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Curso de Capacitacin de Posgrado a Distancia Sndrome Metablico y Riesgo Vascular Conjunto ABCBA
Aterognesis, Procesos moleculares

y fisiopatolgicos
Dr. Daniel Aimone
Docente de Medicina Interna de la Universidad de La Plata
Departamento de Docencia y Unidad de Factores de Riesgo del Hospital El Cruce y del Hospital
de Berazategui
Miembro de la Sociedad Argentina de Lpidos
Objetivos
Comprender los mecanismos aterognicos

Conocer las teoras de la aterognesis
Fundar las bases fisiopatognicas para comprender las alternativas teraputicas
Contenidos
Introduccin ................................................................................................. 2
Hiptesis de la Oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) ......................... 2
Hiptesis de respuesta al dao .......................................................................... 2
Hiptesis autoinmune ...................................................................................... 3
Otros hechos fundamentales del proceso Aterosclertico ......................................... 5
Estrs Oxidativo y Proteoglicanos ................................................................................ 5
Modelos Histricos en aterosclerosis ............................................................................. 5
Endotelio y Formacin de Placa vulnerable ........................................................... 8

Comentarios Finales...................................................................................... 10
Bibliografa ................................................................................................. 11
Abril 2013 Diciembre 2013 Aterognesis. Procesos moleculares y fisiopatolgicos.
2
Introduccin
La aterosclerosis es una enfermedad sistmica y multifactorial. Revisaremos en esta Unidad
Temtica diversas teoras que han tratado de interpretar la patogenia. A medida que los
mecanismos moleculares son conocidos el espectro de factores que interactan en su desarrollo
es ms amplio y complejo.
Se sabe que el proceso aterognico tiene comienzo en la vida fetal, y este hecho, que hasta no
hace mucho pareca contradictorio, es en la actualidad punto de revisin al estudiar el proceso
aterosclertico de enfermedades como la Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (modelo por
excelencia de aterosclerosis acelerada).
En esta interaccin de Genotipo/Fenotipo el ambiente es el facilitador y amplificador de estos
procesos con su intervencin mltiple.
Se reconocen diversas Hiptesis en la Aterognesis; revisaremos en especial tres, que

son las que actualmente marcan las lneas de trabajo en investigacin y que pueden marcar la
lnea de nuevas dianas teraputicas e intervenciones para cambiar la historia natural del
proceso, responsable de la enfermedad vascular y la consiguiente morbimortalidad de nuestro
tiempo:
Hiptesis de la modificacin oxidativa de las lipoprotenas de baja densidad (LDL)
Hiptesis de la respuesta al dao (retencin de las LDL)
Hiptesis autoinmune
El punto comn es la respuesta sistmica y multifactorial que las interrelacionan; algunos
factores sern gatillos, otros amplificadores y otros perpetuadores del proceso.
Veamos cada hiptesis separadamente.
Hiptesis de la Oxidacin de las lipoprotenas

de baja densidad (LDL)
Desde hace ms de dos dcadas, diversas Investigaciones se concentraron en la capacidad de las
LDL de oxidarse en cultivos de clulas endoteliales y producir dao al ser reconocidas por
los Scavenger Receptor (receptores basureros) presentes en los macrfagos endoteliales; esta
situacin no ocurre si la molcula de LDL no est oxidada.
A travs de la oxidacin de las LDL los macrfagos forman clulas espumosas. Aqu es importante
hacer otra reflexin: el adipocito y el macrfago provienen de la misma clula progenitora la
cual se va diferenciando luego en los distintos ciclos celulares que explicara gran parte de la
afinidad quimiotctica y posterior transformacin en el endotelio daado (Figura 1).
Hiptesis de respuesta al dao

Esta hiptesis postula que el evento clave a nivel molecular en el desarrollo aterognico es
la penetracin y retencin subendotelial de las lipoprotenas aterognicas, sobre todo Apo B100,
lo cual por s solo es suficiente para comenzar la lesin.
El fenmeno oxidativo de las LDL hace que la partcula cargada negativamente no sea reconocida
por el receptor Apo B 100/E (regulado mediante el mecanismo de retroalimentacin y
dependiente del colesterol intracelular); este mecanismo ancestral de control de
reserva energtica queda abolido.
3
Figura 1
Modificado de Handbook of Dyslipidemia y Atherosclerosis. Prof. Jean Charles

