
rgression du lymphome (Blaser et Atherton, 2004 ; Pagano et al., 2004).
1.2 Perspectives dans les domaines de la prvention

et du traitement
Lassociation dune fraction importante des cancers une infection (prs de
20 % lchelle mondiale) rend thoriquement possible leur prvention. Elle
devrait aussi permettre des approches thrapeutiques spciques.
1.2.1 Prvention primaire
La prvention primaire a pour objectif dempcher les infections qui entranent
un risque de survenue dun cancer. La vaccination prophylactique reprsente, en
thorie, une stratgie idale. Un vaccin efcace, sans danger, permet de prvenir linfection par le virus HBV. Un programme de vaccination systmatique
du nouveau-n, institu Taiwan en 1984, a rduit lincidence du cancer hpatocellulaire chez des enfants gs de 6 14 ans, apportant une preuve du
rle causal du virus HBV (Chang et al., 1997). Le vaccin contre lhpatite B a t
intgr dans les programmes nationaux dimmunisation des pays en dveloppement. Un vaccin efcace contre les papillomavirus les plus frquemment dtects
dans les cancers du col de lutrus, HPV16 et HPV18, vient dtre mis au point
et sa mise sur le march est attendue dans un futur proche. Une vaccination
systmatique contre ces deux virus devrait, en thorie, permettre de prvenir
70 % des cancers du col de lutrus (Cohen, 2005 ; Orth, 2005). Le dveloppement dun vaccin contre lhpatite C est difcile en raison de lhtrognit
gntique du virus. Cependant, les mthodes permettant de dtecter ce virus
ont pratiquement permis dliminer le risque dinfection par transfusion dans les
pays industrialiss. Un vaccin exprimental contre le virus EBV a t dvelopp,
mais ni ce vaccin et ni un vaccin contre le virus HTLV-1 ne constituent une priorit pour lindustrie pharmaceutique, devant lurgence de dvelopper un vaccin
contre le VIH. Aucun vaccin contre H. pylori nest disponible, pour linstant. Un
tel vaccin permettrait non seulement de prvenir une proportion importante des
cancers gastriques (dont le pronostic est mauvais) et le lymphome gastrique.
Il faut souligner quun vaccin contre le virus de la maladie de Marek de la
poule a permis lradication de cette maladie et quun vaccin contre le rtrovirus
de la leucmie du chat est disponible.

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1.2.2 Prvention secondaire


Le traitement des infections chroniques et le dpistage des lsions prcurseurs
des cancers invasifs sont la base de la prvention secondaire des cancers
associs une infection. Les hpatiques chroniques virales, en particulier les hpatites ayant atteint le stade de la cirrhose, constituent un risque majeur pour
le dveloppement du carcinome hpatocellulaire. Le traitement des hpatites virales chroniques, associant linterfron pgyl des analogues de nuclosides
ou de nuclotides, devrait avoir un impact sur lincidence du cancer hpatique
dans les pays dvelopps. De mme, le dpistage de linfection par H. pylori
et son traitement ont t prconiss pour la prvention du cancer de lestomac
(Pagano et al., 2004).
Les lsions intra-pithliales (dysplasie, carcinome in situ), malpighiennes ou
glandulaires, constituant les prcurseurs des cancers invasifs du col de lutrus,
sont le rsultat dune infection par des papillomavirus. Le dpistage cytologique
de ces lsions, ainsi quun traitement et une surveillance adquats des femmes
prsentant un frottis cervical anormal, ont permis une diminution remarquable
de la morbidit due ce cancer, dans les pays o ce dpistage est organis.
Ladjonction de la dtection des gnotypes potentiellement oncognes la cytologie devrait permettre daugmenter la sensibilit du dpistage cytologique
(Orth, 2005). Dans le cas du cancer du rhinopharynx, un test srologique dtectant des anticorps antiviraux de type IgA permet de dpister les patients prsentant une dysplasie prcancreuse ou un cancer prcoce que lon peut traiter
favorablement par radiothrapie.
1.2.3 Traitement
Lexpression continue de certaines protines virales au cours du processus de
cancrogense offre la perspective dapproches thrapeutiques nouvelles. Limmunothrapie des maladies lymphoprolifratives causes par le virus EBV chez
des patients immunodprims et celle des noplasies gnitales dues aux HPV16
et HPV18 (ciblant les oncoprotines E6 et E7) sont lobjet dessais cliniques.

1.3 Les cancers associs une infection en France


1.3.1 Un problme important de sant publique
Les cancers potentiellement associs une infection virale ou bactrienne
reprsentent prs de 10 % des nouveaux cas observs en France (environ
278 000, en 2000) et de la mortalit (150 000 dcs) quils entranent. Le poids

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annuel de ces cancers a t estim 7 976 nouveaux cas et 5 069 dcs pour
le cancer de lestomac, 5 976 nouveaux cas et 7 850 dcs pour le cancer du
foie, 3 337 nouveaux cas et 1 004 dcs pour le cancer du col de lutrus,
9 908 nouveaux cas et 5 243 dcs pour les lymphomes malins non hodgkiniens et 1 367 nouveaux cas et 220 dcs pour la maladie de Hodgkin (Institut
de veille sanitaire, 2003). En fait, on ne dispose pas des donnes pidmiologiques qui permettraient de connatre la fraction de ces cancers rellement
attribuable une infection. Cette fraction est proche de 100 % pour les cancers du col de lutrus : la frquence de dtection dun HPV a t de 97 % et
celle du HPV16 et du HPV18, de 55,8 et 13,2 %, respectivement, dans une
tude ralise lInstitut Curie sur 545 cancers cervicaux invasifs (de Crmoux
et Sastre-Garau, communication personnelle). La fraction des cancers du foie
attribuables aux virus des hpatites serait de lordre de 70 % et celle des cancers gastriques attribuables H. pylori, de lordre de 80 % (carcinomes de type
intestinal et de type diffus).
Des incertitudes persistent galement sur lincidence et la prvalence des infections et des pathologies dorigine infectieuse qui entranent un risque de cancer. Une premire estimation de la prvalence des marqueurs du virus HBV, les
anticorps anti-HBc (8,8 %) et lantigne HBs (0,68 %), et une estimation de la
prvalence des anticorps anti-HCV (0,8 %) nont t publis que trs rcemment. Ces taux de prvalence sont nettement plus levs en cas de prcarit
sociale. Les porteurs de lantigne HBs, stigmate dune infection chronique par
le HBV susceptible dtre transmise et dvoluer vers la cirrhose et le cancer,
seraient donc au nombre de 300 000, environ, en France mtropolitaine (Institut de veille sanitaire, 2005). Des tudes restent ncessaires pour prciser les
rles respectifs de chacun des virus des hpatites et de lalcool dans la cirrhose
et le cancer primitif du foie. De mme, il reste dterminer lincidence et la
prvalence des infections gnitales par les diffrents gnotypes de HPV potentiellement oncognes (une quinzaine) et leur part respective dans les noplasies
intra-pithliales de haut grade (dysplasie svre, carcinome in situ) au sein
desquelles gurent les prcurseurs des cancers invasifs (Orth, 2005). Dune manire gnrale, ces donnes pidmiologiques sont indispensables pour valuer
limpact des campagnes de dpistage ou de vaccination.
La prvention des cancers associs une infection est, en thorie, possible.
Force est de constater que des efforts restent faire en France. une vaccination massive contre le virus HBV entre 1994 et 1998 a succd une chute
dramatique de la couverture vaccinale, en raison de la dance, non justie,
de certains mdecins et du public lgard du vaccin. Ceci est d la suspicion dun rle de cette vaccination dans le dclenchement de cas de sclrose
en plaques, alors quune association causale nest en rien dmontre (Agence
nationale daccrditation et dvaluation en sant, 2003). La prvention du carcinome hpatocellulaire ne pourrait que bncier dune vaccination universelle

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des nourrissons contre le virus HBV et dune amlioration du dpistage des infections chroniques par les virus des hpatites. De mme, le dpistage cytologique
des lsions prcancreuses est une arme efcace pour lradication du cancer du
col de lutrus, condition que ce dpistage soit organis et valu. Or, une enqute rcente a montr que 34 % des femmes franaises nont pas bnci dun
frottis entre 1994 ou 1995 et 2000 ou 2001 (Rousseau et al., 2002). Ladjonction dun test de dtection des HPV la cytologie devrait permettre daugmenter
la sensibilit du dpistage. Et, dans le futur, le test virologique pourrait servir de
crible pour slectionner les femmes devant bncier de la cytologie (Agence
nationale daccrditation et dvaluation en sant, 2004). Mais la prvalence
des infections asymptomatiques est leve chez ladolescente et la femme jeune
et il faudrait disposer des donnes pidmiologiques propres la France pour
dterminer lge partir duquel ces stratgies pourraient tre mises en place
avec une spcicit sufsante. Il faut mentionner, enn, que le groupe dtudes
franais des Helicobacter a recommand, en 2003, dlargir le dpistage de
la bactrie et de traiter linfection, an de prvenir la survenue des cancers
gastriques.

1.3.2 La recherche sur les cancers dorigine infectieuse


Amde Borrel et Charles Oberling ont t, en France, les aptres de la
thorie de lorigine infectieuse du cancer, au dbut et au milieu du sicle dernier.
Des travaux franais sur le virus EBV, les virus des hpatites, les papillomavirus
humains, le virus HTLV-1 et Helicobacter pylori ont signicativement contribu
tablir le rle causal de ces agents dans des cancers humains et permettre la
prvention de certains dentre eux.
Les recherches multidisciplinaires, fondamentales ou cliniques, sur les tumeurs
associes une infection revtent une trs grande importance, tant par les progrs de la comprhension des mcanismes de la cancrogense et de lhomostasie tissulaire quelles permettent que par les retombes quelles peuvent avoir
en sant publique. Ainsi, lanalyse de lensemble des tapes qui mnent de
linfection au cancer par les approches de la gnomique fonctionnelle ouvre de
nouvelles perspectives pour la connaissance des mcanismes spciquement mis
en jeu au cours de la progression tumorale mais aussi pour lidentication de
marqueurs permettant un diagnostic prcoce ou celle de nouvelles cibles thrapeutiques. Des recherches, souvent dexcellente qualit, sont menes en France
sur la biologie cellulaire et molculaire des virus HBV, HCV, HPV, EBV, HTLV-1
et HHV-8 et sur H. pylori, sur les mcanismes de la cancrogense associe
certains de ces agents et sur lhistoire naturelle, la prvention et le traitement des
maladies chroniques quils causent.

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Plusieurs facteurs ont jou et jouent un rle bnque dans ce domaine de


recherche. Parmi ceux-ci, il faut mentionner la cration en 1983, Paris, dun
diplme dtudes approfondies Bases fondamentales de loncogense , destin tant des tudiants issus des facults des sciences et des grandes coles
qu des mdecins, et laide des associations caritatives (Ligue nationale contre
le cancer, Association pour la recherche sur le cancer). Et la vocation rcente
de lANRS (devenue lAgence nationale de recherche sur le sida et les hpatites
virales) de soutenir des recherches multidisciplinaires sur les virus des hpatites.

1.3.3 Recommandations
Force est de constater que les groupes travaillant sur divers aspects des relations entre un agent infectieux particulier et des tumeurs humaines le font,
en gnral, sans interagir avec des groupes intresss par dautres agents et
dautres cancers. Et pourtant, ce qui devrait les rapprocher, la convergence des
mcanismes de cancrogense ou des approches mthodologiques et limpact
potentiel de leurs recherches en sant publique, est plus important que ce qui les
loigne, la disparit des agents pathognes et de leurs cibles tissulaires. Do la
ncessit de faire des cancers dorigine infectieuse un domaine de recherches
reconnu. On peut esprer que la cration rcente de sept cancroples, dans le
cadre du Plan Cancer, permettra cette prise de conscience.
Les recommandations suivantes ont pour objets de dvelopper les recherches,
de nature fondamentale, applique, clinique ou mdico-conomique, sur les
cancers dorigine infectieuse et leurs agents (connus ou dcouvrir), leur prvention et leur traitement :
susciter la fdration des quipes travaillant sur le thme agents infectieux et cancer humain et favoriser son caractre multidisciplinaire, par
le biais dappels doffres englobant lensemble de la thmatique et par
lorganisation de colloques permettant den valuer limpact ;
mener en parallle, dune part, des recherches faisant appel aux approches drives de la gnomique et ralises directement partir de
tumeurs associes une infection et de leurs prcurseurs et, dautre part,
des recherches sur la biologie des agents responsables et sur lanalyse des
mcanismes de cancrogense laide de modles ;
promouvoir une recherche clinique sur lhistoire naturelle des infections,
en particulier sur les rponses immunitaires et leur rle dans la pathogense des cancers, et une recherche pidmiologique sur ces infections et
les pathologies associes et sur les cofacteurs, en particulier, les facteurs
gntiques prdisposant ;

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

entreprendre une valuation des bnces mdicaux et conomiques qui


rsulteraient de stratgies de prvention primaire ou secondaire tirant prot de lorigine infectieuse de certains cancers ;
promouvoir, en sappuyant sur les organismes chargs de la coopration
scientique et technique, sur le rseau international des instituts Pasteur et
sur la Communaut europenne, des programmes multidisciplinaires en
collaboration avec les pays en voie de dveloppement, o les infections
sont une cause majeure de morbidit et de mortalit par cancer et o la
prvention des infections aurait un impact dterminant.
Ces recommandations supposent une prise de conscience de limportance des
cancers ayant une tiologie infectieuse en termes de morbidit et de mortalit et
des perspectives ouvertes par leur tiologie dans les domaines de la prvention
et du traitement.
2

