Grado en Bioqumica

Departamento de Biologa Molecular

U. A. M. 2014

TEMA 26

Toxoplasma gondii
FERNNDEZ, Alejandro
GONZLEZ, Daniel
TORIBIO, Vctor
ZUCCO, Adrin G.
1.
Introduccin.

Firmado digitalmente por Jose M. Requena

Nombre de reconocimiento (DN): cn=Jose M.
Requena, o=Universidad Autonoma de Madrid,
ou=Departamento de Biologia Molecular,
email=jm.requena@uam.es, c=ES
Fecha: 2015.03.20 16:03:46 +01'00'

Tema 26. Toxoplasma gondii. Microbiologa Clnica (2014-2015)

Toxoplasma gondii fue descubierto en 1908 antes de saberse que causaba enfermedad en
humanos. Fue encontrado en un roedor del desierto llamado gundis (Ctenodactylus gondi), y
desde entonces el parsito se encontr en casi todas las partes del mundo en muchas especies de
mamferos y en aves.
El primer caso congnito de toxoplasmosis
fue descrito en 1939 y el primer caso en adultos
fue diagnosticado en 1940. Su ciclo de vida no fue
establecido hasta 1969, cuando se demostr que
su hospedador definitivo son los felinos (gatos),
donde tiene lugar la reproduccin sexual.
T. gondii es uno de los protozoos parsitos
ms exitosos, dado que se estima que est
infectando de forma crnica del 10-90% de las
personas (25-30% de promedio), dependiendo de
la regin geogrfica (ver Tabla 1). Adems, la
infeccin por Toxoplasma ha sido descrita en ms
de 350 especies de mamferos y aves. Tambin se
ha probado su presencia en 31 de las 39 especies
de felinos que existen en el mundo.
El gran xito de T. gondii radica en su
habilidad por invadir cualquier clula nucleada de
humanos y de cualquier animal de sangre caliente
(mamferos y aves). T. gondii puede infectar
cualquier mamfero y cualquier tipo de clula
dentro de un individuo. Ningn otro parsito
(virus, bacteria, hongo o helminto) iguala a T. Extrada y traducida de Shukthana (2006)
gondii en su diversidad de rango de hospedador o
su falta de especificidad de sitio dentro del
hospedador.
La toxoplasmosis es normalmente una infeccin asintomtica que persiste a lo largo de la
vida. Sin embargo, en pacientes con inmunodeficiencias, tales como aquellos que sufren de
SIDA, o aquellos que reciben transplantes de rganos o quimioterapia anticancergena agresiva,
las infecciones persistentes de T. gondii puede reactivarse y eventualmente conducir a desenlaces
fatales. Una de los misterios ms intrigantes de la toxoplasmosis es cmo la infeccin subclnica
puede ser disturbada conduciendo a la enfermedad abierta.
En la mayora de las infecciones primarias, la toxoplasmosis es benigna, causa sntomas
similares a resfriados moderados antes de pasar a un estado crnico de larga duracin que
tpicamente permanece subclnico.
La transicin entre infeccin aguda y crnica es acompaada por una conversin de
estado por la que el parsito cambia de la forma taquizoito de alta replicacin que es ltica a la
forma bradizoito de crecimiento lento que est contenida en quistes tisulares de larga duracin.
Los trminos taqui y bradi derivan del Griego y significan rpido y lento, respectivamente.
La toxoplasmosis es controlada por una respuesta inmunitaria vigorosa mediada por
clulas capaces de matar a las clulas infectadas y parsitos. La presencia continuada de esta
respuesta agresiva se piensa que impide la reactivacin e impide el desarrollo de patologa en el
hospedador crnicamente infectado.
As, en el hombre la parasitacin se produce la mayor parte de las veces de forma
asintomtica; por tanto, la infeccin es la regla y la enfermedad la excepcin.
2.

Biologa.

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El ciclo de vida de T. gondii se reparte entre sus dos tipos de hospedadores, el
intermediario, donde se desarrollo el ciclo asexual, y el definitivo, donde tiene lugar el ciclo
sexual (Fig. 1).

Fig1. Ciclo de vida de Toxoplasma gondii. Se muestra la biologa, infeccin y

replicacin de los tres estadios infecciosos del parsito en sus respectivos
organismos hospedadores; modificado de Robert-Gangneux F y Dard. (2012)

2.1. Ciclo asexual.

La infeccin frecuentemente se inicia con la ingestin de quistes contenidos en comidas
crudas o poco cocinadas. Adems, la infeccin puede ocurrir por la ingestin de comida o agua
contaminada con ooquistes procedentes de las heces de gatos que experimentan una infeccin
activa (Fig. 2). Tambin se han dado casos de infeccin adquiridas tras el transplante de rganos.
La pared del quiste o el ooquiste es rota en el intestino delgado por accin de las enzimas
digestivas del hospedador liberndose los bradizoitos o los esporozoitos, respectivamente. Estos
infectan el epitelio intestinal diferencindose en la etapa taquizoito. Los taquizoitos se replican
rpidamente mediante endodiogenia dentro de cualquier clase de clula y se diseminan por todo
el organismo. Los monocitos y macrfagos subyacentes a la lmina basal del intestino son clulas
que van a contribuir a la diseminacin del parsito por el organismo.
El taquizoito es una forma de crecimiento rpido que define la fase aguda de la
toxoplasmosis, durante la cual los taquizoitos se distribuyen a todos los tejidos y rganos.
Tambin pueden atravesar la placenta y son, por tanto, responsables de la toxoplasmosis
congnita. El feto en desarrollo puede infectarse a travs de la placenta si la madre experimenta
una infeccin aguda durante el embarazo.
El ciclo de divisin produce rosetas de organismos llamados taquizoitos. La divisin
conduce a la lisis de la clula hospedadora. Los taquizoitos liberados son fagocitados por nuevos
macrfagos u otros tipos celulares, repitindose as el ciclo. Se trata de un parsito intracelular
obligado.

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Fig 2. Fuentes de infeccin de Toxoplasma gondii a humanos. Se

representan las distintas vas de transmisin alimenticia y por
contaminacin medioambiental; modificado de Robert-Gangneux F y
Dard. (2012)

Segn se va desarrollando la resistencia del hospedador se va disminuyendo la tasa de

reproduccin de T. gondii, lo que conduce a la formacin de quistes. Estos empiezan a formarse
7-10 das despus de la infeccin. Estos se localizan fundamentalmente en el cerebro y en la
musculatura. La replicacin ocurre lentamente dentro del quiste, produciendo cientos, o incluso
miles, de bradizoitos que se encuentran densamente empaquetados dentro de los quistes (Fig. 2).
Los bradizoitos tienen un metabolismo basal, bien adaptado para la supervivencia.
Adems, tienen una gran resistencia a la pepsina cida lo que permite su transmisin por
ingestin.
La formacin de quistes define la fase crnica del ciclo asexual. Los quistes pueden
permanecer durmientes dentro de los tejidos del hospedador durante aos. La formacin del
quiste coincide en el tiempo con el desarrollo de inmunidad frente a la infeccin. La pared del
quiste supone una separacin efectiva del parsito frente al hospedador, y no se observa la
aparicin de reacciones inflamatorias.
El exquistamiento ocurre en el hospedador si los mecanismos de defensa son reducidos o
suprimidos.
2.2. Ciclo sexual.
El ciclo sexual de T. gondii ocurre slo en felinos. El gato, por ejemplo, puede resultar
infectado cuando come alimentos infectados (p. ej., un ratn) que contienen quistes o tambin por
ingestin de ooquistes. Tras la ingestin de los quistes presentes en los tejidos, la pared del quiste
es destruida por las enzimas gstricas. Los bradizoitos colonizan los enterocitos, donde
experimentan unos pocos ciclos de multiplicacin asexual, caracterizado por la formacin de
merozoitos dentro de los esquizontes (Fig. 1). Siguiendo la replicacin, los merozoitos rompen
las clulas epiteliales infectadas e invaden las adyacentes. Algunos merozoitos se diferencian en
clulas pre-sexuales llamadas macrogrametocitos (femenino) y microgametocitos (masculino).

