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Quinolinas e Isoquinolinas.

Los heterociclos ms importantes en los que un anillo de benceno y uno de piridina se hallan
fusionados son la quinolina e isoquinolina, aunque existen algunos derivados del catin
quinazolinio.
5

1
8
Quinolina

4
3

1
8
Isoquinolina

N
2

4
3

8
9

9a
1

Catin quinazolinio

Aunque el criterio de carcter aromtico que predice la regla de Hckel slo se aplica
estrictamente a compuestos monocclicos, se reconoce que este tipo de compuestos conservan
sus propiedades aromticas aunque en forma modificada.

N
N

Algunos derivados de inters.


Los sistemas quinolnicos e isoquinolnicos se encuentran en la naturaleza y se conocen
muchos compuestos que presentan esta estructura, algunos de ellos se han obtenido por
sntesis directas que implican la construccin del anillo.

CH2

SO3Na

O
HO
N

O
CH3O
N
O

CH3

N
Benzoxiquina
(Desinfectante)

Actinoquinol
(Pantallas UV)

Quinina
(Malaria)

CH3

CH3O

Cl

N
N

CH3

N
Lotrifen
(Abortivo)

N
CH3O
OCH3

O
N
CH3

Dimetisoquin
(Anestsico)

Papaverina
(Relajante muscular)

OCH3

Sntesis de quinolinas.
Las sntesis clsicas de quinolinas son tres: a) a partir de la condensacin de una amina
aromtica primaria y un compuesto carbonlico ,-insaturado y una oxidacin posterior; b) a
partir de aminas aromticas primarias y compuestos 1,3-dicarbonlicos; c) a partir de
2-carbonilanilinas y un compuesto carbonlico.

R
R

R
R

N
H

NH2

Sntesis de Friedlnder
O

R
N
H

R
N
H

Sntesis de Skraup

+
NH2

Sntesis de Combes

(Sntesis de Doebner-Miller)

O
R
+

+ O

NH2

NH2

Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique la


formacin del producto:
OH
N
A

OH

As2O5, FeSO4

NH2

H3BO3, H2SO4
OH

135 0C, 3 h

CH3

+
H2SO4
CH2

CH3
O2N

SO3Na

110 0C, 40 min

OCH3

OCH3

HBr
N

70 0C, 30 min

NH2

CH3

OCH3

OCH3
CH3
O

+
CH3

CH3

A
1) HCl
2) H3PO4 conc.

NH2

CH3

A
Calor
H2SO4

NH2

CH3
CH3

CH3
A

H2SO4
N

Calor

CH3

CH3
CH3O

CHO
A

+
CH3O

NH2

EtONa
EtOH
O

Ph

Ph

Ph
O
+

NH2

AcOH

H2SO4

CH3

Ph
O
+

AcOH
H2SO4

Sntesis de isoquinolinas.
Dos sntesis de isoquinolinas son: a) la ciclacin de una fenetilamida y una oxidacin posterior;
b) la condensacin de un arilaldehdo con un aminoacetal y una ciclacin posterior.
R

OR
R

OR'

R'O

R
R

NH

Sntesis de
Pomeranz-Fritsch

Sntesis de Bischler-Napieralski

R
R

+
NH2

OR'

R'O

Cl

R
H2N

Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique la


formacin del producto:
HO

O
A

+
O

1) Et3N

NH2

2) POCl3
MeO

OMe

3) [Ox]

OMe

CH3

OH
CH3

N
+

A
1) NaOH

NH2

Cl

2) P2O5

O
MeO
Cl
A

1) KOH

N
MeO

2) POCl3
O

O
O

OEt
MeO
OEt

A
BF3

N
MeO

Medio cido

CHO

CH3

CH3

N
MeO

OMe
+

HCl

NH2
MeO

OMe
OMe

Reactividad frente a electrfilos.


7

Tanto en la quinolina como en la isoquinolina las reacciones de sustitucin electroflica


aromtica se llevan a cabo sobre el anillo bencenoide, en las posiciones C-5 y C-8, ya que la
densidad electrnica disminuye en el anillo piridinoide por la presencia del tomo de nitrgeno.
E

E+

+
N

E+

N
E

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:


HNO3, H2SO4

0 C, 30 min

Br
A
N

AlCl3

75 0C

Reactividad frente a nuclefilos.