Infections et maladies de limmunit

2.1 Auto-immunit et infections


Les maladies auto-immunes sont nombreuses et diverses. Elles reprsentent
un facteur de morbidit considrable dans les pays industrialiss. Citons, parmi
les plus frquentes, la polyarthrite rhumatode, le diabte insulinodpendant, la
sclrose en plaques, les thyrodites et la maladie de Basedow (hyperthyrodies),
le lupus rythmateux dissmin, les thrombopnies et les anmies hmolytiques
auto-immunes. Si leurs mcanismes sont assez bien compris, leur cause reste
mystrieuse, dans la plupart des cas. Les facteurs gntiques jouent un rle important. Mais lobservation que moins de 30 40 % des jumeaux monozygotes
sont concordants pour chacune de ces maladies indique clairement le rle majeur de lenvironnement. La piste principale a t depuis plusieurs dcennies
celle des infections. Force est de reconnatre que si ltiologie infectieuse reste
lhypothse prdominante, les arguments en sa faveur sont indirects, hormis le
cas particulier du rhumatisme articulaire aigu o le rle des streptocoques hmolytiques de groupe A est bien tabli. Le rle de Campylobacter jejuni a t
voqu dans le syndrome de Guillain-Barr, une polyradiculonvrite associe
une auto-immunisation contre les nerfs priphriques. Dans ces deux cas, le
mcanisme sous-jacent est un mimtisme molculaire entre lagent infectieux et
lauto-antigne cible. Ainsi, limmunisation du lapin par un lipo-oligosaccharide
issu de la bactrie C. jejuni induit lapparition dune maladie neurologique en
tous points comparable au syndrome de Guillain-Barr mentionn plus haut
(Yuki et al., 2004).
Dans les autres maladies auto-immunes, lorigine infectieuse est beaucoup
plus incertaine. Il existe certes des modles animaux trs suggestifs o une

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infection virale dlibre, par exemple par le virus de la cardiomyosite ou par le


virus de la maladie de Theiler, provoque une maladie auto-immune proche dune
maladie humaine, une myocardite dans le premier cas, une encphalomylite
auto-immune avec des analogies frappantes avec la sclrose en plaques humaine dans le deuxime cas (Fairweather et al., 2001 ; McMahon et al., 2005).
En dpit des formes multiples des maladies et de lutilisation dapproches varies
(pidmiologie, srologie virale, isolement de virus partir de lorgane cible,
. . .), aucun argument convaincant na t apport. Le rle de certains entrovirus, notamment le virus Coxsackie B4, est rgulirement voqu dans le diabte
insulinodpendant (Christen et von Herrath, 2005 ; von Herrath et al., 1998),
ainsi que celui de certains virus de la famille des Herpesviridae dans la sclrose en plaques, mais aucune preuve formelle de la responsabilit de ces virus
na t prsente. Peut-tre linfection est-elle survenue de nombreuses annes
avant la rvlation clinique de la maladie et sa trace se confond-elle dans le
pass virologique rcent des sujets tudis ? Ltude des modles exprimentaux
(infection par des virus de souris gntiquement prdisposes ou transgniques)
a indiqu que linfection virale pourrait initialement crer une inammation.
Par le biais des cytokines produites localement, cette inammation augmenterait
lexpression des molcules essentielles la reconnaissance des autoantignes
par les cellules T. Limmunognicit de ces auto-antignes serait ainsi accrue au
point de dclencher une raction auto-immune rendant pathognes les cellules
T auto-ractives naturelles prsentes chez les individus normaux, en labsence
de toute manifestation clinique. Lagression de lorgane qui en rsulte entretient
linammation par un cercle vicieux, avec une tendance lextension progressive du nombre des auto-antignes reconnus et donnant lieu une rponse
immunitaire. La diversication dune raction initialement anti-virale et sa transformation en raction auto-immune pourrait expliquer le passage la chronicit
de maladies auto-immunes initialement dclenches par un virus.
Il faut esprer que les recherches intensives en cours sur les maladies autoimmunes les plus frquentes (diabte insulinodpendant, sclrose en plaques
dj cites mais aussi polyarthrite rhumatode, syndrome de Gougerot-Sjgren,
lupus rythmateux dissmin, . . .) permettront lidentication dun ou, peuttre, de plusieurs agents infectieux tiologiques, contre lesquels on pourrait envisager une stratgie thrapeutique sappuyant sur des antibiotiques ou des antiviraux ou, mieux encore, sur la vaccination.
2.2 Leffet protecteur paradoxal des infections

sur les maladies de limmunit (allergies,


maladies auto-immunes et lymphomes)
Lincidence des maladies allergiques, des principales maladies auto-immunes
et de certains lymphomes est en nette augmentation dans les pays industrialiss.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Cette augmentation commence aussi se faire jour dans les pays en voie de dveloppement, paralllement aux progrs de la pratique mdicale et de lhygine
(Bach, 2002).
Plusieurs ordres darguments laissent penser que cet accroissement est secondaire la diminution de la frquence des maladies infectieuses et, peut-tre
plus encore, lamlioration des conditions dhygine qui rduisent la charge
infectieuse environnante, telle que celle quotidiennement apporte par leau de
boisson ou les aliments mal conservs.
Lanalyse de la distribution gographique de ces maladies indique lexistence
dune corrlation positive entre le niveau socio-conomique et la frquence des
maladies en question, corrlation retrouve non seulement au niveau rgional
(hygine collective) mais aussi un moindre degr au niveau familial (hygine
individuelle). Des corrlations ont galement t observes entre la frquence de
ces maladies et les conditions sanitaires. Sagissant des maladies allergiques,
latopie, qui en est le substrat biologique, est augmente aprs des traitements
antiparasitaires dans des zones dendmie ou aprs llimination de certaines
infections par la vaccination. Les modles animaux apportent des arguments
encore plus directs : le diabte insulinodpendant auto-immun ne se dveloppe
chez la souris non obese diabetic (NOD) que dans des levages sans germes.
Linfection dlibre de souris gntiquement prdisposes dvelopper un diabte ou un lupus rythmateux dissmin par des bactries, des virus ou des
parasites varis prvient la survenue de la maladie. Ces modles exprimentaux permettent lanalyse des mcanismes sous-jacents qui sont potentiellement
multiples. Les infections peuvent, en effet, supprimer les ractions allergiques et
auto-immunes et, plus gnralement, la prolifration lymphocytaire qui leur est
associe selon plusieurs mcanismes :
les rponses immunitaires anti-infectieuses peuvent entraner une comptition antignique avec les rponses allergiques ou auto-immunes pour les
signaux homostatiques (tels que des interleukines, notamment lIL-7, ou
la reconnaissance des peptides du soi dans le contexte des molcules du
complexe majeur dhistocompatibilit) ;
la rponse anti-infectieuse peut aussi engendrer des cellules rgulatrices,
par un mcanisme de proximit bien lucid au niveau cellulaire ;
enn, les infections peuvent stimuler la production de diverses cytokines
immunosuppressives, comme le Transforming Growth Factor (TGF ),
par le biais de rcepteurs non spciques des antignes comme les rcepteurs Toll et, de faon plus inattendue, certains rcepteurs de virus comme
le virus de lhpatite A.

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Toutes ces considrations sont importantes pour la comprhension de lpidmiologie des maladies immunitaires. Elles pourraient dboucher sur des perspectives thrapeutiques nouvelles sil se rvle possible de substituer une vaccinothrapie efcace et sans effets secondaires aux infections du pass.
2.3 La recherche franaise dans le domaine
Alors quil existe dexcellentes recherches en virologie et bactriologie mdicale et en immunologie applique lauto-immunit, il est regrettable que trs
peu dactivit soit consacre en France au problme important de ltiologie
infectieuse des maladies auto-immunes. La situation est un peu meilleure pour
ce qui concerne leffet protecteur des infections, mais les recherches en cours
concernent essentiellement les modles exprimentaux. Il serait important que
notre pays sintresse, de faon active, ces problmes. La dimension pidmiologique est essentielle. Il faudrait en convaincre les quipes franaises dpidmiologie et les mettre en relation avec les bactriologistes, les virologues et
les immunologistes. Les problmes sont complexes et doivent tre abords de faon multidisciplinaire sur des cohortes importantes de malades. La participation
des rseaux internationaux existants pourrait tre explore, en faisant valoir
la spcicit franaise ventuelle des facteurs de risque environnementaux. On
pourrait imaginer la cration de groupes de travail sur ce sujet, comme il en
existe Paris et dans le Nord, sur le rle des bactries dans le dclenchement
des maladies inammatoires de lintestin. Dautres recherches pourraient tre
encourages, utilisant des modles exprimentaux de maladies auto-immunes
induites ou protges par les infections. terme, ces recherches pourraient
tre lorigine de nouvelles orientations thrapeutiques (vaccination contre les
agents infectieux en cause ou vaccinothrapie pour pallier linsufsance des
stimulations immunitaires lies au dclin des infections). Des recherches intressantes pourraient se dvelopper dans cette direction, tant au niveau exprimental que dans le domaine clinique.

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I NFECTIONS , CANCERS ET MALADIES DE L IMMUNIT

297

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SOUS-CHAPITRE

9.5

Vers une meilleure


connaissance des vecteurs
et de leur contrle
JEAN-MARC DUPLANTIER ET DIDIER FONTENILLE

Typhus, rickettsioses, peste, onchocercose, loase, lariose de Bancroft, maladie du sommeil, maladie de Chagas, leishmanioses, dengue, vre jaune, vre
de la valle du Rift, vre virus West Nile, paludisme, encphalites tiques,
vres hmorragiques tiques, etc. Cet inventaire la Prvert , montre la
place importante des maladies dites vecteurs parmi les maladies infectieuses touchant lhomme.
Si certaines de ces maladies relvent maintenant plus de limaginaire collectif (typhus), dautres restent dactualit (paludisme), rmergent (maladie du
sommeil) ou sont en expansion (dengue, vre virus West Nile). Lentomologie mdicale tudie les mcanismes de la transmission dagents pathognes
lhomme, par des insectes ou acariens vecteurs, an de prvenir la maladie.
Pour y parvenir, les recherches sorientent vers la comprhension ne des relations entre les vecteurs, les agents pathognes et les htes vertbrs, et vers le
dveloppement de stratgies de rduction prenne de la transmission et de la
nuisance, et ce dans un environnement en volution (changements climatiques,
modications anthropiques, etc.). Lentomologie mdicale contemporaine doit

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

pouvoir compter sur une large diversit de comptences entomologiques dans


des domaines aussi varis que la systmatique, la biologie, la physiologie, lcologie, la gntique, la gnomique, la lutte antivectorielle, mais galement la
socio-anthropologie, la gographie de la sant, la climatologie, la modlisation.
Notre objectif nest pas de faire une synthse exhaustive des connaissances,
mais de prsenter les avances conceptuelles et techniques rcentes, de faire
le point sur les acteurs impliqus dans la recherche en France, dapprhender
les ds pour la prochaine dcennie et de faire quelques propositions sur les
moyens dy rpondre.

tat de lart

Un vecteur nest pas un simple transporteur dagents pathognes. Il sinfecte


en prlevant le virus, la bactrie, la rickettsie, le parasite protozoaire ou helminthe sur un animal porteur, au cours dun repas de sang. lissue dun
cycle extrinsque gnralement dune dure de 8 15 jours au cours duquel
lagent pathogne se rplique, ou se transforme, il le retransmet un nouvel
hte, lhomme en particulier. Les vecteurs ne vont donc transmettre que des parasites sanguins ou dermiques. Seules quelques familles dinvertbrs parmi les
insectes et les acariens hmatophages sont concernes (tableau 9.5-1). En revanche les modes de transmission sont varis, les plus frquents tant par piqre
(Plasmodium sp., arbovirus, . . .), par djection (Trypanosoma cruzi, Rickettsia
sp.) ou rgurgitation (bacille pesteux).
On a coutume de dire que lentomologie mdicale est ne en 1877 lorsque
Manson dmontra le rle du moustique Culex quinquefasciatus dans la transmission de la laire de Bancroft, mme si le moustique Aedes aegypti avait t
suspect de jouer un rle dans la transmission de la vre jaune ds 1848. En
revanche la relation entre maladies et milieux o pullulent des insectes est plus
ancienne, par exemple marcages et vres palustres. La ralisation du cycle
dun agent pathogne et lexpression de la maladie font intervenir un trs grand
nombre de facteurs dont les principaux ont t rsums par Combes et Euzet
sous les termes de ltres de rencontre et de compatibilit. Non seulement, lagent
pathogne, le vecteur, lhte vertbr doivent se trouver, deux deux, dans la
mme niche cologique au mme moment, mais ils doivent tre compatibles .
Le niveau de cette spcicit est trs variable selon les systmes vectoriels.
Cest dans les zones intertropicales que les maladies vecteurs sont les plus
abondantes et quelles gnrent les plus forts taux de mortalit. Si un palmars

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Puces
Tiques

Dengue

Fivre virus West Nile


Fivre hmorragique
de Crime-Congo
Thyphus
Peste

Virus de la dengue

Virus West Nile

Virus CCHF

Rickettsia sp.

Yersina pestis

Simulie

Moustiques

Glossines

Aucun

Aucun

Aucun

Rongeurs, chiens, etc

Mammifres

Nombreux mammifres

Rongeurs

Rongeurs

Rongeurs

Rongeurs, petits
ruminants, oiseaux

Oiseaux

Aucun

Singes

Rservoir
animal

Tableau 9.5-1
Quelques exemples de spcicit maladies humaines vecteurs rservoirs (daprs Rodhain et Perez, 1985).

Onchocercose

Onchocerca volvulus

Moustiques Anophles

Paludisme
Filariose lymphatique

Plasmodium

Leishmaniose

Leishmania sp.

Wuchereria bancrofti

Phlbotomes

Maladie du sommeil

Trypanosoma brucei sp.