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A continuacin sigue la fase sexual, con la formacin de gametos masculinos y femeninos

(gametogonia). Despus de la fertilizacin, los ooquistes formados dentro de los enterocitos se
liberan de la clula y son excretados como formas no esporuladas en las heces del gato. El
proceso de esporogonia ocurre varios das despus en el medio externo e implica una reduccin
meitica y cambios morfolgicos que conducen a la formacin de ooquistes esporulados con dos
esporocistes, cada uno conteniendo cuatro esporozoitos haploides. La liberacin de ooquistes
ocurre de 3 a 7 das despus de la ingestin de los tejidos con quistes y puede continuar hasta 20
das despus. Los gatos infectados pueden liberar ms de 100
millones de ooquistes en las heces. Los ooquistes pueden infectar un
amplio rango de hospedadores intermediarios, cualquier animal de
sangre caliente (mamferos o aves). Los ooquistes tambin son
infectivos para los gatos, aunque menos eficientemente.

Fig 3. Estadios biolgicos de

Toxoplasma gondii.Se muestran
observaciones al microscopio de
taquizoitos en una muestra de
fluido de lavado broncoalveolar
teido con Giemsa. (A) (x500)
,quiste en el cerebro de un ratn
infectado (B) (x500)
no
esporulado, (C) esporulado, (D)
ooquistes (x1000)

En el suelo, medio ambiente, se produce la maduracin del

ooquiste (proceso que es activado despus de ser excretado por el
gato) transformndose en el ooquiste esporulado, que contiene los
esporozoitos infecciosos. Estos ooquistes infecciosos pueden
sobrevivir en un ambiente hmedo durante meses o incluso aos,
gracias a la existencia de una pared muy gruesa compuesta de varias
capas que protege al parsito de daos mecnicos y qumicos (Fig.
3).Los ooquistes resisten una congelacin moderada y tambin
temperaturas moderadamente altas (60C). Resisten tambin a los
tratamientos qumicos y fsicos que se emplean normalmente en las
plantas de tratamiento de aguas, incluyendo la cloracin y el
tratamiento con
ozono.
El ciclo asexual tambin puede ocurrir en los hospedadores
felinos. En resumen, T. gondii se propaga mitticamente como una
clula haploide durante la mayor parte de su ciclo de vida. La fase
diploide slo se observa en las clulas epiteliales del gato cuando
tiene lugar la formacin del ooquiste. Los ooquiste salen al exterior
con las heces y van a esporular en la progenie haploide mediante
una ronda de meiosis.
Los componentes sexuales y asexuales de su ciclo de vida
son potencialmente independientes; en particular, la fase asexual
puede ciclar entre hospedadores intermediarios hasta el infinito.

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2.3. Infeccin congnita.
La infeccin congnita supone el mayor
nmero de casos de enfermedad debida a la
infeccin por Toxoplasma en humanos. Cuando
la infeccin primaria es adquirida por una mujer
embarazada, los taquizoitos pueden colonizar
los tejidos placentarios durante el proceso de
diseminacin, y desde all pueden alcanzar al
feto (Fig. 4). Esto ltimo ocurre en un 30% de
los casos.
La disminucin de la seroprevalencia
Fig. 4 Rutas principales de infeccin humana
de toxoplasmosis en los pases industrializados por Toxoplasma gondii
es un hecho que podra tener consecuencias, no Figura modificada de F. Yarovinsky (2014)
fciles de predecir, en cuanto al riesgo de
adquisicin de la infeccin por Toxoplasma durante el embarazo. A primera vista, una menor
seroprevalencia supone un aumento del porcentaje de mujeres embarazadas susceptibles de
experimentar una infeccin primaria y, en consecuencia, de una transmisin congnita a sus
fetos. Sin embargo, la menor presencia del parsito en el ambiente disminuye el riesgo global de
adquisicin de la infeccin durante el embarazo.
La frecuencia de la transmisin vertical y la severidad del dao fetal dependen del
momento del embarazo en el que tenga lugar la infeccin de la madre. La placenta desempea un
papel clave en el proceso, dado que es, por un lado, la barrera destinada a proteger al feto y,
por otro, un tejido blanco para la multiplicacin del parsito. La barrera placentaria es ms
eficiente al comienzo del embarazo, de tal manera que son menos del 10% de los casos de
toxoplasmosis congnita que ocurren durante el primer trimestre. Sin embargo, la barrera
placentaria se va haciendo ms permeable segn avanza el embarazo, lo que permite la
transmisin del parsito en el 30% de los casos durante el 2 trimestre y del 60-70% en el
tercer trimestre. Sin embargo, la severidad de la infeccin del feto se correlaciona de forma
inversa con el periodo de gestacin; as, el 80% de los neonatos son asintomticos si la
infeccin ocurre durante el tercer trimestre de gestacin. Sin embargo, cuando la transmisin
transplacentaria ocurre durante el primer trimestre, las consecuencias en el desarrollo fetal son
graves, a menudo conducen a anormalidades en el desarrollo e incluso al aborto (Tabla 2). Los
rganos ms afectados son el cerebro y los ojos.

