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00039
TERAPIA DE CLULAS MADRE E INGENIERA DE TEJIDOS PARA LA CORRECCIN
DE CARDIOPATAS CONGNITAS
1 y Paolo Madeddu 1 2 Elisa Avolio, Massimo Caputo
1 Divisin de Medicina Cardiovascular Experimental, de la Escuela de Ciencias clnicas,
Bristol Heart Institute, de la Universidad de Bristol,
2 Bristol, REINO UNIDO, ciruga cardaca congnita, de la Escuela de Ciencias clnicas,
Bristol Heart Institute, de la Universidad de Bristol, Bristol, REINO UNIDO
Este artculo de revisin los informes sobre el nuevo campo de terapia de clulas madre e
ingeniera tisular y su potencial en la gestin de la enfermedad cardaca congnita. Hasta
la fecha, las clulas madre
Editado por: terapia se ha centrado principalmente en el tratamiento de la enfermedad
isqumica del corazn y la insuficiencia cardaca,
Simone Pacini, en la Universidad de Pisa (Italia), con indicacin inicial de seguridad y es
leve-moderada eficacia. Los estudios preclnicos inicial y
revisado por: ensayos clnicos sugieren que el enfoque podra ser adaptado para la
correccin de
Kyung U. Hong, defectos congnitos del corazn. El concepto bsico es el de crear vida
material hecho por la
Universidad de Louisville, ESTADOS UNIDOS cellularized injertos que, una vez
implantado en el corazn, crece y lifting en paralelo Giancarlo Forte, St. Anne Hospital de
la Universidad de Brno, con el rgano destinatario. Esto es lo que marca la mejora
sustancial en la actual
Repblica Checa gestin clnica, que a menudo requiere repetidas correcciones
quirrgicas por la imposibilidad de implantar
Correspondence: los injertos. Diferentes tipos de clulas madre han sido considerados y
la identificacin de Massimo Caputo, ciruga cardaca congnita, Bristol de Clulas
cardiacas dentro de la heterogeneidad de la poblacin de origen mesenquimal y estroma
Heart Institute, de la Universidad de Bristol, ofrece oportunidades para las clulas de novo
cardiomyogenesis. Adems, las clulas endoteliales y
Bristol Royal Infirmary - Nivel 7, progenitores vasculares superiores, incluyendo clulas
con caractersticas pericyte, puede ser necesario Sensiblero St. , BS2 8HW Bristol,
REINO UNIDO massimo.caputo@bristol.ac.uk ; generar eficientemente una perfusin
injertos. La aplicacin de injertos quirrgicos actuales de
Paolo Madeddu, ingeniera celular podra abordar las necesidades clnicas no cubiertas
de los pacientes con cardiopatas congnitas
Experimental Divisin de Medicina Cardiovascular, Bristol defectos cardacos.
Instituto de la Universidad de Bristol, Bristol Keywords: enfermedad cardaca congnita,
andamios, las clulas madre, la ingeniera de tejidos, biomaterial Royal Infirmary - Nivel 7,
upper Maudlin St. , BS2 8HW Bristol, REINO UNIDO mdprm@bristol.ac.uk Introduccin
haba
unos
135.000
adultos
que
(http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/).
viven
en
Inglaterra
con
CHD
ingenuidad y plasticidad de las clulas madre adultas y sera ms adecuado para fines
regenerativos.
El uso de andamios diseadas con las clulas madre pueden ofrecer oportunidades sin
precedentes para teraputica para responder a las necesidades insatisfechas
necesidades clnicas de los pacientes con defectos cardacos complejos.