Triatomes

Borrliose
Maladie de Chagas

Borrelia sp

Trypanosoma cruzi

Poux, puces

Tiques Ixodidae

Moustiques Culex

Moustiques Aedes

Moustiques Aedes

Fivre jaune

Virus de la vre jaune

Principaux
vecteurs

Maladie

Piqres

Piqres

Piqres

Piqres

Piqres

Piqres

Morsures

Morsures

Djection

Morsures

Piqres

Piqres

Piqres

Mode de contamination
par larthropode

Agent
pathogne

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V ERS UNE MEILLEURE CONNAISSANCE DES VECTEURS ET DE LEUR CONTRLE

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

devait tre ralis, le paludisme, avec plus dun million de morts par an arriverait probablement en tte (Greenwood et al., 2005). Les recherches sur cette
maladie sont dailleurs relativement abondantes puisque le mot cl malaria
donne 1 888 entres pour une recherche bibliographique dans la base de donnes Medline pour la priode 1/5/2004 30/4/2005 (dont 256 pour
malaria vector ). La dengue, transmise par Aedes aegypti est en augmentation constante anne aprs anne. On estime son incidence 60 80 millions
de cas annuels dont 30 000 dcs. Parmi les dix grandes maladies retenues
par le programme spcial pour la recherche et la formation sur les maladies
tropicales de lOrganisation mondiale de la sant (OMS-TDR), sept sont transmises par des vecteurs. Trois sont considres comme mergentes ou rmergentes et non contrles (trypanosomiase africaine, dengue et leishmanioses),
une pourrait tre sous contrle car des stratgies de lutte existent, mais sont insufsamment efcaces (paludisme), et pour deux lOMS pense que llimination
pourrait tre envisage (onchocercose et lariose lymphatique). Des maladies
vecteurs svissent, ou ont t prsentes, galement sous des latitudes tempres.
La France est confronte au problme dun triple point de vue : dans ses dpartements et territoires tropicaux, en France continentale par des cycles de zones
tempres (maladie de Lyme, leishmanioses, vre virus West Nile, etc.), et
par limportation et lventuelle installation dagents pathognes ou de vecteurs
dues lintensication des changes internationaux et aux changements environnementaux et climatiques.
Depuis quelques annes, les entomologistes tendent sapproprier de nouveaux outils tels que la gntique molculaire, la gnomique structurale et fonctionnelle et la bio-informatique. Des avances importantes ont t accomplies
dans les trois grands champs de lentomologie mdicale : la systmatique et la
phylognie, la biologie des populations, et la lutte antivectorielle.

1.1 Systmatique et phylognie


La systmatique des vecteurs constitue les fondations de lentomologie mdicale. Le vieil adage rpt des gnrations de cliniciens et dentomologistes : On ne combat bien que ce quon connat bien , sapplique toujours
avec acuit. Il faut savoir identier correctement les insectes vecteurs mais galement les situer dans un contexte volutif. On considre que prs de 900 000 espces dinsectes sont dj rpertories, reprsentant plus de 80 % des espces
animales dcrites. Prs de 10 000 nouvelles espces dinsectes sont publies
chaque anne, et on estime entre 2 et 30 millions le nombre despces restant
dcouvrir. titre dexemple, en 2005, da Cunha Ramos et Brunhes, ont dcrit 48 nouvelles espces malgaches de moustiques du genre Uranotaenia. Si la
morphologie reste loutil le plus fonctionnel sur le terrain, on a dcouvert petit

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V ERS UNE MEILLEURE CONNAISSANCE DES VECTEURS ET DE LEUR CONTRLE

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petit que la plupart des vecteurs appartenaient des complexes despces morphologiquement similaires mais gntiquement diffrentes et reproductivement
isoles. Les anophles vecteurs de Plasmodium ont t ce titre particulirement tudis. Parmi les 484 espces danophles reconnues en 2004, plus de
90 appartiennent des complexes despces jumelles comprenant des espces
vectrices et non vectrices (par exemple les complexes Maculipennis en Europe,
Gambiae en Afrique, Dirus en Asie, Quadrimaculatus en Amrique). La reconnaissance des espces dans un complexe nest pas quun simple exercice
acadmique de taxonomiste, mais est importante pour mesurer le rle jou par
chacune delles dans la transmission, en particulier en zone de sympatrie, et
pour lutter contre les bonnes cibles . Des logiciels didentication entres
multiples ont t dvelopps, supplant aux dciences et la subjectivit des
cls dichotomiques classiques. Des outils molculaires essentiellement bass sur
la PCR (raction de polymrisation en chane) ont t labors permettant lidentication dune majorit de taxons. Ainsi en Tanzanie et en Afrique du Sud, alors
que des moustiques persistaient aprs traitement insecticide, on a cru un chec
du contrle dAnopheles funestus. Il sest avr, aprs ralisation de tests PCR,
que seuls des individus dAn. parensis, dAn. rivulorum ou dAn. vaneedeni, appartenant au mme groupe mais exophiles et non vecteurs, staient maintenus.
Enn le squenage dADN ribosomique, dADN mitochondrial, ou dintron et
exons de gnes nuclaires, a permis dafner la phylognie et la phylogographie de nombreuses espces de vecteurs autrefois uniquement bases sur des
caractres phnotypiques.

1.2 La biologie des populations de vecteurs


Par ncessit dinventaire (quelles espces transmettent quels parasites quels
vertbrs ?), lentomologie mdicale est longtemps reste dans une phase dcologie et dpidmiologie descriptives. Rapidement, le besoin de prdire lefcacit de la lutte anti-vectorielle a conduit proposer des modles de transmission
dont le plus connu est celui de Macdonald (1957) qui dni la capacit vectorielle des anophles et le taux de reproduction de base du paludisme.

1.2.1 La rvolution gntique


Les relations entre les vecteurs et les agents pathognes quils transmettent
ont t revisites dun point de vue volutif. Ce concept nest pas fondamentalement nouveau puisque, ds 1932, Charles Nicole crivait, dans ses Leons
au Collge de France sur le Destin des maladies infectieuses, Avec le Paludisme et lanophle,. . ., il a fallu, pour ladaptation naturelle, un ensemble
de circonstances favorables que nous ne pouvons esprer de rencontrer entre

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

nos mains et que la nature na rencontr quune fois, vraisemblablement . Ce


nest cependant que petit petit que des travaux exprimentaux de spcicit
(notion qualitative), et de comptence vectorielle (notion quantitative) ont permis de prciser les liens entre les acteurs du cycle. Les mcanismes gntiques
de la comptence vectorielle commencent tre connus depuis lutilisation de
la gntique quantitative applique aux insectes (recherche de gnes de traits
quantitatifs, QTL) et le dveloppement des outils de gnomique fonctionnelle
(PCR en temps rel, puces ADN, interfrence dARN). Cest surtout chez An.
gambiae, vecteur majeur de Plasmodium humains en Afrique, que les connaissances progressent le plus rapidement. Il a t montr que ce moustique, comme
les autres insectes, dveloppe une immunit cellulaire impliquant des processus
de mlanisation et de phagocytose par des hmocytes, ainsi quune immunit
humorale via des peptides antimicrobiens. Le gnome complet de ce moustique
a t squenc et en partie annot (Holt et al., 2002). De nombreux gnes intervenant dans la reconnaissance des pathognes, la modulation et la rgulation
des signaux ou la synthse de protines effectrices ont t identis en comparant des souches rfractaires et permissives, et leurs mcanismes dexpression
ont en partie t lucids (Dimopoulos et al., 2003). De mme des QTL impliqus dans le caractre rfractaire au virus de la dengue ont t identis chez
Ae. aegypti. Des programmes de squenage soit de gnomes complets, soit de
banque de cDNA, de plusieurs espces de vecteurs sont en cours : An. funestus,
Ae. aegypti, Culex pipiens, Glossina palpalis, G. morsitans morsitans, Rhodnius
prolixus, Triatoma infestans, Ixodes ricinus.
1.2.2 Le vecteur, composante dun systme complexe
Une avance conceptuelle majeure en entomologie est la prise en compte
non pas simplement de lespce vectrice, mais du systme vectoriel dynamique
dans son ensemble. Lunit fonctionnelle nest plus lespce, mais les populations
de vecteurs, de parasites, dhtes, adaptes un moment donn un environnement lui-mme changeant. Ltude des vecteurs est alors une composante de
lco-pidmiologie. Les progrs considrables en gntique des populations de
vecteurs accomplis ces dernires annes, ont permis de mieux comprendre les
liens entre chacun des acteurs des systmes vectoriels, et de mieux apprhender
limportance de phnomnes de co-adaptation et de co-volution. Ces rsultats ont en grande partie t obtenus grce au dveloppement de nombreux
nouveaux outils de biologie molculaire (comparaisons de squences dADN,
polymorphisme nuclotidique, marqueurs microsatellites). La composante socioanthropologique a t galement t mieux prise en considration. Ainsi il a
t bien montr que le dveloppement et lexpansion de la dengue en Asie, en
Amrique du Sud et dans les Carabes sont fortement corrls lurbanisation et
au niveau de vie. De mme, les phnomnes de recolonisation des habitations
par des triatomes sylvestres vecteurs de la maladie de Chagas, sont en partie

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V ERS UNE MEILLEURE CONNAISSANCE DES VECTEURS ET DE LEUR CONTRLE

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lis aux comportements humains (dplacements, levage, types de maison et nature de lenvironnement pridomestique). En rponse une demande socitale
de plus en plus forte danticipation des changements, des modles pidmiologiques et environnementaux, forte composante entomologique, commencent
tre dvelopps, intgrant la spatialisation dinformations issues dimages satellites et de donnes de gographie physique et humaine. Cest le cas de systmes dinformations gographiques et de modles sur la maladie du sommeil
en Afrique australe, la dengue en Amrique du Sud, la leishmaniose en Afrique
de lEst, les encphalites tique en Europe (Randolph et al., 2004).
1.3 La lutte antivectorielle
Lhistoire de la lutte antivectorielle est parseme de succs et dchecs, dont
on doit tirer les leons pour imaginer le contrle des annes venir. Un des principaux succs est sans aucun doute le programme de lutte contre lonchocercose
en Afrique de lOuest (Hougard et al., 1997). Une parfaite connaissance des
espces de simulies vectrices et de leur biologie, une stratgie de rotation dinsecticides adapte au dbit des cours deau, soutenue par des efforts nanciers
et humains considrables pendant plus de 30 ans ont permis de contrler la
transmission et de faire en sorte que la maladie ne soit plus dsormais un problme de sant publique. Inversement, la tentative dradication mondiale du
paludisme par la lutte antivectorielle conduite de 1955 1968 sest solde par
un chec qui a conduit lOMS rajuster sa stratgie vers des objectifs plus
ralistes de contrle de la maladie par diffrentes mthodes intgrant la lutte
antivectorielle. Les bons rsultats obtenus en zones tempres, en Europe en
particulier, o le paludisme tait rpandu jusquau dbut du XXe sicle, rsultent
de la combinaison dactions coordonnes damnagement de lenvironnement
et damlioration du niveau de vie, dune campagne soutenue de lutte contre le
parasite dune part, et contre les anophles dautre part, dans un contexte de
transmission gnralement faible et saisonnire. Dautres vastes campagnes de
lutte nont eu quun effet temporaire. Ae. aegypti avait, semble-t-il, t radiqu
de la plupart des pays dAmrique du Sud, lors des campagnes conduites contre
la vre jaune entre 1916 et les annes 1970, par la fondation Rockefeller puis
par la PAHO. Larrt des campagnes de lutte contre les vecteurs suite la gnralisation du vaccin anti-amaril a inexorablement conduit la recolonisation de
tout le continent par cette espce, maintenant galement vecteur de dengue. Le
contrle des vecteurs sest par ailleurs compliqu avec lapparition et la diffusion
des rsistances aux insecticides. La premire tude sur la rsistance des insectes
aux insecticides date de 1914. En 2001, plus de 540 espces, dont 198 dintrt mdical, montraient une rsistance au moins une classe dinsecticide.
Dans le mme temps, des considrations de cot, dacceptabilit, de scurit,
et plus rcemment de respect de lenvironnement ont conduit les industriels et
lOMS de nouvelles approches. De nouvelles molcules sont apparues, telles

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

que des insecticides dorigine biologique (Bacillus thurigiensis efcace contre les
simulies et certains moustiques, B. sphaericus contre les moustiques des genres
Culex et Ochlerotatus), ou les pyrthrinodes, peu toxiques contre les homothermes. De nouvelles formulation et mthodes dutilisation de ces produits ont
progressivement t intgres dans les programmes de lutte. Pour certains insectes endophiles, les pulvrisations intradomiciliaires restent la rgle (Triatomes,
puces), mais, dans le cas du paludisme par exemple, des matriaux imprgns
longue dure de vie (rideaux, moustiquaires) permettent dtre plus efcaces
un coup moindre et de transfrer la lutte au niveau communautaire. Des crans
attractifs imprgns sont galement utiliss pour lutter contre les glossines. Enn, des vtements imprgns de pyrthrinodes ou de rpulsifs, et rsistants
plusieurs lavages, sont au stade de lvaluation. Ces diffrentes mthodes plus
spciques, ainsi que des rotations ou mlanges dinsecticides, permettent de
limiter la pression de slection et donc de limiter les rsistances. La gestion
des rsistances passe cependant par leur caractrisation. Des progrs considrables ont t raliss ces dernires annes concernant la comprhension de
leurs mcanismes gntiques. Si les rsistances dues des mutations ponctuelles
de cibles sont connues dans lensemble (type knock down resistance ou Acthylcholinestrase insensible), les rsistances dorigine mtabolique restent encore imparfaitement comprises (type surexpression des mono-oxygnases, des
estrases, des Glutathione-S-transfrases).