Tabla 2. Adaptado de Rosso et al. (2007)

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3. Factores que afectan la severidad de la enfermedad.
En ratones, la inoculacin de taquizoitos o bradizoitos conduce a una infeccin aguda
que puede conducir a la muerte si se suministra un elevado inculo. La causa de la muerte
durante la infeccin aguda est relacionada con la alta parasitemia y subsiguiente inflamacin
y necrosis del pulmn, hgado y sistema nervioso central. As, la parasitemia y la mortalidad son
proporcionales al tamao del inculo.
Cuando se emplean dosis menores, se observan infecciones agudas que son
eficientemente controladas por un sistema inmunitario vigoroso que conduce a las infecciones
crnicas de larga duracin.
La susceptibilidad a la toxoplasmosis vara de acuerdo con las diferentes especies de
hospedadores. Ratones, conejos y hmsteres son bastante susceptibles.
Entre los animales domsticos, abortos debidos a toxoplasmosis ocurren en cerdos, ovejas
y cabras, mientras que las vacas y caballos son ms resistentes a la infeccin y tienen muy
pequeas tasas de prevalencia de la infeccin por T. gondii.
La susceptibilidad vara con el estado del sistema inmunitario, as los animales jvenes
son ms susceptibles que los adultos de la misma especie. Esto tiende a ser particularmente agudo
en neonatos y en parte explica la patologa severa que con frecuencia acompaa a las infecciones
congnitas.
Tambin se ha observado que existen grandes diferencias en virulencia entre las diversas
cepas y aislados de T. gondii, aunque slo existe una especie en el gnero Toxoplasma. Estas
diferencias se encuentran que van acompaadas por diferencias genotpicas y de virulencia.
Actualmente, T. gondii se subdivide en tres linajes (I, II y III) aunque el hecho de que este
parsito puede tener recombinacin sexual justifica la existencia de una gran variabilidad dentro
de la especie como consecuencia de cruces entre linajes diferentes.
El grado de virulencia se determina de forma experimental utilizando ratones que son
inoculados con diferentes cantidades de taquizoitos por va intraperitoneal. As los aislados del
tipo I de T. gondii son altamente virulentos, y producen la muerte de los ratones en menos de 10
das tras la inoculacin de menos de 10 taquizoitos, las cepas tipo II tienen una virulencia
intermedia, mientras que las tipo III son consideradas avirulentas, pues los ratones sobreviven
a inculos mayores de 1000 taquizoitos.
Tipo Clonal I
Virulenta para ratn (dosis
letal de 100% menor a 10
taquizoitos). 51% de las cepas
SA1 (South America 1; que
son el 40% de las cepas de
Suramrica) y el 33% de las
cepas SA2 (South America 2;
26% de las cepas de
Suramrica) en el estudio
global.

Tipo Clonal II
Virulencia intermedia para
ratn. 84% de las cepas RW
(rest of the world) que son
el 76% de las cepas aisladas
en Europa. 80% de los casos
congnitos en Francia.

Tipo Clonal III

Avirulenta para ratn. 71% de
las cepas del grupo WW
(world wide), mayoritario en
Oriente
Medio
(84%),
Centroamrica (79%), Norte
Amrica (69%), frica (65%)
y Asia (59%).

Tabla 3. Relacin entre tipos o linajes clonales de Toxoplasma, virulencia en ratn y distribucin en el
mundo. Durlach y Larghi (2004)

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Fig. 5. Distribucin geogrfica de los distintos linajes a partir del anlisis de 275 cepas. Las
barras verticales sobre los sitios (donde n5) refleja el linaje de las cepas con respecto a las 4
poblaciones identificadas (SA1 y SA2 son predominantes en Sudamrica; RW es comn en todos
los continentes pero menos comn en Sudamrica; WW es cosmopolita). Los nmeros indican el
nmero de muestras estudiadas en cada localidad y los colores corresponden a las distintas cepas en
cada localizacin. Adaptado de Lehmann et al. (2006)

4.

Anclaje e invasin de la clula hospedadora.

El amplio rango de posibles clulas hospedadoras requiere de Toxoplasma que exprese
o muchos receptores para esta posible variedad de ligandos o un nico receptor que se una a
ligandos comunes a todos los tipos de clulas.
El anclaje a la membrana de la clula hospedadora es un prerrequisito para la invasin.
Requiere la secrecin dependiente de calcio de adhesinas desde los micronemas, tal como la
protena del micronema MIC2, que reconoce los receptores de la clula hospedadora y promueve
la reorientacin del parsito y su anclaje.
Toxoplasma entra en las clulas hospedadoras por un proceso activo de invasin, en el que
estn implicados orgnulos secretores especiales (Fig. 5). Los micronemas (micronemes) son
grnulos pequeos con forma de cigarrillo que se restringen a la zona apical de la clula. Los
rhoptris (rhoptries) son orgnulos largos (2-3 m) con forma de porra que estn conectados
por finos conductos al polo apical del parsito. Cada taquizoito tiene unas 12 de estas estructuras.
Los grnulos densos son orgnulos esfricos que estn distribuidos por toda la clula. Cada
compartimento tiene su propio complemento de protenas cuya funcin es consistente con el
momento de su liberacin. As, los micronemas son los primeros en liberar sus contenidos
(protenas MICs) durante el proceso de anclaje-invasin; despus, segn procede el proceso de
invasin, los rhoptris liberan sus contenidos (protenas ROP), y finalmente los grnulos densos
descargan sus contenidos (protenas GRAs) cuando la invasin est esencialmente completada
(Fig. 6).

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Fig. 6. La invasin de la clula hospedadora est mediada por

secrecin secuencial de tres tipos de orgnulos. (a) Microscopa de
contraste demostrando la adhesin del parsito (0h) y el desarrollo en
vacuolas de una clula (1h) o de cuatro clulas (20h post-infeccin) en
fibroblastos humanos. Barra: 5m. (b) distribucin de micronemas
(MIC2), rhoptris (ROP7) y grnulos densos (GRA3) en un parsito
liberado; demostrado por microscopa de inmunofluorescencia. Barra:
3m. (c) Diagrama representando la exocitosis secuencial de
micronemas, rhoptris y grnulos densos desde diferentes localizaciones
subcelulares durante la invasin de la clula hospedadora. ER, retculo
endoplasmtico del hospedador; Mi, mitocondria del hospedador; PM,
membrana plasmtica del hospedador; VM, membrana de la vacuola;
VP, poro de la vacuola; VN, red de la vacuola. Adaptado de Hun et al.
(2000)

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Fig. 7. Ultraestructura del taquizoito de T. gondii. La parte apical tiene forma cnica y es la
parte encargada de penetrar en la clula hospedadora. Los micronemas (primeros en liberar
protenas como MIC en el proceso de invasin, facilitando la unin a la clula a invadir y la
motilidad), rhoptris (secreta protenas como ROP durante la invasin, pueden ser detectadas en
el lumen y la membrana de la recin formada vacuola parasitfora) y los grnulos densos
(secretadas antes y durante la formacin de la vacuola, modificndola para promover la
supervivencia y replicacin del parsito) son los tres orgnulos secretores mayoritarios,
encontrados principalmente en el extremo apical. El apicoplasto es un organelo con 4
membranas que contiene un ADN circular de 35kb. La mayora de las protenas de este
orgnulo se codifican en el ncleo y son transportadas hasta all por vas de secrecin pasando
por el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi. T. gondii tiene un nico ncleo y una nica
mitocondria, los cuales sern ms o menos importantes en funcin de la fase en la que se
encuentre el parsito. Adaptado de Ajioka et al. (2001)

Fig. 8. Marcaje fluorescente de orgnulos subcelulares en T. gondii. Fusin entre GFP (green
fluorescent protein) e YFP (yellow fluorescent protein) endgenas del parsito con localizacin
determinada por microscopa de fluorescencia. El dibujo central, mostrando las estructuras
subcelulares, ilustra las dianas de las quimeras de GFP. Marcaje de los microtbulos de la regin ms
apical conoide y la regin del peliclo mediante YFP-tubulina; micronemas usando MIC3-GFP, Golgi
con MIC3[68137]-GFP, mitocondria usando HSP60-GFP, membrana plasmtica con P30-GFP-GPI;
rhoptris usando ROP1-GFP, grnulos densos con P30-GFP, ncleos con PCNA-GFP, RE usando P30GFP-HDEL, y complejo interno de membrana (IMC, por sus siglas en ingls) con IMC1-YFP.
Adaptado de Joiner and Roos (2002)

