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Revisin Tcnica de la
Evidencia Elaborada
por la Task Force del
Colegio Internacional de
Neuropsicofarmacologa
Enviar correspondencia a:
Norman Sartorius, MD, PhD, Presidente del Task Force del CINP
14, chemin Colladon, 1209 Ginebra, Suiza
Telf: +41-22- 788 23 31
Fax: +41-22-788 23 34
E-mail: mail@normansartorius.com
con copia a:
Thomas C. Baghai, MD
Dpto. de Psiquiatra y Psicoterapia
Ludwig-Maximilians-University Munich
Nussbaumstr. 7, D-80336 Munich
Alemania
Telf: +49-89-5160-5731
Fax: +49-89-5160-5738
E-mail: Baghai@med.uni-muenchen.de
Heinz Grunze, MD
Dpto. de Psiquiatra y Psicoterapia
Ludwig-Maximilians-University Munich
Nussbaumstr. 7, D-80336 Munich
Alemania
Phone: +49-89-5160-5335
Fax: +49-89-5160-5330
E-mail: Heinz.Grunze@med.uni-muenchen.de
La versin mexicana de este texto fue evaluada, analizada, modificada y revisada por miembros de la
Asociacin Psiquitrica Mexicana:
Margarita Becerra Pino, Enrique Camarena Robles, Alejandro Cordova Castaeda, Fernando Corona Hernndez,
Enrique Chvez Len, Rogelio Gallegos Czares, Fidel de la Garza Gutirrez, Csar Gonzlez Gonzlez, Alejandro
Daz Anzalda, Arturo Garza Vargas, Humberto Hernndez Huerta, Salvador Gonzlez Gutirrez, Alberto Ladrn
de Guevara, Fernando Lpez Mungua, Eduardo Madrigal de Len, Amado Nieto Caraveo, Martha Ontiveros
Uribe, Hctor Pinedo Rivas, Luis Enrique Rivero Almanzor, Arsenio Rosado Franco, Mario Souza Machorro,
Csar Velasco Tellez, Wzcar Verduzco Fragoso, Sergio Javier Villaseor Bayardo.
y editada por
Enrique Camarena Robles y Wzcar Verduzco Fragoso
Agradecimientos
Dr. Jess del Bosque Garza
Presidente de la Asociacin Psiquitrica Mexicana, 2006-2007
Dra. Martha Ontiveros Uribe
Presidente de la Asociacin Psiquitrica Mexicana, 2007-2008
Dr. Edgard Belfort G.
Vicepresidente de la APAL, 2007-2008
A los laboratorios Eli Lilly de Mxico, S.A. de C.V.
Especialmente a:
Dr. Hctor Dueas Tentori
Gerente Mdico, Cymbalta
Contenido
Uso y utilidad de los antidepresivos. Revisin tcnica de evidencia hecha por el Task Force del CINP
0
Revisin tecnica del documento realizada por miembros de la Asociacin Psiquitrica Mexicana (APM)
0.1
Antecedentes
0.2
Objetivos
0.3
Metodologa
0.4
Resultados
0.5
Conclusiones
Prlogo........................................................................................................................................... 10
Introduccin editorial..................................................................................................................... 12
Introduccin................................................................................................................................... 13
Diagnstico y epidemiologa......................................................................................................... 31
5.1
Diagnstico de los trastornos depresivos............................................................................. 31
5.2
Caractersticas especficas de las manifestaciones de sndromes depresivos.................... 33
5.3
Epidemiologa de los trastornos depresivos......................................................................... 43
Metodologa................................................................................................................................... 45
6.1
Proceso de consenso............................................................................................................ 45
6.2
Fuente de datos..................................................................................................................... 45
6.3
Limitaciones............................................................................................................................ 46
Estndar de atencin..................................................................................................................... 48
7.1
Diagnstico............................................................................................................................. 48
7.2
Acceso a los Servicios de Salud Mental................................................................................ 50
7.3
Optimizacin de la atencin................................................................................................... 50
17 Anexos
17a
Anexo 1 - Informacin adicional sobre psicoterapia........................................................... 132
17b
Anexo 2 - Consentimiento Informado en la prescripcin de medicamentos para la
depresin............................................................................................................. 135
17c
Anexo 3 - Biotica en la prctica mdica psiquitrica......................................................... 137
18
Referencias.................................................................................................................................. 138
0.1 Antecedentes
Por iniciativa del Dr. Edgard Belfort, en su momento Secretario Administrativo de la Asociacin Psiquitrica de
Amrica Latina (APAL), se integr un equipo de trabajo latinoamericano a fin de desarrollar el Consenso sobre
USO Y UTILIDAD DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN AMRICA LATINA, UNA REVISIN TCNICA DE LAS
EVIDENCIAS, para lo cual se determin, como segundo paso, conformar grupos de trabajo nacionales invitando a expertos en el rea de los trastornos afectivos, especficamente en el rea de la Depresin, y utilizar el
documento realizado por la Task Force del Colegio Internacional de Neuropsiquiatra (CINP), dirigido y coordinado por el Profesor Norman Sartorius.
La reunin latinoamericana tuvo lugar en Caracas Venezuela, los das 3 y 4 de julio de 2006, persiguiendo como
objetivo evaluar y analizar los aspectos sealados en el documento mencionado para as hacer observaciones
sobre el tema, sustentadas en la experiencia de nuestros pases, elaborando propuestas de acciones concretas y, finalmente, llevando la informacin al pas de origen de los asistentes para utilizarla en dos vertientes: la
aportacin al documento original con nuestras recomendaciones y/o sugerencias para, finalmente, llevar a cabo
un Consenso Latinoamericano en el que se ajuste la informacin a nuestro contexto, otorgando los crditos correspondientes a los participantes.
0.2 Objetivos
Con apego a los lineamientos establecidos, en Mxico se realizaron dos reuniones acadmicas, una en la ciudad de Mrida, Yuc., del 8 al 10 de septiembre de 2006 y la otra en la ciudad de Puebla, Pue., del 9 al 11 de
marzo de 2007, cuyos propsitos fueron:
Evaluar la vigencia y universalidad del Documento de Consenso sobre el Uso y utilidad de los antidepresivos,
una revisin tcnica del Colegio Internacional de Psicofarmacologa (CNIP), elaborado por su Task Force, as
como adaptarlo a la realidad nacional y evaluar y adoptar una posicin respecto al uso de nuevos frmacos
antidepresivos.
Las reuniones culminaron con este Documento que est dirigido a todos los mdicos psiquiatras y no psiquiatras que ejercen la prctica clnica tanto en instituciones pblicas como privadas, o bien, en su consultorio, y
atienden a pacientes a quienes se les prescriben antidepresivos.
CONSENSO MEXICANO
0.3 Metodologa
Se identific a los mdicos con experiencia en el tema y que adems manifestaran su inters en participar en el
Consenso Nacional sobre el Uso y utilidad de los antidepresivos y que runieran las siguientes caractersticas:
Ser mdicos con entrenamiento formal completo en la especialidad de psiquiatra en una institucin
nacional o extranjera reconocida.
Tener experiencia mayor de cinco aos en la atencin de enfermos que padecen trastornos depresivos.
Tener prctica privada y/o institucional en el sistema de salud mexicano (IMSS, ISSSTE, SSA).
Aceptar participar en dos reuniones acadmicas de tres das de duracin convocadas ex profeso para
el desarrollo del Consenso y a llevarse a cabo en las ciudades de Mrida y Puebla.
Con la constitucin de dos mesas de trabajo integradas por 10 mdicos cada una, se procedi a la lectura crtica
y anlisis del documento base, para ello, la distribucin de los mdicos participantes se determin con base en
su experiencia profesional, designndose un coordinador y un secretario por cada mesa, quien capturaba en
ese momento toda la informacin que surga en medio electrnico, realizndose al final de cada jornada una
discusin abierta en sesin plenaria.
El trabajo en grupo y las sesiones plenarias se realizaron en 10 sesiones por reunin, con una duracin de 90 a
120 minutos cada una, con recesos de 30 minutos entre ellas.
Durante el desarrollo de las actividades se nombr un Grupo Revisor, con la responsabilidad de hacer sus observaciones y, de esta manera, elaborar la versin definitiva del documento.
A cada mesa de trabajo le correspondi la revisin de los puntos del documento base como se describe a
continuacin:
0.4 Resultados
Del anlisis y aportaciones al contenido del documento del CINP resulta el presente Consenso al cual se le integraron los Anexos 2 y 3 relacionados con el Consentimiento Informado y la Biotica en la prctica psiquitrica respectivamente; asimismo, se elabor una Gua de Prctica Clnica para el Tratamiento de la Depresin;
ambos documentos tienen la finalidad de difundir entre los mdicos los conocimientos, normas y criterios actuales para un buen desempeo profesional.
0.5 Conclusiones
La organizacin y desarrollo de actividades como en las reuniones descritas han sido tiles para establecer
criterios unificados de estudio y tratamiento de muchos problemas de salud, como es el caso de la depresin.
Mediante el procedimiento de consenso, en el que se llega a conclusiones a travs del desarrollo sistemtico
de argumentos y acciones, se busca respaldar al mdico que toma decisiones para el cuidado eficaz, seguro y
oportuno de sus pacientes.
DR. EDGARD BELFORT
COORDINADOR GENERAL DEL CONSENSO LATINOAMERICANO
DR. ENRIQUE CAMARENA ROBLES
DR. WAZCAR VERDUZCO FRAGOSO
COORDINADORES DEL CONSENSO MEXICANO
CONSENSO MEXICANO
PRLOGO
El pensamiento mgico-religioso y en otros casos los prejuicios, llevan a los pacientes a tener una especial percepcin de los medicamentos que utilizamos en los pases donde trabajamos. Estos hechos nos obligan llegar
entonces a consensos, que intentan llenar estos huecos que no siempre son analizados con una visin global
como se pretende en este documento.
Los coordinadores queremos agradecer al Dr. Norman Sartorius, por habernos subido a este barco acadmico que nos ha dado a todos la posibilidad de incrementar nuestros conocimientos sobre la depresin y el uso
de los psicofrmacos que la tratan y ser ms humildes y realistas al contemplar la complejidad del tema.
Al Dr. Juan Enrique Mezzich, por su aval acadmico y por su incansable labor de apoyo a las iniciativas editoriales como la presente publicacin.
A nuestros colaboradores por creer en este proyecto en beneficio de los pacientes latinoamericanos.
A todo el equipo del rea de Neurociencias de Laboratorios Eli Lilly de Mxico S.A. de C.V. por haber brindado
el apoyo financiero para la realizacin de las reuniones efectuadas en Mxico, debiendo mencionar al Dr. Hctor
Dueas Tentori, mdico psiquiatra y Gerente Mdico para antidepresivos por su valiosa colaboracin.
Mxico, junio de 2008, por el Consenso Mexicano
E. Camarena, W. Verduzco
11
CONSENSO MEXICANO
Introduccin editorial
Queridos colegas:
En la actualidad, la necesidad de tratamiento para la depresin, especialmente el uso de antidepresivos, se ha
convertido en tema importante de la agenda pblica. Sin embargo, la discusin del tema parece estar basada
principalmente en creencias y opiniones, y adems parcialmente en informacin errada o total falta de informacin. Por tal razn, con el fin de permitir una discusin justa y sustentada en la evidencia sobre el uso de
los antidepresivos, la Task Force del CINP ha recopilado esta revisin tcnica titulada Uso y utilidad de los
antidepresivos. Ha sido concebida como la base cientfica para una futura declaracin de consenso del CINP
respecto a este tema, adems de ser una amplia revisin de la evidencia disponible, recopilada y comentada
por expertos en la materia. A continuacin se describe brevemente la estructura y el contenido de esta revisin
tcnica, para permitirle al ocupado lector un marco de referencia rpido.
Los primeros seis captulos estn dedicados a la epidemiologa y el diagnstico de la depresin, incluyendo aspectos socioeconmicos, principios generales de cuidado y objetivos del tratamiento. En el Captulo 5 tambin
se detalla la metodologa empleada para la realizacin de esta revisin. La parte principal del texto, a partir del
Captulo 9, se centra en distintos aspectos vinculados al uso de antidepresivos: su mecanismo de accin, su
efectividad y el perfil de efectos secundarios de cada antidepresivo con base en la literatura disponible sobre
estudios clnicos y metaanlisis, adems del papel que juegan las estrategias de combinacin y potenciacin,
incluyendo otras opciones farmacolgicas; finalmente, los principios del tratamiento de continuacin y profilctico. El lector encontrar informacin detallada sobre estos aspectos aplicados a los antidepresivos ms reconocidos. Dicha informacin est dividida en captulos segn su mecanismo de accin.
Sin embargo, la Task Force del CINP tambin tiene que reconocer que el tratamiento moderno de la depresin
no se puede basar solamente en el uso de estrategias de tratamientos farmacolgicos. Por esta razn, en el Captulo 13 se revisan brevemente otros tratamientos, principalmente la psicoterapia y la TEC, pero tambin otras
nuevas opciones de tratamiento. Mayores detalles al respecto se pueden encontrar en los distintos anexos.
A nombre del Task Force del CINP, esperamos que esta revisin tcnica sea una til fuente de informacin y que,
al mismo tiempo, se convierta en un documento vivo que sea actualizado con regularidad y que incorpore nueva
evidencia cuando sta se encuentre disponible.
12
Ginebra, mayo 2006, por la Task Force del CINP.
N. Sartorius, T.C. Baghai, H. Grunze
Introduccin
Los criterios aplicados para determinar si un problema de salud es en efecto un problema importante de salud
pblica (y por ende una prioridad para los servicios de salud) incluyen la prevalencia del problema, la severidad
de sus consecuencias, la posibilidad de que el problema se estabilice o aumente si no se le presta la debida
atencin y la disponibilidad de medios efectivos de intervencin para resolver o reducir significativamente el
problema.
Los trastornos depresivos cumplieron con los tres primeros requisitos hace mucho tiempo. Las depresiones
se encuentran entre los trastornos mentales ms frecuentes y su prevalencia coincide con la de la mayora de
las enfermedades fsicas ms severas. Las consecuencias de la depresin son graves si no son tratadas. stas
incluyen la morbilidad prematura de varias enfermedades fsicas, incapacidades ms graves que las producidas
con frecuencia por trastornos crnicos como la diabetes y las colagenosis crnicas.
Los informes de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) indican que los trastornos depresivos se encuentran
entre los que producen prdidas ms significativas de aos de vida debido a la enfermedad y a las incapacidades que sta produce. Los trastornos depresivos tambin aumentan considerablemente el riesgo de suicidio
e intentos suicidas.
Existe un alto ndice de probabilidades de que los trastornos depresivos tengan mayor prevalencia en las prximas
dcadas por una serie de razones, incluyendo el aumento de la expectativa de vida de la poblacin general en
muchos pases (lo que significa un aumento en los grupos de poblacin que particularmente tienen un alto riesgo
de sufrir trastornos depresivos), un incremento en la expectativa de vida de las personas que sufren enfermedades
fsicas crnicas, que con frecuencia vienen acompaadas de trastornos depresivos [por ejemplo, trastornos gastrointestinales crnicos, trastornos cardiovasculares y (ACV)], el creciente nmero de trastornos mentales iatrognicos, incluyendo la depresin y el continuo aumento de los niveles de estrs tanto en los pases desarrollados
como en los que se encuentran en vas de desarrollo, que ocurre paralelamente al debilitamiento del apoyo social.
La OMS estima que solamente la depresin unipolar ser la segunda causa ms importante de incapacidad para
el ao 2020, no slo en Europa y Norteamrica, sino tambin en el resto del mundo.
El cuarto criterio con el que se determina el nivel de importancia para la salud pblica y en consecuencia las acciones a tomar, es la disponibilidad de una intervencin efectiva que pueda reducir o eliminar el problema y que se
pueda aplicar a gran escala. Hasta hace poco tiempo ese criterio no haba sido cumplido por la mayor parte de los
trastornos mentales: si bien las autoridades de la salud pblica haban logrado grandes avances en la prevencin
de algunos trastornos mentales (por ejemplo, el cretinismo en reas donde la deficiencia ydica ha sido eliminada
con xito, o la parlisis progresiva en reas donde las infecciones de sfilis se redujeron a sus niveles ms bajos),
aun as, en conjunto, el tratamiento de trastornos mentales no era muy efectivo.
El tratamiento electroconvulsivo (TEC) tena efectos positivos al tratar personas con ciertas formas de trastornos
depresivos y esquizofrenia, pero el nmero de los que no se beneficiaban del TEC superaba considerablemente
al de los que s obtenan resultados positivos, por lo tanto este tipo de intervencin no cumpla con el criterio
de aplicacin a gran escala. La psicoterapia ayudaba a muchos, pero el nmero de expertos calificados para
aplicarla era, y an hoy es, reducido en la mayor parte del mundo, y slo recientemente las tcnicas psicoteraputicas han sido definidas lo suficientemente bien como para ser candidatas a convertirse en una materia de
pregrado en la educacin mdica y en el entrenamiento de servicio para quienes no son psiquiatras.
13
CONSENSO MEXICANO
La introduccin de los medicamentos antidepresivos dio nivel de importancia de salud pblica a los trastornos
depresivos y la prioridad que tienen ahora dentro de los servicios de atencin de la salud. Adems de haberse
reconocido que los trastornos depresivos son frecuentes y severos, que es probable que aumenten en nmero
durante los prximos aos, y que estn complicando el tratamiento de muchos trastornos fsicos, tambin se
ha hecho evidente que los medicamentos antidepresivos pueden ayudar a un grupo significativo de la comunidad que sufre trastornos depresivos, aun cuando sean suministrados por el personal de medicina general en
un centro de atencin primaria que no dispone de servicios psiquitricos de salud. Hoy es posible hablar de
la depresin que uno siente porque ahora se acepta que la depresin, al igual que otras enfermedades, es un
trastorno que se puede tratar con xito a travs del uso de medicamentos.
La disminucin del estigma que exista sobre la depresin y la creciente conviccin de que los medicamentos
antidepresivos pueden contribuir a que los pacientes busquen ayuda en los trabajadores de la salud, podra
motivar a aquellos que no son psiquiatras a aceptar trabajar con la depresin, a prescribir antidepresivos y, en
general, a ver a los pacientes con depresin como a alguien que tiene un problema que puede ser tratado por
los servicios de salud. El nmero de pacientes y mdicos que pensaban de esa forma aument con el tiempo,
apoyados tambin por el incremento en el nmero y la variedad de medicamentos y las alentadoras descripciones sobre su efectividad y la disminucin constante de sus efectos secundarios. El pblico en general y
los medios de comunicacin tambin apoyaron esta nocin. El Primer Ministro de Noruega se tom algunas
semanas libres para tratar su depresin y luego regres con muy buena salud. Artistas famosos y otras figuras
pblicas hablaron sobre su depresin y la forma en que la afrontaron para mejorar. Estudios publicados por
epidemilogos psiquiatras mostraban que los trastornos depresivos tienen una prevalencia de por vida cercana
al ocho por ciento del total, una cifra que fcilmente puede ser interpretada por la comunidad en general como
un indicador de que los trastornos depresivos forman parte de la vida normal. Este cambio en la opinin pblica
es bueno, en el sentido de que se pasa de ver a los trastornos depresivos como una forma de locura que la medicina no puede curar, a considerarlos una enfermedad fsica que se puede tratar con medicamentos prescritos
por un profesional de la medicina general, o incluso considerados tambin como una simple baja temporal de
energa y emociones positivas que se puede reparar fcilmente. Dicho cambio fue benfico porque motiv a los
pacientes a hacer pblica su enfermedad y estimul al profesional de la medicina general a aprender a tratar
dicha enfermedad. Sin embargo, este cambio de opinin, que ocurri en parte de manera espontnea y en
parte promovido por varias sectas y movimientos antipsiquitricos, tambin tuvo como consecuencia negativa
la banalizacin de los trastornos depresivos. Entonces se pensaba que la mayora de los trastornos mentales no
eran realmente enfermedades: eran ms bien condiciones bajo las cuales todos vivamos. Los medicamentos
que fueron aceptados como la cura milagrosa no pasaron de ser ms que simple placebo, peor an, generaron
cambios de personalidad y crearon dependencia de los psicofrmacos. Fue slo una coalicin entre mdicos y
productores de medicamentos que permiti mantener con vida el mito de la enfermedad depresiva y su posible
tratamiento con medicamentos.
14
Los resultados de diversos estudios que mostrasen que un exitoso tratamiento de los trastornos depresivos no
slo ayudaba a las personas que los sufran, sino que tambin traa beneficios a la sociedad en la que vivan y
a sus familias, no se divulgaron ampliamente, ni sus resultados se hicieron pblicos a gran escala: lo que mejor
se saba era que el costo de los medicamentos era elevado y que los productores y distribuidores de medicamentos ganaban mucho dinero. En cierto modo, la idea de que los medicamentos usados para el tratamiento
de los trastornos mentales son costosos deriva del estigma que acompaa a los trastornos mentales y del poco
aprecio que se le tiene a las personas que sufren de dichos trastornos. Aun en los casos en que los medicamentos empleados en psiquiatra sean de muy bajo precio (el costo del suministro mensual de un medicamento
como la clorpromazina no es mayor a un dlar), los gobiernos no las compran y el pblico en general opina que
incluso un dlar al mes es mucho dinero en medicina para una persona que, ante los ojos de la mayora de la
poblacin, no se lo merece.
Al mismo tiempo, los resultados tecnolgicos y de investigaciones recientes han trado consigo un aumento
en el nmero de sustancias activas que podran ser usadas en el tratamiento de la depresin, al tiempo que el
conocimiento de sus mecanismos de accin contina en aumento. Los resultados de distintos estudios que
se han realizado para evaluar la efectividad de las nuevas sustancias, normalmente muestran que por lo me-
Los medicamentos antidepresivos son efectivos para aliviar los sntomas de la depresin y prevenir
recadas de la enfermedad depresiva?
Los efectos secundarios de los medicamentos antidepresivos que se usan en la actualidad son tan
severos que sobrepasan los beneficios que estas drogas pueden ofrecer?
El tratamiento de los trastornos depresivos con medicamentos es eficaz en cuanto al costo para los
individuos y las sociedades?
Qu reas de la investigacin cientfica vinculada a los medicamentos antidepresivos y sus usos, son
prioritarias?
Existe algn trastorno depresivo que no requiera ser tratado con medicamentos antidepresivos?
La revisin que se presenta a continuacin es la evidencia y el resumen de una experiencia que podra ayudar
a responder estas preguntas y facilitar el proceso para alcanzar un consenso que gue las acciones de salud
pblica y la educacin de los trabajadores de la salud, del pblico en general y de aquellos que sufren algn
tipo de enfermedad depresiva.
Norman Sartorius
Presidente de la Task Force del CINP
Coautor y coeditor del Consenso del CINP
Recientemente, algunos de los estudios financiados por laboratorios farmacuticos internacionales han incluido pacientes de India y otros
pases del tercer mundo; los resultados de estas investigaciones normalmente no reflejan los resultados que pertenecen a esos estados en
forma individual y mezclan los datos provenientes de esos pases con el resto obtenido en otros pases.
15
CONSENSO MEXICANO
4.1 Antecedentes
Los objetivos primarios y centrales de los servicios de salud mental son el alivio de los sntomas y la promocin
de una mejor calidad de vida; sin embargo, tambin es bien sabido que se deben tomar en cuenta consideraciones econmicas. Una de las razones para considerar esto es que las personas estn al tanto de que los
costos que implican los problemas de salud mental pueden ser muy elevados y que tienen consecuencias que
afectan un amplio espectro que incluye a las personas que padecen este tipo de enfermedades, sus familiares,
el sistema de cuidado de la salud, otros sistemas de servicios e incluso la economa nacional.
Una segunda razn para prestar mayor atencin al tema econmico es el aparente aumento en el costo de los
tratamientos. Algunas de las nuevas tendencias en el tratamiento de problemas de salud mental (incluyendo
los nuevos medicamentos antidepresivos) estn valoradas en un precio mayor al de los tratamientos anteriores
que potencialmente podran sustituir. Esto ha motivado una discusin sobre la relacin costo-eficacia de los
tratamientos ms recientes.
Tercero, en muchos pases hay mayor conciencia sobre la interconexin que existe entre los problemas de salud
mental, el empleo y la exclusin social (adems del potencial que existe para desarrollar tratamientos efectivos
que tengan impacto en distintas reas de la vida), y en consecuencia esto motiva un creciente inters hacia la
salud mental entre los ministerios responsables del empleo y las finanzas.
Sin embargo, la razn fundamental, penetrante, constante y ms importante para interesarnos en los aspectos econmicos de la depresin es el hecho de que, entre otros, los recursos profesionales y farmacuticos
disponibles para ofrecer el tratamiento y la ayuda requeridos, no son suficientes a la hora de cubrir todas las
necesidades.
La escasez es un problema permanente de todos los sistemas de salud, de hecho de todas las sociedades.
Ante tal problema de escasez, hay que tomar decisiones sobre cmo dar uso alternativo a los mismos recursos
o servicios disponibles. En este sentido, uno de los objetivos de la economa, especficamente de la evaluacin
econmica, es ofrecer a los que toman decisiones la informacin necesaria para fundamentar y apoyar sus decisiones, por ejemplo a la hora de distribuir los recursos disponibles.
16
En los pases en vas de desarrollo todava se destinan pocos recursos para el financiamiento y desarrollo de
programas de salud mental, dando prioridad a otras enfermedades o grupos de enfermedades, obedeciendo
ms a presiones polticas que a criterios tcnicos.
Por lo anterior, se requiere hacer ms conciencia entre los tomadores de decisiones copulares sobre los costos
reales de las enfermedades mentales a travs de programas de investigacin dirigidos a medir aspectos de
costo-beneficio en relacin con el trato y tratamiento de los trastornos mentales, con base en indicadores claramente definidos y con datos duros y objetivos para la adecuada distribucin de los recursos.
As, la proteccin del derecho a la salud debe incluir los trastornos mentales que han demostrado consistentemente ocupar los primeros lugares en la morbilidad general e influir en la prdida de la calidad de vida, as como
los aos de vida saludable.
prevalencia,
ndice de apoyo del tratamiento y el servicio, y
efectos de la enfermedad en la habilidad para trabajar.
En tal sentido, los costos que se miden a travs de un estudio de costos de la enfermedad se dividen con frecuencia en costos directos e indirectos.
Los costos directos incluyen los necesarios para tratar la enfermedad. En el caso de la depresin, stos incluiran el costo de contactos de atencin primaria y secundaria y el costo de medicamentos antidepresivos.
Los costos indirectos, por su parte, incluyen el impacto econmico de la mortalidad prematura (estimado en
funcin de la productividad que se pierde debido a la disminucin de aos de vida) y la productividad que se
pierde por inactividad econmica (no estar en condiciones para trabajar), ausentismo (tomarse das libres en el
trabajo por el padecimiento) y presentismo (tiempo de trabajo con productividad reducida).
Los resultados obtenidos en un estudio de costos de la enfermedad se expresan en trminos monetarios y
representan un estimado de la carga total que representa una enfermedad especfica para la sociedad. Si bien
dichos estimados son tiles, no son evaluativos, es decir, no dicen nada acerca de cuan necesario puede ser el
tratamiento, o cual tratamiento es el ms eficaz en funcin del costo.
En lo que respecta a la depresin, se han realizado muchos estudios de costo de la enfermedad. A continuacin presentamos un resumen de slo algunos de ellos para ilustrar los principales efectos econmicos de la
enfermedad:
17
CONSENSO MEXICANO
En Inglaterra se estim en 2000 que el costo de la depresin unipolar estuvo por encima de 9.000
millones, de los cuales slo 370 millones representan costos de tratamiento directo. El elemento de
costo de mayor peso en el estudio fue la prdida de productividad: en el lapso de un ao se registraron
prdidas de 109.7 millones de das laborales perdidos y, la muerte de 2,615 personas a causa de la
depresin (Thomas et al., 2003). La depresin es una carga financiera importante si se compara con
la enfermedad coronaria del corazn, la principal causa de muerte en el Reino Unido, la cual tena una
carga econmica estimada de alrededor de 7.000 millones en 1999 (Liu et al., 2002).
El costo de los trastornos afectivos (incluyendo tanto la depresin bipolar como la unipolar) en los 25
pases que conforman la Unin Europa mas Islandia, Noruega y Suiza, fue estudiado por Andlin-Sobocki y sus colaboradores (Andlin-Sobocki et al., 2005). Ellos estimaron que ste alcanz los 10,566
millones en 2004.
El costo de la depresin en la regin del Pacfico Asitico tambin ha sido estudiada (Hu, 2004). Hu revis la evidencia existente e inform que el costo total de la depresin en Australia era de 1,800 millones
de dlares americanos en 1997, de los cuales un 22% representaba los costos directos del tratamiento,
mientras que en Taiwan era de 1,400 millones de dlares americanos en 1994, de los cuales una cuarta
parte la formaban los costos directos de tratamiento. Otro estudio de Hu y sus colaboradores, en el que
se busca calcular el costo de la depresin en China, se encuentra en proceso de publicacin.
La carga econmica de la depresin en Estados Unidos fue relativamente estable entre 1990 y 2000,
a pesar de un incremento en la proporcin de personas afectadas que reciban tratamiento. El costo
total en 2000 fue de 8,310 millones de dlares americanos, de los cuales casi un tercio eran costos
directos del tratamiento mdico (Greenberg et al., 2003). La carga de la depresin pareciera ser menor
que el costo econmico de la diabetes en Estados Unidos, el cual se estima que fue 13,200 millones de
dlares americanos en 2001 (American Diabetes Association, 2003).
En resumidas cuentas, la literatura existente sobre el costo de la enfermedad nos recuerda que la depresin
no slo representa una carga financiera para los servicios sociales y de la salud, sino que tambin afecta la
economa a mayor escala, generalmente debido a las prdidas de das laborales y de productividad. Adems,
el impacto de la depresin en el trabajo (ausencias diarias y efectividad reducida) afectar el ingreso y el crecimiento profesional de los individuos que padezcan la enfermedad.
Por otro lado, aunque los efectos de la depresin en el desempeo de los roles familiares y sociales no son
fciles de medir puesto que no pueden reflejarse en trminos monetarios, an as siguen siendo de considerable
importancia (Brown et al., 1978).
18
En tal sentido, es importante que las evaluaciones de costos y resultados reciban una amplia perspectiva de
costos que incluya no slo los costos de servicios de salud, los de servicio social y los no establecidos, sino
tambin las prdidas ocasionadas a la economa, al individuo y a la familia. Por ejemplo, el costo directo de
la depresin en Inglaterra (Thomas et al., 2003) incluy el costo de contactos en el hospital, las consultas realizadas en medicina general y el consumo de medicamentos, mientras que los costos indirectos incluyeron los
costos de morbilidad medidos en funcin del ausentismo y los costos de mortalidad en funcin del nmero de
muertes a causa de suicidio. Los costos privados de la familia y los cuidadores fueron excluidos en este estudio.