Situation en France : forces et faiblesses

La recherche en entomologie mdicale et vtrinaire, en France comme


ailleurs dans le monde, a subi, ces vingt dernires annes, une baisse dactivit et un glissement des thmatiques. Cette situation concerne lentomologie en
gnral, comme cela avait t constat lors dun colloque organis au Snat
Paris en 2000. Une runion scientique organise en 2003 et une enqute
rcente diligente par le Conseil gnral vtrinaire attribuent cette dgradation
plusieurs causes : une rorganisation de lenseignement et de la recherche
dans le domaine des sciences de la vie, avec la disparition de plusieurs disciplines des enseignements ; le dsengagement progressif de la France dans les
recherches sur les vecteurs dans les pays tropicaux ; et la difcult de trouver
des nancements pour certains sujets de recherche (Cuisance et Rioux, 2004).
Historiquement, la France, en raison de son pass colonial, a t un des pays
leader dans le domaine de lentomologie mdicale. Les recherches conduites
jusque dans les annes 1980 taient essentiellement descriptives et les entomologistes mdicaux taient des naturalistes. Une orientation diffrente a t prise
la n du XXe sicle lorsque les arthropodes dintrt mdical sont passs du
statut de sujet dtude, relevant de lentomologie, celui dobjet dtude relevant

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V ERS UNE MEILLEURE CONNAISSANCE DES VECTEURS ET DE LEUR CONTRLE

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de la biologie intgrative, de la gntique et plus rcemment de limmunologie,


de la gnomique, des sciences de lvolution, etc. Pour la priode 1972-1976,
environ 5 % des articles publis dans des revues internationales concernant les
anophles vecteurs de Plasmodium concernaient la gntique, 15 % lcologie
et 35 % la lutte, alors que ces pourcentages taient respectivement de 70 %
(gntique et biologie molculaire) ; 5 % et 20 % pour la priode 1997-2001.
Si ces nouvelles approches taient absolument indispensables pour donner
une dimension explicative et prdictive aux observations, elles ont eu pour
consquences indirectes de dtourner de lentomologie proprement dite de nombreux jeunes chercheurs. Les raisons sont multiples, allant dune image pjorative de lentomologiste let papillon une offre demploi moindre en raison
dune diminution de la collaboration avec les pays du Sud. Par ailleurs il existe
peu de formations diplmantes longues (master, DESS, DEA) en entomologie,
incluant lentomologie mdicale en France. Un DESS dentomologie applique
existe Tours, plusieurs universits proposent des modules en entomologie mdicale, et lInstitut Pasteur de Paris offre 10 places tous les deux ans pour un
cours approfondi. On value environ une centaine le nombre dentomologistes mdicaux franais, dont la moiti a plus de 50 ans. La diminution du
nombre de chercheurs et techniciens dans cette discipline a conduit dlaisser
des pans entiers de recherche o la France bnciait dune expertise internationalement reconnue. Ainsi il ny a plus quun seul spcialiste des phlbotomes
en activit. Il ne reste plus aucun chercheur se consacrant temps plein la
systmatique des insectes dintrt mdical, alors que lon dcouvre que la taxonomie, mme des groupes dinsectes a priori les plus connus, est rviser. Cette
situation alarmante a dj t expose dans un rapport de lAcadmie des
sciences en 2000, sans amlioration depuis (rapport RST N 11 Systmatique :
ordonner la diversit du Vivant, Tec & Doc, 2000). Malgr cette dsaffection
pour les sciences naturelles, observe dans tous les pays, la France conserve
un potentiel de recherche encore performant en entomologie mdicale qui sexprime essentiellement dans diffrents instituts de recherches uvrant dans les
pays tropicaux (IRD, Cirad, Rseau des instituts Pasteur, IMTSSA), ou dans les
universits et quelques entreprises prives, de plus en plus souvent en collaboration avec des chercheurs, enseignants, techniciens ou tudiants des pays du
Sud. Les thmes abords par des quipes franaises retent la situation mondiale. Cest sur les vecteurs de Plasmodium que le plus grand nombre dentomologistes mdicaux franais travaillent, sur des sujets couvrant lensemble des
champs de la discipline : distribution, systmatique et phylognie molculaires,
transmission, comportement, comptence vectorielle, immunit, sensibilit aux
insecticides, etc. La part des nancements strictement institutionnels dans ces recherches rgresse danne en anne, conduisant les chercheurs rpondre de
plus en plus des appels doffres nationaux (Conseil rgionaux, ministres de
la Recherche, de la Sant, de lEnvironnement) ou internationaux (OMS, FAO,
Union europenne, fondations), focaliss sur certains domaines seulement.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Les grands enjeux et ds pour le futur

Dans lavenir, les recherches sur les insectes visant une meilleure matrise de maladies infectieuses transmises par vecteurs devront non seulement
intgrer les progrs rcents des techniques et concepts, mais surtout prendre
en compte les volutions de lenvironnement plantaire, des modes de vie et
des aspirations des socits. Les changement globaux rcents ; climatiques (rchauffement, pluviomtrie, saisonnalit), environnementaux (dforestation, urbanisation, agriculture) et socitaux (dmographie, pauvret, dplacements),
inuencent des systmes vectoriels issus dune lente co-volution. Des maladies
mergent, dautres voient leur aire de distribution se modier, certaines maladies
historiques, comme le paludisme, sont en recrudescence ces dernires annes.
Les recherches futures sur les vecteurs devront sarticuler autours de quelques
grands thmes :
la connaissance des mcanismes gntiques de la transmission vectorielle ;
lvaluation du risque entomologique ;
le dveloppement de stratgies de contrle de la transmission moins polluantes, plus cibles et durables.
3.1 Comprendre ce quest un vecteur
Au regard du nombre despces dArthropodes, les vecteurs dagents pathognes ne constituent quune inme minorit. Les tudes de systmatique, utilisant les donnes morphologiques, morphomtriques, biologiques, comportementales, gntiques et de gnomique, devront se poursuivre, en particulier
lintrieur des complexes despces. Lidentication plus prcise des espces
lintrieur des complexes permet de mieux cibler la priode et le lieu de contrle.
Le dveloppement de rseaux de collaborations internationales, la gnralisation et la simplication des outils taxonomiques actuels (logiciels gnriques
didentication, kits didentication molculaire) devront pallier la rarfaction
des entomologistes mdicaux taxonomistes.
La capacit vectorielle (abondance, dure de vie, contact avec lhomme, frquence des repas de sang, . . .) dun arthropode hmatophage est dpendante
de lenvironnement dans lequel il vit. Les relations de linsecte avec son milieu
(comportement et spcicit trophique, comportement reproducteur, recherche
des gtes de pontes et de repos, comptence vectorielle, susceptibilit aux symbiontes et pathognes dinsectes, etc.) devront tre tudies avec plus de prcision et laide de nouveaux outils (analyses multivaries, modles environnementaux). Les bases gntiques de ladaptation au milieu seront recherches.

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V ERS UNE MEILLEURE CONNAISSANCE DES VECTEURS ET DE LEUR CONTRLE

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La comprhension des mcanismes de la transmission ncessite donc dabord de


parfaitement caractriser, dans les populations naturelles et en laboratoire, les
caractres que lon tudie. La seconde tape consiste identier quels gnes et
quels allles sont prsents, exprims ou rprims en fonction des comportements
ou mcanismes physiologiques qui font dun insecte un vecteur.
Il ny a pas de transmission si lhomme nest pas piqu. Le comportement
hmatophage des Arthropodes est conditionn par de multiples stimulus, visuels, olfactifs, gustatifs et physiques permettant la localisation et lidentication
des htes, gnralement spciques des espces ou genres de vecteurs (phlbotomes et rongeurs, Culex et oiseaux, anophles et homme, puces et chauvessouris, etc.). Si des mdiateurs chimiques ont dj t identis, lexpression
des gnes impliqus reste mconnue. La publication du gnome dAn. gambiae
ouvre de nouvelles perspectives pour ltude des mcanismes gntiques de discrimination des odeurs et du choix de lhte pour le repas sanguin. Des approches bio-informatiques et la comparaison du gnome dAn. gambiae celui de Drosophila melanogaster et de lhomme ont dj permis lidentication
de 276 gnes codant pour des rcepteurs coupls des protines G (GPCR :
G Protein-Coupled Receptors). Parmi eux, 79 sont des rcepteurs olfactifs potentiels et 76 des candidats de rcepteurs gustatifs. Ces recherches pourraient
dboucher sur le dveloppement de piges bass sur lattraction.
La spcicit vecteur-parasite reste pour le moment une immense bote noire.
Le tableau 9.4-1 montre bien quun agent pathogne donn est rattach un
genre, une famille, voire quelques espces seulement. Parmi les 3 500 espces
de moustiques dcrites, moins dune dizaine peut naturellement transmettre les
virus de la dengue lhomme. Grce aux travaux sur la drosophile et les lpidoptres, limmunit des insectes est assez bien connue. La connaissance de
la rponse des anophles aux Plasmodium a considrablement progress ces
dernires annes (Christophides et al., 2004). Des recherches similaires doivent
tre dveloppes sur les autres systmes vectoriel (Aedes virus de la dengue ;
phlbotomes Leishmania ; glossines trypanosomes ; Triatomes T. cruzi,
etc.) en utilisant les nouveaux outils notre disposition tels que les puces ADN,
interfrence dARN et la PCR quantitative. Lidentication et la comprhension
de lexpression des gnes dintrt dans les populations naturelles dinsectes,
dans un contexte de co-volution des parasites, des vecteurs et de lhomme, sont
une priorit.
3.2 valuer et prdire les risques de transmission

vectorielle
Les importants changements globaux modient ou vont modier la distribution des vecteurs, leur capacit vectorielle et leur contact avec les parasites et les

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

htes. Ces changements peuvent augmenter ou diminuer lincidence dune maladie transmission vectorielle. Certains vecteurs sont ainsi en expansion dans le
monde, tel Ae. Albopictus, vecteur potentiel des virus de la dengue. Cette espce
dorigine asiatique est maintenant prsente sur tous les continents, transporte
passivement par route et par mer. Dautres vecteurs pourraient voir leur aire de
distribution se dplacer, induisant une disparition de la maladie par endroits
et une apparition ailleurs. Ce pourrait, par exemple, tre le cas de la leishmaniose cutane L. tropica, transmise dans des foyers semi-arides du pourtour
mditerranen par le phlbotome P. sergenti (cf. Rioux et de la Roque, 2003.
Changements climatiques, maladies infectieuses et allergiques). Lexpansion du
virus West Nile en Amrique du Nord, transmis par moustiques, suscite une inquitude justie en Europe, suite lmergence dpisodes dans plusieurs pays
(Roumanie, France, . . .). Face un catastrophisme parfois peu rationnel, les
recherches en entomologie mdicale devront permettre dapprhender les effets
possibles de ces modications et les moyens dy faire face. Pour cela, des tudes
pluridisciplinaires devront tre entreprises et les modles pidmiologiques et
cologiques devront mieux prendre en compte les paramtres sur la biologie
des vecteurs.

3.3 Amliorer les mthodes de lutte actuelles

et dvelopper de nouvelles approches


La lutte contre les vecteurs est confronte un double d : mettre davantage
prot la somme considrable de connaissances accumules depuis de nombreuses annes et faire preuve dinnovation. Lapproche immdiate, pragmatique, et dontologiquement prioritaire est de mieux utiliser et de perfectionner
les outils dont on dispose et qui ont dj fait leurs preuves. La lutte chimique doit
tre plus spcique, moins polluante, plus efcace. Pour ce faire, et en raison du
peu de molcules nouvelles arrivant sur le march, la stratgie actuelle passe par
lassociation dinsecticides dj existants, soit en mlange, soit en mosaque, soit
encore en rotation dans le temps. Concernant la lutte contre le paludisme, des
moustiquaires encore plus efcaces, plus durables et moins chres devront tre
labores. De nouveaux matriaux imprgns dinsecticides, telles des bches
pour camps de rfugis, sont actuellement en cours dvaluation et pourraient
tre utiliss contre un grand nombre de vecteurs (moustiques, puces, phlbotomes, . . .) et insectes nuisants. Les quelques rares nouvelles molcules insecticides continueront toutefois tre values et de nouvelles approches utilisant les
rpulsifs, seuls ou en association avec des insecticides, devront tre abordes.
Un des freins majeurs lefcacit de la lutte antivectorielle est lacceptabilit
des mthodes proposes par les populations. Des recherches associant entomologistes et spcialistes en sciences humaines devront sintensier an de mieux
rpondre la demande, aux besoins et aux possibilits nancires des habitants

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V ERS UNE MEILLEURE CONNAISSANCE DES VECTEURS ET DE LEUR CONTRLE

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et des tats. Lducation sanitaire devra tre renforce. Concernant les voyageurs, des solutions simples et efcaces devront tre proposes, associant vtements imprgns et rpulsifs longue dure daction. La gestion de la rsistance
aux insecticides est une priorit. Ceci ncessite de poursuivre les recherches sur
les mcanismes gntiques, en particulier concernant les rsistances dorigine
mtabolique. La connaissance des structures gntiques, des population de vecteurs et des ux gniques devra permettre de prvoir, et limiter, la diffusion de
ces rsistances. Des outils de dtection de la rsistance, plus faciles dutilisation
et adapts au terrain (kits PCR ou immuno-enzymatiques, voire puces ADN)
devront tre dvelopps. Enn, il faudra attacher une attention particulire aux
facteurs socio-anthropologiques de slection des rsistances, et aux liens entre
lutilisation des insecticides en agriculture et en sant publique.
Un des objectifs de la recherche sur la lutte antivectorielle sera dvaluer des
mthodes de contrle non chimiques. Mme si, dans limmense majorit des
cas, la lutte biologique contre les vecteurs sest rvle dcevante (le succs majeur venant de lutilisation de toxines dorigine biologique issues de Bacillus), il
est ncessaire de poursuivre des recherches dans ce domaine (autres bactries,
virus, champignons, parasites, prdateurs). Les donnes de terrain de biologie
des populations et les rsultats issus des tudes de gnomique devront tre mis
prot pour imaginer de nouvelles mthodes de contrle. Les comportements
trophiques particuliers (absorption de sucs vgtaux par exemple) pourraient
tre utiliss pour faire ingrer aux insectes des substances antivirales ou antiparasitaires. Une meilleure connaissance du choix du partenaire sexuel, du gte
de repos et du gte larvaire, lidentication de gnes impliqus et la comprhension des mcanismes de leur expression pourraient permettre de dvelopper des
leurres olfactifs ou visuels.
La connaissance des mcanismes gntiques de reconnaissance et de contrle
des parasites par les vecteurs ouvre des voies prometteuses pour le contrle.
LOMS, la fondation Bill et Melinda Gates, parmi dautres, soutiennent la recherche de nouvelles mthodes de lutte gntique. Trois approches sont actuellement poursuivies :
la technique de lcher massif de mles striles pourrait tre rvalue. Cette mthode a t utilise avec succs sur la mouche myasigne
Cochliomyia hominivorax, avec un succs localis sur les glossines
Zanzibar (alors que les rsultats oprationnels taient dcevants sur le
continent africain au Nigeria, en Tanzanie et au Burkina-Faso), mais a t
un chec sur les anophles. De nouveaux projets de lchers de mles striles dAn. arabiensis et de Glossina sp. sont en cours dlaboration par
lAgence internationale de lnergie atomique, tenant compte des checs
prcdents ;

