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Inserm et Innovation

LE SYSTEME SOS : FAVORISER LES MUTATIONS

LE SYSTEME SRM : RPARER LES ERREURS

Stress important
Msappariement

1. Lors dun stress important,

6/ U 571: la mutagense,
puissant moteur de lvolution
et facteur favorisant le cancer
et le vieillissement

Lsion de lADN

ADN simple brin

LexA

RecA active

Arrt de la
rplication

1 Les missions de lInserm, interview de


Christian Brchot, Directeur Gnral de
lInserm. AIM 114.
2 Recherches en Cardiovasculaire lInserm, U689. AIM 115.
3 Maladies du motoneurone, dcryptage
et stratgies thrapeutiques, U798.
AIM 116.
4 Les rcepteurs contrlant le mtabolisme nergtique, cibles potentielles
contre lobsit, U596. AIM 118.
5 Rtinopathies pigmentaires, comment
protger les photorcepteurs, U592.
AIM 119.

Sources
- Miroslav Radman est directeur de lunit 571
de Inserm, la facult de Mdecine Necker-Enfants malades (Paris), et professeur lUniversit Ren Descartes.

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DR

Le systme SOS :
un acclrateur de mutations
Baptis systme SOS (SOS repair) par
M. Radman en 1974 1,2, le premier systme est activ lors dun stress : sollicit en rponse lappel au secours de la cellule, il va favoriser la gense de mutations, salvatrice pour lespce. Car si
beaucoup de ces mutations sont neutres ou dltres, entranant la mort de nombreux individus,
certaines seront bnfiques, permettant la meilleure
adaptation au stress de quelques individus, leur
expansion et la survie de lespce voire lmergence de nouvelles espces. SOS repair apparat
donc comme un acclrateur de mutations, un crateur de diversit gntique et un moteur de lvolution. Identifi chez la bactrie Escherichia coli,
ce systme existe et joue aussi un rle cl chez
les eucaryotes.

copie de lADN, la
protine MutS se lie
la base mal apparie

MutS
MutS

2. La protine RecA se lie

CH3

lADN simple brin : active,


elle coupe la protine LexA

ATP

3. Clive, LexA ninhibe plus


la synthse des protines SOS
mutagnes, qui sont alors
produites en quantits

RecA

2. LADN forme une


boucle autour du
msappariement,
les protines MutH
et MutL se joignent
lensemble
UmuD

MutL

ADP + Pi

Boucle dADN

3. Le complexe ainsi

UmuC

form stimule la
protine MutH, qui
incise alors la
squence dADN
errone

Protines SOS mutagnes

4. La rplication de lADN
ls reprend
Incision par MutH de
la squence errone

qui branle le dogme de


lvolution darwinienne
La cellule intacte non stresse nest pas comptente faire des mutations , souligne Miroslav
Radman : mais lors dun stress important, le processus de cration de mutations est activ. La mutation, longtemps apparue comme un accident chimique purement alatoire, correspond ici une
dcision cellulaire, un processus gntiquement
contrl, issu de la ncessit de rparer lADN
ls. En r-introduisant ainsi une dose de finalit
lamarckienne dans une volution domine par la
stochastique darwinienne, le chercheur bat en brche
un dogme de la biologie volutive : si lvolution
est gnralement vue comme un processus mutationnel trs lent, o lenvironnement nintervient
quindirectement, par le biais de la slection, le systme SOS montre au contraire que lenvironnement
peut intervenir directement lors dun stress, en stimulant la mutagense.

MutH

LexA clive = Signal SOS

Polymrase

omment naissent les mutations ? A linverse,


comment lADN est-il rpar lors dune lsion ou dune erreur de copie ? Et comment
stablit lquilibre subtil entre ces deux processus,
sur lequel se fonde la vie : lquilibre entre la stabilit des gnes, qui assure la continuit du patrimoine
gntique des individus, et leur modification, qui permet aux espces dvoluer en sadaptant leur environnement ? Cest en tudiant ces questions essentielles que Miroslav Radman a dcouvert deux
systmes cruciaux et antagonistes de rparation de
lADN : le SOS repair , qui autorise la mutagense, et le mismatch repair , qui corrige les erreurs de copie de lADN. Identifis il y a plus de
30 ans, ns dun concept alors quasi-impensable, ces
deux systmes ont t dcrypts depuis lors sans relche travers le monde, et lon mesure dsormais
toute leur importance

Brin dADN
mthyl

1. Lors dune erreur de

La gense des mutations, la base de lvolution des espces mais aussi du dveloppement
de maladies, constitue le champ dtudes privilgies du laboratoire du Pr Miroslav Radman
(Facult de mdecine Necker, Paris). En dcouvrant deux systmes majeurs de rparation de lADN,
ce chercheur a branl un dogme de la biologie volutive, dcrypt le mcanisme de la barrire
gntique entre espces et clair le processus de la rsistance bactrienne aux antibiotiques et aux
radiations ionisantes. Ces dcouvertes ouvrent de vastes horizons conceptuels, thrapeutiques et
biotechnologiques.
ette rubrique est consacre, chaque mois,
aux recherches menes dans un laboratoire de lInstitut National de la Sant et de la
Recherche Mdicale (Inserm), porteuses despoirs de progrs mdicaux.