Los costos a los cuales se hace referencia se presentan en la Figura 1. Por supuesto, una proporcin relativamente pequea de costos totales recae sobre los costos directos de tratamiento y el costo del medicamento.
Los costos totales son impulsados por la habilidad que tienen los pacientes de regresar a trabajar (costos de
morbilidad). Sin embargo, se podr observar que son relativamente pocos los anlisis que incluyen los costos
de morbilidad y mortalidad. En cambio, la mayora de las evaluaciones econmicas tiende a aproximarse ms a
los sistemas de salud, incluyendo slo los costos de cuidados primarios y secundarios y los medicamentos.
Figura 1
Medicame ntos
Mortalidad
Atencin secundaria
Costos de la depresin en
Inglaterra, 2000 (tomado de
Thomas et al., 2003)
La necesidad de una perspectiva ms amplia fue sealada por Simon y sus colaboradores (Simon et al., 2000a),
quien present anlisis secundarios de un Ensayo Controlado Aleatorizado (ECA) para un ISRS. Al comparar
los pacientes cuyos sntomas no haban cambiado con los que s haban mostrado mejora, ellos notaron que
los pacientes cuyos sntomas haban mejorado doce meses despus del inicio de las pruebas en ambos casos
(ECA y un ISRS) estaban ms propensos a mantener un empleo remunerado (si trabajaban en la escala de empleo ms baja) o a volver a trabajar (si no tenan un empleo). La mejora clnica tambin se asoci con una menor
cantidad de das perdidos por enfermedad, pero no con el nmero tradicional de horas trabajadas por semana.
En el caso de las personas cuyos sntomas mejoraron, se registr una reduccin marginalmente significativa en
los costos de atencin de la salud, aunque esto no se evidenci sino hasta dos aos despus de haber iniciado
el tratamiento antidepresivo. Por lo tanto, el impacto sobre los empleados fue mayor y ms inmediato que el
impacto sobre los costos de servicios de salud.
Otro estudio muestra que el impacto del alivio de los sntomas sobre el desempeo en el ambiente de trabajo
puede ser rpido (Berndt et al., 1998). En este estudio estadounidense, el desempeo en el trabajo mejor para
las personas que sufran depresin crnica, al tiempo que disminua la severidad de sus sntomas. Los investigadores encontraron que ms de dos tercios de las mejoras observadas en el desempeo laboral ocurrieron
durante las primeras cuatro semanas despus de haber iniciado el tratamiento con antidepresivos.
En Canad, Dewa y sus colaboradores (Dewa et al., 2003) determinaron que el uso de los antidepresivos indicados en las dosis sugeridas mejoraba los sntomas, al tiempo que mejoraba tambin los resultados en el trabajo
a un numeroso grupo de trabajadores. Igualmente, el estudio LIDO, que incluye una amplia muestra recopilada
en seis pases, indic que los pacientes que mejoraban sus sntomas de depresin registraban menos ausentismo (Simon et al., 2002). Dichos cambios laborales son muy representativos cuando el objetivo es acabar con
el estigma y la discriminacin que ejercen los patronos contra las personas que sufren algn problema de salud
mental (McDaid et al., 2005).
19
CONSENSO MEXICANO
20
Existen muchos y distintos tipos de evaluacin econmica, cada uno con sus respectivas necesidades de
informacin, ventajas, desventajas y usos. Drummond y cols. (2005) y Drummond & McGuire (2001) ofrecen
excelentes estudios sobre los mtodos de evaluacin econmica de la salud (aun cuando incluyen muy pocos
ejemplos vinculados a la salud mental). Los mtodos utilizados para las evaluaciones econmicas de la salud
se han venido desarrollando ms rpidamente cada vez y, en consecuencia, algunas de las tcnicas que se
mencionarn ms adelante en este informe slo han sido utilizadas durante poco tiempo en la elaboracin de
estudios empricos.
Resultado
Ventajas
Desventajas
Costo-eficacia
Resultado especfico de
la enfermedad: escala de
depresin
Anlisis significativo y
comprensible
Costo-utilidad
Costo-beneficio
Monetario
Anlisis comprensible y
simple
Costo-consecuencia
Escala especfica de la
enfermedad, y otros
Incluye la escala de
resultados en el anlisis
Costo-minimizacin
Anlisis comprensible y
simple
Estrategia de bsqueda
Se realiz una bsqueda sistemtica de la informacin disponible en MEDLINE, EMBASE y PsychInfo correspondiente al periodo comprendido entre enero de 1985 y noviembre de 2005. La bsqueda se limit a
artculos que contuvieran las palabras claves depresin o trastorno depresivo y anlisis de costo y costo,
o costo-eficacia, o econmico. Una vez realizada la bsqueda en las bases de datos citadas anteriormente,
se procedi a la revisin manual de las referencias incluidas en los artculos para identificar estudios que fuesen
relevantes.
21
CONSENSO MEXICANO
La informacin contenida en los artculos se registr utilizando una estructura pro forma que involucraba los
siguientes criterios de inclusin:
Se registraron 32 trabajos de investigacin que evaluaban el costo-eficacia de los ISRS en el caso de la depresin,
sin embargo slo siete de ellos presentaban datos obtenidos a travs de pruebas en perspectiva o en contextos
naturalsticos, mientras que el resto de la evidencia se obtuvo a travs de modelos.
Simon y sus colaboradores (1996; 1999a) realizaron un ensayo aleatorizado prospectivo naturalstico con una
evaluacin econmica comparando terapias antidepresivas alternativas. A un grupo de pacientes que asistieron
a las clnicas de atencin primaria en Estados Unidos, que a su vez iniciaban su tratamiento con antidepresivos,
se les aplic de manera aleatoria fluoxetina (ISRS) o desipramina o imipramina (ATC). Durante el tratamiento a
corto plazo (seis meses) el ndice de abandono fue ms bajo, se registraron menos efectos adversos y las probabilidades de xito de la dosis teraputica fueron ms altas entre los pacientes que recibieron fluoxetina en forma
aleatoria. No obstante, no se registraron diferencias significativas en lo que respecta a los resultados clnicos o
23
CONSENSO MEXICANO
Se utiliz un modelo analtico de decisiones para evaluar el costo-eficacia y el costo-utilidad de los ISRS y los
ATC en varias combinaciones para tratar los principales tipos de depresin en Canad. El estudio es un buen
ejemplo de como se puede resumir la evidencia sobre el costo-eficacia relativo de los dos tipos de antidepresivos (Canadian Coordinating Office for Health Technology Assesment, 1997). El metaanlisis de la evidencia clnica disponible mostr que no hubo diferencias estadsticamente significativas entre la eficacia, ndices
de cumplimiento e ndices de abandono de los antidepresivos estudiados. La perspectiva de la evaluacin
econmica se concentr en los sistemas de cuidado de la salud, por lo tanto slo se incluyeron los costos directos del cuidado de la salud. El estudio sugiri que, desde la perspectiva canadiense, tanto los ATC como los
ISRS deberan formar parte de un tratamiento efectivo y que se necesita mayor investigacin, preferiblemente
en lo que respecta a los ECAs, para evaluar el costo-eficacia a largo plazo de los tratamientos disponibles para
los principales tipos de depresin.
En un modelo inicial, Jnsson y Bebbington (1994) compararon el costo-eficacia de paroxetina e imipramina
en las personas que sufran de depresin en el Reino Unido. El costo anual por cada paciente tratado con xito
fue menor con paroxetina que con imipramina, lo cual indica que la paroxetina era la ms efectiva en cuanto
a costo. Los resultados eran susceptibles a conjeturas sobre la eficacia relativa de las drogas, particularmente
sobre el fracaso del tratamiento, y los autores llegaron a la conclusin de que aunque la paroxetina representaba
un elevado costo diario en lo que respecta a la adherencia del paciente y el costo total del tratamiento, era la opcin ms efectiva respecto al costo. Sin embargo, estos hallazgos fueron cuestionados algunos aos despus
cuando se reevalu el modelo y se desafiaron y cambiaron varias de las hiptesis claves (Woods et al., 1997).
Con las hiptesis revisadas, el modelo demostr que el ATC era igual o quiz ms efectivo en cuanto al costo
que los ISRS. Los autores advirtieron que se obtiene una mejor relacin costo-eficacia con una poltica de uso
en la que se d prioridad a los ATC como primera opcin de antidepresivo y, se reserve los ISRS para aquellos
pacientes que no estn respondiendo bien al tratamiento, y no al contrario. Los dos estudios emplearon los
mismos datos pero generaron diferentes resultados, lo cual arroja confusin sobre el tema del costo-eficacia y
pone de relieve la importancia de las conjeturas logradas a travs de modelos econmicos.
Otros estudios utilizando modelos presentan evidencia del costo-eficacia de los ISRS comparada con la de
los ATC (Le Pen et al., 1994; Nuijten et al., 1995) y comparada con el cuidado habitual (Nuijten et al., 1998),
aunque no se registraron diferencias estadsticamente significativas con relacin a los costos. Sin embargo
existe evidencia que sugiere que los ISRS son ms eficaces en cuanto al costo que el cuidado habitual (Kind
et al., 1995). Cuando se establece una comparacin entre el tratamiento de mantenimiento con ISRS y el
tratamiento episdico con un ATC, se registrarn mejores resultados, pero stos implicaban costos ms altos
(Hatziandreu et al., 1994).
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La evidencia del costo-eficacia de escitalopram comparado con ISRS y otros antidepresivos de uso reciente an
se est recolectando; no obstante, la mayor parte de la evidencia proviene de un modelo econmico aplicado
a distintos sistemas de salud. En Austria, Blgica, Suecia, Noruega y Finlandia, escitalopram fue la estrategia
de tratamiento dominante, ya que se obtienen mejores resultados a ms bajos costos, bien sea desde el punto
de vista del cuidado diario cuando se considera su uso para pacientes con depresin severa como desde el de
los costos sociales ms amplios (Demyttenaere et al., 2005; Francois et al., 2002; Francois et al., 2003; Hemels
et al., 2004a; Lothgren et al., 2004). Escitalopram tambin fue efectivo en costo en el momento de tratar la depresin severa en Austria (Hemels et al., 2004b). Cuando el modelo se aplic en el Reino Unido, se not que
escitalopram era una opcin ms efectiva en torno al costo al compararlo con el citalopram genrico (Wade et
al., 2005a; Wade et al., 2005b) y present un perfil de costo-eficacia comparable al de la venlafaxina, un antidepresivo de uso ms reciente. Slo se ha realizado una evaluacin prospectiva de escitalopram como parte de
un ECA. Fernandez y colaboradores (2005) demonstraron que escitalopram tena una eficacia similar a la de la
venlafaxina y los costos por paciente eran ms bajos dentro del grupo tratado con escitalopram, aunque no en
forma muy significativa. La reduccin en costos tanto en los modelos como en los ECAs se debi a una reduccin en el tiempo de hospitalizacin en el caso del grupo que se trat con escitalopram.
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CONSENSO MEXICANO
En el Reino Unido y Austria tambin se han realizado estudios con modelos sobre el uso de la mirtazapina en
personas con depresin entre moderada y severa. En el estudio realizado en el Reino Unido, Borghi y Guest
(2000) demostraron que la mirtazapina era ms eficaz y menos costosa al compararla con la amitriptilina y la
fluoxetina. Los costos ms altos de adquisicin del preparado se vieron compensados por costos ms bajos en
el manejo de eventos adversos y menor uso de los servicios de salud. En Austria, Brown y sus colaboradores
(Brown et al., 1999) estudiaron el costo-eficacia de la mirtazapina en comparacin a otros antidepresivos.
Lo que se sabe:
La evidencia sobre el costo-eficacia de los ISRS comparada con la de los ATC es persuasiva.
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CONSENSO MEXICANO
28
Tamao reducido de la muestra, lo cual impide que los estudios comprueben las hiptesis econmicas;
La medida de costos es reducida;
Los ensayos controlados aleatorizados no son frecuentes y por lo tanto existen pocos estudios con
validez interna firme;
Tambin existen pocos estudios observacionales a gran escala con estandarizacin apropiada y esto
limita la validez externa de parte de la evidencia; y
La falta de anlisis de costo-utilidad y costo-beneficio imposibilita el uso de la evidencia existente para
hacer comparacines con la eficacia de los recursos fuera de los sistemas de salud mental.
En muchas reas la evidencia econmica se fundamenta completamente en modelos econmicos. Estos modelos en muchos casos cuentan con la opinin de expertos para proyectar los costos, y los mtodos precisos
empleados por los paneles de expertos para llegar a sus recursos incluyen estimados que no han sido descritos
en forma clara y completa en la literatura. Estas insuficiencias limitan la posibilidad de generalizar y aplicar estos
estudios y dificultan el logro de conclusiones firmes.
Las evaluaciones econmicas de los tratamientos antidepresivos para la depresin necesariamente estn ligadas al contexto. Estas evaluaciones describen las consecuencias que tienen la enfermedad y su tratamiento en los sistemas de salud y las relaciones sociales; estas ltimas sern distintas segn el pas y con frecuencia segn la localidad. Por lo tanto, hacer generalizaciones entre pases es mucho ms difcil que hacer
evaluaciones clnicas.
La ausencia casi total de evidencia econmica sobre los tratamientos de la depresin en la mayora de los sistemas de salud del mundo se convierte entonces en una limitacin adicional.
29
CONSENSO MEXICANO
En otro caso, un anlisis utilizando un modelo de costo-utilidad compar la TIP, la imipramina (ATC), una combinacin de los dos, y placebo en pacientes con depresin recurrente (Kamlet et al., 1995). Se utilizaron mtodos
de modelaje y de simulacin para estimar los costos y beneficios asociados con cada terapia de mantenimiento
y los autores demostraron que el tratamiento de mantenimiento con el frmaco ofreca costo-eficacia.
Entre los pacientes con depresin que tenan pareja con actitud crtica, se observaron mejoras significativas en
los resultados de un ensayo aleatorizado realizado a pacientes en terapia de parejas comparados con los que
fueron tratados de manera aleatoria con antidepresivos (Leff et al., 2000). Se registraron costos de tratamiento
ms altos en el grupo tratado con la terapia, pero los costos ms altos se vieron moderados por una disminucin
en el uso de otros servicios, lo cual significa que no se evidenciaron diferencias importantes en lo que respecta
a costos durante el seguimiento. Los autores advirtieron que no se podan generalizar los resultados ms all
de los individuos con depresin que viven con una pareja heterosexual y que las conclusiones eran limitadas
debido a la falta de una gran cantidad de datos en la evaluacin econmica.
Cuadro 3
Resumen de la evidencia econmica sobre los tratamientos psicolgicos y los antidepresivos usados contra la
depresin.
30
Lo que se sabe:
Lo que no se sabe:
Diagnstico y Epidemiologa
Lista de sntomas
Sntomas afectivos
Alteraciones psicomotoras
Retardo
Agitacin
Prdida de energa y actividad
Sentimiento de culpa
Sensacin de inutilidad
Delirios congruentes e incongruentes del humor
Dficit de concentracin
Fallas de memoria
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CONSENSO MEXICANO
Para diagnosticar un trastorno depresivo mayor (TDM), de acuerdo con el DSM-IV, se necesitan cinco criterios
principales de depresin, segn la CIE-10, un mnimo de dos sntomas principales y dos sntomas secundarios
deben estar presentes (ver Cuadro 4).
Cuadro 5 (tomado de Bauer et al., 2002b).
Clasificacin y criterios de los trastornos depresivos mayores (DSM-IV; American Psychiatric Association,
1994) y de los episodios depresivos (CIE-10, World Health Organization, 1992).
DSM-IV
Trastornos depresivos mayores
B. Recurrente (296.3x)
Severidad:
4. insomnio o hipersomnia
5. agitacin o retardo psicomotor (visible a otros)
6. fatiga o prdida de energa
32
CIE-10
3. disminucin de la energa,
aumento de la fatigabilidad
Sntomas secundarios:
1. concentracin y atencin
reducida
2. autoestima y autoconfianza
reducida
3. sensacin de culpa y de
indignidad
4. agitacin o retardo
5. ideas o actos de autocastigo o
suicidio
6. problemas para dormir
7. prdida de apetito
Si bien no existe un consenso comn sobre la separacin exacta de los distintos grupos, un episodio nico
o recurrente se puede clasificar como trastorno depresivo leve, moderado o severo. Adems de usar el juicio
clnico, por ejemplo, los criterios de diagnstico segn la CIE-10 o la escala clnica de impresin global (CGI-S,
Item I, severidad de la enfermedad; National Institute of Mental Health, 1976), los grupos de severidad pueden
ser separados empleando instrumentos como la escala de clasificacin de la depresin de Hamilton (Hamilton,
1986) o la de Montgomery-sberg (Montgomery et al., 1979).
Esta subdivisin es de gran importancia clnica, ya que existe un amplio consenso en la literatura sobre el
hecho de que slo los sndromes depresivos de leve a moderado deberan ser tratados con psicoterapia sin
terapias biolgicas adicionales como la farmacoterapia o la terapia electroconvulsiva (TEC). Adicionalmente,
existen grandes probabilidades de respuesta cuando se usan estrategias fitoteraputicas tales como la hierba
de San Juan (Kasper, 2001; Laakmann et al., 1998) o benzodiazepinas sin antidepresivos, aun cuando no se
recomienda esta opcin (Laakmann et al., 1996), slo con los subgrupos de pacientes que sufren la enfermedad de leve a moderada. Tambin existe evidencia de que particularmente los sndromes depresivos graves
muestran una mejor respuesta al tratamiento despus de la Terapia Electroconvusliva (TEC), empleando antidepresivos tricclicos (ATC) o sustancias de accin dual tales como la venlafaxina, duloxetina o mirtazapina.
Las caractersticas psicticas de la depresin como las alucinaciones o delirios, por ejemplo delirio hipocondraco, el sentimiento de culpa o los pensamientos nihilsticos, son principalmente congruentes con el estado de
nimo, pero tambin pueden no ser congruentes con el estado de nimo depresivo. Los episodios depresivos
con sntomas psicticos se caracterizan en la mayora de los casos por una severidad especfica de la enfermedad, la cual incluye un alto riesgo de suicidio. Este factor de riesgo adicional tiene que ser considerado en el
plan de tratamiento.
33
CONSENSO MEXICANO
En los pacientes que sufren de sntomas psicticos se recomienda una combinacin entre la terapia con antidepresivos y medicamentos antipsicticos debido a que pueden ofrecer mejores resultados de tratamiento
(Coryell, 1996). Adicionalmente, se toma la TEC como un posible tratamiento de primera lnea debido a su alta
efectividad durante el tratamiento agudo (Coryell, 1998) y un resultado ms favorable a largo plazo (Birkenhager
et al., 2004) en este subgrupo de pacientes, especialmente al compararlo con la farmacoterapia (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001). Adems se recomienda tomar consideraciones iniciales de aumento de litio, especialmente en este grupo de pacientes, en caso de que fracase el
tratamiento antidepresivo (Bauer et al., 2003; Price et al., 1983).
Aproximadamente 50% de los pacientes deprimidos no responden lo suficiente durante la primera aplicacin
de una farmacoterapia antidepresiva adecuada, entendiendo como tal el uso de un tratamiento con eficacia demostrada durante un intervalo de tiempo de al menos 4-6 semanas en un margen de dosis teraputica suficiente
que incluya una adherencia confiable del paciente a la terapia (Fava, 2003a; Kupfer et al., 2003; Sackeim, 2001),
y de hasta 8 semanas en pacientes de la tercera edad; la mitad de estos pacientes no logran responder a una
segunda prueba con el tratamiento antidepresivo. Algunos autores incluyen el uso de estrategias de potenciacin en la definicin de la resistencia al tratamiento.
Como se describir ms adelante, varias estrategias de tratamiento farmacolgico, las cuales incluyen ajuste
de la dosis, cambio a un antidepresivo de otra clase, cambio a un antidepresivo de la misma clase, terapias de
combinacin con ms de un antidepresivo, estrategias de potenciacin farmacolgico y no farmacolgico, son
adecuadas sin la posibilidad de predecir la estrategia de tratamiento ms efectiva para un paciente individual.
Sin embargo, el uso de la TEC en comparacin con todas estas estrategias es ms efectiva desde el punto de
vista clnico (Grupo de revisin TEC, 2003).
5.2.1.4 Otras manifestaciones clnicas con posible impacto en las terapias antidepresivas
Sntomas catatnicos como el estupor o la catalepsia, los cuales incluyen retardo psicomotor severo, inmovilidad y, por el contrario, agitacin severa, se pueden observar tambin en los pacientes deprimidos (Fink, 1992;
Starkstein et al., 1996; Taylor et al., 2003).
34
Adems de la extraordinaria respuesta a la TEC (Fink, 1990; Rohland et al., 1993), lo cual sugiere recomendarla
como tratamiento de primera lnea, tambin se observa que la administracin de benzodiazepinas durante la
fase aguda del tratamiento puede llevar a un alivio inmediato de los sntomas. Adicionalmente, con algunos pacientes que sufren de agitacin o retardo psicomotor se debe hacer uso clnico de un tratamiento farmacolgico
en primera lnea, segn el efecto de los antidepresivos en la actividad (Kielholz, 1967; Kielholz, 1979). En la
rutina clnica se usan antidepresivos sedantes o combinaciones de antidepresivos no sedantes con benzodiazepinas sedantes para tratar pacientes agitados, mientras que se emplean sustancias estimulantes en pacientes
con inhibicin psicomotora predominante.
Segn el DSM-IV, las manifestaciones de melancola se caracterizan por una prdida de la habilidad de sentir
placer y una variedad de sntomas somticos (Tabla 2) y alteraciones psicomotoras. Las consecuencias teraputicas de las manifestaciones de melancola son similares a las de la depresin severa. Los pacientes con frecuencia responden a las estrategias de potenciacin tales como la combinacin con litio y la privacin de sueo.
Segn el DSM-IV, en la depresin atpica dos de los siguientes criterios deberan estar presentes: aumento del
apetito y ganancia de peso, hipersomnia, parlisis por pesadez y un patrn de sensibilidad de rechazo interpersonal duradera. Datos empricos apoyan la hiptesis de que inhibidores de la monoamino-oxidasa (irreversibles;
IMAO) y los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) representan una opcin de tratamiento de
primera lnea que es superior a otros tratamientos farmacolgicos (Andrews et al., 1994; Henkel et al., 2006).
Los pacientes que regularmente sufren de depresin recurrente anual durante la estacin de otoo y a principios
del invierno o primavera, con frecuencia muestran sntomas subsecuentes de trastorno bipolar (seccin 5.2.2).
Adems, los sndromes depresivos se caracterizan normalmente por tener rasgos atpicos (seccin 4.2.1.4.3).
Si los sntomas depresivos alcanzan al menos un nivel moderado de gravedad, se recomienda no tomar en
cuenta ninguna diferencia especfica en el momento de planificar los tratamientos farmacolgicos. A diferencia
de lo que ocurre con los sndromes depresivos sin patrn estacional, se puede emplear una terapia de luz brillante (luminoterapia) como una estrategia temprana de potenciacin (seccin 15.4.7). Debido a su eficacia
comprobada (Kasper et al., 1990; Rosenthal et al., 1985), la terapia de luz brillante puede ser empleada incluso
como monoterapia en casos de depresin leve durante una prueba de tratamiento limitada, pero la posibilidad
de ideas suicidas intensas debe ser tomadas en cuenta durante la luminoterapia (Praschak-Rieder et al., 1997).
Los TDM y predominantemente el dolor crnico son condiciones comrbidas frecuentes. Aproximadamente
70% de los pacientes que sufren de depresin mayor presentan quejas fsicas (Simon et al., 1999b), para revisar
esta informacin ver tambin a Fava (2002).
Tanto una agravacin del dolor causada por enfermedades somticas y/o el dolor como un sntoma dentro de
los sndromes depresivos pueden ocurrir y como consecuencia complicar el tratamiento de la enfermedad. Adicionalmente, otras enfermedades psiquitricas como los trastornos somatomorfos, enfermedades psiquitricas
y somticas mixtas, como la fibromialgia o enfermedades somticas como el dolor neuroptico, son acompaadas regularmente por un estado de nimo depresivo y condiciones de dolor exacerbantes.
La mejor evidencia para un tratamiento efectivo del dolor neuroptico existe para los antidepresivos de primera generacin con un modo de accin serotonrgica y noradrenrgica como el ATC amitriptilina (Saarto et
al., 2005). Adems, durante los ltimos aos tambin se ha publicado evidencia sobre la eficacia de los antidepresivos de segunda y tercera generacin en el tratamiento de las condiciones de dolor con o sin depresin
comrbida.
La eficacia de varias clases farmacodinmicas como los ISRS, ISRN, NaSSA (Mattia et al., 2002) y los IRSN
(Barkin et al., 2005; Gendreau et al., 2005) ha sido demostrada. Parece razonable que los antidepresivos con
propiedades serotonrgicas y noradrenrgicas sean particularmente efectivos en el tratamiento del dolor y los
sntomas fsicos dolorosos. Sumado a esto, recientemente se han discutido los ndices ms altos de remisin en
estos subgrupos de pacientes con TDM (Fava, 2003b). Los antidepresivos son en la actualidad un complemento
esencial dentro de una serie de regmenes teraputicos para tratar el dolor.
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CONSENSO MEXICANO
Debido al hecho de que los sntomas de los trastornos de adaptacin y de los TDM pueden ser idnticos y que
los episodios depresivos mayores con frecuencia ocurren despus de cargas psicosociales bien definidas, no
se justifica tener que ofrecer a los pacientes que sufren de trastornos de adaptacin otro rgimen teraputico
que el usado con los pacientes que sufren TDM. Esto se evidencia mejor especialmente durante el periodo de
tratamiento agudo. Aun cuando las pruebas de eficacia controladas en trastornos de adaptacin son raras, tanto
la experiencia clnica como los estudios retrospectivos (Hameed et al., 2005) sugieren que no hay diferencia en
los ndices de respuesta para ambas entidades diagnsticas.
Los planes de diferencias de tratamientos pueden ser tiles en el momento de emplear terapias psicosociales
para tratar los trastornos de adaptacin ms temprano y con mayor intensidad, y quiz con terapias ms cortas
de prevencin de recadas si se estabilizan las condiciones psicosociales.
En el caso del trastorno bipolar II, en la historia de los pacientes est presente por lo menos un episodio de
hipomana o un periodo de sntomas maniacos de menor severidad que dure como mnimo 4 das.
Al compararlas, la depresin bipolar se caracteriza por presentar un sndrome idntico al de la depresin unipolar. En vista de que durante el primer episodio depresivo esta informacin an no est disponible, hasta un 50%
de los pacientes ms jvenes que sufren de depresin durante el primer episodio de inicio reciben el diagnstico de trastorno bipolar ms tarde (Goldberg, 2003).
36
A pesar del hecho de que, en comparacin a la depresin unipolar, en la bipolar la evidencia cientfica es limitada en lo que respecta a la eficacia y la efectividad de las terapias antidepresivas, las mismas sustancias que
ofrecen mejoras clnicas en la depresin unipolar pueden ser empleadas para la depresin bipolar. Debido al
aumento de riesgo de cambio de depresin a hipomana o mana con la potencia del antidepresivo (definida
como su eficacia en casos de resistencia a la farmacoterapia) se deben considerar principalmente los ISRS
como tratamiento de primera lnea (Grunze et al., 2002). Especialmente se recomiendan los ATC y los antidepresivos de accin dual tales como una combinacin de inhibidores para la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN) que puedan ser empleados junto a estabilizadores del estado de nimo para evitar un aumento en
el riesgo de cambio.
Si bien esta revisin est dedicada al uso de los antidepresivos, cabe mencionar que tambin existe evidencia
razonablemente buena para los casos de monoterapia con estabilizadores del estado de nimo como el litio, la
lamotrigina, el valproato de sodio y la carbamazepina, as como con los antipsicticos atpicos como olanzapina
y quetiapina (Yatham, 2005) y la combinacin de fluoxetina y olanzapina. Si bien no exista evidencia de que estos regmenes de tratamiento pudieran ser superiores en eficacia al compararlos con los antidepresivos (Mller
et al., 2006), actualmente hay ECAs que apoyan lo contrario.
En ms de la mitad de los pacientes que sufren de TDM se puede diagnosticar un segundo trastorno en el eje I
o una incidencia mezclada de trastornos comrbidos del eje I y II (Pincus et al., 1999).
Dentro del DSM-IV la depresin breve recurrente slo se puede diagnosticar como sub-umbral TDM, mientras que dentro del CIE-10 su
CONSENSO MEXICANO
En pacientes que sufren de TDM se ha registrado una prevalencia de por vida mayor al 40% en lo que respecta
a los trastornos de ansiedad comrbidos, tales como el trastorno de pnico, las fobias y el trastorno de ansiedad
generalizada (Hasin et al., 2005). Especialmente en los pacientes con TDM y trastorno comrbido de pnico se
registran diferencias en el curso clnico y la severidad de la enfermedad, si se les compara con los pacientes que
sufren slo de TDM (Grunhaus et al., 1994).
Para la planificacin de tratamientos se debe tomar en cuenta que la condicin comrbida puede disminuir la
efectividad clnica de la farmacoterapia con antidepresivos (Grunhaus et al., 1986). Una estrategia til parece
ser la administracin de antidepresivos que hayan demostrado su eficacia dentro de ambas entidades diagnsticas, la TDM y los trastornos de ansiedad, adems del uso de opciones psicoteraputicas especficas para la
depresin y la ansiedad.
Los trastornos de uso de alcohol, nicotina y drogas ilegales son un fenmeno comn, adems de la condicin
comrbida en los TDM con un registro de comorbilidad de por vida de 40%, 30% y 17% respectivamente (Hasin
et al., 2005). En vista de que no slo las interacciones farmacocinticas y dinmicas con drogas tienen un impacto relevante en los ndices de respuesta y recuperacin de los TDM sino tambin las consecuencias psicosociales de las drogas, se necesita un enfoque teraputico combinado que vaya dirigido no slo a los TDM sino
tambin a la condicin comrbida. Esto es especialmente cierto en el caso de los enfoques psicoteraputicos
y psicosociales, pero tambin se debe incluir en los planes de tratamientos farmacolgicos, por ejemplo en el
momento de seleccionar antidepresivos con potencial de interaccin farmacolgica menor, conocidos para
algunos ISRS y antidepresivos de accin dual.