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Fig. 10. Orgnulos de Toxoplasma. Los

orgnulos ms importantes de la fase de
reproduccin
asexual
taquizoito
son
representadas. Mitoch., mitocondria. Adaptado de
Black and Boothroyd (2000)

Fig 9. Invasin de Toxoplasma. (A) Muestra de los eventos

crticos asociados a la invasin de la clula hospedadora. La
secrecin de rhoptris se representa por vesculas vacas y
liberacin de material membranoso para la formacin de la
vacuola parasitfora (PV, por sus siglas en ingls). A
medida que el parsito se introduce en la clula (como se
observa por la constriccin del cuerpo del parsito), se
forma una adhesin celular mvil entre la superficie del
parsito y el plasmalema del hospedador. (B) Cuadros de un
video de Toxoplasma invadiendo un fibroblasto humano. La
escala temporal se indica en la esquina inferior derecha; la
invasin se completa unos 10s tras el anclaje. Como en el
dibujo, la constriccin es aparente mientras el parsito cruza
el citoesqueleto del hospedador (indicado por cabezas de
flecha negras). Adaptado de Black and Boothroyd (2000)

T. gondii es un miembro de los Alveolados (Alveolates) debido a que posee un

complejo de la membrana interna (inner membrane complex, IMC) que consiste en una capa
continua de vesculas membranosas aplastadas que se localizan justamente debajo de la

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membrana plasmtica. En los Apicomplexa, esta estructura trimembranosa (dos membranas del
IMC y una del plasmalema) se denomina peliclo (pellicle). La nica interrupcin de este
complejo se produce en el microporo (Fig. 10). Este poro se piensa que es un sitio activo de
endocitosis.
Debido a la rpida propagacin in vitro e in vivo de la etapa taquizoito, la mayor parte de
los estudios han sido realizados sobre esta fase.
4.1. Movimiento por deslizamiento e invasin celular.
Mediante
microscopa
electrnica se ha demostrado que la
invasin se produce de una forma
polarizada, siempre comenzando
por el extremo apical. La entrada es
rpida (15-30 segundos) y se observa
una constriccin en el cuerpo del
parsito mientras atraviesa la
membrana de la clula hospedadora
(Fig. 9), lo que sugiere que el
proceso debe ser diferente a los
procesos endocticos normales de la
clula hospedadora.
Estos parsitos intracelulares
obligados (y otros miembros del
filum Apicomplexa) poseen un
mecanismo muy peculiar de invasin
basado en deslizamiento dependiente
de un motor de actina y miosina.
Adems, este mecanismo hace que
estos
parsitos,
carentes
de
estructuras especializadas en la
locomocin (cilios, flagelos o
pseudpodos) se muevan muy rpido
sobre estructuras slidas (1-10
m/seg).

Fig. 11. Invasin de T. gondii. Un taquizoito de T. gondii

invadiendo una clula HeLa (HC). Orgnulo con forma irregular
derivado de la exocitosis de los rhoptris (asterisco) se encuentra
cerca del citoesqueleto apical (AC, por sus siglas en ingls). La
membrana de la vacuola parasitfora (PVM) deriva de la
membrana plasmtica de la clula hospedadora y rodea la parte del
parsito que ha invadido la clula hospedadora. Se piensa que la
invasin es dirigida por motores de citoesqueleto del parsito que
actuando en la unin mvil (MJ o moving junction). La barra de
escala representa 0.5m. Imagen obtenida de Boothroyd and
Dubremetz (2008)

Una observacin que result

fundamental para vislumbrar el
mecanismo de motilidad fue la de
que partculas depositadas sobre la
superficie de formas invasivas se
movan rpidamente hacia la parte
posterior del parsito. Las adhesinas
de estos parsitos se almacenan en
los micronemas, situados en la parte apical. Por ejemplo, despus de la secrecin de MIC2 de
Toxoplasma se observa que estas son translocadas al polo posterior. Ambos procesos son
inhibidos por la citocalasina D, lo que demuestra una implicacin del citoesqueleto de actina
para el proceso de translocacin.

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En la figura 12 se muestra un posible modelo del mecanismo de movimiento de estos
parsitos. La forma del parsito es mantenida por un cors de microtbulos que subyacen al
complejo de membrana interna (IMC, inner membrane complex), que est compuesto de
cisternas membranosas aplanadas y una red filamentosa de protenas. El IMC separa el citosol de
este compartimento citoplasmtico delimitado por la membrana plasmtica; es en este espacio
cortical donde se localiza el complejo-motor responsable de la movilidad.
Este motor est compuesto por una miosina particular (MyoA; perteneciente a la clase
XIV de miosinas, propia de parsitos del filum Apicomplexa), que est asociada con una cadena
ligera de miosina (MLC, myosin light chain) y una protena de anclaje a membrana y de
reclutamiento del complejo (MADP, MyoA docking protein). La protena MADP est acilada.
Tambin en este complejo se encuentra la protena transmembrana p50.
El complejo adhesina MIC2/M2AP es liberado por exocitosis mediada por calcio en el
extremo apical del parsito como un complejo hexamrico que queda insertado en la membrana
del parsito. El complejo adhesina, a travs del extremo C-terminal de MIC2, interacciona con la
fructosa 1,6-fosfato aldolasa, que a su vez est interaccionando con el citoesqueleto de actina.
El anclaje del dominio extracelular del complejo adhesina a un sustrato, combinado con la
accin concertada del complejo motor, impulsa al parsito hacia adelante. Los filamentos de
actina se polimerizan debajo de la membrana plasmtica y proveen de un punto de apoyo para la
translocacin de MyoA. El movimiento progresivo del complejo a lo largo de la superficie celular
impulsa al parsito hacia adelante.
Este motor de actina-miosina sera el que provee de la fuerza mecnica al proceso de
invasin. As, tras un estmulo externo, los micronemas secretan sus contenidos en el punto de
contacto del parsito con la clula hospedadora. Este proceso parece ser mediado a travs de la
elevacin del calcio libre intracelular. Las protenas secretadas se asocian formando un
complejo transmembrana en el que se encuentran varias adhesinas. Este complejo establece una
interaccin doble, por un lado, interacciona con receptores y estructuras de la superficie de la
clula hospedadora y, por otro lado, interacciona con el complejo de actomiosina a travs de las
extensiones intracelulares. La polimerizacin de la actina y el gatear de la miosina A sobre el
esqueleto de actina (F-actina) seran los responsables del movimiento. Estos complejos
intercelulares se moveran hacia el polo posterior de los parsitos, lo que conducira a que el
parsito quedara dentro de una vacuola en el interior de la clula hospedadora. Al final del
proceso de invasin, varias proteasas cortan las protenas MIC, rompiendo la interaccin fuerte
entre las membranas del parsito y la clula hospedadora. As, el parsito rompe la interaccin
con el sustrato mediante la accin de una proteasa llamada MMP1 (microneme protein protease
1). Esta protena est presente de forma constitutiva en la cara externa de la membrana
plasmtica.