Fruchart, Universidad de Lylee, Francia 2008
Esta respuesta al dao provoca aumento de la permeabilidad endotelial, en especial a

las molculas de adhesin ICAM-1 (molculas de adhesin intracelular), adems de
citoquinas proinflamatorias, que inducen el reclutamiento y llegada de monocitos al sitio
de lesin.
Otro dato que tiene correlacin con estos fenmenos es el denominado Shear Stress o Stress de
Rozamiento o friccin, que se observa sobre todo en zonas de bifurcacin arterial, lugar donde
se correlaciona con el mayor desarrollo de placas aterosclerticas.
El proceso inflamatorio es seguido de una fase de proliferacin endovascular. Este mecanismo es
comn a mltiples procesos, por ejemplo hipertensin arterial, estados de resistencia insulnica,
enfermedad pulmonar obstructiva crnica, enfermedades del tejido conectivo, situaciones en las
cuales la alteracin del metabolismo lipdico acta como amplificador del dao endotelial
(Figura 2).
En la actualidad, diversos investigadores han estudiado las modificaciones de la matriz de
proliferacin endovascular y han hallado seales que permiten identificar las regiones ms
vulnerables en la generacin de la placa.
Una excelente revisin del tema es llevada a cabo por Peter Libby, en el New England Journal of
Medicine en Mayo de 2013, sobre mecanismos de los Sndromes Coronarios Agudos, detallando
procesos de respuesta al dao y nuevas visiones en la generacin del accidente de placa, los
cuales esquematizaremos ms adelante en esta unidad.
Hiptesis autoinmune
En lesiones aterosclerticas, se ha observado la existencia de complejos antgeno anticuerpo, y
en la regin subendotelial la presencia de linfocitos B (en el borde de las lesiones) y linfocitos T,
incluso previo al desarrollo completo de la placa.
4
Figura 2

Las LDL oxidadas y las HSP(protenas de Stress Trmico) funcionan como antgenos; estas
protenas permanecen durante todo el proceso evolutivo aterosclertico, participando en el
recambio, aclaramiento y reparacin de protenas daadas o inactivas. Por este motivo se las
encuentra en altas concentraciones en los sitios donde los procesos inflamatorios producen stress
celular; sin embargo este intento protector puede mutar en un efecto totalmente contrario,
convirtindose en una seal de activacin autoinmune.
Alard y Cols en 2007, trabajando sobre modelos de autoinmunidad en tejido de cartidas con
estenosis, mostraron que la presencia de HSP/60 posee un valor predictivo en el desarrollo
del fenmeno aterognico temprano.
Otro fenmeno es la presencia de las denominadas Clulas presentadoras de antgeno desde
etapas tempranas de la disfuncin endotelial (Figura 3).
Figura 3
LDL oxidadas
Reclutamiento
celular
CRP
IL-6
Receptor
Scavenger
Inflamacin
Ncleo
Macrfagos
activados
TNF
Debilitamiento de
la capa fibrosa

5
Actividades
1. De acuerdo a las diferentes hiptesis, marque las caractersticas diferenciales de las
partculas LDL
Hiptesis
LDL con carga

negativa
LDL como antgeno
LDL oxidadas
Oxidacin de LDL
Respuesta al dao
Autoinmune
Otros hechos fundamentales

Aterosclertico
del
proceso
Estrs Oxidativo y Proteoglicanos

Es bien conocido que el xido ntrico juega un papel fundamental en la vasodilatacin y
que su accin est mediada por mltiples factores en un delicado equilibrio entre oxidantes y
antioxidantes. Actan complejos enzimticos como:
NADPH oxidasa
xido ntrico Sintetasa
Lipooxigenasa
Xantino oxidasas
Metaloprotenas
Todos estos complejos son de alta reactividad y generan metabolitos presentes tambin en
etapas tempranas del proceso, al igual que las denominadas sustancias de sealizacin celular,
como TNF e Interleuquina Ib y IIb.
Los Proteoglicanos, sustancias presentes en las membranas de las clulas endoteliales, son
ms susceptibles de sufrir oxidacin e hidrlisis enzimtica frente a la presencia de LDL
oxidadas, y cuanto mayor es su presencia ms dao producen a la membrana celular a travs de
interacciones inicas (Figura 4).
Como hemos visto, el proceso de aterognesis comienza a nivel molecular mucho antes que la
presencia de la imagen clsica de la placa generando reduccin de la luz del vaso.
El
verdadero
proceso
de lesin se
encuentra
ya
presente
en
el
ambiente proaterognico de la disfuncin endotelial; veremos en las secciones siguientes cmo
evolucion el criterio de la aterognesis de la placa, desde los conceptos clsicos hasta los
actuales.
Modelos Histricos en aterosclerosis