Aproximadamente un tercio de los pacientes con TDM sufren de un trastorno de personalidad adicional. Las
formas ms notables son trastornos de personalidad obsesivo-compulsivo (16%), paranoide (10%) y esquizoide
(7%), pero tambin se pueden observar otras formas a niveles ms leves (Hasin et al., 2005). Un fenmeno
comnmente descrito es un peor resultado de tratamiento con las terapias biolgicas antidepresivas, sin embargo, la depresin puede ser un factor de prediccin positivo en el tratamiento de los trastornos de personalidad
(Shea et al., 1992). Esto puede ser una consecuencia del uso en etapa temprana de enfoques psicoteraputicos
en la planificacin del tratamiento, junto con estimaciones adaptadas sobre los cursos del tiempo de la enfermedad combinada.
Los sndromes depresivos son un fenmeno muy comn en las enfermedades crnico degenerativas. Debido
a la homogeneidad de los sndromes depresivos provenientes de los TDM, los trastornos de adaptacin y la
depresin orgnica que emerge de las alteraciones mdicas directamente o de los efectos depresiognicos de algn medicamento (por ejemplo, esteroides, interfern, quimioterapia, etc.), la decisin de un plan de
tratamiento antidepresivo y el tratamiento mdico necesario no emergen de factores etiolgicos sino que depende de la severidad de la depresin, los riesgos somticos comrbidos y el tratamiento somtico.
Si un factor orgnico es etiolgicamente responsable de los sndromes depresivos (depresin orgnica) y la
enfermedad orgnica se puede tratar directamente, en los casos de depresin entre leve y moderada se puede
considerar el tratamiento de la enfermedad orgnica como una monoterapia de primera lnea (por ejemplo,
sustitucin de hormonas tiroides en caso de hipotiroidismo). En el caso de la depresin severa o la presencia de
riesgo de suicidio, es obligatorio emplear un tratamiento antidepresivo sintomtico adicional. Lo mismo ocurre
Enfermedad orgnica
Enfermedades neurolgicas
Enfermedades endocrinas
Neoplasias
Enfermedades cardio-pulmonares
Porfiria
Uremia
Avitaminosis (vitaminas B12, C, Niacina o Tiamina)
Depresin farmacognica
Una serie de estudios confirman la interdependencia entre las enfermedades mdicas y los riesgos de desarrollar sntomas depresivos causados por un TDM comrbido o un trastorno de adaptacin. Por otra parte, la comorbilidad de los TDM y las enfermedades cardiovasculares influyen el resultado mdico de la enfermedad de
la arteria coronaria o un infarto significativo al miocardio (Frasure-Smith et al., 1993; Musselman et al., 1998).
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CONSENSO MEXICANO
La depresin aumenta la mortalidad cardiovascular independientemente de otros factores de riesgo cardiovasculares (Penninx et al., 2001) y parece ser un factor de riesgo cardiovascular adicional e independiente (Wulsin
et al., 2003). El factor de influencia ms importante parece ser la severidad del sndrome depresivo (Penninx et
al., 2001) o la presencia de un TDM (Schulz et al., 2000). Otras formas de depresin parecen ser menos perniciosas. Adicionalmente, otro factor importante de influencia parece ser la activacin de los sistemas centrales
de regulacin de estrs, principalmente la activacin del eje HPA presente en la mayora de los pacientes deprimidos (Lederbogen et al., 1999).
En consecuencia, es importante tratar la depresin adecuadamente. Es esencial emplear una farmacoterapia
con antidepresivos porque sta tiene riesgos de interaccin frmaco-frmaco tan bajos como es posible y no
ejerce influencia negativa en la conduccin cardiaca, el ritmo o el resultado, lo cual es cierto en el caso de la
mayora de los antidepresivos actuales incluyendo los ISRS, ISRN y las sustancias de accin dual. Adicionalmente, debido a que la depresin puede empeorar el flujo de la circulacin coronaria (Lederbogen et al., 2001),
parece razonable hacer uso de los efectos reductores de los ISRS sobre el agregado de plaquetas (MaurerSpurej et al., 2004) con el fin de lograr mayores beneficios para los pacientes que sufren de depresin y de
enfermedad cardiovascular.
La depresin ha demostrado ser un factor de riesgo para la diabetes mellitus tipo II (Eaton et al., 1996), por lo
cual se ha asumido una asociacin positiva bidireccional (Eaton, 2002; Evans et al., 2005). Tambin se ha descrito una influencia negativa de la depresin en la adherencia teraputica y los riesgos de complicaciones vasculares y discapacidad. Por otro lado, las alteraciones endocrinolgicas presentes durante los estados depresivos, tales como hipercortisolismo, pueden facilitar el desarrollo de diabetes. La efectividad de los tratamientos
antidepresivos en los pacientes diabticos ha sido estudiada, pero an no est claro su beneficio potencial para
la glucosa sangunea y los niveles de HbA1c (Evans et al., 2005).
Por otro lado, se debe tomar en cuenta que los antidepresivos y los antipsicticos con propiedades sedantes,
debido a sus efectos antihistaminrgicos, tambin son capaces de estimular el aumento de peso y el desarrollo
de sndromes metablicos, lo que empeorara considerablemente la diabetes mellitus.
Las enfermedades renales severas agudas y crnicas pueden causar sndromes depresivos (Kimmel et al.,
2005) en los trastornos de adaptacin. Tambin representan una carga psicosocial que inicia episodios de un
TDM. En ambos casos se necesita un plan de tratamiento antidepresivo. Adems de las asesoras psicoteraputicas puede que sea necesario aplicar farmacoterapia con antidepresivos. Las fallas renales pueden complicar
una farmacoterapia con antidepresivos en distintas maneras: debido a una disminucin de la capacidad de
depuracin renal, los reducidos efectos secundarios podran ser amplificados y se podran provocar efectos
txicos de los antidepresivos. Se ha registrado un creciente ndice de respuesta a los medicamentos antidepresivos (Finkelstein et al., 2002) y una mayor falta de pronstico y variabilidad entre los pacientes (Dawling et al.,
1982).
40
Por esa razn, es necesario emplear la dosis apropiada; con frecuencia se recomienda comenzar el tratamiento
con la mitad de la dosis estndar. Se sugiere utilizar antidepresivos que tengan un potencial ms bajo de interaccin con otros frmacos a travs del sistema citocromo P-450, tales como los ISRS sertralina o citalopram.
La evaluacin frecuente de los efectos secundarios y un monitoreo de los niveles sanguneos son herramientas
tiles para prevenir la sobredosis. Por el contrario, si las fallas renales se descompensan para convertirse en
enfermedad renal terminal y hemodilisis, se necesita hemoperfusin o hemofiltracin, adems se pueden observar niveles plasmticos bajos del antidepresivo y puede ser necesario el ajuste de la dosis considerando los
niveles sanguneos, la eficacia y los efectos secundarios.
Los medicamentos antidepresivos se metabolizan en el hgado, y slo se puede secretar inalterada en la orina
una pequea proporcin de algunas sustancias, por ejemplo2% de paroxetina (Tossani et al., 2005). Los antidepresivos ocupan el quinto lugar entre los frmacos que causan dao al hgado (Andrade et al., 2005). Las
propiedades hepatotxicas de los antidepresivos pueden conducir a aumentos momentneos de las enzimas
del hgado, pero tambin a fallas hepticas fulminantes. Por lo tanto, cuando la depresin est acompaada de
enfermedades hepticas es necesario iniciar el tratamiento usando sustancias que presenten menores probabilidades de causar dao adicional al hgado. Los ATC y los IMAO parecen tener una hepatotoxicidad ms
elevada cuando se les compara con agentes ms recientes como los ISRS (Lucena et al., 2003). Sin embargo,
tambin es necesaria una adecuacin de la dosis al usar los ISRS y otras sustancias recientes en pacientes que
sufren de enfermedades hepticas debido a una menor depuracin de los antidepresivos y los metabolitos, lo
cual prolonga el tiempo de su eliminacin (Demolis et al., 1996; Joffe et al., 1998; Suri et al., 2005) para prevenir
efectos secundarios e intolerancia a la toxicidad..
La depresin es una comorbilidad psiquitrica relativamente comn entre las enfermedades neurolgicas, con
indices de prevalencia que van del 20 al 50% entre pacientes con epilepsia, ACV, demencia, enfermedad de
Parkinson y esclerosis mltiple (Kanner, 2005b). Asimismo, el tratamiento de enfermedades neurolgicas, por
ejemplo a travs del uso de cortico-esteroides, aumenta el riesgo de depresin como efecto secundario del
tratamiento. Por lo tanto, la farmacoterapia con antidepresivos es obligatoria en la mayora de los casos en que
exista depresin de moderada a severa.
Tambin se debe tomar en cuenta que, por el contrario, la farmacoterapia con antidepresivos aumenta el riesgo
de que empeore la condicin neurolgica de los pacientes tratados. Por ejemplo, en los pacientes que toman
altas dosis de antidepresivos, aumenta notablemente la incidencia de convulsiones. Esto es as particularmente
con el uso de los ATC; se ha descrito un alto riesgo, por ejemplo, durante la terapia con maprotilina. Pero tambin los ISRS tienen el potencial de prolongar las convulsiones, como es el caso durante el tratamiento de TEC
(Curran, 1995), o puede causar una baja en los niveles de sodio que a su vez disminuye el umbral de las convulsiones. No obstante, la fluoxetina y la fluvoxamina parecen ofrecer el menor riesgo (Pisani et al., 1999).
5.2.6.2.1 Epilepsia
Se ha descrito una relacin bidireccional entre la incidencia de la epilepsia y la depresin (Kanner, 2005a).
Adicionalmente, en la epilepsia resistente al tratamiento despus de lobectomas temporales, los pacientes con
frecuencia experimentan depresin postquirrgica (Kanner, 2003) y puede ser necesaria una farmacoterapia
con antidepresivos. Por el contrario, tambin se ha registrado un alivio de la depresin despus de la reseccin
quirrgica como tratamiento de la epilepsia (Spencer et al., 2003).
En vista de que dosis teraputicas ms bajas de antidepresivos pueden ser capaces de provocar convulsiones
en los pacientes que sufren de epilepsia, es obligatorio aplicar un tratamiento cauteloso en el que se empleen
dosis con niveles de eficacia menor. Asimismo, es posible que ocurran interacciones farmacocinticas entre los
antidepresivos y los medicamentos antiepilptios, especialmente en el caso de la carbamazepina.
Es bien sabido que los pacientes que sufren de depresin severa y necesitan ser hospitalizados presentan
un alto riesgo de sufrir enfermedades cerebrovasculares (Nilsson et al., 2004). Los pacientes hospitalizados
despus de una ECV con frecuencia sufren no slo de alteraciones neurolgicas sino que tambin muestran un
estado de nimo depresivo que requiere tratamiento. El concepto de depresin arterioesclertica ya ha sido
publicado (Krishnan et al., 1995).
41
CONSENSO MEXICANO
Asimismo, con frecuencia tambin se pueden observar sntomas de depresin en la enfermedad de Alzheimer
(Derouesne et al., 2004) y otras formas de demencia, pero raras veces se pueden distinguir de la apata orgnica,
la prdida de iniciativa y las alteraciones afectivas. Si bien es probable que sea necesario emplear tratamiento
antidepresivo sntomatico de los sndromes depresivos, se debe toman en cuenta que ningn metaanlisis ha
mostrado beneficios en lo que respecta a la funcin cognoscitiva o discapacidad despus del tratamiento de la
depresin posterior a una ECV (Anderson et al., 2004). Incluso en cuanto a la remisin de la depresin o discapacidad, no se observaron efectos consistentes del tratamiento, no obstante los beneficios en cuanto a la respuesta
ante el tratamiento antidepresivo despus de la ECV justifica el tratamiento farmacolgico (Hackett et al., 2004).
Adicionalmente, tambin se ha descrito la buena eficacia para prevenir la depresin posterior a una ECV empleando mirtazapina (NaSSA; Niedermaier et al., 2004; Ween, 2005). Por supuesto, no se podra tolerar ningn
efecto adverso del tratamiento que empeore la demencia, por ejemplo debido a efectos secundarios anticolinrgicos o aumento del riesgo cerebrovascular.
Por tal razn, parecen ser ms favorables los ISRS, ISRN, IRSN y NaSSA al ser comparados con los ATC, a pesar
de los efectos beneficiosos tericos de sus propiedades anticolinrgicas.
Aun cuando existe cierta controversia acerca de los riesgos de depresin mayor en pacientes que sufren de la
enfermedad de Parkinson (Hantz et al., 1994), se ha observado una alta frecuencia de depresin en enfermedad
de Parkinson (EP) de entre 20-40% (Lieberman, 2006) y de hasta 50% (McDonald et al., 2003). Asimismo, la
depresin puede anteceder el diagnstico de la enfermedad de Parkinson (Schuurman et al., 2002).
A pesar de que no se hayan publicado estudios controlados sobre el caso y de que el tratamiento antidepresivo
parece tener efectos que an no son especficos en la enfermedad de Parkinson (Weintraub et al., 2005), el
tratamiento es beneficioso para los pacientes y ayuda a mejorar la calidad de vida en general (NN, 2002).
Tanto los tratamientos con ISRS como con IRSN parecen ser bien tolerados y eficaces en la mayora de los
casos (Lemke, 2002; Menza et al., 2004). Tambin se puede integrar a los planes de tratamiento el tratamiento
potencialmente eficaz de la depresin durante la aplicacin de un tratamiento con inhibidor MAO-B para la EP
usando selegilina (Bodkin et al., 2002), aun cuando sus efectos teraputicos sobre la depresin pueden ser slo
modestos en algunos casos (Amsterdam, 2003).
El beneficio potencial de las propiedades anticolinrgicas de los ATC en la EP debera ser tomado en consideracin, pero siempre debera ser visto con mucha cautela debido al hecho de que el uso de estas sustancias en
pacientes de edad mayor, puede implicar con frecuencia condiciones comrbidas frecuentes como enfermedad
concomitante del corazn, crecimiento prosttico o glaucoma, en este grupo de pacientes que sufren de EP
(Cummings et al., 1999). Se ha registrado una asociacin moderada entre el uso de los ISRS y los efectos secundarios motores extrapiramidales en pacientes susceptibles (Schillevoort et al., 2002). Estos efectos incluyen
distona aguda, acatisia, y agravacin del parkinsonismo (NN, 2001). Se ha sugerido que la causa de estas observaciones es la interaccin entre las vas serotonrgicas y dopaminrgicas (Lambert et al., 1998).
42
Si bien los pacientes que sufren de esclerosis mltiple con frecuencia muestran trastornos afectivos sin
depresin, tambin se han documentado asociaciones entre la esclerosis mltiple y la depresin (Patten et al., 1997). En estos casos se debera tomar en consideracin una farmacoterapia con antidepresivos.
5.2.6.2.5 Migraas
En caso de migraas asociadas con trastornos depresivos mayores, la farmacoterapia con antidepresivos no
slo mejora los sntomas depresivos sino que tambin es capaz de prevenir ataques de migraa.
43
CONSENSO MEXICANO
fue de 16 semanas, aproximadamente el 90% de los pacientes sufren de al menos formas de depresin que van
de moderadas hasta muy severas, lo cual causa empeoramiento severo del desempeo (Kessler et al., 2003).
En Mxico se realiz la Encuesta Nacional de Epidemiologa Psiquitrica (Medina-Mora et al., 2003) utilizando la
versin computarizada de la Entrevista Internacional Compuesta de Diagnstico (CIDI, versin 15 Certificada),
la cual es una entrevista estructurada que proporciona diagnsticos de por vida, ltimos doce meses y ltimos
treinta das segn criterios del DSM-IV y de la CIE-10 para 17 diagnsticos principales y 6 secundarios. Los resultados de acuerdo con la CIE-10 muestran una prevalencia para el TDM a lo largo de la vida del 3.3%, en tanto
que la frecuencia en 12 meses fue del 1.5%, encontrando tambin diferencias de gnero, ya que las mujeres
encuestadas presentaron una prevalencia a lo largo de la vida para el mismo TDM de 4.5% y del 2.1% en un ao,
y del 2.0% y 0.9% respectivamente en el caso de los hombres.
Por lo tanto, se necesita un tratamiento que sea altamente efectivo y muy tolerable para todos los pacientes
pero, desafortunadamente, segn la severidad de la enfermedad y el gnero, slo hasta el 50% de los pacientes
estn recibiendo algn tratamiento especfico que pueda ser clasificado como adecuado hasta en un 25% (Hamalainen et al., 2004; Kessler et al., 2003).
En resumen, se necesita mejorar el conocimiento disponible en lo que concierne al diagnstico y tratamiento
de los trastornos depresivos entre los mdicos y otros proveedores de atencin que trabajen en los servicios
de salud.
44
Metodologa
45
CONSENSO MEXICANO
Guas para el Tratamiento Biolgico de trastornos depresivos unipolares, Parte I y II (Bauer et al., 2002b; Bauer et
al., 2002a), artculos de revisin de las revistas especializadas indexadas a Medline, captulos de libros de texto
conocidos por los autores del borrador o sugeridos por los miembros de la Task Force y finalmente material
suministrado por las empresas farmacuticas que aceptaron la invitacin de apoyar este trabajo.
En el momento de juzgar la eficacia de los tratamientos antidepresivos, se tomaron en cuenta tanto los datos originales obtenidos en estudios aleatorizados controlados como los de metaanlisis. Los autores estaban
conscientes de las limitaciones metodolgicas del enfoque de los metaanlisis al utilizarlos como fuentes primarias de evidencia (Anderson, 2000b).
La Task Force del CINP tambin est consciente del hecho de que la mayora de la evidencia citada en esta
revisin tcnica proviene de estudios clnicos realizados en poblaciones caucsicas en Europa y Norteamrica.
Es este sentido, los resultados pueden no ser representativos en otras poblaciones y, tanto las diferencias biolgicas, por ejemplo en el metabolismo, como las diferencias interculturales en la expresin de los episodios
depresivos pueden aumentar la variabilidad. Asimismo, los hbitos interculturales en el uso de medicamentos
tambin pueden variar e influir sobre la adherencia a los medicamentos, modificando de este modo los resultados del tratamiento. Por ejemplo, Sugahara (Sugahara et al., 2005) registra un ndice de adherencia de 66.8%
durante 13 semanas de tratamiento antidepresivo en una unidad clnica ambulatoria no psiquitrica en Japn,
mientras que el cumplimiento tiende a ser peor en los pases de Europa Occidental y Norteamrica (Brown et
al., 2005; Demyttenaere, 1998).
Por ende, se le prestar mucha atencin a los comentarios y sugerencias provenientes de las distintas conferencias regionales y, una vez que hayan sido estudiados por la Task Force, sern incorporados a la presente revisin tcnica con el fin de mejorarla y lograr que se pueda aplicar en un contexto ms amplio.
6.3 Limitaciones
La presente revisin tcnica se fundamenta en los materiales disponibles al pblico, basada en una bsqueda
dentro de la base de datos de Medline y otra evidencia aportada por especialistas a los autores, como se indic
en el captulo anterior. Por esta razn los lectores deben de estar al tanto de que esta revisin puede estar sujeta
a varias predisposiciones.
Los ensayos fallidos con frecuencia no se publican o slo se publican con poca prioridad y despus de prolongados retrasos, tomando en cuenta que las publicaciones normalmente no son del inters de los patrocinadores
y pueden interferir con las estrategias de mercado.
46
Si bien no todas, algunas empresas en la actualidad han suscrito una poltica de base de datos abierta que
ofrece informacin sobre todos los ensayos controlados auspiciados por la compaa en su pgina web. No
obstante, usar informacin de algunas empresas y no de otras tambin predispondra injustamente los resultados y opiniones expresadas en esta revisin. Por esta razn, se decidi dentro de la Task Force basar esta
revisin slo en observacin detallada, trabajos publicados e informacin obtenida de captulos de libros. El material y los resmenes no publicados slo fueron tomados en cuenta si haban sido presentados en conferencias
de prestigio o cuando fueron suministrados como informacin adicional por la compaa.
La Task Force tambin expresa su esperanza de que la poltica de base de datos abierta, que en la actualidad
slo ha sido suscrita por pocas empresas, se convierta en una prctica estndar de manera que en el futuro las
revisiones puedan manejar adecuadamente la evidencia a favor y en contra de un tratamiento especfico.
Otro tema metodolgico importante, pero igualmente olvidado, es el hecho de que si dos estudios son significativamente positivos a favor de una medicacin especfica, esto no significa que ambas medicaciones sean
iguales en eficacia. Con frecuencia los ensayos no son comparables en cuanto al nmero de pacientes incluidos
47
CONSENSO MEXICANO
7 Estndar de atencin
De acuerdo con la OMS, menos del 25% (en algunos pases inclusive menor al 10%) de los pacientes con
depresin reciben por lo menos un mnimo de cuidado apropiado: las barreras que obstaculizan la atencin
efectiva incluyen la falta de recursos y proveedores entrenados, as como el estigma social asociado con los
trastornos mentales como es el caso de la depresin. La mejora de los programas para el tratamiento de la
depresin en la atencin primaria, depende principalmente de hacer ptima:
la calidad de atencin,
la satisfaccin con la atencin,
la respuesta al tratamiento,
el funcionamiento,
la productividad econmica,
y la riqueza familiar a un costo razonable (World Health Organization, 2005).
Para llevar a cabo esta misin y otras similares para otros desrdenes psiquitricos (Goodwin, 2003), fundamentalmente para el manejo de la depresin unipolar es necesario:
7.1 Diagnstico
48
A partir de la comparacin entre las recomendaciones y la prctica clnica en diferentes pases, parece no
haber un consenso general que establezca quien debera realizar el diagnstico de la depresin. Mientras que
la mayora de las directrices europeas, las directrices del WFSBP (Bauer et al., 2006) incluidas, explcitas o implcitas proponen que sea un psiquiatra experimentado el encargado de realizar el diagnstico de la depresin,
numerosos ensayos de resea publicados en Estados Unidos reconocen la importancia del rol de los mdicos
de atencin primaria al momento de realizar el diagnstico y dar comienzo a la etapa inicial del tratamiento. No
obstante, el diagnstico y tratamiento en la mayora de los pacientes que padecen un TDM se lleva a cabo por
mdicos y/o psiclogos clnicos expertos.
Sin embargo, la consulta psiquitrica se recomienda cuando un paciente, en las ocho semanas siguientes
al tratamiento inicial, no presenta una mejora evidente o, si debido a la complejidad del caso, la unidad de
atencin primaria as lo cree pertinente (Wittchen et al., 2002), tambin puede ser necesaria la colaboracin
entre psiquiatras y psiclogos clnicos. Adems de considerar una costo-eficacia potencial, el argumento fundamental reside en que el mdico de atencin primaria se encuentra en una mejor posicin para el diagnstico
y tratamiento de la depresin, siempre y cuando ste sea el encargado de la atencin mdica absoluta del paciente que podra estar padeciendo otras enfermedades, y por ende se corre el riesgo de efectos secundarios a
causa de la interaccin de los medicamentos.
49
CONSENSO MEXICANO
Con la finalidad de obtener un cuadro clnico completo previo al tratamiento, los pacientes, si es posible en
compaa de sus familiares, debern suministrar la historia clnica as como tambin otros trastornos psiquitricos y somticos en concurrencia, incluyendo medicacin no-psiquitrica. Ambos constituyen factores de estrs
psicosocial que pueden contribuir al desarrollo de un episodio depresivo e interferir con el xito del tratamiento,
es por ello recomendable recopilar informacin de los eventos recientes en la vida del paciente que pueden
conducir a una pronta intervencin psicoteraputica adems de la medicacin.
Particularmente con pacientes no respondedores a los tratamientos, la precisin del diagnstico deber revisarse regularmente. El xito del tratamiento puede a veces ser confundido por el abuso de sustancias o por
trastornos de la personalidad no detectados. Las entrevistas a los familiares del paciente no slo deben efectuarse al momento de abrir la historia de los pacientes, sino que deben continuarse durante el tratamiento para
prevenir posibles sntomas (hipo) maniacos, ya que en la mayora de los casos lo primero en manifestarse en los
trastornos bipolares es un episodio depresivo. Los sntomas (hipo) maniacos implican cambios en el tratamiento
a seguir, como por ejemplo suspender la administracin de antidepresivos y emplear tratamientos estabilizadores del humor o estado de nimo.
50
En los prrafos anteriores se discuti si el diagnstico y el comienzo del tratamiento deben realizarse por una
unidad de atencin primaria o por un psiquiatra experto. En lo que respecta al acceso a un psiquiatra experto
sin obstculos, incluyendo la posibilidad de admisin hospitalaria directa, las plizas de seguro y salud en diferentes pases no parecen reflejar an este estndar o bien la falta de insumos lo dificulta. No obstante, deben
tomarse medidas orientadas a fijar los estndares necesarios a nivel mundial en cuanto a las consecuencias de
un diagnstico y tratamiento inadecuados (incluyendo el esquema de tratamiento) respecto a la persistencia de
enfermedades, estados crnicos e intencin suicida.
Estar siempre atento a los ltimos avances en materia de diagnstico y tratamiento por medio del estudio continuo en el rea de medicina.
Hacer uso de la evidencia para determinar las modalidades del tratamiento agudo de la enfermedad, el
riesgo de recadas y el beneficio del compromiso psicoteraputico con el paciente.
Dar a conocer al paciente y a sus familiares la posibilidad de efectos secundarios causados por la
medicacin as como los posibles sntomas que puedan alterar el diagnstico inicial; por ejemplo, la
manifestacin de sntomas (hipo) maniacos.
Crear consciencia en el paciente de los factores estresantes, del efecto de las alteraciones en el dormir,
de la importancia de patrones regulares de actividad y de los primeros signos de recada.
Hacer ver a los pacientes la ineficacia en los resultados producidos por el abuso de alcohol y sustancias, y de ser necesario, proveer la ayuda y tratamiento apropiados.
Evaluar y compensar la falta de insumos, y ofrecer al paciente y a sus familiares una visin realista de la
capacidad del paciente para el trabajo y de su desempeo dentro de la familia.
Identificar las fuentes potenciales de asistencia psicosocial dentro de la comunidad y poner al paciente
en contacto con ellas.
Otros aspectos de la eficacia de la atencin, como por ejemplo el monitoreo de narcticos teraputicos, se
abordarn con detalle en el siguiente captulo.
51
CONSENSO MEXICANO
Tradicionalmente, las fases del tratamiento se dividen en agudo, de mantenimiento y profilctico y se muestran
en la Figura 2.
Figura 2
Tratamiento de la depresin a largo plazo (adaptado de Kupfer, 1991).
El abordaje clnico del alivio sintomtico se pondera segn escalas especficas, por ejemplo la Escala para la
Depresin de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS; Hamilton, 1967), donde la respuesta y la
remisin se definen segn los siguientes valores: la reduccin en un 50% del valor de lnea base como respuesta, y una interrupcin especfica como remisin, calificacin igual o menor a 7 en la Escala de Hamilton.
Obviamente, el manejo clnico de la depresin se encuentra fuera del alcance de estos criterios orientados a
evaluar la eficacia del tratamiento.
Los objetivos del manejo clnico se dividen en agudo, intermedio y a largo plazo:
52
El fin que persigue el tratamiento agudo es alcanzar no slo la remisin asintomtica (en el sentido
de no concordar con los criterios para el diagnstico del trastorno o si carece o manifiesta sntomas
residua-les mnimos) sino tambin presentar mejora en el desempeo psicosocial y ocupacional.
El objetivo intermedio busca estabilizar y prevenir futuras recadas, eliminar los sntomas sub-sindromales
y restablecer el nivel previo de funcionamiento. El objetivo del tratamiento a largo plazo pretende evitar
futuros episodios, mantener el funcionamiento y garantizar una calidad de vida satisfactoria (AHCPRAgency for Health Care Policy and Research, 1999; American Psychiatric Association, 2000; Bauer et
al., 2002).
Desde la ptica del paciente, los criterios ms relevantes para la remisin son la manifestacin de rasgos positivos de salud mental, tales como optimismo y autoconfianza, volver a ser el mismo de antes,
auto-aceptacin y el regreso al nivel usual de funcionamiento (Zimmerman et al., 2006).
No obstante, el objetivo de mayor importancia a lo largo de todas las fases de la enfermedad es la prevencin del suicidio, que es el resultado ms nocivo, y lamentablemente, an frecuente en las depresiones (Angst et al., 2005), Cuadro 7.
Nmero
Tasa por
100 000 hab.
Homicidio
520 000
8.8
31.3
Suicidio
815 000
14.5
49.1
Muertos en guerra
310 000
5.2
18.6
Total
1 659 000
28.8
100.0
1 510 000
32.1
91.1
149 999
14.4
8.9
Para 2020, la depresin ser responsable del 20% de los DALYS globales y el suicidio ocupar
una de las primeras 3 causas de muerte en poblacin general (OMS).
Cuadro 8
Seleccin del psicofrmaco especfico.
Los casos en donde existan preferencias externadas por parte del paciente, con base en costos y posibles fuentes de informacin alternas, debern ser considerados por el mdico.
El rango de titulacin puede variar considerablemente segn la condicin del paciente (ambulatorio u hospitalizado), su constitucin fsica y la experiencia previa.
CONSENSO MEXICANO
En pacientes ambulatorios, lo ms recomendable es iniciar con la dosis ms baja de efectividad para asegurar una mejor tolerabilidad. Si no se manifiestan efectos secundarios, o desaparecen en pocos das, se podr
aumentar la dosis en forma escalonada hasta observar el alivio de los sntomas. En caso de que esta no sea
la primera medicacin y los pacientes ya hayan sido tratados previamente con los ISRS o IMAOs irreversibles,
se debera cumplir un periodo de lavado de por lo menos dos semanas (hasta cuatro en caso de cambiar la
fluoxetina por IMAO irreversible), especialmente cuando se planea un tratamiento con medicacin de accin
serotonrgica. De lo contrario, raras veces podra tener lugar el sndrome serotoninrgico, que constituye una
complicacin potencialmente letal (Haddad, 2001).
El sndrome serotoninrgico no slo ocurre en presencia de ISRS, sino de cualquier otra sustancia serotonrgica presente, por ejemplo, la venlafaxina en combinacin con IMAO (Phillips et al., 1995). Cuando se cambia
a inhibidores reversibles de la MAO, por ejemplo, el moclobemide, bastarn pocos das (2-3) de suspensin de
la medicacin (Dingemanse et al., 1995; Dingemanse et al., 1998). Para mayores detalles de la tolerabilidad de
IMAOs, ver captulo 10.6.2.