Las reacciones de sustitucin del halgeno en las 2- y 4-haloquinolinas y en las 1- y 3haloisoquinolinas se llevan a cabo en presencia de nuclefilos.
: Nu -

Cl

( : Nu )
N

Cl

Nu

Nu

: Nu N

( : Nu )

: Nu N

( : Nu )

Cl

Nu
Cl

Nu

: Nu N

( : Nu )

Las quinolinas e isoquinolinas llevan a cabo reacciones de sustitucin nucleoflica con amiduro
de sodio en las posiciones 2 y 1 respectivamente. En presencia de alquilos o arilos metlicos
producen dihidroquinolinas y dihidroisoquinolinas, las cuales pueden ser rearomatizadas.
: Nu :Nu- = :NH2-

Nu

:Nu- = R:- o Ar:- y posterior oxidacin

: Nu N

:Nu- = :NH2:Nu- = R:- o Ar:- y posterior oxidacin

Nu

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:


LiCH2COCH3
A

NH3
N

Cl

O
N
SO2
A

H
N

NH2CH2CH2CH2CH3

CH3

Cl
CH3
NH2CHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2

180 C
Cl

N
Cl

1 eq. CH2(CO2Et)2
A

NaH, 140 0C

Cl
PhMgBr
N

160 0C
O2

NaNH2

PhN(CH3)2
N

130 0C

1) 4-MeOC6H4Li
A

2) PhNO2, 200 0C
N

OMe

NaNH2

Formacin de aniones.
Los carbonos unidos a las posiciones 2 y 4 de las quinolinas y los unidos a la posicin 1 de las
isoquinolinas pueden desprotonarse y llevar a cabo reacciones de alquilacin o acilacin.

10

n-BuLi
N

Li

( -:NH2 )

CH3

CH2
Li

CH3

CH2

n-BuLi
( -:NH2 )

n-BuLi
N

( -:NH2 )

CH3

CH2

Li

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:


O
+
N

CH3

A
Ph

KNH2

OEt

OCH3
H3CO

CH3

NH4OH

160 0C

O
+

A
ZnCl2
100 0C

Ph

11

Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formacin del producto.
a)
CH3

O
+
O

NH2

Catlisis
bsica

C6H5

b)
N

CH3

CH3O

CH3

C2H5ONa

CH3O

c)
O

CO2Et

A
Ph

CH3

N
H

p-TsOH

NH2

d)
N

A
AcOH

NH2
N

CH3

e)
F

Cl

Cl
+

NH2

A
H2SO4
FeSO4, H3BO3
O2 N

SO3H

12

f)
I
CH3

CH2

NH2

InCl3

CH3

g)
MeO
1) cido hept-6-enoico,
DCC, DMAP(cat.), ClCH2CH2Cl, 0 0C a reflujo, 15 h

NH2

MeO

2) POCl3,
MeCN, reflujo, 1 h

CH2

h)

NH2

1) EtOH, 25 0C, 2 h
2) cido Polifosfrico

NH

190 0C, 12 h

i)
H2 N

EtO

NH2
+

OEt
H2SO4

j)
1) NH2CH2CH(OMe)2
O

A (C11H11N)

2) ClCO2Et / THF
3) P(OMe)3 / THF
4) TiCl4 / CH2Cl2

CH3

k)
A

NH2CH2CH(OMe)2

MeO
Condiciones
cidas
Br

13

2. Realice los siguientes problemas.


a) El tratamiento de la 3-cloroanilina con el ster dietlico del cido 2-oxopentanodioico (C8H12O5)
en condiciones de control cintico (medio cido y temperatura ambiente) produce un
intermediario A (C14H16ClNO4) que calentado a 250 C se cicla para proporcionar un
intermediario B (C12H10ClNO3). La hidrlisis y descarboxilacin de B produce un intermediario
C (C9H6ClNO), que en presencia de oxicloruro de fsforo y posterior tratamiento con
N1,N1-dietilpentano-1,4-diamina produce por sustitucin nucleoflica el antimalrico cloroquina.
Deduzca las estructuras de todos los compuestos que aparecen en el proceso.
b) Cuando la quinolina e isoquinolina reaccionan a travs de reacciones de sustitucin
electroflica aromtica en medio cido, generalmente la sustitucin ocurre en las posiciones 5
y 8, por qu?
c) Cules son las posibles estructuras para A? m-Toluidina + Glicerol

