Pubarquia prematura

Dra Milagros Alonso Blanco

Servicio de Pediatría.
Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Caso clínico
Niña de 10 años y 8 meses enviada a la consulta de endocrinología pediátrica
por su pediatra por talla superior al percentil 97 y edad ósea avanzada.
De siempre talla superior a la media con incremento llamativo del crecimiento en los 2-
3 últimos años.
• Pubarquia y axilarquia desde los 5 años.
• Telarquia desde los 8 años.
• Sin menarquia.
• Vello aumentado en extremidades y espalda.
• Rendimiento muy bueno en deportes.

Antecedentes personales: embarazo y parto asistencial normales, con un peso de recién

nacida de 3250 g y una longitud de 49 cm. El periodo neonatal normal. Lactancia
materna 18 meses; alimentación complementaria a partir de los 6 meses.

Antecedentes familiares: madre talla de 156,5 cm y menarquia a los 14 años, sana.

Padre 167 cm y pubertad “pronto” (comenzó a afeitarse a los 12 años). Una hermana de
9 años con talla alta, acné y pubarquia
Dos tías paternas altas e hirsutas.
Sin otros antecedentes de interés.

Exploración física
Talla diana: 155,2
Peso: 50,5 (p 50)
Talla: 154,3 (> p97, +2,2 SDS) Edad talla: 14 años. Edad ósea: 14 años
Fenotipo normal, moderadamente musculoso
Leve acné en facies y espalda. Escala de Ferriman: 8
Cardiopulmonar y abdomen normal. TA: 110/60
Genitales femeninos. Sin hipertrofia de clítoris. Telarquia 3, pubarquia 5, axilarquia 3.

DATOS CLÍNICOS RELEVANTES

• Pubarquia y axilarquia prematuras a los 5 años

• Aumento de la velocidad de crecimiento
• Talla alta para su talla diana
• Edad ósea avanzada
• Signos clínicos de hiperandrogenismo:
- Pubarquia y axilarquia prematuras
- Hirsutismo (vello terminal en zonas andrógeno dependientes: linea alba,
preesternal, muslos, espalda, glúteos, patillas, mentón, supralabial).
 - Acné
- Desarrollo muscular importante
• Pubertad adelantada: telarquia a los 8 años

• Tiempo de evolución de la clínica: más de 5 años

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Estudio hormonal

• Test de ACTH:
0´ 60´
Cortisol (mcg/dl) 15,9 21,3
17OH progesterona (ng/ml) >22,5 >53

• DHEAS (ng/ml): 1910

• Testosterona (ng/dl): 110

• Estradiol (pg/ml): 72
• LH (mUI/ml): 8,2 FSH (mUI/ml): 6

Prueba de imagen:

Ecografia pelviana: útero y ovarios puberales

Estudio molecular del gen CYP21B: Val281Leu/655GIntrón2 (mutación leve/severa)

DIAGNÓSTICO: Hiperplasia suprarrenal congénita

Forma tardía o forma no clásica

TRATAMIENTO:

Hidroaltesona a 10 mg/m2 sc /día

EVOLUCIÓN
La niña seguía el tratamiento con hidroaltesona de manera irregular.
Su cuadro de hirsutismo empeoró llamativamente, provocandola un rechazo
situaciónal y afectación psicológica.
A los 12 años tiene la menarquia. Oligomenorrea en los años siguientes.
A los 13 años, con talla definitiva (158 cm) se pasa a tratamiento con dexametasona
(0,375 mg/día). El hirsutismo y el acné no mejoran, las irregularidades menstruales
persisten, por lo que a la dexametasona se asocia un anticonceptivo y un antiandrógeno.
Después de 2 años de buen cumplimiento terapéutico ha mejorado el antiandrogenismo
clínico y analítico.
La paciente ha recibido consejo genético para el día que desee ser madre dado
que uno de los alelos que presenta es una mutación grave.
PUBARQUIA PREMATURA