Sin embargo, la suspensin sbita del tratamiento con antidepresivos no es recomendable. Al cambiar un
frmaco por otro, se deber hacer una reduccin simultnea, siempre y cuando no se administre un frmaco
especfico, por ejemplo IMAO irreversible, que requiere de una fase de lavado (Larsen, 1998).
La interrupcin sbita del tratamiento puede traer consigo sntomas de descontinuacin, los cuales ya han sido
descritos para todos los tipos de frmacos antidepresivos, sobre todo con los inhibidores MAO, la venlafaxina
y los ISRS (Baboolal, 2004; Haddad, 2001), aunque no es tan frecuente con escitalopram o con el nuevo antidepresivo agomelatina. Los sntomas incluyen agitacin, alteraciones del sueo, sudoracin, trastornos gastrointestinales y cefalea, y pueden tomarse hasta dos semanas en desaparecer. Tales sntomas pueden poner al
paciente incluso en riesgo de una recada temprana (Fava, 2003; Harvey et al., 2003), y pueden tambin crear
tensin en la alianza teraputica (Garner et al., 1993).
La interrupcin abrupta del tratamiento con ATC puede poner a los pacientes susceptibles en riesgo de
presentar el sndrome colinrgico, especialmente los pacientes de edad mayor o pacientes con condiciones neurolgicas preexistentes (Garner et al., 1993). Si se sospecha la existencia de una sintomatologa
relacionada con la suspensin de los frmacos, la reintroduccin de la medicacin previa podr despejar
las dudas.
Las expectativas de la eficacia potencial de un tratamiento dado se muestran diferentes al contrastarlas con muchas revisiones y guas especializadas. En el tratamiento agudo, se han debatido las recomendaciones acerca
de cunto tiempo debe evaluarse la primera medicacin seleccionada y el momento indicado para el cambio en
la medicacin basndose en el tiempo y el progreso logrado. Se ha comprobado que todos los antidepresivos
disponibles producen respuesta al tratamiento de 50% -75% en pacientes moderada y severamente depresivos,
lo que indica que a pesar de administrar una dosis suficiente, existe entre un 25%-50% de pacientes que no
responden satisfactoriamente al tratamiento de eleccin inicial.
54
Para determinar si una respuesta es satisfactoria se deber consultar las escalas de evaluacin establecidas. En
los trminos de Rush y Kupfer (Bauer et al., 2002; Kupfer et al., 1983), la ausencia de respuesta se define como
una disminucin menor al 25% de la severidad del sntoma en la lnea base, una respuesta parcial por debajo
del 26%-49% de la severidad del sntoma de la lnea base, y respuesta como una disminucin superior al 50%
de la gravedad del sntoma de la lnea base.
Las directrices WFSBP recomiendan que el abordaje en la fase aguda de la medicacin se mantenga al menos
de seis a ocho semanas, y diez semanas para determinar la prolongacin mxima para la desaparicin del
sntoma (Bauer et al., 2002). Sin embargo, existe una divergencia con las recomendaciones hechas consensualmente en el foro publicado por Hirschfeld y colaboradores, donde se aconseja cambiar el antidepresivo en el
caso de no haber respuesta despus de cuatro semanas de tratamiento.
55
CONSENSO MEXICANO
La medicacin concomitante metabolizada por las mismas enzimas afecta el ndice metablico de otras sustancias. Por ejemplo, algunos ISRS como inhibidores de CYP 2D6, particularmente la fluoxetina y paroxetina, pero
tambin el bupropion, pueden ocasionar inhibicin clnicamente significativa con un incremento consecuente en
los niveles de suero de otras sustancias, por ejemplo, antiarrtmicos, un antagonista beta receptor tales como el
propanol o metropolol y opioides, como la codena.
Otros antidepresivos, incluyendo imipramina, nefazodona, venlafaxina y reboxetina se metabolizan por va CYP3A4, mientras que otros antidepresivos tambin presentan una potente inhibicin de esta enzima, como es el
caso de la fluoxetina y la fluvoxamina (Baumann et al., 2005). Por esta razn, el MTD est destinado a convertirse
en una herramienta fundamental cuando se consideran los tratamientos por combinacin o potenciacin para
monitorear las interacciones (Baumann et al., 2005).
Cuando el tratamiento antidepresivo seleccionado es efectivo y se ha logrado la remisin sintomtica, se recomienda mantener el antidepresivo sin alterar la dosis durante el tratamiento de continuacin, a menos que los
efectos secundarios hayan obligado a reducirla. Tambin es recomendable mantener la dosis completa en el
tratamiento agudo que indujo la remisin durante la fase de mantenimiento. Frank y colaboradores (Frank et al.,
1990) y Franchini (Franchini et al., 1998), demostraron que los pacientes que durante el mantenimiento reciben
slo la mitad de la dosis de fase aguda de imipramina o paroxetina, respectivamente, en lugar de la dosis completa, presentaron un ndice de recurrencia significativamente ms elevado. Por ende, la prctica clnica habitual
de reducir la dosis durante el tratamiento de mantenimiento carece de bases probadas y adems pudiera estar
poniendo al paciente en altos riesgos de recadas. La situacin puede ser diferente una vez alcanzada la respuesta completa bajo la administracin de pequeas dosis de antidepresivos a lo largo del tratamiento agudo;
en este caso, se justifica la continuacin del tratamiento bajo dosis ms bajas (Furukawa et al., 2003).
56
4-6
>=2
Agencia de Polticas e
Investigacin para los Cuidados
de la Salud de los EUA.
4-9
>=3
Asociacin Britnica de
Psicofarmacologa
( > = 6 en total)
Asociacin Psiquitrica
Americana
4-5
No especificado
Asociacin Psiquitrica
No especificado
Mexicana
Severa 12-24
* A la misma dosis
No obstante, en pacientes con historia previa de episodios no tratados, la duracin individual del tratamiento de
continuacin puede determinarse al conocer cuanto tiempo ha transcurrido hasta el momento en que ocurri la
recuperacin espontnea. Por ejemplo, si un episodio previo sin tratamiento dur nueve meses, el tratamiento
de continuacin de este episodio debera durar por lo menos el mismo periodo.
Algunas de las guas, como por ejemplo, las Guas de la WFSBP, recomiendan un tratamiento de mantenimiento
57
CONSENSO MEXICANO
de cinco a diez aos en pacientes recurrentes que no presenten riesgos particulares. El mantenimiento de por
vida debe considerarse para pacientes con altos riesgos, es decir, con episodios ms severos, y especialmente
cuando dos o tres intentos para suspender la medicacin han causado otro episodio en un periodo no mayor
a un ao (Bauer et al., 2003). Sin embargo, no existen estudios controlados disponibles que determinen la
duracin ptima del tratamiento de mantenimiento o que identifiquen los factores que ayuden a precisar con
claridad la seleccin de un lapso de tiempo individual.
Una revisin hecha por Fava a la literatura (2003a) hizo reflexionar respecto a si un subgrupo sustancial de
pacientes con depresin pudiera no slo no recibir beneficio alguno de la medicacin de mantenimiento sino
incluso experimentar un empeoramiento del curso de la enfermedad a largo plazo. De acuerdo con Fava, el
mecanismo de este efecto paradjico pudiera incluir casos de tolerancia a los antidepresivos en el tratamiento a
largo plazo, manifestacin de resistencia cada vez que se administre el mismo antidepresivo y sntomas de retiro
ante la suspensin abrupta de los antidepresivos provocando desestabilizacin. Fava piensa que un tratamiento
farmacolgico continuado puede iniciar procesos biolgicos que contrarresten los efectos agudos iniciales de
un frmaco y d por resultado la prdida de la efectividad clnica. Al discontinuar el frmaco repentinamente,
estos procesos pueden operar sin complicaciones por lo menos durante un tiempo e incrementar la vulnerabilidad de recada.
Mientras que una vasta cantidad de estudios clnicos, que incluyen un metaanlisis del tratamiento a largo plazo
(Geddes et al., 2003), claramente apoyan la eficacia del mantenimiento antidepresivo en los sujetos de ensayos
clnicos, el rol que cumple el tratamiento de continuacin antidepresivo a largo plazo en pacientes con depresiones menos severas an requiere de mayor investigacin.
Sin embargo, vale destacar que los antidepresivos ms recientes no son tan tolerables como se cree. La frecuencia de los efectos secundarios de estos antidepresivos puede ser subestimada ya que los ensayos clnicos
con frecuencia slo dan cuenta de los efectos secundarios reportados espontneamente, mientras que en
condiciones naturales estos pueden ser mucho ms comunes.
En el marco del manejo de los efectos secundarios, la psicoeducacin del paciente ocupa una posicin muy importante. La experiencia de los efectos secundarios se torna menos atemorizante si el paciente est consciente
de que pueden presentarse, y especialmente en el caso de los efectos secundarios que pueden desaparecer
en pocos das, como la somnolencia, los pacientes informados pueden estar ms propensos a tolerarlos y a
continuar bajo tratamiento.
59
CONSENSO MEXICANO
Las explicaciones a las diferencias asociadas al gnero son muy amplias y son muchos los factores que pueden
contribuir a estas diferencias en las caractersticas de la enfermedad. Segn Kuehner (2003), la gentica, las
hormonas sexuales, diferentes reacciones endocrinas al estrs, un mayor ndice en las anomalas de la tiroides,
trastornos de ansiedad previos, rasgos de la personalidad, factores neuropsicolgicos, rol sexual y factores psicosociales, y acontecimientos vitales; por ejemplo, el abuso sexual infantil puede contribuir a estas diferencias.
Hasta ahora no existe evidencia que pruebe la heredabilidad de las diferencias asociadas con el gnero (Kendler, 1998). Slo si se amplan los criterios para la depresin mayor, la heredabilidad parece ser mayor en mujeres
que en hombres (Kendler, 1998). En pacientes de edades avanzadas, un porcentaje ms alto de heredabilidad
de sntomas depresivos puede asociarse al gnero femenino (Jansson et al., 2004). Adems, el polimorfismo
gentico de gnero especfico constituye un factor importante en las diferentes respuestas y la velocidad de
inicio de accin del antidepresivo, por ejemplo, la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). En mujeres,
los alelos D/D e I/D se asocian a un inicio ms rpido de diferentes terapias antidepresivas (Baghai et al., 2003;
2004). En lneas generales, an es mucho lo que queda por investigar para obtener conclusiones ms slidas
en cuanto a la predisposicin gentica de gnero especfico en depresiones y respuesta al tratamiento.
Las hormonas sexuales pueden desempear un papel importante como modulador en la manifestacin y curso
de la depresin as como tambin en la respuesta al tratamiento. De la misma manera, la sintomatologa de la
depresin en mujeres vulnerables parece aumentar cuando los niveles fisiolgicos de estradiol disminuyen,
por ejemplo, durante el periodo perimenstrual, en el periodo posparto o durante la perimenopausia. Al mismo
tiempo, diversos estudios han demostrado la eficacia del tratamiento a base de estrgeno durante el posparto,
as como en la depresin perimenopasica (para resea ver Kahn et al., 2005; Riecher-Rossler et al., 2006). Los
estrgenos ayudan a aumentar la actividad serotonrgica y, si se combinan, podran inducir a una mejor respuesta a los ISRS (Stahl, 2001) (para resea, Kahn et al., 2005). El estradiol puede influir en la desensibilizacin
del receptor 5HT1A (Bouali et al., 2003; Carrasco et al., 2004).
Otro eje neuroendocrino como HPA (Kornstein et al., 2002) y el eje tiroideo (Kornstein et al., 2004) tambin pueden
mostrar diferencias sutiles entre los gneros, y por ende, causar una vulnerabilidad diferente ante la depresin.
Las diferencias entre gneros en la respuesta al tratamiento se han demostrado clnicamente en muchos estudios (Frank et al., 1988; Kornstein et al., 2002; Yonkers et al., 2002), sin embargo, no han podido confirmarse a
travs de otros estudios (Scheibe et al., 2003; Thiels et al., 2005) o combinarse los anlisis de diversos estudios
(Hildebrandt et al., 2003). Cuando se interpretan los datos, especialmente los arrojados por estudios seleccionados al azar, un importante obstculo metodolgico es lo que ha llevado a la mujer a la exclusin en los
estudios de otros autores (Yonkers et al., 2002). Esto trae consigo la dificultad para interpretar la eficacia potencial de gnero especfico de los tricclicos, situacin que vara ligeramente en comparacin a los ISRS donde
las diferencias reportadas en cuanto al gnero se basan en estudios ms recientes y con la misma cantidad de
pacientes para ambos gneros.
60
En un anlisis a 30 estudios aleatorizados controlados con placebo de tricclicos orientados a obtener el debido
permiso sanitario entre 1979 y 1991 (Wohlfarth et al., 2004), no pudo identificarse la eficacia de los tricclicos en
cuanto a la diferencia de gnero. Este hecho contrasta con el meta-anlisis de Hamilton y colaboradores (1995)
de todos los estudios publicados en los que la imipramina mostr promedios significativamente diferentes de
respuesta, 62% para hombres y slo 51% para mujeres.
Por otra parte, diversos estudios sealan un promedio significativamente mayor de respuesta en mujeres, en
comparacin a los hombres, bajo tratamiento a base de ISRS (Baca et al., 2004). Una mayor eficacia de los
ISRS tambin puede demostrarse a travs de un anlisis a 15 estudios aleatoriozados controlados con placebo
conducido en el Centro de Investigaciones Clnicas del Noroeste en Bellevue, Washington entre 1996 y 2003
(Kahn et al., 2005). All se encontr que las mujeres presentaban una respuesta significativamente mayor a la de
los hombres ante los antidepresivos ISRS, pero no ante los INRS. Los autores asumen que esta diferencia en
la respuesta se debe a diferencias sutiles en el sistema serotonrgico de hombres y mujeres (Bano et al., 2004;
Bell et al., 2001; Nishizawa et al., 1997).
9.2.1.1 Introduccin
La identificacin y tratamiento de la depresin mayor en las poblaciones de nios y adolescentes son con frecuencia ms complicadas que en adultos por dos razones fundamentales.
En primer lugar, las caractersticas clnicas de los trastornos depresivos en pacientes jvenes pueden diferir
sustancialmente de las de los pacientes adultos. En lugar de manifestar sntomas depresivos neurovegetativos
o simples, los nios con depresin pueden mostrar problemas de conducta que ocasionan dificultades en el
funcionamiento psicosocial en la vida familiar y escolar. La identificacin de estas conductas asociadas a la
depresin no detectada requiere no slo de la evaluacin del paciente, sino tambin del dilogo con los padres
y maestros.
La segunda dificultad es el producto de la gran variedad de opciones de tratamientos basados en poca evidencia de eficacia y seguridad en nios y adolescentes. Adems, muchas interrogantes han surgido recientemente
en torno a la creciente posibilidad de suicidio en jvenes bajo la administracin de medicacin antidepresiva
(Leslie et al., 2005).
Toda esta problemtica debe considerarse antes de decidir el tratamiento apropiado para jvenes con depresin.
Se han publicado muchos criterios exhaustivos para la identificacin y tratamiento de la depresin en jvenes
(Birmaher et al., 1998; Park et al., 2000). Asimismo, estn a disposicin numerosos anlisis, tambin exhaustivos, de psicoterapias basadas en evidencia para jvenes con depresin (Compton et al., 2004; Curry, 2001).
61
Por tanto, se abordar la seguridad y eficacia de los antidepresivos en poblaciones de nios y adolescentes.
Primero, los ensayos controlados aleatorizados (ECAs) se sometern a revisin, luego, se discutirn las acciones tomadas por los organismos reguladores de medicamentos en Estados Unidos (EEUU) y Gran Bretaa
(GB), y, finalmente, se harn las recomendaciones con respecto al tratamiento farmacolgico de nios y adolescentes con depresin.
Mientras que estudios empricos sobre la medicacin antidepresiva se han realizado desde 1960 en poblaciones infantiles y adolescentes con depresin, los primeros estudios mejor diseados controlados placebo
CONSENSO MEXICANO
doble ciego, la mayora de ellos sobre los antidepresivos tricclicos (ATC), no tuvieron lugar sino hasta finales de
1980 (Ambrosini, 2000). Desde entonces, numerosos ECAs, principalmente de recientes antidepresivos como
los inhibidores selectivos para la recaptacin de serotonina (ISRS), se han aplicado en poblaciones de nios y
adolescentes. Ningn ECA de inhibidores monoaminooxidasa se ha aplicado en nios o en adolescentes.
Un metaanlisis Cochrane de ATC, as como de todos los ECAs publicados y no publicados de ISRS y antidepresivos atpicos, se detallar a continuacin. De ser posible, se har una distincin para los atributos de un frmaco
dado en nios (edades menores a 12) en comparacin a las de los adolescentes (edades mayores a 13).
Dada la amplia evidencia de eficacia en las poblaciones adultas, se han realizado mltiples ensayos clnicos de
los antidepresivos tricclicos, que incluyen los estudios de amitriptilina, imipramina, nortriptilina, y desipramina.
Hazell y colaboradores (Hazell et al., 2002) aplicaron el estudio Cochrane de 13 de estos ECAS en ms de
500 jvenes. En todas las poblaciones infantiles y adolescentes, el tamao del efecto (ET) detectado en este
metaanlisis fue estadsticamente significativo, aunque muy bajo (ET = -0.31 95% el intervalo de confianza -0.62
a -0.01; el tamao del efecto negativo indica reduccin de los sntomas depresivos). En contraste, al aplicar
anlisis de subgrupos, no se observ ningn beneficio significativo en nios (ET = 0.15, 95% IC -0.34 a 0.64),
mientras que para los adolescentes se evidenci una mayor ventaja (ET = -0.47, 95% IC -0.92 a -0.02). Esta respuesta diferencial al tratamiento es constante en ATC de superior eficacia en las poblaciones adultas, y se debe
posiblemente a la maduracin de las vas neurolgicas o a cualquier otra diferencia entre nios, adolescentes y
adultos (Bostic et al., 2005). De mayor importancia, comparado a los controles con placebo, los ATC se asociaron ms al vrtigo, hipotensin ortosttica y sequedad de boca en poblaciones peditricas (Hazell et al., 2002).
Debido a la carencia de evidencia convincente de la eficacia y a la estrecha ventana teraputica de los ATC,
pruebas ms recientes de la depresin peditrica se han focalizado hacia los ISRS y hacia los antidepresivos
atpicos. Sin embargo, mientras que diecisiete ensayos clnicos aleatorizados controlados con placebo de nuevos antidepresivos se han realizado, slo once se han publicado o estn en edicin (Cuadro 10). En esta seccin se describen los trabajos publicados y no publicados sobre la eficacia y seguridad de los ISRS. Los datos
de los trabajos no publicados se obtuvieron gracias al reporte realizado por el Comit de Seguridad Mdica
(CSM) de la Agencia Reguladora de Productos para la Salud y Medicamentos de Gran Bretaa (Committee on
Safety of Medicines, 2006), y a dos estudios recientes de los antidepresivos en depresin juvenil (Bostic et al.,
2005; Cheung et al., 2005).
62
Autor
(Simeon
et al.,
1990)
Resultados
Edad
Dosis
(mg)
Tiempo
(semanas)
reas
(#)
Resultado
primario
Tratamiento
activo
Placebo
valor P
Sig. ?
(Y/N)
40
13-18
20-60
No asignado
n/d
n/d
n/d
CGI-I
(1 or 2)
56%
33%
.02
CDRS-R
valores
promedios
38.4
47.1
<0.008
CDRS-R
(>/= 30%)
41%
20%
0.09
N*
FLX+CBT:
71.0%
34.8%
.001
FLX: 60.6%
34.8%
.001
FLX+CBT:
33.79
41.77
.001
FLX: 36.30
41.77
.34
HAM-D
(</= 8 or
>/=50%)
66.5%
55.2%
.11
HAMD
(cambio de la
lnea base)
18.988.24
19.799.88
.13
MADRS
(>/=50%))
60.5%
58.2%
.702
K-SADS-L
(cambio de la
lnea base)
9.3
9.8
.616
(Emslie et
al., 1997)
96
(Emslie et
al., 2002)
219
7-17
8-18
20
20
15
Patrocinador
n/a
NIMH
Lilly
Fluoxetina
CGI-I
(1 or 2)
(March et
al., 2004)
439
12-17
10-40
12
13
NIH
CDRS-R
cambio de
valores totales
(p media
ajustada)
(Keller et
al., 2001)
180**
12-18
20-40
10
Paroxetina
GSK
(Berard et
al., 2006)
286
(Emslie et
al., 2006)
206
7-17
10-50
40
CDRS-R
(cambio de la
lnea base)
n/a
n/a
.684
GSK
Sertralina
(Wagner
et al.,
2003)
376
6-17
50-200
10
53
CDRS-R
(reduccide la
media)
-22.84
-20.19
.007
Pfizer
Citalopram
(Wagner
et al.,
2004)
174
7-17
20-40
21
CDRS-R
(cambio de la
lnea base)
36%
24%
<0.5
Forrest
Escitalopram
(Wagner
et al.,
2006)
264
6-17
10-20
25
CDRS-R
(cambio de la
lnea base)
-21.9
-20.2
.310
Venlafaxina
(Mandoki
et al.,
1997)
40
8-17
37.5-75
n/d
n/d
n/d
n/d
13-18
20-40
12
33
GSK
63
n/d
*Los autores aaden que los resultados habran sido significativos si la respuesta se hubiese definido con base en reduccin en CDRS de
20%, 40%, 50%, o 60%>/=.
**El estudio se realiz con una muestra de 275 sujetos, de los cuales 95 eran al azar para imipramina y por tanto no contemplados en el
anlisis; n/a = no disponible; GSK = GlaxoSmithKline.
CONSENSO MEXICANO
9.2.1.2.2.1 Fluoxetina
Entre 1990 y el 2004, se realizaron cuatro estudios de fluoxetina en el tratamiento de trastornos depresivos mayores en nios y adolescentes, de los cuales tres resultaron positivos.
El resultado negativo en el estudio de la fluoxetina, que fue reducido y de poca validez, comprenda 40 adolescentes de pacientes hospitalizados y ambulatorios. Luego de ocho semanas bajo la administracin de fluoxetina a 20-60 mg, los autores no observaron diferencias significativas en ninguna de las medidas utilizadas para
los resultados; los sujetos respondieron igualmente bien a la fluoxetina y al placebo. Excepto por la prdida de
peso, ningn efecto adverso se asoci a la medicacin (Simeon et al., 1990).
El primer estudio positivo para la fluoxetina, publicado en 1997 por Emslie y colaboradores, comparaba una dosis fija de 20 mg de fluoxetina con placebo en grupo de nios y adolescentes de edades entre siete y diecisiete
aos (Emslie et al., 1997). El tratamiento en los jvenes se realiz durante ocho semanas en un mismo lugar.
Al finalizar el estudio, comparado con condiciones placebo, los jvenes bajo la administracin de fluoxetina
obtuvieron medidas primarias significativamente mejores de resultados pronosticadamente establecidos segn
los criterios de la Escala de Impresin Clnica Global de Mejora (CGI-I, por sus siglas en ingls) y la Escala de
Evaluacin Revisada de Depresin en Nios (CDRS-R, por sus siglas en ingls). Una cantidad significativa de
jvenes bajo la administracin de fluoxetina respondi (es decir, valores de 1, bastante mejor o 2, mejor
en la escala CGI-I). Mientras que los picos de los promedios en CDRS-R mostraron valores significativamente
mejores en los jvenes tratados con fluoxetina que para aquellos quienes recibieron el placebo, las diferencias
en trminos de remisin (medida dictoma, pronosticadamente definida como un valor <29 en la escala
CDRS, y potencialmente menos susceptibles a los cambios) no fueron significativas. Los valores de respuesta
no mostraron diferencias para los nios menores de 12 aos comparados con adolescentes mayores de 13
aos. En comparacin al placebo, los efectos adversos no sufrieron aumentos significativos en el grupo bajo
tratamiento con fluoxetina.
En el 2002, Emslie y colaboradores publicaron un estudio de seguimiento multicntrico en 219 sujetos de
edades comprendidas entre los ocho y 18 aos (Emslie et al., 2002). En este estudio, la escala CDRS-R fue
nuevamente la medida primaria de resultado. Mientras que el promedio 22, punto de disminucin en los valores
de la escala CDRS-R para el grupo bajo fluoxetina, fue significativamente diferente al punto de disminucin del
grupo placebo, 14.9; no se obtuvo respuesta segn los criterios primarios de resultado pronosticadamente
definidos a >/= 30% para los valores de disminucin. Sin embargo, en anlisis posteriores los autores demostraron que el resultado primario habra alcanzado respuesta si sta se hubiese definido a >/= 20%, 40%,
60% o 70% de disminucin para los valores en la escala CDRS, o si el clculo reflejara correctamente el hecho
de que la escala CDRS-R posee un valor mnimo de 17 en lugar de 0 (Cheung et al., 2005). A pesar de que no se
obtuvo ninguna informacin respecto a condicin suicida, en los pacientes que recibieron fluoxetina se observaron menos efectos adversos que en aquellos que recibieron placebo. A partir de estos resultados, la fluoxetina
obtuvo la aprobacin de la FDA para tratar el TDM en nios y adolescentes.
64
En la fase doble ciego de prevencin de recadas del estudio anterior, Emslie y sus colegas continuaron con el
seguimiento de los 40 sujetos que remitieron con fluoxetina, 20 de los respondedores a fluoxetina fueron asignados a continuar bajo una dosis fija de fluoxetina, mientras que los otros 20 fueron cambiados directamente
de fluoxetina a placebo. Luego de las siguientes 32 semanas, al comparar con aquellos cambiados a placebo,
pocos de los que remitieron con fluoxetina recayeron (60% vs. 34%, respectivamente). Adems, para quienes
permanecieron con fluoxetina en comparacin a los cambiados a placebo, el tiempo para la recada fue mayor
(181 das vs. 71 das; p=0.046). No se observaron diferencias estadsticamente significativas en cuanto a efectos
adversos (Emslie et al., 2004).
La fluoxetina, sola y en combinacin con la terapia cognitivo-conductual (TCC), fue comparada con placebo
en el Estudio del Tratamiento para Adolescentes con Depresin (TADS, por sus siglas en ingls). Esta primera fase multicntrica de los Ensayos Clnicos Controlados Aleatorizados (ECAs), patrocinada por el NIM-H
(National Institute of Mental Health), monitore 439 adolescentes (en edades de 12 a 17 aos) con depresin
9.2.1.2.2.2 Paroxetina
Keller y colaboradores trataron 180 adolescentes (edades de12 a 18) con paroxetina o bien con placebo en
un ECA multicntrico de ocho semanas. La versin de 17 puntos de la Escala de Hamilton para la Depresin
(HAM-D-17) fue la medida de resultado primario; fueron evaluadas tanto la respuesta (puntaje de reduccin final
del ensayo </= 8 o de un >50%), como los cambios a partir de la lnea base. Si bien en los jvenes tratados
con paroxetina se observ mejora de acuerdo con las medidas de resultado primario en comparacin con los
tratados con placebo, esta mejora no fue estadsticamente significativa en el caso de la imipramina (Keller et
al., 2001). Los efectos adversos reportados eran ms frecuentes en los pacientes que recibieron paroxetina (11
pacientes) contra los tratados con placebo (2 pacientes). Adicionalmente, los pacientes bajo la administracin
de paroxetina se mostraron ms proclives a las ideas suicidas en comparacin con los tratados con placebo
(5.4% vs. 0% respectivamente).
Recientemente se han publicado dos estudios adicionales con paroxetina, ambos realizados hace algunos aos
y no publicados con anterioridad (Berard et al., 2006) o se encuentran en etapa de publicacin (Emslie et al.,
2006). De acuerdo con la medida de resultado primario, ninguno de estos dos estudios evidenci la eficacia de
la paroxetina respecto al placebo. En el primer estudio (Berard et al., 2006), en adolescentes de 13 a 18 aos
de edad, el grupo tratado con paroxetina report ms efectos adversos en la discontinuacin del tratamiento y
conducta vinculada al suicidio, comparado con el grupo placebo (11.8% vs. 7.1% y 4.4% vs. 2.1% respectivamente; estas diferencias no fueron estadsticamente significativas). En el segundo estudio (Emslie et al., 2006),
que evaluaba el uso de paroxetina en 206 nios de siete a diecisiete aos de edad, fueron ms comunes los
efectos adversos serios reportados en nios tratados con paroxetina (seis nios) que los tratados con placebo
(un nio). Adicionalmente, la discontinuacin del tratamiento debido a un efecto adverso fue ms comn en el
grupo bajo la condicin de paroxetina (8.9%) que en el grupo bajo la condicin placebo (2%).
9.2.1.2.2.3 Sertralina
En el 2003, Wagner y colaboradores publicaron los resultados combinados de dos ensayos de diez semanas
hechos por separados a 376 nios y adolescentes (de 6 a 17 aos de edad) con TDM (Wagner et al., 2003).
Estos estudios se realizaron en 53 centros de cinco pases, y el anlisis combinado se plane a priori. Mientras
los ensayos por individual no alcanzaron significacin estadstica en la medida de resultado primario (reduccin
promedio en la escala CDRS-R), cuando fueron combinados mostraron un efecto pequeo pero estadsticamente significativo. De notar, al final del estudio, el valor de la diferencia promedio en CDRS-R fue significativo
para los adolescentes (sertralina: -28.95; placebo: -24.11; p = 0.01), mientras que para los nios, los valores
obtenidos fueron de escasa relevancia estadstica (sertralina: -31.44; placebo -27.56; p = 0.5). En comparacin
con placebo, el triple de los sujetos tratados con sertralina discontinu el tratamiento como resultado del padecimiento de eventos adversos.
9.2.1.2.2.4 Citalopram
Wagner y colaboradores publicaron tambin resultados de un ensayo de ocho semanas de citalopram en 174
nios y adolescentes (de edades comprendidas entre 7 y 17) con TDM (Wagner et al., 2004). Al compararlo
con placebo, se alcanzaron criterios de respuesta (CDRS-R </= 28) en un nmero ms significativo de jvenes
65
CONSENSO MEXICANO
deprimidos tratados con citalopram. El citalopram y el placebo se suspendieron debido a eventos adversos con
promedios similares (5.6 y 5.9% respectivamente). No se observaron diferencias entre las poblaciones infantiles
y adolescentes.
De acuerdo al reporte del CSM, un cuantioso nmero de estudios inditos de citalopram en adolescentes deprimidos (de 13 a 18 aos) no mostraron efecto antidepresivo comparado con placebo. Adems, en relacin al
placebo, porcentajes considerables de jvenes en tratamiento con citalopram reportaron pensamientos suicidas
o dao a s mismos, atentaron severamente contra sus vidas y requirieron hospitalizacin.