La correccin quirrgica electiva ideal opcin teraputica para pacientes con ECV es de
un solo paso ciruga correctiva, durante el cual el cirujano cardaco se cierra agujeros en
el corazn con puntos de sutura o un parche, reparar o sustituir las vlvulas, ampla las
arterias, y restaura la ubicacin correcta de los principales vasos sanguneos (Sun et al.,
2015). En los pacientes con TOF, los objetivos definitivos son el alivio de todo intento de
obstruccin al flujo sanguneo de la RV a la arteria pulmonar y cierre del tabique
ventricular defecto. Reconstruccin de la RV tracto de salida (RVOT) obstruccin
reseccin puede implicar de obstruir los haces musculares, la creacin de un parche
RVOT, pulmonar o valvectomy cabo una comisurotoma y pulmonar, arterioplastia (Henaine et al., 2012). Sin embargo, la complejidad CHD generalmente requieren ms de
una ciruga a corazn abierto para corregir las alteraciones estructurales (Woodward,
2011). Por un lado, los procedimientos paliativos para aliviar los sntomas de insuficiencia
cardiaca aguda correccin definitiva, lo que permite que se realice cuando el beb ha
ganado peso y hemodinamia est estabilizado (Yuan Jing, 2009). Por ejemplo, los bebs
con HIPOPLSICO requieren una paliacin quirrgica dentro de unos pocos das despus
del nacimiento, el riesgo de muerte es de 95% en unas semanas desde el nacimiento sin
ningn tipo de tratamiento (Barron et al., 2009; Frescura y Thiene, 2014; Ishigami et al.,
2015). Por otra parte, mltiples re- ser a menudo las intervenciones necesarias debido al
empeoramiento de los injertos implantados (Dice y Burkhart, 2014). Los pacientes con un
mayor riesgo de muerte y no es adecuado para reparacin o ciruga paliativa son
candidatos a trasplante de corazn, esta opcin est limitada por la escasez de donantes
(Razzouk y Bailey, 2014; Hsu y Lamour, 2015; Ishigami et al., 2015; Sun et al., 2015).
Las limitaciones del actual abordaje quirrgico
el uso de materiales protsicos en la forma de los conductos, parches y nuevas vlvulas
de xenoinjertos, homoinjertos o autoinjertos es rutina en ciruga cardiaca congnita.
Aunque estos injertos puede salvar la vida de, los que se caracterizan por algunas
limitaciones, representada por una duracin limitada, y los riesgos de infeccin, respuesta
inmunitaria del husped y complicaciones trombticas. Un problema fundamental sigue
siendo que hay que superar para la poblacin peditrica es la falta de crecimiento
potencial y la remodelacin de los injertos utilizados actualmente para la cardiopata
coronaria ciruga (Mirensky y Breuer, 2008).
En los prrafos siguientes, se muestran las ventajas y desventajas de injertos
clnicamente disponible. Adems, en estos aspectos se volver a examinar en la
perspectiva de la creacin cellularized los andamios en una seccin posterior de este
examen.
Xenoinjertos son injertos biolgicos derivados de animales, comnmente porcina y bovina,
utilizado principalmente en la ciruga porque
2015 junio | Volumen 3 | Artculo 39
Avolio et al.
FIGURA 1 | Dibujos Animados que ilustran las alteraciones estructurales cardiacas en
comn nico y complejo.
Ingeniera de Tejidos para la cardiopata coronaria correccin
de la escasez de productos sustitutivos. Xenog pericardio bovino y porcino las vlvulas
siguen siendo la primera opcin para sustitucin de vlvulas cardacas (Yap et al., 2013).
La vlvula porcina tiene la ventaja de una estructura anatmica y disponibilidad ilimitada.
El pericardio bovino contiene una mayor proporcin de protenas estructurales en capas
de pericardio autlogo humano, lo que le da propiedades elsticas que le permiten a las
geometras anatmicas complejas, ptimo para reconstruccin RVOT (Pok y Jacot, 2011;
extrao et al., 2015). Con el fin de evitar la activacin de la respuesta inmune, los
xenotrasplantes se decellularized, proceso durante el cual se extraen clulas animales del
injerto y la matriz extracelular se mantiene, a fin de proporcionar al andamio restante con
la estructura anatmica original (p. ej., vlvula) y el apoyo adecuado para la
recolonizacin de las clulas del paciente despus de la implantacin.
Diferentes mtodos han sido utilizados para este fin, entre las que se encuentran lisis
celular enzimtica (tripsina), detergentes y productos qumicos de extraccin (dodecil
sulfato de sodio azida de sodio y desoxicolato sdico), secado por congelacin, y una
combinacin de qumicos y mtodos enzimticos (Rieder et al., 2004; Schmidt et al.,
2007; Tudorache et al., 2007). Un tipo adicional de xenoinjertos fabricacin incluye
reticulado con productos qumicos (como el glutaraldehido), un proceso por el cual las
protenas son las vinculadas y las fibras de colgeno se estabiliz, confiriendo el injerto
con una resistencia a la traccin, elasticidad y resistencia a su degeneracin; debido a su
citotoxicidad, estas sustancias qumicas tambin eliminar las clulas xenognica (Schmidt
et al., 2007; carnicera et al., 2011). Sin embargo, las mejoras de maleabilidad y
tolerogenicity a un precio muy asequible (Figura 2). De hecho, la eliminacin de clulas
intersticiales (VIC), que suele garantizar la rotacin peridica de la vlvula
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matriz extracelular (MEC), prtesis hace ms susceptible a degeneracin, tanto in vitro
como despus de la implantacin en un entorno mecnico. La siembra de Vics en el
decellularized los andamios se ha propuesto que la superacin de este problema; por otra
parte, la resiembra del injerto de clulas capaces de producir nuevas ECM es crucial para
evitar la degeneracin de la estructura injerto (Cushing et al., 2005). Destacan
decellularized injertos son metabolizados y remodelada por metaloproteinasas de la
matriz (MMP) despus de la implantacin en el paciente, de no permitir injertos MMPs
degradacin, lo que interfiere con el proceso de remodelacin (Schmidt et al., 2007).