La pubarquia prematura (PP) se define como la aparición de vello púbico antes

de los 8 años en la niña y antes de los 9 en el varón. Es más frecuente en el sexo
femenino. Puede acompañarse de vello axilar, acné y transpiración de tipo adulto.
Suelen estar ausentes otros signos de virilización.
Poco antes de la maduración gonadal (gonadarquia) la zona reticular de la
glándula suprarrenal incrementa su actividad por lo que se produce aumento de síntesis
de los andrógenos (especialmente DHEAS), lo que se conoce como adrenarquia, y cuya
expresión clínica es la pubarquia. La pubarquia precoz aislada sería la expresión de un
aumento precoz de dicha síntesis androgénica suprarrenal. En algunos casos, los niveles
de andrógenos circulantes son normales especulándose que en ellos la PP sería debida al
aumento de sensibilidad periférica a los andrógenos.
En ausencia de defecto enzimático, la PP aislada se puede asociar a un
crecimiento y maduración ósea discretamente aumentados de forma transitoria sin
afectar al comienzo puberal ni a la talla final. El análisis retrospectivo o prospectivo de
la curva de crecimiento permitirá saber si hay ascenso de percentil y si la velocidad de
crecimiento anual es superior al p90 (6,5-8 cm/año de los 5 a los 8 años) en cuyo caso
estamos ante una aceleración del crecimiento.
Después de la gonadarquia, en la adolescencia, algunas niñas con PP desarrollan
hiperandrogenismo y anovulación crónica, y síndrome de ovario poliquístico. Algunas
de las alteraciones endocrino-metabólicas típicas del síndrome de ovario poliquístico,
tales como el hiperinsulinismo, la insulinorresistencia y las dislipemias, aparecen ya en
niñas con una pubarquia prematura.
La PP en las niñas se ha asociado con bajo peso al nacer. Las pacientes con un
peso al nacer más bajo son las que presentan mayor riesgo de hiperinsulinismo,
anovulación e hiperandrogenismo ovárico y suprarrenal.
En un 4%-7% de los niños estudiados por PP ésta puede ser la primera
manifestación clínica de una forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita
(HSC-NC), que en el 95% de los casos es por déficit de 21 hidroxilasa. En algunos de
estos casos hay características clínicas que orientan al diagnóstico como la aparición de
la pubarquia antes de los 7 años en la niña o antes de los 9 en el niño, existencia de
signos de virilización (clitoromegalia y aumento del tamaño del pene), aceleración
importante del crecimiento y maduración ósea y aparición temprana de la pubertad con
desarrollo rápido de la misma. En otras ocasiones el único signo presente es la PP y el
avance madurativo es discreto. La determinación analítica de la 17-OHP, basal y tras
ACTH, permitirá el diagnóstico diferencial.
Otras entidades causantes de la pubarquia prematura e hiperandrogenismo en la
edad prepuberal son excepcionales y suelen presentar un cuadro clínico característico.
Entre ellas cabe citar al tumor virilizante, la pubertad central o periférica en varones y la
administración exógena de andrógenos.
Según indiquen los datos clínicos, se realizará un estudio hormonal mínimo (
DHEAS, 17OH-P o DHEAS, 17OH-P, androstendiona, testosterona, SHBG) junto con
una radiografia de mano muñeca. En función de estos resultados se valorará test de
ACTH, supresión con dexametasona, ecografia abdominal y pelviana, estudios
genético-moleculares. Ver el algoritmo diagnóstico.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
FORMA NO CLÁSICA O FORMA TARDÍA

