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Mise au point thrapeutique

Insulinothrapie
et Diabte de type 2
Dr Marie Virally

Sources :
- Dr Marie Virally, Praticien hospitalier, service
de mdecine interne Professeur Pierre-Jean
Guillausseau.
Hpital Lariboisire, 75010 Paris.

2006 A.I.M. 121

Les lots de Langerhans, situs dans le pancras, sont


constitus de cellules endocrines: les cellules alpha,
bta et delta. Ces cellules scrtent respectivement
3 hormones: le glucagon (hormone hyperglycmiante),
l'insuline (hormone hypoglycmiante) et la somatostatine (inhibe la scrtion des hormones prcdemment
cites). Ces 3 hormones ont un rle important dans la
rgulation de la glycmie.

BSIP/CMSP KEITH

Le diabte de type 2 volue


inexorablement vers une
augmentation progressive de
lHbA1c, et ce malgr des
mesures hygino-dittiques et
un traitement mdicamenteux
bien conduits, imposant le
passage linsuline. Les patients
diabtiques de type 2 doivent
avoir des glycmies contrles
afin dviter les complications
vasculaires du diabte. Cela
explique que la stratgie
thrapeutique actuelle sinscrit
dans une stratgie
dintensification. Ainsi, un
patient diabtique de type 2
sera dans les 10-15 ans aprs la
dcouverte du diabte trait par
insuline, non pas par gravit,
mais pour lui viter les
complications.

e diabte de type 2 est une maladie volutive


avec une perte progressive de la capacit de
scrter de linsuline.Le contrle glycmique
est ncessaire pour prvenir la survenue et laggravation des complications vasculaires lies au diabte. Linsulinothrapie est donc souvent ncessaire.
Dans ce cas les antidiabtiques oraux sont associs
une injection dinsuline au coucher. Il est important de bien prparer les patients et de les duquer
lauto-surveillance glycmique afin doptimiser le
traitement par insuline.

Linsulinothrapie peut
tre transitoire dans
certaines circonstances
Il existe des circonstances o le recours linsuline est obligatoire et transitoire. Tel est le cas dune
complication mtabolique aigu du diabte (dcompensation hyperosmolaire ou ctosique favorises par
un contexte infectieux), de pathologies intercurrentes
qui dsquilibrent le diabte (infections svres, interventions chirurgicales, corticothrapie) ou dvnements cardiovasculaires graves (infarctus du myocarde, syndrome coronarien aigu, accident vasculaire
crbral, ischmie critique des membres infrieurs),
de complications du diabte (mal perforant plantaire,
neuropathie hyperalgique des membres infrieurs), de
pathologies respiratoires aigus, et bien sr en cas de
grossesse survenant chez un diabtiques de type 2.
Linsulinothrapie est galement ncessaire, transitoirement ou dfinitivement, en cas de contre-indication la poursuite des antidiabtiques oraux (insuffisance rnale, hpatique).

Linsulinothrapie
dfinitive du diabte
de type 2
Pourquoi linsuline
devient obligatoire chez
les diabtiques de type 2 ?
Le diabte de type 2 est une maladie htrogne associant une insulinorsistance un dficit de linsulinoscrtion. En 1998, les donnes de ltude UKPDS
(UK Prospective Diabetes Study), apportent deux enseignements majeurs pour les cliniciens du diabte de
type 2 1 (figure 1). Le diabte de type 2 est une maladie chronique et volutive avec une diminution inluctable de la capacit de scrtion dinsuline au fil du
temps. Cest la diminution progressive de la scrtion
dinsuline qui explique lchappement thrapeutique,
au dbut des rgles hygino-dittiques, puis de la monothrapie et de la bithrapie. Cliniquement, on observe
une augmentation progressive de lHbA1c (0,2 % par
an en moyenne). Le recours linsuline devient alors
obligatoire lorsque linsulinopnie est telle que le traitement oral seul ne permet plus lobtention du contrle
glycmique. En gnral, aprs 10 15 ans d'volution,
les diabtiques de type 2 doivent tre traits par insuline. La mise linsuline dun patient diabtique de
type 2 nest pas un signe de gravit, mais permet au
contraire dviter la survenue des complications. Les
donnes pidmiologiques Franaise montrent que 86 %
des patients natteignent pas lobjectif glycmique optimal (45,6 % avec une HbA1c > 8 %, et 41 % avec une
HbA1c entre 6,5 % et 8 %) et pourraient justifier dune
mise linsuline plus prcoce 2.