De hecho, para conservar las propiedades mecnicas de injertos biolgicos, el proceso de
remodelacin debe ser equilibrado entre la formacin de matriz y la degradacin. Por
ltimo, procesos ateroscler icos tambin participar en remodelacin de prtesis
valvular, con acumulacin inicial de lipoprotenas de baja densidad, seguida de la
contratacin, generacin de un ambiente pro-inflamatorios, trastornos y colgeno de
Avolio et al.
FIGURA 2 | Dibujos Animados que ilustran los mecanismos de degeneracin de prtesis
valvular. Las vlvulas, alog xenognica decellularized son para reducir el riesgo de la
respuesta inmune y el rechazo. Adems, las vlvulas procedentes de animales
tcnicas de implantacin y fracaso asociado a una reaccin inmunolgica especfica,
especialmente en los individuos jvenes. Aunque homoinjertos han sido asociados con un
muy buen rendimiento hemodinmica, la criopreservacin y el proceso de descongelacin
puede producir el deterioro estructural de las matrices, lo cual limita la durabilidad del
injerto (Neumann et al., 2013). En los pacientes ms jvenes, el riesgo de deterioro
estructural de la vlvula vara de 71 a 87% a los 10 aos (Ruel et al., 2005).
Decellularized homoinjertos se han propuesto como una buena alternativa, mostrando
menor explantation y degeneracin de las tarifas convencionales de injertos
criopreservados (0 – 10% frente a 30% despus de 5 aos, respectivamente)
(Cebotari et al., 2011; Ruzmetov et al., 2012). Adems, la implantacin de homoinjertos
decellularized es al parecer se relaciona con espontnea recellularization (da Costa et al.,
2005; Dohmen et al., 2006b; Cebotari et al., 2011).
Los autoinjertos se crean mediante tejidos del propio paciente.
Autoinjerto pulmonar se utilizan comnmente en los nios y los jvenes adultos con
defectos ToF o vlvulas. Durante el procedimiento de Ross, el cirujano sustituye a la
vlvula artica con el autotrasplante de vlvula pulmonar del paciente, y realiza la
reconstruccin de la vista RVOT con una vlvula protsica ( Al-Halees et al., 2002). Un
estudio de 30 nios demostr el crecimiento del autoinjerto pulmonar en paralelo con
crecimiento somtico (Simon et al., 2001). Sin embargo, los autoinjertos son propensos a
dilatacin con la consiguiente insuficiencia valvular artica (Dohmen et al., 2002). La
libertad de RVOT sustitucin para los nios es de alrededor del 90% en 12 aos (Pasquali
et al., 2007). Con independencia de los materiales utilizados, reconstruccin de prtesis
Avolio et al.,
de su funcin. En el corazn, diferentes formas de entrega se pueden utilizar, que son
intracoronaria, intramiocrdica va intravenosa, y epicrdica. Los efectos teraputicos
pueden ser determinados por un celular directa efecto, habida cuenta de
al momento del diagnstico es la clave para la decisin. Debido a los avances y la difusin
de pre-natal de imgenes cardacas, ahora es posible reconocer defectos cardiacos en un
gran porcentaje de los sujetos.
En estos casos, las clulas fetales y las clulas del cordn umbilical los candidatos
representan teraputica vlida y, en el futuro, en el tero reparacin de defectos cardiacos
utilizacin de estas clulas se convertir en una prctica habitual.