9.2.1.2.2.5 Escitalopram
Wagner y colaboradores condujeron en 264 jvenes en edades de seis a diecisiete aos un ECA de ocho semanas con escitalopram, el S-ismero del citalopram (Wagner et al., 2006). Los resultados de este estudio no han
sido publicados hasta la fecha, pero han aparecido en una resea (Bostic et al., 2005). De acuerdo a Bostic y
colaboradores., aunque los resultados de la muestra completa no revelaron diferencias significativas, el anlisis
de un subgrupo mostr un beneficio; frmaco contra placebo, estadsticamente significativo en adolescentes.
Los valores de descontinuacin debido a efectos adversos y los ndices vinculados a conducta suicida fueron
similares tanto en la condicin de frmaco como placebo.
9.2.1.2.2.6 Venlafaxina
9.2.1.2.2.7 Mirtazapina
Emslie y colaboradores tambin aplicaron dos ECAs de mirtazapina, un agente noradregnico y serotoninrgico
especfico. Estas pruebas se hicieron a 250 jvenes con depresin (edades de 7 a 17). Aunque los resultados de
estos dos estudios no se han publicado, una revisin reciente evidencia que de acuerdo a CDRS-R no se encontraron diferencias significativas entre las condiciones de mirtazapina y placebo al transcurrir las ocho semanas
del estudio (Cheung et al., 2005). De acuerdo al informe del CSM, un sujeto tratado con mirtazapina manifest
pensamientos suicidas y otro bajo placebo, ejecut un acto de auto-mutilacin.
9.2.1.2.2.8 Buproprion
En junio de 2003, luego de haber evaluado todos los datos no publicados del fabricante que revelan un aumento
de la intencin suicida asociado con la paroxetina, el Comit de Seguridad Mdica (CSM) de Gran Bretaa recomienda que la paroxetina no debera ser usada para tratar jvenes deprimidos. Rpidamente, la Administracin
de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) sigui el ejemplo. En agosto 2003, el fabricante de venlafaxina envi cartas a mdicos explicando que, en virtud de la carencia de eficacia y debido a la potencialidad
del aumento de hostilidad e intencin suicida, esta droga no debera administrarse en jvenes. En diciembre de
2003, MHRA previno acerca del uso de todos los ISRS mientras que la FDA exhortaba a tomar medidas de suma
precaucin respecto al uso de cualquier antidepresivo reciente en poblaciones peditricas (Leslie et al., 2005).
Dada su inquietud por la condicin suicida derivada del tratamiento, la FDA llev a cabo una revisin de los datos
de seguridad codificada de manera independiente tomada de 24 estudios de nueve de estos antidepresivos:
fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, bupropion, venlafaxina, nefazodona y mirtazapina, en
poblaciones adolescentes. Es de notar que la prescripcin de estas medicaciones se efectu durante ensayos
no slo de depresin sino tambin de trastornos de ansiedad y TDAH. Tambin es importante destacar que entre
los 4,400 pacientes tratados con ISRS o antidepresivos atpicos durante estos estudios, ninguno de ellos lleg a
consumar el suicidio. Sin embargo, cuando se evaluaron en conjunto, el riesgo de suicidio (definido como conducta y pensamiento suicidas) en los estudios de antidepresivos fue aproximadamente el doble en comparacin
con placebo: 4% contra 2% respectivamente (ndice de riesgo, 1.95; 95% IC 1.28-2.98), un hallazgo apoyado
por un reanlisis reciente de extensos estudios similiares (Wohlfarth et al., 2006). Tambin se observ un efecto
significativo de agitacin u hostilidad derivados del tratamiento (Hammaad, 2006).
Es de notar que los anlisis anteriores de la FDA se basaron en informes de eventos adversos, un mtodo poco
sistemtico y adems poco fidedigno para obtener resultados. En las diecisiete pruebas que incluan cuestionarios para obtener datos acerca de la intencin suicida, no se observ evidencia alguna que asociara la medicacin con empeoramiento de la condicin suicida (ndice de riesgo 0.92; 95% IC 0.76-1.11) o con el surgimiento
de la misma (ndice de riesgo 0.93; 95% IC 0.75-1.15) (Hammad, 2006).
En el momento que la FDA restringi su anlisis a las pruebas de depresin mayor, las diferencias estadsticamente
significativas en cuanto a la condicin suicida y la agitacin u hostilidad derivadas del tratamiento, persistieron
(Hammad 2004; ver Cuadro10). Los jvenes deprimidos tratados con paroxetina se mostraron ms proclives a la
agitacin o a la hostilidad derivadas del tratamiento (riesgo relativo 7.69; 95% IC 1.80-32.99). Aquellos tratados
con venlafaxina XR se mostraron ms propensos a la condicin suicida (riesgo relativo 8.84; 95% CI 1.12-69.51).
Cuadro 11
Ensayos clnicos aleatorizados controlados con placebo publicados de ISRS y nuevos antidepresivos en nios
y adolescentes.
Droga
Nefazodona
Citalopram
1.37
.53-3.50
1.87
.34-10.13
Fluoxetina
1.53
.74-3.16
1.01*
.40-2.55
Mirtazapina
1.58
.06-38.37
0.52
.03-8.27
Paroxetina
2.15
.71-6.52
7.69
1.80-32.99
Sertralina
2.16
2.92
.31-27.83
Venlafaxina SR
8.84
2.86
.78-10.44
Total
1.66
.48-9.62
1.1269.51
1.02-2.68
1.79
1.16-2.76
* El anlisis de la FDA sobre la agitacin u vinculadas al tratamiento no incluyen los datos arrojados por el estudio TADS.
En negrillas = resultado estadsticamente significativo
67
CONSENSO MEXICANO
Con base en el anlisis anterior, la FDA concluye que puede existir un riesgo real para algunos jvenes. Por consiguiente, en octubre de 2004 la FDA hizo del dominio pblico una caja negra que alertaba a los proveedores
sanitarios y consumidores acerca de un alto riesgo de pensamientos y conductas suicidas (condicin suicida)
en nios y adolescentes sometidos a medicacin antidepresiva (sitio web de la FDA). El panel de revisin de la
FDA incluy todos los antidepresivos en su advertencia debido a la inquietud de que si se limitara la caja negra
a nuevos agentes, se estara promoviendo el uso de medicaciones viejas con el riesgo de estrechar ventanas
teraputicas y mayores posibilidades de sobredosis letales (Gibbons et al., 2005).
En diciembre 2004, el Comit de Productos Mdicos para el Uso Humano del Comit Cientfico de la Agencia
Europea para la Evaluacin de Medicamentos (EMEA, por sus siglas en ingls) de manera similar sugiri que los
nuevos antidepresivos no estn autorizados en toda Europa para el tratamiento de la depresin y trastornos
de la ansiedad en nios y adolescentes. La administracin de estos frmacos debera evitarse en poblaciones
con estas edades ya que pruebas clnicas demostraron un alto riesgo de conducta suicida (sitio web de AME:
http://www.emea.eu.int/).
En Mxico, si bien el uso de antidepresivos en nios y adolescentes se deja a la experiencia del mdico tratante,
la Asociacin Psiquitrica Mexicana recomienda no usarlos en menores de 24 aos de edad.
Debido a los problemas que plantea obtener conclusiones acerca de la condicin suicida a partir de estudios no
diseados para tal propsito (Emslie et al., 2005), se han emprendido diversos estudios frmaco-epidemiolgicos y observacionales con miras a examinar el vnculo entre los nuevos antidepresivos y el suicidio o conducta
suicida.
Una tcnica frmaco-epidemiolgica frecuentemente empleada implica investigar si es probable o no que cambios regionales de ndices de prescripcin de nuevos antidepresivos estn correlacionados con cambios en los
ndices de suicidio.
Muchos de estos estudios retrospectivos extensos han sido concluidos (Gibbons et al., 2005; Hall et al., 2003;
Helgason et al., 2004; Ludwig et al., 2005; Olfson et al., 2003; Sondergard et al., 2006).
Mientras un estudio realizado en Australia logr identificar un vnculo entre los crecientes ndices de prescripcin
de nuevos antidepresivos y las elevadas tasas de suicidios en adolescentes y en adultos jvenes de edades
entre los 15 y 24 aos (Hall et al., 2003), otros estudios estadounidenses e internacionales mostraron una relacin inversa entre los ndices de las prescripciones de ISRS y las tasas de suicidio en poblaciones de nios y
adolescentes (Gibbons et al., 2005; Ludwig et al., 2005; Olfson et al., 2003).
68
De acuerdo con un anlisis de los datos de la OMS elaborado por la Task Force del Colegio Americano de
Neuropsicofarmacologa (ACNP, por sus siglas en ingls) sobre los ISRS y conducta suicida en jvenes, en los
ltimos 14 aos la tasa de suicidio en adolescentes y adultos jvenes (de 15 a 24 aos de edad) ha disminuido
en un promedio de 33% en 15 pases (Mann et al., 2006). Adems de que tales anlisis son imperfectos y estn
sujetos a la falacia ecolgica (Robinson, 1950), en conjunto, estos estudios no brindan un soporte slido a la
nocin de que los nuevos antidepresivos se asocien a elevadas tasas de suicidio en jvenes.
Adems de los estudios frmaco-epidemiolgicos, otros grupos han efectuado anlisis toxicolgicos post mortem como herramienta para la investigacin del vnculo entre el suicidio consumado en jvenes y las medicaciones antidepresivas. La evidencia recogida en un estudio a gran escala realizado en Suecia (Isacsson et al.,
2005) y en dos pequeos estudios estadounidenses (Moskos et al., 2005; Tardiff et al., 2002) no sustenta la
relacin entre el tratamiento de jvenes a base de antidepresivos y la subsiguiente consumacin del suicidio.
Numerosos estudios recientes han empleado metaanlisis para comparar los riesgos y beneficios de los
agentes antidepresivos individuales que han sido sujetos a ensayos clnicos aleatorios controlados en jvenes
con depresin (Bridge et al., 2005; Wallace et al., 2006; Whittington et al., 2004). Los autores de cada uno de
estos estudios concluyeron que el prefil riesgo-beneficio es ms favorable para la fluoxetina. Dos de los estudios
sugieren que perfil riesgo-beneficio del citalopram es tambin positivo (Bridge et al., 2005; Wallace et al., 2006);
un estudio sugiere que los beneficios de la sertralina puede tambin ser mayores a sus riesgos cuando se utiliza
69
CONSENSO MEXICANO
para tratar a jvenes con depresin. Basndose en todos los datos anteriores, las siguientes recomendaciones
podran ser consideradas para el diagnstico y tratamiento de jvenes con depresin mayor.
Luego del cuidadoso diagnstico, discuta los riegos y beneficios del tratamiento con antidepresivos
y/o con psicoterapia. La discusin debera involucrar a los padres o cuidadores y, cuando sea apropiado,
al paciente. La conversacin debera reflejar los riesgos asociados al tratamiento y los riesgos de una
depresin no tratada.
Si los sntomas depresivos son leves o si el episodio actual es de manifestacin nueva o reciente,
considere un periodo de estrategias psicoeducativas, apoyo y monitoreo. Dada la naturaleza
episdica de la depresin y a la conducta del adolescente propia de este periodo de la vida, muchos
de los episodios depresivos pueden responder a la psicoterapia, intervenciones simples de apoyo, o
puede incluso remitir espontneamente. Sin embargo, inclusive si los sntomas remiten, los pacientes
deberan considerarse en riesgo de futuros episodios depresivos y recibir monitoreo regular. Si los
sntomas se agravan o persisten de seis a ocho semanas, un tratamiento con medicacin en base a
evidencia y/o una psicoterapia especfica tambin debera iniciarse si para ese momento lo nico que
se ha ofrecido es ayuda.
Educar al paciente y a la familia sobre las expectativas del tratamiento con frmacos. Es importante
que los pacientes sepan que pueden experimentar efectos secundarios del frmaco antes de que puedan
experimentar los beneficios. Suministre informacin referente a la irritabilidad, la acatisia, agitacin y
mana, y exhrtelos a que llamen en caso de dudas. La Gua Mdica para Padres es un recurso til
disponible en Internet (www.parentsmedguide.org) en ingls y en espaol.
Desarrollar un plan de seguridad con el paciente y el adulto responsable. Tanto el nio como el padre/
cuidador deberan tener los nmeros telefnicos de los mdicos tratantes y de la clnica as como
tambin un plan de acceso a servicios de emergencia. Si el paciente experimenta ideas suicidas, pero
puede ser tratado como paciente ambulatorio, administre slo cantidades limitadas de la medicacin.
Exhorte a los padres a retirar las armas de fuego o cualquier otro tipo de equipo peligroso del hogar.
70
Si el paciente no responde, reevale el diagnstico antes de optar por una estrategia de frmaco
alternativo. Si se confirma el diagnstico, pruebe con una medicacin diferente. A pesar de que la
fluoxetina debera ser favorecida como antidepresivo de primera lnea, segn la evidencia descrita
anteriormente y las recomendaciones de la FDA, no todos los pacientes pueden tolerar o responder a
esta medicacin; de ser este el caso, otras medicaciones pueden y deberan ser usadas.
9.2.1.8 Conclusin
A pesar de lo mucho que se conoce acerca de los efectos de las medicaciones antidepresivas en nios y adolescentes, se necesitan mayores investigaciones para mejorar aun ms nuestra habilidad para tratar jvenes
deprimidos. La evidencia que se tiene hasta el momento sobre eficacia no es slida, y son muchas las preguntas
que quedan por responder acerca de la seguridad de los antidepresivos recientes.
En lo que se refiere a la eficacia, an se necesita ms informacin para determinar con certeza qu nios y adolescentes responden a cul de los tratamientos. Los recientes estudios de tratamiento se han caracterizado por
altos niveles de respuesta al placebo y subptimos niveles de respuesta. Importantes interrogantes en torno a
los efectos de la temprana intervencin y del tratamiento a largo plazo tanto en nios como adolescentes an
quedan por responder.
El debate acerca de la seguridad de estas medicaciones tambin continuar. Si se determina que el riesgo es
real, los investigadores debern identificar la etiologa de la conducta auto infligida o suicida, para poder determinar, si estas conductas pueden ser predecidas y neutralizadas, sean o no dainas. Dado el conocimiento que
se tiene de la morbilidad y mortalidad asociadas a las depresiones no tratadas, todos los riesgos del tratamiento
deben sopesarse contra el riesgo de abstenerse al tratamiento. Independientemente del estatus del tratamiento,
todos los nios y adolescentes deprimidos requerirn psicoeducacin y un monitoreo cuidadoso.
La prevalencia de sntomas depresivos en adultos mayores de 65 aos de edad vara entre 8 y 17%, y entre 1
y 3% para episodios de depresin mayor (Mitchel et al., 2005). Adems, existe una considerable comorbilidad
con demencia, Parkinson y accidente cerebro vascular, que los pacientes presentan frecuentemente junto con
los sntomas depresivos.
La respuesta al tratamiento antidepresivo en las personas mayores aparentemente no difiere de la respuesta
al tratamiento en los jvenes. Sin embargo, los niveles de recadas son mayores y el resultado longitudinal es
menos favorable que durante la edad madura (MItchel et al., 2005).
Existen muy pocos estudios longitudinales que sigan el curso de la enfermedad depresiva en los adultos mayores. El metaanlisis de los datos obtenidos de doce estudios en atencin primaria y en atencin comunitaria
secundaria mostr que despus de dos aos, 21% de los adultos mayores con depresin haba fallecido y entre
los sobrevivientes casi la mitad continuaba deprimida (Mitchel et al., 2005).
El curso longitudinal ms adverso en adultos mayores puede deberse ms probablemente a la comorbilidad
mdica, inmovilidad y factores psicosociales que a la edad misma (Mitchel et al, 2005). Tambin se acepta generalmente que los adultos mayores con depresin estn particularmente ms propensos a los efectos secundarios de los antidepresivos, en especial los efectos secundarios cardiovasculares y a la disfuncin cognoscitiva
relacionada con el tratamiento (Moskowitz et al., 1986).
71
CONSENSO MEXICANO
Tambin resulta importante distinguir entre viejo-viejo (de 75 a 85 aos de edad) y viejo-muy viejo (de 86 aos
en adelante). Ambos grupos muestran diferencias marcadas en comorbilidad, (por ejemplo, demencia), estilos
de vida y niveles de cuidado institucional o en el hogar. Sin embargo, en la mayora de los ensayos con antidepresivos no se hizo esta distincin y las muestras de pacientes en los estudios previos eran por lo general
heterogneas y denominadas bajo la calificacin de anciano, geritrico senil o adulto mayor, de 55 aos en
adelante (Mottram et al., 2006).
72
Otra duda es si una clase de antidepresivo en particular en ms favorable en la vejez que otros. Roose y Schatzberg (Roose et al., 2005) tambin seleccionaron seis estudios que comparaban por lo menos dos antidepresivos
diferentes para futuras pruebas crticas. Todos los ECAs en este estudio fueron pruebas de comparacin de dos
ISRS o de un ISRS comparado con un ATC o mirtazapina (Bondareff et al., 2000; Mulsant et al., 2001; Navarro
et al., 2001; Newhouse et al., 2000; Roose et al., 2004; Schatzberg et al., 2002). Los ndices de respuestas en
estos estudios comparativos fueron consistentemente ms altos que los vistos en los estudios controlados con
placebo con los mismos agentes (50-73% contra 35-72%) y pueden reflejar mejor la efectividad de la medicacin
en un contexto clnico (Roose et al., 2005). Estos estudios no demostraron la superioridad de un antidepresivo
sobre otro.
En un Anlisis Cochrane muy reciente (Mottram et al., 2006), se seleccionaron 29 estudios de 163 pruebas
identificadas para posteriores anlisis y 14 se seleccionaron con la finalidad de suministrar datos de eficacia. Las
pruebas sometidas al metaanlisis de eficacia deban comparar al menos dos frmacos antidepresivos activos,
ya que el metaanlisis estaba dirigido a comparar la eficacia de las clases de antidepresivos, los ndices de suspensin y los perfiles de los efectos secundarios en adultos mayores. La duracin del estudio vari entre cuatro
y ocho semanas, y solo dos estudios (comparacin de moclobemida con imipramina y tianepina) se efectuaron
durante doce semanas o ms (Dunningham et al., 1994). No se observ diferencia significativa en la eficacia
entre las clases de antidepresivos (ATC, frmacos afines con ATC, ISRS, IMAO y antidepresivos atpicos). No
El reciente anlisis Cochrane (Mottram et al., 2006) de efectos secundarios mostr un ligero aumento de riesgo
gastrointestinal (incluyendo la sensacin de resequedad de boca) y efectos secundarios neuropsiquitricos
(sopor, mareo, letargia) asociados con los antidepresivos tricclicos clsicos. Sin embargo, no ha sido posible
alcanzar conclusiones ms detalladas en cuanto a la comparacin de otras clases de sustancias debido a la
limitacin metodolgica mencionada anteriormente.
Por esta razn, slo los perfiles farmacolgicos de medicamentos especficos y sus interacciones con la comorbilidad mdica y la medicacin concomitante pueden determinar la eleccin de antidepresivos en los adultos
mayores. En las unidades de cuidado primario, los nuevos frmacos que ofrecen un perfil de seguridad superior,
tales como los ISRS estn sustituyendo gradualmente a los ATC como tratamiento de primera lnea basado en
su perfil superior de efectos secundarios (Gareri et al., 1998; Mamdani et al., 2000).
Adems, los adultos mayores son ms vulnerables a los efectos secundarios tales como a la hipotensin
ortosttica y la sedacin. Tambin las alteraciones cognoscitivas e incluso estados delirantes provocados por la
accin anticolinrgica de varios antidepresivos, por ejemplo ATC, son ms frecuentes. Muchos efectos secundarios, de los cuales algunos causan particular preocupacin en pacientes jvenes como el aumento de peso
debido a los efectos antihistaminrgicos, pueden resultar favorables en adultos mayores que con frecuencia
padecen anorexia y prdida de peso.
En caso de comorbilidad mdica, que puede complicar el manejo de la depresin en adultos mayores, debe
prestarse especial atencin al momento de seleccionar un antidepresivo. De acuerdo a las guas del Reino
Unido (Baldwin et al., 2003) se debera preferir la administracin de ISRS en depresiones que compliquen las
enfermedades vasculares y cerebro vasculares, especialmente debido a razones de seguridad y tolerancia.
En la demencia, los antidepresivos tricclicos, los ISRS y la moclobemida resultan efectivos; sin embargo, los
nuevos frmacos se toleran mejor y son ms seguros. En el caso de la enfermedad de Parkinson no se encuentra disponible algn estudio con datos pertinentes; no obstante, los ISRS pueden agravar los sntomas parkinsonianos, aunque tal afirmacin no se ha comprobado.
Las condiciones mdicas comrbidas y las medicaciones concomitantes requieren de particular atencin en
cuanto a interacciones farmacodinmicas y farmacocinticas. An si no existen otras alteraciones mdicas, el
envejecimiento normal conduce a diferencias en el funcionamiento heptico y renal que requieren de especial
atencin. Debido a la reduccin del metabolismo heptico y del ndice de eliminacin renal en adultos mayores
la dosis apropiadas son menores que en los pacientes ms jvenes (Chiu, 1997).
73
CONSENSO MEXICANO
En pacientes delicados se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis pequea y valorar gradualmente
el rango de dosis teraputica (comience con dosis pequeas y progrese lentamente).
Adems, las guas de la Asociacin Americana de Psiquiatra (APA) sealan que los adultos mayores requieren
por naturaleza una dosis ms baja que los pacientes jvenes para alcanzar un nivel sanguneo especfico y toleran menos un determinado nivel sanguneo; no obstante, los niveles sanguneos en los cuales los tratamientos
antidepresivos son cien por ciento efectivos parecen ser los mismos que en pacientes jvenes
(American Psychiatry Association, 2000; Wilson et al., 2001).
Otro factor crtico es la duracin del tratamiento en adultos mayores. Aparentemente, a estos pacientes les toma
ms tiempo recuperarse de una depresin y la recuperacin toma hasta doce semanas, siempre y cuando haya
una mejora temprana (Wilson et al., 2001). Actualmente se recomiendan al menos seis semanas de tratamiento
(ocho semanas segn la experiencia en Mxico) para alcanzar los efectos teraputicos ptimos (Wilson et al.,
2001). Claro est, si durante las primeras cuatro semanas del tratamiento no se ha obtenido un mnimo de respuesta (por ejemplo, menos de 25% de recuperacin), las probabilidades de remisin bajo el mismo tratamiento
son bajas (Mottram et al., 2006). Despus de la remisin, la medicacin antidepresiva a igual dosis debera
continuarse durante otros doce meses en los casos de primer episodio y hasta 36 meses en casos recurrentes
(Nemeroff et al., 1984).
74
75
CONSENSO MEXICANO
mientras que milnacipran es ms selectiva para inhibir la recaptura de noradrenalina bajo dosis normales. Estos
antidepresivos de accin dual (Briley, 1998) aumentan tanto la noradrenalina como la serotonina en dosis teraputicas altas, mientras que la mirtazapina, lo hace durante el rango de dosis teraputica.
Recientes desarrollos tambin muestran diferencias importantes entre los diferentes subtipos de ISRS. Por ejemplo, escilatroplam, enlazando tanto el centro de unin primario como el centro alostrico en el transportador
de serotonina, parece actuar de manera diferente a otros ISRS (Chen et al., 2005; Sanchez et al., 2004; Thase,
2006).
A pesar de la gran cantidad de los diferentes tipos de antidepresivos que han sido colocados en el mercado en
los ltimos 30 aos (para resea ver; Richelson, 2001), el gran avance no se ha hecho en trminos de eficacia
sino en trminos de seguridad. Los antidepresivos modernos no son ms eficaces que los primeros tricclicos
tales como imipramina o amitriptilina. En efecto, la terapia electroconvulsiva (TEC) continua siendo el medio ms
eficaz y confiable para tratar depresiones severas (ECT review group, 2003).
Cuadro 12
Seleccin de antidepresivos actualmente disponibles en Europa y Mxico (ver Cuadro 12 para una lista ms
detallada)
76
Citalopram
Escitalopram
Fluvoxamina
Fluoxetina
Sertralina
Paroxetina
Tianeptina**
Reboxetina
Venlafaxina
Duloxetina
Milnacipran
Mirtazapina
Mianserina
Nefazodona**
Trazodona
Moclobemida
Toloxatona**
Buproprion
Antagonistas 5HT1A*
Ipsapirona**
Gepirona**
Agomelatina**
Mientras generalmente se asume que todos los antidepresivos eficaces promueven la funcin monoaminrgica
de algn modo, su mecanismo comn de accin es an un enigma.
77
CONSENSO MEXICANO
Se han reportado recientemente alteraciones en la expresin de numerosos genes y notablemente de aquellos
que codifican los factores neurotrpicos tales como BDNF y NGF (Alfonso et al., 2006) as como las modificaciones estructurales en las reas del cerebro asociadas a los trastornos de humor en animales sometidos a tales
paradigmas.
Ello condujo a la investigacin de la depresin centrndose en el hipocampo, amgdala, corteza y dems circuitos neurolgicos (LeDoux, 2000). La importancia de estas reas se debe a los estudios de imgenes del
cerebro donde se han identificado muchas estructuras corticales y subcorticales que sufren alteraciones en
pacientes con depresin. Estas observaciones se obtuvieron de estudios post mortem; en las mismas regiones,
las alteraciones tanto en las neuronas como en la densidad y tamao de clulas gliales afectadas, sugeran
un deterioro funcional en estas regiones asociadas a la depresin mayor (para resea ver Gould et al., 2004).
Adems, tratamientos antidepresivos efectivos tambin han identificado la importancia de estas regiones cerebrales (Tamminga et al., 2002).
Lgicamente, el empleo de las neurociencias para el entendimiento de la funcin cerebral y su psicopatologa
ha mejorado la comprensin de la psicobiologa y subtipos biolgicos de la depresin (Hasler et al., 2004) y
posiblemente, del funcionamiento de los antidepresivos. Esto plantea la pregunta Es el humor qumica?, la
cual fue un objeto de estudio importante para Castren (2005). Este nuevo concepto sugiere que la depresin
es producto del malfuncionamiento de las redes neuronales y que los antidepresivos actan mejorando el
procesamiento de informacin en las redes afectadas. En el seno de estas redes alteradas yace la falla de la
neuroplasticidad. Por ende, todos los antidepresivos parecen aumentar el desarrollo de nuevas neuronas en
el hipocampo (Malberg et al., 2000). Este aumento en la neurognesis del hipocampo asociado al tratamiento
crnico antidepresivo se relaciona con los cambios de conducta ocasionados por los tratamientos crnicos
antidepresivos (Santarelli et al., 2003). Debe destacarse que aunque se han reportado en la depresin otras alteraciones ms all de una disminucin en la tasa de neurognesis o un remodelado neuronal en el hipocampo,
tales como la modificacin de la arquitectura de la neurona, pocas publicaciones han presentado el efecto de
los antidepresivos sobre estas.
Tales observaciones son vlidas para el mecanismo de accin de los antidepresivos, ya que por primera vez se
propone una explicacin celular que identifique las razones en la aparicin tarda de la respuesta al tratamiento
independiente de su naturaleza. Esta hiptesis ha llevado a la observacin posterior de que la eliminacin de
neuronas debido a la muerte apopttica de la clula, aumenta simultneamente con la creciente neurognesis,
que son eventos asociados al incremento inducido por los antidepresivos de los factores neurotrpicos tales
como el factor neurotrpico derivado del cerebro (BDNF). Tambin puede argumentarse que, en el hipocampo,
los antidepresivos aumentan el modelado neuronal ms que la neurognesis per se (Sairanen et al., 2005).
78
Cules son las implicaciones de tales hallazgos en el desarrollo de futuros antidepresivos? Claramente el
enfoque convencional dirigido a los neurotransmisores monoaminrgicos especficos debe reconsiderarse.
Puede alegarse que tal enfoque no ha producido mayor beneficio a los pacientes con depresiones en trminos
de eficacia teraputica. Los prximos blancos, si bien pueden incluir receptores monoaminrgicos como los
5HT2A, 5HT2C, 5HT6 y 5HT7 (Pauwels, 2000), ciertamente han producido algunas posibilidades potencialmente
interesantes en modelos de roedores sobre depresin; sin embargo no han sido clnicamente aprobados hasta
ahora. Existen pruebas de que los antagonistas 5HT1A y 5HT1B/D aumentan la respuesta a los antidepresivos,
pero la evidencia clnica de que tales frmacos son antidepresivos efectivos cuando se administran solos es ambigua (Bosker et al., 2004). De igual manera, el receptor 2 adrenrgico se ha postulado basndose en el descubrimiento de que los antidepresivos tetracclicos mianserina y mirtazapina se comportan como antagonistas del
receptor 2 presinptico (Blier, 2001) y bloquean algunos receptores 5-HT2. En consecuencia, ambos frmacos
influyen en la neurotransmisin noradrenrgica y serotonrgica.
Se demostr recientemente que un pptido que es miembro del S100 interacta con el receptor 5HT1B; de acuerdo a la evidencia experimental, la funcin de este receptor es dependiente de la expresin del pptido p11
(Sanacora et al., 2000). La concentracin del pptido p11 fue baja en los cerebros post mortem de los pacientes
con depresin. En ratones knockout carentes del pptido p11, se observ una conducta similar a la depresin.
79
CONSENSO MEXICANO
regulador neuroendocrino por lo tanto ofrece una variedad de nuevos abordajes farmacoteraputicos para la
depresin que difiere fundamentalmente de los antidepresivos hasta ahora disponibles.
El eje HPA y el sistema inmunolgico se han convertidos en blancos importantes en el desarrollo de antidepresivos debido al importante rol que el juega el estrs en la iniciacin de la depresin. En el desarrollo de nuevos
frmacos que apuntan al eje HPA, un abordaje involucr a los antagonistas de los receptores FLC1. Los estudios clnicos sealan que la concentracin de FLC aumenta en el FCE de vctimas suicidas y de pacientes con
depresin (Nemeroff, 1996). Sin embargo, a pesar de las primeras experiencias clnicas que apoyan una eficacia
potencial antidepresiva, hasta ahora los antagonistas FLC no han probado su eficacia en el tratamiento de la
depresin en ECAs.
Ms xito ha conseguido el desarrollo de los antagonistas del receptor glucocorticoide tipo 2. Este abordaje se
basa en el hecho de que la hipersecrecin de cortisol ocurre con frecuencia en pacientes con depresiones crnicas en las que los rasgos melanclicos son prominentes. Existe evidencia clnica preliminar que sostiene que
los nuevos antagonistas del receptor glucocorticoide puede ser de beneficio en tales subgrupos de pacientes
deprimidos (Gallagher et al., 2006).