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un grupo de trastornos de

herencia autosómica recesiva debido a mutaciones que reducen o anulan la actividad de
enzimas involucradas en la síntesis de esteroides suprarrenales y ováricos. La mayoría
de los casos de HSC se deben a la deficiencia de 21 hidroxilasa, que se produce por
mutaciones en homocigosis o doble heterocigosis, en el gen CYP21 que codifica esta
enzima, y se traducen en un aumento de las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona
y de andrógenos, así como un grado variable de insuficiencia glucocorticoidea y
mineralocorticoidea.
En los casos clásicos, con actividad enzimática de la 21 hidroxilasa del 0-2%, la
presentación es neonatal, y se caracteriza por virilización e hipocortisolismo.
En las formas no clásicas las mutaciones sólo reducen la actividad enzimática en un 30-
50% por lo que la secreción de gluco y mineralocorticoides es suficiente par la vida
pero a costa de la hiperestimulación de la suprarrenal por la ACTH, que se traduce en
hiperandrogenismo.
La hiperplasia suprarrenal forma no clásica (HSC-NC) es una variante alélica de
la HSC- 21OHD forma clásica, muy frecuente pero menos grave. La incidencia de la
forma clásica es 1:15000 y la de la forma no clásica 1:100.
La gravedad de las manifestaciones clínicas asociadas al exceso de andrógenos en las
personas con HSC-NC son muy variables; se suelen diagnosticar a partir de los 4-6 años
de edad aunque muchos de ellos pasan inadvertidos hasta la edad adulta o incluso son
asintomáticos o “cripticos” y sólo se diagnostican en estudios familiares.
La presentación habitual es con pubarquia prematura, crecimiento somático
rápido, asociando a veces virilización y pubertad adelantada . En la adolescencia son el
hirsutismo, la oligoamenorrea y el acné las manifestaciones habituales. En la etapa
adulta junto a signos de hiperandrogenismo es frecuente la consulta por infertilidad o
subfertilidad. En numerosos casos aparecen ovarios poliquísticos en la ecografía , lo que
las hace indistinguibles del síndrome de ovario poliquístico.
En un estudio multicéntrico amplio realizado en mujeres diagnosticadas de
HSC-NC el 59% tenían hirsutismo, 54% oligomenorrea, 33% acné, 13% infertilidad o
subfertilidad, 10% clitoromegalia y el 1% amenorrea.
La talla final en las HSC-NC es ligeramente menor que la talla promedio de la
población y es normal cuando se compara con la talla parental.
El diagnóstico se realizará con la determinación basal y tras estímulo de ACTH
de la concentración de 17OH-progesterona (17OHP) sérica. Una concentración basal de
17OHP a las 8 horas <2 ng/ml descarta una HSC-NC, mientras que cifras superiores
obligan a realizar un test de ACTH. Una respuesta de 17OHP superior a 10-15 ng/ml es
considerada diagnóstico de HSC-NC.
La confirmación genética-molecular del déficit de 21 hidroxilasa se realiza con
el estudio del gen CYP21 . Mutaciones del gen CYP21, localizado en el brazo corto del
cromosoma 6, son las responsables del déficit enzimático, tanto en las formas clásicas
como en las no clásicas de HSC . Hasta la fecha se conocen 103 mutaciones, siendo 12
las más frecuentes. Las mutaciones tipicamente asociadas con la HSC-NC son
Val281Leu, Pro30Leu y Pro453Ser. Es importante señalar que estas formas tardias
pueden ser portadoras de mutaciones severas. La presencia de heterocigosis compuesta
con mutación severa/leve tiene una importancia significativa en razón al consejo
genético.
 En la HSC-NC la síntesis de cortisol y aldosterona, así como la respuesta al
estrés son normales. Por ello, el tratamiento con esteroides no es esencial desde el punto
de vista médico ya que estos pacientes no sufren insuficiencia suprarrenal. Esta
deficiencia enzimática de carácter leve debería ser tratada como una enfermedad
solamente si desarrolla claros signos de hiperandrogenismo. En estos casos el
tratamiento más fisiológico lo constituyen los glucocorticoides. Hasta finalizar el
crecimiento se aconseja utilizar hidrocortisona a 10 mg/m2, pudiendo utilizar
posteriormente dosis única nocturna de 2,5-5 mg de prednisona o 0,125-0,250 mg de
dexametasona. Con el tratamiento se puede lograr regular los ciclos menstruales,
mejorar el acné, evitar la progresión del hirsutismo y normalizar las concentraciones de
andrógenos. Si los glucocorticoides no consiguen mejorar los síntomas androgénicos los
anovulatorios con o sin antiandrógenos son más eficaces.
Con la realización del despistaje neonatal de HSC es posible diagnosticar al
nacimiento las formas no clásicas de la HSC. Los estudios prospectivos de estos casos
pueden iniciar un nuevo camino de estrategias terapéuticas alternativas. Mientras tanto,
no existe evidencia definitiva que apoye que el tratamiento profiláctico con corticoides a
individuos asintomáticos pueda alterar el pronóstico a largo plazo.