Cordn Umbilical se recoge en el momento del nacimiento; cordn umbilical las clulas
mononucleares de la sangre (UCBMNCs) puede ser aislado de la sangre, mientras que
las clulas madre mesenquimales son extrados de la jalea de Wharton. Cable las clulas
madre son capaces de diferenciarse en cardiomiocitos y clulas endoteliales (ECS) (Chen
et al., 2009; Wu et al., 2009). El pasado ao, la Clnica Mayo anunci que el primer juicio
EE.UU. con clulas madre autlogas clulas de la sangre del cordn umbilical para tratar
a los nios con HIPOPLSICO (http://www.mayo.edu). Fetal derivado de las clulas
madre se pueden aislar del lquido amnitico e incluyen tanto las clulas madre
pluripotentes clulas y ms comprometidos (Klemmt et al., 2011). Las clulas fetales
pueden ser almacenados, de acuerdo a la gran experiencia acumulada con clulas de la
sangre del cordn umbilical, y se utilizar para multi-etapa las correcciones.
Las clulas adultas
a pesar de la potencial prometedor de iPS y las clulas fetales, hasta ahora la mayora
estudios preclnicos y clnicos han empleado clulas post-natal para ambos motivos de
seguridad y fcil acceso a los tejidos adultos.
Existen diferentes tipos de clulas derivadas de post-natal tejidos pueden ser utilizados.
Las clulas endoteliales y las clulas progenitoras
foco inicial de la investigacin ha sido la de vlvulas cardacas endothelialization para
reducir complicaciones trombticas. Los candidatos ptimos para este fin son los ECs y
de las clulas progenitoras endoteliales (EPC). La primera puede ser aislado del
perifrico, fcilmente accesible las venas, como las venas safena o el antebrazo, mientras
que los segundos pueden ser purificado a partir de la sangre perifrica o en la mdula
sea. Los EPC pueden circular en la sangre perifrica y pueda ser incorporado en las
regiones de neovascularizacin coroidea, como el miocardio isqumico (Xin et al., 2008).
Evidencias experimentales sugieren que los EPC participar no slo en el proceso de
sustitucin de la vasculognesis perdido ECs sino tambin en el endothelialization de
injertos (Young et al., 2007). La importancia de los EPC en la enfermedad cardiovascular
se ha revisado de Madonna y De Caterina (2015).
Las clulas madre mesenquimales
clulas madre mesenquimales (MSC) son un subconjunto del estroma heterogneos las
clulas madre que pueden ser aislados de muchos tejidos adultos, incluyendo el corazn,
el msculo esqueltico, la mdula sea y tejido adiposo (Uccelli et al., 2008). MSCS se
destacan como una alentadora opcin de terapia celular debido a su aislamiento
accesible, gran potencial de expansin, inkt actividad angiognica y propiedades
(Dimarino et al., 2013). No menos relevante, MSCs poseen una capacidad codiciadas
diferenciacin, ser capaz de diferenciar, in vitro, en clulas de linaje (el mesodermo
Dominici et al., 2006), y posiblemente hacia las clulas del endodermo y ectodermo
derivacin (Uccelli et al., 2008). In vivo, a pesar de ser capaces de generar nuevas
Avolio et al.
preferentemente por mecanismos paracrinos (Gnecchi et al., 2006, 2012).
Adems, pueden influir de manera positiva y contractilidad cardiaca metabolismo
(Gnecchi et al., 2012). Compatibilidad con el sistema inmune de los CSM es una notable
ventaja para la traduccin de su uso en clnicas ( Castro-Manrreza y Montesinos, 2015).
Mdula sea las clulas progenitoras derivadas de
la Mdula sea Total de clulas derivadas (BMC que admiten) y especialmente las
subpoblaciones de clulas mononucleares de mdula sea (BMMNCs, esto significa
MSCs, o las clulas madre hematopoyticas (HSCs), o los monocitos) se han utilizado en
los casos de trasplantes los juicios en el infarto agudo de miocardio (IAM) de los pacientes
(revisado en Simari et al., 2014). La ventaja de usar estas clulas es la fcil accesibilidad
con bajos riesgos para los pacientes y la posibilidad de cosechar una gran cantidad de
clulas sin necesidad de mucho tiempo expansin in vitro. La BMC que sean compatibles
con los mecanismos por los cuales pueden contribuir a la mejora de la funcin cardiaca
tras el trasplante cardaco en el paciente es an objeto de debate, pero dos mecanismos
principales se han propuesto: (1) paracrina influencia de las clulas cardacas (Uemura et
al., 2006), y (2) nivel variable de transdiferenciacin en ECs, los pericitos, CMLV y
cardiomiocitos (Hosoda et al., 2010; Yoon et al., 2010). Cabe destacar, el potencial de
transdiferenciacin en cardiomiocitos todava representa un desafo para los cientficos
que trabajan en clulas madre y en lo que respecta a la BM-MSCs subpoblacin, existen
discrepancias entre los cientficos que informaron de la habilidad de las clulas para
generar nuevos cardiomiocitos en vivo post-infarto (Kawada et al., 2004; Yoon et al., 2005)
y los que han demostrado que, por el contrario, BM-MSCs tienen muy poca capacidad
para generar clulas cardacas funcionales contrctil (Rose et al., 2008; Beitnes et al.,
2009; Dixon et al., 2009; tendera et al., 2009; Wohrle et al., 2010).