Un nuevo antidepresivo, agomelatina, ha sido desarrollado recientemente. ste acta como agonista de receptores de melatonina-1 y como antagonista de receptores 5HT2C (Millan et al., 2003; Millan et al., 2005; Pevet, 2002;
scamps-Francois et al., 2003). La melatonina es segregada en la glndula pineal y, a travs del ncleo supraquiasmtico en el hipotlamo, acta como un oscilador endgeno del ritmo circadiano. En vista de que los ritmos
circadianos se ven alterados en la depresin (Darcourt et al., 1992), se ha planteado como hiptesis que una
droga que acte como agonista de los receptores de melatonina, y como un antagonista de los receptores de
5HT2C que se ha reconocido como muy susceptible en ansiedad y depresin, podra facilitar una resincronizacin
de los ritmo circadianos y poseer valiosas propiedades teraputicas (Krauchi et al., 1997; Leproult et al., 2005).
La ntima relacin que guarda el sistema endocrino e inmunolgico ha motivado la investigacin del rol de las
citoquinas proinflamatorias en la etiologa de la depresin. Por consiguiente, el hecho de que mediadores inflamatorios, como la citoquina interleuquina pro-inflamatorias 1 y 6, factor alfa de necrosis tumoral, interfern
gama y prostaglandina E2, estn elevados en la sangre de pacientes deprimidos ha conducido a la hiptesis
macrofgica de la depresin (Smith, 1991).
80
Adicionalmente, el tratamiento de personas no deprimidas que sufren de hepatitis con interfern alfa provoca
con frecuencia depresin severa (Wichers et al., 2002). Asimismo, muchos de los sntomas acaecidos en las
depresiones (por ejemplo, el perfil de sueo, estado de nimo, memoria, apetito, lbido, funcin cognitiva, funcin endocrina) pueden tambin ser provocados por las citoquinas proinflamatorias que aumentan en la sangre
y FCE de los pacientes con depresin (Dantzer, 2004). Por el contrario, el tratamiento crnico con antidepresivos, atena la liberacin de citoquinas proinflamatorias a partir de macrfagos activos tanto en la sangre (Xia
et al., 1996) como en el cerebro (Obuchowicz et al., 2006). Ello sugiere que los antagonistas de las citoquinas
proinflamatorias, y posiblemente los inhibidores de ciclooxigenasa-2 que reducen la sntesis de prostaglandina
E2 en el cerebro, podran actuar como nuevos antidepresivos (Leonard, 2001). Existe ms evidencia clnica de
que los inhibidores de ciclooxigenasa presenten actividades caractersticas de los antidepresivos (CollantesEstevez et al., 2003).
Aunque los neurotransmisores parecieran ser los blancos ms accesibles para el desarrollo de nuevos antidepresivos, existe ahora un especial inters por la investigacin de los mecanismos de seal de transduccin
intracelular que son a la vez el blanco de los neuroesteroides, factores neurotrpicos y las enzimas vinculadas,
directa o indirectamente, con los receptores postsinpticos que reflejan la accin de los neurotransmisores y
de otras molculas fisiolgicamente activas como las citoquinas. Hasta la fecha, slo se ha desarrollado un
frmaco que parece actuar al inhibir un componente del sistema de sealizacin postreceptor, el rolipram, un
inhibidor de fosfodiesterasa que se presume inhibe la falla de los segundos mensajeros adenosinmonofosfato
cclico y guanosinmonofosfato cclico. Como consecuencia, la respuesta postsinptica al estmulo del receptor
aumenta.
81
CONSENSO MEXICANO
biognicas tambien han sido investigados. stos incluyen los genes de la tiroxina y los de la hidroxilasa triptfano, el gen catecol-O-metil transferasa, as como los genes receptores de serotonina y dopamina (Kato, 2001).
Hasta ahora estos estudios han arrojado resultados inconclusos o negativos.
La visin convencional de que la depresin unipolar se encuentra bajo el control de los mismos genes independientemente de la edad de inicio del trastorno, ha sido cuestionada por estudios sobre depresin de inicio tardo
(Hickie et al., 2001) En tal sentido Hickie y colaboradores (2001) han demostrado que la depresin de inicio
tardo est asociada con una mutacin en el gen metileno tetrahidrofolato reductasa que controla un importante
cofactor en la biosntesis monoaminrgica; esta mutacin no se encontr en pacientes cuya depresin ocurri
en una etapa temprana. Al parecer, esta misma mutacin predispone al paciente a la enfermedad cerebrovascular y est asociada con deficiencias crecientes de homocistina plasmtica y folato que con frecuencia ocurren
en la depresin de inicio tardo. Tales observaciones sirven para enfatizar las dificultades que existen al intentar
identificar factores genticos especficos que puedan predisponer a la depresin.
Existen slo pocos estudios menores publicados en los que se ha usado la farmacogentica para predecir la
respuesta teraputica en pacientes individuales. Estos estudios han investigado las variaciones en los receptores de serotonina (Lesch et al., 2004), transportadores de serotonina y sus promotores y las asociaciones que
tienen stos con una respuesta deficiente al tratamiento con antidepresivos ISRS (Joyce et al., 2003; Zanardi et
al., 2001). Asimismo, otros investigadores no han podido replicar las observaciones de que estos parmetros
estn asociados con una respuesta deficiente ante los antidepresivos (Kim et al., 2000).
Para una actualizacin ms extensa de hallazgos recientes, remirtirse a revisiones de publicacin reciente sobre
la farmacogentica y la farmacogenmica (Holsboer, 2001; Kirchheiner et al., 2004) (Malhotra et al., 2004; Mancama et al., 2003; Serretti et al., 2005).
A pesar de la actual falta de conocimientos sobre los genes susceptibles a la depresin, parece poco probable
que esto desaliente futuras investigaciones dirigidas a identificar las bases genticas de los trastornos de humor a travs de la aplicacin de estudios controlados de caso del genotipo ADN y el extenso genoma (Risch,
2000).
82
83
CONSENSO MEXICANO
El ltimo de los mecanismos de accin desarrollado es el llamado agonismo de los receptores melatonrgicos
MT1 y MT2 y antagonismo selectivo de los receptores serotonrgicos 5-HT2c, representados por el antidepresivo agomelatina (MASSA; Millan et al., 2003), que deberan ser aprobadas por las autoridades europeas durante
el 2006.
En general, los antidepresivos como la fluoxetina, la trimipramina, la mirtazapina, la mianserina, la venlafaxina
o reboxetina, se comercializan como componentes racmicos. Como se puede observar en el caso del citalopram y el escitalopram, tanto el perfil farmacolgico como el comportamiento farmacocintico de las sustancias
pueden diferir entre los enantimeros (Baumann et al., 2001; Baumann et al., 2002).
Durante los ltimos aos, se ha registrado una tendencia constante hacia el uso cada vez mayor de los antidepresivos genricos (Bruck et al., 1992). Generalmente, se ha considerado que los antidepresivos de marca original
y las sustancias genricas poseen una eficacia y tolerabilidad similar, aun cuando existe poca informacin en
cada pas sobre esta aseveracin. De hecho, an no se ha publicado ninguna informacin sobre comparaciones
directas entre las formulaciones de marca y las genricas y entre diferentes sustancias genricas entre s. De
igual manera, sigue siendo una incgnita la informacin de si las diferencias farmacogenticas en poblaciones
de diferentes pases desempean un papel relevante durante los ensayos clnicos que se proponen investigar
las posibles diferencias en trminos de eficacia y tolerabilidad.
En el Cuadro 13 se muestra un resumen de los antidepresivos de uso comn en el que se incluyen el mecanismo de accin primario y la influencia adicional sobre otros sistemas receptores.
Cuadro 13
Antidepresivos de uso comn,4 incluyendo su modo de accin primaria e influencia adicional sobre otros sistemas receptores.
Grupo
farmacolgico
84
Nombre genrico
Mecanismo de accin
Otras
caractersticas
farmacolgicas
Dosis
inicial
(mg)
Dosis
estndar
comn (mg/d)
ISRS
Citalopram
Inhibidor de recaptura de
serotonina
20
20-60
ISRS
Escitalopram
Inhibidor de recaptura de
serotonina
5-10
10-20
ISRS
Fluoxetina
Inhibidor de recaptura de
serotonina
20
20-80
ISRS
Fluvoxamina
Inhibidor de recaptura de
serotonina
50-100
100-300
ISRS
Paroxetina
Inhibidor de recaptura de
serotonina
(M1)
20
20-60
ISRS
Sertralina
Inhibidor de recaptura de
serotonina
IRD
50
50-200
IRSN
Venlafaxina
Inhibidor de recaptura de
serotonina y noradrenalina
75
75-225
IRSN
Duloxetina
Inhibidor de recaptura de
serotonina y noradrenalina
30-60
60-120
IRNA
Reboxetina
Inhibidor de recaptura de
noradrenalina
(M1)
8-12
NaSSA
Mirtazapina
Inhibidor de recaptura de
serotonina y noradrenalina
H1, 1, 2
15
30-45
MASSA
Agomelatina5
25
25-50
5-HT2c
Modo de accin
adicional
Dosis
inicial
(mg)
Dosis
estndar
comn(mg/d)
Moclobemide
Inhibidor reversible de la
monoaminooxidasa
(M1)
150-300
300-600
IMAO-B
Selegilina6
Inhibidor ireversible de la
monoamino oxidasa
5-10
10
IMAO
Fenelzina
Inhibidor ireversible de la
monoamino oxidasa
15
30-90
IMAO
Isocarboxazida
Inhibidor ireversible de la
monoamino oxidasa
20
20-60
IMAO
Tranilcipromina
Inhibidor ireversible de la
monoamino oxidasa
10
20-40
Dosis
inicial
(mg)
Dosis
estndar
comn(mg/d)
100
300-600
50-100
200-600
Modo de
accin primario
RIMA
Modo de
accin primario
Nombre genrico
Nombre genrico
Modo de accin
secundario
Modo de accin
adicional
AMS
Nefazodona
5-HT2a, ISRS
AMS
Trazodona
5-HT2, ISRS
IRDN
Bupropion
IRN
100
200-300
IRDN
Amineptina
IRN
100
200-300
25-50
150-400
12.5
25-37.5
M1, 1
25-50
100-250
H1, M1, 1, 2
25-75
150-300
H1, (M1), 1, 2
30-60
180-300
H1, M1, 1
25-75
150-300
M1, 1
25-75
150-300
120-180
240-720
DA
Trimipramina
5-HT2
ATC-S
Tianeptina
SRS
ATC-S
Clorimipramina
IRN, D2
H1, M1, 1, 2
ATC-S/N
Amitriptilina
ATC-S/N
Amitriptilinxido
ATC-S/N
Doxapina
ATC-S/N
Imipramina
ATC-S/N
Dibenzepina
ATC-S/N
Dosulepina / Dotiepina
75
75-150
ATC-S/N
Protriptilina
10
20-60
ATC-N
Desipramina
(M1)
25-75
100-300
ATC-N
Lofepramina
M1,1
70
140-210
ATC-N
Nortriptilina
M1, 1
25-50
75-300
ATC-S*
Setiptilina
1, 2
3-6
ATC-S*
Mianserina
H1, 1, 2
30
60-120
ATC-N*
Amoxapina
50
100-400
ATC-N*
Maprotilina
25-75
150-225
ISRS
(IRN)
H1, (M1),1
* antidepresivos tricclicos
La hierba de San Juan no est incluida en la lista de antidepresivos puesto que no se ha probado su eficacia en casos de depresin severa.
La Selegilina ha sido slo aprobada en algunos pases como medicamento contra la enfermedad de Parkinson y no como antidepresivo.
85
CONSENSO MEXICANO
Leyenda (los mecanismos de accin primarios se explican en el texto)
+5-HT1 = estimulacin del receptor de serotonina 1
5-HT2 = antagonismo del receptor de serotonina 2
5-HT3 = antagonismo del receptor de serotonina 3
A pesar de que se ha logrado desarrollar una variedad de nuevos antidepresivos con diferentes perfiles farmacodinmicos, an no se ha logrado satisfacer la esperanza de obtener mayor eficacia y efectividad clnica
respecto a los antidepresivos de primera generacin. Se requiere todava la confirmacin de algunos informes
alentadores que muestran una mayor eficacia en algunos de los antidepresivos de tercera generacin.
Es igualmente necesario evaluar la importancia clnica de las pequeas diferencias promedio presentes en las
escalas de valoracin de la depresin entre las sustancias activas, o antidepresivos, y el tratamiento placebo,
incluso en el caso de observar importancia estadstica de estos datos. Asimismo, se debern evaluar los resultados de ensayos no exitosos debido, por ejemplo, a altas tasas de respuesta al placebo, y quizs a la gran
cantidad de informacin an no publicada, antes de realizar recomendaciones a favor de algunas sustancias
en especfico.
86
De igual manera, otro de los problemas observados es la falta de informacin relacionada con el grado de eficacia y tolerabilidad de los antidepresivos en amplios grupos de la poblacin mundial. Las diferencias genticas
en su mayora, e inclusive las divergencias culturales, pudieran influir en la diversidad de reacciones de los
diferentes grupos tnicos a los tratamientos con antidepresivos. En especial, se debe tomar en extrema consideracin durante la interpretacin de la literatura existente la falta de informacin acerca de la mayora de los
antidepresivos, especialmente los ms recientes, por ejemplo, en la poblacin negra africana.
No obstante, la principal ventaja de los antidepresivos de segunda y tercera generacin en comparacin con
las sustancias tradicionales es el mayor grado de tolerabilidad y seguridad general que ofrecen. Sin embargo,
aunque los antidepresivos ms recientes son mejor tolerados y ocasionan menos efectos secundarios, se debe
considerar durante las terapias antidepresivas el perfil del efecto secundario especfico que provocan estas
sustancias.
Slo en los casos de enfermedades peligrosas de las que no es posible obtener el consentimiento informado debido al tipo de afeccin
mental, la TEC puede ser igualmente administrada una vez que los familiares del paciente consignen una autorizacin legal y el consentimiento informado.
87
CONSENSO MEXICANO
Efecto en neurotransmisin
Receptor M1
Antimuscarnico /
Anticolinrgico
Sequedad de boca
Trastornos de acomodacin de la vista
Estreimiento
Retencin urinaria
Empeoramiento del glaucoma de ngulo
estrecho
Alteracioness cognitivas
Delirio
Arritmias cardacas
Receptor H1
Antihistaminrgico
Sedacin
Somnolencia
Cansancio durante el da
Incremento del apetito
Aumento de peso
Sndrome metablico
Receptor 1/2
Antiadrenrgico
Hipotona
Transportador de NA
Inhibicin de la recaptura
de Noradrenalina
Temblor
Taquicardia
Agitacin
Alteraciones del sueo
Hipertona
Transportador de 5-HT
Inhibicin de la recaptura
de Serotonina
Nusea
Disminucin del apetito
Prdida de peso
Cefalea
Agitacin
Trastornos del sueo
Disfuncin sexual
Sndrome serotoninrgico
SIADH8
Aumento de riesgo de sangrado
La adiccin, si se acepta el significado que se le confiere en la actualidad, no se asocia clnicamente, por lo tanto
con la mayora de las clases de antidepresivos. Sin embargo, la creencia de que es posible volverse adictos a
los antidepresivos, an se mantiene en la sociedad. De hecho, dicha idea es promovida por informes anecdticos en los que las personas aseguran haber tenido sntomas de abstinencia severos y dificultades extremas al
momento de suspender el uso de antidepresivos. Una imagen an ms distorsionada sobre los efectos txicos
de los antidepresivos ha sido promocionada por autores no especializados como Charles Medawer, quien expone su posicin de la siguiente manera (http://www.socialaudit.org.uk/60403162.htm):
Literal y metafricamente, todas las drogas en esta historia provocan algn grado de dependencia. De hecho,
las personas se aferran no slo a la drogas, sino tambin a la idea de que stas representan la solucin al distrs
mental. Una interaccin sutil entre el poder y la dependencia fomenta el proceso de medicalizacin, como si se
tratara de una Conspiracin de Buena Voluntad.
Sndrome generado por secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica que puede ocasionar hiponatremia y convulsiones epilpticas
generalizadas.
89
CONSENSO MEXICANO
Basados en esta afirmacin, la adiccin se encuentra al nivel de los efectos secundarios de las drogas, e incluso
se equipara a las ideas que se sostienen socialmente sobre stas. Uno debe suponer entonces que es materia
de debate donde es razonable utilizar el trmino emotivo adictivo y donde no. No obstante, el DMS-IV, sean
cual fueren sus limitaciones, logra ser ms preciso al momento de proponer los verdaderos peligros de la adiccin, y sobre esta base se sostiene que los antidepresivos, en su clase, no son sustancias de uso indebido y,
por lo tanto, no deben considerarse adictivos.
Sin embargo, resultara sorpresivo que los medicamentos psicotrpicos no produjesen efectos de abstinencia
una vez se suspendiera su uso, ya que se administran durante periodos relativamente largos en los que los
receptores experimentan adaptaciones significativas. Una vez que el medicamento se suspende, estas modificaciones se reflejan como desequilibrios en la funcin de los neurotransmisores y efectos subjetivos adversos.
En un estudio prospectivo realizado a 97 pacientes que haban suspendido un ISRS (Bogetto et al., 2002), la
aparicin de los sntomas ocurri, en promedio, en 2 das y los efectos eran an ms apreciables en los casos
en los que se haban administrado dosis ms altas y un tratamiento prolongado. Los efectos por abstinencia son
poco usuales e inesperados cuando se expone al paciente al medicamento durante menos de cinco semanas.
En caso de que esto ocurriese, el sndrome de suspensin es particularmente dramtico en recin nacidos,
cuya madre fue tratada con frmacos serotonrgicos hasta el momento del parto (Isbister et al., 2001; Misri et
al., 2002; Nijhuis et al., 2001; Wen et al., 2006).
Cabe mencionar que existe una gama de experiencias anormales que pueden seguir a la fase aguda de suspensin del antidepresivo, lo que resulta ms evidente en los casos de uso de sustancias con vida relativamente
corta como la paroxetina y la venlafaxina (Rosenbaum et al., 1998). Las categoras de sntomas observados
cuando se administra ISRS y venlafaxina son desequilibrio (mareo e incluso vrtigo), alteraciones sensoriales (por ejemplo, cefalea), trastorno gastrointestinal (por ejemplo, nusea), alteracin somtica general (por
ejemplo, letargo), alteracin del sueo y sntomas afectivos (Fava et al., 1997; Haddad, 1998). Es por ello que
resulta de vital importancia informar al paciente acerca de la posibilidad de que estos efectos puedan surgir. Por
lo general, estos efectos pueden desaparecer cuando se retoma la administracin del medicamento que haba
sido suspendido y pueden, adems, evitarse al sustituir la fluoxetina para as cubrir la suspensin, visto que sta
posee una vida media prolongada.
En la batalla de palabras y significados que ha invadido este debate, algunos autores parecen usar la palabra
supresin como sinnimo de dependencia y adiccin, as como el trmino suspensin parece ser el preferido de aquellos que consideran que los efectos son muy leves para ser interpretados como evidencia de la
presencia de un grave problema.
90
La frecuencia y la severidad de los sntomas de abstinencia representan un elemento clave, puesto que estos
sntomas luego de un prolongado uso de antidepresivos no estn relacionados con la enfermedad sino con la
disminucin gradual o interrupcin de la administracin del frmaco. Los sntomas de abstinencia deben distinguirse de la recurrencia de un episodio depresivo real y del rebote caracterizado por sntomas de an mayor
intensidad (Bauer et al., 2002a). Desafortunadamente, el clculo de los efectos de abstinencia es impreciso y
coexiste con expectativas en condiciones clnicas regulares. De hecho, mientras ms sensible sea el clculo,
ms probablemente se podrn detectar los efectos de abstinencia. Sin embargo, resultara extremadamente
engaoso suponer que estos efectos constituyen generalmente un serio obstculo para la suspensin del medicamento en la mayora de los pacientes (Bogetto et al., 2002). Cuando las evaluaciones de mdicos y pacientes
se comparan segn condiciones doble ciego, existe un alto grado de acuerdo (Rosenbaum et al., 1998). Esto
resulta relevante porque comnmente se reclama que las compaas y los mdicos conspiran para negar la
gravedad de los sntomas.
Sin embargo, resultara sorpresivo que no existieran diferencias particulares en las dificultades experimentadas
en el momento de suspender un medicamento que sin duda puede producir efectos fsicos extraos. Se han
suministrado al sitio de red de usuarios de seroxat (http://www.seroxatusergroup.org.uk/) cerca de cincuenta
comentarios sobre la supresin de la paroxetina, provenientes de foros de discusin publicados entre enero
91
CONSENSO MEXICANO
Los riesgos y beneficios de una farmacoterapia antidepresiva deben evaluarse y compararse con otras alternativas de tratamientos no farmacolgicos, como por ejemplo la TEC (seccin 15.2) que puede administrarse de
forma segura durante el embarazo y la lactancia (Rabheru, 2001; Walker et al., 1994), y la privacin del sueo
(seccin 15.3.2; Parry et al., 2000) o la terapia de luz brillante (seccin 15.3.7; Oren et al., 2002).
Debido a que no se han publicado estudios controlados acerca del uso de antidepresivos durante el embarazo,
se debe realizar una revisin cuidadosa de los informes de casos individuales, las series de casos y la informacin epidemiolgica, as como la historia clnica de los pacientes sometidos al anlisis. Se debe tomar en
cuenta tanto el riesgo de malformaciones y complicaciones neonatales como el riesgo de desarrollo de comportamiento influenciado, como en casos de comportamiento emocional anormal en la descendencia que hasta
ahora no pueden ser excluidos. En este sentido, estudios recientes en animales han demostrado una influencia
de la serotonina y del tratamiento con ISRS sobre los fenotipos del comportamiento, lo que conduce a la hiptesis de que estos efectos puedan indicar el papel clave desempeado por la serotonina en la maduracin de los
sistemas cerebrales que modulan la funcin emocional (Ansorge et al., 2004).
No se ha demostrado an que el riesgo de muerte intrauterina o de malformaciones congnitas aumente luego
de aplicar el tratamiento con ATC y fluoxetina u otros ISRS (Wisner et al., 1999).
Por el contrario, se han observado mayores complicaciones neonatales. Durante el primer trimestre de embarazo, los hijos de mujeres tratadas con fluoxetina mostraron menor ganancia de peso de la madre (lo que se
puede observar igualmente durante los TDM no tratados) adems de una disminucin del peso al momento del
nacimiento y tasa ms alta de nacimientos prematuros (Chambers et al., 1996). De igual modo, el tratamiento
con la fluoxetina en mujeres en periodo de lactancia ocasion una reduccin del crecimiento de los infantes
(Chambers et al., 1999). El desarrollo general de los hijos de madres que reciban tratamiento con ATC o ISRS
durante el embarazo no result ser diferente al de los hijos de madres control (Wisner et al., 1999). Un metaanlisis demostr que el uso de nuevos antidepresivos como los ISRS, IRSN, IRNA, NaSSA y IRDN no est asociado
al riesgo mayor de malformaciones graves sobre la lnea base de 1-3% de la poblacin (Einarson et al., 2005).
Sin embargo, un estudio caso-control reciente mostr una asociacin entre el uso por parte de la madre de ISRS
en los ltimos meses de embarazo y la hipertensin pulmonar persistente en los recin nacidos que probablemente conduce una incidencia mayor de mortalidad infantil (Chambers et al., 2006).
Igualmente, fue publicada una advertencia sobre las consecuencias del uso de la paroxetina durante el primer
trimestre de embarazo, puesto que se observ un doble incremento en la tasa de malformaciones cardiovasculares (GSK Clinical Trial Register; http://ctr.gsk.co.uk/Summary/paroxetine/epip083.pdf).
Debido a que es menor la disponibilidad de informacin y estudios relacionados con los nuevos antidepresivos, se recomienda evitar el uso de compuestos cuya informacin acerca de los riesgos teratognicos asociados con la exposicin a estas sustancias sea incompleta o inexistente como agentes de primera lnea en el
tratamiento farmacolgico de la depresin durante el embarazo y la lactancia (Gentile, 2005). Si bien existen
informes publicados acerca de la administracin segura, por ejemplo, de mirtazapina (Aichhorn et al., 2004) o
escitalopram (Rampono et al., 2000) para la madre y el nio durante la lactancia, su uso debe ser sometido a
una evaluacin exhaustiva.
92
Asimismo, se debe considerar durante el embarazo y el periodo postparto el perfil de seguridad especfico de
las terapias de mantenimiento y continuacin (Ernst et al., 2002).
Todas las posibles interacciones de antidepresivos con otras farmacoterapias van ms all del alcance de esta revisin, las interacciones
CONSENSO MEXICANO
De igual manera, son pocos los casos de efectos secundarios anticolinrgicos relacionados con problemas
de acomodacin del cristalino y midriasis, as como el aumento de riesgo de empeoramiento del glaucoma de
ngulo cerrado y trastornos de acomodacin de la visin, mientras se administran los ISRS.10 El resultado se
traduce en tasas ms bajas de abandono (Peretti et al., 2000) durante el tratamiento con ISRS. Adems, estas
sustancias son ms seguras en caso de sobredosis en comparacin con los ATC (Barbey et al., 1998; Cheeta et
al., 2004; Mason et al., 2000), que ofrecen ms seguridad durante tratamientos antidepresivos y, en especial, en
casos de intentos de suicidio. De igual manera, la titulacin de la dosis de los ATC disminuye el peligro generado
por las terapias antidepresivas por debajo de los rangos de dosis teraputicas. Los factores antes mencionados
contribuyen a generar un eficaz y eficiente tratamiento antidepresivo (Goldstein et al., 1998).
Sin embargo, los clnicos deben conocer el perfil especfico de efectos secundarios de los ISRS (Ferguson,
2001; Lader, 1996). Los efectos secundarios ms frecuentes luego de un tratamiento a corto plazo son los
trastornos gastrointestinales como nuseas, diarrea o emsis, as como insomnio y agitacin, alteraciones del
sueo, mareos y cefalea. En el tratamiento con ISRS la disfuncin sexual aparece como limitacin de la terapia con estas sustancias, de modo que se presenta una disminucin del deseo sexual y episodios de retraso
orgsmico o anorgasmia en las mujeres, y trastornos de ereccin o de funcin eyaculatoria en los hombres.
Estos aspectos resultan menos evidentes durante la terapia con fluvoxamina si se le compara con los efectos
generados por otros ISRS (Waldinger et al., 1998); por ejemplo, la paroxetina parece ser la sustancia con mayor
incidencia de eyaculacin retardada (Montejo-Gonzalez et al., 1997).
Asimismo, la desorientacin, el insomnio, la mioclona acompaada por hiperreflexia, los temblores y sntomas
dolorosos representan los efectos secundarios generados por el llamado sndrome serotoninrgico, cuya aparicin se debe probablemente a la interaccin combinada de ISRS e IMAOs, u otras sustancias serotonrgicas
(por ejemplo, ATCs durante la terapia aguda aplicada en los ataques de migraa), inclusive durante intervalos
de tiempo antes y despus de aplicado el tratamiento dependiendo de la vida media de las sustancias administradas. Por lo tanto, en la mayora de los casos se recomienda un periodo de interrupcin de dos semanas y se
contraindica la combinacin de ISRS/IMAO.
No obstante, el aumento de peso, los efectos anticolinrgicos o sntomas extrapiramidales (SEPs), especialmente en pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson, resultan ser efectos colaterales de rara aparicin. Luego del tratamiento con ISRS se pueden presentar incluso sntomas de descontinuacin (Montgomery
et al., 2004b; para ms detalles, vase la seccin 11.2.1).
Los sntomas de discontinuacin pueden aparecer al disminuir o suspender el tratamiento con ISRS (Haddad,
2001), sin embargo, parece ser menos frecuente en el caso de la sertralina (Sir et al, 2005) o el escitalopram
(Baldwin et al, 2005a).
94
Un evento adverso de rara aparicin durante la terapia con ISRS en pacientes ancianos es la secrecin inapropiada de hormona antidiurtica, la cual es menos frecuente an en pacientes jvenes, ocasionando posiblemente un desequilibrio de electrolitos e hiponatremia con un alto riesgo de convulsiones (Arinzon et al., 2002;
Degner et al., 2004; Finfgeld, 2003). Adems, se sugiere evitar el uso combinado de ISRS y anticoagulantes
debido a que la serotonina es un factor antiagregante plaquetario (Serebruany, 2006). El riesgo de hemorragia
gastrointestinal parece incrementarse especialmente si los antiinflamatorios no esteroideos o aspirinas se combinan con los ISRS (Weinrieb et al., 2005).
Comentario sobre la paroxetina: contraindicado en caso de glaucoma de ngulo estrecho debido a los mayores efectos secundarios anti-
10
CONSENSO MEXICANO
En comparacin a la fluoxetina, se encontr en general, una eficacia similar en el TDM, pero la reboxetina fue
ms efectiva en un subgrupo de pacientes con depresin severa (Massana et al., 1999). En comparacin con
el citalopram en pacientes que sufren de depresin posterior a un accidente cerebrovascular se report una
eficacia diferencial en la que el citalopram mostr mayor eficacia en pacientes depresivos ansiosos y una mayor
eficacia de reboxetina en pacientes depresivos inhibidos (Rampello et al., 2004). Adicionalmente, se lleg a la
conclusin de que la reboxetina es por lo menos tan efectiva como otras clases de antidepresivos incluyendo
los ATC, y tambin en un subgrupo de pacientes, por ejemplo en pacientes depresivos con manifestaciones
melanclicas, se observ una ventaja en comparacin al ATC imipramina (Montgomery, 1998).
96
En caso de la prescripcin de IMAOs luego de fluoxetina, el intervalo tiene que prolongarse hasta 5 semanas,
mientras que en el caso de la prescripcin de sustancias serotonrgicas despus del IRMA moclobemide, se
puede reducir a 3 das. Las restricciones dietticas en cuanto a los alimentos ricos en tiramina, no son tan estrictas como con el uso de los IMAO irreversibles, sin embargo, en los rangos de dosis, por ejemplo, por encima
de los 900mg/d para el moclobemide,11 el riesgo de interaccin con tiramina, de nuevo, podra ser clnicamente
relevante (Bonnet, 2003). Asimismo, los IRMAs en interaccin con el uso concomitante de frmacos que incrementan la serotonina (Livingston et al., 1996), causan sndromes severos de serotonina (Dardennes et al., 1998;
Guma et al., 1999; Roxanas et al., 1998).