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Fig. 12. Modelo de motilidad por deslizamiento ("gliding") de los Apicomplexa. (A) los parsitos
con morfologa de media-luna mantiene su forma rgida mediante un complejo interno de microtbulos
(MTs) y un complejo interno de membrana (IMC). (B) Versin expandida de la membrana celular del
parsito en la que subyace el complejo IMC/MT. El complejo del motor de miosina est anclado al IMC
y se compone de MyoA (cadena ligera de la miosina o MLC); una protena de andamiaje acilada
asociada a miosina (MADP); y la subunidad transmembrana p50. El complejo de adhesinas
MIC2/M2AP se localiza en el extremo de la clula como un complejo hexamrico de la membrana del
parsito. Este complejo se une a aldolasa mediante el dominio C y se adhiere al citoesqueleto de actina.
(C) Los filamentos de actina polimerizan debajo de la membrana plasmtica y forman un andamiaje
para la traslocacin de MyoA. Movimiento progresivo de los complejos F-actina-aldolasa-MIC2/M2AP
sobre la superficie celular propulsa el parsito hacia adelante. MIC2 es liberada despus de un evento de
procesamiento a nivel de membrana, probablemente mediado por una proteasa de tipo rhomboid-like
llamada MMP1. Modificada de Sibley (2004)

Cmo las miosinas se anclan al citoesqueleto subyacente y cmo la actividad del motor es
regulada son reas de intensa investigacin.
Durante la invasin, que se produce dentro de un periodo de 20-30s, la membrana
plasmtica del hospedador se invagina formando una vacuola que rodea al parsito. En el
proceso, la mayora de las protenas de la membrana son excluidas segn se forma la vacuola.
Como resultado, la vacuola carece de molculas para el reconocimiento por la maquinaria de

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Tema 26. Toxoplasma gondii. Microbiologa Clnica (2014-2015)

fusin de membranas de la clula. El resultado es que la vacuola parasitfora mantiene un pH
neutro y permanece segregada de las vas de trfico endoctico y exoctico de la clula. La
formacin de la vacuola, dirigida por el parsito, es probablemente regulada por la descarga
secuencial de los orgnulos secretores. En particular, se piensa que el contenido de los rhoptris y
su liberacin van a ser importantes para la biognesis de la vacuola parasitfora. Finalmente, la
descarga del contenido de los grnulos densos va a ser importante para generar en la membrana
de la vacuola parasitfora una serie de sistemas destinados a la adquisicin de nutrientes desde
la clula hospedadora. En resumen, T. gondii ha desarrollado todo un sistema complejo para
evitar que la vacuola parasitfora entre en el compartimento fagolisosomal, generando en cambio
un refugio intracelular adecuado.
Adems, se observa un reclutamiento de mitocondrias y retculo endoplasmtico
alrededor de la vacuola. Una protena liberada por los rhoptris, ROP2, se ha implicado en el
reclutamiento de la mitocondria a las proximidades de la vacuola parasitfora. Se piensa que las
mitocondrias interpretan el extremo N-terminal de ROP2 como una seal de importacin hacia la
mitocondria e intentan introducirla en su interior; pero la protena ROP2 se encuentra firmemente
anclada a la membrana de la vacuola parasitfora. El proceso conduce a una aproximacin de
ambas estructuras.

5.

Respuesta inmunolgica frente a Toxoplasma.

En el hospedador intermediario, la infeccin con T. gondii se caracteriza por una fase
temprana, durante la que los taquizoitos, la etapa de rpida multiplicacin, se distribuyen por
diferentes tejidos en los que se inducen reacciones inflamatorias. La multiplicacin del parsito
durante esta fase es ms rpida en el hgado, en los tejidos linfoides, el pulmn y el cerebro.
Cuando se desarrolla la inmunidad, los taquizoitos son retirados de los tejidos del
hospedador, se regeneran los focos necrticos y los bradizoitos se forman dentro de los quistes
principalmente en el sistema nervioso central sin causar reacciones inflamatorias y necrosis.
Esta fuerte inmunidad mediada por clulas inducida por T. gondii es mantenida
mayoritariamente por clulas NK y neutrfilos, aunque tambin participan linfocitos T tipo 1
CD4+ CD8- (Th1) y CD4- CD8+. Cada uno de esos tres tipos de clulas es capaz de producir
IFN-, el mediador imprescindible de una inmunidad protectora frente a T. gondii. IFN- dirige
la actividad antiparasitaria en macrfagos y otras clulas. Esta respuesta inmunitaria protege al
hospedador frente a un crecimiento rpido del parsito y de la consiguiente patologa; esto
explica que en las personas inmunocompetentes la infeccin por Toxoplasma resulte totalmente
asintomtica.
Sin embargo, la inmunidad no es capaz de eliminar la infeccin dado que los bradizoitos
dentro de los quistes pueden resistir la respuesta protectora mediada por clulas.
En cambio, contrario a lo que ocurre en los individuos inmunocompetentes, la
toxoplasmosis es siempre una infeccin
amenazante para los
individuos
inmunocomprometidos, ya que su respuesta inmunitaria puede ser insuficiente para contener la
infeccin. As, en los hospedadores inmunocomprometidos, los bradizoitos son liberados de los
quistes y se transforman en taquizoitos, lo que conlleva una rpida proliferacin del parsito, un
dao severo del tejido, y una enfermedad, la encefalitis toxoplsmica que, si no es tratada,
normalmente es fatal. De hecho, T. gondii se ha erigido como la principal infeccin oportunista
de origen parasitario en los enfermos de SIDA.
La encefalitis toxoplsmica (TE) es una de las principales infecciones oportunistas del
sistema nervioso central (CNS) y la causa ms frecuente de lesiones de cerebro en pacientes con
SIDA. Los sntomas asociados pueden ser variados, desde dolores de cabeza, letargia, ataxia,
hemiparlisis, prdida de memoria y demencia.

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La toxoplasmosis del CNS es muy progresiva y fatal, si no es tratada, y se ha encontrado
en 22-51% de los pacientes infectados con HIV.
El desarrollo de TE en pacientes con HIV se correlaciona con la prevalencia de
anticuerpos anti-Toxoplasma entre la poblacin general, que vara de acuerdo a localizaciones
geogrficas y grupos tnicos (p. ej., 10-32% en los EEUU, y 46-73% en los pases europeos).
La incidencia de TE ha disminuido desde la utilizacin de la terapia HAART (highly
active antiretroviral therapy).
Despus del cerebro, otros rganos que resultan afectados por la toxoplasmosis son los
pulmones y los ojos.
5.1. La respuesta inmunitaria en el modelo ratn.
T. gondii se viene utilizando desde hace mucho tiempo como sistema modelo para
conocer como el sistema inmunitario del ratn responde frente a los patgenos intracelulares,
por lo que existe un detallado conocimiento de la respuesta inmunitaria inducida por la infeccin
de este parsito (Fig. 13).