Por otro lado, este shock cardiognico habilidad se ha negado a las HSCs (Blsamo et al.,
2004; Murry et al., 2004).
Las clulas madre cardacas
Cosecha MSCs de fuentes accesibles, al igual que el tejido adiposo subcutneo,
representa una opcin atractiva. Sin embargo, MSCs presentes en el estroma de
diferentes tejidos son heterogneas y puede estar influenciado por el entorno especfico
en el que residen. La idea de utilizar las poblaciones de clulas ms especializadas se
llev a cabo en el uso de clulas madre mesenquimales obtenidas de rgano diana:
el corazn. Varias investigaciones en los ltimos 15 aos han demostrado que las nuevas
clulas cardiovasculares son generadas a partir de primitivas clulas indiferenciadas (las
clulas madre cardacas de EME) residente en el corazn, pues desde el nacimiento, con
este fenmeno desempea una funcin primordial despus de una lesin aguda como un
infarto de miocardio (Torella et al., 2006; Dvila et al., 2007; Hsieh et al., 2007; Bergmann
et al., 2009). CSC varias clases han sido identificados en el corazn humano adulto,
basado en la expresin de diferentes marcadores (Torella et al., 2007; Beltrami et al.,
2011; Bernstein y Srivastava, 2012). El ms caracterizado exhaustivamente eme expresar
el Stem Cell Factor (SCF-receptor-R, tambin llamado c-Kit), las clulas madre Antgeno1-como (Sca-1) y la multirresistencia-1 (MDR-1, receptor que pertenece a la clase de
transportadores ABC que median la Hoechst dye eflujo de la clula) (Muller et al., 2002;
Quaini et al., 2002; Messina et al., 2004; Dvila et al., 2007). Todo lo anterior hace que las
clulas
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ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria
no express correccin factores de transcripcin o protenas membrana citoplasmtica y
compartida por tipos de clulas maduras, y, por tanto, se han definido como linaje
negativo (Lin- ); adems eme se caracterizan por la capacidad de auto-renovacin,
clonogenicity y multipotency, y ser capaz de diferenciacin en todos los tipos de clulas
maduras cardiovascular.
Todas las propiedades mencionadas son esenciales para la formacin de nuevo tejido
cardiaco, si bien este fenmeno no es suficiente para restaurar una prdida masiva de
tejido (Muller et al., 2002; Quaini et al., 2002; Messina et al., 2004; Dvila et al., 2007).
Terapia celular Combinatoria
El corazn es hecho por diferentes tipos de clulas. Por lo tanto, el nivel ptimo de terapia
celular cardiaca reparacin puede requerir la asociacin de diferentes poblaciones
celulares con actividades complementarias que tengan por objeto cardiomyogenesis
equilibrado y vasculognesis. Aparte de un reciente estudio en que se comunicaban los
beneficios de forma asociativa con tratamiento humano humanos MSCs y c-Kit+ eme en
un modelo porcino inmunodeprimidos de infarto de miocardio (Williams et al., 2013),
combinatorio terapia celular ha recibido muy poca atencin. Recientemente hemos
reportado la ventaja de terapia dual con eme y armonizadas para los hbvp reparacin del
corazn infartado en ratones (Avolio et al., 2015a). Lo interesante es que los dos
poblaciones de clulas ejercen mutuamente mejorar paracrina, que conducen a un
aumento de la proliferacin de las clulas vasculares y cardiomiocitos y endgena de
atraccin. Estos ejemplos de combinatoria seminal terapia celular establecer la base para
la fabricacin de andamios funcionalizados con varios tipos de clulas.
Las clulas madre en el corazn ms joven
a pesar de los pequeos se ha centrado la atencin en la cardiaca peditrica, algunos
estudios muestran que eme son ms abundantes en el perodo neonatal y su intensidad
disminuye rpidamente con el tiempo, lo que hace que las muestras de miocardio el
corazn ms joven una ptima fuente de clulas madre para su uso en ciruga
reconstructiva (Peral et al., 2014).