Originalmente se pensaba que la aterognesis era un proceso relativamente simple, que poda
resumirse en la formacin y crecimiento de las placas ateromatosas en el interior del vaso,
progresivamente, hasta bloquear su luz, tomando solo as el concepto hemodinmico de la
obstruccin (Figura 5).
6
Figura 4
Figura 5
Si observamos la cita del modelo previo representado en la Figura 5, es de principios del Siglo
XX. Este modelo se mantuvo por dcadas, basado en los estudios anatomopatolgcos de vasos ya
trombosados, dando origen al clsico trmino de Trombo blanco y Trombo rojo, segn la
presencia de tejido fibroso o de hemorragias, observando slo el resultado final del proceso
aterosclertico . Este pensamiento se ve reflejado en una frase de uno de los clsicos como Osler
quien escribe Vivimos con aterosclerosis, pero morimos con trombosis (William Osler, 18491919).
7
En la medida que los estudios fisipatolgicos mostraron que el endotelio, por medio de diversos
mecanismos, comenzaba a lesionarse mucho tiempo antes de la obstruccin, se desarroll el
modelo inflamatorio actual (Figura 6).
Figura 6
Nuevo paradigma
Umbral
Dcadas
Aos-Meses
Saludable
Subclnica
Meses-Das
Sintomtica
Trombo
ntima
Media
Luz
Placa
Placa
Angina inestable
Placas inestables sin disminucin de la luz
Diagnstico difcil (ecografa intravascular, resonancia nuclear magntica)
Infarto frecuente con muerte sbita
Fcil de prevenir
Modificado de Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913;56:379-404
La posterior aparicin de mtodos diagnsticos que permitieron evaluar la pared arterial, como
medicin de ntima media y ecografa intravascular (IVUS), mostraron la enfermedad del vaso
mucho tiempo antes y con lesiones de magnitud mayor, aun cuando su luz permaneciera
conservada (Figura 7).
Figura 7
En la Figura 7 puede observarse como el IVUS, adosando un transductor de Ultrasonido al Catter

endovascular, puede recoger los ecos que permiten reconstruir el corte del vaso, dando la
8
verdadera magnitud del dao de la pared; la comparacin del mismo trayecto arterial, (imagen
de la izquierda), por coronariografa convencional, muestra la subvaloracin de la lesin al no
modificar la luz, en comparacin del mismo segmento por IVUS, mostrando como an sin
reduccin del dimetro, la pared se encuentra con una lesin severa.
Endotelio y Formacin de Placa vulnerable

Siguiendo la ltima revisin del Dr. Peter Libby, se presenta en cinco esquemas los procesos
fisiopatolgicos de la gnesis de la placa, mostrando los hechos de mayor relevancia en el
proceso (Figura 8).En el endotelio disfuncionante se produce una estimulacin de las molculas
de adhesin, seguido de permeabilidad del endotelio.
Figura 8
Modificado de Libby P. Mechanisms of Coronary Syndromes and their implications for Therapy. NEJM, 2013
En el paso siguiente (Figura 9), comienza a ponerse en juego la agregacin plaquetaria y toda la
disrupcin del endotelio, con la presencia de las clulas espumosas; la migracin celular a capas
profundas marca el punto ms importante de esta instancia, con la participacin leucocitaria.
Figura 9
9
El paso de formacin del core necrtico y acmulo macrofgico es seguido por la

ruptura de la capa fibrosa; aqu se produce el determinante del accidente de placa: la
hemorragia capilar, que al progresar en una pared afectada, da paso al trombo endotelial
(Figuras 10, 11 y 12).
Figura 10
Figura 11
Figura 12
10
Este paso final, del proceso catastrfico que haba comenzado con endotelio disfuncionante y sus
mltiples mecanismos, (revisado en la seccin: Hiptesis de la aterognesis), convierte a un vaso
enfermo en un vaso sintomtico.
Actividades
2. Ordene los pasos de la formacin de la placa vulnerable
I Agregacin plaquetaria
II Estimulacin de molculas de adhesin
III Migracin celular a capas profundas
IV Permeabilidad endotelial
a.
b.
c.
d.
III, II, IV, I