CH3

lADN est ls : la
rplication est stoppe

Incision par MutH de


la squence errone
CH3

Complexe UmuD2C
= SOS polymrase V

5. Mais elle est fautive, car

4. La squence dADN te est

les protines mutagnes


tolrent lapparition de
mutations

partiellement dgrade
CH3

Mutation

5. Puis une nouvelle copie


correcte dADN est ralise

Lquilibre entre stabilit et variabilit gntiques obit une rgulation fine qui repose sur deux systme antagonistes :
Le systme SOS ( gauche) diversifie les squences gntiques en
favorisant lapparition des mutations : il agit de faon inductible, en
rponse au stress.
Le systme SRM ( droite), au contraire, conserve de faon constitutive (permanente) les squences gntiques, favorisant le maintien
de lintgrit du gnome.

Nouvelle synthse
correcte dADN
CH3

Les SOS polymrases : les cls


de vote du systme
Comment opre ce systme SOS ? Impliquant
une quarantaine de gnes, il repose sur un ensemble
denzymes particulires de rparation de lADN :
les SOS polymrases (il en existe au moins 3 chez
la bactrie et 9 chez lhomme) 3,4. Alors que les
polymrases standard reconstituent fidlement
lADN sain, ces SOS polymrases sont peu fidles
et laissent passer des mutations. Quand la
cellule subit une agression (physique, chimique,
nutritionnelle, toxique ou oxydative), il se produit
des lsions de lADN qui dclenchent une cascade
de ractions, qui a rcemment t reconstitue in

A.I.M. 120 - 2006

vitro 5 (voir figure, gauche) : ces lsions inhibent


la division cellulaire, induisent la synthse de polymrases standard et denzymes de recombinaison et surtout, sous limpulsion dune protine
active, RecA, librent des SOS polymrases.
Lune delles, la polymrase V, tolre tout particulirement les mutations de lADN. Chez les
eucaryotes, SOS repair joue un rle bnfique
quand, dtourn de sa fonction premire, il favorise la diversit des immunoglobulines mais aussi
un rle adaptatif pour la cellule, mais dltre
pour lorganisme quand il facilite le dveloppement du cancer 3

2006 A.I.M. 120

SRM : un systme qui corrige


les erreurs de copie de lADN

gnes et les mcanismes daction ont t dcrypts,


principalement par lquipe de M. Radman 7, 8,9.

Le second grand systme dcouvert par M. Radman assure la correction des erreurs de copie de
lADN : cest le systme SRM, pour systme de rparation des msappariements , ou mismatch repair.
Il joue un rle crucial pour la fidlit et le maintien
de lintgrit du gnome. Mis en vidence ds 1976
chez la bactrie 6, ce systme a son homologue chez
les eucaryotes. Chez la bactrie, il corrige 99 % des
erreurs de rplication laide de trois protines majeures : MutS, MutL et MutH, dont les structures, les

vritable micro-chirurgie
molculaire
La protine MutS initie la rparation en dtectant
les msappariements entre les bases de lADN: elle se
lie la base msapparie (voir figure, droite). Puis
les protines MutL et MutH se joignent lensemble:
ce complexe stimule la protine MutH, qui incise la squence dADN errone, qui est ensuite partiellement

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La bactrie Deinococcus radiodurans,


stupfiant modle dadaptation, parvient
survivre des doses de rayonnements
gales 5 000 fois la dose mortelle chez
lhomme. Elle rpare son ADN clat en
plusieurs centaines de fragments selon un
mcanisme totalement inconnu ce jour.

Dea Slade, Inserm U 571

dgrade. Aprs quoi, une nouvelle copie dADN est


ralise daprs le brin originel, formant in fine deux
doubles brins corrects. Une vritable micro-chirurgie
molculaire

qui explique la barrire


entre espces
Mais le rle de ce systme ne se limite pas la
correction des erreurs de rplication: en 1989, lquipe
de M. Radman montrait que mismatch repair assure
aussi la fidlit de la recombinaison gntique 10,11,12.
Cest tout le mcanisme de la barrire gntique entre
espces voisines qui tait ainsi lucid chez les bactries 13 comme chez les eucaryotes : en empchant
la recombinaison entre squences dADN qui ont trop
diverg, ayant accumul les mutations, ce systme
inhibe les croisements entre espces proches ou les
rend striles. A contrario, cette barrire peut tre inactive par les mutations des gnes MutS ou MutL :
en inhibant ces gnes, lquipe de M. Radman est parvenue croiser efficacement des espces bactriennes
qui ont diverg depuis 150 millions dannes (prsentant jusqu 20 % de divergences), comme E. coli
et Salmonella 10.