Desde el punto de vista clnico, durante el proceso de licencia, se han recomendado dosis demasiado bajas, posiblemente debido a es-
11
trategias de mercadeo/precios. En el Reino Unido en comparacin con otros pases, se ha propuesto una dosis de 200%, mientras que en
Alemania, algunos meses despus de su introduccin al mercado, tambin se han hecho las mismas recomendaciones.
97
CONSENSO MEXICANO
clnicas significativas en trminos de eficacia general (van Moffaert et al., 1995). Se sugiri que la trazodona,
debido a sus propiedades, es particularmente recomendable para los pacientes agitados y pacientes que sufren
de insomnio (Boerner et al., 1999; Thase, 1999a).
98
En comparacin con el ISRS sertralina, los pacientes tratados con bupropion presentaron un ndice menor de
efectos secundarios serotoninrgicos tales como la disfuncin sexual, afecciones gastrointestinales, insomnio y
agitacin (Coleman et al., 1999; Croft et al., 1999; Kavoussi et al., 1997). Lo mismo sucedi cuando se compar
con el tratamiento con fluoxetina (Coleman et al., 2001). En comparacin con los ATC, se observaron ms efectos secundarios predominantemente anticolinrgicos y antihistaminrgicos en pacientes que reciban doxepina
(Feighner et al., 1986). Incluso si el riesgo de convulsiones generalizadas se considera una consecuencia poco
comn del tratamiento con bupropion (Montgomery, 2005), este efecto secundario potencial debe ser tomado
en cuenta en las planificaciones del tratamiento mientras se use (Ross et al., 2005). Finalmente, en caso de una
sobredosis, las convulsiones generalizadas parecen ser una complicacin relativamente frecuente (Pesola et
al., 2002; Shepherd et al., 2004).
11.10.1 Eficacia
Como se ha descrito en captulos anteriores, el tratamiento con ATCs es efectivo en TDM, independientemente
de los subtipos o la severidad de la depresin. Desde la seccin 11.3 hasta la 11.9 se consignan los estudios
controlados en los que se comparan los ATC con otras clases de antidepresivos. Especialmente en los pacientes hospitalizados con depresin severa mixta ATC-S/N parecen ser favorecidos en comparacin con los
ISRS (Anderson, 1998; Anderson, 2000a), mientras los ISRS y los IMAO parecen ser superiores en TDM con
manifestaciones anrgicas o atpicas (Himmelhoch et al., 1991; Thase et al., 1992; Thase et al., 1995).
99
CONSENSO MEXICANO
11.11.1.1 Eficacia
A pesar de que todava no hay evidencia cientfica que defina las opciones de un tratamiento especfico de y
efectivo de seguimiento para TDM resistente al tratamiento y de que todava se encuentra bajo investigacin
(Rush et al., 2004), la combinacin de antidepresivos es una estrategia muy comn en casos de no respuesta
o respuesta parcial a un tratamiento antidepresivo (de la Gandara et al., 2005a). En la mayora de los casos, los
antidepresivos con diferentes perfiles farmacolgicos estn combinados. En una bsqueda reciente de literatura, Dodd y colaboradores (2005) identificaron slo 8 pruebas aleatorias entre 1978 y 2004 que estudiaban las
combinaciones de antidepresivos; 5 de ellas incluan la fluoxetina. Adicionalmente, se identificaron 16 estudios
abiertos, la mayora de los cuales tambin usaban por lo menos un ISRS. La combinacin de antidepresivos con
propiedades predominantemente serotognicas y noradrenrgicas, como la prescripcin de ISRS e IRSN tambin es una de las opciones teraputicas ms frecuente (de la Gandara et al., 2005a). Tambin frecuentemente
se usa la combinacin de ISRS y NaSSA. Una combinacin del ISRS fluoxetina y del bloqueador tetracclico del
receptor 2 mianserina mostr una eficacia superior cuando se le compar con el placebo en varios estudios
(Dam et al., 1998; Ferreri et al., 2001). Tambin puede ser de uso clnico la combinacin de dos sustancias que
actuen en forma dual, como la mirtazapina y venlafaxina, especialmente en casos de resistencia al tratamiento
previo; sin embargo, se necesitan ms estudios controlados que confirmen la efectividad superior de dichas
combinaciones (de la Gandara et al., 2005b; Rojo et al., 2005). Otras razones para la combinacin de diferentes
antidepresivos son los perfiles de efectos secundarios especficos, como el uso de las propiedades antihistaminrgicas de un antidepresivo para la mejora temprana de las alteraciones del sueo o mejora del apetito,
especialmente en la depresin geritrica (mirtazapina). El bajo ndice de efectos secundarios es otra razn, por
ejemplo, la disfuncin sexual como consecuencia de ISRS posiblemente pueda verse mejorada con el uso de
dosis bajas de los mismos dentro de estrategias de combinacin, como por ejemplo con el bupropion.
100
11.11.2.1 Eficacia
En comparacin con la farmacoterapia, la TEC ha sido asociada con respuesta rpida y un elevado porcentaje de respuesta y remisin en pacientes deprimidos. Aproximadamente 75-85% de los pacientes deprimidos
responden a la TEC (Husain et al., 2004). Sin embargo, especialmente en pacientes que haban tenido fallas
repetidas en sus tratamientos farmacolgicos, tambin se han reportado unos bajos niveles de respuesta de
50-60% luego de haber usado una TEC unilateral con dosis moderada (Sackeim et al., 2000). En publicaciones
anteriores se ha demostrado que el uso de la TEC bilateral de energa de estimulacin baja es ms efectiva que
la TEC unilateral (Sackeim et al., 1987; Sackeim et al., 1993), pero durante los ltimos aos, se ha demostrado
que la TEC unilateral puede ser tan efectiva como la TEC bilateral si el rgimen de dosis permite el uso de
energa de estimulacin ms alta (Husain et al., 2004; Sackeim et al., 2000). Sin embargo, la mayor eficacia es
acompaada luego por efectos secundarios cognitivos, haciendo que la TEC unilateral tenga ventajas limitadas
en ese caso (McCall et al., 2000). En ciertos casos se puede lograr una respuesta clnica subsiguiente al usar
TEC bitemporal o bifrontal, o con la administracin de TEC de dosis alta (energa).
Otra opcin para potenciar la respuesta al tratamiento con TEC puede ser la prescripcin concomitante de antidepresivos. Sin embargo, resultados de estudios sobre un supuesto beneficio en la combinacin de TEC con
La combinacin de TEC con ATCs e ISRSs ha sido descrita como un procedimiento seguro (Lauritzen et al.,
1996; Nelson et al., 1989). Tambin est disponible la informacin de seguridad acerca de la combinacin de antidepresivos modernos con TEC: en un estudio reciente se ha demostrado que la venlafaxina en dosis menores
de 300 mg/d es segura en combinacin con TEC. En tratamientos con dosis altas por encima de los 300 mg/d los
efectos secundarios de la TEC de naturaleza cardiovascular como la asistola transitoria o la bradicardia fueron
ms frecuentes si la TEC era combinada con propofol (Lauritzen et al., 1996). La combinacin de la TEC con
IMAOs debera ser tratada con precaucin y debera ser evitada en lo posible debido al incremento en el riesgo
de complicaciones especialmente poco despus de haber empezado el tratamiento farmacolgico (Naguib et
al., 2002). Una combinacin de la TEC con litio aumenta los riesgos de la anestesia (Hill et al., 1976; Hill et al.,
1977; Reimherr et al., 1977), los riesgos de crisis prolongadas (Sartorius et al., 2005c) y el riesgo de alteraciones
cognitivas, pero representa slo una contraindicacin relativa debido a reportes de un uso seguro de esta combinacin y los riesgos especficos al suspender el tratamiento con litio.
101
CONSENSO MEXICANO
Comparaciones indirectas con fluoxetina demostraron que no haba diferencias relevantes en la eficacia (Volz
et al., 2000). Incluso se han demostrado las ventajas de la hipericina en comparacin con la fluoxetina (Fava et
al., 2005a), pero sin superioridad estadsticamente significativa de ambos compuestos activos sobre el placebo.
Sin embargo, los ndices de remisin fueron ms elevados en los pacientes tratados con ISRS (Bjerkenstedt et
al., 2005). La equivalencia teraputica a la imipramina y superioridad sobre el placebo han sido demostradas
en el tratamiento de la depresin de leve a moderada (Philipp et al., 1999; Woelk, 2000). Recientes metaanlisis
muestran resultados inconsistentes (Linde et al., 2005). Se estableci que el hipericum muestra una efectividad
similar como ATC a dosis bajas (Kim et al., 1999) o terapia ISRS (Kasper et al., 2002) pero problemas del diseo
de algunos estudios no permiten llegar a conclusiones definitivas.
102
Tambin debido a la publicacin de resultados negativos (Silvers et al., 2005) hasta ahora se desconoce si esta
opcin teraputica tiene claros efectos antidepresivos. Adems, an es incierto si podra ser efectivo independientemente de otros tratamientos antidepresivos o eficaz slo en pacientes con niveles anormalmente bajos
de cidos grasos -3.
103
CONSENSO MEXICANO
Esquema 1
Algoritmo para el manejo del paciente con respuesta inadecuada a la terapia antidepresiva (tomado de Hirschfeld
et al., 2002).
104
Buspirona
Estimulantes
Olanzapina, risperidona, aripiprazol
Potenciacin con hormonas
Triiodotironina (T3)
L-tiroxina (T4)
Estrgeno (slo en mujeres)
Nofarmacolgica
Terapia electroconvulsiva (TEC)
Mecanismos/Clasificacin de drogas
Estabilizador de humor
Anticonvulsivantes/Estabilizadores del humor
Antagonista del receptor 5-HT1A, bloqueador de receptor 5-HT1A y
agonista del receptor D2
Inhibidores de recaptura y liberacin de la dopamina y
noradrenalina
Agonista dopamina (D2)
Agentes antipsicticos, 5-HT2 antagonistas
Hormona tiroidea
Hormona tiroidea
Hormona esteroide ovrica
105
Estimulacin elctrica para inducir una convulsin epileptiforme en
el cerebro
Estimulacin no invasiva del cortex cerebral
CONSENSO MEXICANO
Comparado con el cambio de antidepresivos, las estrategias de potenciacin tienen algunas ventajas.
stas eliminan el periodo de transicin de un antidepresivo a otro y favorecen la respuesta parcial. Consecuentemente, si funcionan, pueden ser efectivas rpidamente; sin embargo, pueden provocar problemas de tolerabilidad y seguridad.
Como hemos discutido ampliamente el tratamiento de combinacin en el captulo anterior (ver seccin 10.11)
nos concentraremos en las diferentes estrategias de potenciacin como estrategias probadas en depresin
unipolar.
11.14.2.1 Litio
De todas las estrategias mencionadas en el Cuadro 14, la potenciacin con litio tiene la mayor evidencia cientfica (Bauer et al., 2003; Zullino et al., 2001).
Una multitud de ensayos abiertos y 12 aleatorizados placebo-controlados que incluyen metaanlisis (Bauer et
al., 2003) apoyan la eficacia de la potenciacin con litio en el tratamiento agudo de la depresin mayor unipolar
resistente a tratamiento. Se ha encontrado que el litio potencia los efectos teraputicos de un amplio espectro
de antidepresivos, los cuales incluyen los ATCs (Bauer et al., 1999; Bauer et al., 2003) y los ISRS (Joffe et al.,
1993; Katona et al., 1995). El metaanlisis de Bauer y Dpfmer (Bauer et al., 1999) tambin demostr que la
potenciacin con litio es superior a la de placebo, con un ndice de respuesta de cerca del 40-50% en la semana
3 o 4 a lo largo de los estudios, pero slo 20% de los pacientes tenan inicios de respuesta en la semana 1. Para
permitir una evaluacin completa de la respuesta de los pacientes, el aumento del litio debera ser administrado
por al menos cuatro semanas, asegurando as los niveles de suero de 0.6-0.8 mEq/L (Bauer et al., 2002b). Sin
embargo, la utilidad del aumento del litio podra estar limitada por los efectos secundarios como poliuria, debilidad muscular o temblor. Todava no se puede decidir si la neurotoxicidad potencial del litio tiene un papel importante en la prctica clnica o si tiene un efecto neuroprotector distintito. Este aspecto es discutido en un extenso
estudio de Fountoulakis y colaboradores (2006), tampoco est claro si la potenciacin con litio tiene la misma
eficacia en los diferentes grupos por edad. Hay algunas publicaciones que sealan un bajo ndice de respuesta
y un alto ndice de efectos secundarios severos en las personas mayores. La toxicidad por litio puede ocurrir
incluso con niveles plasmticos teraputicos y pudiera presentarse como un cuadro clnico que no siempre es
fcil de diferenciar de un aumento en la severidad de la depresin, el EEG es una herramienta importante en el
diagnstico diferencial en esta situacin (Gallinat et al., 2000).
Adicionalmente, debido al abandono relativo del litio, especialmente en las guas norteamericanas durantes las
ltimas dcadas, muchos mdicos jvenes no estn tan familiarizados con l y por ello suelen abstenerse de
usarlo.
106
Por lo menos 13 ensayos prospectivos (nueve estudios abiertos y cuatro doble ciego controlados) han apoyado
la utilidad de la triyodotironina (T3). La mayora de los estudios emplearon 25-35.5 g/da (Bauer et al., 2002b).
Un estudio de tres brazos, doble ciego controlado demostr la misma eficacia con la potenciacin con T3 y litio, y
la superioridad al placebo (Joffe et al., 1993). Sin embargo, como no todos los estudios doble ciego controlados
arrojaron resultados significativos a favor de la T3, un metaanlisis posterior encontr resultados inconsistentes
que favorecen el aumento de T3 (Aronson et al., 1996). De acuerdo con los resultados del estudio STARD, luego
de dos tratamientos fallidos, la potenciacin con litio y T3 tenan similares tasas de remisin (15.9% para litio y
24.7% para T3) con un mejor perfil de tolerabilidad para T3 (Nierenberg et al., 2006).
Recientemente, la potenciacin con tiroxina libre (T4) ha sido postulado como una alternativa a la T3 y estudios
abiertos y la neuroimagen funcional apoyan la eficacia de este enfoque (Aronson et al., 1996; Joffe et al., 1993),
sin embargo, todava faltan estudios controlados doble ciego. Cuando se agrega T4, la evidencia hasta ahora
sugiere que se deberan usar dosis suprafisiolgicas; la comparacin de slo 150 g/da T4 con 37.5 g/da
11.14.2.3 Estrgenos
En algunas condiciones, como en la depresin perimenopusica, se ha recomendado la potenciacin con estrgenos, sobre la base de pequeos estudios piloto (Morgan et al., 2005; Rasgon et al., 2002; Schneider et al.,
1997; Schneider et al., 2001). Sin embargo, el uso de estrgenos tiene riesgos para la salud, tales como el riesgo
elevado de cncer endometrial y de mamas, adems de trombosis. Un estudio reciente piloto doble ciego aleatorio evalu la potenciacin de antidepresivos con el modulador de estrgeno selectivo raloxifeno, y demostr
que haba buena tolerabilidad y una tendencia no significativa a tener tasas de remisin ms elevadas luego de
8 semanas (Grigoriadis et al., 2005).
Claramente, se necesitan ms estudios controlados con tamaos de muestras apropiados.
Sorprendentemente, hasta ahora se ha publicado poca evidencia acerca del efecto de los anticonvulsivos en
la depresin unipolar. Estudios abiertos sugieren propiedades estabilizadoras del estado de nimo (Normann
et al., 2002; Post et al., 1986) al valproato (Davis et al., 1996; Svestka et al., 1990) y a la carbamazepina (Post et
al., 1986). Sin embargo, todava falta verificacin con estudios doble ciego y, adicionalmente, estudios sobre la
potenciacin con carbamazepina demostraron que induce el metabolismo de venlafaxina y citalopram, y en ese
sentido, se necesitar ajustar la dosis de los antidepresivos (Ciusani et al., 2004; Steinacher et al., 2002).
En cuanto a la lamotrigina, en un estudio controlado doble ciego (add-on) realizado con paroxetina en pacientes no resistentes al tratamiento, se demostr un inicio ms rpido de la respuesta, pero no mostr diferencias significativas en el resultado luego de diez semanas (Normann et al., 2002).
Sin embargo, en lo que concierne a la depresin resistente a tratamiento (DRT) existe evidencia de estudios
abiertos sobre el aumento de la eficacia de la carbamazepina (Cullen et al., 1991; Rybakowski et al., 1999; Varney et al., 1993). En relacin con la lamotrigina, se ha reportado aumento en la eficacia en estudios abiertos y
retrospectivos (Barbee et al., 2002), pero tambin en un pequeo estudio doble ciego (Barbosa et al., 2003); sin
embargo, la mayora de estos estudios (Barbosa et al., 2003; Blier et al., 2003) se llevaron a cabo con muestras
mixtas de pacientes unipolares y bipolares tipo II sin anlisis separado, es por ello que no permiten obtener una
conclusin clara en lo que concierne a la DRT unipolar. En resumen, la evidencia de la utilidad de la potenciacin
con anticonvulsivos todava sigue siendo dbil.
11.14.2.5 Pindolol
El papel potencial del agonista 5HT1A en el tratamiento de la depresin y la ansiedad ha sido el mayor centro de
atencin en las investigaciones de la ltima dcada (Blier et al., 2003). Pindolol es un antagonista adrenorreceptor
beta. Tambin bloquea los receptores 5HT1A y 5HT1B/1D y por ello debera prevenir el efecto de retroalimentacin negativo de la serotonina somatodendrtica aumentada (Dawson et al., 2000). Como consecuencia, esto
puede acelerar el inicio de la accin antidepresiva (Artigas et al., 2001; Artigas et al., 2006).
Un metaanlisis de Ballesteros y Callado (Ballesteros et al., 2004) de nueve estudios controlados aleatorizados
en torno a los efectos potenciadores del pindolol sobre ISRS demostr una receptividad aumentada con pindolol
luego de 2 semanas. Sin embargo, no se observ ninguna diferencia en el resultado luego de 6 semanas. A pesar
de los estudios abiertos positivos, tres de cuatro ensayos controlados no han logrado mostrar ventajas sobre el
placebo en el tratamiento de pacientes refractarios (Moreno et al., 1997; Perez et al., 1999; Segrave et al., 2005);
solamente un estudio pequeo que aplic una dosis alta de pindolol una vez al da (7.5 mg) demostr una ventaja
107
CONSENSO MEXICANO
significativa (Sokolski et al., 2004). En su estudio sobre la potenciacin con pindolol, Segrave y Nathan (Segrave
et al., 2005) especulan que una dosis de pindilol de 2.5 mg t.i.d. que ha sido usada en todas estas investigaciones
menos en una, podra ser subptima al lograr una ocupacin confiable y significativa de autorreceptores 5-HT1A,
como lo demuestran los datos con PET (Rabiner et al., 2001) y podra explicar la naturaleza contradictoria de los
resultados de las investigaciones de la potenciacin con pindolol.
11.14.2.6 Buspirona
Buspirona es un agonista parcial de 5-HT1A que se cree estimula los receptores postsinpticos 5-HT1A y por ello
aumenta la accin de los ISRS. Adicionalmente, un metabolito mayor de buspirona aumenta la liberacin de
noradrenalina. En ese sentido, la buspirona puede tambin ejercer un mecanismo dual de accin. Sin embargo,
en dos estudios placebo-controlados doble ciego, la potenciacin con buspirona en fluoxetina o citalopram no
demostr beneficios significativos sobre el placebo (Appelberg et al., 2001; Lyen et al., 1998). El estudio llevado
a cabo por Appelberg y colaboradores (2001), sin embargo, sugiri por lo menos un beneficio potencial en la
depresin ms severa en un subanlisis post-hoc. Recientemente, el estudio STAR*D investig la eficacia de la
buspirona versus la potenciacin con bupropion en los ISRS no-respondedores. En la mayora de los resultados, el ndice de mejora fue similar para ambas estrategias, sin embargo, la buspirona estuvo asociada con ms
problemas de tolerabilidad (Trivedi et al., 2006). Claramente, se necesita de futuros estudios controlados para
clarificar el papel de este agonista parcial 5-HT1A en la potenciacin de los antidepresivos.
Ms recientemente se han usado antipsicticos atpicos para potenciar a los antidepresivos en la depresin
mayor.
As, la combinacin de olanzapina y fluoxetina ha sido evaluada en muchos estudios controlados en depresin
unipolar, y ms extensamente, en la depresin bipolar. Un pequeo estudio placebo-controlado de olanzapina
sumada a fluoxetina, apoya esta estrategia (Shelton et al., 2001b). Ms recientemente, un estudio doble ciego
ms amplio, que comparaba la monoterapia con fluoxetina, nortriptilina y olanzapina con la combinacin olanzapina/fluoxetina en pacientes DRT tambin result significativamente a favor de la combinacin antidepresivo/
antipsictico (Shelton et al., 2005). Adems, un gran estudio abierto demostr respuesta aguda de pacientes
previamente resistentes al tratamiento con ISRS (citalopram) a la potenciacin con dosis bajas de risperidona
(0.25-2 mg/d, dependiendo de la edad, Nemeroff et al., 2004). Luego de una fase de aumento de 6 semanas,
68.1% de los pacientes DRT que recibieron risperidona adicional fueron clasificados como respondedores. Sin
embargo, no se mantuvo la superioridad significativa contra la monoterapia de citalopram en la fase de continuacin doble ciego consecuente.
Recientemente, se present otro estudio placebo-controlado sobre el aumento de risperidona en pacientes
DRT; el estudio inclua 97 pacientes que cumplan con el criterio de depresin no psictica unipolar mayor, y
no respondieron, o slo lo hicieron parcialmente en un ensayo de cinco semanas con la dosis adecuada de
monoterapia antidepresiva.
108
Al final de cuatro semanas de tratamiento, 51,6% del grupo de risperidona remiti comparado con el 24.2% del
grupo de placebo (p=.011) (Nemeroff et al., 2004).
En relacin con ziprasidona (Papakostas et al., 2004) y aripiprazol (Barbee et al., 2004; Papakostas et al., 2005;
Papakostas, 2005; Simon et al., 2005), slo se han realizado estudios abiertos y retrospectivos.
En conclusin, se han descrito los efectos de potenciacin de algunos antipsicticos atpicos, principalmente
olanzapina y risperidona, sin embargo hacen falta estudios comparativos sobre las estrategias establecidas
como el aumento de litio, y an se necesita ms experiencia clnica de su utilidad en la depresin resistente a
tratamiento.
Desde que Wharton llev a cabo un estudio piloto abierto con metilfenidato en DRT (Wharton et al., 1971), el
uso de estimulantes ha sido documentado en series de casos y en revisiones clnicas retrospectivas sugiriendo
que existe eficacia en el tratamiento de la depresin resistente (Stotz et al., 1999). Sin embargo, el nico estudio
controlado aleatorizado con metilfenidato en DRT hasta ahora (Zhang et al., 2000) no pudo encontrar una ventaja significativa sobre el placebo.
Ms recientemente, el modafinilo ha sido evaluado en estudios piloto abiertos, como adicin a los antidepresivos, demostrando un 43% de tasa de respuesta (Rasmussen et al., 2005). Sin embargo, en un estudio placebo
controlado, se demostr una mejora significativa en los que respondan parcialmente a ISRS por fatiga y somnolencia (Fava et al., 2005b). Claramente, hacen falta ms estudios aleatorizados confirmativos.
Adems de actuar en contra de la agitacin y las alteraciones de sueo, las benzodiacepinas tambin pueden
tener otro efecto de potenciacin en el tratamiento con antidepresivos (Furukawa et al., 2000; Furukawa et al.,
2001). Sin embargo, se ha desalentado sobre su uso a largo plazo debido a su riesgo de adiccin.
11.14.2.9 Resumen
Hasta el momento existe evidencia slida de que el litio, T3 y algunos antipsicticos atpicos (olanzapina y risperidona) son estrategias de potenciacin tiles para el tratamiento de la depresin resistente. Todava faltan
estudios metodolgicos que apoyen otras estrategias farmacolgicas de potenciacin. Recientemente, esta
rea recibi ms atencin cientfica y se llevaron ms estudios a cabo, como el Estudio Secuenciado de Alernativas de Tratamiento para Aliviar la Depresin (Star*D, por sus sigls en ingls) del NIMH (Fava et al., 2003; Trivedi
et al., 2004), el Proyecto Texas de Algoritmo de Medicacin (Rush et al., 2003a; Trivedi et al., 2004) o el Proyecto
Algoritmo Berliner (Adli et al., 2002; Adli et al., 2003). Todos ellos suministrarn en un futuro cercano, evidencia
sobre las estrategias de potenciacin y desarrollarn algoritmos basados en evidencia para el tratamiento de
pacientes resistentes.
CONSENSO MEXICANO
En un futuro estudio doble-ciego aleatorizado multicntrico, se podr demostrar la ausencia de los sntomas de
discontinuacin en pacientes remitidos continuamente luego de la terapia con agomelatina (Montgomery et al.,
2004b). En resumen, la agomelatina representa una nueva estrategia nueva en el tratamiento de la depresin.
110
Hasta ahora, se ha investigado slo un antagonista de receptor CRH1 en pacientes deprimidos. En un ensayo
abierto se examin la seguridad y tolerabilidad de este compuesto en 20 pacientes deprimidos, el cual no fue
dirigido a la evaluacin de eficacia. Se pudo apreciar una reduccin definida de los valores HAM-D y HAM-A
durante las cuatro semanas del tratamiento (Zobel et al., 2000). La actividad del sistema HHA no se vio alterada
luego de la administracin del antagonista del receptor CRH1. Esto indica que el compuesto bloque selectivamente los receptores de CRH1 mientras que el sistema HHA tambin est bajo control de los receptores de
Se ha reportado que los inhibidores de la sntesis de esteroides como el ketoconazol o la metirapona provocan
efectos antidepresivos. Series de casos y ensayos abiertos reportaron efectos antidepresivos del fungicida ketaconazol (Any et al., 1995; Ghadirian et al., 1995; Murphy, 1991; Sovner et al., 2002; Thakore et al., 1995; Wolkowitz et al., 1993). En un estudio placebo-controlado se encontraron indicios de eficacia del ketaconazol slo
en pacientes hipercortisolmicos pero no en los normocortisolmicos (Wolkowitz et al., 1999a). En otro estudio
placebo-controlado doble-ciego hecho en pacientes resistentes a tratamiento, no ha demostrado suficiente eficacia como antidepresivos (Malison et al., 1999).
Tambin se han demostrado efectos antidepresivos similares de la metirapona en reportes de casos y ensayos
abiertos (Ghadirian et al., 1995; Murphy et al., 1991; Murphy, 1991; Raven et al., 1996). Adicionalmente, se han
publicado estudios placebo-controlados doble-ciego. En un estudio hecho con 8 pacientes, se ha descrito una
reduccin de los niveles de la Escala de Valoracin de la Depresin de Montgomery-sberg (MADRS) de ms
de 50% durante dos semanas de tratamiento (ODwyer et al., 1995). Al usar metirapona en comparacin con
placebo junto con una terapia serotonrgica antidepresiva, se puede apreciar una aceleracin significativa de
los efectos antidepresivos (Jahn et al., 2004).
No obstante, todava falta una prueba definitiva de las propiedades antidepresivas del ketaconazol y metirapona.
Una limitacin posterior de la terapia con inhibidores de sntesis de esteroides es el riesgo de desarrollo de
deficiencia de la glndula adrenal y sera necesaria una sustitucin de hidrocortisona durante el tratamiento
(ODwyer et al., 1995). Sin embargo, este enfoque experimental teraputico puede ser considerado en casos de
resistencia severa al tratamiento, al menos en pacientes hipercortisolmicos y deprimidos severamente.
Los esteroides neuroactivos modulan a los receptores de neurotransmisores (Rupprecht et al., 1999) y muestran
propiedades antidepresivas y ansiolticas en estudios con animales (Bitran et al., 1991; Khisti et al., 2000). Los
antidepresivos, en particular los ISRS, mejoran las concentraciones de esteroides neuroactivos endgenos 3-reducidos en diferentes reas del cerebro (Rupprecht et al., 1999). Estos mecanismos posiblemente tengan un papel en los tratamientos antidepresivos, sin embargo, todava los anlogos sintticos de esteroides neuroactivos
endgenos 3-reducidos para la terapia de trastornos psiquitricos no est disponible en seres humanos.
La dehidroepiandrosterona (DHEA) es un esteroide neuroactivo que manifiesta propiedades antagonistas en
los receptores GABAA y efectos antiglucocorticoides (Rupprecht, 1997; Rupprecht et al., 1999; Wolkowitz et al.,
1999b). Un estudio abierto (Wolkowitz et al., 1997) sugiri posibles efectos antidepresivos de DHEA. Un primer
estudio placebo-controlado doble ciego se llev a cabo usando un tratamiento adicional de DHEA en pacientes
deprimidos y demostr una reduccin significativa en los valores HAM-D de los pacientes tratados con DHEA
(Wolkowitz et al., 1999b). Por el contrario, en los pacientes deprimidos, las concentraciones de DHEA fueron
mejoradas cunado se compararon con voluntarios saludables (Heuser et al., 1998), lo cual parece contradecir
la indicacin de DHEA como una opcin de tratamiento para los trastornos depresivos.
111
CONSENSO MEXICANO
Los antagonistas sintticos del receptor de glucocorticoide bloquean los efectos del cortisol en los receptores
glucocorticoides. El antagonista del receptor glucocorticoide/progesterona mifepristona, usado en algunos
pases para la interrupcin del primer trimestre de embarazo, mejor los sntomas depresivos en pacientes
resistentes a antidepresivos en los primeros estudios casusticos (Murphy et al., 1993). Un estudio abierto calificado en pacientes con TDM psictico ha demostrado una marcada reduccin en los valores de la Escala Breve
de Evaluacin Psiquitrica (BPRS, por sus siglas en ingls) en la mayora de los pacientes (Belanoff et al., 2002).
La mejora de los sntomas podra observarse luego de siete das de tratamiento en grupos de tratamiento de altas dosis. Una serie de casos placebo-controlados llevados a cabo en cinco pacientes que sufran de depresin
psictica demostraron una reduccin de los niveles HAM-D de hasta 26% (Belanoff et al., 2001).
Sin embargo, debido a los efectos antagnicos de mifepristona en los receptores de progesterona, el uso de
esta sustancia como un antidepresivo parece ser limitada. Se han llevado a cabo investigaciones posteriores
con el uso del antagonista del receptor glucocorticoide selectivo Org 34517.