29

Fonctionnalit des cellules (%)


100

Diagnostic
du diabte

80

Figure 1.
Evolution de linsulinoscrtion au cours du diabte
de type 2.
Au moment du diagnostic
du diabte, il existe une
perte de 50 % de linsulinoscrtion, qui ne fait
que saggraver au cours
du temps.
Adapt de lUKPDS.

Insulinothrapie
indispensable

60

40

Intolrance
en
glucose

20

Glycmie
jeun
leve

0
-12

-10

-8

-6

-2

10

infrieure ou gale 1,20 g/L. Tant que cet objectif


nest pas atteint, il faut augmenter la dose dinsuline du
coucher, ladaptation doit se faire par titration progressive adapte tous les 2 3 jours de 2 en 2 units. La prescription des doses est souvent insuffisante dans la crainte
de prise de poids et dhypoglycmies nocturnes. Il ny
a pas de limite suprieure ou de dose maximale utiliser. La dose moyenne dinsuline ncessaire pour atteindre
lobjectif varie selon le poids des patients. A titre
dexemple les besoins sont de 0,2 0,3 0,4 et 0,5 U/kg
pour respectivement 70, 80, 90 et 100 kg 4.

14

Annes

A partir de quels seuils


dHbA1c ? et quelles valeurs
de glycmies ?

Premire tape - Instauration


de linsuline : une injection
par jour

Lorsque lhyperglycmie persiste, en dehors de


toute situation aigu, et malgr le respect des rgles hygino-dittiques, une activit physique rgulire et un
traitement oral maximal, cela veut dire que linsulinopnie est importante et linsulinothrapie devient ncessaire. Le patient devient un diabtique de type 2 insulinotrait ou insulinoncessitant, c'est--dire que
linsuline est ncessaire au contrle glycmique.
Dans la stratgie thrapeutique du diabte de
type 2, les nouvelles recommandations de lHAS tout
rcemment rendues publiques* feront lobjet dun
prochain article. En 1999, lANAES recommandait
le recours linsuline en cas dchec du traitement
oral maximal dfini par des objectifs non atteints sous
bithrapie orale associant sulfamides et metformine
posologie maximale tolre 3. Deux seuils dintervention avaient t fixs selon le taux dHbA1c. Si
lHbA1c tait suprieure 8 % deux reprises, linsulinothrapie tait recommande. Si lHbA1c tait
comprise entre 6,5 % et 8 %, lindication de linsulinothrapie tait fonction des objectifs thrapeutiques
qui dpendent de lge, de lesprance de vie, du
contexte psycho-social, des comorbidits associes et
des complications vasculaires du diabte. Le point
essentiel des nouvelles recommandations, est
labaissement de lobjectif glycmique traiter plus
tt, plus vite, plus fort . Lobjectif est de maintenir
une HbA1c au dessous de 6,5 %. En cas dchec sous
bithrapie (HbA1c 7 %) ou lorsque la glycmie
jeun dpasse 1,60 g/L, lindication de linsuline est
pose. Les cliniciens auront le choix dune trithrpie
par sulfonylure + metformine + glitazone, ou insulinothrapie + bithrapie (sulfonylure + metformine
+ insuline). Lchec de la trithrapie ou de la bithrapie + insuline conduira un schma dinsuline intensifi. Lobjectif national de sant publique est
le maintien de lHbA1c une valeur infrieure ou
gale 7 %.
En terme de traduction glycmiques, on observe
une lvation progressive de la glycmie jeun, dpassant largement les 1,20 g/L tandis que les glycmies de fin daprs-midi restent infrieures 1,20 g/L
au dbut du dsquilibre. Cette lvation de la glycmie jeun est lie une augmentation de la production de glucose par le foie, et ce principalement la
nuit. En effet, la production hpatique de glucose remonte en fin de nuit, et est lorigine du phnomne de laube qui est lascension progressive de
la glycmie partir de 5 6 heures du matin.
Les modalits dinsulinothrapie du diabte de
type 2 sont variables.

Linsulinothrapie en une seule injection le soir


au coucher associe au traitement antidiabtique oral
reprsente une premire tape. Ce schma appel
bed-time pour insuline lheure du coucher ,
est donc une bonne transition. Les contraintes sont limites une seule injection dinsuline par jour faite
avec un stylo, ce qui facilite lducation et lacceptation. Lobjectif de ce schma est de diminuer la production hpatique de glucose nocturne pour ramener
la glycmie jeun en dessous de 1,20 g/L (figure 2).