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

la matrise rcente de la transgense chez les moustiques, lidentication


progressive de gnes dintrt et le dveloppement de colonies dinsectes
gntiquement rfractaires divers agents pathognes laissent entrevoir
une possible utilisation de moustiques gntiquement modis incapables
de transmettre des virus ou des parasites lhomme. Le dveloppement
de techniques de paratransgense, mettant prot la prsence de bactries symbiotiques (par exemple de type Wolbachia) est galement une
voie explorer. Les gnes introduits dans les populations naturelles pourraient concerner le comportement (la zoophilie) ou limmunit (blocage
des cycles extrinsques des Plasmodium, des virus de la dengue, des trypanosomes, etc.). Lutilisation de moustiques transgniques ncessite videment un nombre considrable de recherches en amont pour sassurer
de la faisabilit de lapproche (capacit reproductive des moustiques modie, rponse volutive des Plasmodium, innocuit, acceptabilit par les
populations humaines) ;
une troisime voie, encore au stade dides, pourrait sappuyer sur la
modication de lexpression des gnes dintrt (comportement, immunit,
rcepteurs), ventuellement en utilisant linterfrence dARN naturelle.
Lexprience prouve que le contrle des maladies vecteurs est trs rarement
obtenu par une approche unique, que ce soit la lutte contre les vecteurs, les
agents pathognes ou les rservoirs, et que seule une approche intgre est
raliste. Les nouvelles connaissances et les nouvelles technologies nous offrent
des opportunits exceptionnelles de faire un bon en avant. Ne rangeons pas trop
vite au rang des antiquits des mthodes qui restent efcaces, utilisons mieux les
moyens de lutte dont nous disposons dj mais faisons preuve dimagination en
utilisant toutes les nouvelles possibilits qui soffrent nous.

Recommandations
Quelques recommandations peuvent tre faites en vue de mieux contrler les
maladies infectieuses transmises par vecteurs, et an de prenniser et renouveler
les comptences.
Revenir aux tudes de terrain, en intgrant les nouveaux outils disponibles : gntique des populations, gnomique et protomique de ladaptation au milieu, gomatique et modlisation.
Dvelopper de nouvelles mthodes de contrle de la transmission. Amliorer les mthodes qui ont fait leurs preuves et dvelopper des mthodes
innovantes partir des rsultats de la recherche (rpulsifs, attractifs, combinaisons). Imaginer de nouvelles approches (lutte gntique).

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V ERS UNE MEILLEURE CONNAISSANCE DES VECTEURS ET DE LEUR CONTRLE

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Intgrer de nouvelles disciplines. Alors que les partenaires traditionnels de lentomologiste mdical taient le clinicien, lpidmiologiste, lingnieur sanitaire, les recherches associant des gnticiens, des spcialistes de gnomique, des bio-informaticiens, des socio-anthropologues,
des gographes, doivent tre renforces.
Dvelopper les collaborations internationales. La diminution de lexpertise en entomologie mdicale nest pas propre la France. Il est donc
urgent dunir les comptences, naturellement travers les rseaux historiques francophones, mais galement par des rseaux europens.
Dvelopper la formation. Dans le contexte actuel de rforme des lires
de lenseignement suprieur, lentomologie mdicale est peu visible. Des
formations internationales doivent se mettre en place, associant les universits du Sud. Laccueil de chercheurs et post-doctorants trangers, doit
tre favoris.
Assurer des dbouchs. Paradoxalement alors que la demande socitale
est forte, peu de dbouchs sont offerts en France. Seule une augmentation des postes offerts par les instituts de recherche (Institut Pasteur, IRD, Cirad), les universits (franaises ou trangres), les organismes de contrle
(Ddass, etc.), les organisations internationales (ONG, OMS, . . .) rendra
de nouveau attractive cette profession.

Rfrences bibliographiques
Acadmie des sciences (2000). La systmatique : ordonner la diversit du vivant.
Rapport sur la science et la technologie, RST n 11, 257 pp., Tec et Doc
Lavoisier, Paris.
Annales de lInstitut Pasteur (2005). Changements climatiques, maladies infectieuses et allergiques. Editeur F. Rodhain, 147 pp.
Christophides GK., Vlachou D., Kafatos FC. (2004). Comparative and functional genomics of the innate immune system in the malaria vector Anopheles
gambiae. Immunol Rev, 198 : 127-148.
Cuisance D., Rioux JA. (2004). Current status of medical and veterinary entomology in France. Endangered discipline or promising science ? Comp Immunol
Microb Infec Diseases, 27 : 377-392.
Dimopoulos G. (2003). Insect immunity and its implication in mosquito-malaria
interactions. Cell Microbiol, 5 : 3-14.
Les formations et la transmission du savoir en entomologie Actes du colloque
des 24 et 25 fvrier 2000. Palais du Luxembourg, Paris 109 pp.

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314

L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Greenwood BM., Bojang K., Whitty CJ., Targett GA. (2005). Malaria. Lancet,
365 : 1487-98.
Holt RA., et al., (2002). The genome sequence of the malaria mosquito Anopheles gambiae. Science, 298 : 129-149.
Hougard JM., Yameogo L., Seketeli A., Boatin B., Dadzie KY. (1997). Twentytwo years of blacky control in the onchocerciasis control programme in
West Africa. Parasitol Today, 13 (11) : 425-31.
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of tick-borne diseases in Europe ? Int J Med Microbiol, 293 Suppl, 37 : 5-15.
Rodhain F., Perez M. (1985). Prcis dentomologie mdicale et vtrinaire. Maloine, Paris, 458 pp.
Takken W. et Knols BG. (1999). Odor-mediated behavior of Afrotropical malaria mosquitoes. Annu Rev Entomol, 44 : 131-157.

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SOUS-CHAPITRE

9.6

Vers de nouveaux
antibiotiques
ANDR BRYSKIER

Introduction
Avons-nous besoin de nouveaux agents antibactriens ? La rponse nest pas
univoque :
les bactries totalement rsistantes tous les agents antibactriens disponibles sont encore peu frquentes ;
le problme de laccroissement du nombre de souches cliniques polyrsistantes se posera dans une dizaine dannes, du fait des courbes daccroissement de la rsistance bactrienne, devant atteindre dans la majorit des
cas un plateau plus ou moins lev rendant inoprant les traitements de
premire intention utilisant un ou plusieurs antibiotiques.
Pour cette dernire catgorie de souches bactriennes, une recherche intensive de nouveaux composs usage thrapeutique doit tre rapidement entreprise an dtre prt rpondre cette demande en 2010-2015, en favorisant
plusieurs voies pour essayer demble de prvenir une adaptation trop rapide

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

des agents bactriens. partir de cette constatation, les questions poses sont
multiples : quels seront les problmes de rsistance venir, comment les anticiper, comment les dtecter, comment y apporter une solution ; quels sont les
problmes non rgls (exemple les souches de staphylocoques rsistantes la
mticilline, MRSA) ?

Dtection

La dtection des problmes venir est trs complexe et fait appel aussi bien
lapprciation de la sensibilit bactrienne travers les tudes pidmiologiques
par des mthodes standardises, qu la propension de ces bactries se multiplier, garder leur potentiel de virulence (cot pour la bactrie) et surtout se
rpandre dans lcosystme.

1.1 Voies exploratoires pour la recherche de nouveaux

antibiotiques
Ces voies sont nombreuses et certaines ont dj port leurs fruits . On peut
grossirement distinguer quatre voies principales :
la voie la plus ancienne est le criblage des mtabolites des microorganismes, des protines de dfense des plantes, des mammifres, des
amphibiens, des insectes. Citons les dfensines qui proviennent de lendolymphe des insectes, des plantes, du revtement cutan des amphibiens.
Certaines dentre elles ont t modies chimiquement et sont en cours
dvaluation. La plupart sont destines dans un premier temps un usage
topique, du fait de leur instabilit chimique dans lorganisme et des difcults non encore contrles de leur administration par la voie parentrale. Tel est le cas des magainines et des protgrines :
la fermentation dirige est aussi une des voies explores pour obtenir des
drivs plus actifs et pour mieux explorer le potentiel de certains microorganismes ;
plus classique est la modication chimique dentits molculaires connues ;
la recherche plus rcente de nouvelles cibles et de nouveaux composs
grce la gnomique et la protomique na cependant pour linstant
pas permis de dcouvrir de nouvelles molcules anti-infectieuses.

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V ERS DE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

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1.2 Objectifs de cette recherche


La philosophie de la recherche en matire dantibiothrapie a connu une
rorientation importante dans les annes 1980.

Premire priode
Avant cette priode, suite aux travaux mens New York par le Franais
Roger Dubos en 1939 sur la thyrocidine, la premire tape a t pendant prs
de vingt ans de tenter de dcouvrir de nouvelles entits thrapeutiques permettant de rsoudre les problmes millnaires de certaines infections comme la
vre typhode (chloramphnicol) et la tuberculose (streptomycine, isoniazide,
rifampicine). La deuxime tape, partir des annes 1960, fut radicalement
diffrente. Elle a consist en ltude des produits de fermentation microbiens. Si
elle sest avre peu rentable en matire de nouveaux mdicaments, elle a t
trs productive en quantit de nouvelles entits molculaires dcouvertes.

Deuxime priode
La nature de cette recherche change doptique, il faut rpondre plusieurs
problmes et souhaits du corps mdical et des consommateurs :
trouver des modications chimiques permettant de contourner les rsistances bactriennes. Cette qute a permis ainsi la naissance des cphalosporines prsentant un spectre et une activit antibactrienne largie ;
rpondre aux besoins pharmacocintiques de bonne absorption par la
voie orale des antibiotiques existants comme la pnicilline G, donnant
ainsi naissance la pnicilline V ou celle de lrythromycine permettant
la semi-synthse des macrolides 14 et 15 chanons comme la roxithromycine, la clarithromycine ou lazithromycine. Moins vidente est lamlioration des rythmes dadministration et des posologies quotidiennes quel
que soit ltat physiologique du patient. Ceci na pu tre ralis que partiellement avec le cfotaxime. Labsence de mtabolites a t une voie
de recherche pour obtenir des composs chimiquement et biologiquement
stables, ce qui a pu tre obtenu en connaissant mieux les proprits chimiques des molcules ;
dans certaines infections de larbre respiratoire comme celles quil est possible dobserver dans la mucoviscidose, dans les surinfections des bronchites chroniques ou des bronchiectasies, ladministration dantibactriens

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

par inhalation sous la forme darosols est utilise avec succs. Les bactries les plus frquemment retrouves sont les bacilles Gram ngatif
comme Pseudomonas aeruginosa ou les cocci Gram positif comme
Staphylococcus aureus. Les antibactriens les plus utiliss sont les aminoglycosides, la colistine ou les -lactamines. Un effort de rationalisation (dose, rythme dadministration) au moyen de formulations galniques
adaptes a t ralis avec certains antibactriens comme la tobramycine
(Cole, 2001) ;
pour rpondre aux attentes des consommateurs, une recherche pour amliorer leur confort a t entreprise, masquer lamertume de certaines
formes orales par des mlanges avec des sels divers comme le propionate
de josamycine, la rduction du nombre dadministrations quotidiennes
une seule prise, comme par exemple linjection dune dose quotidienne de
ceftriaxone permettant daccrotre ladhrence des patients leur traitement, la rduction en ville de la dure du traitement. Ceci a t tent avec
certains macrolides comme lazithomycine ou certaines cphalosporines
orales comme le cefpodoxime-proxtil.

Troisime priode
partir des annes 1980, lobjectif change, car il faut rpondre lmergence croissante et rampante de la rsistance bactrienne qui, si elle existait ds
la conception des antibactriens, devient un facteur dominant dans la thrapeutique anti-infectieuse :
les problmes lis la rsistance bactrienne ne sont pas nouveaux et
trs rapidement il fallut se rendre lvidence que les bactries pouvaient sadapter et se dfendre : citons deux exemples classiques, celui des agents antituberculeux et de la pnicilline G et S. aureus. Dans
le premier cas, la rponse fut thrapeutique par ladministration dassociation dagents antituberculeux comme la streptomycine et lacide paraaminosalicylique ; ce mode dadministration est toujours ralis mais avec
des mdicaments plus efcaces. Pour rpondre la production de lactamases par S. aureus, une modication chimique de la structure des
pnicillines conduisit la mticilline et loxacilline et ses drivs. La
recherche pharmaceutique jusquau milieu des annes 1980 a toujours
pu rpondre lmergence de ces rsistances, mais actuellement la recherche se heurte des difcults croissantes et de nombreux problmes
restent sans solution acceptable ;
les annes 1980 voient apparatre un autre phnomne li une amlioration des connaissances amenant la mise en vidence dagents

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V ERS DE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

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bactriens jusqualors inconnus, comme Helicobacter pylori, Clostridium


difcile et Legionella pneumophila. Des antibactriens permettant leur radication ont t ncessaires. Ces objectifs ont t atteints de faon satisfaisante pour certaines espces, mais non pour dautres et une recherche
intensive na pas encore abouti sur un ou plusieurs mdicaments prenant, par exemple, efcacement en charge le traitement de linfection par
H. pylori ;
un autre phnomne inattendu, li aux progrs de la mdecine et de
la chirurgie, a t lapparition dinfections par des bactries opportunistes sur la scne de linfectiologie comme Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii, Alcaligenes sp etc.,
pour lesquelles il nexiste souvent aucune rponse thrapeutique satisfaisante. Ces espces bactriennes devront faire partie lavenir des panels
dapprciation des molcules produites en chimie mdicinale ;
cet exercice avait commenc avec la modication de certains aminoglycosides en bloquant les sites daction des enzymes. Il sagissait de restaurer une activit antibactrienne qui tait bloque par ces enzymes. Une
molcule a vu ainsi le jour, lamikacine, qui demeure un des piliers de
lantibiothrapie actuelle.