En particular, el examen histolgico de la RV las biopsias de pacientes con ECV con
edades entre los 2 –93 das demostr que c-kit positivo eme son cuatro veces ms
abundantes durante el primer mes post-natal (0.4 vs. 0.1 % del total las clulas cardacas
en el momento del nacimiento y despus de 1 mes, respectivamente), y tambin se
observ una reduccin de NKX2.5-clulas positivas (Amir et al., 2008). Por otra parte,
Mishra et al., en comparacin c-kit positivo eme aislados de aurcula derecha (RA) los
especmenes de pacientes con ECV seleccionados sobre la base de 3 diferentes grupos
de edad: los neonatos ( <30 das), los bebs (de 1 meses a 2 aos) y los nios (2
–13 aos), y se demostr que c-kit positivo eme son dos y tres veces mayor en los
recin nacidos que en los lactantes y los nios, respectivamente, junto con un alto
potencial de diferenciacin (Mishra et al., 2011). Del mismo modo, la comparacin de los
corazones humanos de edades comprendidas entre los 9 das a 77 aos mostr que el
nmero de eme aislados por mg de tejido cardiaco era ms de tres veces superior en los
ms jvenes corazones (Tateishi et al., 2007). Adems de estas consideraciones, en un
estudio realizado en nios de edades comprendidas entre los 19 das y los 16 aos
afectados por corazn univentricular y sobrecarga crnica de presin, mostr que el
nmero de c-kit positivo en clulas de pacientes RV es tres veces superior a las biopsias
cardiacas en post-trasplante, sugiriendo que la sobrecarga de presin puede llevar a un
aumento de residentes eme (Rupp et al., 2012a). Este ltimo puede representar una
respuesta adaptativa de CHD los nios en el intento
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Avolio et al.
para contrarrestar las alteraciones en la funcin cardiaca, aunque no suficiente para
superar los retos de graves padecimientos.
Pero las Clulas madre residente en neonatos corazones no slo son ms abundantes
que los adultos. Un estudio realizado por Simpson et al., demostraron que c-Kit/CD90positivos generados a partir de eme neonatal RA muestras tambin son dotados de una
superior capacidad regenerativa de eme derivados de muestras de adultos, cuando
transplantados en un modelo de rata de infarto agudo de miocardio (Simpson et al., 2012).
Neonatal autores demostraron que eme se caracterizan por los altos niveles de c-Kit, flk-1
y los islotes-1- clulas positivas en comparacin con el adulto; las clulas ms jvenes
poseen tambin un mayor potencial cardiomyogenic tanto in vitro como in vivo, evitando
as la formacin de la cicatriz fibrtica y mejorar el gasto cardaco recuperacin funcional
cuando se transplantan corazones en el animal. Autores supone que una posible
explicacin a esta aumentada capacidad de regeneracin eme neonatal puede derivar de
la mayor secrecin de factores proangiognicos, como factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF) y angiogenina, los cuales desempean un papel crucial en la formacin
de nuevos vasos sanguneos (Simpson et al., 2012).
Adems de las ya mencionadas clases CSC, otros tipos de clulas se han aislado de los
seres humanos ms jvenes corazn, y puede representar una opcin vlida en la terapia
celular para la correccin de cardiopata coronaria. Muy recientemente, una poblacin de
corazn los pericitos (HPS) ha sido identificado por el grupo de B. Pault en muestras
miocrdicas de ambos fetos en 17 –23 semanas de desarrollo y post-mortem
adultos. HPs, reconocido como CD34/45-negativo y NG2/PDGFR-/CD146- las clulas
positivas, que tienen un potencial de diferenciacin multilinaje mesodrmicas, incluyendo
Avolio et al.
paliativa. Siete nios fueron seleccionados como control (paliacin quirrgica sin recibir
terapia celular). El procedimiento de administracin era seguro, sin ningn efecto adverso
grave. A los 18 meses de seguimiento, el CSC de pacientes tratados mostraron una
mejora en la FEVD desde un valor medio de lnea de 47 a 54 %, mientras que los
pacientes de control mostr una escasa mejora de la FEVD, de 47 a 49% (Ishigami et al.,
2015). Este estudio dio el primer importante demostracin de seguridad y viabilidad de
eme aplicacin autloga en los jvenes pacientes con ECV. El mismo grupo est llevando
a cabo un mayor estudio de fase II (infusin de clulas progenitoras cardacas para tratar
enfermedades del corazn univentricular:
et al., 2006). El resultado final debe ser un nuevo tejido compuesto enteramente de la
paciente de las clulas autlogas, capaces de remodelar en respuesta a cambios
fisiolgicos (Butcher et al., 2011; Dean et al., 2012). No menos importante, una de las
ventajas del revestimiento de las materiales protsicos con clulas madre o ECs antes del
trasplante es la prevencin de complicaciones trombticas.