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Garder les antidiabtiques oraux


Il est prfrable de garder les antidiabtiques
oraux linjection dinsuline car cela rduit les besoins en insuline de 20 % 60 % 4. On maintient lassociation metformine et sulfamides en adaptant la
posologie des sulfamides pour que la glycmie de fin
daprs-midi soit comprise entre 0,80 et 1,20 g/L. Il
faut privilgier lassociation la metformine car la
prise de poids et la frquence des hypoglycmies sont
moindres et lquilibre glycmique meilleur 5, 6.

Choix des insulines


Le choix portera sur les insulines de moyenne
dure daction (12 heures, type NPH) ou les analogues
de longue dure daction (insulines glargine (Lantus)
ou dtmir (Lvmir). La proprit pharmacocintique des analogues lents, sans pic plasmatique, a
lavantage de limiter le nombre d'hypoglycmies 7, 8.
Lhoraire de linjection peut galement tre modul,
au coucher, avant le dner ou au petit-djeuner (alors
que linsuline NPH doit tre faite au coucher).

Adaptation de la dose dinsuline


Le traitement par insuline doit permettre lobtention dun bon contrle glycmique. Il est capital que les
patients soient duqus lautosurveillance glycmique
par un lecteur de glycmie pour adapter la dose dinsuline du coucher (et ventuellement celle du sulfamide).
Les patients doivent pratiquer lautosurveillance glycmie deux fois par jour (le matin et avant le dner). Les
objectifs glycmiques jeun sont fixs par le mdecin,
ils doivent tre stricts en raison de la corrlation entre la
glycmie du rveil et la valeur de lHbA1c. Une valeur
dHbA1c infrieure 7 %, correspond une glycmie
jeun avoisinant les 1,00 g/L (5 mmol/L) 6. On peut
dbuter par une dose modeste dinsuline de 0,15 units/kg/par jour, pour obtenir une glycmie au rveil

Deuxime tape multi-injections


Du fait de laggravation progressive de linsulinoscrtion, le schma bed-time va chapper en
quelques mois ou annes. Avant daffirmer que linsulinothrapie basale ne suffit plus, il faut sassurer
dune bonne titration de linsuline, du respect hyginodittiques et de la bonne observance thrapeutique.
Lorsque les doses dinsuline dpassent 0,7 units
par kilos avec des glycmie jeun qui restent leves comprises entre 2 voire 3 g/L, il est alors ncessaire de proposer un schma renforc avec plusieurs injections dinsuline par jour. Le passage
deux injections dinsuline semi-lente ou biphasique ne
semble pas apporter de bnfice en terme de contrle
glycmique compar linsuline au coucher 5, 9. Dans
ce contexte, le passage aux multi-injections est plus appropri. Il est prfrable de maintenir la metformine,
les sulfamides peuvent tre arrts.
Le schma insulinique doit dans lidal reproduire au mieux le profil physiologique de la scrtion dinsuline. Lavnement des analogues de linsuline, ultrarapides et lents, amliorent la maniabilit et
la prcision de ces schmas. Les proprits des analogues lents permettent une bonne couverture des besoins en insuline basale. On peut galement proposer
deux injections dinsuline semi-lente (type NPH) matin et soir. La pharmacocintique des analogues ultrarapides (lispro ou Humalog, aspart ou Novorapide, glulisine ou Apidra) caractrise par un dlai daction
quasi-immdiat, un pic et une dure daction courte
(2 3 heures) permet de bien contrler les excursions
glycmiques post-prandiales. Elles seront prfres
linsuline rapide 11. Laugmentation du nombre dinjections doit aller de pair avec laugmentation de
lautosurveillance glycmique afin dadapter chacune des injections dinsuline. Ce type de schma intensifi multi-injections (au moins quatre injections par
jour) permet galement llargissement et la libralisation du rgime alimentaire. Linsulinothrapie fonctionnelle est une mthode dont le principe consiste
adapter la dose dinsuline du repas (analogue rapide)
la quantit de glucides ingrs. Cette mthode offre
lavantage considrable dune totale libert alimentaire
pour un bon contrle des excursions glycmiques prandiales. Il faudra cependant rester prudent, avec des indications cibles, notamment chez les diabtiques de
type 2 obses ou avec troubles du comportement alimentaires 12 (figure 3).