II, IV, I, III
IV, I, III, II
I, III, II, IV
Una consideracin especial es la referida a la aterosclerosis prenatal; este proceso

aterosclertico tiene caractersticas an no bien dilucidadas; varios estudios han pretendido
echar un poco de luz sobre este punto. Se observ que hijos de madres fumadoras, tenan una
diferencia estadstica en la aparicin de muerte sbita del lactante, proceso patolgico
multicausal, y en las autopsias se observ alteraciones focales de las fibras elsticas en diversos
vasos, mostrando segmentacin y fragmentacin.
En lactantes mayores de dos meses se encontraron lesiones con abundante aumento de clulas
musculares lisas y reduccin del vaso hasta en un 40%; lo llamativo de estas lesiones es la
presencia de endotelio disfuncionante, formacin de placas blandas, pero core lipdico no tan
importante como en las placas del adulto, a diferencia de lo observado en placas arteriales de
nios afectados de Hipercolesterolemia Familiar, en los que la lesin es similar a la del adulto,
con los mismos procesos patognicos.
Comentarios Finales
Como hemos visto, el proceso de la Aterognesis, a medida que es estudiado a nivel molecular,
devela la multiplicidad de hechos que actan como gatillos, amplificadores y perpetradores de la
lesin.
Los nuevos avances en genmica permitirn el desarrollo de marcadores del proceso en etapas
cada vez ms tempranas, lo que permitir realizar intervenciones teraputicas en momentos
previos al dao.
Mientras tanto nos toca a los internistas identificar los factores de riesgo y, a travs de la
prevencin de los mismos, intentar minimizar el dao para poder dejar de hacer semiologa de
las complicaciones vasculares.
Actividades. Clave de respuestas