Skraup

A (C10H9N)

d) Utilizando cualquier reactivo necesario desarrllense todos los pasos para la sntesis de la
5-aminoquinolina a partir de quinolina.
e) De qu materias primas partira para llevar a cabo la sntesis de la 6-metoxi2,4-dietilquinolina y de la 6-metoxiisoquinolina.
f) Cmo puede transformar a la 4-metilquinolina en 4-etilquinolina?
g) El par de electrones no enlazado del tomo de nitrgeno en la isoquinolina y en la quinolina
es:
i) parte del sistema aromtico y neutro.
ii) ortogonal al sistema aromtico y es bsico.
iii) ortogonal al sistema aromtico y es cido.
iv) parte del sistema aromtico y es bsico.
h) Algunos derivados de la isoquinolina se acumulan en el cerebro y se sospecha que tienen
relacin con la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos se forman debido a la
2-feniletilamina que se adquiere al consumir alimentos que la contienen, tales como quesos,
pltanos, carnes a la parrilla, huevos y ciertas cervezas. De las siguientes estructuras,
cules podran ser algunos de estos derivados?
I

II
N CH3

III
OH

OH
HO
HO

NH

CH3

14

HO

OH
HO

NH
CH3

IV

HO

N
CH3

HO

CH3

VI

i) En una reaccin de sustitucin nucleoflica aromtica, cul es el compuesto que se forma al


hacer reaccionar quinolina con amiduro de sodio.
j) Cul es el producto de la reaccin entre 1-cloroisoquinolina y etxido de sodio?
3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas.
a)
F
Cl

Cl

CH3
+
N

CH3

A
Cl

THF

K2CO3
NH2

b)
O
POCl3 exceso
N

1 eq. CH2(CO2Et)2

NaH

H
O

c)
SO2

SO2

Cl
N

t-BuONa
Pd(OAc)2
BINAP
130 0C, 30 min
microondas

NH
N

d)

15

160 0C
O2

e)
A

NH2

f)

N
CN

PhCH2NH2
A

Cl

g)
H2SO4 / SO3

h)
Cl

ClSO3H

160 0C

i)
F
MeO
A
N

N2, 0-5 0C

MeO

j)

16

NH2-(CH2)3-N(CH2CH3)2
A
N
Cl
Cl

k)
NH
NaNH2 exceso
A
N

l)
1) BrMg

CH2
A

2) [Ox]

m)
1)

A
N

2) [Ox]
CH2

n)
O
1) KNH2
2) A
N

CH3
OCH3

o)
CH3

+
N

A
O

ZnCl2
160 0C

p)

17

CH3
Cl
N

OEt
A

n-BuLi 1 eq.

CH3

4. a) Uno de los primeros compuestos naturales que destacan el valor de los productos
naturales en la lucha contra el paludismo es la quinina 1, aislada de la corteza de la cinchona.
Tambin sirvi como un modelo para el desarrollo de anlogos estructurales ms simples
como la cloroquina 2, la primaquina 3, la mepacrina 4 y la mefloquina 5, que se utilizan como
antimalricos eficaces.
CH2
HO
N
CH3O

CH3

CH3

1
NEt2

HN

NH2

HN

3
2
Cl

CH3O

N
HN

CH3
HN

NEt2

HO

OCH3
5
4
Cl

CF3

CF3

A continuacin se presenta el esquema sinttico reportado para la obtencin de la cloroquina.


Complete el esquema con los intermediarios o reactivos que faltan.

18

OH

OEt

+
Cl

NH2

OEt
O

50 0C

OEt

250 0C

Cl

N
O

O
1) B
2) C

OH
POCl3

E
CH3
H2N

270 0C
Cl

NEt2

180 0C

OH
N
O

Cloroquina

b) Estudios durante varias dcadas han demostrado que los azaarenos se pueden utilizar
ampliamente en materiales ambientales, generalmente en mezclas complejas con otros
compuestos aromticos policclicos. Hay un continuo inters en mtodos analticos para la
identificacin, en estudios de biodisponibilidad y biotransformaciones y en las propiedades
biolgicas de metabolitos. A pesar de esta importancia, siguen existiendo lagunas en la
informacin sobre la sntesis para algunos de los numerosos azaarenos policclicos posibles.
En el 2007, se describi la preparacin de algunas isoquinolinas fusionadas por una ciclacin
trmica, la cual se describe en el siguiente esquema. Complete el esquema con los
compuestos que faltan.

19

OR

CHO
NH

OR

(RO)2CHCH2NH2

H2
A

PtO2

O
Ts

H 3C

Piridina

Cl

Dioxano, HCl

BF3 Et2O

20