La ptima parche reparador para el cierre del auricular y ventricular y defectos del septo
interventricular RVOT reconstruccin, as como el ptimo vlvulas sustitutivo de
peditricas CHD, idealmente debe poseer las siguientes caractersticas (Butcher et al.,
2011; Dean et al., 2012; Kalfa y Bacha, 2013; Alsoufi, 2014):
La ausencia de inmunogenicidad, potencial de crecimiento proporcional a la
ampliacin, somticos excelente perfil hemodinmico duradero, disponibilidad de
diferentes tamaos, moldeabilidad, tromboembolismo asociacin con un mnimo riesgo,
por lo tanto, no requieren anticoagulacin, baja incidencia de degeneracin estructural,
resistencia de calcificacin.
Estas caractersticas son muy importantes sobre todo en los recin nacidos, en los que
las correcciones deben ser duraderas para todo el curso de una vida normal, para evitar la
repeticin de operaciones arriesgadas. Pero hasta la fecha, el andamio ptimo an no
existe, aunque muchos progresos se han hecho en este sentido, y una amplia serie de
materiales sintticos y biolgicos actualmente se encuentran en evaluacin en el intento
de encontrar el ptimo.
Un factor importante a tener en cuenta durante la creacin de un injerto modificado
genticamente es su comportamiento mecnico. Antes de proceder a la validacin
preclnica, el rendimiento de la bioingeniera injerto se evalu primero ex vivo. Esto se
realiza antes y despus de la siembra de las clulas, para entender cmo las clulas
afectan a la remodelacin de la matriz biolgica de injertos. Durante estas pruebas, la
hidrodinmica funciones y la durabilidad del injerto son evaluadas, tanto en condiciones
estticas y en presencia de flujo pulstil. La elasticidad y la rigidez del injerto se evalan
tanto con traccin uniaxial y biaxial ensayos mecnicos (De et al., 2009).
Adaptabilidad de injertos disponibles en la actualidad a la Ingeniera de Tejidos
algunas caractersticas indeseables de injertos disponibles en la actualidad desalentar la
aplicacin en pacientes con ECV, pero afortunadamente se han hecho progresos y
soluciones prometedoras estn en marcha. Las principales ventajas y desventajas de los
materiales utilizados para la correccin de la cardiopata coronaria se detallan en la Figura
4.
2015 Junio | Volumen 3 | Artculo 39
Avolio et al.
LA FIGURA 3 ilustra los Dibujos Animados | estrategia prometedora de la ingeniera de
tejidos basados en materiales y los injertos que se combinan con el paciente las clulas
autlogas y cultivadas in vitro o en un biorreactor, en fin
Avolio et al.
FIGURA 4 Esquema | cartoon resume las principales ventajas y desventajas de utilizar los
distintos materiales sintticos o biolgicos y
ingeniera de tejidos para injertos CHD correccin
para la correccin quirrgica de la cardiopata coronaria en los nios.
Mtodos de siembra de clulas y el crecimiento de tejidos In Vitro
durante la generacin de un injerto modificado genticamente, no slo la seleccin del
tipo de clula y la eleccin de un mtodo de cultivo fisiolgicas son cruciales para lograr
buenos resultados, pero tambin siembra celular es una de las cuestiones clave. Cmo
a las semillas clulas de forma eficaz y uniforme, especialmente en las partes internas de
los andamios con poros, y sin menoscabo de las clulas, ha sido uno de los principales
retos para la ingeniera de tejidos.
Porque, desde el principio, esttica la siembra ha sido la ms utilizada por su simplicidad
y la facilidad que se va a realizar en un laboratorio de cultivo celular comn, ya que no
requiere equipo sofisticado. No obstante, la eficiencia de
las fronteras en Biologa Celular y del Desarrollo | www.frontiersin.org
esttica 10 de siembra siempre es baja, y la distribucin de las clulas en todo el andamio
no es uniforme, de forma que la parte interior del andamio con pocas clulas, incluso si
los andamios biocompatibles excelente con grandes poros. En consecuencia, slo la capa
superficial del andamio estar formado por el tejido regenerado (Dai et al., 2009).
Un importante factor que limita la penetracin de las clulas dentro del andamio es
representado por el aire en los poros, lo que explica por qu la esttica de siembra no
puede alcanzar resultados satisfactorios en el trmino de andamio repoblacin. Diferentes
soluciones han sido consideradas para superar este cuello de botella.