Populations particulires
Chez les sujets trs gs ou ceux ayant une esprance de vie diminue, lobjectif glycmique est
videmment moins strict. Les objectifs glycmiques

A.I.M. 121 - 2006

1,40 g/L
7,7 mmol/L

1,40 g/L
7,7 mmol/L

Glycmie
prandiale

1,10 g/L
6 mmol/L
0,70 g/L
3,85 mmol/L

Glycmie
basale

Glycmie
prandiale

1,10 g/L
6 mmol/L
0,70 g/L
3,85 mmol/L

Glycmie
basale
Quantit
de glucides
ingrs

NPH

NPH

Analogue lent

Analogue lent
8h

12 h

20 h

8h

12 h

Analogue
rapide
Figure 2. Schma dinsulinothrapie bed-time. La courbe du haut reprsente
les profils physiologiques sur le nycthmre de la glycmie basale (en rose) et
des excursions glycmiques post-prandiales (en orange). Linsuline bed-time
consiste faire une injection au coucher dune insuline semi-lente type NPH (en
marron) ou dun analogue lent (en turquoise). Les antidiabtiques oraux sont
poursuivis.

sont dviter les accidents aigus dhypoglycmie et


dhyperglycmie en maintenant une glycmie infrieure 2 g/L (soit une HbA1c < 9 %). Le recours
une insulinothrapie de confort peut tre envisag.

Obstacles linsulinothrapie
Un des principaux obstacle linsulinothrapie est
la rticence psychologique du patient mais galement
du mdecin. Aux reprsentations ngatives (signe de
gravit, dirrversibilit, crainte irrationnelle de dpendance, contrainte de lautosurveillance, douleurs de linjection, prise de poids) doivent succder des messages
convaincants et rassurants comme le meilleur contrle
de la maladie, lefficacit du traitement, lamlioration
de la forme physique, un espoir de prvention des complications et de vie allonge Afin dassurer le succs
de linsulinothrapie, il est recommand de prparer, informer, rassurer, couter pour convaincre nos patients.

Le risque dhypoglycmies
Le risque dhypoglycmies chez les diabtiques
de type 2 est nettement plus faible compar aux dia-

Analogue
rapide

20 h

Analogue
rapide

Figure 3. Schma dinsulinothrapie intensifie multi-injection. La courbe du haut reprsente les profils physiologiques sur le nycthmre de la glycmie basale (en rose)
et des excursions glycmiques post-prandiales (en orange). Les besoins en insuline
basales sont couverts par une injection dun analogue lent (turquoise). Le contrle
des glycmies post-prandiale est couvert par une injection dun analogue rapide
(rouge) avant chaque repas. La dose danalogue rapide est adapte la quantit
glucidique du repas (pointill jaune) afin de permettre la libert alimentaire.

btiques de type 1 traits par insuline. En ralit, le


risque est quasiment similaire celui des sulfamides 4.
Lassociation la metformine des analogues lents diminue le risque dhypoglycmies 4, 6, 8. Les hypoglycmies sont le plus souvent modres, bien ressenties
et facilement resucrables. Le risque est limit chez les
diabtiques de type 2 en raison de la persistance dune
insulinoscrtion endogne rsiduelle, de lexistence
dune insulinorsistance priphrique et de la prservation des hormones de la contre-rgulation 4.

Prise de poids
La prise de poids varie de 3 8 kilogrammes en
moyenne pendant les 6 12 premiers mois du traitement 13, 14. La prise de poids est corrle au poids maximal avant linsuline et lindice de masse corporelle
au moment de linsuline : les patients qui ont lIMC
le plus lev sont ceux qui prendront le moins de
poids 15. Par contre, il est admis que ni lHbA1c ni la
dose dinsuline de dpart ne jouent un rle sur la prise
de poids. Elle est plus marque dans les schmas avec
multi-injections 4, 6. Lassociation la metformine
semble modrer la prise de poids 4, 6. Les mcanismes

impliqus sont laugmentation de lapport calorique


lie la disparition de la glycosurie et lie leffet
anabolisant de linsuline sur les mtabolismes protidique et lipidique 4, 6. On ne sait toujours pas si la prise
de poids sous insuline correspond un gain pondral
rel ou simplement un retour au poids antrieur.
En conclusion, le diabte de type 2 est une maladie chronique volutive caractrise par une perte
progressive de la scrtion dinsuline. En consquence
le traitement par insuline devient indispensable
moyen terme pour lquilibre glycmique et prvenir,
stabiliser ou retarder la survenue des complications
vasculaires du diabte. Le point essentiel des nouvelles
recommandations est labaissement de lobjectif glycmique afin de maintenir une HbA1c au dessous de
6,5 % et la devise est traiter plus tt, plus vite, plus
fort . En France, le traitement par insuline est actuellement sous-utilis chez les diabtiques de type 2
et la poursuite des campagnes dinformations restent
ncessaire afin de ne pas retarder linstauration dun
traitement par insuline devenu ncessaire chez les patients diabtiques de type 2.
*http://www.has-sante.fr

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