permettrait de crer une


nouvelle biodiversit
La possibilit de multiplier par 104 105
lchange de gnes entre espces bactriennes, en inactivant le systme MutS/MutL ou en activant le systme SOS 12, est absolument fascinante , souligne
M. Radman. Elle ouvre la voie toute la biotechnologie volutive, dont lenjeu est de crer (ou recrer) une diversit gntique et de gnrer des espces bactriennes nouvelles, sur mesure, adaptes
nos besoins! Car lvolution darwinienne est bien
sr aveugle nos besoins : Il ny a ni morale, ni
thique, ni esthtique dans la slection naturelle. Mais,
dans un processus volutif dirig par lhomme, il nous
faudrait introduire une thique et une morale, rflchir ce que nous voulons rellement . Conscient
des risques de drives potentiels, M. Radman reste
confiant dans la capacit de lhomme innover dans
un sens moral

est impliqu dans la


cancrogense
Ce systme SRM a aussi son revers: une grande
part des cancers humains voluent par hypermutagense, lie un dfaut du systme SRM; de mme, certaines prdispositions hrditaires majeures aux cancers sont lies des mutations de ce systme. En 1995,

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lquipe de M. Radman montrait ainsi que linactivation du gne MSH2 de la souris (homologue du gne
MutS bactrien) prdispose certains cancers 14 ; un
individu humain sur 200 est porteur htrozygote de
la mutation de ce gne; chez ces individus, la perte de
lhtrozygotie dclenche le processus cancrigne 15.

dans le vieillissement
Laffaiblissement des systmes de rparation de
lADN, systmes de maintenance de lorganisme,
est associ au vieillissement. Tout se passe comme
si, lorsque les individus ne sont plus reproductifs, leur
survie nintressait plus lespce, donc lvolution :
sous leffet probable dun signal hormonal, leurs systmes de maintien de lintgrit de lADN dclinent
progressivement , explique M. Radman. Une telle
usure est-elle inluctable? Ne pourrait-on pas interfrer avec ce processus pour ralentir le vieillissement ? Car cest dun vritable cercle vicieux quil
sagit, une catastrophe derreur qui dclenche une
avalanche de processus dgnratifs : chez la bactrie, le dclin de la fidlit de la rplication et de la
transcription de lADN entrane un grand nombre de
mutations; les protines mutes acclrent leur tour
lusure des systmes de rplication et de rparation,
qui produisent encore plus derreurs 16

et dans lvolution adaptative


des bactries
Quel est le rle des systmes SOS et SRM dans
lvolution adaptative des bactries, notamment dans
lvolution de la rsistance aux antibiotiques ? Cette
question constitue laxe dtudes majeur de lquipe
dIvan Matic et Franois Taddei, dans lunit U571.
Les chercheurs ont montr que les bactries, confrontes un stress, modulent le taux de mutations dun
gne confrant la rsistance un antibiotique, soit
en inactivant le systme SRM, soit en activant le
systme SOS 17. Ds lors, ces deux systmes offrent
des pistes prometteuses pour la recherche de stratgies innovantes visant neutraliser cette multirsistance bactrienne.
Autre rvlation: les processus volutifs des bactries sappuient sur un second niveau de slection
puisque, chaque fois quune stratgie adaptative est
slectionne, les instruments de micro-chirurgie molculaire que les bactries ont utiliss pour rsister
lantibiotique sont encore amliors; ils voluent ainsi
avec les gnes de rsistance lantibiotique 18,19. Cest
donc la capacit voluer qui elle-mme volue
donnant une impulsion nouvelle Darwin
Ds 1971, M. Radman montrait que lADN est la
cible de leffet lthal des radiations 20... et en 2006,

poursuivant dans cette voie, son quipe a t la base


dune dcouverte captivante. Les chercheurs ont lucid par quels mcanismes la bactrie Deinococcus
radiodurans, stupfiant modle dadaptation connu
depuis 1956, parvient survivre des conditions extrmes: zones arides ou doses de rayonnements gales
5000 fois la dose mortelle chez lhomme! Sous leffet de ces stress extrmes, lADN de D. radiodurans
clate en plusieurs centaines de fragments ; mais en
quelques heures seulement, la bactrie reconstitue entirement son gnome et ressuscite ! Lquipe de
M. Radman a montr que cette rparation sopre en
deux tapes, selon un processus inconnu ce jour 21.
Dans une premire phase, tous les fragments dADN
sont rassembls dans lordre correct en une longue
chane linaire ; tous ces fragments servent de modles pour initier la synthse dADN afin dallonger
les fragments par simple brin, synthtiss en copiant
les fragments dADN chevauchants. La seconde phase
permet de reconstituer le chromosome circulaire dans
son entier, par crossing over entre les grandes chanes
linaires. Une fois ce gnome entirement rpar, il
est oprationnel pour la synthse des protines : la
bactrie est vivante, alors quelle apparaissait cliniquement morte ! La reproduction dun tel processus pourrait ouvrir des perspectives trs vastes
pour une biotechnologie volutive, voire une mdecine rgnrative
Cest une vision ADN centrique de
la vie qui se trouve ainsi conforte , conclut
M. Radman ce fameux ADN qui nen finit pas de
nous tonner, grce ses extraordinaires capacits
voluer, se rparer, faonner la vie et
rconcilier Lamarck et Darwin 22 !
Florence Rosier

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A.I.M. 120 - 2006