Priode actuelle
Cette ide a t poursuivie, mais avec un autre objectif : prserver le mcanisme daction de base inhrent une famille donne dagents antibactriens et
y adjoindre un mcanisme complmentaire permettant de conserver une activit
sur les souches devenues rsistantes. Souvent, ladjonction dun mcanisme supplmentaire a permis de transformer une srie de molcules bactriostatiques en
composs bactricides. Citons trois exemples de ce type de modications dont
une des molcules est devenue un mdicament, la tlithromycine :
la tlithromycine est le rsultat dune double action chimique : retrait du
L-cladinose, comme ce qui existe dans une molcule naturelle, la narbomycine et substitution par une chane carbamate du noyau lactonique.
Ceci a permis dobtenir une molcule possdant le mcanisme daction
de lrythromycine A et en supplment un autre mode dinteraction avec
lARN 23S du ribosome, lensemble permettant une activit sur les souches
de pneumocoques rsistantes lrythromycine A et ses drivs ;
le deuxime exemple est loritavacine. Il sagit dun glycopeptide bactricide, obtenu par substitution du sucre vancosamine par un groupement
bi-phnyle. On obtient alors une molcule active et bactricide sur les

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

souches de cocci Gram positif rsistantes la vancomycine. Ce rsultat est le fait de ladjonction dun mcanisme daction par rapport celui
de la vancomycine sur la synthse du peptidoglycane (D-ala-D-ala) ; elle
agit, en effet, en supplment sur la transglycosylation au moment de la
synthse du peptidoglycane. Elle agit deux niveaux de la biosynthse :
transpeptidation et transglycosylation ;
le troisime exemple est la tigcycline (GAR-936). Cette molcule drive de la minocycline est active sur les souches bactriennes rsistantes
la minocycline, notamment les rsistances dues un phnomne defux. Cette molcule, en plus du mcanisme classique des ttracyclines,
empche lextrusion de la molcule grce lencombrement strique d
au substituant volumineux en position 9 de la molcule et elle possderait
un deuxime site de xation.

Une voie moins connue est lutilisation comme point de dpart de molcules
antibactriennes usage vtrinaire et agricole. Il en existe plusieurs exemples,
mais lun est devenu un mdicament usage humain. Il sagit des oxazolidinones qui furent utilises lorigine pour le traitement des infections des tomates
dues Agrobacterium tumefaciens. Aprs beaucoup de recherches et de dboires, un mdicament a t introduit en pratique mdicale : le linzolide, actif
sur les cocci Gram positif comme les staphylocoques ou les entrocoques. Un
autre exemple : les pleuromutilines, qui sont utilises en mdecine vtrinaire,
comme la tiamuline et dont un driv est en cours dexploration comme antibiotique topique chez lhomme. Deux drivs de la pleuromutiline, SB-247386 et
SB-268091 ont t prslectionns (Rittenhouse et al., 1999).
Une autre voie est la cration dhybrides molculaires ou de chimres. Les
hybrides molculaires ont donn naissance, sous linspiration de Woodward en
1976, aux pnmes. Il sagit dun hybride chimique entre les cphmes (fonction
namine) et les pnmes (Bryskier, 1995). Dans cette classe, aprs beaucoup de
dconvenues, une molcule a t introduite en pratique mdicale au Japon, le
faropnme, mais du fait de la mauvaise pharmacocintique ncessitant une
administration toutes les 8 heures et du nombre important dtapes pour sa
synthse, il na pas t dvelopp en Europe et en Amrique du Nord. Il ne
faut pas les confondre avec les carbapnmes qui sont dorigine naturelle puis
modis par semi-synthse comme le fut la thinamycine, donnant naissance
limipnme. Actuellement, les carbapnmes sont totalement synthtiques.
Les chimres comme lassociation dune molcule de uoroquinolone et dune
molcule de -lactamines (Bryskier, 1996), ou doxazolidinone (Hubshwerlen
et al., 2003) nont pas eu de suite en termes de dveloppement. Lide sousjacente tait de donner une double potentialit la molcule en crant une
synergie.

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V ERS DE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

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Pendant la dcade 1980-1990, au moins deux familles dantibiotiques issues


des produits de fermentation des micro-organismes ont vu le jour, comme la
mupirocine (acide pseudomonique modi) et les -lactamines monocycliques
partir de la sulfazcine, donnant naissance deux mdicaments : laztronam
et le carumonam. Cependant, cette voie de recherche fut sans lendemain en
raison de la non-prescription de ces deux mdicaments.
La dcouverte par hasard des proprits antibactriennes inconnues de molcules dj existantes fut le point de dpart dune recherche intensive. Un exemple
en est le mtronidazole, qui lorigine est un antiprotozoaire et dont on dcouvre, vers la n des annes 1970, lactivit sur les bactries anarobies. Cette
molcule magique a dmontr une autre facette de son activit antibactrienne : Mycobacterium tuberculosis et notamment les cellules bactriennes
quiescentes proprit connue du pyrazinamide. Une recherche a t entreprise dans ce domaine, donnant naissance des molcules (PA 824) qui nont
pas t dveloppes, pour des raisons non spcies par les inventeurs.
Le criblage de toutes les molcules mdicamenteuses, quelle que soit leur
utilisation en clinique est souvent lorigine de dcouvertes surprenantes. Par
exemple, des modications chimiques du squelette du captopril ont permis la
synthse de molcules ayant le pouvoir inhibiteur des -lactamases de classe B
(mtallo-enzymes). La modication chimique des inhibiteurs de la pompe protons (mdicament de lulcre gastroduodnal) a permis de synthtiser des molcules ayant une double potentialit : antibactrienne sur H. pylori et sur lacidit
gastrique, simpliant ainsi le traitement des ulcres, ces molcules, pour des
raisons non prcises, nont pas t dveloppes pour un usage thrapeutique.
Un phnomne nouveau est la redcouverte de molcules dcrites parfois depuis plusieurs dcades et ressorties de librairies chimiques pour un objectif prcis. Un tel exemple, est la redcouverte des proprits de certains glycopeptides
nayant quune activit contre les bactries Gram positif et non dvelopps
il y a un demi-sicle devant labsence de besoin mdical. Ce type de molcule
rapparat actuellement, du fait de la non-rsolution des problmes poss par
les souches de staphylocoques rsistantes la mticilline.
Une autre approche est ltude des relations activit-structure des molcules
an de trouver le site actif et non transformable de lactivit antibactrienne.
Dans le mme ordre dide, une recherche des centres chimiques de la toxicit de certaines molcules a t entreprise pour les liminer. Dans le premier,
un exemple est la synthse dun inhibiteur de la sous-unit B de lADN gyrase par des drivs de type coumarinique, connaissant tous les problmes de
tolrance associs la novobiocine qui se xe sur la sous-unit B de lADN
gyrase en comptition avec une molcule dATP. Ces molcules sont un stade
trs prcoce de dveloppement. RU 79115 ninhibe pas luridine diphosphate

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

glycuronyl-transfrase qui est responsable de la conjugaison de la bilirubine au


niveau hpatique, de plus elle ne possde pas dactivit anti-vitamine K (Mauvais et al., 1999). Deuxime exemple, la phototoxicit induite par certaines
uoroquinolones. Des tudes intensives, ralises par les quipes de recherche
du Laboratoire Chugai au Japon, ont montr que la substitution du carbone en
position 8 par un atome de uor serait lune des causes de cette toxicit et cet
atome est remplac dans les nouvelles molcules par un groupement mthoxy
(OCH3 ). La recherche de molcules mieux tolres par les patients est un des
objectifs actuels, mme si les nouvelles entits napportent pas de grande innovation sur le plan antibactrien.

Le criblage systmatique des librairies chimiques des laboratoires pharmaceutiques, souvent trs importantes du fait de plusieurs dcades de recherche et
de travail de synthse, sans ide prconue sur la cible intrabactrienne mais
diriges sur des bactries test Gram positif ou Gram ngatif, permet de
dcouvrir et de prslectionner une srie molculaire et de loptimiser. Cette mthode de criblage empirique partir dune librairie chimique est complmentaire de celles des mtabolites bactriens. Un exemple est la mise en vidence
de lactivit antistaphylococcique de certains drivs htrocycliques contenant
un rsidu de type ure (Kane et al., 2003). Il faut connatre les limites de cette
recherche, notamment sur le plan industriel. La connaissance des structures optimises des cphmes pourrait permettre en thorie de produire une cphalosporine idale. Or, le blocage vient de la synthse lchelle industrielle, comme
cela fut dmontr avec une cphalosporine de type catchole comme RU 59863,
qui, sur de petites quantits de principe actif synthtis dans un laboratoire de
recherche, sest avre trs prometteuse, mais le passage au niveau industriel
fut impossible. Un autre exemple est la prparation de HR 790, une -lactamine
monocyclique uore, dont linsertion de latome de uor sur la chane oxime
sest avre dangereuse sur le plan industriel et fut donc abandonne malgr
ses qualits antibactriennes intrinsques.

Un domaine important est lobtention de molcules absorbables et solubles


dans leau. En matire de molcules absorbables, on a tent de faire traverser la
barrire digestive aux cphalosporines de type 2-amino-5-thiazolyl cphalosporines (cfotaxime, ceftriaxone, ceftizoxime. . .) sans succs pour le cfotaxime,
mais avec une biodisponibilit acceptable, permettant un traitement par la voie
orale par le ceftizoxime. Ladjonction au groupement amin du noyau thiazole
dune chane dacides amins a permis labsorption orale de cette molcule qui
est actuellement en essai de phase III au Japon. Des esters clivables permettant
daugmenter la solubilit ont t prpars pour des uoroquinolones comme la
tosuoxacine et plus rcemment pour une cphalosporine antistaphylococcique
(RWJ 54428).

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Lun des moyens les plus efcaces de dfense pour les entrobactries et un
certain nombre de bacilles Gram ngatif non fermentaires est la production
denzymes comme les -lactamases. Les enzymes large spectre comme TEM1, TEM-2 ou SHV-1 taient bloqus par des molcules de type suicide tel lacide
clavulanique et les pnicillines sulfones (sulbactam, tazobactam). Cependant,
lvolution du monde enzymatique par lintermdiaire de mutations est lorigine de laugmentation du nombre des -lactamases. Le monde de ces enzymes
comporte des centaines de molcules, rpertories en quatre classes A, B, C,
D. La mise au point de molcules inhibant lactivit des mtallo-enzymes (classe
B) est rendue difcile par la diversit de ces enzymes. Aucune molcule permettant un usage thrapeutique na t dveloppe. En revanche, des molcules
ayant un potentiel inhibiteur sur les -lactamases de type srine de classe A et
de classe C sont actuellement en cours dvaluation.
Parmi les drivs inhibant la dihydrofolate rductase, un driv, liclaprime,
est en cours dvaluation sur S. aureus. La rsistance au trimthoprime chez
S. aureus est due la substitution dun seul acide amin (Phe 98 Tyr) au
niveau de la dihydrofolate rductase de S. aureus. Cette substitution, entrane
la perte dune liaison hydrogne entre le groupement amin en position 4 du
trimthoprime et le groupement carbonyle de la leucine 5 (Dale et al., 1997).

La recherche de demain

La recherche en matire dagents anti-infectieux a beaucoup volu au cours


du demi-sicle coul, notamment ces deux dernires dcades. De lempirisme
scientique, nous sommes entrs dans une re de rexion et de recherche oriente. Auparavant, les tests de criblages dactivit taient effectus et la meilleure
molcule, en termes dactivit, de tolrance chez lanimal de laboratoire et de
rendement chimique, tait slectionne pour un dveloppement plus complet
conduisant ventuellement un mdicament.
Aujourdhui les exigences sont plus complexes. Il faut que les molcules soient
innovantes, savoir actives sur les souches bactriennes polyrsistantes aux
antibactriens disponibles, bien tolres et dun prix de revient compatible avec
les ressources des systmes de sant dans les diffrents pays, permettant leur
remboursement par les systmes mutualistes. Dans cette hypothse nous nous
trouvons au milieu du gu, avec de nombreuses cibles bactriennes mais pas
de nouveaut mdicamenteuse. Une meilleure connaissance de la physiologie
bactrienne est indispensable an de mieux apprhender les cibles ltales des
bactries.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Malgr tous les efforts entrepris, la exibilit et ladaptabilit des bactries


sont parfois plus rapides que notre recherche. Il semblerait quune fois le phnomne dexpansion de la rsistance enclench, il soit difcile de larrter, voire
de le circonscrire, mme avec des propositions de guides thrapeutiques de
bonne conduite et de prescription des antibiotiques . Pour sortir de ce cercle
infernal, il faudra probablement trouver dautres cibles bactriennes et pourquoi
pas de nouvelles formules de traitement que lon napprhende pas encore.
La voie la plus dynamique est la recherche de nouvelles cibles bactriennes
et des molcules les bloquant, cette voie est cependant longue et alatoire.
2.1 Les cibles bactriennes
La connaissance de la physiologie bactrienne est un pralable toute
recherche de nouvelles entits thrapeutiques. Lamlioration importante des
connaissances en matire de physio-anatomie des bactries permet denvisager
des cibles. Nous commenons disposer de banques de donnes des squences
du gnome de nombreuses espces bactriennes, ce qui permet dexplorer la
prsence ou labsence de certains gnes et dabandonner ou de persvrer dans
un axe de recherche. Ltude de la biosynthse de structures intgres comme la
paroi bactrienne permet denvisager de nouvelles cibles.
Ces cibles potentielles sont nombreuses, mais combien feront lobjet de dcouvertes mdicamenteuses demeure un mystre. Les plus tudies sont la paroi
des bactries Gram ngatif et celle des mycobactries (acide mycolique). Les
ribosomes reprsentent une autre cible, non seulement pour linhibition de la
synthse des protines (site peptidyltransfrase), mais galement pour dautres
fonctions ribosomales comme lassemblage des protines ribosomales. Lanalyse
des voies mtaboliques la recherche de sites vitaux pour les bactries est une
autre voie exploratoire. Un peu moins sollicit est lADN dont lapproche est
plus difcile du fait de sa conguration tertiaire. Le blocage des systmes de
protection des bactries est galement une des voies de recherche.
Ajoutons cette numration la recherche de molcules agissant sur la virulence bactrienne, notamment sur le systme de rgulation central Mar.
2.2 Mthodes de recherche
Grce la connaissance du gnome bactrien, il est possible de voir pour une
cible donne quelle est sa frquence dans le monde bactrien. Une des difcults
est la mise au point de test(s) de criblage able(s), facilement reproductible(s) et
valid(s) (permettant de certier la validit des rsultats) et sensible(s).