Centrifugacin en la siembra, una moderada fuerza centrfuga se aplica durante el
proceso de siembra, para facilitar la penetracin
2015 junio | Volumen 3 | Artculo 39
Avolio et al.
de clulas en la parte central del andamio (Godbey et al., 2004; Roh et al., 2007). Sin
embargo, si ha sobrevivido las clulas permanecen funcionales despus de la
centrifugacin todava no se ha determinado.
Por otra parte, durante la centrifugacin la orientacin del andamio no pueden ser
controlados, por lo tanto, que la superposicin de piezas material no permite una
distribucin homognea de las clulas. En cambio, la baja presin de siembra utiliza un
secador de vaco para crear una presin reducida que saca el aire en los materiales a
partir de la diferencia de presin, facilita la penetracin de los medios de cultivo y las
clulas dentro de los poros (Torigoe et al., 2007). Sin embargo, a pesar de la siembra se
aumenta la eficiencia, la baja presin puede afectar viabilidad celular y la funcin despus
de la siembra, por lo tanto, son necesarias investigaciones adicionales (Dai et al., 2009).
En perfusin continua la siembra, una suspensin de clulas se aplica mediante perfusin
3D- andamio poros utilizando biorreactores para ayudar a infiltracin celular y a la ayuda
en la nutricin (Dai et al., 2009).
UN biorreactor es un dispositivo capaz de garantizar el medio ambiente biolgico y
fisiolgico del corazn y el sistema circulatorio. Imitando las fisiolgicas fuerzas
mecnicas, esfuerzo de corte y el flujo de la sangre, la simulacin puede permitir la
construccin de la ingeniera gentica que los andamios que estar en funcionamiento
despus del trasplante en los pacientes (Carrier et al., 1999; Hecker y Birla, 2007).
Cuando los andamios cellularized se mantienen en el mbito de la cultura durante mucho
tiempo, el tejido crece y alcanza un 3D de estructura, de manera que la cultura esttica
sistema no es adecuado para garantizar la perfusin de medios de cultivo uniforme. Una
solucin a este problema viene de los biorreactores dinmicos, que pueden mantener
viabilidad de ingeniera tisular mediante el uso de ambos rganos mecnicos y
bioqumicos acondicionado. Adems la satisfaccin de las necesidades bsicas de los
cultivos celulares—que incluyen el control sobre el momento de O2 disuelto y el
CO2, el pH, la temperatura y nutrientes concentracin—una dinmica bioreactor
puede proporcionar el control de onda de flujo y presin fisiolgica, medio de cultivo el
flujo pulsante que permite la perfusin de los medios dentro de todo el injerto y simula al
mismo tiempo la presin en vivo y la frecuencia cardiaca (Carrier et al., 1999; Hecker y
Birla, 2007).
Los estudios preclnicos y clnicos Aplicacin de Ingeniera de Tejidos de injertos
basados en la ingeniera tisular injertos han sido probados en grandes y pequeos
animales modelos a fin de evaluar su seguridad y viabilidad antes de realizar la traduccin
a las clnicas. Hasta la fecha, y ECs BMMNCs han sido seleccionados con ms frecuencia
para estudios preclnicos de las aplicaciones de la ingeniera tisular, probablemente
debido a la relativa facilidad de recoleccin BM aspirados y las venas perifricas, por
ejemplo, en comparacin con las muestras de origen cardaco. En aras de la brevedad y
la claridad, los principales estudios en animales se resumen en la Tabla 1. Durante estos
procedimientos, andamios en primer lugar, se sembrarn con clulas in vitro, y en
segundo lugar implantados en los animales. Los resultados obtenidos con los animales a
la prueba en seres humanos.
Avolio et al.
FIGURA 5 | Dibujos Animados ilustran las posibles estrategias de futuro para el manejo
quirrgico de los recin nacidos con cardiopata coronaria. Si cardiopata coronaria es
diagnosticados prenatalmente, las clulas fetales pueden ser capturados y iPS generada;
como alternativa, el cordn umbilical clulas madre pueden ser aislados en el momento
del nacimiento. Cuando el diagnstico de enfermedad coronaria se realiza despus del
nacimiento o en los bebs que
la literatura, redactado y revisado crticamente el manuscrito.
Todos los autores han autorizado la presentacin final del manuscrito.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por (1) fabricacin de clulas progenitoras pericyte humanos
para la medicina regenerativa, la MRC
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