Fig. 13. Fuentes celulares de IFN durante la infeccin de T.gondii. El Interfern- (IFN) es
crucial para la supervivencia durante la infeccin de Toxoplasma gondii. La produccin de esta
citoquina por clulas Natural Killer (NK) es dependiente del reconocimiento mediado por los
receptores Toll-like 11 (TLR11) de profilina por parte de clulas dendrticas (CDs). Figura
modificada de F. Yarovinsky (2014)

Al principio de la infeccin, las primeras clulas que son activadas son las clulas
dendrticas (DC), los monocitos y los macrfagos. La interaccin entre la profilina de T. gondii
y el TLR11 (Toll-like receptor 11) situado sobre las DCs va a promover la produccin de IL12. Por otro lado, los macrfagos producen TNF (tumour necrosis factor) en respuesta a la
activacin de TLR2 y TLR4 por protenas ancladas a la membrana del parsito a travs de
glicosilfosfatidilinositol (GPI). A su vez, los macrfagos son capaces de producir IL-12 tras
haber sido estimulados por IFN en un proceso denominado priming. Ambas citoquinas (TNF
e IL-12) van a promover la produccin de IFN- por las clulas NK y por los linfocitos T CD4+
y CD8+, una vez que se produzca la respuesta adaptativa. Las citoquinas IL-10 e IL-27 actan de
moduladoras para impedir una sobreproduccin de citoquinas tipo Th1. El IFN- va a activar a
las clulas para combatir la multiplicacin del parsito. Tras la interaccin con su receptor (IFNR) sobre la superficie celular se va a activar una cascada de sealizacin del factor

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Tema 26. Toxoplasma gondii. Microbiologa Clnica (2014-2015)

transcripcional STAT1 (signal
transducer and activator of
transcription 1) que controla la
expresin de muchos genes. En
monocitos y macrfagos, la
activacin de STAT1 aumenta la
produccin de xido ntrico (NO)
y especies reactivas de oxgenos
(ROS, reactive oxygen species),
lo que va a destruir a los parsitos
intracelulares. Por otro lado, tanto
en clulas hematopoyticas como
no-hematopoyticas, STAT1 activa
la expresin de las protenas IRGs
(immunity-related GTPases) y
GBPs
(guanylate-binding Fig. 14. Activacin de mecanismos intracelulares por parte de
IFN para controlar la infeccin.
proteins), que van a ser reclutadas Modificado de Hunter & Sibley (2012)
a la vacuola parasitfora (PV,
parasitophorous
vacuole)
y
promover la destruccin del parsito mediante un proceso en el que interviene la protena de
autofagia ATG5 (autophagy protein 5). Aunque el mecanismo preciso no se conocer, el
reclutamiento de las IRGs a la PV conduce a la ruptura de la vacuola y la subsiguiente
destruccin del parsito en el citoplasma (Fig. 14).
Por su parte, el parsito para poder sobrevivir tiene que interferir con las vas de
sealizacin que conducen a la activacin de las funciones microbicidas de clulas hospedadoras
(Fig. 15). En este sentido, se han descrito algunas protenas de T. gondii con capacidad para
modular la respuesta inmunitaria. As, la protena ROP16 (rhoptry protein 16) acta
fosforilando a STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) y STAT6, lo que
conduce a su activacin que est ligada a la produccin de IL-4, una citoquina con un efecto
antagnico sobre IL-12. ROP18, una protena que se localiza en la cara citoplasmtica de la PV,
se ha visto que fosforila a las IRGs, lo que impide su localizacin en la PV y, en consecuencia,
protege al parsito de su destruccin. ROP18 tambin fosforila a ATF6 (activating
transcription factor 6), lo que conduce a su degradacin en el proteasoma. ATF6 parece ser
importante para que las clulas dendrticas presenten antgenos de forma eficiente.
La virulencia de los diferentes linajes de T. gondii se encuentra relacionada con la
expresin de estas protenas. As, las cepas tipo I, muy virulentas, tienen niveles elevados de
ROP18, que van a interferir con las IRGs en su funcin de destruccin del parsito. Las cepas
tipo I tambin expresan variantes de ROP16 que promueven una activacin mantenida en el
tiempo de STAT3 y STA6, lo que conduce a una activacin de la respuesta Th2 y, en
consecuencia, un bloqueo de la respuesta Th1. En cambio, presentan una variante GRA15
incapaz de inducir la produccin de IL-12 a travs de la activacin del factor NF-B (Fig. 15).

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Fig. 15. Rol de los factores de virulencia de Toxoplasma gondii en la modulacin de la

sealizacin inmune del hospedador. La variante 16 de la protena Rhoptry de las cepas tipo I
y tipo III de T.gondii (ROP16I/III) fosforilan al transductor de seales y activador de la
transcripcin 3 (STAT3) y STAT6 de la clula hospedadora, dando como resultado una
activacin prolongada de ambos factores de transcripcin y una sobrerregulacin de
interleuquina 4 (IL-4) y antagonizando la induccin de IL-12. Ver texto para detalles
adicionales. Figura modificada de Hunter & Sibley (2012)

6.

Diagnstico.
La toxoplasmosis, aunque generalmente benigna para la gente sana, puede ser un
problema serio en el contexto de la inmunodeficiencia o en nios infectados en el tero. As, la
toxoplasmosis congnita puede ser severa y ser la causa de ceguera o retraso mental en recin
nacidos.
El diagnstico de la infeccin por Toxoplasma en los individuos inmunocompetentes se
hace con tcnicas serolgicas.
El diagnstico temprano de la infeccin aguda de T. gondii en mujeres preadas es de
gran importancia para un mejor manejo de una terapia anti-toxoplsmica eficiente. De hecho, el
cuidado del embarazo y del feto son muy diferentes dependiendo de si la fase aguda ocurre
despus de la fecha de la concepcin (cuando el riesgo de infeccin fetal existe) o antes de la
fecha de concepcin. En el segundo caso, no hay riesgo de infeccin congnita, excepto en casos
excepcionales o cuando la mujer es inmunodeprimida.
El serodiagnstico de toxoplasmosis tambin se realiza a personas con uvetis o
coriorretinitis. Tambin se suele hacer serodiagnstico en los procesos de transplantes, tanto de
los receptores como de los donantes.
El diagnstico de infeccin adquirida se basa en tests serolgicos que detectan anticuerpos
IgM e IgG para poder distinguir entre toxoplasmosis aguda reciente o crnica. En la figura 16
se muestra la cintica de aparicin de las distintas subclases de anticuerpos. Anticuerpos de las
inmunoglobulinas A e IgM se producen durante la primera semana tras la infeccin y alcanzan
su mximo en un mes. En cambio, la aparicin de las IgG se retrasa en el tiempo, alcanza un

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mximo dentro de los 2-3 meses tras la infeccin, pero persiste a lo largo de la vida de las
personas, aunque con ttulos variables entre individuos.