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Vient ensuite, le plus souvent, le criblage sur une cible donne des milliers
de molcules que comportent les librairies chimiques des diffrents laboratoires
pharmaceutiques. Si une ou plusieurs molcules mettent des signaux dactivit mme faibles, des modications chimiques permettront doptimiser la ou les
molcules candidates. Cette tape, si elle savre positive, sera suivie de tous les
tests permettant une prslection puis une slection pour le dveloppement.
En dehors des librairies chimiques, on sadressera des molcules naturelles
dorigines diverses comme celles des plantes, des mammifres, des produits de
la mer, des insectes.
Des difcults doivent tre surmontes, car le criblage de produits dorigine
naturelle ncessite un procd de synthse fort rendement, parfois difcile
obtenir comme cela a t dmontr avec les squalamines obtenues partir de
Squalus acanthias (requin) dont la synthse est longue et coteuse. Les squalamines sont des molcules multipotentes agissant sur les bactries, les parasites,
les champignons et les cellules cancreuses (Khabnadideh et al., 2000).
Les outils actuellement disponibles permettent une avance importante en chimie mdicinale. Deux exemples : les macrolides 14 et 15 chanons dont certains groupements ne peuvent tre acquis que par gnie gntique. Deuxime
exemple qui drive de ladjonction de constituants dans le milieu de fermentation, la urithromycine par apport dun atome de uor comme lment isostre
en position 8 du noyau rythronolide A et la daptomycine dont la chane lipidique a t obtenue par lintermdiaire dune fermentation spcique. Cette
mme problmatique se retrouve au niveau des modications structurales des
streptogramines par mutasynthse.

2.3 Quelles molcules


La recherche actuelle de molcules vise antibactrienne semble se diriger
vers divers axes :
vers un agent bactrien prcis avec un criblage spcique : antistaphylococcique (rsistant la mticilline) ou anti-H. pylori, anti-M. tuberculosis,
etc. ;
une recherche plus large, sans objectif bactrien prcis apparent, sauf celui de trouver une cible ltale et une srie de composs potentiels inhibant
lactivit de cette cible. Il faut ensuite optimiser la structure chimique de
cette molcule an quelle puisse agir sur la cellule bactrienne entire
(spectre antibactrien plus ou moins large).

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

tat davancement de la recherche

Plusieurs voies de recherche en matire de nouvelles cibles bactriennes sont


ltude, nous ne citerons que quelques exemples.
3.1 La paroi bactrienne
Peptidoglycane
Le peptidoglycane (murine) est une macromolcule covalente situe lextrieur de la membrane cytoplasmique, il est spcique des bactries. Sa principale fonction est le maintien de la pression osmotique interne an de conserver
la forme de la bactrie. La biosynthse du peptidoglycane est un processus
complexe et non encore totalement lucid. Trois tapes interviennent, intracytoplasmique (formation des monomres), transfert des monomres au travers de la
membrane cytoplasmique et polymrisation la surface, chaque tape faisant
intervenir plusieurs systmes enzymatiques.
Des molcules vise thrapeutique sont connues pour inhiber la synthse
du peptidoglycane : fosfomycine, -lactamines, vancomycine et ses drivs, Dcyclosrine. Actuellement, des recherches sont en cours pour trouver dautres
inhibiteurs agissant sur dautres systmes enzymatiques de cette synthse tels des
inhibiteurs de Mra Y, qui sont des composs inhibant la biosynthse du lipide I.
Citons le groupe tunicamycine : tunicamycines, streptovirudines, coryntoxines
et les ribosamino-uridines (liposidomycines, muramycines, caprazamycines, la
srie FR-900493 et riburamycines) enn les uridylpeptides (muridomycines,
pacidamycines, napsamycines) (Bryskier et al., 2004).
Mycobactries
La paroi des mycobactries est particulire car elle comporte une partie lipidique (acide mycolique) importante et linhibition de sa biosynthse est ltale
pour ce micro-organisme (Parrish et al., 2001).
Porphyrines
Lactivit des porphyrines est due la capacit des ractions de peroxydation
et doxydation. Labsorption des photons et des espces ractives de loxygne
par la partie lipidique de la paroi bactrienne entrane une modication ltale

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de celle-ci. Des chimres de porphyrines ont t synthtises par remplacement


de latome de fer par dautres lments comme le gallium, le manganse, lindium, le ruthnium, le zinc. Ces drivs possdent une bonne activit antibactrienne contre les bactries Gram ngatif et les mycobactries (Stojiljkovic
et al., 2000).
3.2 Ribosomes
Au niveau des ribosomes, les cibles sont nombreuses, la dformylase, la
ppGpp dgradase, les facteurs dinitiation (IF-1, IF-2, IF-3), les facteurs dlongation (EF-tu, EF-Ts, EF-G), les facteurs de n de synthse (RF-1, RF-2, RF-3),
lassemblage des protines du ribosome et le site peptidyltransfrase.
Site A des ribosomes
Le site A des ribosomes peut tre bloqu par les aminoglycosides. Des drivs de type azpane-glycosides semblent avoir la mme action (Barluenga
et al., 2004). Des drivs de type benzoimidazoles se xent sur le site A au
niveau de lARN 16S (He et al., 2004). Les benzoimidazoles bloquent lactivit de traduction bactrienne. Certains de ces drivs possdent une activit
antistaphylococcique (CMI : 6-12 mg/l) mais elle est absente sur E. coli.
Aminoacyl-tARN
Les aminoacyl ARNt synthtases sont des enzymes essentielles dans la voie
de synthse des protines car elles catalysent la xation des acides amins sur
lARN de transfert avant leur captation au niveau du ribosome. Un antibiotique
agissant sur lisoleucyl ARNt comme la mupirocine a t introduit en thrapeutique. Lattachement se fait en deux tapes : xation sur un adnylate suivie
dune attaque des groupements 2OH ou 3OH de lARN de transfert sur le
groupement carboxylique. Cet intermdiaire peut tre inhib par des acylsulfamates. Les ARN de transfert I et II ragissent de faon diffrente avec les
aminoalkyl ou les acylsulfamates. Une srie de furanes spirocycliques prsentant une activit inhibitrice sur la phnylalanyl ARNt synthtase a t synthtise
(Yu et al., 2004).
Facteurs dinitiation
Il semble exister trois facteurs dinitiation :
IF-1 faciliterait lassociation/dissociation des sous-units du ribosome et
aiderait le facteur IF-2 se xer sur la sous-unit 30S du ribosome ;

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IF-2 stimule la xation de lARN de transfert ayant x un fMet sur le site P


du ribosome. IF-2 reconnat spciquement le groupement formyl du fMet
ARNt ;
IF-3 agit comme un facteur de stabilisation au niveau de la sous-unit 30S.
Outre les aminoglycosides, il existe des antibactriens actifs sur le facteur IF-2
(Evans et al., 2003).
Facteurs dlongation
EF-Tu est un composant essentiel de la synthse des protines. Sa fonction
est de reconnatre et de transporter lARN de transfert (non initiateur) avec son
acide amin vers le site A de lARN messager pendant le cycle dlongation.
Pendant ce cycle EF-Tu interagit avec le GTP, le GDP, RF-Ts et lARN de transfert ayant un acide amin x. Plusieurs familles dantibactriens sont connues
pour interagir sur EF-Tu, les thiazolopeptides comme GE 2270 A (Heffron et al.,
2000), la kirromycine, la pulvomycine, et lnacyloxine IIa. Le processus de reconnaissance du site A ncessite la prsence du complexe EF-Tu-GTP-aminoacyl
ARNt. Ce complexe pntre au niveau du site T qui est adjacent au site A sur le
ribosome. Lhydrolyse dune molcule de GTP est indispensable pour assurer la
lecture dun ensemble correct codon-anticodon et le rejet de tout ARNt anormal.
Les aminoglycosides affecteraient la dissociation entre le ribosome et EF-G.
EF-G est inhib par lacide fusidique.
Site peptidyltransfrase
Les macrolides, les lincosamides, les oxazolidinones, lvernimicine, les streptogramines sont connus pour interagir au niveau de la synthse des protines
par blocage du site P diffrents niveaux de lARN ribosomal 23S. Des composs comme les pleuromutilines en voie dexploration agissent galement ce
niveau.
Assemblage des ribosomes
Le blocage de lassemblage de la sous-unit 50S des ribosomes est ralis par
les macrolides et apparent sur les cocci Gram positif et Haemophilus inuenzae. Dautres agents antibactriens ralisent une inhibition de cet assemblage
comme les streptogramines, lvernimicine (Champney et al., 2003).

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Dformylases
Chez les bactries, la synthse des protines est initie par la Nformylmthionine. Le peptide naissant est transform en protine mature par
lintermdiaire dun retrait squentiel du groupement N-formyl et de la mthionine par une dformylase peptidique (PDF) et une mthionine aminopeptidase
(Mazel et al., 1994). Cette enzyme est absente dans les cellules des mammifres.
La production de la protine dformylase est gouverne par deux gnes chez
les cocci Gram positif (def A et/ou def B) mais seulement un gne semble impliqu pour celle de E. coli (def A). Ces gnes sont essentiels pour la croissance
bactrienne (Margolis et al., 1999a, b). Le gne def A chez E. coli est sous
le contrle du gne tol C qui peut rguler le niveau de lexpression de PDF en
faisant varier les concentrations en arabinose. La viabilit des cellules dpend
du produit du gne fmt (produit du gne, ARNt-mthionyl formyltransfrase). La
protine dformylase est une mtallohydrolase. Deux molcules sont en cours
de dveloppement (LMB 415, et BB 83698).

GTPase
Era (E. coli Ras-like protein) est une GTPase prsente chez les bactries
Gram positif et ngatif et chez les mycoplasmes. Cest une enzyme essentielle.
Un inhibiteur de cette enzyme a t synthtis, mais malgr sa bonne afnit
enzymatique, il pntre mal la paroi bactrienne. Un driv de cette tte de
srie possde une grande afnit (CI50 : 0,01 2 mg/l) et des CMI de lordre
de 1,6 32 mg/l (Snyder et al., 2000).

3.3 ADN
Hlicases
Les hlicases sont prsentes dans tous les micro-organismes. Il sagit denzymes ubiquitaires impliques dans la formation des brins dacides nucliques.
Chez E. coli, douze hlicases ADN ont t identies. Elles agissent en hydrolysant le triphosphate nuclosidique permettant la sparation de brins dADNADN, dADN-ARN, ou dARN-ADN (Singleton et al., 2002).
DnaA est une hlicase possdant une grande afnit pour lATP qui agit sur
la rplication de lADN par inhibition de la xation de lATP. Des inhibiteurs
comme les drivs bisindole ont t dcrits.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

DNA polymrase III


Dans la famille C des polymrases, la polymrase III se sous-divise en C-1
(dna E) et C-2 (pol C). Toutes les bactries possdent le gne dna E, mais le
gne pol C se retrouve principalement chez les bactries Gram positif ayant
un G+C faible. Ces enzymes interviennent principalement dans la rplication du
chromosome. Des drivs de type 6-anilino uraciles peuvent bloquer, par leur
ressemblance, les purines (guanines) du GTP (Tarantino et al., 1999).

Thymydine phosphatase
La thymydine phosphatase catalyse la phosphorylation de la thymydine. Des
drivs du type hydrazine carboxamide ont un pouvoir inhibiteur de cette enzyme chez E. coli (Mc Nally et al., 2003).