Las primeras experiencias clnicas apoyan la posible eficacia antidepresiva de los antagonistas de receptores de
glucocorticoides. No obstante, los resultados de los estudios placebo-controlados doble-ciego con suficiente
validez y por un periodo de tratamiento suficientemente largo deben esperar hasta que el punto del potencial
antidepresivo de estas sustancias pueda ser evaluado.
112
113
CONSENSO MEXICANO
de la depresin unipolar. El efecto profilctico de la medicacin antidepresiva continua ha sido demostrado en
mltiples estudios (Geddes et al., 2003; Hirschfeld, 2000), ver Cuadro 15.
Cuadro 15
Metaanlisis de Cochrane sobre la eficacia de los antidepresivos en la prevencin de recurrencia de la depresin
unipolar; riesgo de recada, ndice de probabilidades segn el tipo de medicamento (tomado de Geddes et al., 2003)
De los 31 estudios incluidos en el metaanlisis de Geddes y colaboradores (2003), cinco tuvieron una duracin
de tres aos y seis una duracin de dos aos. La mayora de estos estudios incluan slo un pequeo nmero
de pacientes, y por ende no arrojan conclusiones firmes por s mismos.
Entre los estudios controlados aleatorizados, el de Prien y colaboradores (1984), en el que compara la imipramina y el litio solo o en combinacin con placebo, ofrece buena evidencia de la eficacia profilctica tanto del
antidepresivo como del litio. La eficacia de la imipramina tambin queda demostrada en un estudio de 36 meses
realizado por Frank y colaboradores (Frank et al., 1990).
Evidencia similar en lo que respecta a la efiacia profilctica continua ha sido registrada en el caso de la nortriptilina (Reynolds, III et al., 1999), sertralina (Keller et al., 1998) y citalopram (Klysner et al., 2002).
12.2.1.1 Litio
Si los pacientes no responden al tratamiento antidepresivo profilctico o no tolern efectos secundarios, la primera alternativa es la terapia de mantenimiento con litio a largo plazo. Si bien puede ser an ms eficaz en los
trastornos bipolares, la eficacia del litio en la prevencin de recadas en depresin recurrente unipolar ha sido
bien establecida (Coppen, 2000; Dunner, 1998; Paykel, 2001; Schou, 1995). Este argumento tambin lo apoyan
dos metaanlisis donde se demuestra que el litio es ms efectivo que placebo en la prevencin de la recurrencia de la depresin unipolar (Angst et al., 2002a; Souza et al., 1991). Adems de prevenir nuevos episodios,
tambin se ha demostrado que el litio normaliza el creciente ndice de mortalidad para los trastornos cerebrovasculares y cardiovasculares en pacientes con enfermedades afectivas (Angst et al., 2002a) y que reduce el
riesgo de suicidio (Angst et al., 2002a; Souza et al., 1991). Para obtener una revisin ms reciente vase tambin
a Mller-Oerlinghausen y colaboradores (2006). Asimismo, cuando se prescribe profilaxis de litio a largo plazo,
pueden ser interesantes sus potenciales efectos neuroprotectores. Los niveles sricos de litio recomendados
usualmente para la profilaxis en la depresin recurrente unipolar son de 0.5 a 0.8 mmol/L, pero pueden ocurrir
variaciones individuales.
La carbamazepina ha sido investigada en dos pequeos estudios comparados doble ciego con litio en depresin
mayor recurrente (Angst et al., 2002a; Rush, 1999). Ambos estudios sugirieron igual eficacia para el litio y la
carbamazepina. Sin embargo, cuando se emplea carbamazepina en el tratamiento profilctico, se debe tener
presente su propensin a inducir no slo su propio metabolismo heptico, sino tambin a acelerar el metabolismo de frmacos sustrato del sistema CYP 3A4. Algunos antidepresivos, por ejemplo, venlafaxina, reboxetina
e imipramina, son substratos de CYP 3A4 y por lo tanto puede que no logren niveles suficientes de plasma
cuando son usados en combinacin con carbamazepina. El CYP1A2 y el CYP2C9, los cuales contribuyen tambin
al metabolismo de la carbamazepina, podran ser inhibidos igualmente por la fluvoxamina. En este sentido, tomando en cuenta su potencial interaccin y falta de evidencia cientfica de estudios controlados con placebo,
la carbamazepina slo puede ser recomendada como una opcin subordinada a cuando otras estrategias han
fallado.
Como recomendacin general, el tratamiento profilctico de la depresin unipolar no slo se limita a la farmacoterapia. Tambin es importante mantener una buena relacin mdico-paciente, monitorear la adherencia y la
psicoeducacin.
En el momento de preparar a los pacientes y a sus familiares para un tratamiento profilctico a largo plazo se
les debera informar especialmente acerca de temas como el curso esperado de la enfermedad, las opciones
de tratamiento, la eficacia del medicamento y sus efectos secundarios, el uso de instrumentos de autorreporte
diario del humor para detectar signos de advertencia temprana de recadas o recurrencias, perspectivas a largo
plazo y, en caso de que aplique, una proyeccin del fin del tratamiento.
Los pacientes tambin deberan ser entrenados para distinguir fluctuaciones espontneas del humor de corta
duracin (blips) y verdaderas emergencias de un nuevo episodio el cual debera ser tratado tan pronto como
sea posible (Rush, 1999). Adicionalmente, la psicoterapia, en especial la terapia interpersonal y la terapia cognitivo conductual, debera ser incluida en el portafolio de tratamiento general (Baghai et al., 2006).
115
CONSENSO MEXICANO
Probablemente el estudio ms concluyente a largo plazo, en una cohorte amplia con riesgos de suicidio en
trastornos afectivos fue la llevada a cabo por Angst, quien le hizo seguimiento a 406 pacientes con trastornos
de humor desde 1963 hasta 2003 (Angst et al., 2005). Para el ao 2003, 11.1% de estos pacientes se haba
suicidado.
El diagnstico temprano y la alerta pblica han demostrado ser herramientas efectivas en la reduccin de los
intentos de suicidio y suicidios consumados en amplios poblacionales. Por ejemplo, la Nrnberger Bndnis
gegen Depression (Alianza Nuremberg contra la Depresin) realiz una intervencin multifactica comunitaria
de 2 aos centrada en la depresin. El nmero de actos suicidas (intentos letales y no letales) demostr una
reduccin significativa y clnicamente relevante comparados con un ao de base lmite y una regin geogrfica
de control (menos 24%) (Althaus et al., 2006; Hegerl et al., 2006).
Cuando se diagnostica depresin, el tratamiento farmacolgico ms efectivo es la manera ms eficaz de reducir
el riesgo de suicidio. Una multitud de estudios ecolgicos demostr reduccin de las probabilidades de suicidio
en poblaciones regionales en asociacin con la prescripcin de antidepresivos (para una revisin ver Isacsson
et al., 2005b; Yerevanian et al., 2004).
116
Como el suicidio es un resultado poco comn en estudios controlados, no puede ser evaluado de manera
confiable. Sin embargo, Mller hizo un estudio controlado doble-ciego de seis semanas, en el que compar la
paroxetina con la amitriptilina, y demostr una reduccin marcada en los pensamientos suicidas para ambos
frmacos (Mller et al., 1998). Similarmente, Szanto (2003) demostr una remisin completa de ideas suicidas
en pacientes mayores deprimidos luego de 12 semanas con tratamiento de amitriptilina o paroxetina. Un estudio
con datos sobre varios estudios controlados de Mller (2003) tambin demostr un gran beneficio de los ISRSs
comparados con placebo en la reduccin de las ideas suicidas.
Todava existe controversia en la apreciacin de una relacin causal entre el uso de antidepresivos y las probabilidades de suicidio. Por su parte, y con una opinin diferente, la Administracin Estadounidense de Alimentos
117
CONSENSO MEXICANO
En resumen, es evidente que los antidepresivos son una de las herramientas ms viables en la prevencin de
los suicidios por depresin; a pesar de que es poco comn, el riesgo de intoxicacin letal con antidepresivos
todava disminuye con la sustitucin de antidepresivos clsicos por agentes ms nuevos. Acciones potencialmente prematuras como la de la Advertencia de Caja Negra de la FDA de marzo de 2004, pueden causar ms
dao que beneficio en pacientes deprimidos.
118
La comprobada eficacia de los medicamentos antidepresivos en el alivio de los sntomas de ansiedad en pacientes con trastornos depresivos condujo naturalmente a realizar investigaciones sobre su potencial para aliviar
los sntomas y reducir las discapacidades asociadas en pacientes con trastonos de ansiedad generalizada
(TAG), trastorno de pnico, fobia social (tambin conocida como trastorno de ansiedad social), trastorno por
estrs post-traumtico (TEPT) y, trastorno obsesivo compulsivo (TOC).
En la prctica clnica, la necesidad de tratamiento debera ser determinada por la severidad y la persistencia
de los sntomas y el nivel de discapacidad e impacto en las funciones sociales: la alternativa de tratamiento es
determinada por las caractersticas del paciente (como respuesta previa, medicacin concomitante y contraindicaciones), la evidencia base que soporta su uso, la preferencia del paciente y del mdico tratante y la disponibilidad local de la intervencin sugerida (Baldwin et al., 2005b).
119
CONSENSO MEXICANO
tratamiento agudo revelan una ventaja significativa por mantenerse con la medicacin (fluoxetina, paroxetina,
sertralina, imipramina), comparado con cambio a placebo, hasta por seis meses (Baldwin et al., 2005b).
Anlisis combinados y ensayos controlados aleatorizados, indican que los tratamientos con frmaco y psicolgico, aplicados individualmente, tiene una eficacia similar en el tratamiento agudo, pero sugieren que la terapia
cognitiva conductual puede ser superior a los ATC en la prevencin de recadas sintomticas (van Balkom et
al., 1997).
Al igual que en el caso del TAG, an se desconoce si la combinacin de tratamientos farmacolgico y psicolgico, se asocia con una mejor eficacia general que cuando se aplican uno de ellos por separado (Barlow et
al., 2000; van Balkom et al., 1997).
120
121
CONSENSO MEXICANO
15 Otros tratamientos
15.1 Psicoterapia12
Las psicoterapias de soporte emprico son alternativas de potenciacin en combinacin con medicamentos
antidepresivos. Las psicoterapias pueden tener beneficios particulares en ciertos pacientes deprimidos, como
las mujeres embarazadas, quienes prefieren evitar la medicacin.
La psicoterapia interpersonal (PTI) es un tratamiento de tiempo limitado enfocado en el diagnstico que ha demostrado en repetidos ensayos controlados aleatorizados que tiene eficacia tanto en el tratamiento agudo como
en el de mantenimiento para los trastornos de depresin mayor (Weissman et al., 2000). La terapia se focaliza en
la conexin existente entre el humor del paciente y las circunstancias interpersonales de vida. Se ha demostrado
que sta no slo alivia los sntomas depresivos, sino que tambin refuerza las habilidades sociales.
La TIP ha mostrado beneficios mas modestos en el caso del trastorno distmico (Browne et al., 2002; Markowitz et al., 2005). Un extenso ensayo ha indicado la eficacia de una adaptacin de la TIP (Terapia Interpersonal
Social de Ritmos) como un tratamiento adjunto para el trastorno bipolar (Frank et al., 2005). Otros estudios han
encontrado que la asesora interpersonal, que es una versin corta y derivada de la TIP, alivia los sntomas de la
depresin subsindrmica (Weissman et al., 2000).
Tomando en cuenta su desempeo en ensayos controlados de eficacia, la psicoterapia interpersonal conjuntamente con la terapia cognnoscitiva y las terapias conductuales (TCC), deben ser incluidas en los algoritmos de
tratamiento estndar para los trastornos depresivos. La TIP y las TCC ya han sido incluidas en numerosas guas
de tratamiento racional y profesional (por ejemplo, Karasu et al., 1993).
12
Ver seccin 11.11.2. Para informacin ms detallada consultar la Gua de la APAL para el tratamiento de la depresin.
13
Los trminos continuacin del tratamiento y TEC de continuacin (TEC-C) son utilizados preponderantemente para caracterizar al tratamien-
14
to de mantenimiento posterior a un tratamiento exitoso en la fase aguda. Algunas veces se hace una distincin entre ellas debido a consideraciones tericas acerca del cambio a un tratamiento profilctico para prevenir nuevos episodios depresivos (Sartorius et al., 2005a). Debido
a que en la actualidad no puede ser definido con precisin en un paciente en particular, en el resto del texto solo se utiliza el trmino TEC-C.
123
CONSENSO MEXICANO
la evidencia cientfica sobre el uso de la TEC como tratamiento de mantenimiento sea limitada, debido a la falta
de estudios controlados.
La TEC de continuacin debera ser considerada en casos de recurrencias de sntomas depresivos, especialmente cuando falla la terapia farmacolgica adecuada. Cuando la historia de un paciente particular muestra un
alto riesgo de recurrencia de depresin durante la farmacoterapia continuada que incluye tanto antidepresivos
como estabilizadores del humor, la TEC-C debera formar parte del plan de tratamiento (Frey et al., 2001; McCall,
2001; Rabheru et al., 1997).
El procedimiento clnico usual incluye prolongar los intervalos de tratamiento segn los requerimientos clnicos
individuales. Durante el tratamiento agudo un paciente recibe con frecuencia dos o tres tratamientos semanales.
Posteriormente se aplica un tratamiento semanal de entre cuatro a ocho semanas, luego un tratamiento cada
dos semanas y, finalmente, un tratamiento cada cuatro semanas. Esta frecuencia se debera mantener al menos
durante seis meses.
Una estrategia alternativa usada con frecuencia (el llamado estilo de cafetera) es la decisin individual, es decir,
se aplica un tratamiento TEC-C cuando se registran los primeros signos de recurrencia de sntomas depresivos
(Abrams, 2002; Fink et al., 1996a).
Las evaluaciones semanales regulares, ayudan a decidir si es necesario reducir los intervalos libres de tratamiento sobre un sustento individual. La misma evaluacin es necesaria cuando se intenta suspender el tratamiento
con TEC despues de seis meses. Tan pronto como vuelvan a ocurrir los sntomas depresivos se debera aplicar
una prolongacin del TEC-C.
Los efectos desagradables inmediatos de mayor frecuencia de la TEC son cefalea, nusea y vmito (varan con
el uso de la anestesia). Es preferible tratar la cefalea y la nusea sintomticamente y, si son severas, cambiando
los medicamentos para inducir la anestesia. Otras complicaciones raras de la TEC pueden ser los eventos
cardiovasculares que surgen tambin por el uso de la anestesia. En raras ocasiones la convulsin se prolonga
ms all de los 30 a 80 segundos esperados (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive
Therapy et al., 2001). El anestesilogo o psiquiatra tratante manejar la convulsion a travs de la administracin
de benzodiazepinas intravenosas (por ejemplo, diazepam), anestsicos u otros anticonvulsivantes.
124
Todos los pacientes estn confundidos al despertarse despus de una convulsin. La duracin y la severidad de
la confusin postconvulsin varan segn la edad del paciente (los de mayor edad tienen periodos ms prolongados ms severos), la dosis y el tipo de anestsico, y las caractersticas de los medicamentos, tanto psiquitricos como no psiquitricos, que pueden ser indicados a los pacientes. Se debe prestar especial atencin a los
sedantes y ansiolticos, a los antipsicticos y al litio, que pueden aumentar el sndrome confusional.
Las alteraciones cognitivas transitorias son ms frecuentes en la TEC bilateral que en la unilateral y cuando se
utilizan dosis altas de energa (ECT Review Group, 2003). El ndice de alteraciones cognitivas depende de la
dosis y de la aplicacin de la estimulacin elctrica (Devanand et al., 1991; Krystal et al., 1997). En ocasiones,
los pacientes experimentan una prdida de memoria profunda y sostenida, lo suficiente como para interferir con
su habilidad de regresar a trabajar. Estos casos son extremadamente raros, pero son el factor principal de las
quejas en contra del uso de la TEC (Abrams, 2002; Ottoson et al., 2004).
No obstante, las recientes mejoras en el uso de la TEC incluyen mtodos que mantienen una buena eficacia
teraputica junto a una mayor tolerabilidad en lo que respecta a las alteraciones cognitivas. Si a pesar de estas
Condicin clnica
Presente
Infarto cerebral*
Infarto de miocardio*
Tumor intracerebral*
Presente
Trastornos mdicos
Trastornos neurolgicos
Trastornos ortopdicos
Osteoporosis
Hernia esofgica
*negrillas: antiguamente se consideraban como una contraindicacin absoluta, hoy en da es necesario un anlisis riego/beneficio
15.2.6 Seguridad
Por lo general, la TEC es una de las terapias antidepresivas mejor tolerada, con bajo riesgo de complicaciones
severas, incluso menores que por la prescripcin de ATC (Abrams, 2002; American Psychiatric Association
Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001).
El ndice de mortalidad durante los tratamientos con TEC vara entre 1:50,000 y 1:25,000 (Abrams, 2002;
American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001). En menos de uno entre
10,000 tratamientos se han registrado complicaciones severas que requieren atencin especial (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001).
125
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127
CONSENSO MEXICANO
129
CONSENSO MEXICANO
15.3.8 Ejercicio
Una serie de publicaciones han discutido los antecedentes tericos de los efectos benficos del ejercicio en el
tratamiento del TDM. Adems, varias revisiones incluyen y recomiendan hacer ejercicio como una prometedora
intervencin conductual que podra ser por lo menos un tratamiento complementario para la depresin (Craft
et al., 2004; North et al., 1990). Se han registrado incluso cambios a largo plazo y efectividad antidepresiva del
ejercicio durante 20 semanas de tratamiento (Singh et al., 2001). Sin embargo, en revisiones detalladas como
los metanlisis se ha consignado que la efectividad del ejercicio en la reduccin de sntomas de depresin
no se puede determinar an debido a debilidades metodolgicas presentes en todos los estudios publicados
hasta ahora sobre la depresin (Barbour et al., 2005; Lawlor et al., 2001). Por tal razn, se debe plantear que
en el presente el ejercicio no se puede recomendar sino como una opcin teraputica complementaria durante
el tratamiento antidepresivo. Asimismo, existe evidencia limitada que apoya la efectividad de los ejercicios de
respiracin de yoga como tratamiento complementario de la depresin (Jorm et al., 2002), pero en la actualidad
no se puede cuantificar su posible efectividad.
15.3.9 Acupuntura
15.3.9.1 Eficacia
Debido al hecho de que el uso de terapias alternativas est presente en exceso en los pacientes que sufren de
sndromes depresivos (Kessler et al., 2001), es necesario evaluar el conocimiento actual acerca de las principales opciones teraputicas en este campo.
La acupuntura tiene una amplia historia en la cultura oriental y la medicina tradicional china describe su influencia en el balance de la salud y la energa del cuerpo humano. La acupuntura tradicional implica la insercin de
agujas en puntos activadores especficos ubicados en distintas partes del cuerpo.
A pesar de que se han publicado varios estudios en este campo, una revisin reciente muestra que la evidencia
es insuficiente para determinar la eficacia de la acupuntura en comparacin al tratamiento farmacolgico antidepresivo (Smith et al., 2005). Tambin se necesitan ensayos clnicos doble ciego, junto con mediciones estndar de resultados, antes de que se puedan hacer recomendaciones clnicas y cientficas (Smith et al., 2005).
130
16 Conclusiones e implicaciones
Reservado
Las conclusiones obtenidas en esta revisin
tcnica sern anexadas despus de recibir
todas las impresiones de las conferencias
regionales y los organismos que rigen el CINP,
y que hayan sido revisadas por el Task Force e
incorporadas al cuerpo del texto.
131
CONSENSO MEXICANO
17a ANEXO 1
1.1.1 Psicoterapia como tratamiento primario para los trastornos del afecto
Despus de que los psicoterapeutas eludieron la investigacin estructurada en la dcada de los aos setenta
del siglo pasado, los investigadores comenzaron a realizar ensayos clnicos controlados aleatorizados (ECA) de
psicoterapias en pacientes ambulatorios con trastorno depresivo mayor (TDM) no psictico. Adems de incorporar paradigmas de investigacin tomados de los ECA con farmacoterapia (por ejemplo, asignacin aleatoria,
estudios ciegos), los investigadores escribieron manuales para definir enfoques de tratamiento particulares,
tales como la TCC y la TIP. Las sesiones de tratamiento fueron grabadas para asegurar la adherencia del terapeuta al enfoque del tratamiento, la cual era reforzada a travs de supervisiones frecuentes. Las psicoterapias
se compararon gradualmente con tratamientos activos, incluso sin medicamenos antidepresivos (por ejemplo,
Elkin et al., 1989a).
132
Estos ECA proporcionaron evidencia sobre la eficacia del TCC y TIP como tratamientos para el TDM (Hollon et
al., 2002), que motivaron su incorporacin a las guas de tratamiento (Depresin Guideline Panel, 1993; Karasu
et al., 1993; American Psychiatric Association, 2000; Roth et al., 2004). Debido a la falta de fondos provenientes
de la industria farmacutica, los investigadores de la psicoterapia han conducido menos ECA que los investigadores de la farmacoterapia.
En general, las psicoterapias de apoyo han demostrado ndices de respuesta y remisin similares a los de la
farmacoterapia en pacientes ambulatorios con TDM. stas mejoran el humor y la desmoralizacin ms rpidamente que los sntomas neurovegetativos de la depresin, en tanto que con los antidepresivos se observa
el patrn inverso. Ms all de la eficacia determinada, se ha demostrado que le TCC y la TIP ofrecen profilaxis
contra la recada y la recurrencia cuando se prescriben como tratamientos de mantenimiento con un esquema
de menor frecuencia (por ejemplo, mensualmente, Frank et al., 1990; Hollon et. al., 2005a). Estudios de la TCC
sugieren un efecto duradero, incluso para el tratamiento agudo con psicoterapia, lo cual es un beneficio pro-
133
CONSENSO MEXICANO
(Krupnick et al., 1996). Las psicoterapias de validacin emprica carecen de interacciones medicamentosas,
tinene pocos efectos adversos y bajo riesgo de inducir mana en pacientes con depresin bipolar. Pueden ir
dirigidas a los estresores psicosociales, tales como el estrs de pareja, que potencialmente podran activar futuros episodios.
Las psicoterapias tienen ventajas potenciales para las mujeres deprimidas durante el embarazo y el periodo de
lactancia; pueden ser mejor aceptadas por los adolescentes, particularmente dadas las preocupaciones acerca
de los inhibidores de recaptura de serotonina en este grupo de la poblacin y, aunque no ha sido probado
suficientemente, en nios deprimidos puede ser indicada siempre y cuando la medicacin no haya mostrado
beneficios. En algunos pases pueden ser los nicos tratamientos disponibles y accesibles para el tratamiento
de la depresin (Bolton et al., 2003).
Las psicoterapias adaptadas a distintas culturas deben estar dirigidas a las necesidades y sensibilidades especficas en dichas culturas.
Las psicoterapias no estn diseadas para tratar la depresin con manifestaciones psicticas ni como monoterapia para el trastorno Bipolar I (Frank et al., 2005; Miklowitz et al., 2003). Algunos pacientes con depresin severa pueden estar demasiado decados como para comprometerse con una psicoterapia de manera efectiva.
La preferencia del paciente anticipa el resultado del tratamiento y, por lo tanto, merece ser tomada en consideracin para la seleccin del mismo.
Sobre la base de su desempeo en ECA, la TIP, LTCC y la TC deben ser incluidas en los algoritmos de tratamiento estndar para los trastornos depresivos.
134
17b ANEXO 2
CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LA
PRESCRIPCIN DE MEDICAMENTOS PARA LA DEPRESIN
Las condiciones sociopolticas actuales de un Mxico de cambios y precisiones jurdicas en un mundo globalizado, en el que se hace obligatorio para el gobernado, no slo conocer sino aplicar los lineamientos establecidos para el ejercicio integral de sus derechos, genera, como en el presente caso, que en un Consenso sobre
el uso de los antidepresivos se considere necesario incluir un anexo en el que se aborden los aspectos legales
del uso de medicamentos de manera general, sobre todo de aqullos en que para su prescripcin la Ley ha
instituido parmetros especiales, como en el caso de diversos psicofrmacos.
El presente texto exclusivamente resalta lo pragmtico, ordinario y bsico que todo mdico debe de conocer y
aplicar en materia de prescripcin de sustancias, en particular, los antidepresivos.
En el ejercicio de nuestros derechos, la sociedad civil con mayor frecuencia exige se respeten stos, de tal
forma que hoy, se hace indispensable en la relacin mdico-paciente de cualquier mbito, pero en especial en
el psiquitrico, el estricto cumplimiento de los cuatro fundamentos del acto mdico, nos referimos a lo tcnico,
lo cientfico, lo tico y lo legal.
Respecto al fundamento legal, en Mxico, la proteccin de la salud, por parte del Estado, se ha elevado a
derecho constitucional e integrado en las garantas individuales, el ms alto grado que se le puede conferir. Lo
que autoriza al titular de dicho derecho su exigencia y al prestador del derecho, el Estado, su obligatoriedad
en el cumplimiento. Es por ello, que en esa prerrogativa de proteccin integral de la salud, se debe precisar lo
relativo al acto mdico, en particular al tratamiento farmacolgico desde una perspectiva jurdica.
En ese sentido, debemos rescatar que el acto mdico en la relacin mdico-paciente tradicional, as como en
la relacin actual del prestador-usuario de los servicios de salud en las instituciones, es un acto totalmente jurdico, que no se trata de un acto natural o azaroso, que tiene su sustento en las leyes civiles, que definen las
caractersticas de un Convenio como el acuerdo de dos o ms personas para crear, transferir, modificar o extinguir obligaciones, abordan los contratos, exigen la existencia de un consentimiento y de un objeto materia del
contrato, que en este caso es la propia salud del paciente, agregando que se puede invalidar si existen vicios
en el consentimiento, o incapacidad legal de alguna de las partes, o bien porque su objeto sea ilcito, afirmando
que dichos contratos se perfeccionan con el consentimiento, como cuando el mdico plasma su firma en la receta y el paciente sigue al pie de la letra sus instrucciones, lo que obliga a los contratantes al cumplimiento de lo
pactado y a sus consecuencias; sa es la causa por lo que cuando mdicamente se incumple con lo contratado
somos susceptibles de una demanda legal.
El consentimiento puede ser expreso o tcito. Es expreso cuando se manifiesta verbalmente, por escrito o por
signos inequvocos. El tcito resultar de hechos o de actos que lo presupongan o que autoricen a presumirlos,
excepto en los casos en que por ley o por convenio la voluntad deba manifestarse expresamente, como sucede
en el caso del Consentimiento Informado que utilizamos en la prctica mdica.
135
CONSENSO MEXICANO
Trasladando los conceptos anteriores al acto mdico, a todas luces queda claro que lo convenido en la relacin
mdico-paciente desde el inicio de sta, cabe en el significado de convenio, es decir, se renen dos o ms personas para crear obligaciones en torno a la salud del paciente. El mdico aporta sus conocimientos y a cambio
recibir los honorarios respectivos. Por supuesto que debe mediar un consentimiento, que de acuerdo a la
prctica actual en la medicina, se denomina Consentimiento Informado que de la misma manera se invalida
en caso de contener vicios o existir incapacidades. El objeto materia del contrato ser siempre la salud del
paciente. En medicina el contrato se perfecciona, es decir, se pacta o cierra, cuando el mdico firma una receta
y el paciente sigue las instrucciones mdicas e ingiere el medicamento prescrito.
Al considerar el acto mdico en el que se recetan medicamentos, como un acto jurdico, en trminos de un
convenio, se especifica el porqu cuando se incumple con lo pactado en dicho convenio se es susceptible de
ser reconvenido legalmente a travs de una demanda legal, ya sea ante la va penal, ya ante un Juez Civil o en
el mejor de los casos ante la Comisin de Arbitraje Mdico. El incumplimiento de los contratos lleva implcito
alguna sancin, en el caso mdico depender de la gravedad del dao o de los resultados obtenidos.
Por otra parte, debe sealarse que el personal de salud tiene implcito en su actuar ciertas obligaciones emanadas de la legislacin sanitaria que pueden agruparse en tres categoras (Casamadrid, 1999):
-
-
-
Obligaciones de medios.
Obligaciones de seguridad.
Obligaciones de resultados.
Las primeras son siempre exigibles al personal de salud y pueden definirse como la correcta aplicacin de las
medidas de sostn teraputico. El facultativo est obligado a la adopcin de medios de tratamiento ordinarios,
en trminos de su libertad prescriptiva, l mismo determinar cuales son stos y se ver obligado a respetarlos
de acuerdo a su lex artis, es decir, a los conocimientos que le son exigibles a los de su especie, la Psiquiatra por
ejemplo. En caso de la falta de adopcin de los mismos invariablemente ser tenida como un hecho ilcito.
En el segundo grupo, las obligaciones de seguridad, consideradas como el deber de evitar daos, riesgos o
lesiones al paciente cuando se le prescribe, por tanto el facultativo est obligado a conocer todos y cada uno de
los efectos secundarios o indeseables de la sustancia que indica, guardando las observaciones respectivas. De
la misma forma, en caso de incumplimiento se estar ante la posibilidad de un hecho contrario a la ley.
Las obligaciones de resultados, tambin llamadas determinadas, son menos frecuentes en cuanto al tratamiento
mdico, ya que difcilmente se puede obligar al personal de salud a obtener un resultado en su atencin, salvo
en casos como en los servicios auxiliares de diagnstico y tratamiento, en la suministracin de insumos para la
salud y en la ciruga de resultados.
136
La exigibilidad de resultados se sustenta en la proteccin de los derechos de contratacin de las partes. Se trata
de evitar el engao del que podra hacerse vctima a quien obtiene bienes y servicios, es decir, el facultativo
est obligado a cumplir lo que prometi en la contratacin de sus servicios. No obstante, debe considerarse la
posibilidad de incumplimiento real por el propio paciente o la conocida idiosincrasia en que por razones biolgicas, genticas, etc, pero siempre individuales y particularsimas el paciente no responde satisfactoriamente
a pesar de medicamentos, dosis y tiempos adecuados.
Por ltimo, hacemos referencia a la NORMA OFICIAL MEXICANA-025-SSA2-1994, que tiene como objetivo
uniformar los criterios de operacin, actividades, actitudes del personal de las unidades que prestan servicios
de atencin hospitalaria mdico-psiquitrica, la cual se proporcionar en forma continua e integral, con calidad
y calidez. Dicho ordenamiento seala que toda medicacin sea prescrita por un especialista autorizado por la
ley, y que ello se registre en el expediente clnico del paciente.
Lo hasta aqu mencionado, simplemente intenta ser un recordatorio prctico al facultativo que prescribe medicamentos psicoactivos, para que en su ejercicio profesional lo considere.
17c ANEXO 3
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