Fig. 16. Cintica de la respuesta de los anticuerpos. Se representa la cintica media de los
diferentes istopos pero puede diferir en funcin de los pacientes y la tcnica serolgica.
IgM puedeser detectada aos despus de la infeccin. Adaptada de Robert-Gangneux &
Dard (2012)

As, la deteccin de los tres isotipos, IgG, IgM e IgA es de gran valor en la determinacin
de la fase de infeccin, especialmente durante el embarazo. Sin embargo, los mtodos de
deteccin de los serotipos IgM e IgA suelen tener asociados algunos problemas de sensibilidad y
especificidad. Este es un campo de intensa investigacin, dada la relevancia que tiene el poder
detectar con precisin si una persona ha sido infectada recientemente.
El diagnstico de la infeccin durante el embarazo es de especial importancia. Una vez
que se establece (o se sospecha con alta probabilidad) la infeccin durante el embarazo, la
prctica habitual es tratar a la madre con espiramicina hasta el parto al tiempo que se procede a
un diagnstico prenatal. Una puncin del lquido amnitico se realiza tras 16 semanas de
gestacin o al menos 4 semanas despus de la infeccin de la madre. El diagnstico prenatal se
basa en la utilizacin de tcnicas de PCR, pero, adems, en muchos centros de referencia, este
lquido amnitico es inoculado en ratones. Por otro lado, mensualmente se monitoriza el
desarrollo del feto mediante tcnicas de ultrasonidos.
Los tests convencionales para detectar anticuerpos frente a T. gondii no son de ayuda
inmediata, porque los anticuerpos IgG anti-Toxoplasma del nio no pueden distinguirse de los
anticuerpos IgG maternos adquiridos a travs de la placenta durante el embarazo. Los
anticuerpos IgG transmitidos desde la madre pueden persistir durante meses en el nio.
Una respuesta inmunitaria especfica del nio, lo que indica infeccin, se determina por la
presencia de anticuerpos que no cruzan la placenta, tales como anticuerpos IgM o IgA.
En relacin con la toxoplasmosis, la deteccin del parsito en carnes destinadas al
consumo humano se realiza mediante bioensayos, en los que se utilizan ratones o gatos. Los
tejidos son digeridos in vitro con cido, pepsina o tripsina y a continuacin inoculados en

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Tema 26. Toxoplasma gondii. Microbiologa Clnica (2014-2015)

ratones que son monitorizados para el desarrollo de enfermedad o seroconversin. Los
bioensayos que utilizan gatos son ms sensibles, aunque ms caros. En este caso, los gatos son
alimentados con muestras del tejido y a continuacin se van examinando las heces buscando
oocistes desde el da 3 hasta el 14 pos-inoculacin. Estos bioensayos son laboriosos y requieren
de mucho tiempo, por lo que no son adecuados para el anlisis de grandes nmeros de
muestras. Por esta razn, mtodos basados en la PCR se estn desarrollando para detectar el
parsito en muestras de carne, aunque la sensibilidad de los mismos es inferior a la de los
bioensayos. La razn de esto ltimo se encuentra en el hecho de que la distribucin de los quistes
en los tejidos no es homognea y para la PCR se utilizan muestras pequeas. Para aumentar la
sensibilidad se estn siguiendo estrategias dirigidas a una captura de DNA del parsito, previa a
la amplificacin por PCR, mediante bolitas magnticas asociadas a secuencias especficas del
parsito.
7.

Quimioterapia.
Hasta ahora, slo un pequeo nmero de drogas estn disponibles y son utilizadas
frecuentemente para el tratamiento de la toxoplasmosis humana. La pirimetamina y la
sulfadiacina son regularmente empleadas en combinacin y son la primera eleccin en la
mayora de los casos clnicos.
Sin embargo, debido a los efectos secundarios que se han observado especialmente con
sulfadiacina, otras drogas, tales como clindamicina, han sido empleadas con xito como
tratamiento alternativo.
Dado que la pirimetamina puede ser teratognica cuando se emplea en las primeras
semanas del embarazo, la espiramicina ha sido introducida como el tratamiento de primera
eleccin durante las 16-20 primeras semanas del embarazo. As, el tratamiento actual de la
toxoplasmosis en las mujeres embarazadas se basa en la administracin inicial de espiramicina
con la intencin de reducir el riesgo de transmisin al feto. Si el subsiguiente diagnstico prenatal
indica que hay infeccin en el feto, la combinacin de drogas pirimetamina-sulfadiazina es
administrada a travs de un tratamiento in utero. Esta combinacin de drogas slo puede ser
administrada despus del primer trimestre de embarazo, debido al potencial efecto teratognico
de la pirimetamina.
Ninguna de estas drogas se ha encontrado que eliminen completamente el parsito del
hospedador humano. Existen otras drogas que estn siendo estudiadas para el tratamiento de la
toxoplasmosis, pero que todava no son regularmente empleadas.
A continuacin, se indica el modo de accin de alguno de los agentes utilizados en el
tratamiento de la toxoplasmosis.

7.1. Pirimetamina.
La pirimetamina inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, que es un enzima clave en el
metabolismo del cido flico, y acta convirtiendo el dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este
ltimo es un cofactor de la timidilato-sintasa en la sntesis de dTMP.
Esta reaccin ocurre tanto en las clulas del mamfero como en las del protozoo. Sin
embargo, la dihidrofolato reductasa del parsito posee una afinidad significantemente mayor por
la pirimetamina que la enzima de las clulas hospedadoras, lo que resulta en una toxicidad por el
parsito que es ms de 1000 veces ms grande que por la clula humana.
La combinacin de pirimetamina con sulfadiacina, que acta sinergsticamente, es
actualmente la terapia ms efectiva frente a la etapa taquizoito de T. gondii.
7.2. Sulfadiacina.
La sulfadiacina, que es un anlogo qumicamente sintetizado del cido paraaminobenzoico, inhibe completamente la sntesis de novo del cido flico. Al igual que la

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pirimetamina, la sulfadiacina inhibe la sntesis de cidos nucleicos en T. gondii.
Se ha encontrado que esta droga induce ms efectos secundarios adversos que cualquiera
de las otras drogas empleadas para la toxoplasmosis.
7.3. Clindamicina.
Esta droga inhibe la sntesis de protenas mediante su unin a los ribosomas. Sin
embargo, no es muy conocida su presin selectiva sobre las clulas parasticas.
7.4. Espiramicina.
La espiramicina, un antibitico macrlido, tambin acta inhibiendo la sntesis de
protenas de T. gondii. Aunque su actividad antiparasitaria parece ser bastante baja, el efecto in
vivo de la espiramicina se explica por su excepcional persistencia en los tejidos, especialmente
la placenta. Por tanto, espiramicina es utilizada principalmente en el tratamiento de mujeres en
los primeros meses de embarazo.
Se piensa que la espiramicina impide la extensin de la infeccin al feto inhibiendo la
proliferacin de parsitos liberados de los quistes presentes en la placenta.