3.4 Mtabolisme
Le blocage des mcanismes de transport des soluts dagents antibactriens par lintermdiaire dosmotransporteurs comme des inhibiteurs de
la glycine btaine (Cosquer et al., 2004) est une des voies de recherche. Ces
osmotransporteurs empchent la pntration de toxiques dans la bactrie et leur
blocage permet de faon indirecte dintoxiquer la bactrie.
Les pompes efux, que lon a mis en vidence chez de nombreuses
bactries, sont un moyen physiologique pour ces dernires dliminer les xnobiotiques comme les agents antibactriens. Des recherches se poursuivent actuellement an dassocier des molcules actives pour les expulser de la bactrie
avec des composs bloquants leur sortie. Des propositions ont t faites pour
associer la lvooxacine un inhibiteur pour P. aeruginosa ; ce type de molcules a t propos pour les entrobactries comme Enterobacter aerogenes
(Chevalier et al., 2004). Des recherches plus complexes ont dmontr que le mcanisme dexpulsion peut tre diffrent dans une mme famille dantibiotiques
(macrolides et entrobactries).
Le mtabolisme lipidique est complexe et reprsente une voie potentielle pour
lactivit de nouveaux antibiotiques. La biosynthse des acides gras est ralise
par un ou des systmes ubiquitaires nomms FAS. Il existe deux systmes FAS I
et FAS II.
La biosynthse des acides gras est ralise au travers de plusieurs tapes qui sont catalyses par divers systmes enzymatiques permettant

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V ERS DE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

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llongation de la chane dacides gras. Le cycle synthtique est initi par un


complexe enzymatique dnomm FabH (donnant ltape initiale du malonylcoA) ou FabD (malonyl ACP). Puis une cascade enzymatique, comprenant FabG
suivi de FabA/Z, se referme sur Fab I et permet ladjonction de deux atomes
de carbone (Kaneda et al., 1991 ; Choi et al., 2000 ; Hoang et al., 1997 ;
Jackowski et al., 1989). Certains drivs sont connus pour leur interaction avec
les diffrentes parties du cycle de synthse comme lisoniazide, le triclosan, la
crulnine ou la thiolactamycine (Heath et al., 2002). Des investigations sont en
cours et ont donn naissance des drivs exploratoires comme des molcules
de type imidazole, des diazaborines, et HR 19 et HR 12 qui agissent sur FabH
de S. aureus (He et al., 2002). FabI (ACP) rductase catalyse la dernire tape
du cycle dlongation des acides gras. Un driv de type acrylamide a t synthtis et possde une forte afnit pour FabI (IC50 : 0,047 M) et une bonne
activit antistaphylococcique (CMI : 0,06 mg/l) (Payne et al., 2002).
Mtabolisme du fer. Limpossibilit pour certains antibactriens de pntrer la paroi bactrienne est responsable de la rsistance de la bactrie
ces antibactriens. Les bactries ont besoin du fer qui se trouve dans le milieu
extrieur pour leur physiologie et elles utilisent pour le capter des sidrophores.
Certains antibiotiques comme les cphalosporines de type catcole utilisent cette
voie comme deuxime mcanisme daction. Une autre solution est de permettre
certains antibactriens de se conjuguer avec un sidrophore. Cette dernire
hypothse a t ralise par lintermdiaire de composs de type isocyanurate
ayant une valine comme ligand, tels les drivs valine-5-uorouridine (Gosh
et al., 1995).

3.5 Virulence
Adhrence
Ladhrence des bactries peut se faire par lintermdiaire des pilis pour les
bacilles Gram ngatif ou des protines positionnes covalentement en surface
par les sortases pour les bacilles Gram positif.
Des pilicides ont t synthtiss, ils sont de type -lactamines, mais ils diffrent
de la structure pnames par la prsence dune liaison C-C au lieu de C-N en
position 6 du core central et par une strochimie diffrente des pnames. Les
sortases de tous les bacilles Gram positif contiennent le motif LPXTGX, ce qui
pourrait reprsenter une cible universelle chez ces bactries.

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L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Quorum Sensing
Le quorum sensing est un systme de communication entre les bactries qui
est rgul par un ensemble gntique et sous la dpendance dhomosrines
lactones qui sont auto-induites en situation de dtresse et qui sembleraient tre
inhibes par les macrolides. Ce phnomne serait une des explications de leur
activit dans la mucoviscidose. Le quorum sensing modie et rgule la virulence
bactrienne, la production de mtabolites secondaires, la formation du biolm,
module le passage en phase stationnaire de la croissance bactrienne.
Des inhibiteurs de lhomosrine lactone sont ltude, peut-tre pour tre
administrs en association des antibactriens connus.

Systmes deux composants


Le systme deux composants est utilis par les bactries pour dtecter et
rpondre aux stimulus de lenvironnement.
Une histidine kinase et un rgulateur sont utiliss par les bactries pathognes
an de rguler les facteurs de virulence qui sont ncessaires la survie de la
bactrie. Plusieurs sries de composs ont t synthtises et inhibent le systme
deux composants de KinA/Spo OF de B. subtilis.
Une srie de drivs de type guanidine ont permis didentier RWJ 49815.
La CI50 pour Kin A/Spo OF est de 2,0 M et elle possde une activit in vitro
contre S. aureus ATCC 29213 (CMI : 2,0 mg/l), S. aureus OC 2089 (Mticillinersistant (CMI : 1,0 mg/l), E. faecalis OC 3041 (CMI : 2 mg/l) et E. faecium
van-R OC3312 (CMI : 1 mg/l) (Demers et al., 1997).
Une srie de drivs de type benzoxazines, y compris RWJ 63093 et
RWJ 63138, possdent une bonne CI50 sur le systme Kin A/Spo OF (53 et
13 M respectivement), avec une CMI de 4,0 mg/l contre S. aureus OC 2878
(Licata et al., 1997).
Une srie de drivs de type salicylanilides a t rapporte. Certains de ces
composs possdent un bon effet inhibiteur sur le systme Kin A/Spo OF de
mme quune bonne activit antistaphylococcique in vitro (Macilag et al., 1997).

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V ERS DE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

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Dna K
Lassemblage des diffrentes protines ribosomales donne les sous-units 50S
et 30S. Lassemblage apparent et spontan se fait avec la participation de protines dnommes chaperonines qui facilitent et acclrent lassemblage. Le
couple DnaK/DnaJ et GroEls est impliqu dans la partie terminale de lassemblage des ribosomes de E. coli. DnaK acclre le processus de conversion des
particules 21S en sous-units 30S, et des particules 32S et 45S en sous-units
50S.
Cette molcule en association avec des antibactriens agit sur lassemblage
du ribosome bactrien qui pourrait de faon importante inuencer lactivit de
ces molcules en acclrant le processus dinhibition.

Lipide A
Le lipide A ou endotoxine est spcique des bactries Gram ngatif. Cest
un ensemble comprenant des disaccharides phosphats sur lesquels viennent se
xer des chanes dacides gras. Il fait partie intgrante du lipopolysaccharide
(LPS) dont la partie hydrophe est responsable de la toxicit. Sa biosynthse ncessite au moins lintervention de neuf systmes enzymatiques dont la deuxime
tape (LpxC) semble la plus sensible laction des inhibiteurs de sa synthse.
La biosynthse du lipide A est ncessaire la croissance de E. coli. Un certain
nombre de drivs sont actifs sur E. coli mais non sur P. aeruginosa. Cette enzyme est une mtallo(zinc)-amidase qui serait inhibe par des composs de type
L573655 et L 161240. Ces drivs sont galement actifs in vivo dans un modle murin dinfection exprimentale. Dautres drivs comme E-5532 agissent
sur la sortie du TNF. BB-78484 et BB-78485 sont des drivs de lacide -(R)
aminohydroxamiques et ils possdent une bonne activit inhibitrice de LpxC
(Clements et al., 2002).

Inhibiteur de la collagnase de Clostridium histolyticum


Clostridium histolyticum produit une collagnase qui dtruit le collagne qui
sert de cicatrisant dans les kratites de la corne. Des hydroxamates sont des
inhibiteurs de ces mtallo-(zinc)-enzymes ; le plus actif parmi les cent drivs
prpars est une thioure (Scozzafava et al., 2000).

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334

L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Scrtion de type III


Les scrtions de type III sont responsables de la pathognicit des bactries
Gram positif. Ces bactries adhrent la paroi des cellules eucaryotes quelles
paralysent ou reprogramment en leur injectant dans le cytoplasme des protines.
Il sagit dun systme protinique complexe comprenant environ 23 protines et
un injectisome (Galan et al., 1999). Des dipeptides et des drivs de type azoles
ou thiazoles ont t montrs comme capable de bloquer ce systme de virulence.

Conclusion
Le monde des agents anti-infectieux ne sarrte pas aux agents antibactriens, mais une recherche intensive a t entreprise dans le monde des agents
antifongiques, et beaucoup plus difcile apprhender est celui des agents antiprotozoaires. Ce dernier est vaste et complexe. Il est urgent de trouver des
agents contre Plasmodium falciparum, mais galement daugmenter le nombre
dagents actifs sur Leishmania donovani, Trypanosomia gambiense et de trouver
des mdicaments actifs contre la maladie de Chagas ou dapporter de nouvelles
molcules contre Gardia lamblia.
Moins de 20 % des cibles bactriennes sont exploites comme site daction
des agents antibactriens, laissant de lespoir pour lavenir, mme si la dcouverte et lexploitation de nouvelles entits mdicamenteuses restent difciles,
longues et alatoires.
Actuellement, la situation nest pas encore critique en ce qui concerne les
agents antibactriens, mais pourrait le devenir si rien nest trouv rapidement.
Des difcults sont souvent lies au dveloppement et le dlai entre sa synthse,
sa slection et sa mise la disposition du corps mdical demande environ six
ans, rarement moins.
En dehors des mdicaments, une approche importante est celle de la vaccination, qui malheureusement a ses limites en ce qui concerne le monde bactrien
du fait de la complexit des structures antigniques. De plus, il a t possible
de constater que les vaccins polyvalents comme ceux utiliss contre Streptococcus pneumoniae ne rglent pas toujours les problmes thrapeutiques et pourraient tre un facteur favorisant lmergence dun srotype rsistant, notamment
si celui-ci nest pas inclus dans le vaccin, ou est peu immunogne (srotype 19
par exemple). Cependant, les vaccins sont une des voies complmentaires de
lutte contre lmergence de souches rsistantes.

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V ERS DE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

Inhibition de
Peptidoglycane
MurA

Molcules synthtises

Fosfomycine, disulde cyclique (RWJ 13981),


purines (RWJ 140998),
pyrazolopyrimydine (RWJ 110192)

MurB

Thiazolidinones

MurC

Phosphinates

MurD

Phosphinates, drivs macrocycliques

MurE

Phosphinates

MurF

Drivs de type cyano

MraY

Groupe des tunicamycines,


groupes des uridino-ribosamines,
groupes caprumarycine

MurG

Ramoplanine

Acide dxoribonuclique (ADN)


Hlicase

Drivs bis-indoles

pol#IIIc

Drivs uracile-6-aniline

Thymidine phosphatase

Hydrazine carboxamide

Purine phosphatase

Formycine A

ADN gyrase B

Coumarin (RU 79115),


iminobenzoimidazole (VX 692),
6-vinyl pyrazole

Topoisomrase IV

AVE 6971, AVE 4221

Ribosome
Site A

Azpane aminoglycosides

ARN-t synthtase

SB 219383, Phnylthiazoloure

Facteurs dinitiation
Facteurs dlongation

Kirromycine

Site peptidoglycane

Pleutomutilines, ktolides, XRP 2868

GTPase
Mtabolisme
Osmotransporteurs

Glycine btane

Tableau 9.6-1
Recherche de nouvelles cibles et molcules.

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maladies_infectieuses 2006/5/19 14:04 page 336 #382

336

L A MATRISE DES MALADIES INFECTIEUSES

Inhibition de

Molcules synthtises

Ribosome
Pompes defux

Pyridoquinolines, MC02595, MC 207110,


MC 510050, MC 04124 ? GG 918,
UK 57562, 5-mthoxy hydrocarpine,
avolignane

Biosynthse lipidique
Actyl CoA synthtase

Moiramide B

FabH

Diazaborines

FabI

Acylamides

Mtabolisme du fer

Valine 5-uorouridine

Virulence
Pili

lactamine-like

Quorum sensing

Inhibiteur de lhomosrine lactone

Systme deux composants

RWJ 49815 : guanidine, salicylamide

Lipide A LpxC

L-573655, L 161240

Biolm

Drivs de type ansamycines

Systme membranaire FtsZ

CDI-538

Scrtion de type III

Dipeptides, drivs azols,


drivs thiazols

Collagnase de Clostridium histolyticum

Hydroxamates

Tableau 9.6-1
Suite.

Un paramtre souvent oubli, de nos jours, est lhygine, un antibiotique ne


doit pas remplacer le savon et leau de Javel .
Une question reste pour linstant trs controverse, doit-on rechercher des
antibiotiques spectre large ou troit ? Si lon regarde un pass relativement rcent, lintroduction en clinique dune cphalosporine spectre troit
(P. aeruginosa-cefsulodine) na eu quun apparent succs, trs limit dans le
temps, du fait de lapparition de la ceftazidime spectre large. La technologie,
le systme de soins, et ltat desprit des mdecins et des patients ne permettent
pas lintroduction des antibiotiques spectre troit, sauf pour quelques exceptions comme le bacille tuberculeux, H. pylori, et peut-tre S. aureus rsistant
la mticilline.

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maladies_infectieuses 2006/5/19 14:04 page 337 #383

V ERS DE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

337

Il faut noter que la recherche dantibiotiques visant les agents intracellulaires


est pour linstant dun intrt restreint avec quelques exceptions comme Brucella
o mergent de plus en plus de souches rsistantes ou les ehrlichioses, car les
souches rsistantes de Chlamydia ou de Legionnella sont encore peu frquentes.
Au total, la vraie difcult nest pas toujours de trouver des molcules prsentant une activit antibactrienne, encore faut-il quelles soient transformables
en mdicaments, et cest un des problmes majeurs auxquels est confronte la
recherche de nouveaux agents antibactriens.

Rfrences bibliographiques
Barluenga S., Simosen KB., Littlefeld ES., Ayida BK., Vourloumis D., Winters
GC., Takahashi M., Shandrick S., Zhao Q., Han Q., Hermann T. (2004).
Rational design of azepane-glycoside antibiotics targeting the bacterial ribosome. Bioorg Med Chem Lett, 14 : 713-718.
Bryskier A. (1996). Dual -lactam-uoroquinolone compounds : a novel approach to antibacterial treatment. Exp Opin Invest Drugs, 6 : 1479-1499.
Bryskier A. (1995). Penems : New oral B-1actarns drugs. Expert Opin Invest
Drugs, 4 : 705-724.
Bryskier A.