1.
2. b
Hiptesis
LDL con carga

negativa
Oxidacin de LDL
Respuesta al dao
Autoinmune
LDL como antgeno
LDL oxidadas
X
11
Bibliografa
Blasi C. The autoimmune origin of atherosclerosis. Atherosclerosis 2008;201:17-32
Delgado L, Martnez-Snchez G. Nuevos enfoques sobre el papel de las lipoprotenas plasmticas en las
enfermedades de origen aterotrombtico. Rev Cubana Farm2010;44:235-48
Federico E, Patrick J. The reactive adventitia fibroblast oxidase in vascular function. Atherosclerosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1962-71
Gao P, Li Y, Sun A, Lin J, Ji K, Zhang Y, et al. Differentiation of vascularmyofibroblasts induced by
transforming growth factor beta1 requires theinvolvement of protein kinase C alpha. J Mol Cell Cardiol
2003;35:1105-12
Hansson G, Libby P. The immune response in atherosclerosis: a doubled edged sword. Nat Rev Immunol
2006;6:508-18
Hessler J, Robertson A Jr, Chisolm G. LDL-induced cytotoxicity and its inhibition by HDL in human vascular
smooth muscle and endothelial cells in culture. Atherosclerosis 1979;32:213-229
Henriksen T, Mahoney E, Steinberg D. Enhanced macrophage degradation oflow-density lipoprotein
previously incubated with cultured endothelial cells:recognition by receptor for acetylated low-density
lipoproteins Proc Natl Acad 1981;78(10):64996503
Jones D. Redefining oxidative stress. Antioxid Redox Signal 2006;8:1865-79
Lemire J, Braun K, Maurel P, Kaplan E, Schwartz S, Weight T.Versican/PG-M isoforms in vascular smooth
muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1630-9
Libby L. Mechanisms of Acute Coronary Syndromes and Their Implications for Therapy. Engl J Med 2013;
368:2004-2013
Luigi Matturi y Cols. Madres Fumadoras y aterosclerosis Prenatal. Extracto de Conferencia durante XXXI
Congreso Argentino de Cardiologa. Buenos Aires 11/10/2004
Mackay I, Leskovsek N, Rose N. Cell damage and autoimmunity: a criticalappraisal. J Autoimm 2008;30:511.
Miller Y, Choi S, Wiesner P, Fang L, Harkewicz R, Hartvigsen K, et al.Oxidation-specific epitopes are dangerassociated molecular patterns recognized bypattern recognition receptors of innate immunity. Circ Res
2011;108:235-48
Moore K, Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell 2011;145:341-55
Morel D. Di Corletto P. Endothelial and smooth muscle cells alter low density lipoprotein phospholipids.
Proc Natl Acad Sci USA 1984;81:3883-7
Nakajima K, Nakano T, Tanaka A. The oxidative modification hypothesis ofatherosclerosis: the comparison
of atherogenic effects on oxidized LDL and remnantlipoproteins in plasma. Clin Chim Acta 2006;367:36-47
Paim B, Velho J, Castillo R, Oliveira H, Vercesi A. Oxidative stress inhypercholesterolemic LDL (low density
lipoprotein) receptor knockout mice isassociated with low content of mitochondrial NADP-linked substrates
and is partiallyreversed by citrate replacement. Free Radic Biol Med 2008;44:444-51
Rigan R, Profumo E, Buttari B. Heat shock proteins and autoimmunity in patientswith carotid
atherosclerosis. Ann NY Acad Sci 2007;1107:1-10
Ross R. Atherosclerosis-and inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-26
Schaefer L, Schaefer R. Proteoglycans: from structural compounds to signaling molecules. Cell Tissue Res
2010;339:237-46
Schoenfeld Y. Atherosclerosis as autoimmune condition. Harefuah 2001;140:720-2
Schonferr E, Zhao B, Hausser H, Muller M, Langer C, Wagner W, et al. Lipoproteinlipase-mediated
interactions of small proteoglycans and low-density lipoprotein. Eur J Cell Biol 2000;79:689-96
Shalhoub J, Falck-Hansen MA, Davies AH, Monaco C. Innate immunity andmonocyte-macrophage activation
in atherosclerosis. J Inflamm 2011;8:9
Skaln K, Gustafsson M, Rydberg E, Hulten L, Wiklund O, Innerarity T, etal. Subendothelial retention of
atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature 2002; 417:750-4
Steinberg D, Parthasarathy S, Crew T, Khoo J, Witztum J. Beyondcholesterol: modification of low density
lipoprotein that increase its atherogenecity. N Engl J Med 1989;320:915-24
12
Stemme S, Rymo L, Hansson G. Polyclonal origin of T lymphocytes in humanatherosclerotic plaques. Lab
Invest 1991;65:654-60
Streinbrecher V, Parthasarathy S, Leake D, Witztum J, Steinberg D. Modificationof low-density lipoprotein
by endothelial cells involves lipid peroxidation anddegradation of low-density lipoprotein phospholipids.Proc
Natl Acad Sci USA. 1984;81:38833887
Tabas I, Williams K, Born J. Subendothelial lipoprotein retention as theinitiating process in atherosclerosis:
Update and therapeutic implications. Circulation 2007;116:1832-44
Tavori H, Aviram M, Khatib S, Musa R, Nitecki S, Hoffman A, et al. Humancarotid atherosclerotic plaque
increases oxidative state of macrophages and low density lipoproteins, whereasmparaoxonase (PON1)
decreases such atherogeniceffects. Free Radic Biol Med 2009;46:607-15
Virmani R, Burke A, Farb A, Kolodgie FD. Pathology of the vulnerable plaque. J Am Coll Cardiol
2006;47:C13-C18
Wick G, Perschinka H, Milloning G. Atherosclerosis as an autoimmune disease: an update. TRENDS Immunol
2001;22:665-9
Wight T, Merriles M. Proteoglycans in atherosclerosis and restenosis: key roles for versican. Circ Res
2004;94:1158-67
Xiao Q, Mandal K, Schett G. Association of serum-soluble heat shock protein 60with carotid atherosclerosis.
Stroke 2005;36:2571-6
Xu F, Ji J, Li L, Chen R, Hu W. Activation of endothelial fibroblasts contributes tothe early development of
atherosclerosis: a novel hypothesis that complements the"Response-to-injury hypothesis" and the
"Inflammation hypothesis". Med Hypotheses 2007;69:908-12
Xu F, Ji L, Chen R, Hu W. mRNA expression and MCP-1 expression in theadventitial fibroblasts of aortic root
in ApoE knockout mice before the intimal lesion formation. Atherosclerosis Supp 2006;7:203
Zhang G, Ghosh S. Toll-like receptor-mediated NF-kB activation: a phylogeneticallyconserved paradigm in
innate immunity. J Clin Invest 2001;107:13-9
Zhu J, Katz RJ, Quyummi AA. Association of serum antibodies to heat-shockprotein 65 with coronary
calcification levels. Suggestion of pathogen-triggeredautoimmunity in early atherosclerosis. Circulation
2004;109:36-41

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Hiptesis de la Oxidacin de las lipoprotenas

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Esta respuesta al dao provoca aumento de la permeabilidad endotelial, en especial a

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LDL con carga

LDL como antgeno

Otros hechos fundamentales

Estrs Oxidativo y Proteoglicanos

Modelos Histricos en aterosclerosis

En la Figura 7 puede observarse como el IVUS, adosando un transductor de Ultrasonido al Catter

Endotelio y Formacin de Placa vulnerable

El paso de formacin del core necrtico y acmulo macrofgico es seguido por la

III, II, IV, I

Una consideracin especial es la referida a la aterosclerosis prenatal; este proceso

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