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Tema 26. Toxoplasma gondii. Microbiologa Clnica (2014-2015)

Referencias.
-

Ajioka, J.W., Fitzpatrick, J.M. and Reitter, C.P. (2001) Toxoplasma gondii genomics: shedding light on
pathogenesis and chemotherapy. Expert Rev. Mol. Med. 2001:1-19.
Ammassari, A., Murri, R., Cingolani, A., de Luca, A. y Antinori, A. (1996) AIDS-associated cerebral
toxoplasmosis: an update on diagnosis and treatment. Cur. Top. Microbiol. Immunol. 219: 209-222.
Black, M.W. and Boothroyd, J.C. (2000) Lytic cycle of Toxoplasma gondii. Microbiol. Mol. Biol.
Rev. 64: 607-623.
Boothroyd, J.C. and Dubremetz, J.F. (2008) Kiss and spit: the dual roles of Toxoplasma rhoptries.
Nat. Rev. Microbiol. 6: 79-88.
Decoster, A. (1996) Detection of IgA anti-P30 (SAG1) antibodies in acquired and congenital
toxoplasmosis. Cur. Top. Microbiol. Immunol. 219: 199-207.
Denkers, E.Y. and Butcher, B.A. (2005). Sabotage and exploitation in macrophages parasitized by
intracellular protozoans. Trends Parasitol 21: 35-41.
Despommier, D.D. y Karapelou, J.W. (1987) Parasite Life Cycles. Springer-Verlag, New York.
Dubey, J.P. (2009). History of the discovery of the life cycle of Toxoplasma gondii. Int. J. Parasitol. 39:
877-882.
Hunter, C.A. and Sibley, L.D. (2012). Modulation of innate immunity by Toxoplasma gondii virulence
effectors. Nat. Rev. Microbiol. 10: 766-778.
Garca-Rodrguez, J.A. (1989) Toxoplasma, Pneumocystis, Isospora, Sarcocystis y Cryptosporidium.
En: Microbiologa y Parasitologa Mdica (2 Ed.). pp. 844-856. Salvat Editores, S.A., Barcelona.
Gazzinelli, R.T., Amichay, D., Sharton-Kersten, T., Grunwald, E., Farber, J.M. and Sher, A.
(1996) Role of macrophage-derived cytokines in the induction and regulation of cell-mediated immunity
to Toxoplasma gondii. Cur. Top. Microbiol. Immunol. 219: 127-139.
Gross, U. (1996) Toxoplasma gondii. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg [Cur. Top. Microbiol.
Immunol. 219].
Gross, U. y Pohl, F. (1996) Influence of antimicrobial agents on replication and stage conversion of
Toxoplasma gondii. Cur. Top. Microbiol. Immunol. 219: 235-245.
Guo, Z.-G. and Johnson, A.M. (1996) DNA polymorphisms associated with murine virulence of
Toxoplasma gondii identified by RAPD-PCR. Cur. Top. Microbiol. Immunol. 219: 17-26.
Hun M. et al. (2000) Differential sorting and post-secretory targeting of proteins in parasitic invasion.
Trends in Cell Biology, vol 10, 2: 67 72.
Joiner, K.A. and Roos, D.S. (2002) Secretory traffic in the eukaryotic parasite Toxoplasma gondii: less
is more. J. Cell. Biol. 157(4):557-563.
Kappe, S. H., Buscaglia, C. A., Bergman, L. W., Coppens, I. and Nussenzweig, V. (2004).
Apicomplexan gliding motility and host cell invasion: overhauling the motor model. Trends Parasitol.
20: 13-16.
Lehmann, T., Marcet, P.L., Graham, D.H., Dahl, E.R. and Dubey, J.P. (2006) Globalization and the
population structure of Toxoplasma gondii. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103(30):11423-11428.
Ng, H.M., Hoppe, H.C. and Joiner, K.A. (2000) Differential sorting and post-secretory targeting of
proteins in parasitic invasion. Trends Cell Biol. 10: 67-72.
Ng, H. M., Yang, M. and Joiner, K. A. (2004). Are rhoptries in Apicomplexan parasites secretory
granules or secretory lysosomal granules? Mol. Microbiol. 52: 1531-1541.
Opitz, C. and Soldati, D. (2002) 'The glideosome': a dynamic complex powering gliding motion and
host cell invasion by Toxoplasma gondii. Mol. Microbiol. 45: 597-604.
Robert-Gangneux, F. and Darde, M.L. (2012). Epidemiology of and diagnostic strategies for
toxoplasmosis. Clin Microbiol Rev 25: 264-296.
Rosso F., Agudelo A., Isaza A., Montoya J.G. (2007) Toxoplasmosis congnita: aspectos clnicos y
epidemiolgicos de la infeccin durante el embarazo. Colomb. Med. vol.38 no.3:316-37
Schmidt, G.D. y Roberts, L.S. (1989) Foundations of Parasitology. Pp. 123-129. Times Mirror/Mosby
College Publishing, St. Louis, Missouri.
Sibley, L. D. (2004). Intracellular parasite invasion strategies. Science 304: 248-253.
Sibley, L.D. y Howe, D.K. (1996) Genetic basis of pathogenicity in toxoplasmosis. Cur. Top. Microbiol.
Immunol. 219: 3-15.
Soldati, D., Dubremetz, J.F. and Lebrun, M. (2001) Microneme proteins: structural and functional
requirements to promote adhesion and invasion by the apicomplexan parasite Toxoplasma gondii. Int. J.
Parasitol. 31: 1293-1302.
Soldati, D., Foth, B.J., and Cowman, A.F. (2004). Molecular and functional aspects of parasite
invasion. Trends Parasitol 20, 567-574.
Sukthana, Y. (2006) Toxoplasmosis: beyond animals to humans. Trends Parasitol. 22: 137-142.

22

Tema 26. Toxoplasma gondii. Microbiologa Clnica (2014-2015)

-

Tomavo, S. (1996) The major surface proteins of Toxoplasma gondii: structures and functions. Cur.
Top. Microbiol. Immunol. 219: 45-65.
Yarovinsky, F. (2014) Innate immunity to Toxoplasma gondii infection. Nat. Rev. Immunol. 14: 109-121

En la red:
-

Durlach y Larghi. @ABBCDEFGHIJEKGELMMNMJOJEPQERKOST

E
UJMVOIVOMWNE
UXYGNSONIEKGELMMNMJOJT
E
ZI[OWS\]ME
40:
http://www.veterinariargentina.com/revista/2009/08/toxoplasma-gondii-infeccion-en-perros-y-gatos/
Una animacin sobre las etapas de invasin de Toxoplasma se encuentra en:
http://archive.bmn.com/supp/part/swf009.html
Videos mostrando el movimiento de Toxoplasma y otros Apicomplexa se encuentran en la direccin:
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/304/5668/248/DC1 En el doi: 10.1016/j.pt.2004.09.009 hay
unas animaciones muy interesantes sobre los mecanismos de invasin y deslizamiento de T. gondii.
Vdeo. Invasin celular de taquizoito de T. gondii. http://www.youtube.com/watch?v=5qHNoTZMz6w

PORT AD A: Imgen de T. gondii invadiendo fibroblastos humanos tomada por Daniel Gonzlez Bohrquez en el
laboratorio del Dr. Chris Tonkin del departamento de Inmunologa y enfermedades infecciosas del Walter and Eliza
Hall Institute (WEHI), Melbourne, Australia.

23